KR102286498B1

KR102286498B1 - 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물

Info

Publication number: KR102286498B1
Application number: KR1020190043375A
Authority: KR
Inventors: 박상엽; 임혜정; 이사원; 서민효
Original assignee: 주식회사 삼양홀딩스
Priority date: 2018-04-13
Filing date: 2019-04-12
Publication date: 2021-08-05
Anticipated expiration: 2039-04-12
Also published as: WO2019199133A1; JP2021518423A; JP2023071923A; JP7581052B2; KR20190120093A

Abstract

레날리도마이드를 포함하는 경구용 정제 조성물로서, 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등이 더욱 개선된 정제 형태의 조성물을 개시한다. 코팅층에 의하여 내부의 약물과 취급자를 분리해 줄 수 있기 때문에 최기형성이 있는 레날리도마이드 약물이 코팅층에 존재하지 아니한다.

Description

레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물 {Oral Coated Tablet Formulation of Lenalidomide}

본 발명은 레날리도마이드를 포함하는 경구용 정제 조성물에 대한 것이다.

다발성골수종은 형질세포가 비정상적으로 분화 및 증식되어 나타나는 혈액암으로서, 이러한 비정상적인 형질세포를 골수종세포(myeloma cell)라고 부른다. 주로 흑인, 남자, 65세 이상의 고령자에게서 많이 발생하고, 우리나라의 경우 최근에 점차 발생 빈도가 증가하고 있는 추세이다. 이러한 다발성 골수종의 주요 치료제로서는 볼테조밉, 탈리도마이드, 레날리도마이드가 있다.

레날리도마이드는 Celgene사에 의해 경구용 캡슐 제제로 개발되었으며, 25, 20, 15, 10, 7.5, 5, 2.5mg의 용량으로 제품화되어 사용되고 있다.

레날리도마이드도 탈리도마이드의 유도체이기 때문에 임산부에게 절대 처방이 불가능한데, 이에 레날리도마이드는 약물의 의도치 않은 유출로 인해 피해가 발생하지 않도록 경질캡슐제로 시판했다. 즉 탈리도마이드와 동일하게 두꺼운 경질캡슐제에 약물을 충진함으로써 약물의 유출, 소실을 제어했다.

국내에 출시된 상품명은 레블리미드^®캡슐이며, 레날리도마이드 반수화물을 포함하고 있다. 한편 경질 캡슐제제인 레블리미드^®캡슐은 25, 20, 15, 10mg 제형의 경우에 모두 0호 캡슐에 충진되어 있어, 장축이 약 2.17cm에 달하므로, 상당히 길이가 길고, 부피가 크다. 따라서 환자들 특히 고령의 환자들의 경우에는 복용하는 데에 다소 불편함이 있을 수 있다. 아울러 캡슐의 경우 물과 함께 복용하게 될 경우라도 삼키는 과정에 목이나 식도에 캡슐이 달라붙어서 걸리는 경우도 발생할 수 있다. 이때 다량의 물을 먹어도 잘 떨어지지 않는 경우도 있으며, 자칫 잘못하여 약물이 터져 나올 경우 고통이 수반되며, 경우에 따라서 염증이 생길 수도 있다. 따라서 길이가 짧고, 부피가 작은 정제 형태로 개발할 경우에는 큰 부피로 인한 문제뿐 아니라 불편한 캡슐로 인한 문제가 해결되어 환자들의 복용 편의성이 증대될 수 있으며, 캡슐의 단점이 극복될 수 있다.

1950년대 후반부터 1960년대에 탈리도마이드가 임산부의 입덧 방지제로 사용되었으나, 미처 알지 못했던 최기형성의 부작용으로 인하여 안타깝게도 전세계적으로 수만명의 기형아가 출생하게 되는 비극적인 사건이 있었다. 레날리도마이드도 탈리도마이드와 마찬가지로는 최기형성의 부작용이 있으므로 임신부는 물론 가임기에 있는 사람이나, 임신 가능성이 있는 사람의 복용 및 취급이 금지되어 있다. 이러한 부작용의 방지를 위해, 캡슐제로 제조될 경우에는 약물을 두꺼운 젤라틴 캡슐이 둘러싸고 있으므로 확실한 차폐가 이루어졌다고 생각할 수 있으나, 정제(특히, 나정)의 경우에는 정제의 표면에 바로 약물이 존재하고 있어서 복용자와 무관한 취급자들에게도 노출이 될 우려가 있을 수 있으며, 분할선을 넣어서 분할해서 복용할 경우 또는 PTP 포장에서 꺼내다가 경도가 약하여 부서질 경우 또는 마손도가 좋지 않아서 부스러기가 날 경우에는 취급자 및 주위에 있는 사람들에게 약물이 노출될 우려가 있을 수 있다.

