JPH11507937A

JPH11507937A - Ｃｂ２受容体作用化合物

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Publication number: JPH11507937A
Application number: JP9503629A
Authority: JP
Inventors: リナルディ、ミュリエル; バルト、フランシス; カスラ、ピエール; コンギー、クリスティヤン; ウストリック、ディディエ; ベル、マルコルム・アール; ダンブラ、トーマス・イー; フィリオン、リチャード・イー
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 1999-07-13
Anticipated expiration: 2016-06-20
Also published as: US6013648A; PT833818E; AU717858B2; AU6363296A; BR9608640A; PL324185A1; TR199701660T1; IL122637A0; CZ292630B6; HK1005093A1; ES2165986T3; HUP9900019A2; DE69616056D1; EP0833818B1; EE9700345A; CA2225379A1; UA67717C2; WO1997000860A1; ATE207054T1; PL185598B1

Abstract

(57)【要約】免疫調節薬を製造するための式（Ｉ）又は（Ｉ’）のヒトＣＢ₂受容体−特異的作用薬の使用が開示される。式（Ｉ）及び（Ｉ’）において、Ｒ₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁：−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）_nＺ及び−ＣＯＲ₈基から選択される基であり；Ｒ’₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁基であり；Ｒ₂及びＲ’₂は、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、又は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−ＣＯＲ₈から選択される基であり；Ｒ’₃は、＝ＣＲ₆Ｒ₈基であり；Ｒ₄は、Ｒ５に与えられろ意味の１つであるか、又は−ＣＯＲ₈基であり；Ｒ₅は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、基、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであり；Ｒ’₅は、Ｒ₅に与えられる意味の１であり、インデン環の５−又は６−位にあり；Ｒ₆は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ’₆、は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ₇は、Ｒ₅に与えられろ意味の１つであるか、又はＲ₇及びＲ₉は、一緒になってＹ基により７−位でインドール環に結合された−Ｙ−ＣＨ₂−基を形成し；Ｒ₈は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換から四置換されたフェニル、又は、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル、アントリル、ベンゾフリル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル及び２−、３−、４−又は８−キノリルから選択される多環基であり、前記多環基は無置換であるか、又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びイミダゾール−１−イルから選択される置換基で一置換又は二置換され；Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、一緒になって、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−及び−（ＣＨ₂）_p−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−基から選択される基であって、Ｒ₁₂及びＲ₁₃で置換された炭素原子が窒素原子に結合されているものであり；Ｒ’₁₁は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ’₁₁及びＲ’₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イル基から選択される基を形成し；Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、一方と独立に、各々水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；ｎは、２、３、４又は５であり；ｐは、２又は３であり；Ｚは、メチル基又はハロゲン原子であり；Ｙは、メチレン基又は酸素原子である。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＢ２受容体作用化合物本発明は、免疫調節薬の製造のために、選択的ヒトＣＢ₂受容体作用薬を使用することに関する。本発明は更に、新規なヒトＣＢ₂作用薬、及びこれらが存在する薬学的組成物、並びにこれらの製造方法に関する。 Δ⁹−ＴＨＣは、Ｃannabis sativaから抽出される主要活性成分である（Ｔune r,1985;Ｍarijuana 1984,Ｅd.Ｈarvey,ＤＹ,ＩＲＬＰress,Ｏxford内）。種々の文献には、カンナビノイドの向精神効果のみならず免疫機能に関するこれらの影響を開示している［ＨＯＬＬＩＳＴＥＲＬ.Ｅ.,Ｊ.Ｐsychoact.Ｄrugs 24:(1992)159-164］。多数のin vitroの研究で、カンナビノイドが免疫抑制効果、即ちＴリンパ球及びＢリンパ球のマイトジェンで誘導される増殖の阻害［Ｌ uo，Ｙ.Ｄ.et al.,Ｉnt.Ｊ.Ｉmmunopharmacol.(1992)14,49-56;Ｓchwartz,Ｈ.et al.,Ｊ.Ｎeurolmmu-nol.(1994)55,107-115］、細胞毒性Ｔ細胞の活性化の阻害［Ｋleim et al.,Ｊ.Ｔoxcol．Ｅnviron．Ｈealth(1991)32,465-477］、マクロファージの殺菌活性及びＴＮＦα合成の阻害［Ａrata,S.et al.,Ｌife Sci.(199 1)49,473-479;Ｆisher-Ｓtenger et al.,Ｊ.Ｐharm．Ｅxp．Ｔher.(1993)267,15 58-1565］、及び大型顆粒リンパ球の細胞毒性活性及びＴＮＦα産生の阻害［Ｋu sher et al.,Ｃell Ｉmmun.(1994)154,99-108］を有することが示されている。若干の研究で、増幅効果、即ちＴＮＦαのレベルの増加に起因するマウス固定化マクロファージ又は分化したマクロファージ細胞系による生物活性の増加が観測されている［Ｚhu et al.,Ｊ.Ｐharm.Ｅxp.Ｔher.(1994)270,1334-1339;Ｓhiver s,Ｓ.Ｃ.et al.,Ｌife Ｓci.(1994)54,1281-1289］。カンナビノイドの効果は、中枢神経系（Ｄevane et al.,Ｍolecular Ｐharmac ology(1988)34,605-613）；及び末梢神経系（Ｎye et al.,Ｔhe Ｊournal of Ｐ harmacology and Ｅxperiment Ｔherapeutics(1985)234,784-791;Ｋaminski et al.,Ｍolecular Ｐharmacology(1992)42,736-742;Ｍunro et al.,Ｎature(1993)365 .61-65）に存在する高親和性特異的受容体との相互作用に起因する。中枢の効果は、脳に存在する第一のタイプのカンナビノイド受容体（ＣＢ₁）に依存する更に、Ｍunroら［Ｎature(1993)365,61-65］は、抹消神経系にのみ、特に、免疫器官の細胞に存在するタンパクＧにカップリングされた第二のカンナビノイド受容体、いわゆるＣＢ₂をクローニングした。リンパ球様細胞上でのＣＢ２カンナビノイドの存在は、カンナビノイド受容体作用薬によって発揮される上記のような免疫調節を説明することができる。これまでに知られていろカンナビノイド受容体作用薬では、作用薬を混合する。即ち、これらは中枢神経系（ＣＢ₁）及び末梢神経系（ＣＢ₂）の両方に作用する。従って、公知のカンナビノイド受容体作用薬で免疫系を治療することを望む場合、通常、かなりの副作用、即ち向精神性の影響を有する。以下の特許は、非選択的作用薬を開示する。ＥＰ０５７０９２０、ＷＯ９４− １２４６６（これらは、アナンダミドを開示する。）、及びＵＳ４３７１７２０（これは、ＣＰ５５９４０を開示する。）更に、ＣＢ₂受容体は、１９９３年から知られているのみであるので、カンナビノイドに関する多くの特許は、これらの選択性の指摘を与えていない。以下に、特に、これらの特許のなかのものを挙げる。ＵＳ５０８１１２２、ＵＳ５２９２７３６、ＵＳ５０１３８３７及びＥＰ０４４４４５１。これらは、インドール又はインデン構造を有する化合物を開示する。カンナビノイド活性を有する他のインドール誘導体は、Ｊ.Ｗ.Ｈufman et al. ,Ｂiorg.Ｍed.Ｃhem.Ｌett.(1994)4,563に開示されている。特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬であって、前記受容体に対して高い親和性を有するものが、上記副作用のリスクなく用いうる強力な免疫調節剤であることを今回見出した。本出願において、「ヒトＣＢ₂受容体に対する高親和性」の語は、１０nＭより低いか、又はこれと等しい親和性定数によって特徴づけられる親和性を意味し、「特異的」の語は、ＣＢ₂受容体に対する親和性定数がＣＢ₁受容体に対する親和性定数よりも少なくとも３０倍低く、ＣＢ₁受容体に対する親和性定数が１００n Ｍより大きいが、又はこれと等しい化合物を意味する。更に、本発明の化合物は、他の受容体に対しても特異性を示す。実際に、本発明の化合物は、カンナビノイド受容体以外のヒト受容体に対して１μＭ以上の阻害濃度を有する。このように、本発明は、免疫調節剤の製造のための特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬の使用に関する。以下の式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物は、本発明の目的に適した特異的ＣＢ₂ 受容体の例として挙げることができる。本発明の目的に適した化合物は、純粋なエナンチオマーの形態又はラセミ体の形態での、以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩である。但し、 − Ｒ₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁：−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）_nＺ及び−ＣＯＲ₈基から選択される基である。 − Ｒ’₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ 基である。 − Ｒ₂及びＲ’₂は、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、又は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁ ₁ ；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−ＣＯＲ₈がら選択される基である。 − Ｒ’₃は、＝ＣＲ₆Ｒ₈基である。 − Ｒ₄は、Ｒ₅に与えられる意味の１つであるか、又は−ＣＯＲ₈基である。 − Ｒ₅は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ’₅は、Ｒ₅に与えられる意味の１であり、インデン環の５−又は６− 位にある。 − Ｒ₆は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ’₆は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₇は、Ｒ₅に与えられる意味の１つであるか、又はＲ₇及びＲ₉は、一緒になってＹ基により７−位でインドール環に結合された−Ｙ−ＣＨ₂−基を形成する。 − Ｒ₈は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換から四置換されたフェニル、又は、ナフト−１− イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル、アントリル、ベンゾフリル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル及び２ −、３−、４−又は８ −キノリルから選択される多環基であり、前記多環基は無置換であるか、又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びイミダゾール−１− イルから選択される置換基で一置換又は二置換される。 − Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、一緒になって、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−及び−（ＣＨ₂）_p−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−基から選択される基であって、Ｒ₁₂及びＲ₁₃、で置換された炭素原子が窒素原子に結合されているものである。 − Ｒ’₁₁は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ’₁₁及びＲ’₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イル基から選択される基を形成する。 − Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、一方と独立に、各々水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − ｎは、２、３、４又は５である。 − ｐは、２又は３である。 − Ｚは、メチル基又はハロゲン原子である。 − Ｙは、メチレン基又は酸素原子である。但し、式（Ｉ）において、置換基Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₄の１つ及び１つのみが− ＣＯＲ₈基であり、＊Ｒ₁が−ＣＯＲ₈である場合、Ｒ₃は−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基であるか、又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁基であり、Ｒ₄はＲ₅に与えられた意味の１つであり、＊Ｒ₃が−ＣＯＲ₈である場合、Ｒ₁は−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−（ＣＨ₂）_nＺから選択される基であり、Ｒ₄はＲ₅で与えられる意味の１つであり、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₇ の少なくとも１つが水素であり、＊Ｒ₄が−ＣＯＲ₈である場合、Ｒ₁は−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−（ＣＨ₂）_nＺから選択される基であり、Ｒ₃は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるという条件が付く。式（Ｉ）及び（Ｉ’）の好ましい化合物は、Ｒ₂又はＲ₂’が水素又はメチル基の化合物である。式（Ｉ）及び（Ｉ’）の好ましい化合物にはまた、Ｒ₈が、ナフト−１−イル基であって、無置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミグゾール−１−イル基で４位が置換されているもの；ナフト−２− イル基；ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基ある化合物が含まれる。Ｒ₅又はＲ’₅が水素である式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物も本発明に従った好ましい化合物である。同様に、−ＮＲ’₆Ｒ’₁₁がモルホリン−４−イル基である式（Ｉ）及び（Ｉ ’）の化合物も好ましい化合物である。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 − Ｒ₂が水素又はメチル基であり； − Ｒ₈がナフト−１−イルであって、無置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたもの；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基であり； − Ｒ₅が水素であり； − −ＮＲ’₆Ｒ’₁₁がモルホリン−４−イル基であり； − Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₇が先に定義したとおりである化合物である。特に好ましい式（Ｉ’）の化合物は、 − Ｒ₂’が水素又はメチル基であり； − Ｒ₈がナフト−１−イル基であって、無置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたもの；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基であり； − Ｒ’₅が水素であり； − −ＮＲ’₆Ｒ’₁₁がモルホリン−４−イル基であり； − Ｒ’₁及びＲ’₃が先に定義したとおりである化合物である。上記式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物のうち、Ｒ₂及びＲ’₂がメチル基である化合物が特に好ましい。式（Ｉ）の化合物は、アシル基（−ＣＯＲ₈）で１−、３−又は４−位が置換されたインドール誘導体である。アシル基の位置によって、式（Ｉ）の化合物は、それぞれ以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の３つのサブファミリーに分けられうる。１−位がアシル化されたインドールは式（Ｉａ）の化合物である。但し、 − Ｒ_3aは、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ 基である。 − Ｒ_4aは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ_7aは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁及びＲ’₁₁は、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。式（Ｉａ）の好ましいインドール誘導体は、 − Ｒ₂が水素又はメチル基であり、 − Ｒ_3aが以下の基の１つであり、 − Ｒ_4a、Ｒ₅及びＲ_7aが各々水素である化合物である。３−位がアシル化されたインドールは、式（Ｉｂ）の化合物である。但し、 − Ｒ_1bは、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀、ＮＲ₆Ｒ₁₁基；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ ；−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁又は−（ＣＨ₂）_nＺである。 − Ｒ_4bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ’₆、Ｒ’₁₁、ｎ、Ｚ、Ｒ₇及びＲ₈ は、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。式（Ｉｂ）の好ましいインドール誘導体は、 − Ｒ_7bは、から選択される基であるか、又はＲ_1bは、の基である。ここで、Ｒ₉は、Ｒ₇と一緒になって、−Ｙ−ＣＨ₂−基（但し、ＹはＯ又は −ＣＨ₂−である。）を形成する。その結果、Ｒ_1bは、＊下式の基（但し、酸素はインドールの７−位に結合されている。）＊又は、下式の基（但し、炭素Ｃ₃はインドールの７−位に結合されている。）である。 − Ｒ₂は、水素又はメチル基である。 − Ｒ₈は、ナフト−１−イル基であって、無置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたもの；ナフト−２−イル基：ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基である。 − Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ₇は、先に定義したとおりである。４−位がアシル化されたインドールは、式（Ｉｃ）の化合物である。但し、 − Ｒ_1cは、式−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁； −ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁又は−（ＣＨ₂）_nＺの基である。 − Ｒ_3cは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ’₁₁、ｎ及びＺは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。式（Ｉｃ）の好ましいインドール誘導体は、 − Ｒ_3c及びＲ₅がおのおの水素であり、 − Ｒ_1c、Ｒ₂、Ｒ₇及びＲ₈が先に定義したとおりである化合物である。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト −１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；及び＊１−ｎ−へンチル−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールである。本発明に従った式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物は、当業者に周知のアルキルアミノ基の付加、アシル化及び環化のステップを特に含む異なった合成法により得ることができる。本発明の化合物を得る特に適切な方法は、例えば、ＮＬ７３０８０９４、ＵＳ５１０９１３５、ＵＳ４９３９１３８、ＵＳ５０８１１２２、ＵＳ４８４０９５０、ＥＰ０２７８２６５、ＵＳ５２９２７３６及びＵＳ４５８１３５４の特許に開示されている。これらの方法を以下に手短に説明する。式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキームＩに示される方法Ａによって得ろことができる。ＮＬ７３０８０９４に開示されたこの方法Ａは、１／式（１）のヒドラジンを式Ｒ₂ＣＯＣＨ₂Ｒ_3a（但し、Ｒ₂及びＲ_3aは、先に定義したとおりである。）のケトンと反応し、式（２）の化合物を形成すること、２／得られた式（２）の化合物をアシル化し、式（Ｉａ）の化合物を形成すること、及び３／得られた式（Ｉａ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩の１つに任意に変換すること、よりなる。方法Ａのステップ１／は、フィッシャー反応であり、メタノール、エタノール、イソフロパノール又は酢酸のような不活性溶媒中、硫酸、塩酸、氷酢酸又は塩化亜鉛のような酸触媒の存在下、２０から１５０℃の間の温度で有利に行われる。方法Ａのステップ２／は、アシル化反応であり、アルカリ金属水酸化物、水素化物、アミド又はアルコレートのような塩基の存在下、不活性有機溶媒中において、式Ｒ₈ＣＯＸの酸ハライドを用いて有利に行われる。このタイプの反応の適切な有機溶媒の例は、トルエン、キシレン及びＤＭＦである。反応は、０℃から使用される溶媒の沸点の間で行われる。式（Ｉａ）の化合物は、スキームIIに示される方法Ａ₁によっても得ることができる。この方法Ａ₁は、１／式（３）の化合物を順次、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、次いでＮＨ₂Ｃｌと反応し、式（４）の置換されたヒドラジンを形成すること、２／次に、得られたヒドラジンをＲ₂ＣＯＣＨ₂Ｒ_3aのケトンと反応し、環化によって式（Ｉａ）の化合物を形成すること、及び３／得られた式（Ｉａ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩の１つに任意に変換することよりなる。方法Ａ₁のステップ１／は、エチルエーテル又はＴＨＦのような不活性溶媒中、２５℃の温度で有利に行われる。方法Ａ₁のステップ２／は、環化であり、方法Ａのステップ１／で先に説明したものと同じ条件下で行われる。Ｒ_1bが、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀、ＮＲ₆Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−（ＣＨ₂）_nＺから選択される基である式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームIII に示される方法Ｂで得ることができる。ＵＳ４５８１３５４特許で特に開示されるこの方法は、１／式（５）のインドール誘導体、適切には、先に定義したＲ₂基で２−位が置換されたものを、式ＸＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁、Ｘ（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁又はＸ（ＣＨ₂）_nＺ（但し、Ｒ₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ’₆、Ｒ’₁₁、ｎ、及びＺは先に定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素である。）