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KR101906031B1 - 피라졸 화합물 및 ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서의 이의 용도 - Google Patents

피라졸 화합물 및 ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR101906031B1
KR101906031B1 KR1020167036470A KR20167036470A KR101906031B1 KR 101906031 B1 KR101906031 B1 KR 101906031B1 KR 1020167036470 A KR1020167036470 A KR 1020167036470A KR 20167036470 A KR20167036470 A KR 20167036470A KR 101906031 B1 KR101906031 B1 KR 101906031B1
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benzyl
fluoro
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로마인 지그리슈트
비비아 아이드망
지몬 슈탐
욘 가트필트
올리비어 베첸콘
Original Assignee
이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물
Figure 112016127841701-pct00056

[식 중,
X, Y, R1, R2, (R4)n, 및 (R5)m 는 명세서에 정의된 바와 같음],
및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 칼슘 T-채널 차단제로서 유용하다.

Description

피라졸 화합물 및 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서의 이의 용도 {PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 신규한 피라졸 화합물, 및 칼슘 T 채널이 관여하는 각종 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서의 T-형 칼슘 채널 차단제로서의 이의 용도, 이러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포내 칼슘 농도는 신호 전달 경로, 호르몬 및 신경전달물질 방출, 근수축, 유전자 발현 및 세포 분열과 같은 중요한 생명 과정을 조절한다. 세포막을 가로지르는 칼슘 유입의 조절은 전압 의존적 칼슘 채널 (VOC) 로 지칭되는 막관통 단백질 패밀리에 의해 부분적으로 조절된다. 이는 막을 가로지르는 전위차의 변화에 의해 활성화되고, 추가로 생물물리학적 및 약물학적 고려 사항을 기반으로 각종 하위유형으로 분류된다: Cav1.x (지속적인 경우 L-형), Cav2.x (N-, P/Q- 및 R-형; 뉴런의 경우 N, 푸르킨예 (Purkinje) 세포의 경우 P, Q (P 이후) 및 잔존하거나 저항성이 있는 경우 R) 및 Cav3.x (일시적인 경우 T-형). L, N, P 및 Q-형 채널은 보다 양의 전위에서 활성화되고 (고 전압 활성화), 다양한 동력학 및 전압-의존 특성을 나타낸다. T-형 계열 (또는 "저 전압 활성화") 은 신속한 불활성화 (일시적임) 및 작은 전도도 (아주 작음) 를 특징으로 하고, 상이한 주요 공극-형성 α1 하위단위에 따라 하기 3 가지 구성원으로 구성된다: Cav3.1 (α1 G), Cav3.2 (α1 H) 및 Cav3.3 (α1 I).
거의 모든 "흥분성 (excitable) 세포, 예컨대 중추 신경계 (CNS) 의 뉴런, 말초 신경 세포, 및 골격근, 심근, 및 정맥 및 동맥 평활근을 포함하는 근육 세포는, 전압-의존적 칼슘 채널을 갖는다. 그 결과, 칼슘 T 채널은 각종 인간의 질환 및 장애, 예컨대 특히 뇌전증, 통증, 신경병증성 통증, 수면 장애, 수면 방해, 조현병, 본태성 진전 (수전증), 파킨슨 (Parkinson) 병, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 정신병, 자폐증, 약물 중독, 고혈압, 심장 부정맥, 심차단, 암, 당뇨병, 불임 및 성기능 장애와 관련이 있다 ([Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-324]; [Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30(6), 573-580]; [Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011, 21 (1), 85-101]; [Huguenard, J. R.; Prince, D. A., J Neurosci 1994, 14 (9), 5485-502]; [Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs 2010, 13 (7), 467-71]; [McGivern, J. G., Drug Discov Today 2006, 11 (5-6), 245-53]; [Uslaner, J. M.; Vardigan, J. D.; Drott, J. M.; Uebele, V. N.; Renger, J. J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A. D.; Hutson, P. H., Biol Psychiatry 2010, 68 (8), 712-8]; [Wildburger, N. C.; Lin-Ye, A.; Baird, M. A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener 2009, 4, 44]).
뇌에서, T-형 칼슘 채널은 뉴런 흥분성 및 다발성 발화 (burst firing) (둘 모두 중추 및 말초 신경계에서) 를 조절하는데 필수적이다 ([Lambert, R. C.; Bessaih, T.; Crunelli, V.; Leresche, N., Pflugers Arch 2014, 466 (3), 415-23.]). 이는 비정상적인 진동 활성이 뇌에서 일어나는 질환 또는 장애 뿐 아니라, 특히 시상을 통해 활성의 비정상적인 결합이 일어나는 질환 또는 장애와 관련이 있다. 이는 특히 뇌전증 장애 및 신경병증성 통증과 같이 점점 더 많은 수의 신경계 장애와 관련이 있다.
T-형 칼슘 채널은 정상적인 생리학적 조건 하에서, 예컨대 수면 리듬 동안 뉴런 발화 패턴을 조절하는 역할을 한다 ([Anderson, M. P.; Mochizuki, T.; Xie, J.; Fischler, W.; Manger, J. P.; Talley, E. M.; Scammell, T. E.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102 (5), 1743-8]; [Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T. J.; Steriade, M., J Neurophysiol 1994, 72 (2), 803-18]; [Lee, J.; Kim, D.; Shin, H. S., Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101 (52), 18195-9]; [Steriade, M., Trends Neurosci 2005, 28 (6), 317-24]). 하지만, T-형 칼슘 채널은 또한 병태생리학적 병태, 예컨대 뇌전증, 자폐증, 고혈압, 심방 세동, 선천성 심부전, 통증, 정신병 및 암에 관여하고 있다 ([Iftinca, M. C., J Med Life 2011, 4 (2), 126-38] 참조).
T-형 칼슘 채널은 인간 및 동물에서의 특발성 전신 발작의 발병에 있어서 중요한 역할을 한다 ([Cheong, E.; Shin, H. S., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34]; [Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66]; [Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403]). 동물에서, Cav3.1 칼슘 채널의 녹아웃 (knockout) 은 마우스를 결신 발작으로부터 보호한다 ([Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, T.; Jeong, M. J.; Kim, S. S.; McEnery, M. W.; Shin, H. S., Neuron 2001, 31 (1), 35-45]; [Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H. S., J Neurosci 2004, 24 (22), 5249-57]). 결신 뇌전증 (GAERS 또는 WAG/Rij) 의 래트 모델에서, Cav3.2 유전자의 기능 획득 돌연변이 ([Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O'Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80]) 뿐 아니라, 정상적인 래트 종과 비교 시 Cav3.1 및 Cav3.2 mRNA 의 상승된 수준 및 T-형 칼슘 전류 진폭의 증가 ([Broicher, T.; Kanyshkova, T.; Meuth, P.; Pape, H. C.; Budde, T., Mol Cell Neurosci 2008, 39 (3), 384-99]; [Talley, E. M.; Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., Brain Res Mol Brain Res 2000, 75 (1), 159-65]; [Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H. C., J Neurosci 1995, 15 (4), 3110-7]; [Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O'Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80]) 가 보고되었다. 인간에서, 소아기 결신 뇌전증 및 기타 형태의 특발성 전신 뇌전증을 앓는 환자의 Cav3.2 채널에서의 다수의 돌연변이가 보고되었다 ([Heron, S. E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, C.; Williams, T. C.; Newman, M. R.; Scheffer, I. E.; Berkovic, S. F.; Mulley, J. C.; Zamponi, G. W., Ann Neurol 2007, 62 (6), 560-8]; [Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66]; [Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403]). 이러한 돌연변이는 칼슘 전류의 증가와 함께 기능 획득을 야기하거나, 또는 흥분성 및 억제성 뉴런 성분 간 균형의 변화를 유발할 수 있다고 예상된다. 직접적인 결과로서, 이는 이러한 리바운드 (rebound) 파열을 나타내는 뉴런에서 증가된 차단 거동을 유도할 수 있기 때문에, 간질성 방전의 생성에 기여할 수 있다.
또 다른 유형의 뇌전증, 즉 측두엽 뇌전증의 경우에는, 피로카르핀 (pilocarpine) 설치류 모델에서 T-형 칼슘 전류가 중첩 발작 후 상향조절되었다고 밝혀졌으며, 이는 뉴런 발화 모드의 지속적 변형 (다발성 발화에서 일반적임), 및 SE 후 간질성 병태의 발병 및 발현에의 잠재적인 기여에 있어서의 이러한 채널의 역할을 시사한다 ([Yaari, Y.; Yue, C.; Su, H., J Physiol 2007, 580 (Pt. 2), 435-50]; [Becker, A. J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, T.; Staniek, M.; Chen, C. C.; Campbell, K. P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53]; [Graef, J. D.; Nordskog, B. K.; Wiggins, W. F.; Godwin, D. W., J Neurosci 2009, 29 (14), 4430-41]; [Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2002, 22 (9), 3645-55]).
T-형 칼슘 채널의 증가된 활성은 신경병증성 및 염증성 통증 상태와 관련이 있다 ([Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol 2011, 163 (3), 484-95] 참조). 통각수용기가 민감성이 증가된 상태인 경우, 이는 정상적인 감각 자극에 대하여 통증성인 것처럼 반응 (이질통) 하고, 약한 통증성 자극에 대하여 급성 통증성인 것처럼 반응 (통각과민) 한다. 이러한 변형된 통증 반응의 전기생리학적 대응에는, 활성화의 보다 낮은 역치, 역치상 자극에 대한 반응에서의 증가된 빈도의 발화 및 자발적 발화가 포함된다 ([Coderre, T. J.; Katz, J.; Vaccarino, A. L.; Melzack, R., Pain 1993, 52 (3), 259-85]; [Bhave, G.; Gereau, R. W. t., J Neurobiol 2004, 61 (1), 88-106]). T-형 칼슘 채널은 통각수용기, 척수 후각 및 시상 뉴런에서 풍부하게 발현되고 ([Talley, E. M.; Cribbs, L. L.; Lee, J. H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., J Neurosci 1999, 19 (6), 1895-911]), 증가된 T-형 채널 활성은 동물 및 인간에서의 신경병증성 및 염증성 통증 상태와 관련이 있다 ([Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16]; [Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1 (4), 238-45]; [Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P. M.; Lee, W.; Nelson, M. T.; Naik, A. K.; Su, P.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurophysiol 2008, 99 (6), 3151-6]). T-채널은, T-채널을 발현하는 후근 신경절 (DRG) 세포에서의 활동 전위 발화에 대한 역치를 감소시키는 역할을 담당할 수 있다 ([Nelson, M. T.; Todorovic, S. M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006, 12 (18), 2189-97]; [Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16]). T-형 칼슘 채널은 말초 통증 신호의 증폭기 역할을 담당할 수 있다. DRG 뉴런에서의 이러한 채널 기능의 약물학적 및 분자적 하향조절은, T-채널이 말초 축삭 손상과 관련된 만성 통증에 기여한다는 개념을 뒷받침한다 ([Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-24]; [Wen, X. J.; Li, Z. J.; Chen, Z. X.; Fang, Z. Y.; Yang, C. X.; Li, H.; Zeng, Y. M., Acta Pharmacol Sin 2006, 27 (12), 1547-52]) (또는 [Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., Cell Calcium 2006, 40 (2), 197-203] 참조).
또한, T-형 칼슘 채널 활성은 당뇨병성 신경병증 중에 상향조절된다 ([Hall, K. E.; Sima, A. A.; Wiley, J. W., J Physiol 1995, 486 (2), 313-22]; [Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16]). 생체내 DRG Cav3.2 전류의 선택적 녹-다운 (knock-down) 은 래트의 STZ-유도성 당뇨병성 신경병증에서 효과적으로 반전된 기계적 및 열적 통각과민을 갖는다 ([Messinger, R. B.; Naik, A. K.; Jagodic, M. M.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Choe, W. J.; Orestes, P.; Latham, J. R.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Pain 2009, 145 (1-2), 184-95]). 나아가, DRG 조직 균질액에서의 Cav3.2 T-채널 mRNA 의 유의한 상향조절 및 통각수용성 DRG 세포에서의 Cav3.2 T-전류의 동시적 상향조절이, 통증성 당뇨병성 신경병증의 또 다른 모델인, 렙틴-결핍 ob/ob 마우스에서 보고되었다 ([Latham, J. R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M. M.; Choe, W. J.; Levin, M. E.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Krishnan, K.; Covey, D. F.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Diabetes 2009, 58 (11), 2656-65]). 인간에서, 신경성 통증을 앓는 환자의 내측 시상으로부터의 세포외 기록은, 적어도 지속적 통증에 기여할 수 있는 비정상적인 LTS-매개된 파열을 나타냈다 ([Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75]).
CNS 에서의 T-형 칼슘 (Ca) 채널은 반복적 파열 방전 또는 신경 진동과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 ([Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82]; [Gutnick, M. J.; Yarom, Y., J Neurosci Methods 1989, 28 (1-2), 93-9]; [Iftinca, M. C.; Zamponi, G. W., Trends Pharmacol Sci 2009, 30 (1), 32-40]). 떨림 (진전)은 통상적으로 직면하는 불수의 운동이며, 이는 각종 신경계 질환 또는 병리학적 병태, 예컨대 수전증 (ET) 및 파킨슨병 (PD) 및 이의 관련 장애와 관련이 있다. 떨림-관련 신경 뉴런 활성이 CNS 에서의 반복적 또는 진동적 활성과 밀접한 관련이 있을 수 있기 때문에, T-형 Ca 채널의 조절이 치료적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 가설은 하르말린 (harmaline)-유도성 떨림을 기반으로 하는 관련 병태생리학적 메카니즘 영역, 설치류에서의 ET 약물학적 모델에서의 T-형 칼슘 채널의 발현 중 신경-해부학적 및 기능적 발현에 의해 뒷받침된다 ([Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82]; [Cavelier, P.; Lohof, A. M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J. L., Neuroreport 2008, 19 (3), 299-303]). 나아가, Cav3.1 유전자의 선택적 녹다운을 수반하는 동물 데이터 또는 Cav3.1 유전자가 결핍된 마우스에서는, Cav3.1 채널이 ET 에서 특정한 역할을 수행한다고 밝혀졌다 ([Park, Y. G.; Park, H. Y.; Lee, C. J.; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y. H.; Shin, H. S.; Llinas, R. R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107 (23), 10731-6]). 반면, 이러한 병리학에서의 T-형 칼슘 채널의 다른 동형단백질 (Cav3.2 및 Cav 3.3) 의 역할은 공지되어 있지 않으나, 이를 배제할 수는 없다 ([Miwa, H.; Kondo, T., Cerebellum 2011, 10 (3), 563-9]).
파킨슨병 (PD) 환자에서, 시상하부 핵의 뇌심부 자극은 파킨슨병 증상에 대하여 효과적인 치료가 되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 PD 의 발병에 있어서의 이러한 영역의 중추적인 역할을 나타낸다: PD 환자에서 뿐 아니라, 이의 동물 모델에서, 이러한 영역은 다발성 발화 모드의 증가와 함께 비정상적인 발화 패턴을 갖는 것으로 보인다. 이러한 다발성 발화 모드는 T-형 Ca2+ 채널과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 ([Yang, Y. C.; Tai, C. H.; Pan, M. K.; Kuo, C. C., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 747-55] 참조).
본 발명의 화합물은 강력한 칼슘 T 채널 차단제이기 때문에, 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
1) 본 발명의 제 1 측면은 신규한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016127841701-pct00001
[식 중,
X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
· R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ 시아노, 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 단일치환된 (C2-4)알킬 [특히 상기 기는 1-메톡시-에틸, 또는 1-시아노-1-메틸-에틸임];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시];
≫ 펜타플루오로-술파닐;
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기, 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 치환기로 삼중치환되고; 및
- 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시 (이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 를 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-시아노-3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-메톡시-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이는 시클로프로필-메톡시, 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시, 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시임];
≫ 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환된, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 [특히 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐];
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나 [특히 상기 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노, 또는 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노임]; 또는
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리; 2-옥소-피롤리디닐기; 또는 모르폴리닐기를 형성함 [특히 상기 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐, 또는 2-옥소-피롤리디닐임])
을 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재 (absent) 이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비(非)방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 융합된 5- 또는 6-원 비방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 옥소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환되거나; (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 이중치환되거나; 또는 1 개는 옥소이고 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 인 치환기들로 이중-, 삼중-, 또는 사중치환되거나 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 또는 3-메틸크로만-7-일로부터 선택되는 기를 형성함]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되거나 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기를 형성함]; 또는
· R 1 은 메틸, 또는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고; 및 (R 4 ) n 은 -CH2-CO-NH- 기의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타-위치에서 페닐 / 피리디닐 고리에 부착되는 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 선택되는 1 개의 치환기를 나타내고;
Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐; 시아노; 또는 -NR21R22 (여기서 R21 및 R22 는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히 디메틸아미노) 을 나타내거나, 또는 R21 및 R22 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리, 또는 모르폴리닐기 (특히 아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐) 를 형성함) 를 나타내고; 및
(R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임]].
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
나아가, 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 임의의 이의 호변이성질체 형태가 포함된다. 예를 들어, 벤즈이미다졸 모이어티가 자유 원자가를 갖는 고리 질소 상에 미치환된 경우, 상기 벤즈이미다졸 모이어티는 호변이성질체 형태를 나타내는 것으로 널리 이해된다. 따라서, 벤즈이미다졸 모이어티의 추가의 치환기는 브릿지헤드 원자에 대하여 오르토 위치(들)에 부착 (즉 4 및/또는 7 위치(들)에 부착됨) 되고/되거나 브릿지헤드 원자에 대하여 메타 위치(들)에 부착 (즉 5 및/또는 6 위치(들)에 부착됨) 될 수 있다. 2 개의 오르토, 및 2 개의 메타 위치는 각각 동등한 것으로 간주된다고 이해된다. 예를 들어, 4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일 기는, 7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일 및 4-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일 및 7-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일과 동일한 기를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에는 또한 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된, 구현예 1) 내지 29) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (듀테륨) 로의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 얻을 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예컨대 개선된 안전성 프로파일을 얻을 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 화학식 (I) 의 동위원소 라벨된 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여, 하기 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 특허 출원에서, 치환기 또는 기 (예를 들어 (R 4 ) n 및 (R 5 ) m ) 에 대하여 가변적으로 부착되는 결합이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 이는 임의의 상기 치환기 또는 기가, 가변적으로 부착되는 결합이 들어가게 되는 고리 시스템 중 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 상기 탄소 원자는 이미 치환되어 있지 않다는 것을 의미한다.
본 특허 출원에서, 점선으로 도시된 결합은 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 도시된 라디칼
Figure 112016127841701-pct00002
은, 1H-피라졸-1,3-디일 기이다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 대하여 복수의 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단수의 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 31) 에 따른 임의의 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적합하고 편리하게는, 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하면서, 바람직하지 않은 독물학적 효과를 최소한으로 나타내는 염을 나타낸다. 상기와 같은 염에는, 대상 화합물 내 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염이 포함된다. 예를 들어 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use." P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008]; 및 ["Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 참조.
이하 제공되는 정의는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 구현예 1) 내지 29) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 일률적으로 적용되고, 본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와 조합으로) 각각의 용어를 정의하고, 이를 대체할 수 있는 것으로 널리 이해된다.
용어 "할로겐" 은, 플루오린, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 특히 플루오린을 의미한다.
용어 "시아노" 는 -CN 기를 나타낸다.
용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 내지 6 개 (특히 1 내지 4 개) 의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. (C1-y)알킬기 (또는, 일반적으로, (Cx-y)알킬기) 가 또 다른 치환기와 조합으로 사용되는 경우, 이러한 용어는 상기 치환기가 (C1-y)알킬기 (또는 각각, (Cx-y)알킬기) 를 통해 분자의 나머지에 연결된다는 것을 의미한다. 일부 예에서, 상기 기는 또한 (C1-y)알킬렌으로서 지칭된다. 예를 들어, (C1-6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-6)알킬기의 예는, (C1-4)알킬기인 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 및 이소부틸 뿐 아니라, n-펜틸, 및 이소펜틸이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다. 치환기 R 1 의 경우, (C2-6)알킬의 바람직한 예는, 이소프로필, tert.-부틸, 및 이소부틸; 특히 tert.-부틸이다.
R 1 에 대하여 사용된, 시아노, 또는 (C1-3)알콕시로 단일치환된 (C2-4)알킬기의 예는, 1-메톡시-에틸, 및 1-시아노-1-메틸-에틸이다.
용어 "알콕시" 는 화학식 알킬-O- 의 기를 의미하며, 여기서 용어 알킬은 상기 제시된 의미를 갖는다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 정수임) 는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 알콕시기의 예는, (C1-4)알콕시기인 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 메톡시가 바람직하다.
용어 "플루오로알킬" 은, 하나 이상 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체되어 있다. 바람직한 예는 트리플루오로메틸이다. (C2-3)플루오로알킬기의 예에는, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 (특히 2-플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸) 이 포함된다. (C1-4)플루오로알킬기 중 특정한 경우, 플루오로알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체되어 있다. R 1 에 대하여 사용된 (C1-4)플루오로알킬기의 예에는, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸; 특히 트리플루오로메틸, 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸이 포함된다.
용어 "플루오로알콕시" 는, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체되어 있다. 바람직한 예는, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. R 1 에 대하여 사용된 플루오로알콕시기의 대표적인 예에는, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시; 특히 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함된다. R 1 에 대하여 사용된 (C1-3)플루오로알콕시기의 부가적인 예는, 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다.
용어 "시클로알킬" 은, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알킬기의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다. 시클로프로필이 바람직하다.