또한, 레날리도마이드를 함유하는 정제 제형은, 임상으로 검증되어 시판되고 있는 캡슐제와 약물 방출 속도 및 방출 패턴이 동일하도록 설계되어 제조되는 것이 필요하다.

대한민국 등록특허공보 제534498호

본 발명의 목적은 경질 캡슐제로 시판되고 있는 레날리도마이드 제제의 제형을 변경하여 정제로 하되, 길이가 짧고 부피가 작아 복용이 용이하며, 코팅기제의 선정 및 코팅 두께가 적절하여 전체 정제를 일정 두께 이상으로 완전히 둘러 싸서 내부의 약물과 취급자를 분리해 줄 수 있으며, 코팅시에 약물이 배어나올 우려가 없도록 한 정제 조성물을 제공하는 것이다. 또한 정제에서의 용출 패턴이 캡슐에서의 용출과 동일하여 비교용출시험에서 이화학적 동등성을 보일 뿐 아니라, 실험동물 및 생동성 시험의 인 비보 시험에서도 동등성을 보이는 정제 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 시판 중인 캡슐 제제와 약리학적으로의 효능과 효과에 있어서는 동등하면서 외관, 복용 및 취급 편리성, 제조용이성, 안전성 등이 더욱 향상되고 개선된 정제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

용어의 정의

명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소 (또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소 (또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.

또한, "레날리도마이드"는 레날리도마이드 유리 염기 (별도의 염이 없는 베이스 약물), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 레날리도마이드 무수물, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로서 레날리도마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 나정; 및 이를 코팅하는 코팅층을 포함하는 경구용 정제 조성물을 제공한다. 여기에서 상기 담체는 희석제, 붕해제, 활택제를 포함할 수 있다.

본 발명의 경구용 정제 조성물은 나정의 표면이 코팅기제로 코팅되어 있어서, 내부의 약물과 정제 취급자를 분리해 줄 수 있으며, 코팅시에 약물이 배어나올 우려가 없다.

또한, 본 발명은 최적의 타정압으로 타정하여 적절한 범위의 경도를 갖도록 하여, 시판 중인 캡슐 제제와 용출 패턴이 동등하게 나타나도록 한다.

일 구체예에서, 상기 희석제는 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있고; 붕해제는 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있고; 활택제는 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물의 코팅층이 단층 또는 이중층 이상일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 레날리도마이드 1 중량부 대비 희석제 0.5 내지 200 중량부, 붕해제 0.02 내지 10 중량부 및/또는 활택제 0.005 내지 3.5 중량부를 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 희석제는 예를 들어, 유당 (무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 유당, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분 또는 이들의 혼합물이 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 유당과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이 선택될 수 있다. 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 희석제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 2 내지 50 중량부, 또는 2 내지 45 중량부, 또는 5 내지 30 중량부, 또는 10 내지 20 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 희석제 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 정제로 제조하기에 어려움이 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 약물의 농도가 낮아지게 되어 제조시 함량 균일성 확보에 문제가 있을 수 있다.

본 발명에서 상기 붕해제는 예를 들어 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨 (croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC (저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨일 수 있다. 보다 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 붕해제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 0.05 내지 10 중량부, 또는 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.2 내지 1.5 중량부, 또는 0.1 내지 1 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 타정 장애, 코팅 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.

본 발명에서 상기 활택제는 lubricant, antiadherant, glidant를 포괄하는 개념으로 사용되었고, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 바람직하게는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카 일 수 있다. 보다 바람직하게는 스테아린산 마그네슘 일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 활택제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 0.05 내지 10 중량부, 또는 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 1 중량부, 또는 0.1 내지 0.5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 활택제 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 용출 지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.