と反応し、Ｒ_1bが−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ 又は−（ＣＨ₂）_nＺである式（６）の化合物を形成すること、２／得られた式（６）の化合物を、式Ｒ₈−ＣＯ−Ｘの酸ハロゲン化物（但し、Ｘはハロゲン、例えば塩素又は臭素であり、Ｒ₈は先に定義したとおりである。）でアシル化し、式（Ｉｂ）の化合物を形成すること、及び３／得られた式（１ｂ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩の１つに任意に変換することよりなる。方法Ｂのステップ１／は、反応条件下で不活性である有機溶媒中、塩基の存在下において有利に行われる。使用されうる塩基の例は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化物、又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物であり、水酸化カリウムが特に好ましい。使用されうる溶媒の例は、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、後者が好ましい。反応は０℃から溶媒の沸点の間で行われる。特に、Ｒ_1bが（ＣＨ₂）_nＺ基である場合、反応は、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−１）の存在下で行われる。方法Ｂのステップ２／は、フリーデル−クラフツアシル化反応であり、１，２ −ジクロロエタン又は二硫化炭素のような不活性溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で行われる。アシル化反応はまた、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.1995,3 8 ,3094に開示された方法により、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、エチルマグネシウムジクロライドのようなルイス酸の存在下で行われる。方法Ｂのステップ１／の変形（方法Ｂ’）として、式（６）の化合物を以下のスキームIII'に示す３ステップに従って調製することもできる。この変形は、Ｊ .Ａm.Ｃhem.Ｓoc.1974,96,5495に開示された方法によって、式（９）のアニリンを、式ＲＳＣＨ₂ＣＯＲ₂（但し、Ｒはメチル又はフェニルである。）のケトンと次亜塩素酸tert−ブチル（ｔＢｕＯＣｌ）の存在下で反応することよりなる。次に、得られた化合物（１０）を方法Ｂのステップ１／で先に説明したのと類似の条件下でアルキル化し、式（１１）の化合物を得る。次に、硫黄を含有する基をラネーニッケルとの反応によって、又はＴetrahedron Ｌett．1993,34(13),2059 -2062に開示されているようにトリフルオロ酢酸中の２−メルカプト安息香酸と反応することよって除去し、式（６）の化合物を得る。また、ＵＳ４５８１３５４特許（スキームＩＶに示される方法Ｂ₁）に開示されている変形として、化合物（５）を、第一に、エーテル中においてハロゲン化メチルマグネシウム及び式Ｒ₈ＣＯＸの酸ハロゲン化物と反応することによってアシル化し、式（７）の化合物を形成し、この後、化合物（７）を方法Ｂのステップ１／で説明したのと同様の条件下で、塩基の存在下においてハライドＸＲ_1bと反応することによって置換基Ｒ_1bを付加する。ＥＰ０４４４４５１特許（スキームＶに示される方法Ｂ₂）に開示された他の変形では、化合物（５）を、水素化ナトリウム又はＫ₂ＣＯ₃のような塩基で処理し、次いで塩化メシルと反応し、化合物（８）を得る。次に、式Ｒ_1bＯＨのヒドロキシアルキルアミンと式（８）を反応することによって置換基Ｒ_1bを付加する。最後に、得られた式（６）をアシル化し、化合物Ｉｂを得る。Ｒ_1bが−ＣＨＲ₉、ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁であり、Ｒ₉がＲ₇と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ基を形成する場合、従ってＲ_1bが以下の基である式（Ｉｂ）の化合物は、スキームＶＩに示される方法Ｂ₃によって得ることができる。ＵＳ５１０９１３５及びＵＳ４９３９１３８特許に特に開示されているこの方法は、１／化合物（１）及び炭酸カリウムの混合物をエピクロロヒドリンと加熱し、化合物（２）を得ること、２／化合物（２）を式ＨＮＲ’₆Ｒ’₁₁の適切なアミンと反応し、化合物（３）を得ること、３／化合物（３）を酸化して化合物（４）を得ること、４／化合物（４）を白金のような触媒の存在下で還元し、次いで環化して、化合物（５）を得ること、５／化合物（５）を酸性水性媒体中、０℃から１０℃の間の温度でアルカリ金属亜硝酸塩と反応し、化合物（６）を得ること、及び６／得られた化合物（６）を、金属触媒の存在下水素を用いて、又は、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中、０℃から使用する溶媒の沸点の間の温度で還元することよりなる。得られた化合物（７）から式（Ｉｂ）の化合物を製造するためのルートＩ及びルートIIと称される２つのルートがある。ルートＩは、７／化合物（７）からフィッシャーのインドール合成、即ち式Ｃ₆Ｈ₅ＳＣＨ₂ＣＯＲ₂のケトンと化合物（７）を反応することによって、化合物（８）を調製すること（この反応は、２０７から１５０℃の間の温度で、メタノールのような不活性溶媒中、硫酸又は氷酢酸のような酸触媒、一般には後者が好ましい、の存在下で行われる。）、８／化合物（８）を、有機溶媒中、ラネーニッケルの存在下、有機溶媒の還流温度で加熱することによって化合物（８）からチオフェニル基を除去し、化合物（９）を得ること、９／化合物（９）を塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下、不活性溶媒中で、式Ｒ₈ＣＯＣｌの酸ハロゲン化物と反応することによって最終生成物（Ｉｂ）を得ることよりなる。ルートII：このルートは、式Ｉｂの化合物を調製する直接的経路である。これは、化合物（７）を、ルートＩのステップ７／に開示されたフィッシャー反応によって式Ｒ₈ＣＯＣＨ₂ＣＯＲ₂のジケトンと反応することよりなる。光学的に純粋な形態で化合物（Ｉｂ）を得るためには、化合物（５）のエナンチオマーをＵＳ４９３９１３８特許に開示されている方法によって分割する。Ｒ_1bが−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁であり、Ｒ₉がＲ₇と一緒になって−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−を形成する場合、従って、Ｒ_1bが下記の基である式Ｉｂの化合物は、スキームＶIIに示される方法Ｂ₄によって得ることができる。この方法は、１／キナルジン酸をトルエン中で塩化チオニルと反応し、次いで式ＨＮＲ’₆Ｒ ’₁₁の化合物を混合物に加え、式（２）の化合物を得ること、２／化合物（２）を触媒Ｒed-Ａlの存在下、トルエン中で還元し、化合物（３）を得ること、及び、次いで３／先の方法Ｂ₃（ステップ５以下を参照）と同様に化合物（３）を処理し、式Ｉｂの化合物を得ることよりなる。方法Ｂ₄の最初の２ステップは、Ｓtanton et al.(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.(1983)26,98 6-989)に開示されている。Ｒ_1cが−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀Ｒ₆Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁又は−（ＣＨ₂）_n Ｚであり、Ｒ_2c及びＲ_3cが水素である式（Ｉｃ）の化合物は、方法Ｃ（スキームＶIII）によって得ることができる。ＵＳ４８４０９５０及びＥＰ０２７８２６５特許に特に開示されるこの方法は、１／式（１）のハロゲン化２−メチル−３−ニトロベンゾイルを、式Ｒ₈Ｈ（但し、Ｒ₈は先に定義したとおりである。）の化合物と反応し、式（２）の化合物を形成すること、２／得られた式（２）の化合物を、ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応し、化合物（３）を得ること、３／得られた式（３）の化合物を環化し、式（４）の化合物を形成すること、及び４／得られた化合物（４）を式ＸＲ_1c（但し、Ｒ_1cは先に定義したとおりである。）のハロゲン化合物と反応し、式（５）の化合物を形成することよりなる。方法Ｃのステップ１は、フリーデル−クラフツ反応であり、メチレンジクロライドのような不活性溶媒中、塩化アルミニウムの存在下で行われる。反応剤を室温で混合し、次いでこの混合物を溶媒の沸点まで加熱することが好ましい。方法Ｃのステップ２は、式（２）の化合物と２から４モル過剰のジメチルホルムアミドのジメチルアセタールの、ジメチルホルムアミド又はジオキサンのような不活性溶媒の溶液を還流することにより行うことが好ましい。方法Ｃのステップ３は、化合物（３）の環化反応であり、これは、室温で酢酸エチル又はエタノールのような不活性溶媒中で有利に行われる。反応は、５０から１００psigの水素圧下で行われる。このタイプの反応で一般に使用される触媒は、ラネーニッケル及びパラジウム−炭（palladium on charcoal）である。方法Ｃのステップ４には、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下における化合物（４）と適切なＸＲ_1cとの反応が含まれる。反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で、ＤＭＦのような不活性溶媒中で有利に行われる。Ｒ_1b、及びＲ_1cが、−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁であり、Ｒ₇及びＲ₉が−Ｙ −ＣＨ₂−（但し、ＹはＯ又は−ＣＨ₂−である。）基を形成する場合、従って、Ｒ_1b及びＲ_1cが下式である式Ｉｂ及びＩｃの化合物（３−位及び４−位がそれぞれアシル化されたインドール）は、スキームＩＸの方法Ｃ₁によって得ることができる。この方法は、式（１）の化合物を、過剰の塩化アルミニウム又はエチルアルミニウムジクロライドのようなルイス酸の存在下、酸ハロゲン化物Ｒ₈ＣＯＣｌでアシル化することよりなる。これにより、３−及び４−位がアシル化されたインドールが得られ、これを次に分離する。Ｒ_3cが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、スキームＸの方法Ｃ₂によって得ることができる。これは、方法Ｂの操作条件の下で、穏和に式（１’）の化合物をアシル化することよりなる。ＹがＯである方法Ｃ₁は、ＵＳ４９３９１３８特許に開示されている。式（Ｉ’）の化合物は、スキームＸＩに示される方法Ｄによって得ることができる。ＵＳ５２９２７３６特許に特に開示されているこの方法は、１／式（１）のインデンを、不活性雰囲気下、不活性溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の温度でｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、次いで得られた化合物と等モルの割合の式ＸＲ’₁の適切なハロゲン化物とを、０℃から混合物の沸点の間の温度で不活性雰囲気下において反応し、化合物（２）を得ること、及び２／化合物（２）をナトリウムメチレートのような強塩基で処理し、次いで、得られた前記化合物を下式の適切なケトン又はアルデヒドと反応し、式（Ｉ’）の化合物を得ることよりなる。この反応は、不活性溶媒中、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で有利に行われる。 ^*Ｒ’₃＝＝ＣＲ₆Ｒ₈ ^*Ｒ’₁＝ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁又は（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ 式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物のエナンチオマーは、当業者に周知の従来法で得ることができる。上記式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物のうち、式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）の化合物は先に定義したとおりであり、以下の式（Ｉｂ₁）、（Ｉｂ₂）、（Ｉｂ₃）及び（Ｉ’ａ）は新規であり、本発明の更なる目的を構成する。これらの化合物は、以下の通りである。Ａ／式（Ｉｂ₁）の化合物：但し、 − Ｒ’₁は、式−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ の基である。 − Ｒ_4bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ_7bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 −Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁及びＲ’₁₁は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。