용어 "시클로알킬이 임의로 고리 산소 원자를 함유할 수 있는, (C3-6)시클로알킬" 은, 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 시클로알킬기를 나타낸다. 또한, 상기 시클로알킬 중 1 개의 고리 탄소 원자는 산소 원자로 대체될 수 있다. 치환기 R 1 의 경우, 상기 기의 예는, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 및, 또한, 옥세탄-3-일이다. 상기 기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬" 은, 상기 정의된 바와 같은 (C1-3)알킬렌기를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 명백하게 정의된 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기를 나타낸다. 치환기 R 1 의 경우, (C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬 중 (C1-2)알킬렌기 부분은 특히 메틸렌기이다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-옥시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 명백하게 정의된 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시" 는, -(CH2)1-2-O- 기를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 명백하게 정의된 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기를 나타낸다. 치환기 R 1 의 경우, (C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시 중 -(C1-2)알킬렌-옥시기 부분은 특히 -CH2-O- 기이다.
용어 "(C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시" 는, 상기 정의된 바와 같은 (C2-3)알콕시기를 통해 분자의 나머지에 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-3)알콕시-기를 의미한다. 이의 예는 2-메톡시-에톡시이다.
용어 "(C1-3)알콕시-(C2-3)알킬" 은, 상기 정의된 바와 같은 (C2-3)알킬렌기를 통해 분자의 나머지에 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-3)알콕시-기를 나타낸다. 이의 예는 2-메톡시-에틸이다.
용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다. 마찬가지로, 아릴렌기는 분자의 해당 나머지에의 2 개의 부착 지점을 갖는 상기 정의된 바와 같은 아릴기이다. 상기-언급된 아릴 / 아릴렌기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 각각 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는, 5-원 헤테로아릴, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴; 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐; 및 바이시클릭 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐, 및 이미다조티아졸릴이다. R 1 에 대하여 사용된 헤테로아릴기의 예는, 특히 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리디닐이다. 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다.
2 개의 치환기가 임의로 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이러한 고리가 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 경우, 이와 같이 형성된 바이시클릭 헤테로아릴 고리의 예는, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴, 및 퀴놀리닐이다. 상기-언급된 기는 고리 중 페닐 / 피리딘 부분 상에 추가의 치환기를 함유하지 않지만, 상기 방향족 5- 또는 6-원 고리는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
2 개의 치환기가 임의로 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이러한 고리가 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 경우, 상기와 같이 형성된 바이시클릭 부분 방향족 고리의 예는, 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐이다. 추가의 예는 크로마닐이다. 상기-언급된 기는 고리 중 페닐 / 피리딘 부분 상에 추가의 치환기를 함유하지 않으나, 상기 비방향족 5- 또는 6-원 고리는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R 1 에 대하여 사용된 -NR11R12 기의 예는, 특히 이중치환된 아미노기로서, 여기서 하나의 치환기는 메틸 또는 에틸이고, 다른 하나의 치환기는 (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬인 이중치환된 아미노기이다. 이의 예는, 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노, 및 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노이다. R 1 에 대하여 사용된, -NR11R12 기 (여기서 R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 고리를 형성함) 의 예는, 특히 4 및 5-원 고리인 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐이다.
R 2 에 대하여 사용된 -NR21R22 기의 예는, 디메틸아미노이다. R 2 에 대하여 사용된, -NR21R22 기 (여기서 R21 및 R22 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 고리를 형성함) 의 예는, 3-플루오로-피롤리디닐이다. 추가의 예는, 아제티디닐 및 피롤리디닐이다.
본 발명의 추가의 구현예가 하기에 제시된다:
2) 제 2 구현예는, 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
· R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ 시아노, 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 단일치환된 (C2-4)알킬 [특히 상기 기는 1-메톡시-에틸, 또는 1-시아노-1-메틸-에틸임];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
≫ 펜타플루오로-술파닐;
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기 및 1 개의 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼중치환되고; 및
- 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시 (이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 를 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이는 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시, 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시임];
≫ 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환된, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 [특히 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐];
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나 [특히 상기 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노, 또는 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노임]; 또는
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리; 2-옥소-피롤리디닐기; 또는 모르폴리닐기를 형성함 [특히 상기 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐, 또는 2-옥소-피롤리디닐임])
을 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 융합된 5- 또는 6-원 비방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 옥소로 단일치환되거나; 또는 1 개는 옥소이고 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 인 치환기들로 이중-, 삼중-, 또는 사중치환되거나 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 또는 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일로부터 선택되는 기를 형성함]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되거나 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기를 형성함]; 또는
· R 1 은 메틸, 또는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고; 및 (R 4 ) n 은 -CH2-CO-NH- 기의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타-위치에서 페닐 / 피리디닐 고리에 부착되는 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 선택되는 1 개의 치환기를 나타내고;
Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐; 시아노; 또는 -NR21R22 (여기서 R21 및 R22 는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히 디메틸아미노) 을 나타내거나, 또는 R21 및 R22 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리, 또는 모르폴리닐기 (특히 3-플루오로-피롤리디닐) 를 형성함) 를 나타내고; 및
(R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
3) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 있어서,
X 가 고리 탄소 원자를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
4) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 있어서,
X 가 고리 질소 원자를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
5) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ 시아노, 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 단일치환된 (C2-4)알킬 [특히 상기 기는 1-메톡시-에틸, 또는 1-시아노-1-메틸-에틸임];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
≫ 펜타플루오로-술파닐;
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기 및 1 개의 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼중치환되고; 및
- 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시 (이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 를 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이는 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시, 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시임];
≫ 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리디닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 상기 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환됨); 또는
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나 [특히 상기 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노, 또는 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노임]; 또는
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리 (둘 모두 독립적으로 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨), 또는 2-옥소-피롤리디닐기를 형성함 [특히 상기 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐, 또는 2-옥소-피롤리디닐임])
을 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 n 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 비방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 바이시클릭 고리 시스템은 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐로부터 선택되고; 상기 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 비방향족 5- 또는 6-원 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 옥소로 단일치환되거나; 또는 1 개는 옥소이고 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 인 치환기들로 이중-, 삼중-, 또는 사중치환되거나 [특히 상기 바이시클릭 고리 시스템은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 또는 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 또는 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일로부터 선택되는 기임]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴, 및 퀴놀리닐 (특히 인돌릴 또는 인다졸릴) 로부터 선택되는 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되거나 [특히 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 방향족 부분은, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기임]; 또는
· R 1 은 메틸, 또는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고; 및 (R 4 ) n 은 -CH2-CO-NH- 기의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타-위치에서 페닐 / 피리디닐 고리에 부착되는 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 선택되는 1 개의 치환기를 나타냄.
6) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ 시아노, 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 단일치환된 (C2-4)알킬 [특히 상기 기는 1-메톡시-에틸, 또는 1-시아노-1-메틸-에틸임];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
≫ 펜타플루오로-술파닐;
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기 및 1 개의 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼중치환되고; 및
- 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시 (이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 를 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이는 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시, 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시임];
≫ 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리디닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 상기 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환됨); 또는
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는 독립적으로 (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나 [특히 상기 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노, 또는 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노임]; 또는
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리 (둘 모두 독립적으로 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 를 형성함 [특히 상기 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐임])
를 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 n 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄].
7) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기 및 1 개의 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼중치환되고; 및
- 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시 (이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 를 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이는 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시, 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시임];
≫ 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리디닐 (특히 옥사디아졸릴, 피리디닐) 로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 상기 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환됨); 또는
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리 (둘 모두 독립적으로 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) [특히 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐] 를 형성함)
를 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 n 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄].
8) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
≫ (C3-6)시클로알킬 (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환됨) [특히 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일];
≫ (C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌- [특히 시클로프로필-메틸];
≫ (C3-6)시클로알킬-옥시- (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) [특히 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시];
≫ (C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시- (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환됨) [특히 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, 또는 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시];
≫ 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리디닐 (특히 옥사디아졸릴, 피리디닐) 로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서 상기 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환됨); 또는
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 피롤리디닐 고리 [특히 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐] 를 형성함)
을 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 n 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄].
9) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸, 바람직하게는 tert.-부틸];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸; 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
≫ (C3-6)시클로알킬 (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 플루오로 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환됨) [특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 또는 2-트리플루오로메틸-시클로프로필; 특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 또는 1-트리플루오로메틸-시클로프로필; 바람직하게는 1-트리플루오로메틸-시클로프로필]; 또는
≫ (C3-6)시클로알킬-옥시- (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로로 이중치환됨) [특히 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시, 특히 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시]
를 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 할로겐 (특히 플루오로) 로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 n 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄].
10) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 비방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 바이시클릭 고리 시스템은 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐로부터 선택되고; 상기 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 비방향족 5- 또는 6-원 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 옥소로 단일치환되거나; 1 개는 옥소이고 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 인 치환기들로 이중-, 삼중-, 또는 사중치환되거나 [특히 상기 바이시클릭 고리 시스템은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 또는 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일로부터 선택되는 기임]; 또는
· (특히) R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환됨 [특히 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템은 인돌릴 또는 인다졸릴 (둘 모두 메틸로 단일치환됨) 이고; 특히 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템은 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기임].
11) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서,
R 1 이 메틸, 또는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고; 및 (R 4 ) n 이 -CH2-CO-NH- 기의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타-위치에서 페닐 / 피리디닐 고리에 부착되는 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 선택되는 1 개의 치환기를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
12) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서,
하기 분절
Figure 112016127841701-pct00003
이, 4-시클로프로필-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4- tert.-부틸-페닐, 4-이소부틸-페닐, 4-(1-메톡시-에틸)-페닐, 4-(1-메틸-시클로프로필)-페닐, 4-(시클로프로필-메틸)-페닐, 4-(1-히드록시-시클로프로필)-페닐, 4-(시클로프로필-옥시)-페닐, 4-(아제티딘-1-일)-페닐, 4-(옥세탄-3-일-옥시)-페닐, 4-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐, 4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐, 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐, 4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐, 4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐, 4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-페닐, 4-(디에틸아미노)-페닐, 4-(펜타플루오로-술파닐)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 4-((2-메톡시에틸)-메틸-아미노)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐, 4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(옥세탄-3-일-메톡시)-페닐, 4-(피라진-2-일)-페닐, 4-(3-메틸-피라진-2-일)-페닐, 4-(피리미딘-4-일)-페닐, 4-(5-메틸-피리미딘-4-일)-페닐, 4-(피리미딘-2-일)-페닐, 4-(피리미딘-5-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(피리딘-2-일)-페닐, 4-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-((3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시)-페닐; 2-시클로프로필-피리딘-5-일, 2-디메틸아미노-피리딘-5-일, 2-이소프로필-피리딘-5-일, 2-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(시클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-피리딘-5-일, 2-(디에틸아미노)-피리딘-5-일, 2-((2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-((2-메톡시에틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-5-일, 3-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-5-일, 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-((시클로프로필메틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-피리딘-5-일, 2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일; 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일; 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 퀴놀린-7-일; 4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐; 또는 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
13) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· Y 는 고리 질소 원자를 나타내고;
≫ R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; 또는 -NR21R22 (여기서 R21 및 R22 는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 디메틸아미노) 을 나타내거나, 또는 R21 및 R22 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 아제티디닐, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 피롤리디닐, 또는 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 피페리디닐로부터 선택되는 고리를 형성함) 를 나타내고;
≫ (R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임]; 또는
· Y 는 고리 탄소 원자를 나타내고;
≫ R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
≫ (R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
14) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· Y 는 고리 질소 원자를 나타내고;
≫ R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고 [특히 R 2 는 플루오로 또는 시아노를 나타냄];
≫ (R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 m 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임]; 또는
· Y 는 고리 탄소 원자를 나타내고;
≫ R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
≫ (R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
15) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· Y 는 고리 질소 원자를 나타내고;
≫ R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 (바람직하게는) 시아노를 나타내고 [특히 R 2 는 플루오로 또는 시아노를 나타냄];
≫ (R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸), 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
16) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서,
하기 분절
Figure 112016127841701-pct00004
이, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-시아노-페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 4-시아노-3,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-시클로프로필-페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 4-tert.-부틸-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-(시클로프로필-옥시)-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐; 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일, 5-시아노-6-플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-6-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-4-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-6-이소부틸-피리딘-2-일, 5-시아노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-시아노-6-이소프로폭시-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 5-시아노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 5-이소부틸-피리딘-2-일, 5-이소프로폭시-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-5-시아노-피리딘-2-일, 5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일, 또는 5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
17) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
· R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ 시아노 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 단일치환된 (C2-4)알킬 [특히 상기 기는 1-메톡시-에틸, 또는 1-시아노-1-메틸-에틸임];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C1-3)플루오로알콕시 [특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시];
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 또는 플루오로로 이중치환되고; 및
- 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 또는 산소를 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-메톡시-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시임];
≫ 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환된, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 [특히 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐];
≫ -NR11R12 (여기서,
- R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나 [특히 상기 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, 또는 (시클로프로필메틸)-메틸-아미노임]; 또는
- R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함 [특히 상기 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐임])
를 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되고 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기를 형성함];
Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); 할로겐; 또는 시아노를 나타내고; 및
(R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
18) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
· R 1 은
≫ (C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸, 또는 이소부틸];
≫ 시아노로 단일치환된 (C2-4)알킬 [특히 상기 기는 1-시아노-1-메틸-에틸임];
≫ (C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
- 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되고;
- 연결기 L 1 은 직접 결합, 또는 (C1-2)알킬렌을 나타냄)
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-메톡시-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸임];
≫ 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환된, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 [특히 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐]
을 나타내고; 및
(R 4 ) n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 할로겐 (특히 플루오로), 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나 (즉 n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 4 ) n 은 부재이거나 (즉 n = 0); 또는 (R 4 ) n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타냄]; 또는
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어, 인돌릴, 인다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되고 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기를 형성함];
Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); 할로겐; 또는 시아노를 나타내고; 및
(R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
19) 또 다른 구현예는, 구현예 17) 또는 18) 에 있어서,
X 가 고리 탄소 원자를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
20) 또 다른 구현예는, 구현예 17) 또는 18) 에 있어서,
X 가 고리 질소 원자를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
21) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4), 13) 내지 17), 19) 또는 20) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
R 1 은 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 을 나타내고, 여기서 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되고; 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 또는 산소를 나타냄
[특히 상기 기 (C3-6)시클로알킬-L 1 - 은 시클로프로필, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필, 1-메톡시-시클로프로필, 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이는 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이는 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시, 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시임].
22) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 또는 13) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
R 1 은 시클로프로필을 나타내고, 여기서 상기 시클로프로필은 미치환되거나, 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 단일치환됨 [특히 시클로프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 또는 1-메톡시-시클로프로필].
23) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 또는 13) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
· R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어, 인돌릴, 인다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환됨 [특히 상기 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 또는 퀴놀린-7-일로부터 선택되는 기를 형성함].
24) 또 다른 구현예는, 구현예 1), 3), 4) 또는 13) 내지 16) 중 어느 하나에 있어서,
하기 분절
Figure 112016127841701-pct00005
이, 4-(1-메톡시-시클로프로필)-페닐, 4-(1-시아노-시클로프로필)-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-시아노-3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐, 4-시클로프로필메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-시아노-4-이소-부틸-페닐, 3-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐, 3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-페닐, 3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 또는 3-메틸크로만-7-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
25) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 또는 17) 내지 24) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
Y 는 고리 질소 원자를 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고; 및
(R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
26) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 또는 17) 내지 24) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
Y 는 고리 질소 원자를 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고; 및
(R 5 ) m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄 (즉 m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄) [특히 (R 5 ) m 은 부재이거나 (즉 m = 0), 또는 (R 5 ) m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R 5 ) m 은 부재임].
27) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 15) 또는 17) 내지 26) 중 어느 하나에 있어서,
(R 5 ) m 이 부재인 (즉 m = 0) 화합물에 관한 것이다.
28) 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 12) 또는 21) 내지 24) 중 어느 하나에 있어서,
하기 분절
Figure 112016127841701-pct00006
이, 5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-일, 4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일, 5-시아노-6-디플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-4-디플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-(아제티딘-1-일)-피리딘-2-일, 5-(피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일, 또는 5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
29) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 각각의 종속의 고려 하에서 구현예 2) 내지 28) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 한정되는 상기 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 하기 기재되는 바와 같이 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 치료에서 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 특히 화학식 (I) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 가능하며, 의도되고, 여기에 개별적인 형태로 구체적으로 개시되며;
Figure 112016127841701-pct00007
Figure 112016127841701-pct00008
상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 로 구분된다. 다시 말해서, 예를 들어 "15+11+2+1" 은 구현예 1) 에 종속되는 구현예 2) 에 종속되는 구현예 11) 에 종속되는 구현예 15) 를 의미하고, 즉 구현예 "15+11+2+1" 은 구현예 2), 11) 및 15) 의 모든 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 해당한다.
30) 추가의 구현예는 하기로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-에틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-이소프로필-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-tert-부틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-디플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3,5-디메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-에틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-2-일-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(5-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-{1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드;
N-[1-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(5-이소부틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디에틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-디에틸아미노-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디에틸아미노-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-6-에틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소부틸-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로-5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-시클로프로필메틸-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-시클로프로필-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시클로프로폭시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-시클로부톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[1-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-퀴놀린-7-일-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-브로모-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-(1-(3-시아노-4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐)아세트아미드;
2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐)아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐]-N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드; 및
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((1S*,2S*)-2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드.
31) 추가의 구현예는, 하기로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-6-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-4-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-크로만-7-일)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(1-시아노-3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-(3-시아노-4-이소부틸-페닐)-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-(3-시아노-4-이소부틸-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-{1-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-시클로프로필메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(4-시클로프로필메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-3-트리플루오로메틸-페닐]-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-3-트리플루오로메틸-페닐]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; 및
N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐]-아세트아미드.
상기 개시된 화합물 내 입체 중심에 있어서, 특별히 지정되지 않은 입체 중심은, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-크로만-7-일)-아세트아미드로서 열거된 화합물은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-((R)-3-메틸-크로만-7-일)-아세트아미드, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-((S)-3-메틸-크로만-7-일)-아세트아미드 또는 이들의 임의의 혼합물인 것으로 이해된다.
구현예 1) 내지 31) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 장내 (예컨대, 특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 친숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여량은 1 일 당 1 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 당 5 mg 내지 500 mg, 더욱 특히 1 일 당 25 mg 내지 400 mg, 특히 1 일 당 50 mg 내지 200 mg 로 구성된다.
용어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 명백하게 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 이는 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 라는 것을 의미한다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 본 출원에서 X - (X 의 10%) 내지 X + (X 의 10%) 의 간격, 및 바람직하게는 X - (X 의 5%) 내지 X + (X 의 5%) 의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 출원에서 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃), 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 의 간격을 의미한다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로서 기재되는 경우, 상기와 같은 화합물은 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서도 마찬가지로 유용하다.
구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은, 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
칼슘 T 채널이 관여하는 상기와 같은 질환 또는 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로 정의될 수 있다:
· 뇌전증 (특히 결신 뇌전증, 소아기 결신 및 기타 형태의 특발성 전신 뇌전증, 측두엽 뇌전증);
· 수면 장애 및 수면 방해;
· 통증 (특히 말초 축삭 손상과 관련된 만성 통증, 말초성 통증, 신경병증성 통증 및 염증성 통증);
· 신경계 질환 및 장애 (특히 본태성 진전, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경퇴행성 장애, 자폐증, 약물 중독);
· 심혈관 질환 및 장애 (특히 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심차단);
· 암;
· 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증; 및
· 불임 및 성기능 장애.
특히 칼슘 T 채널이 관여하는 상기와 같은 질환 또는 장애는, 뇌전증, 신경계 장애, 및 통증을 나타낸다. 바람직하게는 상기와 같은 질환 또는 장애는 뇌전증 및 통증을 나타낸다.
용어 "뇌전증" 은, 정당한 이유가 없는 재발성 발작을 의미하며, 여기서 용어 "발작" 은 과도한 및/또는 과동기성 전기적 뉴런 활성을 나타낸다. "뇌전증" 의 상이한 유형이, 예를 들어 [Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685] 에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본원에 사용된 바 용어 "뇌전증" 은, 바람직하게는 결신 뇌전증, 소아기 결신 및 기타 형태의 특발성 전신 뇌전증, 측두엽 뇌전증을 나타낸다.
용어 "통증" 은, 바람직하게는 말초 축삭 손상과 관련된 만성 통증, 말초성 통증, 신경병증성 통증 및 염증성 통증을 나타낸다.
용어 "신경계 질환 및 장애" 는, 바람직하게는 본태성 진전, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경퇴행성 장애, 자폐증, 약물 중독을 나타낸다.
용어 "심혈관 질환 및 장애" 는, 바람직하게는 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심차단을 나타낸다.
구현예 1) 내지 31) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 뉴런 세포 내 칼슘 농도를 감소시키는 방법에서 유용하고, 상기 칼슘의 감소는 상기와 같은 뉴런 세포에 존재하는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되며; 상기 방법은 구현예 1) 내지 31) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 투여를 포함한다.
구현예 1) 내지 31) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 뉴런 세포 내 다발성 발화 방전을 감소시키는 방법에서 유용하고, 상기 다발성 발화의 감소는 T-채널을 차단함으로써 달성되며; 상기 방법은 구현예 1) 내지 31) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 투여를 포함한다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법, 하기 실험부에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 하기 반응식에서, 일반기 X, Y, R1, R2, (R4)n, 및 (R5)m 은 화학식 (I) 의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다. 일부 예에서, 일반기 R1, R2, (R4)n, 및 (R5)m 은 하기 반응식에 예시된 조합체와 상용가능하지 않을 수 있어, 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 이러한 논의 목적을 위하여, 상기와 같은 보호기는 필요시 준비된다고 추정될 수 있다. 일부의 경우, 최종 생성물을, 예를 들어, 치환기의 조작에 의해 추가로 개질시켜, 신규한 최종 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 조작에는, 비제한적으로, 당업자에게 통상적으로 공지되어 있는, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 및 가수분해 반응이 포함될 수 있다. 수득된 화합물을 또한 공지된 방식 그 자체대로, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
일반식 (II) 의 화합물은 최종 단계로서 아미드 커플링을 통해 제조할 수 있다 (반응식 1). 일반적으로, 해당 카르복실산 (IV) 을 통상적으로 옥살릴 클로라이드를 이용하여 해당 산 염화물로 활성화시킬 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 (IV) 을 커플링제, 통상적으로 HATU 또는 HBTU 를 사용하여 아민 (III) 에 직접 커플링시킬 수 있다. 특정한 경우, 2 종의 커플링 생성물이 형성될 수 있고, 이는 분취용 HPLC 에 의해 분리된다.