본 발명에서 코팅기제는 친수성 고분자로서 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐알콜 (PVA), 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) E, 에보닉(Evonik)), 카르복시메틸셀룰로스 (나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈(Kollidon)(등록상표) VA64, 바스프 (BASF)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 코팅기제는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐알콜(PVA), 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) E, 에보닉(Evonik)) 일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 코팅층은 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 0.05 내지 10 중량부, 또는 0.1 내지 3 중량부, 또는 0.1 초과 내지 3 미만, 또는 0.2 내지 2.5 중량부, 또는 0.5 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 코팅기제의 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 전체 나정이 코팅기제로 덮여지지 않고 또한 지나치게 일찍 붕해되는 문제가 있을 수 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.

정제의 단면을 자른 후 주사전자현미경 (SEM) 등의 방식으로 코팅층의 두께를 측정해 볼 수 있다. 이때 정제 전체면이 일정 두께로 고르게 코팅되어 있는 것이 바람직하며, 5개 이상을 측정하여 평균을 내어 평균 두께를 확인할 수 있다. 단면을 관찰할 때, 코팅층의 평균 두께는 1㎛ 이상 300㎛ 이하 일 수 있다. 바람직하게는 10㎛ 이상 200㎛ 이하 일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 15㎛ 이상 150㎛ 이하일 수 있다. 가장 바람직하게는 20㎛ 이상 100㎛ 이하일 수 있다. 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 얇은 경우에는 정제 전체가 고르게 코팅되기 어려우며, 취급시 분진이 발생 할 수 있고, 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 두꺼운 경우에는 용출 지연, 공정시간 과다 소요 등의 이유로 원하는 목적을 달성할 수 없다.

상기 코팅층을 단일층으로 형성하는 경우에는 한 가지 혹은 그 이상의 코팅기제를 혼합하여 사용할 수 있으며, 충분한 양을 코팅하여 전체 정제가 코팅기제로 피막을 형성하여 보호되게 할 수 있다. 상기 코팅층은 보다 바람직하게는 이중층 이상일 수 있다. 예를 들어, 이중층 이상으로 코팅할 경우에는 층마다 코팅기제를 달리하여 각각 약물 노출에 대한 차폐, 수분 차단, 산화 방지 등의 역할을 하게 할 수 있다. 이중 코팅시 외부환경으로부터의 보호력을 상승시킬 수 있다. 나정과 직접적으로 접촉하는 1차 코팅기제로는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈 (Kollidon)(등록상표) VA64, 바스프 (BASF)), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 소디움 카보메틸셀룰로스(Na-CMC) 또는 이들의 조합일 수 있고, 상기 1차 코팅 위에 추가적으로 코팅하는 2차 코팅기제는 폴리비닐알코올(PVA), 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) E, 에보닉(Evonik)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구체예에서, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 1차 코팅을 하여 약물과 차단하는 막을 형성시키고, 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체로 2차 코팅을 순차적으로 하여 이중층 코팅막을 형성할 수 있으며, 일 구체예에서, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)로 1차 코팅을 하여 약물과 차단하는 막을 형성시키고, 폴리비닐알코올(PVA)로 2차 코팅을 순차적으로 하여 방습 코팅막을 형성함으로써 보다 뛰어난 기능을 갖는 2중층 코팅막을 형성하도록 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

약물이 코팅시에 코팅액에 의해 순간적으로 녹아서 배어 나와 코팅층 형성시에 포함되는 것을 방지하기 위해 코팅액 제조시 사용하는 용매의 종류 및 조성을 주의하여 선택할 필요가 있을 수 있다. 아울러 코팅 조건도 코팅액이 나정에 코팅된 후 빠르게 건조될 수 있는 조건을 확립할 필요가 있을 수 있다. 코팅용매는 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 헥산, 메틸렌클로라이드, 이소프로필 알코올, 물 등이나 이들의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합물, 혹은 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합물, 혹은 이소프로필 알코올과 에탄올의 혼합물을 코팅용매로 하여 1차 코팅을 형성하고, 이어서 물을 코팅용매로 하여 2차 코팅을 형성할 수 있다.

