JPH02235852A - カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPH02235852A JPH02235852A JP5586789A JP5586789A JPH02235852A JP H02235852 A JPH02235852 A JP H02235852A JP 5586789 A JP5586789 A JP 5586789A JP 5586789 A JP5586789 A JP 5586789A JP H02235852 A JPH02235852 A JP H02235852A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、１２−リボキシゲナーゼ阻害作用を有し、動
脈硬化等の循環器系疾患の予防ならびに治療に有用な新
規カフェー酸誘導体および該誘導体を有効成分として含
有する医薬に閲するものである．（従来の技術） アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコト
リエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作
用による５−ハイドロバーオキシーイコサテトラエン酸
Ｃ５−ＨＰＥＴＥ） 、５−ヒドロキシーイコサテトラ
エン酸（５−｝｛ＥＴＥ）への変換を経て生成される．
このような知見に基づき、５−リボキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的と
して数多く報告されている．一方、アラキドン酸から、
別の変換酵素１２−リボキシゲナーゼによって１２−ハ
イドロバーオキシーイコサテトラエン酸（１ ２−ＨＰ
ＥＴＥ） 、１ ２−ヒドロキシーイコサテトラエンＭ
（１ ２−ＨＥＴＥ）が生成することも知られている
．そして、これらの生成物が生体に及ぼす影響に関して
は、多田らによる１２−ＨＥＴＥが虚血性心疾患の発症
に関与しているという報告（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ Ｒｅｓｅａｒａｈ，２１巻、Ｎｏ．８，５５１
〜５５Ｂ頁，１９８７年）、および室田らによる１２−
ＨＥＴＥが内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞
の遊走促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管
病変の増悪化に関与しているという報告（治療学，１３
巻．Ｎｏ６６，７８５〜７８８頁，１９８４年）がある
．上記の知見より、Ｉ２−リボヰシゲナーゼ阻害活性を
持つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての有用性が期
待されるが、そのような化合物としては、従来コガネバ
ナ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉ
ｓ）より単離されたバイカレン（Ｂａｉｃａｌｅｉｎ）
等が知られている．なお、パイ力レンは次の構造を有す
る． 薬として用いるためには適当ではない。そのため、新た
な阻害剤の開発が望まれている． かかる状況に鑑み、本発明の発明者である長および室田
らは、ｌ２−リボキシゲナーゼ阻害活性を有するある種
の化合物を発明し、既に特許出願している（特願昭６３
−１０６２７４号）． 今回、本発明者等は、さらにｌ２−リポキシゲナーゼ■
害活性を有する化合物を広くスクリーニングした結果、
後記一殼式（１）で表されるカフェー酸誘導体が、バイ
カレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有し、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した． （課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式（１） （発明が解決しようとする課題） パイ力レンは１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
が、天然物であるから大量入手が困難であり、医（式中
、Ｘは水素原子または水酸基を表し、ｎは１〜ｌＯ、好
ましくは１〜８の整数を表し、Ｚは酸素原子、ビニレン
残基または単結合を表し、そして Ｒは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す） で示されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び該誘導体を含む医薬組成物が提供される．式（１
）中のＲの例としては、例えば （ここで、Ｒ′は水酸基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子を表し、ｍは０または１〜３の整数を表す）等
が挙げられる． 本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成す
ることができる． 即ち、市販されている、もしくは一般的方法により得ら
れるーｌＱ式Ｎ！） Ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （■）（式中、ｎ