但し、以下の条件が付く。１／ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁が下記の基であり、Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ_7bが水素であり、Ｒ₂が水素又はメチル基である場合、Ｒ₈ はナフト−１−イル基以外である。２／ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁が下記の基であり、Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ_7bが水素であり、Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₈はナフト −１−イル基以外である。３／−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁が下記の基であり、Ｒ_7bがメトキシ基であり、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ_4b及びＲ₅が水素である場合、Ｒ₈ナフト−１−イル以外である。４／−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁が下記の基であり、Ｒ₂、Ｒ₂、Ｒ₅及びＲ_7bが水素である場合、Ｒ₈は４−ブロモナフト−１− イル基以外である。Ｂ／式（Ｉｂ₂）の化合物：但し − Ｒ”_1bは、−（ＣＨ₂）_nＺ基である。 − Ｒ_4bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ_7bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、及びＲ’₁₁は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。但し、Ｚが臭素であり、ｎが３又は４であり、Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ_7b、が水素であり、Ｒ₂がメチル基である場合、Ｒ₈はナフト−１−イル及び４−メトキシフェニル基以外であるという条件が付く。Ｃ／式（Ｉｂ₃）の化合物：但し、 − Ｒ'''_1bは式−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁の基である。 − Ｒ_4bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁及びＲ’₁₁は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。但し、ＮＲ’₆Ｒ’₁₁が下記の基であり、Ｙが酸素であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｒ_4b及びＲ₅が水素である場合、Ｒ₈はナフト−１−イル、４−ブロモナフト−１−イル及び５，７−ジブロモナフト−１−イル基以外であるという条件が付く。Ｄ／式（Ｉ’ａ）の化合物は、先に定義した式（Ｉ’）の化合物であるが、以下の条件下つく。１／Ｒ’₁が下記の基であり、Ｒ’₂、Ｒ’₅及びＲ₆が水素である場合、Ｒ₈は４−メトキシナフト−１−イル、４−ヒドロキシナフト−１−イル及び９−アントリル基以外である。２／Ｒ’₁が下記の基であり、Ｒ’₂がメチルであり、Ｒ’₅及びＲ₆が水素である場合、Ｒ₈はナフト−１− イル及び４−メトキシナフト−１−イル基以外である。これらの化合物のうち、特に好ましいものは以下の化合物である。＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊（−）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−７−（５，７ −ジブロモナフチルカルボニル）−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジンメタンスルホネート；＊（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−１−イル）ナフタレン −１−イルメタノンメタンスルホネート；＊１−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）インドールメタンスルホネート；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト −１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール：及び＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２，７−ジメチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）インドール。本発明に従った医薬の調製に有効な化合物は、一般に投与量単位で投与される。前記投与量単位は、好ましくは、活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤化される。他の特徴に従えば、本発明は、活性成分としてＣＢ₂受容体に対する高い親和性を有する式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を含有する薬学的組成物であって、前記親和性が、リガンド結合試験において１０nＭよりも低いか又はこれと等しい阻害定数Ｋｉによって特徴づけられるものに関連し、本発明は、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ₁）、（Ｉｂ₂）、（Ｉｂ₃）、（Ｉｃ）又は（Ｉ’ａ）の化合物が活性成分として存在する薬学的組成物に関する。式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、治療される哺乳動物のキログラム体重あたり０．１から１００mgの日用量で、好ましくは０．２から５０mg/kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、投与量は、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち予防用又は治療用かに依存して、好ましくは１日あたり０．５から１０００mg、より好ましくは１から５００mgまで変化しうる。これらの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩で治療しうる疾患は、例えば自己免疫疾患、感染性疾患及びアレルギー疾患である。以下の自己免疫疾患を、特に挙げることができる。全身性紅斑性狼瘡、結合織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎炎（undifferinticated spondylart hiritis）、ベーチェット病及び溶血性自己免疫貧血を挙げることができる。治療されうるアレルギー疾患には、例えば急性過敏症又は喘息のタイプに属するものでありうる。同様に、これらの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、血管炎（vascularitis）、寄生虫感染、アミロイド症、及び形質細胞系に影響を与える疾患を治療するのに使用されうる。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、又は直腸投与、又は吸入による投与のための本発明の薬学的組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合して、動物及びヒトに投与の単位形態で投与されうる。適切な投与の単位形態は、治療される疾患によって選択される。これらには、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、及び経口で摂取できる溶液又は懸濁液のような経口形態、吸入による投与形態、、舌下及びバッカル（buccal）の投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内の投与形態、及び直腸投与形態が含まれる。経口若しくは静脈内投与の形態、又は吸入による投与形態が好ましい。固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主要活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的ビヒクル（vehicle）と混合する。錠剤は、蔗糖又は他の適切な物質でコーティングされるが、さもなければこれらは活性を長くするか、或いは遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。ゼラチンカプセルの形態での調剤は、活性成分を希釈剤と混合し、軟質又は硬質ゼラチンカプセルに得られた混合物を注ぐことによって得られる。シロップ又はエリキシールの形態での製剤は、活性成分を甘味料、好ましくはカロリーフリーのもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、着香剤及び適切な着色剤と共に含有する。水分散性の粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤と、並びに甘味料若しくは味覚矯正剤と混合した活性成分を含有する。直腸投与は、座薬を用いて行われる。これは、直腸温度で溶解するバインダー、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールを用いて調製される。非経口、鼻腔内又は眼内投与は、水溶液、等張食塩溶液、又は薬学的に適合した分散剤及び／又は湿潤剤、例えばポリエチレングリコール又はブチレングリコールを含有する注射可能な溶液を用いて行われる。吸入による投与は、トリオレイン酸ソルビタン又はオレイン酸と共に、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は他の生物学的に適合した噴射ガスを含有するエアロゾルを用いて行われる。活性成分はまた、任意に、１以上の担体若しくは添加剤と共にマイクロカプセルの形態で製剤化されうる。各投与量単位では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の活性成分は、予定した日用量に適した量で存在する。一般に、各投与量単位は、投与量及び意図したタイプの投与、例えば錠剤、ゼラチンカプセル等、カシェー、アンプル、シロップ等、及びドロップに従って適切に調節される。従って、このような投与量単位は、０．５から１０００mgの活性成分、有利には１から５００mg、好ましくは１から２００mg を含有し、１日に１回から４回投与されうる。上記組成物はまた、所望の治療に有用な他の活性製品、例えばコルチコステロイド及びβ₂−作用薬を含有しうる。ヒトＣＢ₂、受容体に対する非常に強い親和性、及びこれらの高い選択性により、本発明に従った化合物は、研究室用試薬として放射性標識された形態で使用されうる。例えば、これらは、オートラジオグラフィーにより、組織片内のヒトＣＢ₂受容体、又は動物全体のＣＢ₂受容体を特徴付け、同定し、位置を決定することができる。本発明に従った化合物はまた、ヒトＣＢ₂受容体に対するこれらの親和性に従って、分子を分類し、スクリーニングすることを可能にする。これは、本発明の目的を形成する放射性標識されたリガンドをそのヒトＣＢ₂受容体から置き換える反応によって行われる。本発明の目的に適した化合物の例は、以下の例１から１３に開示される化合物及び表１から６に示される化合物である。例１から１３の化合物はまた、これらの表にリストされている。以下の略称を以下の例で使用した。ＲＴ：室温Ｍ．ｐ．：融点Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−炭Ｐｔ：白金ＤＣＭ：ジクロロメタンＴＨＦ：テトラヒドロフランＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＡｃＯＥｔ：酢酸エチルＭｅＯＨ：メタノールＭｅ：メチルｉＰｒ：イソプロピルＢｕ：ブチルＨＣｌ：塩酸ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＮａＣｌ：塩化ナトリウムＮａＨ：水素化ナトリウムＳＯＣｌ：塩化チオニルＡｌＣｌ₃：塩化アルミニウムＫＯＨ：水酸化カリウムＴＤＡ−１：トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンＲｅｄ−Ａｌ：水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウムＬｉＡｌＨ₄：水素化アルミニウムリチウムＮａＯＨ：水酸化ナトリウムＮＨ₄Ｃｌ：塩化アンモニウムイソエーテル：ジイソプロピルエーテルエーテル：ジニチルエーテルＮａ₂ＣＯ₃：炭酸ナトリウムＫ₂ＣＯ₃：炭酸カリウムｓ：一重線ｔ：三重線ｍ：多重線例１：１−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールＡ／２−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：１．０２ｇの２−メチル−７−メトキシインドールの５mlエーテル溶液を、２．