상기한 바와 같이 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 파라핀 및 왁스 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

코팅층에 추가로 포함될 수 있는 상기 가소제는, 예컨대, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가소제는, 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량을 100 중량%로 하였을 때, 100 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 100 중량% 또는 0.1 내지 100 중량%), 구체적으로 50 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 50 중량% 또는 0.1 내지 50 중량%), 보다 구체적으로 30 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 30 중량% 또는 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

코팅층에 추가로 포함될 수 있는 상기 활택제는, 예컨대, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는, 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량을 100 중량%로 하였을 때, 100 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 100 중량% 또는 0.1 내지 100 중량%)로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 정제 조성물은, 활성성분으로서 레날리도마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하고, 혼합물을 타정하여 코팅 전 정제(나정)를 제조한 후, 나정의 표면을 코팅기제로 코팅하는 것을 포함하는, 본 발명의 경구용 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명의 정제는, 원료성분의 칭량 후 과립화, 혼합, 타정, 코팅의 순으로 제조되거나, 원료성분의 칭량 후 혼합, 타정(직접 타정), 코팅의 순으로 제조될 수 있다. 과립화는 건식 과립, 습식 과립 등의 방식으로 수행될 수 있다.

일 구체예에서 습식 과립으로 과립화를 할 경우에는 결합제 용액을 만들고, 약물과 함께 희석제 등을 넣고 혼합한 혼합물을 결합제 용액과 함께 과립을 형성한 후에 체과하고 건조하여 과립을 얻는다. 이후 후혼합으로 남은 성분들을 혼합한 후에 타정하게 된다. 상기 결합제 용액은 수용성 고분자, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈 (Kollidon) VA64, 바스프 (BASF)), 혹은 당류, 당알코올류, 예를 들면, 백당, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨 등을 물이나 에탄올 혹은 이들의 혼합 용액에 녹여서 사용할 수 있다.

일 구체예에서 건식 과립으로 과립화를 할 경우에는 약물과 희석제, 결합제 등을 혼합한 혼합물을 롤러 컴팩터 (roller compactor) 등을 사용하여 압착한 후 체과하고, 이후 후혼합으로 남은 성분들을 혼합한 후에 타정하게 된다.

과립화를 하지 않고 직타로 하는 경우에는 칭량 후 바로 혼합하여 타정하므로 공정이 간단해지는 장점이 있다. 약물 자체가 최기형성의 부작용을 가지므로 제조 공정 중에 작업자의 보호 장구 착용이 필요할 수 있으며, 가급적 임신부나 임신 가능성이 있는 사람은 배제하는 것이 좋을 수 있다. 아울러 작업자의 약물에 대한 노출이 최소화되는 직타방식이 가장 바람직할 수 있다. 그러나 본원이 이에 한정되는 것은 아니다.

나정의 경도는 정제의 모양과 중량과 크기에 따라 달라질 수 있으나, 최대 평균 경도는 300N이고, 최소 평균 경도는 20N인 것이 적절하다. 바람직하게, 최대 평균 경도는 250N이고, 최소 평균 경도는 30N인 것이 적절하다. 보다 바람직하게, 최대 평균 경도는 230N이고, 최소 평균 경도는 35N, 특히 40N 내지 200N인 것이 적절하다. 나정의 경도가 전술한 범위보다 지나치게 높으면 붕해 지연으로 인한 약물의 방출 지연이 있을 수 있으며, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 낮으면 약물의 방출이 너무 빠르고, 정제가 약하여 코팅, 운반, 보관, 포장, 복용시에 부서지는 경우가 있을 수 있다.

상기의 경도는 장방형 등의 정제에 대해서 측정할 때 장축을 측정한 수치를 의미하며, 무작위로 고른 정제 6정에 대한 평균 경도를 의미한다.

본 발명에 있어서, 붕해 시간은 약물의 방출 시간을 가늠할 수 있는 중요한 인자 중 하나일 수 있다. 따라서 타정 공정에서 적절한 압력으로 타정하여 적절한 경도를 갖도록 하여야, 원하는 붕해 시간을 갖도록 할 수 있으며, 이는 코팅 공정에서 코팅 기제의 코팅양과 더불어서 정제의 용출 패턴을 좌우하는 요인이 될 수 있다. 용출 패턴은 체내 흡수에 영향을 미치므로, 적절한 타정압으로 적절한 경도를 갖게 하여 적절한 붕해 시간을 맞추는 것은 중요한 것일 수 있다. 아울러 용량이 달라지더라도 약물의 용출 패턴은 동일해야 하므로 결국 모든 용량의 정제에 대해서 붕해 시간은 동일하여야 할 수 있다.