Figure 112016127841701-pct00009
목적하는 1차 아미노피라졸 (III) 은 니트로피라졸 (V) 로부터 알킬화 (유형 (VI) 의 화합물) 및 환원 단계를 통해 제조할 수 있다. 환원 단계의 경우, 바람직하게는 아연, 철 또는 팔라듐이 사용된다.
Figure 112016127841701-pct00010
유형 (III) 의 아미노피라졸은 또한 쿠르티우스 (Curtius) 재배열을 통해 제조할 수 있다 (반응식 3). 피라졸-3-카르복실산 (VIII) 으로부터의 적합한 에스테르를 화합물 (IX) 로 알킬화시킬 수 있다. 비누화로 카르복실산 (X) 을 유도하고, 후속 쿠르티우스 (Curtius) 재배열로 아미노피라졸 (III) 을 유도한다.
Figure 112016127841701-pct00011
반응식 2 (V → VI) 및 3 (VIII → IX) 에 기재된 알킬화 단계에 필요한 해당 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 또는 벤질 메실레이트는, 표준 문헌 절차에 따라 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
유형 (IV) 의 카르복실산은 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다. 특히, 네기시 (Negishi) 커플링 (반응식 4), 또는 유사한 유형 (XI) 의 (헤테로)아릴 브로마이드와 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 간의 탄소-탄소 커플링으로, 유형 (XII) 의 에스테르를 유도한다: 일반적으로 산성 조건 하에서의 가수분해로, 유형 (IV) 의 산을 유도한다. 유형 (XI) 의 브로마이드는 시판되거나, 또는 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다 (실험부 참조).
Figure 112016127841701-pct00012
대안적으로, 유형 (XIII) 의 벤조산을 울프 (Wolff) 재배열을 통해 유형 (IV) 의 산으로 변형시킬 수 있다 (반응식 5). 유형 (XIII) 의 산을 유형 (XIV) 의 알코올로 환원시킬 수 있다. 이어서, 이러한 알코올을 유형 (XV) 의 화합물 (여기서 LG 는 이탈기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트임) 로 활성화시켜, 유형 (XVI) 의 니트릴을 얻을 수 있고: 이어서 가수분해로 유형 (IV) 의 산을 유도할 수 있다.
Figure 112016127841701-pct00013
화학식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우, 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여: 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 키랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛), IC (5 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼 상에서의 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 통상의 조건은, 0.8 내지 150 mL/분의 유량으로의, 용리액 A (EtOH, 트리에틸아민 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하에서) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한고자 하는 것이 아니다.
약어: (실험부 및 상기 상세한 설명에 사용된 바)
Ac 아세틸
aq. 수성
Bn 벤질
Bu 부틸
CAS 화학 초록 시스템 (Chemical abstract system)
comb. 조합된
conc. 농축된
DavePhos 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (CAS 213697-53-1)
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
Di-tBuXPhos 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (CAS 564483-19-8)
DMEM 둘베코 (Dulbecco) 개질 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
eq. 당량
Et 에틸
FC 플래시 크로마토그래피
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (CAS 148893-10-1)
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (CAS 94790-37-1)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iBu 이소-부틸
iPr 이소-프로필
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MH+ 양성자화된 분자의 질량
min 분
MS 질량 분광학
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
PBS 포스페이트 완충 염수
PEPPSI-IPr 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)-(3-클로로피리딜)팔라듐(II)디클로라이드 (CAS 905459-27-0)
Ph 페닐
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (CAS 312959-24-3)
rt 실온
RuPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐 (CAS 787618-22-8)
sat. 포화
sol 용액
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (CAS 161265-03-8)
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (CAS 564483-18-7)
실시예의 제조
일반 절차
산 염화물의 제조를 위한 일반 절차 1. 목적하는 카르복실산 (1 당량) 을 톨루엔 (5 mL/mmol) 중에 용해시킨다. DMF (약 1 방울/mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (1.5 당량) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거한다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 톨루엔을 이용하여 수 회 공비로 제거한다. 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜, 목적하는 미정제 산 염화물을 수득한다.
아미드 커플링을 위한 일반 절차 2. 디옥산 (5 mL/mmol) 중의 목적하는 아민 (1 당량) 의 용액에, 산 염화물 (미정제물, 1.1 당량) 을 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 내지 90 ℃ 로 1 시간 동안 (또는 반응이 완결되지 않은 경우, 더 오랫동안) 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 잔류물을 바로 자동화 FC, 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다. 대안적으로, 생성물을 결정화에 의해 단리할 수 있다.
아미드 커플링을 위한 일반 절차 3. 달리 언급되지 않는 한, DMF (약 20 mL / 당량) 중의 목적하는 카르복실산 (1 당량), 목적하는 아민 (1.5 당량), N-메틸모르폴린 (4 당량) 및 HBTU (2 당량) 의 혼합물을, 반응이 완결될 때까지 (수 시간 내지 밤새) 교반한다. 또한 기타 염기, 커플링제 및/또는 용매를 사용할 수 있으며, 이는 하기 실험부 상세 내용을 참조한다. 용매를 감압 하에서 제거한다. 수성 후처리 (염기성 및/또는 산성) 를 임의로 시행한다. 잔류물을 자동화 FC, 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다. 대안적으로, 생성물을 결정화에 의해 단리할 수 있다.
5-니트로-1H-피라졸의 N-알킬화를 위한 일반 절차 4. K2CO3 또는 NaH 를 아세톤 또는 DMF 또는 THF 중의 5-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가한다. 혼합물을 15-30 분 동안 교반한다. 목적하는 친전자체 및 Bu4NBr 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 효율적으로 교반한다. 혼합물을 임의로 여과하거나 (K2CO3 가 사용되는 경우) 또는 물로 켄칭하고 (NaH 가 사용되는 경우), 여과액을 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 자동화 FC 또는 HPLC 에 의해 미정제물을 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다.
니트로기의 환원을 위한 일반 절차 5. 수성 포화 NH4Cl 를 포함하는 EtOH 또는 아세톤 중의 출발 물질의 용액에, Fe 또는 Zn 을 첨가한다. 혼합물을 75 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 반응이 완결될 때까지 (약 1 시간) 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite® 를 통해 여과한다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 목적하는 미정제 생성물을 수득한다.
네기시 (Negishi) 커플링을 위한 일반 절차 6. THF 중의 브로모아릴 / 브로모헤테로아릴, (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M), 팔라듐 촉매, 및 임의로 리간드의 용액을, 출발 물질이 소진될 때까지, 실온 내지 90 ℃ 에서 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 크로마토그래피 정제로 목적하는 화합물을 수득한다.
tert-부틸 에스테르의 가수분해를 위한 일반 절차 7. 임의로 CH2Cl2 를 포함하는 에스테르 및 산의 용액을 0 ℃ 에서 제조한다. 이러한 혼합물을 0 ℃ 내지, 임의로 가온시켜 실온에서, 출발 물질이 소진될 때까지, 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 목적하는 미정제 화합물을 수득한다.
피리딘의 N-알킬화를 위한 일반 절차 9. DMSO 중의 2,5-디브로모피리딘, 아민, 및 DBU 의 혼합물을, 반응이 완결될 때까지, 80 ℃ 에서 교반한다. 아민 및 DBU 를 수 회 첨가할 수 있다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 미정제물을 FC 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다.
LC-MS 용 분석 조건
달리 제시되지 않는 한, 하기 조건을 분석용 LC-MS 데이터에 사용하였다:
조건 1: Ascentis Express C18 2.7㎛ 2.1 x 30mm, 2.0 분에 걸쳐 5% CH3CN / 95% H2O (0.05% NH4OH 포함) → 95% CH3CN, 1.4 mL/분
조건 2: Waters Atlantis T3 컬럼, C18, 5 ㎛, 4.6 x 30 mm, 1.0 분에 걸쳐 5% CH3CN / 95% H2O (0.04% TFA 포함) → 100% CH3CN, 4.5 mL/분
조건 3: Zorbax SB-Aq 컬럼, 3.5 ㎛, 4.6 x 50 mm, 1.0 분에 걸쳐 5% CH3CN / 95% H2O (0.04% TFA 포함) → 100% CH3CN, 4.5 mL/분
조건 4: Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6 x 30 mm, 1.0 분에 걸쳐 5% CH3CN / 95% H2O (0.04% TFA 포함) → 100% CH3CN, 4.5 mL/분
분취용 HPLC
반응 혼합물을 종종 분취용 HPLC 로 분리할 수 있다. 당업자는 각각의 분리에 대한 적합한 조건을 찾을 수 있다.
자동화 FC
전형적인 플래시 크로마토그래피를 종종 자동화 시스템으로 대체한다. 이는 분리 방법 그 자체는 변화시키지 않는다. 당업자는 전형적인 FC 방법을 자동화 시스템으로 대체할 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 예를 들어 Buchi, Isco (Combiflash), 또는 Biotage 사에서 제조된, 통상의 자동화 시스템을 사용할 수 있다.
tert-부틸 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (6.00 mL) 중의 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘 (600 mg, 3.00 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 9.0 mL, 4.5 mmol), Pd2(dba)3 (275 mg, 0.300 mmol), 및 Q-Phos (215 mg, 0.30 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 70 ℃ 에서 4 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.51 분, MH+ = 237.09 (조건 2).
2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, tert-부틸 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (570 mg, 2.41 mmol), HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL) 를 이용하여 0 ℃ 에서 제조하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안, 및 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.27 분, MH+ = 181.17 (조건 2).
1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (15 mL) 중의 K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.405 mL, 3.00 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (339 mg, 3.00 mmol), 및 Bu4NBr (197 mg, 0.60 mmol) 로부터 제조하였다. 3.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분 (조건 3).
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, Fe (분말, 592 mg, 10.7 mmol), 1-(3-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (250 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL), 및 수성 포화 NH4Cl (1 mL) 로부터 제조하였다. 4 시간 후 반응이 완결되었다. 이로부터, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.53 분, MH+ = 204.47 (조건 3).
1-(4-메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (15 mL) 중의 K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠 (0.398 mL, 3.00 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (339 mg, 3.00 mmol), 및 Bu4NBr (197 mg, 0.600 mmol) 로부터 제조하였다. 3.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분 (조건 3).
1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, Fe (분말, 592 mg, 10.7 mmol), 1-(4-메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (233 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL), 및 수성 포화 NH4Cl (1 mL) 로부터 제조하였다. 1 시간 후 반응이 완결되었다. 이로부터, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.57 분, MH+ = 188.48 (조건 3).
4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (15 mL) 중의 K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol), 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (588 mg, 3.00 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (339 mg, 3.00 mmol), 및 Bu4NBr (197 mg, 0.60 mmol) 로부터 제조하였다. 3.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 분 (조건 3).
4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴. 일반 절차 5 에 따라, Fe (분말, 592 mg, 10.7 mmol), 4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴 (245 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL), 및 수성 포화 NH4Cl (1 mL) 로부터 제조하였다. 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 이로부터, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.51 분, MH+ = 199.46 (조건 3).
1-(4-에틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-에틸벤질 클로라이드 (0.962 mL, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (731 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 24 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분 (조건 3).
1-(4-에틸벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.56 g, 46.3 mmol) 및 1-(4-에틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.07 g, 4.63 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 20 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분, MH+ = 202.29 (조건 3).
1-(4-이소프로필벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-이소프로필벤질 클로라이드 (0.718 mL, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (731 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 24 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 분 (조건 3).
1-(4-이소프로필벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (1.83 g, 33.0 mmol) 및 1-(4-이소프로필벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (810 mg, 3.30 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 20 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분, MH+ = 216.28 (조건 3).
1-(4-(tert-부틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-tert-부틸벤질 클로라이드 (1.25 mL, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (731 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 24 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 분 (조건 3).
1-(4-(tert-부틸)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (5 mL) 중의 Fe (2.67 g, 48.2 mmol) 및 1-(4-(tert-부틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.25 g, 4.82 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 20 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 230.21 (조건 3).
1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-디플루오로메톡시벤질 클로라이드 (1.25 mL, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (731 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분 (조건 3).
1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (5 mL) 중의 Fe (2.77 g, 50.1 mmol) 및 1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.35 g, 5.01 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 45 분 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 240.09 (조건 3).
3-니트로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-트리플루오로메톡실벤질 클로라이드 (1.36 g, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (731 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 24 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분 (조건 3).
1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (5 mL) 중의 Fe (2.25 g, 40.7 mmol) 및 3-니트로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸 (1.17 g, 4.07 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 20 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분, MH+ = 257.94 (조건 3).
1-(3,4-디플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-(클로로메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (1.05 g, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (731 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분 (조건 3).
1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.73 g, 49.3 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.18 g, 4.93 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 5 일 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.56 분, MH+ = 210.23 (조건 3).
1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (2.53 g, 18.3 mmol), 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.00 g, 3.66 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (414 mg, 3.66 mmol), 및 Bu4NBr (241 mg, 0.733 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분 (조건 3).
1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (1.70 g, 30.8 mmol) 및 1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (940 mg, 3.08 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 4 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.69 분, MH+ = 276.13 (조건 3).
1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.4 mmol), 4-(클로로메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.38 g, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (732 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (426 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 24 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분 (조건 3).
1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.33 g, 42.2 mmol) 및 1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.22 g, 4.22 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 6 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분, MH+ = 260.11 (조건 3).
3-니트로-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.47 g, 32.4 mmol), 3,4,5-트리플루오로벤질 클로라이드 (1.17 g, 6.47 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (732 mg, 6.47 mmol), 및 Bu4NBr (426 mg, 1.29 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 24 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분 (조건 3).
1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.45 g, 44.3 mmol) 및 3-니트로-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-피라졸 (1.14 g, 4.43 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 6 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 228.16 (조건 3).
1-(4-플루오로-3,5-디메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (3.18 g, 23.0 mmol), 4-플루오로-3,5-디메틸벤질 브로마이드 (1.00 g, 4.61 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (521 mg, 4.61 mmol), 및 Bu4NBr (303 mg, 0.921 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 30 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분 (조건 3).
1-(4-플루오로-3,5-디메틸벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.44 g, 44.1 mmol) 및 1-(4-플루오로-3,5-디메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.10 g, 4.41 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 30 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분, MH+ = 220.24 (조건 3).
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (11 mL) 중의 K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-클로로-3-플루오로벤질 브로마이드 (500 mg, 2.24 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (253 mg, 2.24 mmol), 및 Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 4 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분 (조건 2).
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (876 mg, 15.8 mmol) 및 1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (405 mg, 1.58 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 18 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.61 분, MH+ = 226.13 (조건 3).
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (11 mL) 중의 K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-클로로-3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 (648 mg, 2.24 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (253 mg, 2.24 mmol), 및 Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 4 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 분 (조건 2).
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (1.01 g, 18.3 mmol) 및 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (587 mg, 1.83 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 18 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.73 분, MH+ = 292.16 (조건 3).
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (11 mL) 중의 K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (612 mg, 2.24 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (253 mg, 2.24 mmol), 및 Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 4 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 분 (조건 2).
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL), 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (1.24 g, 22.4 mmol) 및 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (684 mg, 2.24 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 18 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 276.12 (조건 3).
1-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (11 mL) 중의 K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 3,5-디플루오로-4-메톡시벤질 브로마이드 (530 mg, 2.24 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (253 mg, 2.24 mmol), 및 Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 4 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분 (조건 2).
1-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (980 mg, 17.7 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (477 mg, 1.77 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 4 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 240.11 (조건 3).
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (11 mL) 중의 K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-메톡시-3-트리플루오로벤질 브로마이드 (530 mg, 2.24 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (253 mg, 2.24 mmol), 및 Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 17 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 분 (조건 2).
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (947 mg, 17.1 mmol) 및 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (516 mg, 1.71 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분, MH+ = 272.16 (조건 3).
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 (1.03 g, 5.08 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (574 mg, 5.08 mmol), 및 Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 8 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분 (조건 3).
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.45 g, 44.2 mmol) 및 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (1.04 g, 4.42 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 20 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 206.27 (조건 3).
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤질 클로라이드 (909 mg, 5.08 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (574 mg, 5.08 mmol), 및 Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 8 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분 (조건 3).
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (20 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (2 mL) 중의 Fe (433 mg, 7.82 mmol) 및 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (200 mg, 0.782 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 20 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.61 분, MH+ = 226.12 (조건 3).
1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 3-플루오로-4-메틸벤질 클로라이드 (805 mg, 5.08 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (574 mg, 5.08 mmol), 및 Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분 (조건 3).
1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (4 mL) 중의 Fe (2.21 g, 40.0 mmol) 및 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (940 mg, 4.00 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 206.26 (조건 3).
6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 6-(브로모메틸)니코티노니트릴 (1000 mg, 5.08 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (574 mg, 5.08 mmol), 및 Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 3 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분 (조건 3).
6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (30 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (3 mL) 중의 Fe (1.05 g, 18.5 mmol) 및 6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (425 mg, 1.85 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.40 분, MH+ = 200.28 (조건 3).
5-메톡시-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (45 mL) 중의 K2CO3 (4.39 g, 31.7 mmol), 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 (1000 mg, 6.35 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (717 mg, 6.35 mmol), 및 Bu4NBr (417 mg, 1.27 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 3 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분 (조건 3).
1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (20 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (3 mL) 중의 Fe (1.36 g, 24.6 mmol) 및 5-메톡시-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (575 mg, 2.46 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 18 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.38 분, MH+ = 205.28 (조건 3).
일반 절차 1 및 2 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00014
Figure 112016127841701-pct00015
Figure 112016127841701-pct00016
Figure 112016127841701-pct00017
2-(6-브로모피리딘-3-일)아세트산. 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세토니트릴 (370 mg, 1.88 mmol) 을 농축된 수성 HCl (2.8 mL) 로 희석하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 철저하게 증발시켰다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여, 미정제 표제 생성물을 단리하였다. LC-MS: tR = 0.54 분, MH+ = 214.96 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세트산 (286 mg, 1.32 mmol) 및 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민 (253 mg, 1.32 mmol) 으로부터 출발하여, 2-(6-브로모피리딘-3-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드를 제조하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 388.96 (조건 3).
실시예 48, 2-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. 2-(6-브로모피리딘-3-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (50 mg, 0.13 mmol) 를 톨루엔 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 100 ℃ 까지 가열하였다. Pd2(dba)3 (2.4 mg, 0.0026 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II), 메틸-t-부틸에테르 부가물 (CAS 1028206-60-1, 37 mg, 0.051 mmol), NaOtBu (19 mg, 0.19 mmol), 및 톨루엔 (1.0 mL) 중의 에틸메틸아민 (9.1 mg, 0.15 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH3CN (1.0 mL), 물 (2 방울) 및 Et3N (2 방울) 과 혼합하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 HPLC 로 정제하여, 실시예 48 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분, MH+ = 368.01 (조건 3).
에틸 2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세테이트. Xantphos (24 mg, 0.041 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (670 mg, 2.06 mmol) 을 톨루엔 (8 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (250 mg, 1.03 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 100 ℃ 까지 가열하고, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (266 mg, 2.06 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분, MH+ = 297.22 (조건 3).
2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세트산. EtOH (2 mL) 및 수성 2.5M NaOH (2 mL) 중의 에틸 2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세테이트 (115 mg, 0.451 mmol) 의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 현탁시켰다. 이러한 혼합물을 수성 1M HCl 로 세정하고, 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 269.16 (조건 3).
에틸 2-(4-(아제티딘-1-일)페닐)아세테이트. Xantphos (48 mg, 0.082 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.062 mmol) 및 Cs2CO3 (1.34 g, 4.11 mmol) 을 톨루엔 (8 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (500 mg, 2.06 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 100 ℃ 까지 가열하고, 아제티딘 히드로클로라이드 (0.28 mL, 4.11 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 220.26 (조건 3).
2-(4-(아제티딘-1-일)페닐)아세트산. EtOH (1 mL) 및 수성 2.5M NaOH (1 mL) 중의 에틸 2-(4-(아제티딘-1-일)페닐)아세테이트 (150 mg, 0.684 mmol) 의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 현탁시켰다. 이러한 혼합물을 수성 1M HCl 로 세정하고, 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.40 분 (조건 3).
2-플루오로-4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (40 mL) 중의 K2CO3 (3.23 g, 23.4 mmol), 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드 (1000 mg, 4.67 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (528 mg, 4.67 mmol), 및 Bu4NBr (301 mg, 0.934 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 실온에서 20 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g 실리카겔, 유량 20 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분 (조건 3).
4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (40 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (8 mL) 중의 Fe (2.00 g, 36.1 mmol) 및 2-플루오로-4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴 (890 mg, 3.61 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.55 분, MH+ = 217.24 (조건 3).
2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세트산. 2-클로로피리딘-5-아세트산 (343 mg, 2.00 mmol) 을 트리플루오로에탄올 (4 mL) 중의 NaH (오일 중 65%, 400 mg, 약 10 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 160 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을물로 희석하고, pH 를 3 으로 조정하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.62 분, MH+ = 236.18 (조건 2).
(S)-에틸 2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세테이트. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (1.20 g, 3.7 mmol) 을 실온에서 톨루엔 (10 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (300 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 100 ℃ 까지 가열하고, (S)-3-플루오로피롤리딘 (310 mg, 2.47 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 16 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분, MH+ = 252.14 (조건 3).
(S)-2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세트산. EtOH (2.0 mL) 및 수성 1M NaOH (1.0 mL) 중의 (S)-에틸 2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세테이트 (76 mg, 0.302 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, pH3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. Separator® (Biotage) 로 상을 분리하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분, MH+ = 224.22 (조건 3).
에틸 2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세테이트. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (1.20 g, 3.70 mmol) 을 실온에서 톨루엔 (10 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (300 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 100 ℃ 까지 가열하고, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (275 mg, 2.47 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 16 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분, MH+ = 238.14 (조건 3).
