KR100711269B1

KR100711269B1 - 유리체-망막 수술을 위한 외과적 방법을 용이하게실시하기 위한 생체염색 염료의 용도

Info

Publication number: KR100711269B1
Application number: KR1020007012469A
Authority: KR
Inventors: 게리트 라이놀트 자콥 멜레스
Original assignee: 게리트 라이놀트 자콥 멜레스
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2007-04-25
Anticipated expiration: 2019-05-07
Also published as: PL194744B1; JP3469198B2; ES2192848T3; EP1075284A1; DK1075284T3; PT1075284E; US6696430B1; CA2332039A1; DE69905355T2; TR200003279T2; KR20010024991A; DE69905355D1; BR9910288A; AU757318B2; SI1075284T1; PL343925A1; EP0974367A1; JP2002514470A; AU3853699A; WO1999058159A1

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 생체염색 염료를 사용하여 망막 멤브레인을 염색하는 것을 포함하는 망막 멤브레인 제거방법에 과한 것이다. 또한 본 발명은 상기 방법에 사용되는 염색 조성물에 관한 것이다.

Description

유리체-망막 수술을 위한 외과적 방법을 용이하게 실시하기 위한 생체염색 염료의 용도{The use of a vital dye for facilitating surgical procedures for vitreo-retinal surgery}

본 발명은 안과 수술 분야에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 유리체-망막 수술을 위한 외과적 방법에 관한 것이다.

정상적인 눈에 있어서, 망막은 눈의 후면 단편, 유리체 뒤에 위치한다. 망막은 착색된 상피의 단일층상에 보유되며, 거상 연(ora serrata)으로부터 시 디스크(optic disc)로 뻗은 얇고 투명한 막이다. 이것은 비무수 섬유에서 종결되는 뉴런 통로에 연결되는 광수용체 세포들(간상체들과 추상체들)로 이루어져 있다. 이것들은 조합되어 시 신경을 형성한다. 망막의 가장 깊숙한 곳의 구조는 내한계막(membrana limitand interna)이다.

유리체는 수정체로부터 시 디스크로 뻗은 글로브(globe)의 용량 중 약 2/3를 차지하는 선명하고 투명한 반-고체 겔이다. 이것은 세포내 콜라겐과 하이알루론산 네트워크를 구성하는 공간의 대부분을 차지하는 결합조직 공간이다. 유리체는 시 디스크까지 상피의 주름부와 평면부, 거상 연 및 망막의 내한계막과 밀접해 있다. 이러한 접촉은 유리체 단백질이 수축하는 경향이 있어서 나이를 먹음에 따라 변형될 수 있으며, 유리체는 망막으로부터 박리(후면 유리체 박리(PVD))될 수 있다.

유리체 기저부는 유리체 중에서 눈의 벽에 가장 견고하게 부착되어 있다. 이것은 1.5 내지 2mm에 걸쳐 평면부상에서 전면부로 뻗은 연(ora)와 3 내지 4mm에 걸쳐 망막상에서 후면부로 뻗은 연에 걸쳐있다. PVD에 있어서, 후면 유리체는 망막으로부터 분리되고, 유리체 기저부에 대하여 앞쪽으로 붕괴된다. 대부분의 망막 찢김은 자발성 또는 외상성 PVD에 의해 발생되는데, 이는 유리체상에서의 견인력에 의해 망막 및 모양체가 팽팽해지기 때문이다. 망막 박리는 (아)급성으로 발생될 수 있다. 실질적으로 모든 망막 박리는, 망막 색소 상피세포, 신경교세포 및 기타 세포가 내부 및 외부 망막 표면상에서 그리고 인접하는 유리체 상에서 성장하여 망막 멤브레인을 형성하는 증식성 유리체망막병(PVR)의 경우가 아니라면, 복원될 수 있다. 그리고나서, 이러한 멤브레인들은 수축되어 고정된 주름, 적도상 견인, 비착색된 평면부 상피의 박리 및 일반적 망막 수축을 야기할 수 있다. 결과적으로, 원인성 망막 파괴가 재발되거나, 견인 박리가 발생될 수 있다. 그러므로, PVR은 망막 박리 수술 실패의 가장 통상적인 원인이다. 유리체절제술, 공막 뒤틀림, 멤브레인 박피, 및 장시간 작용 가스(C₃F₆) 또는 실리콘 오일을 이용한 연장된 망막 압박(extended retinal tamponade)에 대한 절개의 조합은 PVR로 인한 유리체절제술을 행해야 하는 눈의 약 75 내지 90%가 재부착될 수 있게 하고, 약 50 내지 75%가 기능성 시각 예민성을 5/200 또는 그 이상으로 얻을 수 있게 한다. PVR을 가진 눈은 유체-가스 교환, 레이저 광선응고법 또는 재수술과 같은 망막을 재부착하기 위한 반복된 과정을 종종 필요로 한다.