붕해 시간의 측정은 대한약전 제10개정 (KP X)의 일반시험법 중 17번 붕해시험법에 따라서 진행하되, 시험액 제1액인 pH1.2 완충 용액에서 진행할 수 있으며, 6정의 붕해 시간을 측정 후 평균하여 값을 구한다. 일 구체예에서 나정의 평균 붕해 시간은 1분 내지 20분 사이이다. 바람직하게는 1분 30초 내지 15분 사이이다. 보다 바람직하게는 2분 내지 10분, 보다 더 바람직하게는 2분 30초 내지 8분, 보다 더욱더 바람직하게는 3분 내지 6분, 가장 바람직하게는 3분 30초 내지 5분 30초 이다. 본 발명에 있어서, 나정 상에 형성되는 코팅층은 단일층 또는 이중층 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 이중층 이상일 수 있다.

코팅을 위한 용매는 다양할 수 있다. 예컨대, HPMC 코팅을 위해서는 무수 에탄올과 물의 비율을 2:8 내지 8:2 로 하거나, 또는 물 단독으로 할 수 있다. 또한, 예컨대, PVA의 코팅을 위해서는 용매로서 물을 단독으로 사용할 수 있다. 이들 용제는 모두 코팅 공정 중에 휘발되어 최종 완제에는 실질적으로 잔류하지 않는다.

상기 정제에는, 정제의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호 및/또는 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제가 추가로 혼합될 수 있다. 이러한 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제 및 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.

본 발명의 코팅된 정제는, 용출시험에서 캡슐로 제조된 비교 제제와 동등한 용출율을 보일 수 있다. 특히 pH 1.2의 완충용액과 같은 산성 조건에서 2.5분, 5분, 10분, 15분 등 초기의 용출율이 중요하다. 레날리도마이드는 pH 의존성의 용해도를 갖고 있어 체내 어느 부위에서 붕해 되는가에 따라 약물의 용해도 및 흡수에 영향을 미치게 된다. 특히 낮은 pH에서 약물의 용해도가 높으므로 복용 후 위에서의 방출 패턴이 약물 흡수 양상을 결정하는 주요 인자라 볼 수 있다. 따라서 제형의 붕해 시간 및 용출 패턴을 대조약과 유사하게 맞추는 것이 동일한 약물 흡수 양상을 확보하는데 중요한 요건이 된다.

용출시험은 대한약전 제10개정 (KP X)의 일반시험법 중 35번 용출시험법에 따라 하되, 제2법인 패들법 50회전/분으로 37^oC에서 시험할 수 있으며, 6정을 각각 시험하여 각 시점에서의 약물의 용출량을 HPLC로 측정하여 각 시점에서의 평균 용출율을 얻을 수 있다.

본 발명에서 개시하는 레날리도마이드를 포함하는 정제 조성물은 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등이 더욱 개선된 정제 형태의 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 코팅층에 의하여 내부의 약물과 취급자를 분리해 줄 수 있기 때문에 최기형성이 있는 레날리도마이드 약물이 코팅시에 코팅층에 배어나오지 않음으로 인하여 코팅층에 접촉해도 약물과 접촉되지 않게 된다. 또한, pH 1.2의 완충용액과 같은 산성 조건에서 2.5분, 5분, 10분, 15분 등 초기의 용출율이 중요한데, 본 발명에 따른 정제 조성물은 기존의 시판 중인 캡슐제의 용출과 동일한 양상을 보였다.

도 1 내지 도 4는 각각 실시예 2와 비교예 1을 pH 1.2, pH 4.0, 물, pH 6.8의 용출액에서 용출 비교시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5 내지 도 8은 각각 실시예 3과 비교예 1을 pH 1.2, pH 4.0, 물, pH 6.8의 용출액에서 용출 비교시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실시예 1에서 얻어진 정제의 표면을 FT-IR 분석한 결과를 나타낸 도면이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.

실시예 1 및 비교예 1

하기 표 1과 같은 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 실시예 1의 정제를 제조하였다. 비교예 1로는 시판 중인 레블리미드 25mg 캅셀을 사용한다.