2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세트산. EtOH (2.0 mL) 및 수성 1M NaOH (1.0 mL) 중의 에틸 2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세테이트 (130 mg, 0.548 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, pH3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. Separator® (Biotage) 로 상을 분리하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분, MH+ = 210.32 (조건 3).
메틸 2-(4-(비닐옥시)페닐)아세테이트. 톨루엔 (10 mL) 중의 메틸-4-히드록시페닐아세테이트 (1.66 g, 10 mmol), 비닐 아세테이트 (1.84 mL, 20.0 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (133 mg, 0.20 mmol), 및 Na2CO3 (636 mg, 6.00 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 50 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 1:9 → 4:6, 50 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분 (조건 3).
메틸 2-(4-시클로프로폭시페닐)아세테이트. -5℃ 에서, Et2Zn (헥산 중 1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol) 을 CH2Cl2 (15.2 mL) 중의 메틸 2-(4-(비닐옥시)페닐)아세테이트 (384 mg, 2.00 mmol) 및 CH2ClI (0.525 mL, 7.20 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 25 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 1:9 → 4:6, 25 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분 (조건 3).
2-(4-시클로프로폭시페닐)아세트산. THF / MeOH / H2O (3:1:1) (10 ml) 중의 메틸 2-(4-시클로프로폭시페닐)아세테이트 (364 mg, 1.76 mmol) 및 LiOH·H2O (111 mg, 2.65 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을수성 1 M HCl 을 이용하여 pH 3 까지 산성화하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분 (조건 3).
에틸 2-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세테이트. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (1.20 g, 3.70 mmol) 을 실온에서 톨루엔 (10 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (300 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 100 ℃ 까지 가열하고, 3,3-디플루오로피롤리딘 (354 mg, 2.47 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 16 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 분, MH+ = 270.20 (조건 3).
2-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세트산. EtOH (2.0 mL) 및 수성 1M NaOH (1.0 mL) 중의 에틸 2-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세테이트 (68 mg, 0.25 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, pH3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. Separator®(Biotage) 로 상을 분리하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 분, MH+ = 241.92 (조건 3).
(R)-에틸 2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세테이트. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (1.20 g, 3.70 mmol) 을 실온에서 톨루엔 (10 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (300 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 100 ℃ 까지 가열하고, (R)-3-플루오로피롤리딘 (310 mg, 2.47 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 16 mL/분), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분, MH+ = 252.18 (조건 3).
(R)-2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세트산. EtOH (2.0 mL) 및 수성 1M NaOH (1.0 mL) 중의 (R)-에틸 2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아세테이트 (250 mg, 1.00 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, pH3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. Separator®(Biotage) 로 상을 분리하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분, MH+ = 224.25 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00018
Figure 112016127841701-pct00019
2-(4-시클로프로필페닐)아세틸 클로라이드. 일반 절차 1 에 따라, 2-(4-시클로프로필페닐)아세트산 ([Reger, T. S.; Yang, Z.-Q.; Schlegel, K.-A. S.; Shu, Y.; Mattern, C.; Cube, R.; Rittle, K. E.; McGaughey, G. B.; Hartman, G. D.; T., Cuyue; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1692]; 260 mg, 1.48 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.192 mL, 2.21 mmol) 로부터 제조하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 78: N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-시클로프로필-페닐)-아세트아미드. 일반 절차 2 에 따라, 2-(4-시클로프로필페닐)아세틸 클로라이드 (41 mg, 0.21 mmol) 및 6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (35 mg, 0.18 mmol) 로부터 제조하였다. 17 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 실시예 78 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분, MH+ = 358.07 (조건 3).
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, DMF (5 mL) 중의 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (257 mg, 1.50 mmol), 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민 (314 mg, 1.50 mmol), HATU (856 mg, 2.25 mmol), 및 DIPEA (1.28 mL, 7.50 mmol) 로부터 제조하였다. 1 시간 후 반응이 완결되었다. 혼합물을 EtOAc 와 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하였다 (Biotage, CH2Cl2/MeOH 중의 0.5% Et3N, 50g 실리카겔). HPLC 로 또 다시 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분, MH+ = 363.07 (조건 4).
실시예 79: 2-(6-시클로프로필-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (100 mg, 0.273 mmol), 시클로프로필보론산 (117 mg, 1.36 mmol), PEPPSI-IPr (27.9 mg, 0.0409 mmol) 및 K3PO4 (290 mg, 1.36 mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (3.4 ml) 중에 제조하였다. 혼합물을 퍼징 및 Ar 로 충전하였다 (3x). 이어서, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 바로 HPLC 로 정제하여, 실시예 79 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.54 분, MH+ = 369.07 (조건 4).
N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드. 1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일아민 (300 mg, 1.57 mmol) 을 DMF (3.00 mL) 중에 용해시켰다. 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (411 mg, 1.57 mmol), EDC·HCl (361 mg, 1.88 mmol), HOBt (256 mg, 1.88 mmol) 및 DIPEA (1.05 ml, 6.12 mmol) 를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash RF200, 컬럼 20 g 실리카겔, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 5:95 → 10:90), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 436.18 (조건 2).
실시예 80: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-피라진-2-일)-페닐]-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 2-클로로-3-메틸피라진 (31.9 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 80 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 분, MH+ = 401.97 (조건 2).
실시예 81: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피라진-2-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 2-클로로피라진 (23.7 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 81 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분, MH+ = 387.87 (조건 2).
실시예 82: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-2-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 2-클로로피리딘 (23.5 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 82 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 386.86 (조건 2).
실시예 83: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 3-클로로피리딘 (23.5 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 83 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.58 분, MH+ = 386.92 (조건 2).
실시예 84: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 4-클로로피리딘 (23.5 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 84 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.57 분, MH+ = 386.92 (조건 2).
실시예 85: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리미딘-2-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 2-클로로피리미딘 (23.7 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 85 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 387.87 (조건 2).
실시예 86: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리미딘-5-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 5-브로모피리미딘 (32.9 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 86 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 387.94 (조건 2).
실시예 87: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리미딘-4-일-페닐)-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 4-클로로피리미딘 (23.7 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 87 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 387.96 (조건 2).
실시예 88: N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-이소프로필-피리딘-3-일)-아세트아미드. 톨루엔 (0.9 mL) 및 THF (0.9 mL) 중의 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (95.6 mg, 0.261 mmol), 철(III) 아세틸아세토네이트 (5 mg, 0.0142 mmol), 1-메틸-2-피롤리돈 (0.174 mL) 의 혼합물을 Ar 하에서 5 분 동안 교반하였다. iPrMgCl (THF 중 2M, 0.52 ml, 1.04 mmol) 을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. iPrMgCl (THF 중 2M, 0.26 ml, 0.52 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. iPrMgCl (THF 중 2M, 0.26 ml, 0.52 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl 을 이용하여 켄칭하고, pH 를 8 로 조정하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.56 분, MH+ = 371.13; 조건 4.
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00020
실시예 92: N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(5-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-아세트아미드. N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.207 mmol) 를 디옥산 (0.55 mL) 중에 용해시켰다. 4-클로로-5-메틸피리미딘 (31.7 mg, 0.248 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) 및 수성 1.7M 인산칼륨 (0.28 ml, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 마이크로파 오븐 내에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 92 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분, MH+ = 401.98 (조건 2).
메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트. 0 ℃ 에서, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.71 g, 18.0 mmol) 를 DMF (30 mL) 중의 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (2.30 g, 15.0 mmol) 및 이미다졸 (1.53 g, 22.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 추가의 이미다졸 (11.3 mmol) 및 TBDMS-Cl (9.00 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (EtOAc/헵탄 10:90 → 60:40), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 분, MH+ = 268.34 (조건 3).
(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메탄올. 0 ℃ 에서, DIBAL (톨루엔 중 20 wt% 용액, 1.2 M, 28.6 mL, 34.1 mmol) 을 CH2Cl2 (68 mL) 중의 메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트 (3.65 g, 13.6 mmol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL (11.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL (5.7 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 물 (2.24 mL), 이어서 수성 15% NaOH (2.24 mL) 및 물 (5.6 mL) 을, 약간의 THF 와 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. mgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.68 분, MH+ = 240.35 (조건 3).
(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트. 0℃ 에서, Et3N (0.835 mL, 6.00 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.341 mL, 4.40 mmol) 를 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메탄올 (958 mg, 4.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, DMF (15 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 76.5 mg, 3.19 mmol), (5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (1.06 g, 3.34 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (343 mg, 3.03 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (EtOAc / 헵탄 20:80 → 80:20), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 분, MH+ = 337.24 (조건 3).
1-((5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, 아세톤 (2.5 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (0.5 mL) 중의 Zn (163 mg, 2.50 mmol) 및 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (83.6 mg, 0.25 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 실온에서 20 분 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분, MH+ = 305.24 (조건 3).
N-(1-((5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (234 mg, 1.31 mmol) 및 1-((5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (400 mg, 1.31 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 1.02 분, MH+ = 465.25 (조건 3).
N-(1-((5-히드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드. 0℃ 에서, TBAF 의 용액 (THF 중 1 M, 0.545 mL, 0.545 mmol) 을 THF (4.5 mL) 중의 N-(1-((5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (211 mg, 0.454 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (MeOH / CH2Cl2 2:98 → 5:95), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 351.32 (조건 3).
실시예 93: 2-(4-이소프로필-페닐)-N-{1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드. CH3CN (1 mL) 중의 N-(1-((5-히드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (28 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3 (39.1 mg, 0.12 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.00946 mL, 0.096 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서, 및 마이크로파 오븐 내에서 100 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 93 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분, MH+ = 333.20 (조건 3).
(5-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트. CH2Cl2 (67 mL) 중의 5-브로모-2-(히드록시메틸)피리딘 (2.50 g, 13.3 mmol) 및 Et3N (2.78 mL, 19.9 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (1.14 mL, 14.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 100g KP 컬럼, EtOAc / 헵탄 0 → 30%), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.57 분, MH+ = 268.15 (조건 4).
5-브로모-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, DMF (25 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 378 mg, 9.45 mmol), (5-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (2.90 g, 10.8 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (1.07 g, 9.00 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (EtOAc / 헵탄 0:100 → 50:50), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분, MH+ = 285.02 (조건 4).
1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (50 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (6.0 mL) 중의 Fe (2.42 g, 43.8 mmol) 및 5-브로모-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (1.24 g, 4.38 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 70 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.39 분, MH+ = 253.09 (조건 4).
실시예 94: N-[1-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (232 mg, 1.30 mmol) 및 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (329 mg, 1.30 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분, MH+ = 413.08 (조건 4).
tert-부틸 2-(5,6-디플루오로피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (18 mL) 중의 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (1.16 g, 6.00 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 14.4 mL, 7.20 mmol), Q-Phos (432 mg, 0.60 mmol), 및 Pd2(dba)3 (173 mg, 0.30 mmol) 로부터 제조하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하고 (Biotage, EtOAc / 헵탄 20:80 → 40:60), 후속으로 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분 (조건 4).
2-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세트산. NaH (오일 중 60%, 69.1 mg, 1.73 mmol) 을 0 ℃ 에서 2,2,2-트리플루오로에탄올 (8 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. tert-부틸 2-(5,6-디플루오로피리딘-3-일)아세테이트 (200 mg, 0.864 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 동안, 및 140 ℃ (마이크로파) 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, LiOH·H2O (18.1 mg, 0.432 mmol) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 세정하였다. 수성층을 수성 HCl 을 이용하여 pH 1-3 으로 조정하고, CH2Cl2 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 분취용 HPLC 로 정제하고, 조합한 생성물-함유 분획을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분, MH+ = 254.08 (조건 3).
실시예 95: N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, 2-(5,6-디플루오로피리딘-3-일)아세트산 (50.6 mg, 0.20 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민 (41.8 mg, 0.20 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분, MH+ = 445.11 (조건 4).
실시예 96: N-[1-(5-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (1 mL) 중의 실시예 94 (104 mg, 0.25 mmol), 시클로프로필보론산 (64.4 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (51.8 mg, 0.375 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28.9 mg, 0.025 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 실시예 96 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 375.18 (조건 4).
실시예 97: 2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. 디옥산 (1 mL) 중의 실시예 94 (104 mg, 0.25 mmol), 트리메틸보록신 (31.4 mg, 0.25 mmol), K2CO3 (51.8 mg, 0.375 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28.9 mg, 0.025 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 실시예 97 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분, MH+ = 349.15 (조건 4).
실시예 98: N-[1-(5-이소부틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (0.8 mL) 중의 실시예 94 (60 mg, 0.144 mmol), (2-메틸프로필)보론산 (44 mg, 0.431 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16.6 mg, 0.0144 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 실시예 98 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 391.38 (조건 4).
tert-부틸 2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (10.0 mL) 중의 2-(아제티딘-1-일)-5-브로모피리딘 (WO 2010139731, 545 mg, 1.56 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 5.62 ml, 2.81 mmol), Pd2(dba)3 (117 mg, 0.13 mmol) 및 Q-PHOS (182 mg, 0.26 mmol) 로부터 제조하였다. 80 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 20 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 10:90 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 249.10 (조건 3).
2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (480 mg, 1.93 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 15 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 2 일 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 99: 2-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, 2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산 (371 mg, 1.93 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민 (474 mg, 2.03 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 0.64 분, MH+ = 383.95 (조건 3).
실시예 100: N-[1-(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (0.8 mL) 중의 실시예 94 (60 mg, 0.144 mmol), 에틸보론산 (31.9 mg, 0.431 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16.6 mg, 0.0144 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 에틸보론산 (31.9 mg, 0.431 mmol), K2CO3 (29.8 mg, 0.216 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16.6 mg, 0.0144 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 실시예 100 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 363.35 (조건 4).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00021
실시예 104: 2-(4-이소프로필-페닐)-N-{1-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드. THF (2 mL) 중의 N-(1-((5-히드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (35 mg, 0.10 mmol), 2-메톡시에탄올 (0.0118 mL, 0.15 mmol), 및 PPh3 (39.3 mg, 0.15 mmol) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.0295 mL, 0.15 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 실시예 104 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 409.34 (조건 4).
실시예 105: N-[1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. THF (2 mL) 중의 N-(1-((5-히드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (35 mg, 0.10 mmol), 2-프로판올 (0.0115 mL, 0.15 mmol), 및 PPh3 (39.3 mg, 0.15 mmol) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.0295 mL, 0.15 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 실시예 105 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분, MH+ = 393.36 (조건 4).
(5-플루오로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트. CH2Cl2 (13 mL) 중의 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (339 mg, 2.64 mmol) 및 Et3N (0.551 mL, 3.96 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (225 ㎕, 2.9 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 수 회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 실시예 106 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.45 분, MH+ = 206.22 (조건 4).
5-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, DMF (6.4 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 100 mg, 2.51 mmol), (5-플루오로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (589 mg, 2.87 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (285 mg, 2.39 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, EtOAc / 헵탄 0:100 → 50:50, 100 g 실리카겔), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.56 분, MH+ = 223.20 (조건 4).
1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (27 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (3.3 mL) 중의 Fe (1.32 g, 23.9 mmol) 및 5-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (531 mg, 2.39 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 5 시간 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.29 분, MH+ = 193.32 (조건 4).
실시예 106: N-[1-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 일반 절차 1 및 2 에 따라, 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (154 mg, 0.84 mmol) 및 1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (145 mg, 0.747 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분, MH+ = 353.02 (조건 3).
실시예 107: N-[1-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 톨루엔 (2 mL) 중의 실시예 94 (62.6 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (6.87 mg, 0.0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0.015 mmol), tBuONa (28.8 mg, 0.3 mmol), 및 분자체 (4 Å 분말, 스패출라 한 숟가락) 의 탈기된 혼합물에, Me2NH (THF 중 2M, 0.375 ml, 0.75 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 와 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 107 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.65 분, MH+ = 378.20 (조건 4).
실시예 108: N-{1-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 톨루엔 (2 mL) 중의 실시예 94 (62.6 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (6.87 mg, 0.0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0.015 mmol), tBuONa (28.8 mg, 0.3 mmol), 및 분자체 (4 Å 분말, 스패출라 한 숟가락) 의 탈기된 혼합물에, (S)-3-플루오로피롤리딘 (48.5 mg, 0.375 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 와 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 108 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.68 분, MH+ = 422.22 (조건 4).
(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트. CH2Cl2 (13 mL) 중의 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 (480 mg, 2.71 mmol) 및 Et3N (0.566 mL, 4.06 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (231 ㎕, 2.98 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 수 회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분, MH+ = 256.08 (조건 4).
2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, DMF (6.0 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 94.6 mg, 2.36 mmol), (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (690 mg, 2.70 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (268 mg, 2.25 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, EtOAc / 헵탄 0:100 → 50:50, 100 g 실리카겔), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분, MH+ = 273.10 (조건 4).
1-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (23 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (2.8 mL) 중의 Fe (1.10 g, 20.0 mmol) 및 2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (544 mg, 2.00 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.44 분, MH+ = 243.12 (조건 4).
실시예 109: 2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. 일반 절차 1 및 2 에 따라, 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (35.6 mg, 0.20 mmol) 및 1-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (48.4 mg, 0.20 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분, MH+ = 403.14 (조건 4).
2-클로로-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴. 농축된 H2SO4 (3 방울) 을 실온에서 Ac2O (59.7 mL, 626 mmol) 중의 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘 1-옥시드 ([Kiss, L. E.; Ferreira, H. S.; Torrao, L.; Bonifacio, M. J.; Palma, P. N.; Soares-da-Silva, P.; Learmonth, D. A., J. Med. Chem., 2010, 53, 3396], 512 g, 30.4 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 서서히 얼음물에 붓고, 수성 포화 NaHCO3 와 함께 15 분 동안 교반하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고 (3x), 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 MeOH (75 mL), 물 (38 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (13.8 g, 100 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (400mL) 로 희석하고, Na2SO4 상에서 교반 하에서 60 분 동안 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, MeOH 로 세정하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 100g KP 컬럼, MeOH / CH2Cl2 1:99 → 3:97), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.42 분, MH+ = 199.00 (조건 4).
(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트. CH2Cl2 (60 mL) 중의 2-클로로-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴 (1.95 g, 11.5 mmol) 및 Et3N (2.41 mL, 17.3 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.986 mL, 12.7 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 수 회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.58 분 (조건 4).
2-클로로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴. 일반 절차 4 에 따라, DMF (25 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 402 mg, 10.1 mmol), (6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (2.84 g, 11.5 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (1.08 g, 9.58 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, EtOAc / 헵탄 5:95 → 80:20, 100 g 실리카겔), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분 (조건 4).
6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-클로로니코티노니트릴. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (82 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (10 mL) 중의 Fe (3.96 g, 71.6 mmol) 및 2-클로로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (1.89 g, 7.16 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.41 분, MH+ = 234.16 (조건 4).
실시예 110: N-[1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 일반 절차 1 및 2 에 따라, 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (831 mg, 4.66 mmol) 및 6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-클로로니코티노니트릴 (1.09 g, 4.66 mmol) 에서 출발하여 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분, MH+ = 394.08 (조건 3).
에틸 2-(4-(디에틸아미노)페닐)아세테이트. 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (500 mg, 2.06 mmol), Et2NH (181 mg, 2.47 mmol), DavePhos (64.8 mg, 0.165 mmol), K3PO4 (611 mg, 2.88 mmol) 및 Pd2(dba)3 (94.2 mg, 0.103 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 120 ℃ 까지 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Et2NH (181 mg, 2.47 mmol), DavePhos (64.8 mg, 0.165 mmol), K3PO4 (611 mg, 2.88 mmol) 및 Pd2(dba)3 (94.2 mg, 0.103 mmol) 을 다시 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 54 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 Celite® 를 통해 여과하고, 침전물을 CH2Cl2 로 세정하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.54 분, MH+ = 236.34 (조건 3).
2-(4-(디에틸아미노)페닐)아세트산. 수성 2.5M NaOH (0.5 mL) 을 EtOH (1 mL) 중의 에틸 2-(4-(디에틸아미노)페닐)아세테이트 (73 mg, 0.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 희석하고, 및 수성 1M HCl 을 첨가하여 pH 를 3 으로 조정하였다. Separator® (Biotage) 를 이용하여 상을 분리하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.42 분, MH+ = 208.15 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00022
실시예 115: N-[1-(5-시아노-6-에틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 실시예 110 (80 mg, 0.203 mmol) 을 디옥산 (1 mL) 중의 에틸보론산 (45 mg, 0.61 mmol), K2CO3 (42.1 mg, 0.305 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (23.5 mg, 0.0203 mmol) 과 혼합하고, 혼합물을 탈기하였다. 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 디옥산 (1 mL) 중의 에틸보론산 (45 mg, 0.609 mmol), K2CO3 (42.1 mg, 0.305 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (23.5 mg, 0.0203 mmol) 과 다시 혼합하고, 혼합물을 탈기하였다. 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 115 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, MH+ = 388.13 (조건 4).
실시예 116: N-[1-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. MeOH (1.5 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 11.6 mg, 0.289 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 실시예 110 (80 mg, 0.19 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 까지 가온시켰다. 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 116 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분, MH+ = 390.13 (조건 4).
실시예 117: N-{1-[5-시아노-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. CF3CH2OH (1.5 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 11.6 mg, 0.289 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 실시예 110 (80 mg, 0.193 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 까지 가온시켰다. 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 117 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분, MH+ = 458.13 (조건 4).
실시예 118: N-[1-(5-시아노-6-이소프로폭시-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. iPrOH (1.5 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 11.6 mg, 0.289 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 실시예 110 (80 mg, 0.193 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 까지 가온시켰다. 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 118 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분, MH+ = 417.93 (조건 4).
5-브로모-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘. DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1.33 g, 9.04 mmol) 및 DBU (2.70 mL, 18.1 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 20 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 264.91 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘 (300 mg, 1.14 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 3.1 mL, 1.25 mmol), Pd2(dba)3 (52.2 mg, 0.057 mmol) 및 Q-PHOS (81 mg, 0.114 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.65 분, MH+ = 299.17 (조건 3).
