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KR102439852B1 - 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체, 및 이의 용도 - Google Patents

2-아미노퀴놀린-8-올 유도체, 및 이의 용도 Download PDF

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KR102439852B1
KR102439852B1 KR1020150054598A KR20150054598A KR102439852B1 KR 102439852 B1 KR102439852 B1 KR 102439852B1 KR 1020150054598 A KR1020150054598 A KR 1020150054598A KR 20150054598 A KR20150054598 A KR 20150054598A KR 102439852 B1 KR102439852 B1 KR 102439852B1
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서승용
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가천대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

2-아미노퀴놀린-8-올 유도체, 및 이의 용도 {2-Aminoquinolin-8-ol derivatives and use thereof}
본 발명은 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
각종 질병에 직접적으로 관련이 있는 대다수의 유전자들이 후성유전학 (Epigenetics)적 기전에 의해 조절된다고 알려짐에 따라 최근 후성유전학이 크게 주목을 받고 있으며, 후성유전학 연구에 기반 한 신약개발 시스템이 약물표적 분자 및 임상 바이오마커 발굴에 필요한 첨단 연구 분야도 대두되고 있다. 특히, 후성유전학적 이해를 통하여 새로운 약물 표적 분자를 발굴해내려는 시도가 Cancer epigenetics 분야 등과 같이 신약 개발과 직접적으로 관련된 연구 분야에서 많은 관심을 받고 있다.
2004년에 DNA의 메틸화를 저해하는 DNMT 저해제(5-aza)가 FDA로 부터 승인을 받은 이래로 현재 총 4종의 epigenetic drug (DNMT 저해제 2종, HDAC 저해제 2종)가 항암제로 허가를 받고 사용되고 있으며, 특정 암질환 (골수이형성증, 피부 T 세포 림프종) 에 대하여는 기존의 약물보다 30% 정도 개선된 효과를 보인다고 보고되고 있다. 그러나, 현재 사용되는 제1세대 DNMT 저해제 및 HDAC 저해제들은 임상에서 납득할 만한 결과를 보여 주고 있는 반면, 이들 저해제의 기능이 유전자 전반에 걸쳐 (pan-genomic) 나타나기 때문에 유전자 선택성에 결정적인 문제점을 보이고 있는 실정이다. 즉, 암세포의 성장에 관련된 유전자와 생체내의 필요한 유전자의 발현을 구별하여 선택적으로 저해하는 능력은 없어서 일부 혈액계통암 (골수이형성증, 피부 T 세포 림프종)에 제한적으로 사용되고 있다.
위에서 언급한 1 세대 DNMT 및 HDAC 저해제들의 문제점인 선택성을 개선하려는 시도로 수십 여종의 다른 종류의 epigenetic regulator들이 항암제 표적 분자로 연구되고 있다. 이를 위하여 다양한 후성유전학적 표적분자들이 연구되고 있는데, 현재 허가받은 HDAC, DNMT 저해제 이외에 히스톤 메틸화효소(histone methyltransferase), 히스톤 탈메틸화효소(histone demethylase), 히스톤-유비퀴틴 리가아제(histone-ubiquitin ligase), 히스톤-유비퀴틴 프로테아제(histone-ubiquitin protease) 등이 있다. 이들 중 특히 히스톤 메틸화효소 (histone methyltransferase)등이 새로운 항암표적분자로 각광받고 있다.
MLL1 (Mixed-lineage leukemia 1)은 histone methyltransferase 중의 하나로 특히 histone H3 Lys4 잔기를 선택적으로 메틸화하는 효소이다. 본 발명자들은 선행 연구결과(Jeong et al. Nature Structural & Molecular Biology 2011년, Jeong et al. Molecular Endocrinology 2012년, Jeong et al. Nucleic Acids Research 2014년)에서 MLL1에 대한 몇 가지 중요한 사실로서 1) MLL1이 암세포 특이적인 유전자 발현을 조절한다는 사실과 2) siRNA를 이용한 세포내 MLL1 레벨의 감소시 유방암 세포주의 성장이 억제된다는 사실로서 MLL1이 암치료 표적 분자로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인한 바 있다.