멤브레인이 형성되는 다른 망막 장애는 상망막(epiretinal) 멤브레인(macula Pucker), 망막황반 홀(macular hole) 및 이들의 합병증을 포함한다. 장애 중 후자에 있어서, 망막황반의 기능은 기초 망막상에서 견인을 일으키는 망박황반에 퍼진 글리오스(gliose)에 의해 위협받게 되므로 환자에게 시각 이미지를 왜곡시킨다. 상망막 멤브레인뿐만 아니라 PVR-멤브레인 모두를 이하에서는 "망막 멤브레인"으로 언급될 것이다.

망막 멤브레인 박피 및 절개는 망막 표면상의 견인을 경감하기 위하여 실시되어 수축된 조직을 다시 팽창하게 한다. 멤브레인이 기초 망막과 거의 동일한 색상을 가진 섬유 조직으로 이루어져 있어서 멤브레인 제거는 종종 곤란한 경우가 있다. 따라서, 망막상의 멤브레인에 대한 부적절한 가시화는 섬유 조직을 불완전하게 제거할 위험을 가지고 있으며, 이에 의해 망막의 이완이 불충분하게 되거나, 망막의 기능을 위협하는 기초 망막에 손상을 줄 수 있다.

본 발명은 유리체-망막 수술 동안에 망막 멤브레인에 대한 낮은 가시도와 관련된 상술한 바와 같은 문제점을 극복 방안을 추구한다. 본 발명의 목적은 기초 망막으로부터 망막 멤브레인을 육안으로 구별가능하게 하여 수술 동안에 멤브레인을 더 용이하게 확인하여 예컨데 불안전한 멤브레인 제거 또는 망막 자체의 손상을 방지하는데 있다.

놀랍게도, 상기 목적이 조직 또는 멤브레인과 같은 조직 성분을 염색할 수 있으며, 생리학적 및 독성학적으로 허용가능한 특정한 염료 또는 특정 염료의 혼합 물을 사용하여 달성될 수 있음을 알게되었다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 생체염색 염료를 사용하여 멤브레인을 염색하는 것을 포함하는 망막 멤브레인의 제거 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 망막 멤브레인의 외표면은 선택적으로 염색되는데, 이는 멤브레인 아래의 망막 조직이 염색되는 망막 멤브레인보다 실질적으로 덜 중요하거나 적어도 중요도가 떨어진다는 것을 의미한다. 따라서, 멤브레인을 제거하는 동안에 제거되는 멤브레인과 기초 망막 사이에 뚜렷한 구별이 가능하게 되는 것이다. 이러한 구별은 멤브레인 제거를 용이하게 조절할 수 있게 하며, 무의식적으로 망막에 손상을 입힐 위험을 감소시킨다.