	조성(mg/정)	조성 백분율(%)	비교예 1
레날리도마이드 무수물	25.0	5.81	대조약 레블리미드 25mg 캅셀 (레날리도마이드 반수화물 25.87mg포함)
무수 유당	200.0	46.51
미결정셀룰로오스	159.0	36.98
크로스카멜로스 소디움	12.0	2.79
스테아린산마그네슘	4.0	0.93
오파드라이 (HPMC 계열)	10.0	2.33
오파드라이 (PVA 계열)	20.0	4.65
합계	430.0	100.0

<나정의 제조>

레날리도마이드와 무수유당을 체과하여 혼합한 후, 여기에 미결정셀룰로스, 크로스카멜로스소디움, 스테아린산마그네슘을 체과하여 넣은 후 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 장방형 punch로 타정하였다. 나정의 경도는 120N 이었다.

<나정의 코팅>

앞서 제조된 나정을 약물 차폐를 목적으로 나정 대비 총 7.5%(w/w) 하여 두 종류의 제피제로 이중 코팅을 실시하였다. HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 1차 코팅을 2.5%(w/w)로 한 후, PVA를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 2차 코팅을 5%(w/w)로 실시하였다.

비교예 2

하기 표 2와 같은 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 비교예 2의 정제를 제조하였다.

<나정의 제조>

	조성(mg/정)	조성 백분율(%)
레날리도마이드 무수물	25.0	5.81
무수 유당	200.0	46.51
미결정셀룰로오스	159.0	36.98
크로스카멜로스 소디움	12.0	2.79
스테아린산마그네슘	2.0	0.46
에어로실	1.0	0.23
스테아린산	1.0	0.23
오파드라이 (HPMC 계열)	10.0	2.33
오파드라이 (PVA 계열)	20.0	4.65
합계	430.0	100.0

레날리도마이드와 무수유당을 체과하여 혼합한 후, 여기에 미결정셀룰로스, 크로스카멜로스소디움, 스테아린산마그네슘, 에어로실, 스테아린산을 체과하여 넣은 후 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 장방형 펀치(punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 15N 이었다.

<나정의 코팅>

상기 제조된 나정에 대하여, 실시예 1의 나정의 코팅과 같은 방법으로 이중 코팅을 실시하였다.

실시예 2

하기의 표 3과 같은 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 실시예 2의 정제를 제조하였다.

	조성(mg/정)	조성 백분율(%)
레날리도마이드 무수물	25.0	5.81
만니톨	200.0	46.51
미결정셀룰로오스	159.0	36.98
전분 클리콜산 나트륨	12.0	2.79
스테아린산칼슘	4.0	0.93
오파드라이 (HPMC 계열)	10.0	2.33
오파드라이 (PVA 계열)	20.0	4.65
합계	430.0	100.0

<나정의 제조>

레날리도마이드와 분무건조 만니톨을 체과하여 혼합한 후, 여기에 미결정셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 스테아린산칼슘을 체과하여 넣은 후 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 장방형 펀치(punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 143N 이었다.

<나정의 코팅>

실시예 3

<나정의 제조>

나정의 경도를 155N으로 타정한 것을 제외하고, 실시예 2의 나정의 제조와 동일한 성분, 함량 및 제조방법으로 나정을 제조하였다.

<나정의 코팅>

실시예 4

<나정의 제조>

나정의 경도를 163N으로 타정한 것을 제외하고, 실시예 2의 나정의 제조와 동일한 성분, 함량 및 제조방법으로 나정을 제조하였다.

<나정의 코팅>

시험예 1: 마손도 측정

마손도는 미국 약전 1216 Tablet Friability 항목에 기재되어 있는 방법으로 정제 10정에 대해 파마테스트 마손율 시험기(Pharmatest friabiltiy tester)를 사용하여 정제 마손도를 측정하여 시험예 1, 2, 3, 4 및 비교예 2의 나정과 코팅정의 차이를 아래에 나타내었다. (측정 시간= 4분)

	마손도
	나정	코팅정
실시예 1	0.16%	0.00%
비교예 2	0.78%	0.00%
실시예 2	0.03%	0.00%
실시예 3	0.02%	0.00%
실시예 4	0.01%	0.00%

일반적인 생산 공정에서 마손도는 0.2% 이하로 관리되어야 하며 최기형성을 가지는 활성성분의 특성상 작업자의 안전을 위해 마손도는 낮게 관리할수록 바람직하다.

시험예 2: 붕해 시험

대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 실시예 1, 2, 3, 4 및 비교예 1, 2에 대해 n=3로 pH 1.2 용액에서 붕해 시험을 실시하였으며 그 결과를 아래에 나타내었다.