，ＺおよびＲは前記定義の通りである）で表されるアル
コール体を、Ｒ中に官能基が存在するならそれを必要に
応じて保護した後、反応に関与しない溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で、とリジン、ビペリジン等の塩基を
存在させて、１−エチル−３一（３−ジメチルアミノプ
ロビル）一カルボジイミド等の縮合剤を用いて、シアノ
＃酸と縮合させることにより、一般式（Ｉ［ｌ） （式中、ｎおよびＺは前記定義の通りであり、Ｒ″はＲ
であるか若しくは置換している官能基が保護されたＲで
あり、ここでＲは前記定義の通りである）で表されるシ
アノ酢酸エステル体を得ることができる． 得られたシアノ酢酸エステル（ＩＩＩ）と一般式（ＥＶ
）（式中、Ｘは前記定義の通りである） で表されるベンズアルデヒド誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の中で、
触媒としての塩基、例えばビリジン、ビペリジン等を用
い、通常のクネベナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｔ）
縮合反応を行い、そしてＲ中の官能基が保護されている
場合はこれを適当な方法で解離させることにより、目的
とする一般式（１）のカフェー酸誘導体を合成すること
ができる． なお、こうして合成された本発明の化合物の精製は、反
応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくはシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィー等を用いることによ
り行うことができる． 上記一般式（Ｉ＋）で表される出発物質としては、例え
ばフェネチルアルコール等のベンジルアルキレンアルコ
ールもしくはそのベンゼン環置換体、２− （２−チェ
ニル）エタノール等の異項環アルキレンアルコール、３
−フェニルー２−プロペノール等のフェニルビニルアル
キレンアルコール、または２−フエノキシエタノール等
のフェノキシアルキレンアルコール等が挙げられる． このようにして製造されたカフェー酸誘導体は、所望に
より、薬学的に許容しうる塩に変換することができる．
例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩の
ように、医薬として使用可能な塩基付加塩が挙げられる
． 本発明のカフェー酸誘導体は、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用のみでなく、ｌ２−リボキシゲナーゼ阻害作用を
も有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤として
有用である． 本発明のカフェー酸誘導体を循環器系疾患治療剤として
用いる場合には、前記化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプ
セル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的また
は非経口的に投与することができる．これらの製剤は、
例えば次のようにしてＩＡ製される．原体を微粉砕した
のち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セル
ロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカプ
セル剤とする．また錠剤とするには上記賦形剤のほかに
カルポキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
る．注射による非経口投与に際しては、本発明化合物を
溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に
溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする．必要に
より安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい． 循環器系疾，色の治療剤の有効量は、疾患の種類、およ
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに十分な量を
投与する．一例として、成人１日当たり、１〜１０００
＋ａｇの投与が好ましい． 次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、末発
明はこれらの実施例に限定されるものではない．１隻炎
上 フェネチル ２−シアノー３−（３．４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート（化合物番号１）の合
成 β−フェネチノレアノレコーノレ３， ６ｍ！ （３
０． ０ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（以
下、ＤＭＦと略す）溶液（３０ｍＮ）にシアノ酢酸２．
５．５ｇ （３０． ０ｍｍｓｌｅ ）のＤＭＦ
溶液（２０ｍ！）を加え、０゜Ｃに冷却した． ０℃に保ちながら、攪拌下、ｌ一エチル−３−（３一ジ
メチルアミノブロビル）一カルポジイミド４．６６ ｇ