망막 멤브레인에 대한 염색은 염료가 접촉되는 조직에 해로운 영향을 미치지 않는 것으로 판명되었다. 또한, 수술이 완료된 후 잠시만에 실질적으로 육안 관찰가능한 염료의 모든 흔적이 사라지는 것으로 판명되었다. 따라서, 본 발명에 따른 망막 멤브레인을 염색하는 단계를 포함하는 유리체망막 수술을 받은 환자는 본 발명에서 사용되는 염색 과정을 포함하지 않는 통상적인 수술을 받을 때보다 고통과 원하지 않는 부작용을 훨씬 덜 경험하게 된다. 또한, 망막 멤브레인외 다른 안구내 구조에 대해 원하지 않는 염색은 전혀 발생하지 않거나 해로운 정도까지 발생하지 않는다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 염료를 사용하여 망막 멤브레인을 염색한다. 생체염색 염료는 병리학적 또는 독성학적으로 허용되는 농도에서 충분한 착색 또는 염색능력을 가진 염료이다. 달리 말하면, 가시화할 수 있는 유용한 착색 을 위한 충분한 염색을 제공하는데 필요한 염료의 최소량이 낮아서 해로운 독성을 일으키지 않거나 거의 일으키지 않는다. 바람직하게는, 생체염색 염료는 망막 및 인접 구조에 대하여 독성이 없거나 거의 없다. 유리체-망막 수술이 완료된 후 잠시만에 염료의 흔적이 눈에서 실질적으로 없어지는 것이 더욱 바람직하다. 결과적으로, 환자가 염료의 사용에 따른 부작용을 겪게 될 위험은 거의 없다.

적절한 생체염색 염료의 예는 아자플록신(azafloxin), 베이직 블루(basic blue)(닐 블루 설페이트(nil blue sulphate)), 비스마르크 브라운(bismarck brown), 베이직 레드(basic red)(로다민 6G), 벤갈 레드(bengal red), 브릴리안트 크리실 블루(brilliant crysyl blue), 에오신(eosin), 플루오레신(fluorescein), 겐티안 비올렛(gentian violet), 인도시안닌 그린(indocyanine green), 야누스 그린(janus green), 메틸렌 그린(methylene green), 뉴트랄 레드(neutral red), 트리판 블루(trypan blue) 및 트리판 레드(trypan red)을 포함한다.

조직을 통한 실질적인 확산없이 상기 조직 및 조직 성분을 염색할 수 있는 생체염색 염료를 사용하는 경우에 특히 바람직한 결과를 얻을 수 있다. "실질적으로"라는 말은 적절한 염료가 선택되었을지라도 매우 소량의 염료가 조직을 통해 확산될 수 있음을 의미한다. 이러한 실시예를 따르는 경우에 망막 중에서 염색된 망막 멤브레인과 다른 조직 사이를 매우 뚜렷한 구별이 가능하다는 것으로 판명되었다. 또한, 이러한 실시예에 따르는 경우에 외과적 방법 후에 눈에 남는 염료의 실질적인 양인 상당히 감소되었다.

조직을 통한 실질적인 확산없이 상기 조직 및 조직 성분을 염색할 수 있는 특히 바람직한 생체염색 염료의 예로는 하기 화학식 1로 표시되는 염료이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 동일하거나 서로 다른 아릴그룹이며, R₃및 R ₄는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 아미노, 하이드록시 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R₁및 R₂는 동일하고, 치환된 나프틸그룹에 의해 형성된 것이다. 상기 나프틸그룹은 하나 또는 그 이상의 설포네이트 그룹, 아미노 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환된 것이 바람직하다. 본 발명에 적용해 본 결과 이러한 염료는 망막 멤브레인의 조직과 같은 섬유 조직에 매우 우수하게 결합하는 것으로 판명되었다.

매우 바람직한 실시예에 있어서, 염료는 트리판 블루, 트리판 레드, 브릴리안트 크리실 블루 및 인도시아닌 그린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 염료가 매우 적은 량에서도 선명하게 육안으로 관찰할 수 있는 염색을 제공하는 한다는 것을 알아냈다. 또한 이들은 매우 바람직한 독성 프로파일을 가진다. 더욱 바람직한 염료는 트리판 블루이다.