	붕해 시간(분)
	나정	코팅정
실시예 1	1분 28초	3분 21초
비교예 1(대조약)	-	4분 38초
비교예 2	48초	2분 12초
실시예 2	3분 45초	4분 18초
실시예 3	4분 25초	4분 50초
실시예 4	4분 45초	5분 5초

실험 결과, 실시예 1 내지 4의 조성물은 모두 비교예 1(대조약)과 210초 내지 350초의 바람직한 붕해 시간을 나타내었다.

시험예 3: 비교용출

실시예 2와 비교예 1(레블리미드^®캡슐제제)을 가지고 대한약전 8개정 일반 시험법 중 용출 시험법에 따라 pH 1.2 및 pH 4.0, pH 6.8, 물에서 시간에 따른 그 용출율을 측정하였다.

각 용출 시간대에 채취된 시액을 가지고 액체크로마토그래프로 용출율을 측정하여 그 용출 양상을 도 1 내지 도 4에 나타내었다.

<용출 조건>

용출 시험 장치- 대한약전 용출 시험법의 패들법

시험액- pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물

회전속도- 50rpm

온도: 37℃

용출기준시점: 5분, 10분, 15분, 30분, 45분(pH 1.2, pH 4.0)

5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분(pH 6.8, 물)

분석 방법: HPLC 분석법

실험 결과, 실시예 2의 조성물은 비교예 1(대조약)과 동등한 정도(대조약의 용출율이 60%, 85%시점에서 시험약과의 용출율 차가 15% 이내)의 용출 패턴을 나타내었다.

시험예 4: 비교용출

실시예 3과 비교예 1(레블리미드^®캡슐제제)을 가지고 시험예 3과 동일한 방법으로 비교 용출 시험을 실시하였다. 각 용출 시간대에 채취된 시액을 가지고 액체크로마토그래프로 용출율을 측정하여 그 용출 양상을 도 5 내지 도 8에 나타내었다

실험 결과, 실시예 3의 조성물은 비교예 1(대조약)과 동등한 정도의 용출 패턴을 나타내었다.

시험예 5: 비임상 시험

실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 시험 물질 레날리도마이드 정제(25mg 용량)에 대해서 비교물질인 레블리미드(등록상표) 캡슐(세엘진, 25mg 용량)과 비교하기 위해서 비글견에서 경구 투여 후 혈중 레날리도마이드의 농도를 분석하여 pharmacokinetic profile을 확인하였다.

피험 동물은 실험 시작 전 24시간 동안 절식시킨 후 2개 그룹으로 나누어 각각 시험물질과 비교물질을 공복 상대에서 물과 함께 경구 투여 하였다. 시험 후 24시간까지 정해진 간격으로 채혈하고 2주의 washout 기간을 거친 후 교차 시험을 실시하였다. 채취된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 data로부터 AUC와 Cmax를 구하여 대조약과 비교하였다. 그 결과를 정리하면 다음과 같다.

항목	AUC	Cmax
실시예2/비교예1	102.8%	116.7%
실시예3/비교예1	99.7%	117.9%

실험 결과, 실시예 2 및 3은 모두 비교예 1에 대하여 생물학적 동등성을 갖는 것으로 나타났다.

시험예 6: FT-IR

이중 코팅된 정제의 표면에 활성성분인 레날리도마이드 성분이 검출되는지를 확인하기 위해 레날리도마이드와 실시예 1의 코팅정의 표면과 정제 내부에 대해 FT-IR 분석을 실시하였다. 도 9에 코팅정 표면의 FT-IR 분석 결과를 나타내었다. 이로부터, 레날리도마이드 성분은 정제 내부에서는 검출되나 표면에서는 검출되지 않음을 확인하였다.

시험예 7. 코팅율에 따른 정제의 물성

실시예 1의 나정을 오파드라이 (PVA 계열)을 사용하여 나정의 중량 대비 5 내지 32%의 각기 다른 비율로 코팅한 정제를 제조하였다. 최종 코팅율은 정제 무게 대비 코팅 후 무게 증가량으로 계산하였다.

<코팅율에 따른 붕해 시간>

대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 위에서 제조한 코팅율별 정제에 대해 n=3로 pH 1.2 용액에서 붕해 시험을 실시하였으며 그 결과를 아래에 나타내었다.