（３ ０， Ｏｍｍｏｌｅ ）のＤＭＦ溶液（５ｍｆ
）、続いて４−ジメチノレアミノピリジン０．３７ｇ
（３，（＋＋一ｏｌｅ ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｆｆｉ
）を添加し、１時間攪拌した後、室温にてさらに１８時
間攪拌した．反応液を減圧濃縮した後、水を加え、エー
テルで抽出した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル−４：１）に付して精製し、フ
ェネチル シアノアセテート２． ４ ９ ｇ （１
３． ２ｍ＋ｓｏｌｅ）を得た． ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド１．７３ｇ（１
２． ５ｍａｏｌｅ ）のＤＭＦ溶液（３−）に、
ベンゼン３０ｄを加えた後、先のフエネチル シアノア
セテート２． ４ ９ ｇ （１ ３． ２ｍｍｏ
ｌｅ ）およびベンゼン７０ｍｌを加え、十分に混和し
た．次にこの溶液にビベリジン３滴を添加し、ディーン
スタークの装置を用いて２時間加熱還流した後、冷却し
、減圧濃縮した．濃縮液に水を加え、析出した結晶を濾
取し、得られた粗生成物をエタノール／水の混液で再結
晶することにより、標記化合物３．５ｇ（収率３８％）
を得た．生成した化合物の物性は、他の実施例の化合物
とともに後記第１表に示す． また、実施例１の方法に従って、β−フエネチルアルコ
ールの代わりに、各々、３−フェニルーｌ−プロバノー
ル、４−フエニルーｌ−プタノール、５−フェニルー１
−ペンタノール、４−メトキシフェネチルアルコール、
２−メトキシフェネチルアルコール、２−（２−チェニ
ル）エタノール、３−（３−ビリジル）−１−プロパノ
ール、３−フェニルー２−プロペノール、２−フエノキ
シエタノール、８−（１−イミダゾイル）−１−オクタ
ノール（例えば、特開昭５４−１１２８６２号に開示さ
れた方法で合成できる）を用いることにより、以下の化
合物を得た． フェニルブロビル ２−シアノー３−（３．４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号２
） フエニルブチル ２−シアノー３−（３．４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロベノエート（化合物番号３） フェニルペンチル ２−シ７ノー３−（３．４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロベノエート（化合物番号４
） ４−メトキシフェネチル ２−シアノー３− （３．４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合
物番号５） ２−メトキシフェネチル ２−シアノー３− （３．４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロベノエート（化，
金物番号６） ２−（２−チェニル）一エチル ２−シアノー３−（３
．４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（
化合物番号７） ３−（３−ピリジル）一ブロピル ２−シアノー３−（
３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−プロベノエート
（化合物番号８） ３−フエニル−２−ブロベニル ２−シアノー３一（３
，４−ジヒドロキシフヱ二ル）−２−７”ロベノエート
（化合物番号９） ２−フェノキシエチル ２−シアノー３−（３．４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−プロベノエート（化合物番
号１０） ８−（１−イミダゾイル）一オクチル ２−シアノ−３
−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエ
ート（化合物番号１１） 置換基が水酸基である化合物は、以下のようにして合成
することができる． ４−ヒドロキシフェネチルアルコールのフェノール性水
酸基をクロロジメチルエーテルで保護した後、実施例ｌ
の方法に従って、シアノ酢酸と縮合し、さらに生成物を
３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させた後
、常法によって脱保護し、次の化合物を合成した． ４−ヒドロキシフ工ネチル ２−シアノー３− （３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物番号１２） ３，４−ジメトキシ桂皮酸を常法によって還元し、３−
（３．４−ジメトキシフエニル）一ブロパノールとした
後、実施例ｌの方法に従うて、シアノ酢酸と縮合した後
、三臭化ボランを用いて脱メチル化した．次に、３．４
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、次の化合物
を得た． ３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）一ブロビル２−
シアノー３−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−