본 발명자의 연구결과를 뒷받침하는 자료로 Kl Ansari 등이 Oncogene에 발표한 연구 결과(Kl Ansari et al. Oncogene 2012)에서도 siRNA를 이용한 세포내 MLL1 레벨의 감소시, 유방암 세포주 뿐 아니라 대장암, 위암, 자궁경부암 등 다양한 암세포의 성장을 억제한다는 사실이 보고된 바 있다.
위와 같은 선행연구에서 히스톤 H3K4 메틸화효소인 MLL1가 각종 암세포의 유전자 발현 및 세포 성장에 결정적인 역할을 한다는 사실을 알게 되었으며 이를 근거로 MLL1의 활성을 저해하는 저분자 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 다양한 형태의 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체를 성공적으로 합성하였고, 이들이 매우 뛰어난 히스톤 H3K4 메틸화효소인 MLL1 억제활성 및 항암 활성을 갖는다는 것을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
치환된 퀴놀린 유도체는 다양한 활성을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 8-히드록시퀴놀린 유도체는 알츠하이머병 억제, 랫트 중간엽줄기세포 증식 억제, 및 항진균 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 8-아미노퀴놀린은 내장 레슈마니아증 치료 후보물질로 제안되고 있고, 항진균 활성 및 신경변성질환 치료 활성이 있다고 보고되고 있다. 일부 8-히드록시퀴놀린 유도체들이 항암활성을 나타낸다는 보고가 있으나(WO2009/024095A1 및 US2012/0165370 A1), 본원발명의 화합물과 같은 구조의 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체가 항암 활성, 특히 히스톤 H3K4 메틸화효소인 MLL1 억제를 통해 암에 대한 선택성을 갖는 항암제로서 사용될 수 있다는 것에 대해서는 종래에 전혀 개시되거나 제시된 바 없다.
본 발명의 하나의 목적은 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하나의 양태로서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015037736646-pat00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, -(C=O)-R3, -(C=O)-(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C=O)-(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 C6 -14 아릴, 또는 산소, 질소, 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7원-헤테로아릴이고, 상기 C6 -14 아릴 또는 5- 내지 7원-헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
상기 n은 1 내지 3의 정수이고,
상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 퍼플루오로알킬은 선형 또는 분지형일 수 있으며,
단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H인 경우, 다른 하나는 H가 아니고,
화학식 1로 표시되는 화합물은 3,4,5-트리스(벤질옥시)-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)벤즈아미드 및 3,4,5-트리히드록시-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)벤즈아미드가 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 tert-부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 2가 포화 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 및 이소프로필렌 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 n-부테닐렌 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알콕시"는 "-O-알킬"기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 부톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "퍼플루오로알킬"은 C1 -6 알킬의 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 기를 의미하며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 및 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "히드록실"은 -OH기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 탄화수소 고리기를 의미하며, 이 때 상기 고리는 부분적으로 포화될 수 있다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 디시클릭 5- 내지 7원 방향족 고리기를 의미하며, 예를 들어 퓨라닐, 피리딜, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 및 피라졸릴 등을 들 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 R1은 H이고, R2는 -(C=O)-R3 또는 -(C=O)-(C2 -6 알케닐렌)-R3인 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
R1은 H이고, R2는 -(C=O)-R3 또는 -(C=O)-(C2 -6 알케닐렌)-R3인 경우, R3은 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 또는 피라지닐일 수 있다.
바람직하게는, R1은 H이고, R2는 -(C=O)-R3, 또는 -(C=O)-(에테닐렌)-R3이며, R3은 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 또는 피라지닐일 수 있고, 더욱 바람직하게는, R3은 히드록실, 클로로, tert-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 또는 피라지닐일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 R1은 -(C=O)-R3, -(C=O)-(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C=O)-(C2-6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H인 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
R1은 -(C=O)-R3, -(C=O)-(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C=O)-(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H인 경우, R3는 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐일 수 있다.