물론, 생성되는 혼합물이 멤브레인 아래 또는 인접한 물질의 색으로부터 쉽게 구별할 수 있는 색으로 망막 멤브레인을 착색시킬 수 있다면 상술한 염료들의 혼합물이 역시 가능하다.

염료는 생리학적으로 양립가능한 용액으로서 사용되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 염료는 눈물과 등장액인 수성 염 용액으로 형성된다. 이러한 염은 소듐 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 적절한 예로는 밸런스드 염 용액(Balanced salt solution) 또는 하트만 락테이트 링거 용액을 들 수 있다(Hartmann's lactated Ringer's solution)(Nuijts RMMA, Edelhauser HF, Holley GP, "Intraocular irrigating solutions: a comparison of Hartmann's lactated Ringer's solution, BSS and BSS plus", Clin. Exp. Ophtamol., vol. 233(1995), pp. 655-661). 이러한 실시예에 있어서, 염 농도는 용액 중량을 기준으로 0.8 내지 1.0중량%의 범위내 일 수 있다.

용액이 자연적 pH, 즉 6.5 내지 7.5 사이의 pH를 가지는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들은 눈에 적용하는데 사용할 수 있는 특성을 가진 적절한 완충액을 선택하는 것이 가능하다. 적절한 완충액의 예로는 네델란드, 엠머-콤파스쿠움에 소재하는 NPBI에서 상업적으로 입수가능한 인산 완충된 염화나트륨을 들 수 있다.

특정의 경우에 있어서, 망막 멤브레인에 염료 용액을 도포하는 바람직한 방법에 따라 상기 용액을 분산액, 또는 점성 또는 점탄성 용액, 예를 들어 하이알루론산(WO-A-96/32929 참조)으로 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정의 경우에 있어서 망막 멤브레인에 염료가 더 잘 부착될 수 있도록 고점도 용액을 사용할 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 표준적 기술지식내에서 적절한 용액 형태로 선택하는 것은 용이하다.

용액 중 염료 또는 염료 혼합물의 농도는 용액 중량을 기준으로 0.01 내지 3중량%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%이다. 이러한 범위내의 농도에서 사용되는 염료의 독성 및 착색 특성은 적용가능한 정도이다. 이러한 농도는 최적의 염색 효과가 달성되면서 동시에 독성에 의해 야기되는 눈 또는 눈의 일부에 대한 가능한 손상의 위험을 최소화할 수 있도록 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방법은 유리체-망막 수술 방법의 일부로서 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 수술 방법은 예를 들어, 다음의 방법 중 하나에 기초를 둘 수 있다; 망막 박리술, 망막황변 제거, 또는 망막황변 홀 수술. 바람직한 수술 방법은 포유동물 눈, 더욱 바람직하게는 인간의 눈에 실시되는 것이다.

공막 또는 각막 터널 절개에 의해 눈을 절개한 후에 유리체(안구 겔)은 제거되고, 눈의 후면 단편은 공기로 채워진다. 적절한 농도로 염료를 포함하는 상술한 바와 같은 용액 몇 방울을 망막 멤브레인내로 도포한다. 용액의 도포는 염료를 함유하는 시린지에 부착된 카눌라(canula)를 전면 챔버내로 가져와서 염료 몇 방울, 일반적으로 1ml 이하를 전면 수정체 낭내로 주사하는 것에 의해 실시될 수 있다.

유리체 강은 공기로 채워져 있어 용액내의 염료의 농도는 수성 유리체에 의해 희석되지 않으면서 특정 망막 영역에 도포될 수 있다. 다른 방법으로는 고농도의 염료를 수성액내로 투여하거나, 염료가 분산된 점성 또는 점탄성 용액를 사용하는 것이다.

바람직하게는, 망막 멤브레인의 염색을 엷지만 선명하게 유지하면서 과량의 염료는 유리체 강을 자극하여 세척되며, 이어지는 수술이 통상적인 방법을 사용하여 계속된다. 이러한 자극은 안구내 수술에서 통상적으로 사용되는 밸런스드 염 용액 또는 다른 임의의 용액에 의해 실시될 수 있다.