プロベノエート（化合物番号１３）一方、実施例１の方
法に従って、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの
代わりに、３，４．５−｝リヒドロキシベンズアルデヒ
ドを用いることにより、フェネチル ２−シアノー３−
（３，４．５−｝リヒドロキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物番号１４）を得た． 合成した化合物１〜１４の性状、物理化学データを第１
表に示す． 次に、本発明の治療剤の製剤例を示す．ー カプ
セル 化合物１ ｌｏｇ乳Ｋ！
３０ｇトウモロコシ澱粉
３０ｇ結晶セルロース
２８ｇスー １ン マグ シ ム ２全
量 １００ｇ上記成分を常法
により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセル２００個に充
填した．得られた製剤は、■カプセル中に有効成分５０
■を含有する． 翌五ｆｌユ跋凰Ｌ 化合物１ ２０ｇ乳糖
４０ｇトウモロコシ澱粉
２０ｇヒドロキシブロビルセルロース
１８ｇル
２全量 １００ｇ上記成分を
混和機で十分に混和した後、打錠して、５００■の錠剤
２００個を製造した．こうして１錠剤中に有効成分１０
０■を含有する本発明の製剤を得た．盃理跋豆班 去広 本発明化合物の１２−リボキシゲナーゼ阻害活性を以下
の二通りの薬理試験によって測定した．方法１： ラットの心臓よりクエン酸血を採取し、常法により多血
小板結晶を１１製した．これを等張緩衝液（Ａ）（１３
４＋ｓＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ Ｄ−グノレコース、
Ｉ−ＭＥＤＴＡ，ｌ置Ｍ ＥＧＴＡ，１５ｍＭ ト
リスー｝ＩＣ１ （ｐｌ｛７． ４））を用いて２回
洗浄した後、一８０゜Ｃで凍結保存した．薬理試験前に
融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液とした．
等張緩衝液（Ａ）に１ｍＭ ＧＳＨ、被検化合物（最
終濃度１ｐＭ）および酵素液（３００〜５００＃ｇ蛋白
′Ｍ）を加え、３７゜Ｃで５分間プレインキエベートし
た後、＝（１４Ｃ）−７ラキドン酸（０．０５μＣｉ）
（！ｌ終濃度４．３Ｍ）を加えて５分間反応させた
．反応停止後、シリカゲル薄層プレート上に展開し、オ
ートラジオグラフイーを行い、１２−ＨＥＴＥを同定し
、その生産量の減少を１２一リボキシゲナーゼ阻害活性
の指標にした．方法２： 方法１と同様にして得た多血小板血漿を、等張緩衝液（
Ａ）、続いて等張Ｉ１街液（Ｂ）（１３４ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ，５ｍＭＤ−グルコース、０．１ａ＋Ｍ．ＥＤＴＡ
，０．１＊Ｍ ＥＧＴＡ，１５ｗＭ トリｘ−ＭＣ
Ｉ （ＰＨ７．４））で洗浄し、低張緩衝液（Ｃ）（
２５ｍＭ トリス−ＨＣＩ （ｐＨ７．７））で懸
濁した後、凍結融解を３回繰り返し、１０５００ｘｇで
６０分間遠心分離して得られた上清（血小板可溶性画分
）を酵素液とした．低張緩衝液（Ｃ）に１ｍＭ ＧＳ
Ｈ、（１４Ｃ）一アラキドン酸（０．０２５μＣｉ）
（最終濃度４０１Ｍ）、被検化合物（最終濃度１０ｄ
）および酵素液（５０Ｊ２ｇ蛋白質）を加え、３７℃で
５分間反応させた．以下、方法ｌと同様にしてｌ２−リ
ボキシゲナーゼ阻害活性の指標にした． 址果 対照（被検薬無添加）の１２−ＨＥＴＨの生産量を１０
０％として、本発明化合物により抑制されたｌ２−ＨＥ
ＴＥの生産量を第２表に示す． 第２表 １ Ｇ， ０ ２５． １ １ ２． １ １ ４． ２ ８． １ ９． １３． ８． ２７． ２５． １９． １９． ２４． ２７． ０ ２３． ７ ３ ２． ４ （発明の効果） 本発明のカフェー酸誘導体は１２−リボキシゲナーゼ阻
害活性を有するため、動脈硬化等の循環器系疾患の予防
ならびに治療のために有用である．また、本発明のカフ
ェー酸誘導体は、合成により容易に得ることができるも
のである．
脈硬化等の循環器系疾患の予防ならびに治療に有用な新
規カフェー酸誘導体および該誘導体を有効成分として含
有する医薬に閲するものである．（従来の技術） アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコト
リエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作
用による５−ハイドロバーオキシーイコサテトラエン酸
Ｃ５−ＨＰＥＴＥ） 、５−ヒドロキシーイコサテトラ
エン酸（５−｝｛ＥＴＥ）への変換を経て生成される．
このような知見に基づき、５−リボキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的と
して数多く報告されている．一方、アラキドン酸から、
別の変換酵素１２−リボキシゲナーゼによって１２−ハ
イドロバーオキシーイコサテトラエン酸（１ ２−ＨＰ
ＥＴＥ） 、１ ２−ヒドロキシーイコサテトラエンＭ
（１ ２−ＨＥＴＥ）が生成することも知られている
．そして、これらの生成物が生体に及ぼす影響に関して
は、多田らによる１２−ＨＥＴＥが虚血性心疾患の発症
に関与しているという報告（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ Ｒｅｓｅａｒａｈ，２１巻、Ｎｏ．８，５５１