바람직하게는, R1은 -(C=O)-R3, -(C=O)-(메틸렌)-R3, -(C=O)-(에틸렌)-R3, 및 -(C=O)-(에테닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이며, R3는 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐일 수 있고, 더욱 바람직하게는 R3은 히드록실, 클로로, tert-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C=O)-R3 인 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C=O)-R3인 경우, R3은 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐일 수 있다.
바람직하게는, R3은 히드록실, 클로로, tert-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은,
1) 2-아미노퀴놀린-8-일 벤조에이트,
2) 2-벤즈아미도퀴놀린-8-일 벤조에이트,
3) 2-아미노퀴놀린-8-일 3-메톡시벤조에이트,
4) 2-(3-메톡시벤즈아미도)퀴놀린-8-일 3-메톡시벤조에이트,
5) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)-3-메톡시벤즈아미드,
6) 2-아미노퀴놀린-8-일 4-메톡시벤조에이트,
7) 2-(4-메톡시벤즈아미도)퀴놀린-8-일 4-메톡시벤조에이트,
8) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)-4-메톡시벤즈아미드,
9) 2-아미노퀴놀린-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
10) 2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
11) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
12) 2-아미노퀴놀린-8-일 4-클로로벤조에이트,
13) 2-(4-클로로벤즈아미도)퀴놀린-8-일 4-클로로벤조에이트,
14) 4-클로로-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
15) 2-아미노퀴놀린-8-일 4-(tert-부틸)벤조에이트,
16) 2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)퀴놀린-8-일 4-(tert-부틸)벤조에이트,
17) 4-(tert-부틸)-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
18) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,5-디클로로벤조에이트,
19) 2-(2,3,4-트리메톡시벤즈아미도)퀴놀린-8-일 2,3,4-트리메톡시벤조에이트,
20) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)-2,3,4-트리메톡시벤즈아미드,
21) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트,
22) 2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)퀴놀린-8-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트,
23) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리스(벤질옥시)벤조에이트,
24) 2-(3,4,5-트리스(벤질옥시)벤즈아미도)퀴놀린-8-일 3,4,5-트리스(벤질옥시)벤조에이트,
25) 2-아미노퀴놀린-8-일 퓨란-2-카복실레이트,
26) 2-(퓨란-2-카복스아미도)퀴놀린-8-일 퓨란-2-카복실레이트,
27) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)퓨란-2-카복스아미드,
28) 2-아미노퀴놀린-8-일 (E)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트,
29) (E)-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴아미드,
30) 2-아미노퀴놀린-8-일 3-(3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트,
31) 2-아미노퀴놀린-8-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트,
32) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)피콜린아미드,
33) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)피라진-2-카복스아미드, 및
34) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 상기 34종의 화합물을 합성하였다.
본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물과 동등한 MLL1 억제 활성을 통한 항암 활성을 나타내는 화합물의 염이면 제한 없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물을 제한 없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물을 의미하고, 기하 이성질체(시스-트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체), 광학 이성질체(거울상 이성질체) 및 부분입체이성질체를 포함한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2의 2-아미노-8-퀴놀리놀을 카복실산 RCO2H와 반응시켜 하기 화학식 1-1 또는 1-2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1-1 또는 1-2의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1-1]
Figure 112015037736646-pat00002
[화학식 1-2]
Figure 112015037736646-pat00003
[화학식 2]
Figure 112015037736646-pat00004
상기 식에서,
R은 R3, -(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 반응은 하기 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015037736646-pat00005
Figure 112015037736646-pat00006
Figure 112015037736646-pat00007
+
Figure 112015037736646-pat00008

상기 반응식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 반응에서 상기 카복실산 RCO2H는 2-아미노-8-퀴놀리놀 1 몰당량에 대해 2 내지 7몰당량으로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직하게는, 5 몰당량으로 사용할 수 있다.