６０mlの臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍエーテル溶液に滴下した。この混合物を６mlのエーテルで希釈し、０℃に冷却した。これを１時間室温で攪拌し、次いで０℃に冷却した。６mlのエーテル及び４ml のＴＨＦよりなる溶液中の塩化４−フルオロ−１−ナフトイルの懸濁液を上記の混合物に滴下した。この混合物を引き続き１６時間室温で、次いで２時間還流下で攪拌した。次にこれを、５０mlの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えた５０mlの氷水で加水分解した。溶媒を減圧下に蒸発させて除き、水層をＤＣＭで抽出し、次いで水で洗浄した。これをＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、次に得られた生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。これにより０．４８ｇの表題化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１７０℃）。Ｂ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４− フルオロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：０．２８ｇの水素化ナトリウム（６０％油中分散物）を、０．６７ｇのＡ／で得た生成物の７mlＤＭＦ溶液に加えた。次にこの混合物を室温で１０分間攪拌した。４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の３mlＤＭＦ懸濁液をこの混合物に加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで１００mlの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に０℃であけた。これをＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、次いで残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（グラジェント：１：１から６：４）を溶出液として用い、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、０．４３ｇの表題化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１７５℃）。例２：１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールＡ／２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：４−クロロ−１−ナフトイルクロライドの懸濁液を酸塩化物として使用し、上記インドール（ｍ．ｐ．＝１８４℃）を形成した以外、手順は上記（例１、ステップＡ／）と同様である。Ｂ／１−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：上記ステップＡ／で得た生成物を出発物質として使用し、表題化合物（ｍ．ｐ．＝１４９℃）を形成した以外、手順は、上記（例１、ステップＢ／）と同様である。例３：１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：０．１３ｇのＮａＨ（６０％油中分散物）を、例２のステップＡ／で調製した０．７７ｇのインドールの１０mlＤＭＦ溶液に加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで０．４３mlの１−ヨードペンタンを加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に、これを１００mlの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に０℃であけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液＝トルエン）で精製した。生成物をＤＣＭ／ｉＰｒ₂Ｏ混合物から結晶化した。ｍ．ｐ．＝１１２℃。これにより０．３４ｇの表題化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１１２℃）。例４：（−）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−７−（５，７− ジブロモナフチルカルボニル）−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］ −１，４−ベンズオキサジンメタンスルホネート２０mlの塩化エチルアルミニウムを、１０℃に冷却した、４．０９ｇの（＋） −３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン（ＵＳ４９３９１３８特許の調製例５Ｂと同様にして得た。）及び５．１９ｇの５，７−ジブロモ−１−ナフトイルクロライドの１００mlＤＣＭ溶液に滴下した。引き続き、混合物を１０℃ で３０分攪拌し、次いで３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした１００mlの氷水にあけた。混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液＝エーテル／ヘキサン７０：３０）で精製した後、１．００ｇの極性の低い生成物を得た。これを最小容積のアセトニトリルに溶解した。予め１mlのエーテルに溶解した２ｇのメタンスルホン酸を加えた。得られた結晶を濾過し、次いでＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ混合物がら再結晶し、最終的に０．３７ｇの表題化合物を得た（［α］_D＝８２．６ °（１％、ＤＭＦ：ｍ．ｐ．＝２５８℃）。例５：（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−１−イル）ナフタレン− １−イルメタノンメタンスルホネートＡ／２−（モルホリン−４−イルカルボニル）キノリン：この化合物は、キナルジン酸を出発物質として使用して、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.26,9 86(1983)に開示された手順によりうることができる（ｍ．ｐ．＝１０５℃）。Ｂ／（＋）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：１０１mlの３．４ＭＲｅｄ−Ａｌトルエン溶液を、１６．５６ｇの上記で得られたアミドの３５０mlトルエン溶液に滴下した。次に混合物を１６時間還流した。氷浴中で冷却した後、２５０mlの半飽和させたロシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）の溶液を混合物に加え、次いで更に３０分攪拌した。これをエーテルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して溶媒を蒸発させた。エタノールから結晶化させた後、１１．７６ｇの黄色の固体を得た。これを、ＵＳ５１０９１３５特許に開示されたのと同様にジベンゾイル酒石酸で分割した。（ｍ．ｐ．＝８８℃：［α］_D＝＋９９°（１％、ＤＭＦ））Ｃ／１−アミノ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：この化合物を、ＵＳ５１０９１３５特許（調製例２及び３）に開示された手順により先のステップで得たアミンから得た。この生成物を精製することなく次にステップに使用した。Ｄ／（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−５，６− ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｉｊ］−キノリン−１−イル）ナフタレン− １−イルメタノンメタンスルホネート：この化合物を、ＵＳ５１０９１３５特許（例２）に開示された手順によって、上記ヒドラジンと４−（ナフト−１−イル）ブタン−２，４−ジオンとを反応し、次いでエーテル中のメタンスルホン酸で塩化し、エタノールから結晶化して調製した（［α］Ｄ＝＋１１．７°（１％、ＤＭＦ）；ｍ．ｐ．＝２５０℃）。例６：１−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）インドールメタンスルホネートこの化合物を、ＮＬ７３０８０９４特許（例１）に開示された手順によって、３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］インドール（Ｄ.Ｌ.Ｎelson et a l.,Ａdv.Ｂiochem.Ｐsychopharmacol.(1993)37,337）と、ナフト−１−イルカルボン酸クロライドとをＤＭＦ中、ＮａＨの存在下で反応することによって調製した（ｍ．ｐ．＝１８７℃）。例７：１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールＡ／２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：３０mlのエーテルに溶解した１４．７mlの３Ｍ臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を０℃に冷却し、５．６ｇの２−メチル−７−メトキシインドールの２５ mlエーテル溶液を滴下し、次いで１時間ＲＴで攪拌した。次に、１２．３ｇの４ −ブロモ−１−ナフトイルクロライドの２８mlエーテル及び１９mlＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を１時間還流し、ＲＴで１６時間攪拌した。これを３５０mlの氷水にあけ、４０ｇのＮＨ₄Ｃｌを加え、溶媒を減圧化に濃縮した。水層をエーテルで抽出し、有機層を５０mlの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液及び１００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエンから再結晶した後、２ｇの求める生成物を得た。Ｂ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４− ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール：この化合物を、先のステップで得た０．８ｇの化合物、０．２８ｇのＮａＨ（６０％油中分散物）、７mlのＤＭＦ及び０．６４ｇの４−（２−クロロエチル） −モルホリン塩酸塩の５mlＤＭＦ溶液から例１のステップＢに開示された手順で調製した。０．８６ｇの求める生成物を、イソエーテルから結晶化した後に得た（ｍ．ｐ．＝１２３〜１２℃）。例８：１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール０．４６ｇの例７、ステップＡで得た化合物、０．４９ｇの１−ヨードペンタン、０．１６ｇのＴＤＡ−１及び０．１６ｇの粉にしたＫＯＨの７mlトルエン混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０mlの水にあけ、デカンテーションした後、有機層を１０％ＨＣｌ溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．５ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝１１４．５℃）。例９：１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト− １−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドールＡ／２−メチル−３−（メチルチオ）−７−（トリフルオロメチル）インドール：１５ｇの２−（トリフルオロメチル）アニリンの３００mlＤＣＭ溶液を窒素雰囲気下で−６５℃に冷却し、１１．５mlの次亜塩素酸tert−ブチルの３０mlＤＣＭ溶液を滴下し、混合物を１０分間攪拌した。次に、９．６６ｇの（メチルチオ）アセトンの３０mlＤＣＭ溶液を−６５℃で加え、混合物を−６５で２時間攪拌した。温度を−４０℃に上げ、１２．９mlのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液を加え、混合物を、温度をＲＴに上げながら攪拌した。混合物を２００mlの水を加えて加水分解し、デカンテーションした後、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、溶出液としてトルエンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、９．９ｇの求める生成物を得た。Ｂ／２−メチル−７−（トリフルオロメチル）インドール：１２．４ｇの２−メルカプト安息香酸を、室温で、９．９ｇの先のステップで得た化合物の１００mlＴＦＡ溶液に加え、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除き、７．３６ｇの求める生成物を得た。