〜５５Ｂ頁，１９８７年）、および室田らによる１２−
ＨＥＴＥが内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞
の遊走促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管
病変の増悪化に関与しているという報告（治療学，１３
巻．Ｎｏ６６，７８５〜７８８頁，１９８４年）がある
．上記の知見より、Ｉ２−リボヰシゲナーゼ阻害活性を
持つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての有用性が期
待されるが、そのような化合物としては、従来コガネバ
ナ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉ
ｓ）より単離されたバイカレン（Ｂａｉｃａｌｅｉｎ）
等が知られている．なお、パイ力レンは次の構造を有す
る． 薬として用いるためには適当ではない。そのため、新た
な阻害剤の開発が望まれている． かかる状況に鑑み、本発明の発明者である長および室田
らは、ｌ２−リボキシゲナーゼ阻害活性を有するある種
の化合物を発明し、既に特許出願している（特願昭６３
−１０６２７４号）． 今回、本発明者等は、さらにｌ２−リポキシゲナーゼ■
害活性を有する化合物を広くスクリーニングした結果、
後記一殼式（１）で表されるカフェー酸誘導体が、バイ
カレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有し、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した． （課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式（１） （発明が解決しようとする課題） パイ力レンは１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
が、天然物であるから大量入手が困難であり、医（式中
、Ｘは水素原子または水酸基を表し、ｎは１〜ｌＯ、好
ましくは１〜８の整数を表し、Ｚは酸素原子、ビニレン
残基または単結合を表し、そして Ｒは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す） で示されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び該誘導体を含む医薬組成物が提供される．式（１
）中のＲの例としては、例えば （ここで、Ｒ′は水酸基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子を表し、ｍは０または１〜３の整数を表す）等
が挙げられる． 本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成す
ることができる． 即ち、市販されている、もしくは一般的方法により得ら
れるーｌＱ式Ｎ！） Ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （■）（式中、ｎ
，ＺおよびＲは前記定義の通りである）で表されるアル
コール体を、Ｒ中に官能基が存在するならそれを必要に
応じて保護した後、反応に関与しない溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で、とリジン、ビペリジン等の塩基を
存在させて、１−エチル−３一（３−ジメチルアミノプ
ロビル）一カルボジイミド等の縮合剤を用いて、シアノ
＃酸と縮合させることにより、一般式（Ｉ［ｌ） （式中、ｎおよびＺは前記定義の通りであり、Ｒ″はＲ
であるか若しくは置換している官能基が保護されたＲで
あり、ここでＲは前記定義の通りである）で表されるシ
アノ酢酸エステル体を得ることができる． 得られたシアノ酢酸エステル（ＩＩＩ）と一般式（ＥＶ
）（式中、Ｘは前記定義の通りである） で表されるベンズアルデヒド誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の中で、
触媒としての塩基、例えばビリジン、ビペリジン等を用
い、通常のクネベナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｔ）
縮合反応を行い、そしてＲ中の官能基が保護されている
場合はこれを適当な方法で解離させることにより、目的
とする一般式（１）のカフェー酸誘導体を合成すること
ができる． なお、こうして合成された本発明の化合物の精製は、反
応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくはシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィー等を用いることによ
り行うことができる． 上記一般式（Ｉ＋）で表される出発物質としては、例え
ばフェネチルアルコール等のベンジルアルキレンアルコ
ールもしくはそのベンゼン環置換体、２− （２−チェ
ニル）エタノール等の異項環アルキレンアルコール、３
−フェニルー２−プロペノール等のフェニルビニルアル
キレンアルコール、または２−フエノキシエタノール等