2-(6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.168 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 1 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 50 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 유도하였다. LC-MS: tR = 0.42 분, MH+ = 242.90 (조건 3).
5-브로모-N,N-디에틸피리딘-2-아민. DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), 디에틸아민 (0.469 mL, 4.52 mmol) 및 DBU (0.674 mL, 4.52 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 주 동안 교반하면서, 디에틸아민 (0.469 mL, 4.52 mmol) 및 DBU (0.674 mL, 4.52 mmol) 를 매 2 일 마다 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 20 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.53 분, MH+ = 231.00 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-N,N-디에틸피리딘-2-아민 (178 mg, 0.726 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 3.1 mL, 1.25 mmol), Pd2(dba)3 (33.2 mg, 0.0363 mmol) 및 Q-PHOS (51.6 mg, 0.726 mmol) 로부터 제조하였다. 75 ℃ 에서 90 분 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분, MH+ = 265.17 (조건 3).
2-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (2 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (53.3 mg, 0.179 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 3 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 40 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 유도하였다.
에틸 2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아세테이트. 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중의 에틸-4-브로모페닐아세테이트 (500 mg, 2.06 mmol), N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (0.45 mL, 4.11 mmol) 및 K3PO4 (1.75 g, 8.23 mmol) 의 혼합물을 질소로 탈기하였다. DavePhos (130 mg, 0.329 mmol) 및 Pd2(dba)3 (188 mg, 0.206 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 까지 가열하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.57 분, MH+ = 252.07 (조건 3).
2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아세트산. EtOH (1 ml) 및 수성 2.5M NaOH (0.5 mL) 중의 에틸 2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아세테이트 (215 mg, 0.855 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 수성 1M HCl 을 첨가하여 pH 를 3 으로 조정하고, Separator® (Biotage) 로 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.41 분, MH+ = 242.76 (조건 3).
에틸 2-(4-(에틸(메틸)아미노)페닐)아세테이트. 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (500 mg, 2.06 mmol), 메틸에틸아민 (0.358 mL, 4.11 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (130 mg, 0.33 mmol), K3PO4 (1.75 g, 8.23 mmol) 및 Pd2(dba)3 (188 mg, 0.206 mmol) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 2 일 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고, 케이크를 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.53 분, MH+ = 222.22 (조건 3).
2-(4-(에틸(메틸)아미노)페닐)아세트산. EtOH (1 mL) 및 수성 2.5M NaOH (0.5 mL) 중의 에틸 2-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (49 mg, 0.22 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 0 ℃ 까지 냉각시켰다. CH2Cl2 를 첨가하고, 혼합물을 수성 1M HCl 을 이용하여 pH 3 까지 산성화하였다. Separator® (Biotage) 로 상을 분리하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.39 분, MH+ = 194.12 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00023
실시예 132: N-[1-(5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (1 mL) 중의 실시예 110 (100 mg, 0.254 mmol), 트리메틸보록신 (32 mg, 0.25 mmol), K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 132 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 374.12 (조건 4).
실시예 133: N-[1-(5-시아노-6-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (1 mL) 중의 실시예 110 (80 mg, 0.20 mmol), 시클로프로필보론산 (52 mg, 0.60 mmol), K2CO3 (42 mg, 0.30 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.020 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 133 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분, MH+ = 400.16 (조건 4).
실시예 134: N-[1-(5-시아노-6-이소부틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (1 mL) 중의 실시예 110 (80 mg, 0.20 mmol), 2-메틸프로필 보론산 (62 mg, 0.60 mmol), K2CO3 (42 mg, 0.30 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.020 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 134 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분, MH+ = 416.18 (조건 4).
(R)-5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘. 일반 절차 9 에 따라, DMSO (20 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (350 mg, 1.48 mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (199 mg, 1.58 mmol), 및 DBU (0.472 mL, 3.16 mmol) 를 제조하였다. 동일한 양의 (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 및 DBU 를 다시 첨가한 후, 72 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 13 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.52 분, MH+ = 244.96 (조건 3).
(R)-tert-부틸 2-(6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 (R)-5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘 (110 mg, 0.449 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.00 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.024 mmol) 및 Q-Phos (32 mg, 0.045 mmol) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.61 분, MH+ = 281.16 (조건 3).
(R)-2-(6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (54 mg, 0.193 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 3 mL) 로부터 제조하였다. 2 일 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
5-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘. 일반 절차 9 에 따라, DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (485 mg, 4.52 mmol), 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 로부터 제조하였다. 동일한 양의 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드, 및 DBU 를 매일 다시 첨가하였고, 3 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 13 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 250.88 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘 (473 mg, 1.90 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 4.20 mL, 2.10 mmol), Pd2(dba)3 (87 mg, 0.095 mmol) 및 Q-Phos (135 mg, 0.190 mmol) 로부터 제조하였다. 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분, MH+ = 285.18 (조건 3).
2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (300 mg, 1.06 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 12 mL) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00024
2-(4-브로모페닐)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, DMF (15 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)아세트산 (1.20 g, 5.58 mmol), 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민 (1.07 g, 5.58 mmol), HATU (3.18 g, 8.37 mmol), 및 DIPEA (4.78 mL, 27.9 mmol) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 50 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 90:10), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분, MH+ = 387.98 (조건 4).
실시예 147. N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소부틸-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (1.0 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (60 mg, 0.15 mmol), (2-메틸프로필)보론산 (47 mg, 0.46 mmol), K2CO3 (32 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol) 의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 147 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 분, MH+ = 366.09 (조건 4).
실시예 148: N-[1-(5-시아노-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. DMSO (1 mL) 중의 실시예 110 (30 mg, 0.075 mmol), KF (13 mg, 0.23 mmol), 및 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 (42 mg, 0.11 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 148 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분, MH+ = 378.31 (조건 4).
5-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸피리딘-2-아민. 일반 절차 9 에 따라, DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), (2,2-디플루오로에틸)(메틸)아민 히드로클로라이드 (2.78 g, 21.1 mmol), 및 DBU (6.30 mL, 42.2 mmol) 로부터 제조하였다. 6 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 13 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.38 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸피리딘-2-아민 (255 mg, 1.02 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 2.24 mL, 1.12 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0.051 mmol) 및 Q-Phos (72 mg, 0.102 mmol) 로부터 제조하였다. 7 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분, MH+ = 287.06 (조건 3).
2-(6-((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (3 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (40 mg, 0.14 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 3 mL) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
(S)-5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘. 일반 절차 9 에 따라, DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (567 mg, 4.52 mmol), 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 로부터 제조하였다. 24 시간 후, 동일한 양의 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드, 및 DBU 를 다시 첨가하였고, 6 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 13 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.52 분, MH+ = 244.96 (조건 3).
(S)-tert-부틸 2-(6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 (S)-5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘 (110 mg, 0.449 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.00 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.024 mmol) 및 Q-Phos (32 mg, 0.045 mmol) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.61 분, MH+ = 281.16 (조건 3).
(S)-2-(6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (54 mg, 0.193 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 3 mL) 로부터 제조하였다. 2 일 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00025
4-클로로-6-메틸니코티노니트릴. POCl3 (80.2 mL, 860 mmol) 중의 4-클로로-6-메틸니코틴아미드 (29.7 g, 195 mmol) 의 현탁액을 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열하였다 (기체 발생). 혼합물을 실온까지 냉각시키고, PCl5 (57.0 g, 274 mmol) 로 20 분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 다시 110 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 수성 10% Na2CO3 을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, EtOAc / 헵탄 2:98 → 30:70), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.55 분, MH+ = 194.15 (조건 4).
4-클로로-5-시아노-2-메틸피리딘 1-옥시드. CH2Cl2 (80 mL) 중의 4-클로로-6-메틸니코티노니트릴 (10.0 g, 65.5 mmol) 및 H2O2·H2NCONH2 (18.5 g, 197 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 무수물 (27.9 mL, 197 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 수성 10% KI (800mL) 을 주의하여 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 Na2S2O3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.34 분, MH+ = 210.22 (조건 4).
4-클로로-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴. 4-클로로-5-시아노-2-메틸피리딘 1-옥시드 (11.3 g, 66.9 mmol) 를 Ac2O (132 mL) 중에 용해시키고, 농축된 H2SO4 (3 방울) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 상에 서서히 붓고, 수성 포화 NaHCO3 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 MeOH (162 mL) 로 희석하였다. 물 (82 mL) 및 K2CO3 (30.5 g, 221 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, MeOH / CH2Cl2 1:99 → 3:97, 340 g 실리카겔, 이어서 두 번째로 EtOAc / 헵탄 1:99 → 45:55, 100 g 실리카겔을 이용하여), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.41 분, MH+ = 168.95 (조건 4).
(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트. 메탄술포닐클로라이드 (0.527 mL, 6.79 mmol) 를 0℃ 에서 CH2Cl2 (32 mL) 중의 4-클로로-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴 (1.10 g, 6.17 mmol) 및 Et3N (1.29 mL, 9.26 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 CH2Cl2 로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.56 분, MH+ = 247.19 (조건 4).
4-클로로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴. 일반 절차 4 에 따라, DMF (15 mL) 중의 NaH (오일 중 55% 현탁액, 215 mg, 약 5.37 mmol), (4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (1.52 g, 6.14 mmol), 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (609 mg, 5.12 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, EtOAc / 헵탄 5:95 → 20:80, 50 g 실리카겔), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분 (조건 4).
6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-클로로니코티노니트릴. 일반 절차 5 에 따라, EtOH (48 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (7 mL) 중의 Fe (2.32 g, 42.1 mmol) 및 4-클로로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (1.11 g, 4.21 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 75 ℃ 에서 2 일 후 반응이 완결되었고, 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.38 분, MH+ = 234.14 (조건 4).
N-(1-((4-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, DMF (5 mL) 중의 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (407 mg, 2.29 mmol), 6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-클로로니코티노니트릴 (534 mg, 2.29 mmol), HATU (1.30 g, 3.43 mmol), 및 DIPEA (1.96 mL, 11.4 mmol) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분, MH+ = 494.18 (조건 4).
실시예 157. N-[1-(4-클로로-5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. POCl3 (0.65 mL) 중의 N-(1-((4-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (162 mg, 0.328 mmol) 의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 로 켄칭하고, 상을 분리하고, 유기층을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 157 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분, MH+ = 394.26 (조건 4).
2-(4-알릴페닐)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드. 디옥산 (6.5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (252 mg, 0.65 mmol), 알릴보론산 피나콜 에스테르 (0.366 mL, 1.95 mmol), K2CO3 (135 mg, 0.975 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (75.1 mg, 0.065 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc 로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 25 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 30:70 → 100:0), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분, MH+ = 350.26 (조건 3).
실시예 158: 2-(4-시클로프로필메틸-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. CH2Cl2 (1.8 mL) 중의 2-(4-알릴페닐)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (63 mg, 0.18 mmol) 및 CH2ClI (0.0472 mL, 0.648 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 Et2Zn (헥산 중 1.0 M, 0.43 mL, 0.432 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 다시 냉각시키고, CH2ClI (0.0944 mL, 1.296 mmol), 이어서 Et2Zn (헥산 중 1.0 M, 0.86 mL, 0.864 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 (Biotage, 10 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 20:80 → 65:35), 이어서 HPLC 로 정제하여, 실시예 158 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 364.30 (조건 3).
5-브로모-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘. 일반 절차 9 에 따라, DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (504 mg, 4.52 mmol), 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 로부터 제조하였다. 24 시간 후, 동일한 양의 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드, 및 DBU 를 다시 첨가하였고, 4 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 13 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘 (546 mg, 2.36 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.20 mL, 2.60 mmol), Pd2(dba)3 (108 mg, 0.118 mmol) 및 Q-Phos (168 mg, 0.236 mmol) 로부터 제조하였다. 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90, 20 g 실리카겔, 유량 18 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 267.08 (조건 3).
2-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (12 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (370 mg, 1.39 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 12 mL) 로부터 제조하였다. 20 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
5-브로모-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-2-아민. 일반 절차 9 에 따라, DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), N-시클로프로필 메틸아민 히드로클로라이드 (486 mg, 4.52 mmol), 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 로부터 제조하였다. 24 시간 후, 동일한 양의 N-시클로프로필 메틸아민 히드로클로라이드, 및 DBU 를 다시 첨가하였고, 7 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카겔, 유량 13 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(6-(시클로프로필(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-2-아민 (148 mg, 0.652 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.24 mL, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol) 및 Q-Phos (46 mg, 0.065 mmol) 로부터 제조하였다. 20 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다.
2-(6-(시클로프로필(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (15 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(시클로프로필(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (459 mg, 1.55 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 15 mL) 로부터 제조하였다. 20 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00026
실시예 169. N-[1-(5-시아노-4-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (0.5 mL) 중의 실시예 157 (30 mg, 0.0762 mmol), 트리메틸보록신 (9.56 mg, 0.0762 mmol), K2CO3 (15.8 mg, 0.114 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8.8 mg, 0.00762 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 169 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분, MH+ = 374.31 (조건 4).
실시예 170. N-[1-(5-시아노-4-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (0.5 mL) 중의 실시예 157 (30 mg, 0.0762 mmol), 시클로프로필보론산 (19.6 mg, 0.228 mmol), K2CO3 (15.8 mg, 0.114 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8.8 mg, 0.00762 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 170 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분, MH+ = 400.32 (조건 4).
5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘. DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g, 8.44 mmol), 피롤리딘 (0.698 mL, 8.44 mmol) 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 20 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.48 분, MH+ = 229.01 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 (1.63 g, 7.18 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 15.8 mL, 7.90 mmol), Pd2(dba)3 (329 mg, 0.359 mmol) 및 Q-PHOS (510 mg, 0.718 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분, MH+ = 263.14 (조건 3).
2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (15 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (410 mg, 1.56 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 15 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 21 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 유도하였다. LC-MS: tR = 0.42 분, MH+ = 207.22 (조건 3).
5-브로모-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피리딘-2-아민. DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g, 8.44 mmol), N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (0.97 mL, 9.03 mmol) 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 20 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.50 분, MH+ = 244.95 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3 mL) 중의 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피리딘-2-아민 (1.47 g, 6.00 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 13.2 mL, 6.60 mmol), Pd2(dba)3 (275 mg, 0.300 mmol) 및 Q-PHOS (426 mg, 0.600 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 4 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 281.14 (조건 3).
2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (7 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (197 mg, 0.703 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 7 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 유도하였다. LC-MS: tR = 0.39 분, MH+ = 225.13 (조건 3).
5-브로모-N-(시클로프로필메틸)-N-메틸피리딘-2-아민. DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g, 8.44 mmol), (시클로프로필메틸)메틸아민 히드로클로라이드 (1.10, 9.03 mmol) 및 DBU (2.70 mL, 18.1 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 20 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 240.96 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-((시클로프로필메틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트. THF (3 mL) 중의 5-브로모-N-(시클로프로필메틸)-N-메틸피리딘-2-아민 (1.50 g, 6.20 mmol), Pd2(dba)3 (284 mg, 0.31 mmol) 및 Q-PHOS (440 mg, 0.620 mmol) 의 혼합물을 90 ℃ 까지 가열하고, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 13.6 mL, 6.80 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. Pd2(dba)3 (284 mg, 0.31 mmol), Q-PHOS (440 mg, 0.620 mmol) 및 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5M, 13.6 mL, 6.80 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 6 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분, EtOAc / 헵탄 2:98 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 20:80 → 25:75), 표제 생성물을 수득하였다.
2-(6-((시클로프로필메틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (6 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-((시클로프로필메틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (115 mg, 0.416 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 6 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 유도하였다.
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00027
Figure 112016127841701-pct00028
N-(1-(4-브로모벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, 1-(4-브로모벤질)-1H-피라졸-3-아민 및 2-(4-이소프로필페닐)아세트산으로부터 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분, MH+ = 412.21 (조건 4).
실시예 192: N-[1-(4-시클로프로필-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 디옥산 (1 ml) 중의 N-(1-(4-브로모벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (109 mg, 0.25 mmol), 시클로프로필보론산 (64.4 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (51.8 mg, 0.375 mmol) 및 Pd(Ph3)4 (28.9 mg, 0.025 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 폐쇄된 바이알 내에서 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 192 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 374.35 (조건 4).
tert-부틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트. BF3·OEt2 (0.2 mL) 을 THF (20 mL) 중의 2-클로로피리딘-5-아세트산 (1.72 g, 10 mmol) 및 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (3.58 mL, 20 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (EtOAc / 헵탄 5:95 → 40:60), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, MH+ = 228.29 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트. 디옥산 (11 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (250 mg, 1.1 mmol), 시클로프로필보론산 (283 mg, 3.29 mmol), K2CO3 (228 mg, 1.65 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (127 mg, 0.11 mmol) 의 혼합물을 탈기하였다. 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 와 염수 사이에서 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 50g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 90:10), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.50 분, MH+ = 234.37 (조건 4).
2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)아세트산. HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트 (148 mg, 0.634 mmol) 의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.22 분, MH+ = 178.44 (조건 4).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00029
1-(4-브로모벤질)-3-니트로-1H-피라졸. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (50 mL) 중의 K2CO3 (3.46 g, 25.0 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (2.50 g, 10.0 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (1.13 g, 10.0 mmol), 및 Bu4NBr (658 mg 2.00 mmol) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 100 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 20:80 → 80:20), 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분 (조건 3).
4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페놀. 디옥산 (2 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 1-(4-브로모벤질)-3-니트로-1H-피라졸 (564 mg, 2 mmol), Pd2(dba)3 (91.6 mg, 0.1 mmol), 테트라메틸 디-tBuXPhos (96.2 mg, 0.2 mmol) 및 KOH (673 mg, 12 mmol) 의 탈기된 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 M HCl 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 자동화 FC (Biotage, 50 g 실리카겔, MeOH /CH2Cl2 2:998 → 15:985) 로, 이어서 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.69 분 (조건 3).
3-니트로-1-(4-(비닐옥시)벤질)-1H-피라졸. 톨루엔 (2 mL) 중의 4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)페놀 (304 mg, 1.39 mmol), 비닐 아세테이트 (0.256 mL, 2.77 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (18.5 mg, 0.0277 mmol) 및 Na2CO3 (88.2 mg, 0.832 mmol) 의 혼합물을 105 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O 로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 25 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 2:8 → 8:2), 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분 (조건 3).
1-(4-(비닐옥시)벤질)-1H-피라졸-3-아민. 일반 절차 5 에 따라, 아세톤 (4 mL), 및 수성 포화 NH4Cl (1 mL) 중의 Zn (분말, 140 mg, 2.14 mmol), 3-니트로-1-(4-(비닐옥시)벤질)-1H-피라졸 (105 mg, 0.428 mmol) 로부터 제조하였다. 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 316.31 (조건 3).
2-(4-이소프로필페닐)-N-(1-(4-(비닐옥시)벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드. 일반 절차 3 에 따라, DMF (4 mL) 중의 2-(4-이소프로필페닐)아세트산 (79 mg, 0.44 mmol), 1-(4-(비닐옥시)벤질)-1H-피라졸-3-아민 (95 mg, 0.44 mmol), HATU (252 mg, 0.662 mmol), 및 DIPEA (0.227 mL, 1.32 mmol) 로부터 제조하였다. 1 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 분, MH+ = 376.33 (조건 4).
실시예 195. N-[1-(4-시클로프로폭시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. CH2Cl2 (1.7 mL) 중의 2-(4-이소프로필페닐)-N-(1-(4-(비닐옥시)벤질)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (65 mg, 0.173 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 CH2ClI (0.0454 mL, 0.623 mmol) 및 Et2Zn (헥산 중 1.0 M, 0.415 mL, 0.415 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 CH2ClI (0.0908 mL, 1.246 mmol) 및 Et2Zn (헥산 중 1.0 M, 0.830 mL, 0.830 mmol, 4.8 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여, 실시예 195 를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 분, MH+ = 390.33 (조건 4).
(rac.)-1-브로모-4-(1-메톡시에틸)벤젠. NaH (오일 중 55%, 197 mg, 약 4.51 mmol) 을 0 ℃ 에서 THF (10 mL) 중의 (rac.)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (605 mg, 3.01 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, MeI (0.94 mL, 15 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92, 20 g 실리카겔, 유량 18 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다.
(rac.)-tert-부틸 2-(4-(1-메톡시에틸)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (5 mL) 중의 (rac.)-1-브로모-4-(1-메톡시에틸)벤젠 (470 mg, 2.19 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.0 mL, 2.5 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.109 mmol), 및 Q-Phos (158 mg, 0.219 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 30 분 후 반응이 완결되었다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 4:96 → 10:90, 20 g 실리카겔, 유량 18 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 분 (조건 3).
(rac.)-2-(4-(1-메톡시에틸)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (10 mL) 중의 (rac.)-tert-부틸 2-(4-(1-메톡시에틸)페닐)아세테이트 (240 mg, 0.959 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 5 mL) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.65 분 (조건 3).
메틸 2-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세테이트. NaH (오일 중 55%, 12 mg, 0.27 mmol) 를 0 ℃ 에서 THF (2 mL) 중의 메틸 (3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.22 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, MeI (0.030 mL, 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 277.12 (조건 3).
2-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트산. 수성 2.5 M NaOH (0.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중의 메틸 2-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세테이트 (7.0 mg, 0.030 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하고, 수성 1M HCl 을 이용하여 pH 를 3 으로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 263.00 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00030
1 카르복실산의 제조의 경우, [Page, D.; Balaux, E.; Boisvert, L.; Liu, Z.; Milburn, C.; Tremblay, M.; Wei, Zhongyong; W., Simon; L., Xuehong; Cheng, Y; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3695] 참조.