Ｃ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）インドール：２．２５ｇの細かく砕いたＫＯＨを、ＲＴで２．８ｇの４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の１５mlＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を５分間ＲＴで攪拌した次に、２ｇの先のステップで得た化合物の１５mlＤＭＳＯ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで１００℃で１８時間加熱した。これを３００mlの氷水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物（３０／７０；ｖ／ｖから４０／６０；ｖ／ｖまで）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２．４２ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝７２℃）。Ｄ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドール：０．４ｇの先のステップで得た化合物及び０．２mlの１−ナフトイルクロライドの１０mlＤＣＭ溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、１．５４mlの１．８Ｍエチルアルミニウムジクロライドトルエン溶液を滴下し、反応混合物を２４時間ＲＴで攪拌した、これを１００mlの氷水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物（３０／７０；ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、イソエーテルから結晶化した後、０．３ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝１０４℃）。例１０：１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドールこの化合物を、０．８ｇの例９のステップＣで得た化合物、０．９２ｇの４− ブロモ−１−ナフトイルクロライドの２０mlＤＣＭ溶液及び３．１mlの１．８Ｍエチルアルミニウムジクロライドトルエン溶液から、例９のステップＤで開示された手順によって調製した。０．９ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝１６０ ℃）。例１１：１−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドールＡ／２−メチル−３−（メチルチオ）−７−フルオロインドール：この化合物を、２０ｇの２−フルオロアニリンの６００mlＤＣＭ溶液、２３．４ｇの次亜塩素酸tert−ブチル、２２．５ｇの（メチルチオ）アセトン、及び３０mlのトリエチルアミンから、例９のステップＡで説明した手順で調製した。２０．５ｇの求める生成物を得た。Ｂ／２−メチル−７−フルオロインドール：１６ｇの２−メルカプト安息香酸を、ＲＴで１０ｇの先のステップで得た化合物の１００mlＴＦＡ溶液に加え、混合物を２時間ＲＴで攪拌した。不溶性物質を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した．残渣を１００mlのＡｃＯＥｔ／水混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）にとり、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液で３回、水、１０％ＨＣｌ溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸留して除いた。残渣を、溶出液としてトルエンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、３．８ｇの求める生成物を得た。Ｃ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−７−フルオロインドール：１．３ｇの先のステップで得た化合物、２．７６ｇの４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、２．０５ｇの細かく砕いたＫＯＨ及び０．１３ｇのヨウ化カリウムの１３mlＤＭＳＯ混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を、１００mlの水にあけ、トルエンで抽出し、有機層を水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発して除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇの求める生成物を得た。Ｄ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４− ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール：この化合物を、１．３ｇの先のステップで得た化合物、１．８ｇの４−ブロモ −１−ナフトイルクロライドの５０mlＤＣＭ溶液、及び６mlの１．８Ｍエチルアルミニウムジクロライドトルエン溶液から、例９のステップＤに開示した手順で調製した残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝６６〜６７℃）。例１２：１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールＡ／１−ｎ−ペンチル−２−メチル−７−フルオロインドール：１ｇの例１１のステップＢで得た化合物、１．６ｇの１−ヨードペンタン、０．２１ｇのＴＤＡ−１及び０．７５ｇの細かく砕いたＫＯＨの１５mlトルエン混合物を９５Ｃで５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、３０mlの水を加え、混合物をデカンテーションし、有機層を１０％ＨＣｌ溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、シクロヘキサン／トルエン混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．５８ｇの求める生成物を得た。Ｂ／１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール：この化合物を、０．５８ｇの先のステップで得た化合物、０．９５ｇの４−ブロモ−１−ナフトイルクロライドの２５mlＤＣＭ溶液及び３．１７mlの１．８Ｍエチルアルミニウムジクロライドトルエン溶液から例９のステップＤで説明した手順で調製した。蒸発残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（５０／５０：ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．２７ｇの求める生成物を得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）；ＤＭＳＯ（２．５ppm）；ＤＯＨ（３．３ppm）；０．８５ppm：ｔ：３Ｈ；１．３ppm：ｍ：４Ｈ；１．７５ppm：ｍ：２Ｈ；２．３５ppm：ｓ：３Ｈ；４．３ppm：ｔ：２Ｈ；６．８−８．４：ｍ：９Ｈ。例１３：１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２，７−ジメチル−３−（４ −ブロモナフト−１−イルカルボニル）インドールＡ／２，７−ジメチル−３−（フェニルチオ）インドール：２１．４ｇの２−メチルアニリンの６００mlＤＣＭ溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却し、２１．７ｇの次亜塩素酸tert−ブチルを滴下し、混合物を５分間攪拌した。次に、−７０℃で２４．９ｇの（フェニルチオ）アセトンの５０mlＤＣＭ溶液を加え、混合物を−６５℃で２時間攪拌した。次に、２５．３ｇのトリエチルアミンを−６５℃で加え、混合物を、温度をＲＴに上げながら攪拌した。混合物を２５０mlの水を加えて加水分解し、デカンテーションした後、有機層を１０％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、トルエンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１９．６９ｇの求める生成物を得た。Ｂ／１−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２，７−ジメチル−３−（フェニルチオ）インドール：２．４ｇの先のステップで得た化合物、３ｇの４−（２−クロロエチル）モルホリン、２．２３ｇの細かく砕いたＫＯＨ及び０．２ｇのヨウ化カリウムの２４ mlＤＭＳＯ混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を５０mlの水にあけ、トルエンで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。０．７ｇの残渣を、トルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０：ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．５６ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝１２９．５℃）。Ｃ／１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２，７−ジメチルインドール：２．４ｇの先のステップで得た化合物及び２．２ｇの２−メルカプト安息香酸の２４mlＴＦＡ混合物を、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／水混合物にとり、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液として使用し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇの求める生成物を得た。Ｄ／１−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２，７−ジメチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）インドール：１．２の先のステップで得た化合物及び１．６８ｇの４−ブロモ−１−ナフトイルクロライドの５０mlＤＣＭ溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、５．７mlの１．８Ｍエチルアルミニウムジクロライドトルエン溶液を加え、反応混合物をＲＴで３６時間攪拌したこれを、１００mlの水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発して除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．３６ｇの求める生成物を得た（ｍ．ｐ．＝１４３℃）。生化学試験ナノモル濃度で、３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−６−（ナフト−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］ −１，４−ベンズオキサジンメタンスルホネート及び１−（２−（モルホリン −４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７ −メトキシインドールのような本発明に従った化合物が、抗−Ｉｇ抗体で共同刺激された（co-stimulated）ヒトＢ細胞のＤＮＡ合成の速度を実質的に増加することができることが示された（チミジン吸収で約４０％の増加）。選択的ＣＢ₁受容体拮抗薬ＳＲ１４１７１６Ａを、１０^-9Ｍの化合物ＣＰ５５９４０（又はΔ⁹−ＴＨＣ又はＷＩＮ５５２１２−２）と同時に、広範囲の濃度にわたって使用した場合、ブロック効果は全く観測されなかった。同じ現象、即ちＢ細胞の成長の増加が、ＣＤ４０抗原をＬＣＤＷ３２細胞によって提供されるモノクローナル抗体と接触させることによりヒトＢ細胞を刺激することよりなる他の活性化ルートを使用して観測されうる。本発明に従った式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物及びこれらの塩は、適切な場合には、in vitroでチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現される中枢ヒト受容体（ＣＢ₁）に対するよりも、末梢ヒトカンナビノイド受容体（ＣＢ₂）に対して３０から１０００倍大きい親和性を示した。親和性結合試験を、Ｄevan e et al.(Ｍolecular Ｐharmacology(1988)34,605-613)によって開示された実験条件で、ＣＢ₁及びＣＢ₂受容体が発現される細胞系（Ｍunro et al.,Ｎature（1 993）365,561-565）から誘導される膜を用いて行った。