のフェノキシアルキレンアルコール等が挙げられる． このようにして製造されたカフェー酸誘導体は、所望に
より、薬学的に許容しうる塩に変換することができる．
例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩の
ように、医薬として使用可能な塩基付加塩が挙げられる
． 本発明のカフェー酸誘導体は、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用のみでなく、ｌ２−リボキシゲナーゼ阻害作用を
も有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤として
有用である． 本発明のカフェー酸誘導体を循環器系疾患治療剤として
用いる場合には、前記化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプ
セル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的また
は非経口的に投与することができる．これらの製剤は、
例えば次のようにしてＩＡ製される．原体を微粉砕した
のち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セル
ロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカプ
セル剤とする．また錠剤とするには上記賦形剤のほかに
カルポキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
る．注射による非経口投与に際しては、本発明化合物を
溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に
溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする．必要に
より安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい． 循環器系疾，色の治療剤の有効量は、疾患の種類、およ
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに十分な量を
投与する．一例として、成人１日当たり、１〜１０００
＋ａｇの投与が好ましい． 次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、末発
明はこれらの実施例に限定されるものではない．１隻炎
上 フェネチル ２−シアノー３−（３．４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート（化合物番号１）の合
成 β−フェネチノレアノレコーノレ３， ６ｍ！ （３
０． ０ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（以
下、ＤＭＦと略す）溶液（３０ｍＮ）にシアノ酢酸２．
５．５ｇ （３０． ０ｍｍｓｌｅ ）のＤＭＦ
溶液（２０ｍ！）を加え、０゜Ｃに冷却した． ０℃に保ちながら、攪拌下、ｌ一エチル−３−（３一ジ
メチルアミノブロビル）一カルポジイミド４．６６ ｇ
（３ ０， Ｏｍｍｏｌｅ ）のＤＭＦ溶液（５ｍｆ
）、続いて４−ジメチノレアミノピリジン０．３７ｇ
（３，（＋＋一ｏｌｅ ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｆｆｉ
）を添加し、１時間攪拌した後、室温にてさらに１８時
間攪拌した．反応液を減圧濃縮した後、水を加え、エー
テルで抽出した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル−４：１）に付して精製し、フ
ェネチル シアノアセテート２． ４ ９ ｇ （１
３． ２ｍ＋ｓｏｌｅ）を得た． ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド１．７３ｇ（１
２． ５ｍａｏｌｅ ）のＤＭＦ溶液（３−）に、
ベンゼン３０ｄを加えた後、先のフエネチル シアノア
セテート２． ４ ９ ｇ （１ ３． ２ｍｍｏ
ｌｅ ）およびベンゼン７０ｍｌを加え、十分に混和し
た．次にこの溶液にビベリジン３滴を添加し、ディーン
スタークの装置を用いて２時間加熱還流した後、冷却し
、減圧濃縮した．濃縮液に水を加え、析出した結晶を濾
取し、得られた粗生成物をエタノール／水の混液で再結
晶することにより、標記化合物３．５ｇ（収率３８％）
を得た．生成した化合物の物性は、他の実施例の化合物
とともに後記第１表に示す． また、実施例１の方法に従って、β−フエネチルアルコ
ールの代わりに、各々、３−フェニルーｌ−プロバノー
ル、４−フエニルーｌ−プタノール、５−フェニルー１
−ペンタノール、４−メトキシフェネチルアルコール、
２−メトキシフェネチルアルコール、２−（２−チェニ
ル）エタノール、３−（３−ビリジル）−１−プロパノ
ール、３−フェニルー２−プロペノール、２−フエノキ
シエタノール、８−（１−イミダゾイル）−１−オクタ
ノール（例えば、特開昭５４−１１２８６２号に開示さ
れた方法で合成できる）を用いることにより、以下の化
合物を得た． フェニルブロビル ２−シアノー３−（３．４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号２