이 때, 용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 반응은 EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HOBt(Hydroxybenzotriazole), N,N-디이소프로필에틸아민을 함께 사용하여 질소 분위기 하에서 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체의 제조 방법은 여과, 건조, 세척, 정제하는 단계 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 상기 여과, 건조, 세척, 및 정제하는 단계는 당업계에서 공지된 방법을 제한 없이 이용하여 수행될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1-2의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1-3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1-3의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1-2]
Figure 112015037736646-pat00009
[화학식 1-3]
Figure 112015037736646-pat00010
상기 식에서,
R은 R3, -(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 반응은 하기 반응식 2로 표시될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112015037736646-pat00011
Figure 112015037736646-pat00012
상기 반응식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, 상기 반응에서 화학식 1-2의 화합물의 가수분해는 LiOH 존재하에 수행되며, 화학식 1-2의 화합물 1 몰당량에 대해 LiOH 1 내지 2 몰당량을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 더욱 바람직하게는 LiOH 1 몰당량을 사용할 수 있다.
바람직하게, 상기 반응은 THF 용매에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체의 제조 방법은 여과, 건조, 세척, 정제하는 단계 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 상기 여과, 건조, 세척, 및 정제하는 단계는 당업계에서 공지된 방법을 제한 없이 이용하여 수행될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2의 2-아미노-8-퀴놀리놀을 카복실산 RCO2H와 반응시켜 하기 화학식 1-3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1-3의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1-3]
Figure 112015037736646-pat00013
[화학식 2]
Figure 112015037736646-pat00014
상기 식에서,
R은 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피라지닐이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 반응은 하기 반응식 3으로 표시될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112015037736646-pat00015
Figure 112015037736646-pat00016
Figure 112015037736646-pat00017
상기 반응식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, 상기 반응에서 상기 카복실산 RCO2H는 2-아미노-8-퀴놀리놀 1 몰당량에 대해 1 내지 3 몰당량으로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직하게는, 1.5 몰당량으로 사용할 수 있다.
이 때, 용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 반응은 EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HOBt(Hydroxybenzotriazole), N,N-디이소프로필에틸아민을 함께 사용하여 질소 분위기 하에서 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체의 제조 방법은 여과, 건조, 세척, 정제하는 단계 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 상기 여과, 건조, 세척, 및 정제하는 단계는 당업계에서 공지된 방법을 제한 없이 이용하여 수행될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1-4의 화합물을 Pd/C 상에서 촉매 수소화시켜 하기 화학식 1-5의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1-5의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1-4]
Figure 112015037736646-pat00018
[화학식 1-5]
Figure 112015037736646-pat00019

상기 반응은 하기 반응식 4로 표시될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112015037736646-pat00020
Figure 112015037736646-pat00021

바람직하게, 상기 반응에서 촉매 수소화는 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체의 제조 방법은 여과, 건조, 세척, 정제하는 단계 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 상기 여과, 건조, 세척, 및 정제하는 단계는 당업계에서 공지된 방법을 제한 없이 이용하여 수행될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015037736646-pat00022
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, -(C=O)-R3, -(C=O)-(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C=O)-(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 C6 -14 아릴, 또는 산소, 질소, 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7원-헤테로아릴이고, 상기 C6 -14 아릴 또는 5- 내지 7원-헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
상기 n은 1 내지 3의 정수이고,
상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 퍼플루오로알킬은 선형 또는 분지형일 수 있으며,
단, R1 및 R2 중 어느 하나가 H인 경우, 다른 하나는 H가 아니고,
화학식 1로 표시되는 화합물은 3,4,5-트리스(벤질옥시)-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)벤즈아미드 및 3,4,5-트리히드록시-N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)벤즈아미드가 아니다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체는 하기 본 발명의 구체적인 일 실시예에서 입증되는 바와 같이, MLL1의 활성을 억제함으로써, 암세포에 대해 선택성을 갖는 우수한 항암 활성을 갖는 화합물이다. 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 신생물 등의 암의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 정상적인 분열, 분화 및 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 및 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 상태를 의미한다. 상기 암은 발생한 부위에 존재하는 원발암과 상기 발생 부위로부터 암세포가 이동하여 신체의 다른 부위로 퍼져나간 전이암으로 구분된다.