好ましい化合物は以下のものである。＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト −１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−モルホリン−４−イル）エチル）インドールメタンスルホネート；＊２−メチル−１−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−３ −（ナフト−１−イルカルボニル）インドール；＊（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｊｉ］−キノリン−１−イル）ナフタレン −１−イルメタノンメタンスルホネート＊４−［２−［１−［（ナフト−１−イル）メチレン］−１−メチルインデン −３−イル］エチル］モルホリン；＊４−［２−［１−［１−（４−メトキシナフチル）メチレン］−１−メチルインデン−３−イル］エチル］モルホリン；＊４−［２−［１−［９−（アントリル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３− イル］エチル］モルホリン；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；及び＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール。特に好ましい化合物は、１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２− メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールでちり、ＣＢ₁受容体に対するその親和性は１０００nＭ以上であり、ＣＢ₂ 受容体に対しては１．８nＭである。更に、本発明に従った化合物は、in vitroで、ＣＨＯ細胞で発現されるＣＢ₁ 受容体に比較してヒトＣＢ₂カンナビノイド受容体に対して特異的な作用薬として挙動する。実際に、ＣＢ₂受容体に特異的に結合することによって、これらは、アデレートシクラーゼを阻害することによりフォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ産成を低下させる。試験を、Ｍatsuda et al.（Ｎature,1990,346,561-564 ）に開示された実験条件で行った。例を通して、以下のアデニレートシクラーゼ５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）− ２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールに対して計算した。ＣＢ₂の場合、ＩＣ₅₀＝１nＭＣＢ₁の場合、ＩＣ₅₀＝１μＭ本発明の化合物はまた、これらが静脈内、腹腔内又は経口により投与された場合、マウス脾臓に存在するカンナビノイド受容体に対して、in vivoで親和性を有する。試験を、Ｒinaldi-Ｃarmona et al.（Ｌife Ｓciences,1995,56,1941-1 947）に開示された実験条件で行った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 295/08 295/08 Ｚ 471/04 １０２ 471/04 １０２ 487/06 487/06 491/06 491/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者コンギー、クリスティヤンフランス国、34980 サン−ジェリ−デュ −フェスク、アレ・ドゥ・ラ・マルキーズ 58 (72)発明者ウストリック、ディディエフランス国、34000 モンペリエ、アブニュ・ポンピニャン８、バティマン・ジー、シテ・サン−ミシェル (72)発明者ベル、マルコルム・アールアメリカ合衆国、ニューヨーク州 12061、イースト・グリーンブッシュ、ボックス 156エー、アール・ディー１ (72)発明者ダンブラ、トーマス・イーアメリカ合衆国、ニューヨーク州 12198、ワイナンツキル、ウッドサイド・コート 14 (72)発明者フィリオン、リチャード・イーアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19464、ポッツタウン、リッジ・ビュー・ドライブ 151 【要約の続き】₁ −Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換から四置換されたフェニル、又は、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル、アントリル、ベンゾフリル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３ −イル及び２−、３−、４−又は８−キノリルから選択される多環基であり、前記多環基は無置換であるか、又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びイミダゾール−１−イルから選択される置換基で一置換又は二置換され；Ｒ₁₀ 及びＲ₁₁は、一緒になって、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＲ₁₂ Ｒ₁₃−及び−（ＣＨ₂）_p−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−基から選択される基であって、Ｒ₁₂及びＲ₁₃で置換された炭素原子が窒素原子に結合されているものであり；Ｒ’₁₁は、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ’₁₁及びＲ’₆ は、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イル基から選択される基を形成し；Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、一方と独立に、各々水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；ｎは、２、３、４又は５であり；ｐは、２又は３であり；Ｚは、メチル基又はハロゲン原子であり；Ｙは、メチレン基又は酸素原子である。

Claims

【特許請求の範囲】１．免疫調節薬の製造のための特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬の使用。２．請求の範囲第１項に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、下記式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩であることを特徴とする使用。但し、 − Ｒ₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁：−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）_nＺ及び−ＣＯＲ₈基がら選択される基である。 − Ｒ’₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ 基である。 − Ｒ₂及びＲ’₂は、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、又は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁ ₁ ；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び-ＣＯＲ₈から選択される基である。 − Ｒ’₃は、＝ＣＲ₆Ｒ₈基である。 − Ｒ₄は、Ｒ₅に与えられる意味の１つであるが、又は−ＣＯＲ₈基である。 − Ｒ₅は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ’₅は、Ｒ₅に与えられる意味の１であり、インデン環の５−又は６− 位にある。 − Ｒ₆は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ’₆は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₇は、Ｒ₆に与えられる意味の１つであるが、又はＲ₇及びＲ₉は、一緒になってＹ基により７−位でインドール環に結合された−Ｙ−ＣＨ₂−基を形成する。 − Ｒ₈は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換から四置換されたフェニル、又は、ナフト−１− イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル、アントリル、ベンゾフリル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル及び２−、３−、４−又は８− キノリルから選択される多環基であり、前記多環基は無置換であるが、又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びイミダゾール−１−イルから選択される置換基で一置換又は二置換される。 − Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、一緒になって、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃、− 及び−（ＣＨ₂）_p−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−基から選択される基であって、Ｒ₁₂及びＲ₁₃で置換された炭素原子が窒素原子に結合されているものである。 − Ｒ’₁₁は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ’₁₁及びＲ’₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イル基から選択される基を形成する。 − Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、一方と独立に、各々水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − ｎは、２、３、４又は５である。 − ｐは、２又は３である。 − Ｚは、メチル基又はハロゲン原子である。 − Ｙは、メチレン基又は酸素原子である。但し、式（Ｉ）において、置換基Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₄の１つ及び１つのみが− ＣＯＲ₈基であり、＊Ｒ₁が−ＣＯＲ₈である場合、Ｒ₃は−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基であるか、又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁基であり、Ｒ₄はＲ₅に与えられた意味の１つであり、＊Ｒ₃が−ＣＯＲ₈である場合、Ｒ₁は−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆、Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−（ＣＨ₂）_nＺから選択される基であり、Ｒ₄はＲ₅で与えられる意味の１つであり、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₇ の少なくとも１つが水素であり、＊Ｒ₄が−ＣＯＲ₈である場合、Ｒ₁は−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁：−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁及び−（ＣＨ₂）_nＺから選択される基であり、Ｒ₃は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるという条件が付く。３．請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、Ｒ₂又はＲ’₂、が水素又はメチル基である請求の範囲第２項に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物であることを特徴とする使用。４．請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、Ｒ₈が無置換又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたナフト−１−イル基：ナフト−２−イル基：ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基である請求の範囲第２項に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物であることを特徴とする使用。５．請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、Ｒ₅又はＲ’₅が水素である請求の範囲第２項に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物であることを特徴とする使用。６．