5-플루오로-2-((3-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드. CH2Cl2 (3.5 mL) 중의 실시예 106 (350 mg, 0.993 mmol) 의 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (343 mg, 1.99 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 유기층을 수성 포화 Na2S2O3, 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Biotage, 50 g 실리카겔, MeOH / CH2Cl2 0:1000 → 15:985), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분, MH+ = 369.21 (조건 4).
실시예 210: N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. CH3CN (10 mL) 중의 5-플루오로-2-((3-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (175 mg, 0.475 mmol) 의 용액에, 실온에서 Me3SiCN (0.119 ml, 0.95 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 디에틸카르바밀 클로라이드 (0.0903 ml, 0.713 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 와 EtOAc 사이에 분배하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 실시예 210 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분, MH+ = 378.31 (조건 4).
실시예 211: N-[1-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 5-플루오로-2-((3-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (37.7 mg, 0.102 mmol) 를 0 ℃ 에서 POCl3 (1 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안, 이어서 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 수성 포화 NaHCO3 상에 서서히 적가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여, 실시예 211 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분, MH+ = 387.26 (조건 4).
5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. NaH (오일 중 55% 현탁액, 95 mg, 약 213 mmol) 을 0 ℃ 에서 THF (2 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (350 mg, 1.78 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, MeI (0.17 mL, 2.7 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 소량의 물을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92, 20 g 실리카겔, 유량 18 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분, MH+ = 211.02 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (1 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.474 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.90 mL, 0.95 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) 및 Q-Phos (34 mg, 0.048 mmol) 로부터 제조하였다. 90 분 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92, 20 g 실리카겔, 유량 16 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 247.15 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (235 mg, 0.954 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (5 mL) 중의 6-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (230 mg, 1.01 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.051 mmol) 및 Q-Phos (73 mg, 0.10 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, MH+ = 305.12 (조건 3).
2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)아세테이트 (198 mg, 0.752 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 4 mL) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.57 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (5 mL) 중의 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (216 mg, 1.01 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.051 mmol) 및 Q-Phos (73 mg, 0.10 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 291.18 (조건 3).
2-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (3 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)아세테이트 (100 mg, 0.401 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 3 mL) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.50 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (5 mL) 중의 5-브로모인돌 (300 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.077 mmol) 및 Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분, MH+ = 232.19 (조건 3).
2-(1H-인돌-5-일)아세트산. MeOH (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)아세테이트 (50 mg, 0.22 mmol) 및 NaOH (11 mg, 0.26 mmol) 의 혼합물을 55 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, pH 2-3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (5 mL) 중의 5-브로모-1-메틸인돌 (321 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.077 mmol) 및 Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 246.28 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산. MeOH (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)아세테이트 (53 mg, 0.22 mmol) 및 NaOH (11 mg, 0.26 mmol) 의 혼합물을 55 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, pH 2-3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.69 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (5 mL) 중의 6-브로모-1-메틸인돌 (321 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.077 mmol) 및 Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 분, MH+ = 246.25 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)아세트산. MeOH (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1H-인돌-6-일)아세테이트 (53 mg, 0.22 mmol) 및 NaOH (11 mg, 0.26 mmol) 의 혼합물을 55 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, pH 2-3 까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.69 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (4 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0.116 mmol) 및 Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분, MH+ = 247.11 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.203 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 로부터 제조하였다. 90 분 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.36 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (4 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0.116 mmol) 및 Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분, MH+ = 247.14 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아세테이트 (50 mg, 0.20 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 로부터 제조하였다. 4.5 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (4 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0.116 mmol) 및 Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92 → 15:85, 10 g 실리카겔, 유량 10 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분, MH+ = 247.14 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.20 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 로부터 제조하였다. 6.5 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (4 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-3-플루오로옥세탄 (WO2008156726, 150 mg, 0.649 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.43 mL, 0.714 mmol), Pd2(dba)3 (29.7 mg, 0.033 mmol) 및 Q-Phos (46 mg, 0.065 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 10:90 → 30:70 → 50:50 → 75:25), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분 (조건 3).
2-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐)아세트산. HCOOH (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐)아세테이트 (10 mg, 0.038 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 혼합물을 수성 0.01M HCl 로 세정하였다. Separator® (Biotage) 로 층을 분배한 후, 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (4 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-올 (WO2008156726, 200 mg, 0.873 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 3.66 mL, 1.83 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.044 mmol) 및 Q-Phos (62 mg, 0.087 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 10:90 → 30:70 → 50:50 → 75:25), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분 (조건 3).
2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)아세테이트 (20 mg, 0.076 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.48 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (2.5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-3-메틸옥세탄 (105 mg, 0.462 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.02 mL, 0.509 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol) 및 Q-Phos (33 mg, 0.046 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 1.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 10:90 → 30:70 → 50:50 → 75:25), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분 (조건 3).
2-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)아세테이트 (25 mg, 0.095 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (5 mL) 중의 5-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온 (367 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.077 mmol) 및 Q-Phos (110 mg, 0.153 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 1.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 25:75 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분, MH+ = 276.28 (조건 3).
2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)아세테이트 (56 mg, 0.20 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (4 mL) 중의 5-브로모-1,3,3-트리메틸인돌린-2-온 (170 mg, 0.669 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 2.6 mL, 1.3 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.033 mmol) 및 Q-Phos (48 mg, 0.077 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 20 분 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 25:75 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분, MH+ = 290.01 (조건 3).
2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소인돌린-5-일)아세테이트 (90 mg, 0.31 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분, MH+ = 275.23 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (4 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.1 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0.116 mmol) 및 Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 25:75 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 246.99 (조건 3).
2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세테이트 (44 mg, 0.17 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.37 분, MH+ = 191.16 (조건 3).
3-(4-브로모페닐)-3-메톡시옥세탄. 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-올 (WO2008156726, 150 mg, 0.65 mmol) 을 DMF (2.00 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, NaH (29 mg, 0.72 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, MeI (0.05 ml, 0.79 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일에 걸쳐 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 10:90 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 205.30 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (3 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-3-메톡시옥세탄 (100 mg, 0.41 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 0.9 mL, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0.021 mmol) 및 Q-Phos (29 mg, 0.041 mmol) 로부터 제조하였다. 90 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 25:75 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 분 (조건 3).
2-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐)아세테이트 (40 mg, 0.14 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00031
Figure 112016127841701-pct00032
실시예 232 및 233: N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드 및 N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드
실시예 202 로부터의 거울상이성질체를 키랄 HPLC 로 분리하여, 실시예 232 및 233 을 수득하였다. 각각의 거울상이성질체의 절대 배치는 임의적인 것으로 여겼다.
4-시아노페네틸 아세테이트. 피리딘 (1.1 mL, 13.6 mmol) 및 Ac2O (0.51 mL, 5.44 mmol) 을 CH2Cl2 (3 mL) 중의 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (200 mg, 1.36 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O 와 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 수성 1M HCl, 수성 10% Na2CO3, 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 분 (조건 3).
4-(N-히드록시카르밤이미도일)페네틸 아세테이트. H2NOH·HCl (97.2 mg, 1.4 mmol) 을 MeOH (4.2 mL) 중의 4-시아노페네틸 아세테이트 (241 mg, 1.27 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 용액을 45 ℃ 에서 45 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 24 g 실리카겔, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 5:95), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.45 분, MH+ = 223.08 (조건 3).
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸 아세테이트. Ac2O (0.225 mL) 중의 4-(N-히드록시카르밤이미도일)페네틸 아세테이트 (50 mg, 0.225 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Kugelrohr 오븐 내에서 건조시켰다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 4 g 실리카겔, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 0.5:99.5), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분, MH+ = 247.22 (조건 3).
2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄-1-올. MeOH (1.35 mL) 및 물 (0.15 mL) 중의 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸 아세테이트 (38.5 mg, 0.156 mmol), K2CO3 (216 mg, 1.56 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2 회 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. LC-MS: tR = 0.65 분 (조건 3).
2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세트산. CrO3 (H2SO4 중 2M, 0.288 mL, 0.575 mmol) 을 실온에서 아세톤 (1.5 mL) 중의 2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄-1-올 (23.5 mg, 0.115 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 6 분 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다 (5x). 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. LC-MS: tR = 0.65 분, MH+ = 260.23 (조건 3).
4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸 아세테이트. HC(OEt)3 (0.225 mL) 중의 4-(N-히드록시카르밤이미도일)페네틸 아세테이트 (50 mg, 0.225 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Kugelrohr 오븐 내에서 건조시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분 (조건 3).
2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄-1-올. MeOH (1.94 mL) 및 물 (0.22 mL) 중의 4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸 아세테이트 (52.2 mg, 0.225 mmol), K2CO3 (311 mg, 2.25 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2 회 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. LC-MS: tR = 0.59 분 (조건 3).
2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세트산. CrO3 (H2SO4 중 2M, 0.585 mL, 1.17 mmol) 을 실온에서 아세톤 (3 mL) 중의 2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄-1-올 (44.5 mg, 0.234 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다 (5x). 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. LC-MS: tR = 0.62 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (1 mL) 중의 1-브로모-4-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠 (US 20100197591, 22 mg, 0.089 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 0.2 mL, 0.1 mmol), Pd2(dba)3 (4.1 mg, 0.045 mmol) 및 Q-Phos (6.3 mg, 0.089 mmol) 로부터 제조하였다. 60 ℃ 에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 80:20), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 분 (조건 3).
2-(4-(3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (0.55 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)아세테이트 (12 mg, 0.050 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (1.85 mL) 중의 3-(4-브로모페녹시)옥세탄 (WO 2012120397, 68 mg, 0.30 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 0.70 mL, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 X-Phos (7.1 mg, 0.015 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 2:98), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분 (조건 3).
2-(4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (1.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아세테이트 (40 mg, 0.15 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분 (조건 3).
1-브로모-4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)벤젠. PPh3 (267 mg, 1.02 mmol) 를 무수 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.165 mL, 1.02 mmol) 를 적가하고, 연황색 용액을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (0.8 ml) 중의 3,3-디플루오로시클로부탄올 (100 mg, 0.925 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 추가 10 분 동안 교반한 후, 4-브로모페놀 (160 mg, 0.925 mmol) 을 첨가하고, 용액을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 40 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 5:95), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (1.85 mL) 중의 1-브로모-4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)벤젠 (78 mg, 0.30 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 0.74 mL, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 X-Phos (7.1 mg, 0.015 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 2:98), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분 (조건 3).
2-(4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.2 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)페닐)아세테이트 (66 mg, 0.22 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 40 분 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 분 (조건 3).
(3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.17 g, 11.4 mmol) 를 실온에서 CH2Cl2 (9.5 mL) 중에 용해시켰다. 피리딘 (1.53 mL, 19 mmol), 이어서 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (0.977 mL, 9.5 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 로 희석하고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 60:40), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 257.17 (조건 3).
3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄. DMF (2.8 mL) 중의 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (500 mg, 1.95 mmol), 4-브로모페놀 (371 mg, 2.15 mmol), KI (139 mg, 0.839 mmol) 및 K2CO3 (539 mg, 3.9 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 12 g 카트리지, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (4.9 mL) 중의 3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄 (200 mg, 0.778 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 2.34 mL, 1.17 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 0.039 mmol) 및 X-Phos (19 mg, 0.039 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 2:98), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 분 (조건 3).
2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (3.4 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)아세테이트 (105 mg, 0.36 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1.5 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.68 분 (조건 3).
옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (370 mg, 1.94 mmol) 를 피리딘 (1.62 mL, 20 mmol) 중에 용해시켰다. 3-옥세탄메탄올 (150 mg, 1.62 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 로 희석하고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분, MH+ = 243.12 (조건 3).
3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-옥세탄. DMF (1.8 mL) 중의 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (300 mg, 1.24 mmol), 4-브로모페놀 (236 mg, 1.36 mmol), KI (88 mg, 0.43 mmol) 및 K2CO3 (342 mg, 2.48 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 12 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (4.7 mL) 중의 3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-옥세탄 (182 mg, 0.749 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 2.2 mL, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.037 mmol) 및 X-Phos (18 mg, 0.037 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 2:98), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분 (조건 3).
2-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (1.3 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)아세테이트 (95 mg, 0.34 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.62 분 (조건 3).
(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (252 mg, 1.32 mmol) 를 피리딘 (1.1 mL) 중에 용해시켰다. (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)메탄올 (150 mg, 1.10 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc 로 희석하고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 분, MH+ = 243.12 (조건 3).
1-브로모-4-((3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메톡시)벤젠. DMF (1.2 mL) 중의 (3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (232 mg, 0.799 mmol), 4-브로모페놀 (152 mg, 0.879 mmol), KI (57 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (221 mg, 1.60 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 12 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-((3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (3.3 mL) 중의 1-브로모-4-((3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메톡시)벤젠 (152 mg, 0.522 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.57 mL, 0.78 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol) 및 X-Phos (12.4 mg, 0.026 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 2:98), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.04 분 (조건 3).
2-(4-((3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (1.2 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-((3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메톡시)페닐)아세테이트 (100 mg, 0.306 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분 (조건 3).
(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (281 mg, 1.47 mmol) 를 피리딘 (1.23 mL) 중에 용해시켰다. (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (150 mg, 1.23 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc 로 희석하고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분 (조건 3).
1-브로모-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)벤젠. DMF (1.2 mL) 중의 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (227 mg, 0.822 mmol), 4-브로모페놀 (156 mg, 0.904 mmol), KI (59 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (227 mg, 1.64 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 12 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (2.3 mL) 중의 1-브로모-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)벤젠 (102 mg, 0.368 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.52 mL, 0.76 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.018 mmol) 및 X-Phos (8.8 mg, 0.018 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 10:90), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 분 (조건 3).
2-(4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (0.87 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)페닐)아세테이트 (72 mg, 0.231 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분 (조건 3).
(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (216 mg, 1.13 mmol) 를 CH2Cl2 (0.95 mL) 중에 용해시켰다. 피리딘 (0.152 mL, 1.89 mmol) 및 (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올 (WO 2011084402, 100 mg, 0.943 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 용액을 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 로 희석하고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 261.13 (조건 3).
3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-플루오로옥세탄. DMF (0.75 mL) 중의 (3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (138 mg, 0.530 mmol), 4-브로모페놀 (101 mg, 0.583 mmol), KI (38 mg, 0.23 mmol) 및 K2CO3 (147 mg, 1.06 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 12 g 실리카겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (2.0 mL) 중의 3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-플루오로옥세탄 (84 mg, 0.32 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.28 mL, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol) 및 X-Phos (7.6 mg, 0.016 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 → 2:98), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분 (조건 3).
2-(4-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (0.80 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)아세테이트 (63 mg, 0.21 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.65 분 (조건 3).
5-브로모-2-(3-메톡시옥세탄-3-일)피리딘. DMF (30 mL) 중의 3-(5-브로모피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (US 14/018,993, 1.34 g, 5.82 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, NaH (오일 중 60%, 303 mg, 7.57 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. MeI (0.44 mL, 6.99 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Flash master, 컬럼 100 g, 유량 : 45 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분, MH+ = 244.06 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-(3-메톡시옥세탄-3-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 5-브로모-2-(3-메톡시옥세탄-3-일)피리딘 (366 mg, 1.50 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba)3 (69 mg, 0.075 mmol) 및 X-Phos (37 mg, 0.075 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 280.29 (조건 3).
2-(6-(3-메톡시옥세탄-3-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(3-메톡시옥세탄-3-일)피리딘-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.18 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.40 분, MH+ = 224.20 (조건 3).
6-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌. DMF (20 mL) 중의 6-브로모-3-메틸인돌 (1.00 g, 4.76 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, NaH (오일 중 60%, 381 mg, 9.52 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. MeI (0.449 mL, 7.14 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 6-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌 (300 mg, 1.34 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.4 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0.067 mmol) 및 X-Phos (33 mg, 0.067 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분, MH+ = 260.29 (조건 3).
2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.19 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분, MH+ = 204.28 (조건 3).
tert-부틸 2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 5-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌 ([Repka, L. M.; Ni, J.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14418], 300 mg, 1.34 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 5.4 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0.067 mmol) 및 X-Phos (33 mg, 0.067 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분, MH+ = 260.30 (조건 3).
2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트 (50 mg, 0.19 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분, MH+ = 204.30 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 (1.00 g, 3.77 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 10.6 mL, 5.3 mmol), Pd2(dba)3 (69 mg, 0.076 mmol) 및 X-Phos (37 mg, 0.076 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 45:55), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 분 (조건 3).
2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.3 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세테이트 (100 mg, 0.33 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분 (조건 3).
5-브로모-2-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘. -78 ℃ 로 냉각된 CH2Cl2 (60 mL) 중의 3-(5-브로모피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (2.50 g, 10.9 mmol) 의 용액에, (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드 (1.72 mL, 13 mmol) 를 적가하였다. 수득한 혼합물을 -78 ℃ 에서 90 분 동안, 추가로 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (100 mL) 로 주의하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (2x 100 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고 (1 x 100 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Flash master, 컬럼 100 g, 유량 45 mL/분, EtOAc/헵탄 0:100 → 25:75), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 232.04 (조건 3).
tert-부틸 2-(6-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 5-브로모-2-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘 (600 mg, 2.59 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 10.4 mL, 5.2 mmol), Pd2(dba)3 (118 mg, 0.129 mmol) 및 X-Phos (64 mg, 0.129 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 268.20 (조건 3).
2-(6-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (5.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)아세테이트 (200 mg, 0.748 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.50 분, MH+ = 212.12 (조건 3).
5-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. NaH (오일 중 60%, 284 mg, 7.11 mmol) 을 THF (12 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-7-아자인돌 (1.0 g, 4.74 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 0 ℃ 까지 다시 냉각시켰다. MeI (1.19 mL, 19 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 이어서 MgSO4 를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 40 g, 유량 40 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 분, MH+ = 226.94 (조건 3).
tert-부틸 2-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (30 mL) 중의 5-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (450 mg, 1.98 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.00 mL, 4.00 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.099 mmol) 및 X-Phos (49 mg, 0.099 mmol) 로부터 제조하였다. 75 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분, MH+ = 261.16 (조건 3).
2-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (9.3 mL) 중의 tert-부틸 2-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (375 mg, 1.41 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.50 분, MH+ = 205.18 (조건 3).
5-브로모-3-시클로부틸-1H-인돌. 톨루엔 (5 mL) 중의 Et3SiH (2.45 mL, 15 mmol) 및 트리클로로아세트산 (0.75 mL, 7.36 mmol) 의 용액에, 70 ℃ 에서 톨루엔 (2.5 mL) 중의 5-브로모인돌 (990 mg, 5 mmol) 및 시클로부타논 (0.374 mL, 5 mmol) 의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 10% Na2CO3 을 첨가하였다. Et2O 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 Et2O 로 추출하고 (2x), 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 분, MH+ = 250.07 (조건 3).
5-브로모-3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌. NaH (오일 중 60%, 175 mg, 4.38 mmol) 을 THF (7.1 mL) 중의 5-브로모-3-시클로부틸-1H-인돌 (820 mg, 2.92 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 0℃ 까지 다시 냉각시켰다. MeI (0.734 mL, 11.7 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 이어서 EtOAc 을 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 분, MH+ = 264.08 (조건 3).
tert-부틸 2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (36 mL) 중의 5-브로모-3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌 (790 mg, 2.39 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 9.7 mL, 4.85 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0.102 mmol) 및 X-Phos (59 mg, 0.119 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.04 분, MH+ = 300.14 (조건 3).
2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (9.3 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트 (538 mg, 1.41 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분, MH+ = 244.21 (조건 3).
5-브로모-3-이소프로필-1H-인돌. 톨루엔 (5 mL) 중의 Et3SiH (2.45 mL, 15 mmol) 및 트리클로로아세트산 (0.75 mL, 7.36 mmol) 의 용액에, 70 ℃ 에서 톨루엔 (2.5 mL) 중의 5-브로모인돌 (990 mg, 5 mmol) 및 아세톤 (0.532 mL, 7.25 mmol) 의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 및 수성 10% Na2CO3 을 첨가하였다. Et2O 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 Et2O 로 추출하고 (2x), 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 35:65), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 238.11 (조건 3).
5-브로모-3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌. NaH (오일 중 60%, 782 mg, 7.06 mmol) 을 THF (11.5 mL) 중의 5-브로모-3-이소프로필-1H-인돌 (1.12 g, 4.70 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 0℃ 까지 다시 냉각시켰다. MeI (1.18 mL, 18.8 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 이어서 EtOAc 를 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 분, MH+ = 252.14 (조건 3).
tert-부틸 2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (31 mL) 중의 5-브로모-3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌 (570 mg, 2.05 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.3 mL, 4.15 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0.102 mmol) 및 X-Phos (59 mg, 0.119 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 분, MH+ = 288.20 (조건 3).
2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (9.3 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트 (423 mg, 1.41 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분, MH+ = 232.23 (조건 3).
5-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴. NaH (오일 중 60%, 600 mg, 15 mmol) 을 THF (24 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.26 g, 10.0 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 0℃ 까지 다시 냉각시켰다. MeI (2.52 mL, 40.0 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 이어서 EtOAc 를 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 40:60), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분, MH+ = 276.06 (조건 3).
tert-부틸 2-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (104 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.13 g, 8.87 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 36 mL, 18 mmol), Pd2(dba)3 (218 mg, 0.443 mmol) 및 X-Phos (406 mg, 0.443 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 35:65), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분, MH+ = 271.19 (조건 3).
2-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.75 mL) 및 CH2Cl2 (0.77 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세테이트 (200 mg, 0.654 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분, MH+ = 215.19 (조건 3).
(rac.)-5-브로모-3-히드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온. THF (100 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (3.60 g, 15.0 mmol) 의 용액에, 실온에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (4.43 mL, 30.0 mmol) 및 CsF (91.1 mg, 0.60 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉수 (100 mL) 로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x 100 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 80 g, 유량 60 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 20:80), 트리메틸실릴-보호된 생성물을 수득하였다. MeOH (50 mL) 중의 단리된 화합물의 용액에, 수성 2M HCl (40 mL) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (2x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고 (1 x 50 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분 (조건 3).