<코팅율에 따른 코팅층의 두께>

코팅층의 평균 두께는 정제의 중간지점을 분할하여 단면을 주사전자현미경 (SEM)으로 관찰하여 측정하고 두께 수치 5개의 평균을 기록하였다.

코팅율	붕해시간	코팅층의 평균 두께(νm)
0% (나정)	2분 20초	0.0
5%	3분 24초	60.6
9%	3분 54초	85.7
13%	4분 41초	122.6
21%	8분 28초	154.2
32%	10분 7초	309.2

시험 결과, 코팅율 5% 내지 13%일 때 붕해시간이 적합한 것으로 나타났다.

시험예 8. 코팅제 함량에 따른 정제의 물성

실시예 2의 성분, 함량 및 제조방법을 기준으로, 코팅제 함량비를 표 8과 같이 달리하여 붕해 속도 및 마손도를 측정하였다.

레날리도마이드 함량	코팅제함량(mg)	레날리도마이드 대비 중량비	붕해(sec)	마손도(%)
2.5mg	0.25	0.1	218	0.012%
	3	1.2	234	0.000%
	7.5	3	431	0.008%
25mg	2.5	0.1	257	0.050%
	30	1.2	300	0.000%
	75	3	496	0.019%

주성분 1중량부에 대하여 코팅제를 0.1중량부로 하여 코팅한 경우, 코팅 전의 나정과 거의 차이가 없음을 확인하였다. 따라서, 코팅 효과가 거의 없다고 할 수 있다.

또한, 주성분 1중량부에 대하여 코팅제를 3중량부로 하여 코팅한 경우, 붕해시간이 지나치게 길어지는 문제가 발생하였다.

마손도가 0.5% 이하이고, 붕해시간이 210~350sec(3m 30s~5m)인 경우 적합한 것으로 판정한다.

시험예 9. 레날리도마이드의 생물학적 동등성 시험

실시예 1에서 제조된 시험물질 레날리도마이드 정제 (25mg 용량)에 대해서 비교예 1인 레블리미드^® (등록상표) 캡슐 (세엘진, 25mg 용량)과 비교하기 위해서 자원하는 건강한 성인 남성 41명을 대상으로 생물학적 동등성 시험을 실시하였다.

피험자는 2개 그룹으로 나누어 각각 시험물질과 비교물질을 공복상태에서 물과 함께 약을 복용한 후 24시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하고, 2주후에는 그룹을 바꾸어 동일한 약을 복용하게 하고 채혈하였다. 채취 된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 데이터로부터 AUC와 Cmax를 구하였으며, 그 결과를 정리하여 아래의 표 9에 나타내었다.

항목	AUC	Cmax
비교예 1	1416.7	420.564
실시예 1	1366.9	420.334
실시예1/비교예1	0.9648	0.9995

위 데이터로부터 실시예 1의 정제는 비교예 1의 제형과 대비할 때 생물학적 동등성이 있는 것으로 평가된다.

Claims

레날리도마이드, 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 나정; 및
상기 나정을 코팅하는 코팅층;을 포함하며,
레날리도마이드 1중량부에 대하여, 상기 희석제의 함량이 10 내지 20 중량부이고, 상기 붕해제의 함량이 0.1 내지 1 중량부이며, 상기 활택제의 함량이 0.1 내지 1 중량부이고, 상기 코팅층의 함량이 0.1 내지 3 중량부이며,
상기 희석제가 무수유당과 미결정셀룰로스의 조합 또는 만니톨과 미결정셀룰로스의 조합이고,
상기 붕해제가 크로스카멜로스소디움 또는 전분 글리콜산 나트륨이며,
상기 활택제가 스테아린산마그네슘이고,
상기 코팅층은 이중층이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올의 조합을 함유하고, 여기서 나정과 접촉하는 1차 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하고, 외부와 접촉하는 2차 코팅층은 폴리비닐알코올을 함유하는,
경구용 정제 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 코팅층의 함량이 레날리도마이드 1중량부에 대하여 0.2 내지 2.5 중량부인, 경구용 정제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 코팅층의 두께가 15 ㎛ 내지 150㎛인, 경구용 정제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 나정의 경도가 20N 내지 300N인, 경구용 정제 조성물.
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