請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、−ＮＲ’₆Ｒ’₁₁がモルホリン−４−イル基である請求の範囲第２項に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物であることを特徴とする使用。７．請求の範囲第１項から第６項の何れが１項に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、 − Ｒ₂が水素又はメチル基であり； − Ｒ₈がナフト−１−イルであって、無置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたもの；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基であり； − Ｒ₅が水素であり； − −ＮＲ’₆Ｒ’₁₁がモルホリン−４−イル基であり； − Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₇が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする使用。８．請求の範囲第１項から第６項の何れか１項に記載の使用であって、特異的ヒトＣＢ₂受容体作用薬が、 − Ｒ₂’が水素又はメチル基であり； − Ｒ₈がナフチル−１−イルであって、無置換であるが、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたもの；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基又はベンゾフラン−７−イル基であり； − Ｒ’₅が水素であり； − −ＮＲ’₆Ｒ’₁₁がモルホリン−４−イル基であり； − Ｒ’₁及びＲ’₃が先に定義したとおりである式（Ｉ’）の化合物であることを特徴とする使用。９．請求の範囲第１項に記載の使用であって、特異的ＣＢ₂受容体作用薬が以下の化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩であることを特徴とする使用。＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト −１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；及び＊１−ｎ−ヘンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール。１０．式１ａの化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩。但し、 − Ｒ_3aは、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁基又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ 基である。 − Ｒ_4aは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ_7aは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅及びＲ₈は、請求の範囲第２項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。１１．請求の範囲第１０項に記載の式Ｉａの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩であって、 − Ｒ₂が水素又はメチル基であり、 − Ｒ_3aが以下の基の１つであり、 − Ｒ_4a、Ｒ₅及びＲ_7aが各々水素であるもの１２．式（Ｉｂ₁）の化合物。但し、 − Ｒ’₁は、式−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ の基である。 − Ｒ_4aは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ_7bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロケン原子、−ＣＦ₃、基、−ＯＣＦ₃、基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁及びＲ’₁₁は請求の範囲第２項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。但し、以下の条件が付く。１／ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁が下記の基であり、Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ_7bが水素であり、Ｒ₂が水素又はメチル基である場合、Ｒ₈ はナフト−１−イル基以外である。２／ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁が下記の基であり、Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ_7bが水素であり、Ｒ₂がメチルであろ場合、Ｒ₈はナフト −１−イル基以外である。３／−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁が下記の基であり、Ｒ_7bがメトキシ基であり、Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₈はナフト−１−イル以外である。４／−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁が下記の基であり、Ｒ₂及びＲ_7bが水素である場合、Ｒ₈は４−ブロモナフト−１−イル基以外である。１３．式（Ｉｂ₂）の化合物。但し − Ｒ”_1bは、−（ＣＨ₂）_nＺ基である。 − Ｒ_4bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ_7bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁及びＲ’₁₁は請求の範囲第２項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。但し、Ｚが臭素であり、ｎが３又は４であり、Ｒ_4b、Ｒ₅及びＲ_7bが水素であり、Ｒ₂がメチル基である場合、Ｒ₈はナフト−１−イル及び４−メトキシフェニル基以外であるという条件が付く。１４．式（Ｉｂ₃）の化合物。但し、 − Ｒ'''_1bは式−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁の基である。 − Ｒ_4bは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、R₁₀、Ｒ₁₁及びＲ’₁₁は請求の範囲第２項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。但し、ＮＲ’₆Ｒ’₁₁が下記の基であり、Ｙが酸素であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｒ_4b及びＲ₅が水素である場合、Ｒ₈はナフト−１−イル、４−ブロモナフト−１−イル及び５，７−ジブロモナフト−１−イル基以外であるという条件が付く。１５．式（Ｉｃ）の化合物。但し、 − Ｒ_1c、は、式−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁；−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁ ；−ＣＨＲ₉ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁又は−（ＣＨ₂）_nＺの基である。 − Ｒ_3cは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ’₁₁、ｎ及びＺは請求の範囲第２項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。１６．請求の範囲第１５項に記載の式（Ｉｃ）の化合物であって、 − Ｒ_3c及びＲ₅がおのおの水素であり、 − Ｒ_1c、Ｒ₂、Ｒ₇及びＲ₈が請求の範囲第１５項で式（Ｉｃ）の化合物に対して定義したとおりである化合物。１７．式（Ｉ’ａ）の化合物。但し、 − Ｒ’₁は、−ＣＨ₂ＣＨＲ₁₀ＮＲ₆Ｒ₁₁又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ’₆Ｒ’₁₁基である。 − Ｒ’₂は、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ’₃は、＝ＣＲ₆Ｒ₈基である。 − Ｒ’₅は、インデン環の５−又は６−位にあり、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃基、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 − Ｒ₆は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ’₆は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｒ₈は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから選択される置換基で一置換から四置換されたフェニル、又は、ナフト−１− イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル、アントリル、ベンゾフリル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル及び２−、３−、４−又は８− キノリルから選択される多環基であり、前記多環基は無置換であるが、又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びイミダゾール−１−イルから選択される置換基で一置換又は二置換される。 − Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、一緒になって、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−及び−（ＣＨ₂）_p−ＣＲ₁₂Ｒ₁₃−基がら選択される基であって、Ｒ₁₂及びＲ₁₃、で置換された炭素原子が窒素原子に結合されているものである。 − Ｒ’₁₁は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ’₁₁及びＲ’₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イル基から選択される基を形成する。 − Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、一方と独立に、各々水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。但し、以下の条件下つく。１／Ｒ’₁が下記の基であり、Ｒ’₂、Ｒ’₅及びＲ₆が水素である場合、Ｒ₈は４−メトキシナフト−１−イル、４−ヒドロキシナフト−１−イル及び９−アントリル基以外である。２／Ｒ’₁が下記の基であり、Ｒ’₂がメチルであり、Ｒ’₅及びＲ₆が水素である場合、Ｒ₈はナフト−１− イル及び４−メトキシナフト−１−イル基以外である。１８．式（Ｉａ）、（Ｉｂ₁）、（Ｉｂ₂）、（Ｉｂ₃）及び（Ｉｃ）の化合物であって、これらが以下の化合物から選択されることを特徴とする化合物。＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊（−）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−７−（５，７ −ジブロモナフチルカルボニル）−２，３−ジヒドロヒロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジンメタンスルホネート；＊（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−１−イル）ナフタレン −１−イルメタノンメタンスルホネート；＊１−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）インドールメタンスルホネート；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル-３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナフト −１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドール；及び＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２，７−ジメチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）インドール。１９．請求の範囲第１０項から第１７項の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が活性成分として存在する薬学的組成物。