(rac.)-5-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인돌린-3-올. THF (100 mL) 중의 (rac.)-5-브로모-3-히드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 (2.42 g, 7.80 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, BH3 (THF 중 1M, 24 mL, 24 mmol) 를적가하였다. 용액을 밤새 실온까지 가온시켰다. 수성 2M HCl (40 mL) 을 0℃ 에서 주의하여 적가하였다. 2상 시스템을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 수성 2M NaOH (40 mL) 를 0℃ 에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분 (조건 3).
5-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌. 피리딘 (40 mL) 중의 (rac.)-5-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인돌린-3-올 (3.32 g, 11.2 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, SOCl2 (1.22 mL, 16.8 mmol, 1.5 당량) 를 적가하였다. 용액을 밤새 실온까지 가온시켰다. 수성 2M HCl (40 mL) 을 0℃ 에서 주의하여 첨가하였다. 2상 시스템을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 컬럼 80 g, 유량 60 mL/분, EtOAc / 헵탄 0:100 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (50 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 (850 mg, 3.06 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba)3 (140 mg, 0.153 mmol) 및 X-Phos (75.1 mg, 0.153 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 25:75), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 분 (조건 3).
2-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 5 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)아세테이트 (200 mg, 0.638 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (110 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (2.40 g, 8.79 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 35.2 mL, 17.6 mmol), Pd2(dba)3 (402 mg, 0.44 mmol) 및 X-Phos (216 mg, 0.44 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 25:75), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분 (조건 3).
2-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 15 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (2.60 g, 8.43 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(펜타플루오로-λ 6 -술파닐)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (30 mL) 중의 펜타플루오로(4-요오도페닐)-λ 6-술판 (660 mg, 2.00 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.0 mL, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.10 mmol) 및 X-Phos (49 mg, 0.10 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분 (조건 3).
2-(4-(펜타플루오로-λ 6 -술파닐)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (3.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(펜타플루오로-λ 6-술파닐)페닐)아세테이트 (103 mg, 0.30 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 30 분 후 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(2-시아노프로판-2-일)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (30 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판니트릴 (462 mg, 2.00 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.0 mL, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.10 mmol) 및 X-Phos (49 mg, 0.10 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 260.25 (조건 3).
2-(4-(2-시아노프로판-2-일)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.34 mL) 및 CH2Cl2 (0.35 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(2-시아노프로판-2-일)페닐)아세테이트 (77.8 mg, 0.30 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분 (조건 3).
메틸 2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. DMF (5.3 mL) 중의 메틸 4-히드록시-3-메틸페닐아세테이트 (0.33 mL, 2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.30 g, 4.00 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.46 mL, 3.0 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 실온에서 3 일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 5 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (1x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분 (조건 3).
2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. THF (8.2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 메틸 2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (710 mg, 2.59 mmol) 의 용액에, 수성 1M NaOH (2.8 mL) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc 로 세정하였다 (1x). 수성상을 수성 1M HCl 로 산성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분 (조건 3).
5-브로모-3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘. DMSO (20 mL) 중의 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (680 mg, 3.51 mmol) 의 용액에, 피롤리딘 (0.307 mL, 3.68 mmol) 및 이어서 DBU (1.10 mL, 7.36 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하고, 이러한 온도에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (1 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (2 x 200 mL), 및 염수 (1 x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, MH+ = 245.09 (조건 3).
tert-부틸 2-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 (504 mg, 2.06 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.22 mL, 4.11 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0.10 mmol) 및 X-Phos (50 mg, 0.10 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.66 분, MH+ = 281.22 (조건 3).
2-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아세테이트 (200 mg, 0.713 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.44 분, MH+ = 225.16 (조건 3).
4-브로모메틸-2,6-디플루오로벤조니트릴. 2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (WO 2003101423, 2.97 g, 17.6 mmol) 을 THF (80 mL) 중에 용해시켰다. PPh3 (5.07 g, 19.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시켰다. CBr4 (7.28 g, 22.0 mmol) 를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc 와 수성 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, 50 g 실리카겔, 유량 26 mL/분, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 8:92 → 15:85), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분 (조건 3).
2,6-디플루오로-4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (7 mL) 중의 K2CO3 (2.13 g, 15.4 mmol), 4-브로모메틸-2,6-디플루오로벤조니트릴 (716 mg, 3.09 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (349 mg, 3.09 mmol), 및 Bu4NBr (114 mg, 0.309 mmol) 로부터 제조하였다. 1 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 10:90 → 20:80 → 50:50 → 80:20, 24 g 실리카겔, 유량 35 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분, MH+ = 242.22 (조건 3).
4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2,6-디플루오로벤조니트릴. 일반 절차 5 에 따라, EtOH 및 물의 2:1-혼합물 (21 mL) 중의 Fe (분말, 358 mg, 6.42 mmol), 2,6-디플루오로-4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴 (565 mg, 2.14 mmol) 및 NH4Cl (572 mg, 10.7 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 45 분 후 반응이 완결되었다. 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 분, MH+ = 276.16 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1-시아노시클로프로필)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (15 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴 (227 mg, 1.00 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol) 및 X-Phos (25 mg, 0.05 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 2 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 분, MH+ = 258.14 (조건 3).
2-(4-(1-시아노시클로프로필)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.34 mL) 및 CH2Cl2 (0.35 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-시아노시클로프로필)페닐)아세테이트 (77.4 mg, 0.030 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.68 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (15 mL) 중의 (1-(4-브로모페닐)시클로프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 ([Isabel, E.; Bateman, K. P.; Chauret, N.; Cromlish, W.; Desmarais, S.; Duong, Le T.; Falgueyret, J.-P.; Gauthier, J. Y.; Lamontagne, S.; Lau, C. K.; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 887], 200 mg, 0.601 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 2.40 mL, 1.20 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.030 mmol) 및 X-Phos (15 mg, 0.030 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 2 일 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1-히드록시시클로프로필)페닐)아세테이트. THF (12 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)페닐)아세테이트 (200 mg, 0.534 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 1.7 mL, 1.7 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (10 mL) 로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl (25 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x 30 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Flash Master, 25 g 실리카겔, 유량 30 mL/분, EtOAc/헵탄 0:100 → 20:80), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분 (조건 3).
2-(4-(1-히드록시시클로프로필)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.34 mL) 및 CH2Cl2 (0.35 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-히드록시시클로프로필)페닐)아세테이트 (75 mg, 0.030 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.55 분 (조건 3).
(6-시아노-5-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트. Ac2O (8.08 mL, 84.7 mmol) 에, 120℃ 에서 2-시아노-3,6-디메틸피리딘 1-옥시드 (WO 2006066968, 2.27 g, 14.9 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 120 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음 (63 g) 상에 부었다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 로 중화시켰다. Et2O (70 mL) 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 Et2O (2 x 35 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Flash Master, 컬럼 100 g, 유량 45 mL/분, EtOAc/헵탄 0:100 → 40:60), 표제 생성물을 수득하였다. . LC-MS: tR = 0.69 분, MH+ = 191.95 (조건 3).
6-(히드록시메틸)-3-메틸피콜리노니트릴. K2CO3 (41.7 mg, 0.302 mmol) 을 MeOH (12.6 mL) 중의 (6-시아노-5-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (1.79 g, 9.37 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수성 5% AcOH 로 중화시켰다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 추출하였다 (2x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.51 분, MH+ = 149.18 (조건 3).
6-(클로로메틸)-3-메틸피콜리노니트릴. CH2Cl2 (35.2 mL) 중의 6-(히드록시메틸)-3-메틸피콜리노니트릴 (1.49 g, 9.35 mmol) 및 SOCl2 (1.61 mL, 9.35 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 톨루엔 (20 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 분, MH+ = 167.09 (조건 3).
3-메틸-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피콜리노니트릴. 일반 절차 4 에 따라, DMF (6 mL) 중의 K2CO3 (1.26 g, 9.13 mmol), 6-(클로로메틸)-3-메틸피콜리노니트릴 (1.64 g, 9.19 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (859 mg, 7.60 mmol) 로부터 제조하였다. 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 40:60, 40 g 실리카겔, 유량 40 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분, MH+ = 244.18 (조건 3).
6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-메틸피콜리노니트릴. 일반 절차 5 에 따라, EtOH 및 물의 2:1-혼합물 (43 mL) 중의 Fe (분말, 1.03 g, 18.3 mmol), 3-메틸-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피콜리노니트릴 (1.90 g, 6.09 mmol) 및 NH4Cl (1.23 g, 30.4 mmol) 로부터 제조하였다. 100 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 이로부터 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(4-(1-메틸시클로프로필)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 1-브로모-4-(1-메틸시클로프로필)벤젠 (500 mg, 2.37 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 9.50 mL, 4.75 mmol), Pd2(dba)3 (108 mg, 0.118 mmol) 및 X-Phos (58 mg, 0.12 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 (조건 3).
2-(4-(1-메틸시클로프로필)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (17 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-메틸시클로프로필)페닐)아세테이트 (500 mg, 2.03 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (32 mL) 중의 1-브로모-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠 (WO 2013011033, 575 mg, 2.11 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.40 mL, 4.20 mmol), Pd2(dba)3 (97 mg, 0.105 mmol) 및 X-Phos (52 mg, 0.105 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 (조건 3).
2-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.23 mL) 및 CH2Cl2 (0.23 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐)아세테이트 (63 mg, 0.20 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (468 mg, 2.06 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.24 mL, 4.12 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0.103 mmol) 및 X-Phos (51 mg, 0.103 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96, MH+ = 263.28 (조건 3).
2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 5.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세테이트 (300 mg, 1.14 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분, MH+ = 207.20 (조건 3).
tert-부틸 2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (468 mg, 2.06 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.24 mL, 4.12 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0.103 mmol) 및 X-Phos (51 mg, 0.103 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 (조건 3).
2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 5.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세테이트 (300 mg, 1.14 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 207.20 (조건 3).
tert-부틸 2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (30 mL) 중의 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 ([Wang, X.; Lu, Y.; Dai, H.-X.; Yu, J.-Q., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12203], 480 mg, 2.11 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 8.46 mL, 4.23 mmol), Pd2(dba)3 (97 mg, 0.106 mmol) 및 X-Phos (52 mg, 0.106 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 (조건 3).
2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 5.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)아세테이트 (300 mg, 1.14 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분, MH+ = 207.19 (조건 3).
4-브로모-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠. DMF (20 mL) 중의 5-브로모-2-메틸페놀 (1.87 g, 10 mmol) 및 Cs2CO3 (4.23 g, 13 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.67 mL, 11 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (3x 100 mL) 및 염수 (1x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 분 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (20 mL) 중의 4-브로모-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (800 mg, 2.97 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 12.0 mL, 6.00 mmol), Pd2(dba)3 (136 mg, 0.150 mmol) 및 X-Phos (73 mg, 0.150 mmol) 로부터 제조하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 (조건 3).
2-(4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 5.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (300 mg, 0.986 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.81 분 (조건 3).
에틸 2-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. DMF (20 mL) 중의 에틸 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세테이트 ([Cho, Y.; Kim, M. S.; Kim, Ho S.; Ann, J.; Lee, J.; Pearce, L. V.; Pavlyukovets, V. A.; Morgan, M. A.; Blumberg, P. M.; Lee, J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5227], 2.87 g, 14.5 mmol) 및 Cs2CO3 (6.13 g, 18.8 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.42 mL, 15.9 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (3x 100 mL) 및 염수 (1x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분 (조건 3).
2-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. THF (50 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 에틸 2-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (2.00 g, 7.14 mmol) 의 용액에, 수성 1M NaOH (10 mL) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc 로 세정하였다 (1x). 수성상을 수성 2M HCl 을 이용하여 산성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 분 (조건 3).
rac-tert-부틸 2-(4-((1R * ,2R * )-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (7.7 mL) 중의 rac-1-브로모-4-((1R*,2R*)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 (0.156 mL, 0.896 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 3.20 mL, 1.60 mmol), 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (45.8 mg, 0.0896 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 (조건 3).
rac-2-(4-((1R * ,2R * )-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.23 mL) 및 CH2Cl2 (0.23 mL) 중의 rac-tert-부틸 2-(4-((1R*,2R*)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세테이트 (61 mg, 0.20 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.82 분 (조건 3).
아릴아세트산 유도체의 제조를 위한 일반 절차 10. 디옥산 (0.5M) 중의 브로모아릴 / 브로모헤테로아릴 (1 당량), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.2 당량)), Pd2(dba)3 (0.05 당량) 및 Q-Phos 또는 X-Phos (0.1 당량) 의 용액을, 출발 물질이 소진될 때까지 (0.33 - 18 시간), 실온 내지 90 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 아릴아세테이트를 수득하였다.
임의로 CH2Cl2 를 포함하는 산 (HCl/디옥산, 또는 HCOOH) 중의 tert-부틸 아릴아세테이트의 용액을 0 ℃ 에서 제조하였다. 이러한 혼합물을, 출발 물질이 소진될 때까지, 0 ℃ 내지, 임의로 가온시켜 실온에서, 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 목적하는 미정제 아릴아세트산 유도체를 수득하였다.
일반 절차 10 에 따라, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00033
tert-부틸 2-(4-(1-메톡시시클로프로필)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (44 mL) 중의 1-브로모-4-(1-메톡시시클로프로필)벤젠 (790 mg, 2.92 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 11.7 mL, 5.80 mmol), Pd2(dba)3 (133 mg, 0.146 mmol), 및 X-Phos (72 mg, 0.15 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 아세톤 / 헵탄 0:100 → 85:15, 40 g 실리카겔, 유량 40 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 분, MH+ = 263.25 (조건 3).
2-(4-(1-메톡시시클로프로필)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.34 mL) 및 CH2Cl2 (0.35 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-메톡시시클로프로필)페닐)아세테이트 (84 mg, 0.30 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.70 분 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00034
Figure 112016127841701-pct00035
Figure 112016127841701-pct00036
Figure 112016127841701-pct00037
Figure 112016127841701-pct00038
Figure 112016127841701-pct00039
Figure 112016127841701-pct00040
Figure 112016127841701-pct00041
Figure 112016127841701-pct00042
Figure 112016127841701-pct00043
Figure 112016127841701-pct00044
실시예 385: N-[1-(5-시아노-6-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드 및 실시예 386: N-[1-(5-시아노-4-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. DMSO (3.2 mL) 중의 실시예 71 (205 mg, 0.57 mmol) 및 아연 디플루오로메탄술피네이트 (355 mg, 1.14 mmol) 의 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.0446 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. Luperox® TBH70X (tert-부틸 히드로퍼옥시드; 물 중 70 중량% 용액, 0.23 mL, 1.71 mmol) 를 격렬한 교반 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아연 디플루오로메탄술피네이트 (355 mg, 1.14 mmol) 및 Luperox® TBH70X 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 밤에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL) 와 수성 포화 NaHCO3 (5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (3x 5 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건), 표제 생성물을 수득하였다. 각각 LC-MS: tR = 0.90 분, MH+ = 410.18 및 tR = 0.89 분, MH+ = 410.19 (조건 3).
2-(1λ4-디아제닐리덴)-1-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-온 및 (rac.)-2-(1λ4-디아제닐리덴)-1-(3-메틸크로만-7-일)에탄-1-온. CH2Cl2 (20 mL) 중의 3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-카르복실산 (710 mg, 3.69 mmol) 의 혼합물에, -5 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.474 mL, 5.54 mmol) 및 4 방울의 DMF 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (N2 로 다시 채웠다). 수득한 오일을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, -5 ℃ 까지 냉각시켰다. (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M, 4.15 mL, 8.31 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, 헵탄 → EtOAc/헵탄 1:3, 컬럼 : 80 g, 유량 : 60 mL/분), 2 개의 표제 생성물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 대하여 LC-MS: tR = 0.80 분, MH+ = 217.20 (조건 3).
에틸 2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)아세테이트 및 (rac.)-에틸 2-(3-메틸크로만-7-일)아세테이트. EtOH (30 mL) 중의 상기 혼합물 (280 mg, 1.29 mmol) 의 용액에, Et3N (5.0 mL) 중의 실버 벤조에이트 (178 mg, 0.777 mmol) 의 용액을 적가하였다. 수득한 흑색 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁액을 Celite 를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 2 개의 분리된 표제 생성물을 수득하였다. 각각 LC-MS: tR = 0.90 분, MH+ = 235.22 및 tR = 0.90 분 (조건 3).
(rac.)-2-(3-메틸크로만-7-일)아세트산. DMF (1.00 mL) 중의 (rac.)-에틸 2-(3-메틸크로만-7-일)아세테이트 (38 mg, 0.162 mmol) 의 용액에, 수성 NaOH (1M, 0.5 mL) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 포름산 (0.5 mL) 으로 중화시키고, 여과한 후, 분취용 HPLC 로 정제하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 분 (조건 3).
5-브로모-3-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (25 mL) 중의 K2CO3 (1.87 g, 13.6 mmol), 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘 (760 mg, 2.71 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (313 mg, 2.71 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 정제하지 않았다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 302.98 (조건 3).
5-플루오로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴. N,N-디메틸아세트아미드 (6.2 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (1.02 g, 3.04 mmol) 의 용액에, Zn(CN)2 (196 mg, 1.67 mmol), Pd2(dba)3 (60.7 mg, 0.066 mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (45.5 mg, 0.082 mmol) 및 폴리(메틸히드로실록산) (PMHS) (0.067 mL) 을 순서대로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 40:60, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분, MH+ = 248.17 (조건 3).
6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티노니트릴. EtOAc (9.22 mL) 중의 5-플루오로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (260 mg, 0.899 mmol) 의 용액에, N2 하에서 Pd (활성탄 상 10 중량%, 52 mg, 0.489 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 로 다시 채웠다 (3x). 흑색 현탁액을 H2 분위기 하에서 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁액을 Celite 를 통해 여과하고, Celite 를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. THF (9.22 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, N2 하에서 Pd (활성탄 상 10 중량%, 52 mg, 0.49 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 로 다시 채웠다 (3x). 흑색 현탁액을 H2 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.40 분, MH+ = 218.16 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, THF (2.9 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보니트릴 (WO2012027322, 92.7 mg, 0.337 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.4 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba)3 (15.4 mg, 0.017 mmol), 및 X-Phos (8.3 mg, 0.017 mmol) 로부터 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 분, MH+ = 308.13 (조건 3).
2-(4-(1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.15 mL) 및 CH2Cl2 (0.15 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)아세테이트 (42 mg, 0.13 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 3 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.74 분 (조건 3).
2-브로모-3-플루오로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (26 mL) 중의 K2CO3 (2.01 g, 14.6 mmol), 2-브로모-6-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘 (799 mg, 2.91 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (336 mg, 2.91 mmol) 을 이용하여 제조하였다. 2 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 정제하지 않았다. LC-MS: tR = 0.80 (조건 3).
3-플루오로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피콜리노니트릴. N,N-디메틸아세트아미드 (7.2 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (1.13 g, 3.51 mmol) 의 용액에, Zn(CN)2 (226 mg, 1.93 mmol), Pd2(dba)3 (70.1 mg, 0.0766 mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (52.6 mg, 0.0948 mmol), 및 폴리(메틸히드로실록산) (PMHS) (0.077 mL) 을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, Celite 를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 30:70, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74, MH+ = 248.20 (조건 3).
6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로피콜리노니트릴. EtOAc (11.1 mL) 중의 3-플루오로-6-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피콜리노니트릴 (320 mg, 1.08 mmol) 의 용액에, N2 하에서 Pd (활성탄 상 10 중량%, 64 mg, 0.56 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 로 다시 채웠다 (3x). 흑색 현탁액을 H2 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 흑색 현탁액을 Celite 를 통해 여과하고, Celite 를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.48 분, MH+ = 218.18 (조건 3).
tert-부틸 2-(3-시아노-4-이소부틸페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (1.5 mL) 중의 5-브로모-2-이소부틸벤조니트릴 (136 mg, 0.57 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.24 mL, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (26.2 mg, 0.0286 mmol), 및 Q-Phos (41.1 mg, 0.0571 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 30 분 후 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 60:40), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 분, MH+ = 273.97 (조건 4).
2-(3-시아노-4-이소부틸페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCl (디옥산 중 4M, 7 mL) 및 CH2Cl2 (1.4 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-시아노-4-이소부틸페닐)아세테이트 (33 mg, 0.12 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 밤새 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.73 분 (조건 3).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00045
실시예 394: N-[1-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 톨루엔 (2.00 mL) 중의 실시예 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3 (17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol), 및 분자체 (4Å 분말, 100 mg) 의 탈기된 혼합물에, 아제티딘 (0.04 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 폐쇄된 바이알 내에서 95 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 분, MH+ = 390.20 (조건 3).
실시예 395: 2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드. 톨루엔 (2.00 mL) 중의 실시예 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3 (17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol), 및 분자체 (4Å 분말, 100 mg) 의 탈기된 혼합물에, 피롤리딘 (0.05 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분, MH+ = 404.23 (조건 3).
실시예 396: N-{1-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드. 톨루엔 (2.00 mL) 중의 실시예 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3 (17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol), 및 분자체 (4Å 분말, 100 mg) 의 탈기된 혼합물에, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (57.6 mg, 0.57 mmol) 를 첨가하였다. 반응액을 폐쇄된 바이알 내에서 110 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 440.17 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (1.5 mL) 중의 4-브로모-1-(시클로프로필메톡시)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (146 mg, 0.47 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.04 mL, 0.52 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.020 mmol), 및 Q-Phos (34 mg, 0.050 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 60:40), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.04 분, MH+ = 223.23 (조건 4).
2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (0.60 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트 (30 mg, 0.087 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2 시간 후 반응이 완결되었다.
4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥시드. AcOH (22.3 mL) 중의 아세틸 브로마이드 (10.7 mL, 143 mmol) 의 교반된 용액에, 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (2500 mg, 14.5 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주의하여 얼음 상에 붓고, 고체 K2CO3 를 주의하여 분할하여 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (95 mL) 로 추출하고, 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하였다. 조합한 수성층을 NaCl 로 포화시키고, CH2Cl2 / iPrOH 3/1 (100 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 / iPrOH 3/1 (2 x 100 mL) 및 CH2Cl2 (1 x 200 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.51 분, MH+ = 206.06 (조건 3).