상기 암은, 예를 들어 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS: central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 흑색종은 피부, 안구, 점막, 또는 중추신경계에 발생하는 것일 수 있다.
상기 암 세포의 이동(migration)이란, 암세포가 혈액순환이나 림프순환을 통해 퍼져나가서 형성되는 것으로, 대개는 혈액순환을 타고 다른 장기로 옮겨간 후 새로운 종양을 형성하는 것이다.
상기 암 세포의 침윤(invasion)이란, 암 세포가 암이 처음 발생한 부위의 주변 조직을 파고 들어가며 증식하는 것으로, 암세포가 이웃조직으로 직접 이동하고 침투하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물은 히스톤 H3K4 메틸화효소의 활성, 더욱 바람직하게는 MLL1(Mixed-lineage leukemia 1)의 활성을 억제하여 항암 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "히스톤 H3K4 메틸화효소"는 histone H3 Lys4 잔기를 선택적으로 메틸화하는 효소를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "MLL1(Mixed-lineage leukemia 1)"은 histone methyltransferase 중의 하나로 특히 histone H3 Lys4 잔기를 선택적으로 메틸화하는 효소를 의미하며, MLL1의 활성을 억제하는 물질은 다양한 암세포의 성장을 억제하여 항암제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있다. 또한 1 종류 이상의 항암제를 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제(anti-cancer antibiotics) 및 식물 알칼로이드(plant alkaloids)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 상기 항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부실(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C), 브레오마이신(Bleomycin), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여하여 상기 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 암이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "유효량"은 약학적으로 유효한 양으로, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물을 약 0.01 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일의 용량으로 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 50 내지 500 mg/kg의 범위가 적합할 수 있으며, 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체는 MLL1의 활성을 현저히 억제하였으며(실험예 1), 3종의 인간 암세포주(유방암, 결장암, 대장암)에서 우수한 항암 활성을 나타내었다(실험예 3).
본 발명은 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체는 MLL1의 활성을 억제함으로써, 뛰어난 항암 활성을 나타내므로, 다양한 암 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 33 및 34의 MLL1(SET)에 대한 직접적인 효소활성 억제 효과를 측정하여 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예
1. 실험재료 및 실험방법
모든 출발물질과 시약은 상업적으로 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 및 아세토니트릴은 수소화칼슘으로부터 새로이 증류하였다. 통상적인 생성물 분리 및 크로마토그래피를 위해 사용된 모든 용매는 시약급이었고, 유리 증류된 것(glass distilled)을 사용하였다. 유리제 반응기를 사용 전에 100℃에서 건조시켰고, 산소 및/또는 수분 민감성 반응들은 질소 분위기하에서 수행하였다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 CDCl3 또는 CD3OD를 용매로 사용하여 Bruker Avance-III 600 MHz spectrometer 또는 Bruker 400MHz spectrometer 상에 기록하였다. 1H NMR 데이터를 화학적 이동, 다중도(s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet and/or multiple resonances), 양성자 수, 및 커플링 상수(J) (Hz) 순으로 기록하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm 실리카겔 플레이트(Merck)를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 KP-Sil SNAP 실리카 카트리지가 장착된 Biotage Isolera 시스템을 사용하여 수행하였다. PDA 검출기가 장착된 Waters 3100 mass 검출기를 사용하여 LRMS에 의해 화합물을 동정하였다. 데이터 분석에 MassLynx 4.1을 사용하였다.