망막 멤브레인을 염색한 후에 상기 멤브레인은 통상적 수술방법을 이용하여 제거된다. 가능한 많은 망막 멤브레인이 제거될 경우를 고려한다할지라도, 본 발명이 망막 멤브레인의 일부가 비의도적으로 제거되지 않고 수술 후에 남게 되는 외과적 방법 역시 포함한다는 것은 명백하다. 망막 멤브레인은 염색된 망막 멤브레인과 염색되지 않은 기초 망막 사이의 색상의 차이에 의해 확인될 수 있어서, 망막을 제거하는 동안 망막 멤브레인의 윤곽이 가시화될 수 있다.

본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 상세히 설명된다.

실시예 1

트리판 블루 분말 1g(Gurr, BDH Laboratory Supplies, Poole, United Kingdom)을 1000ml(1리터)의 밸런스드 염 용액(0.9% NaCl 수용액)에 용해시켜 염료의 농도가 0.1중량%인 용액을 제조하였다. 이 용액으로부터 0.5ml을 취하여 시린지내에 넣고, 카눌라를 시린지에 부착하였다.

실시예 2

인간의 눈에 생체내 유리체-망막 수술을 실행하였다. 공막 절개를 실시하여, 유리체를 제거하였고 유리체 강은 공기로 채워졌다. 소량의 염료를 가진 브러쉬, 또는 실시예 1에 따라 제조된 염료 용액을 함유하는 시린지에 부착돤 카눌라를 유리체 강내로 넣었다. 브러쉬 또는 카눌라의 끝을 망막 멤브레인(들)을 포함하는 영역에 고정하고 소량의 염료 용액을 망막 멤브레인(들)내로 도포하였다. 이어서, 유리체 강은 육안으로 보이는 염료의 모든 흔적이 세척될 때까지 밸런스드 염 용액(염료는 없는)로 세척하였다. 파랗게 염색된 망막 멤브레인(들)은 섬유 조직의 소섬유 염액과 함께 가사화된다.

이어서, 망막 멤브레인(들)은 예를 들어, '멤브레인 박피' 또는 '상망막 멤브레인 게거"와 같은 통상적인 외과적 방법을 이용하여 제거되었다. 주변부 또는 기초 망막은 멤브레인에 인접한 영역 또는 제거되는 멤브레인(들) 영역에서 회색 조직처럼 보이는 반면에 염색된 멤브레인(들)은 파랗게 보이므로 멤브레인의 제거는 조절할 수 있었다. 망막 멤브레인 제거를 완료한 후 유리체-망막 수술은 통상의 방법에 따라 완료하였다.

Claims

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조직을 통한 확산 없이 조직을 염색할 수 있는 적어도 하나의 하기 화학식 1의 생체염색 염료를 포함하는, 망막 멤브레인의 제거를 수행하는 동안 눈의 망막 멤브레인을 염색하기 위한 염색 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 설포네이트기, 아미노기 및 하이드록시기로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 나프틸이고,

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 아미노, 하이드록시 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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제 7항에 있어서, 상기 생체염색 염료는 트리판 블루 또는 트리판 레드인 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
제 7항 또는 제 9항에 있어서, 상기 염색 조성물은 생리학적으로 적합한 용액인 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
제 10항에 있어서, 적어도 하나의 생체염색 염료가 용액의 중량을 기준으로 0.01 내지 3중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
제 10항에 있어서, 용액의 중량을 기준으로 염을 0.8 내지 1.0중량% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
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제 7항 또는 제 9항에 있어서, 상기 망막 멤브레인이 증식성 유리체-망막 멤브레인인 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
제 7항 또는 제 9항에 있어서, 상기 망막 멤브레인이 상망막 멤브레인인 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
제 7항 또는 제 9항에 있어서, 상기 망막 멤브레인이 멤브레인 상에 염료를 도포하여 염색되는 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
제 7항 또는 제 9항에 있어서, 상기 망막 멤브레인의 제거가 유리체-망막 수술방법 중 일부인 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
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