(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸 아세테이트. Ac2O (7.39 mL, 77.5 mmol) 에, 120℃ 에서 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥시드 (2.98 g, 13.6 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 120 ℃ 에서 5 분 동안, 및 환류에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음 (57 g) 상에 부었다. 혼합물을 NaHCO3 로 중화시켰다. Et2O (60 mL) 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 Et2O (2 x 30 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70, 컬럼 80 g, 유량 60 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.73 분, MH+ = 248.08 (조건 3).
(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올. K2CO3 (25.9 mg, 0.187 mmol) 을 MeOH (7.8 mL) 중의 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (1680 mg, 5.82 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. K2CO3 (1674 mg, 12.1 mmol, 2.082 당량) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (16 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 5% AcOH 로 중화시켰다. CH2Cl2 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 로 추출하고 (2x), 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.55 분, MH+ = 206.06 (조건 3).
4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘. DMF (4.8 mL) 중의 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (810 mg, 3.76 mmol) 의 가온된 (50℃) 혼합물에, PBr3 (0.389 mL, 4.14 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (240 mL) 로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 를 이용하여 염기성화하였다. EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고 (2x), 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분, MH+ = 269.97 (조건 3).
4-브로모-5-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘. 일반 절차 4 에 따라, 아세톤 (31 mL) 중의 K2CO3 (2.38 g, 17.3 mmol), 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 (952 mg, 3.45 mmol), 및 5-니트로-1H-피라졸 (399 mg, 3.45 mmol) 를 이용하여 제조하였다. 3 시간 후 반응이 완결되었다. 미정제물을 정제하지 않았다. LC-MS: tR = 0.78, MH+ = 301.02 (조건 3).
5-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)이소니코티노니트릴. N,N-디메틸아세트아미드 (8.5 mL) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (1.38 g, 4.15 mmol) 의 용액에, Zn(CN)2 (268 mg, 2.28 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 0.091 mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (62.3 mg, 0.112 mmol) 및 폴리(메틸히드로실록산) (0.091 mL) 을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, Celite 를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 70:30, 컬럼 24 g, 유량 35 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 (조건 3).
2-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-플루오로이소니코티노니트릴. EtOAc (24 mL) 중의 5-플루오로-2-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)이소니코티노니트릴 (815 mg, 2.35 mmol) 의 용액에, 차콜 상 Pd (10 중량%, 163 mg, 1.53 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 로 다시 채웠다 (3x). 흑색 현탁액을 H2 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 흑색 현탁액을 Celite 를 통해 여과하였다. Celite 를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 약 300 mg 의 잔류물을 HPLC 로 정제하였다. 수득한 분획을 조합하고, CH2Cl2 을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 로 추출하였다 (2x). 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.45, MH+ = 218.18 (조건 3).
tert-부틸 2-(4-(1-시아노시클로프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (1.5 mL) 중의 1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴 (WO2006018725, 170 mg, 0.59 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.28 mL, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.029 mmol), 및 Q-Phos (42 mg, 0.059 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 1 시간 후 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분, MH+ = 326.04 (조건 4).
2-(4-(1-시아노시클로프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, TFA (0.36 mL) 및 CH2Cl2 (0.35 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(1-시아노시클로프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (36 mg, 0.11 mmol) 로부터 제조하였다. 0 ℃ 에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.65 (조건 4).
메틸 2-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)아세테이트. DMF (3 mL) 중의 2-(4-히드록시-3-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 1.11 mmol) 의 용액에, Cs2CO3 (470 mg, 1.44 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄술포네이트 (853 mg, 4.44 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 밤새 교반하였다. Cs2CO3 (1.88 g, 5.76 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄술포네이트 (853 mg, 4.44 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다 (2 x). 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC 로 정제하여 (EtOAc / 헵탄 10:90 → 20:80 → 25:75 → 50:50 → 75:25 → 100:0), 표제 생성물을 수득하였다.
2-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)아세트산. THF (1.00 mL) 및 MeOH (0.15 mL) 중의 메틸 2-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)아세테이트 (50.0 mg, 0.18 mmol) 의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.23 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 유기 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc 로 세정하였다 (1x). 수성층을 수성 1M HCl 을 이용하여 산성화였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다.
4-브로모-2-시클로프로필-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠. DMF (5 mL) 중의 4-브로모-2-시클로프로필페놀 (240 mg, 1.13 mmol) 의 용액에, Cs2CO3 (550 mg, 1.69 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.555 mL, 5.63 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 1:1), 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (3.0 mL) 중의 4-브로모-2-시클로프로필-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (144 mg, 0.488 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 2.20 mL, 1.10 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol), 및 Q-Phos (23 mg, 0.049 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 50:50), 표제 생성물을 수득하였다.
2-(3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (0.80 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (30 mg, 0.091 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.77 (조건 4).
tert-부틸 2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (3.0 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-1-(트리플루오로메톡시)벤젠 (300 mg, 1.18 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 3.40 mL, 1.70 mmol), Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol), 및 Q-Phos (56 mg, 0.118 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 100:0), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 (조건 4).
2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (0.80 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트 (32 mg, 0.11 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.77 (조건 4).
4-브로모-2-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠. DMF (3 mL) 중의 4-브로모-2-에틸페놀 (300 mg, 1.49 mmol) 의 용액에, Cs2CO3 (632 mg, 1.94 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.215 mL, 1.49 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 90 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 미정제 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 (조건 3).
tert-부틸 2-(3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (3.0 mL) 중의 4-브로모-2-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (100 mg, 0.353 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.40 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.018 mmol), 및 X-Phos (17 mg, 0.035 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 80:20), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 (조건 4).
2-(3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-에틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트 (86 mg, 0.27 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.77 (조건 4).
5-브로모-1,3-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠. DMF (3 mL) 중의 4-브로모-2,6-자일레놀 (300 mg, 1.49 mmol, 1 당량) 의 용액에, Cs2CO3 (632 mg, 1.94 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.215 mL, 1.49 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다 (3x). 조합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 100:0), 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 2-(3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (3.0 mL) 중의 5-브로모-1,3-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (100 mg, 0.353 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.40 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.018 mmol), 및 X-Phos (17 mg, 0.035 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 80:20), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 (조건 4).
2-(3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.2 mL) 중의 tert-부틸 2-(3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (96 mg, 0.30 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.76 (조건 4).
tert-부틸 2-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세테이트. 일반 절차 6 에 따라, 디옥산 (3.0 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (334 mg, 1.17 mmol), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 3.40 mL, 1.70 mmol), Pd2(dba)3 (54 mg, 0.058 mmol), 및 X-Phos (56 mg, 0.117 mmol) 로부터 제조하였다. 85 ℃ 에서 밤새 반응이 완결되었다. 자동화 FC 로 정제하여 (Combiflash, EtOAc/헵탄 0:100 → 80:20), 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 (조건 4).
2-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세트산. 일반 절차 7 에 따라, HCOOH (2.2 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세테이트 (92 mg, 0.30 mmol) 로부터 제조하였다. 실온에서 2.5 시간 후 반응이 완결되었다. LC-MS: tR = 0.70 (조건 4).
일반 절차 3 에 따라, 적합한 카르복실산 및 아미노피라졸로부터, 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure 112016127841701-pct00046
Figure 112016127841701-pct00047
Figure 112016127841701-pct00048
생체외 방법 - FLIPR 검정을 이용한 칼슘 채널 유동의 측정.
전압-의존적 T-형 칼슘 채널 서브유닛 알파-1G (Cav3.2) 또는 전압-의존적 L-형 칼슘 채널 서브유닛 알파-1C (Cav1.2) 를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를, 칼슘 지시약 염료 Fluo-4-AM (Molecular Devices) 및 FLIPR 기법 (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) 을 사용하여 칼슘 유동에 대하여 검정하였다 ([Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 T-type channels using molecular and pharmacologic approaches. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(2), 191-203]). Cav3.2 를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를 10 % 소 태아 혈청 (FBS), 100 U/ml 페니실린 (Life Technologies), 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (streptomycin) (Life Technologies) 및 1 mg/ml G418 (Life Technologies) 이 보충된 DMEM 배양 배지 (Life Technologies) 중에서 유지시켰다. Cav1.2 를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를 10 % FBS, 0.1 mg/ml G418 (Life Technologies), 0.1 mg/ml 히그로마이신 (hygromycin) (Life Technologies) 및 40 ug/ml 제오신 (zeocin) (Life Technologies) 이 보충된 DMEM 배양 배지 (Life technologies) 중에서 유지시켰다.
세포를 PBS 로 1 회 세정한 후, 0.25 % 트립신/EDTA (Life Technologies) 중에서 해리시키고, 30,000 세포/웰의 밀도로 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 흑색, 투명 바닥 플레이트 (BD Biosciences) 내에 씨딩하였다. 씨딩된 플레이트를 37℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다.
검정 수행 직전, 배지를 제거하고, 세포를 3 μM Fluo-4-AM 및 0.15 % Pluronic (Life Technologies) 이 보충된, HBSS 1X (137 mM NaCl; 5.4 mM KCl; 0.25 mM Na2HPO4; 1.3 mM CaCl2; 0.4 mM MgSO4; 0.5 mM MgCl2; 0.4 mM KH2PO4, pH 7.4), 0.375 g/L NaHCO3, 20 mM Hepes 함유 로딩 완충액으로 37℃ 에서 1 시간 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 검정 완충액 (HBSS 1X; 0.375 g/L NaHCO3; 20 mM Hepes; 1 % FBS; pH 7.4) 으로 3 회 세정하고, 50 ㎕ 의 세정 완충액 중에서 30 분 동안 유지시켰다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중에 10 mM 의 농도로 제조하였다. Cav3.2 검정의 경우, 화합물의 일련의 희석액을 TEAC 완충액 (100 mM 테트라에틸알모늄 클로라이드; 20 mM Hepes; 2.5 mM CaCl2; 5 mM KCl; 1 mM MgCl2; 1 % FBS; pH 7.2) 중에 제조하고, Cav1.2 검정의 경우, 일련의 희석액을 검정 완충액 중에 제조하였다. 시험 화합물을 세포에 첨가하여, 10 μM 내지 0.05 nM 범위의 3-배 희석액을 수득하였다. 화합물을 세포와 함께 3 분 동안 인큐베이션하고, 최종 농도 10 mM 까지 CaCl2 를 첨가하거나 (Cav3.2 검정) 또는 최종 농도 20 mM 까지 KCl 을 첨가하여 (Cav1.2 검정), Ca2+ 유입을 자극하였다. 형광 증가의 반응속도를 각각의 웰에 대하여 기록하고, 각각의 화합물 농도에 대한 형광 자취 (trace) 하 영역을 사용하여, 내부 소프트웨어를 이용한 비선형 회귀 S 형 농도-반응 곡선 분석을 통해 억제 곡선을 생성하였다. IC50 값을 산출하고, 시험 화합물 대신 비히클 존재 하에서 수득된 신호의 50% 를 억제하는데 요구되는 화합물 농도를 제시하였다. 유사하게, 모든 예시된 화합물의 길항 활성 (IC50 값) 을 Cav3.1- 및 Cav3.3-채널에 대하여 측정하였다. 모든 예시된 화합물의 길항 활성 (IC50 값) 은 Cav3.1 의 경우 0.3 내지 1210 nM 범위였고; Cav3.3 의 경우 0.8 내지 1280 nM 범위였다.
하기 표에, Cav3.2-채널에 대하여 수득된 IC50-값이 제시되어 있다.
Figure 112016127841701-pct00049
Figure 112016127841701-pct00050
Figure 112016127841701-pct00051
Figure 112016127841701-pct00052

Claims (20)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure 112016127841701-pct00053

    [식 중,
    X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
    · R 1 은
    ≫ (C2-6)알킬;
    ≫ 시아노, 또는 (C1-3)알콕시로 단일치환된 (C2-4)알킬;
    ≫ (C1-4)플루오로알킬;
    ≫ (C1-3)플루오로알콕시;
    ≫ 펜타플루오로-술파닐;
    ≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
    - 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기, 및 (C1-3)알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 치환기로 삼중치환되고; 및
    - 연결기 L 1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타냄);
    ≫ 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬로 단일치환된, 5- 또는 6-원 헤테로아릴;
    ≫ -NR11R12 (여기서,
    - R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나; 또는
    - R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리; 2-옥소-피롤리디닐기; 또는 모르폴리닐기를 형성함)
    를 나타내고; 및
    (R 4 ) n 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나; 또는
    · R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비(非)방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 융합된 5- 또는 6-원 비방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 옥소 또는 (C1-3)알킬로 단일치환되거나; (C1-3)알킬로 이중치환되거나; 또는 1 개는 옥소이고 나머지는 (C1-3)알킬인 치환기들로 이중-, 삼중-, 또는 사중치환되거나; 또는
    · R 1 은 (R 4 ) n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1)플루오로알킬, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되거나; 또는
    · R 1 은 메틸, 또는 할로겐을 나타내고; 및 (R 4 ) n 은 -CH2-CO-NH- 기의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타-위치에서 페닐 / 피리디닐 고리에 부착되는 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되는 1 개의 치환기를 나타내고;
    Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
    R 2 는 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬-옥시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; 할로겐; 시아노; 또는 -NR21R22 (여기서 R21 및 R22 는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, 또는 R21 및 R22 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 4- 내지 6-원 고리, 또는 모르폴리닐기를 형성함) 를 나타내고; 및
    (R 5 ) m 는 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬; 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 고리 탄소 원자를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    · R1 이
    ≫ (C2-6)알킬;
    ≫ 시아노, 또는 (C1-3)알콕시로 단일치환된 (C2-4)알킬;
    ≫ (C1-4)플루오로알킬;
    ≫ (C1-3)플루오로알콕시;
    ≫ 펜타플루오로-술파닐;
    ≫ (C3-6)시클로알킬-L1 - (여기서,
    - 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬로 단일치환되거나, 플루오로로 이중치환되거나, 2 개의 플루오로 치환기 및 1 개의 (C1-3)알킬 치환기로 삼중치환되고; 및
    - 연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소, 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타냄);
    ≫ 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리디닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬로 단일치환됨); 또는
    ≫ -NR11R12 (여기서,
    - R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 단일- 또는 이중치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내거나; 또는
    - R11 및 R12 는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리 (둘 모두 독립적으로 임의로 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 2-옥소-피롤리디닐기를 형성함)
    를 나타내고; 및
    (R4)n 이 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 할로겐, 및 시아노로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내거나; 또는
    · R1 이 (R4)n 과 함께, 비방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 바이시클릭 고리 시스템은 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐로부터 선택되고; 상기 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 비방향족 5- 또는 6-원 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 옥소로 단일치환되거나; 또는 1 개는 옥소이고 나머지는 (C1-3)알킬인 치환기들로 이중-, 삼중-, 또는 사중치환되거나; 또는
    · R1 이 (R4)n 과 함께, 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴, 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1)플루오로알킬, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되거나; 또는
    · R1 이 메틸, 또는 할로겐을 나타내고; 및 (R4)n 이 -CH2-CO-NH- 기의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타-위치에서 페닐 / 피리디닐 고리에 부착되는 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되는 1 개의 치환기를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    · R1 이
    ≫ (C2-6)알킬;
    ≫ (C1-4)플루오로알킬;
    ≫ (C1-3)플루오로알콕시;
    ≫ (C3-6)시클로알킬 (여기서, 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 플루오로 또는 (C1-3)플루오로알킬로 단일치환되거나, 또는 플루오로로 이중치환됨); 또는
    ≫ (C3-6)시클로알킬-옥시- (여기서, 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로로 이중치환됨)
    를 나타내고; 및
    (R4)n 이 (C1-4)알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 분절
    Figure 112018057722613-pct00054

    이, 4-시클로프로필-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-tert.-부틸-페닐, 4-이소부틸-페닐, 4-(1-메톡시-에틸)-페닐, 4-(1-메틸-시클로프로필)-페닐, 4-(시클로프로필-메틸)-페닐, 4-(1-히드록시-시클로프로필)-페닐, 4-(시클로프로필-옥시)-페닐, 4-(아제티딘-1-일)-페닐, 4-(옥세탄-3-일-옥시)-페닐, 4-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐, 4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐, 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐, 4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐, 4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐, 4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-페닐, 4-(디에틸아미노)-페닐, 4-(펜타플루오로-술파닐)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 4-((2-메톡시에틸)-메틸-아미노)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐, 4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(옥세탄-3-일-메톡시)-페닐, 4-(피라진-2-일)-페닐, 4-(3-메틸-피라진-2-일)-페닐, 4-(피리미딘-4-일)-페닐, 4-(5-메틸-피리미딘-4-일)-페닐, 4-(피리미딘-2-일)-페닐, 4-(피리미딘-5-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(피리딘-2-일)-페닐, 4-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-((3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시)-페닐; 2-시클로프로필-피리딘-5-일, 2-디메틸아미노-피리딘-5-일, 2-이소프로필-피리딘-5-일, 2-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(시클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-피리딘-5-일, 2-(디에틸아미노)-피리딘-5-일, 2-((2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-((2-메톡시에틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-5-일, 3-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-5-일, 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-((시클로프로필메틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-피리딘-5-일, 2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일; 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일; 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 퀴놀린-7-일; 4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐; 또는 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐을 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    · Y 가 고리 질소 원자를 나타내고;
    ≫ R 2 가 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    ≫ (R 5 ) m 이 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬; 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내거나; 또는
    · Y 가 고리 탄소 원자를 나타내고;
    ≫ R 2 가 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬-옥시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    ≫ (R 5 ) m 이 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    · Y 가 고리 질소 원자를 나타내고;
    ≫ R 2 가 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    ≫ (R 5 ) m 이 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
    · R 1 이
    ≫ (C2-6)알킬;
    ≫ 시아노로 단일치환된 (C2-4)알킬;
    ≫ (C1-4)플루오로알킬;
    ≫ (C3-6)시클로알킬-L 1 - (여기서,
    - 상기 (C3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 미치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 (C1-3)플루오로알킬로 단일치환되거나, 또는 플루오로로 이중치환되고;
    - 연결기 L 1 은 직접 결합, 또는 (C1-2)알킬렌을 나타냄); 또는
    ≫ 독립적으로 임의로 (C1-3)알킬로 단일치환된, 5- 또는 6-원 헤테로아릴
    을 나타내고; 및
    (R 4 ) n 이 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)플루오로알킬, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내거나; 또는
    · R 1 이 (R 4 ) n 과 함께, 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 페닐 / 피리딘 고리에 융합되어, 인돌릴, 인다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 형성하고; 여기서 상기 방향족 바이시클릭 고리 시스템 중 상기 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1)플루오로알킬, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환되고;
    Y 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
    R 2 가 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬-옥시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    (R 5 ) m 이 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬; 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적 치환기를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    X 가 고리 탄소 원자를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1 이 시클로프로필을 나타내고, 상기 시클로프로필은 미치환되거나, 또는 메틸, 메톡시, 시아노, 또는 트리플루오로메틸로 단일치환된
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 고리 질소 원자를 나타내고;
    R2 가 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    (R5)m 이 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬; 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개의 임의적 치환기를 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  12. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R5)m 이 부재인 (즉 m = 0)
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    (R5)m 이 부재인 (즉 m = 0)
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 분절
    Figure 112018057722613-pct00057

    이, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-시아노-페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 4-시아노-3,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-시클로프로필-페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 4-tert.-부틸-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-(시클로프로필-옥시)-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐; 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 5-시클로프로필-피리딘-2-일, 6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일, 5-시아노-6-플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-6-시아노-피리딘-2-일, 5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-4-메틸-피리딘-2-일, 6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-6-이소부틸-피리딘-2-일, 5-시아노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-시아노-6-이소프로폭시-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 5-시아노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 5-이소부틸-피리딘-2-일, 5-이소프로폭시-피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-피리딘-2-일, 4-시클로프로필-5-시아노-피리딘-2-일, 5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일, 또는 5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일을 나타내는
    화합물 또는 상기 화합물의 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-에틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-이소프로필-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-tert-부틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-디플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3,5-디메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-에틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-아제티딘-1-일-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-2-일-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(5-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-{1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드;
    N-[1-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(5-이소부틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디에틸아미노-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-디에틸아미노-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디에틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-6-에틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소부틸-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-클로로-5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-시클로프로필메틸-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-시클로프로필-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시클로프로폭시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-시클로부톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[1-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-퀴놀린-7-일-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((R)-1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((S)-1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-브로모-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-(1-(3-시아노-4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐)아세트아미드;
    2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-(1-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐)아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐]-N-[1-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드; 및
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-((1S*,2S*)-2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-메톡시-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-6-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-4-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-크로만-7-일)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(1-시아노-3,3-디플루오로-시클로부틸)-페닐]-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-(3-시아노-4-이소부틸-페닐)-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-(3-시아노-4-이소부틸-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(5-아제티딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[1-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-{1-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-시클로프로필메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-시클로프로필메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-3-트리플루오로메틸-페닐]-N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-3-트리플루오로메틸-페닐]-N-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-시클로프로필-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3,5-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; 및
    N-[1-(4-시아노-5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-페닐]-아세트아미드.
  17. 활성 성분으로서의, 제 1 항 내지 제 5 항, 제 8 항 내지 제 10 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 뇌전증; 수면 장애; 수면 방해; 통증; 신경계 장애; 심혈관계 장애; 암; 당뇨병; 또는 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  18. 활성 성분으로서의, 제 1 항 내지 제 5 항, 제 8 항 내지 제 10 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 뇌전증의 치료를 위한 약학적 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 8 항 내지 제 10 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 8 항 내지 제 10 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌전증; 수면 장애; 수면 방해; 통증; 신경계 장애; 심혈관계 장애; 암; 당뇨병; 또는 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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