） フエニルブチル ２−シアノー３−（３．４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロベノエート（化合物番号３） フェニルペンチル ２−シ７ノー３−（３．４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロベノエート（化合物番号４
） ４−メトキシフェネチル ２−シアノー３− （３．４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合
物番号５） ２−メトキシフェネチル ２−シアノー３− （３．４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロベノエート（化，
金物番号６） ２−（２−チェニル）一エチル ２−シアノー３−（３
．４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（
化合物番号７） ３−（３−ピリジル）一ブロピル ２−シアノー３−（
３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−プロベノエート
（化合物番号８） ３−フエニル−２−ブロベニル ２−シアノー３一（３
，４−ジヒドロキシフヱ二ル）−２−７”ロベノエート
（化合物番号９） ２−フェノキシエチル ２−シアノー３−（３．４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−プロベノエート（化合物番
号１０） ８−（１−イミダゾイル）一オクチル ２−シアノ−３
−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエ
ート（化合物番号１１） 置換基が水酸基である化合物は、以下のようにして合成
することができる． ４−ヒドロキシフェネチルアルコールのフェノール性水
酸基をクロロジメチルエーテルで保護した後、実施例ｌ
の方法に従って、シアノ酢酸と縮合し、さらに生成物を
３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させた後
、常法によって脱保護し、次の化合物を合成した． ４−ヒドロキシフ工ネチル ２−シアノー３− （３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物番号１２） ３，４−ジメトキシ桂皮酸を常法によって還元し、３−
（３．４−ジメトキシフエニル）一ブロパノールとした
後、実施例ｌの方法に従うて、シアノ酢酸と縮合した後
、三臭化ボランを用いて脱メチル化した．次に、３．４
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、次の化合物
を得た． ３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）一ブロビル２−
シアノー３−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−
プロベノエート（化合物番号１３）一方、実施例１の方
法に従って、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの
代わりに、３，４．５−｝リヒドロキシベンズアルデヒ
ドを用いることにより、フェネチル ２−シアノー３−
（３，４．５−｝リヒドロキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物番号１４）を得た． 合成した化合物１〜１４の性状、物理化学データを第１
表に示す． 次に、本発明の治療剤の製剤例を示す．ー カプ
セル 化合物１ ｌｏｇ乳Ｋ！
３０ｇトウモロコシ澱粉
３０ｇ結晶セルロース
２８ｇスー １ン マグ シ ム ２全
量 １００ｇ上記成分を常法
により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセル２００個に充
填した．得られた製剤は、■カプセル中に有効成分５０
■を含有する． 翌五ｆｌユ跋凰Ｌ 化合物１ ２０ｇ乳糖
４０ｇトウモロコシ澱粉
２０ｇヒドロキシブロビルセルロース
１８ｇル
２全量 １００ｇ上記成分を
混和機で十分に混和した後、打錠して、５００■の錠剤
２００個を製造した．こうして１錠剤中に有効成分１０
０■を含有する本発明の製剤を得た．盃理跋豆班 去広 本発明化合物の１２−リボキシゲナーゼ阻害活性を以下
の二通りの薬理試験によって測定した．方法１： ラットの心臓よりクエン酸血を採取し、常法により多血
小板結晶を１１製した．これを等張緩衝液（Ａ）（１３
４＋ｓＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ Ｄ−グノレコース、
Ｉ−ＭＥＤＴＡ，ｌ置Ｍ ＥＧＴＡ，１５ｍＭ ト
リスー｝ＩＣ１ （ｐｌ｛７． ４））を用いて２回
洗浄した後、一８０゜Ｃで凍結保存した．薬理試験前に
融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液とした．
等張緩衝液（Ａ）に１ｍＭ ＧＳＨ、被検化合物（最
終濃度１ｐＭ）および酵素液（３００〜５００＃ｇ蛋白
′Ｍ）を加え、３７゜Ｃで５分間プレインキエベートし
た後、＝（１４Ｃ）−７ラキドン酸（０．０５μＣｉ）
（！ｌ終濃度４．３Ｍ）を加えて５分間反応させた
．反応停止後、シリカゲル薄層プレート上に展開し、オ
ートラジオグラフイーを行い、１２−ＨＥＴＥを同定し
、その生産量の減少を１２一リボキシゲナーゼ阻害活性
の指標にした．方法２： 方法１と同様にして得た多血小板血漿を、等張緩衝液（
Ａ）、続いて等張Ｉ１街液（Ｂ）（１３４ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ，５ｍＭＤ−グルコース、０．１ａ＋Ｍ．ＥＤＴＡ
，０．１＊Ｍ ＥＧＴＡ，１５ｗＭ トリｘ−ＭＣ
Ｉ （ＰＨ７．４））で洗浄し、低張緩衝液（Ｃ）（
２５ｍＭ トリス−ＨＣＩ （ｐＨ７．７））で懸
濁した後、凍結融解を３回繰り返し、１０５００ｘｇで
６０分間遠心分離して得られた上清（血小板可溶性画分
）を酵素液とした．低張緩衝液（Ｃ）に１ｍＭ ＧＳ
Ｈ、（１４Ｃ）一アラキドン酸（０．０２５μＣｉ）
（最終濃度４０１Ｍ）、被検化合物（最終濃度１０ｄ
）および酵素液（５０Ｊ２ｇ蛋白質）を加え、３７℃で
５分間反応させた．以下、方法ｌと同様にしてｌ２−リ
ボキシゲナーゼ阻害活性の指標にした． 址果 対照（被検薬無添加）の１２−ＨＥＴＨの生産量を１０
０％として、本発明化合物により抑制されたｌ２−ＨＥ
ＴＥの生産量を第２表に示す． 第２表 １ Ｇ， ０ ２５． １ １ ２． １ １ ４． ２ ８． １ ９． １３． ８． ２７． ２５． １９． １９． ２４． ２７． ０ ２３． ７ ３ ２． ４ （発明の効果） 本発明のカフェー酸誘導体は１２−リボキシゲナーゼ阻
害活性を有するため、動脈硬化等の循環器系疾患の予防
ならびに治療のために有用である．また、本発明のカフ
ェー酸誘導体は、合成により容易に得ることができるも
のである．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素原子または水酸基を表し、ｎは１〜１
０の整数を表し、 Ｚは酸素原子、ビニレン残基または単結合を表し、そし
て Ｒは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す） で示されるカフェー酸誘導体およびその薬学的に許容し
うる塩。 ２、請求項１記載の化合物を有効成分として含有する循
環器系疾患治療剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5586789A JP2647185B2 (ja) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
| AT89107771T ATE109770T1 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der coffeinsäure und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| EP89107771A EP0339671B1 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| KR1019890005689A KR900016098A (ko) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| DE68917357T DE68917357T2 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| US07/344,583 US5063243A (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| AU33813/89A AU618595B2 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5586789A JP2647185B2 (ja) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02235852A true JPH02235852A (ja) | 1990-09-18 |
| JP2647185B2 JP2647185B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=13011028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5586789A Expired - Lifetime JP2647185B2 (ja) | 1988-04-28 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2647185B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
-
1989
- 1989-03-08 JP JP5586789A patent/JP2647185B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2647185B2 (ja) | 1997-08-27 |
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