2. 일반적인 합성방법
1) 방법 A
Figure 112015037736646-pat00023
Figure 112015037736646-pat00024
Figure 112015037736646-pat00025
+
Figure 112015037736646-pat00026
(1) (2) (3)
(상기 식에서, R은 R3, -(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐이고, n은 1 내지 3의 정수이다)
상업적으로 구입한 2-아미노-8-퀴놀리놀(1)(1 eq)을 무수 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 카복실산 RCO2H(5 eq)을 첨가한 후에, EDCI (2 eq), HOBt (0.5 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5 eq)을 첨가하여 질소 분위기 하에서 빙욕상에서 밤새 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조 및 여과, 농축, 및 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 O-아실 유도체(2) 및 N,O-디아실 유도체(2)를 수득하였다.
2) 방법 B
Figure 112015037736646-pat00027
Figure 112015037736646-pat00028
(3) (4)
(상기 식에서, R은 R3, -(C1 -6 알킬렌)-R3, 및 -(C2 -6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐이고, n은 1 내지 3의 정수이다)
N,O-디아실 유도체(3)를 50-mL 둥근바닥 플라스크 내에서 THF에 현탁시켰다. 별도의 플라스크 내에서 LiOH 일수화물(1 eq)을 탈이온수에 용해시켰다. 두 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 혼합하여 탁한 백색 혼합물을 형성하였다. 1시간 교반후에 혼합물은 균질해졌다. 24시간 후에, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 염수 첨가 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 유기층을 혼합하고 증발시켜 N-아실 유도체(4)를 수득하였다.
3) 방법 C
Figure 112015037736646-pat00029
Figure 112015037736646-pat00030
Figure 112015037736646-pat00031
(1) (5)
(상기 식에서, R은 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피라지닐이고, n은 1 내지 3의 정수이다)
상업적으로 구입한 2-아미노-8-퀴놀리놀(1)(1 eq)을 무수 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 카복실산 RCO2H(1.5 eq)을 첨가한 후에, EDCI (2 eq), HOBt (0.5 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5 eq)을 첨가하여 질소 분위기 하에서 빙욕상에서 밤새 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조 및 여과, 농축, 및 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-아실 유도체(5)를 수득하였다.
4) 방법 D
Figure 112015037736646-pat00032
Figure 112015037736646-pat00033
(6) (7)
10 mL 둥근바닥 플라스크에 에스테르(6)(1 eq) 및 MeOH (3 mL)를 충전하였다. 10% Pd/C (0.1 eq)를 생성된 용액에 첨가하여 흑색 슬러리를 생성하였다. 플라스크에 스테인레스 스틸 니들이 부착된 수소 풍선을 장착하였다. 슬러리를 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 24시간 후, 플라스크의 수소 분위기를 질소로 퍼징하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 역상 Biotage KP-C18-HS 실리카 칼럼으로 정제하고, 50:50 H2O/ACN로 용리하여 목적 생성물(7)을 수득하였다.
상기 일반법 A 내지 D에 따라 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 1 내지 34를 합성하였다.
실시예 1: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 벤조에이트(화합물 1)의 합성
Figure 112015037736646-pat00034
상기 방법 A에 따라 화합물 1을 제조하였다(18%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.55 (m, 3H), 7.25- 7.27 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.72 (s, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.5, 156.9, 145.3, 140.6, 137.8, 133.3, 130.5, 129.9, 128,7, 128.6, 128.4, 127.3, 125.5, 125.0, 121.9, 112.2.
실시예 2: 2- 벤즈아미도퀴놀린 -8-일 벤조에이트(화합물 2)의 합성
Figure 112015037736646-pat00035
상기 방법 A에 따라 화합물 2를 제조하였다(40%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.33 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.87 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.8, 7.2 Hz), 7.66 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 5H), 7.44 - 7.48 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 166.0, 165.3, 151.2, 146.2, 139.9, 138.7, 134.1, 133.5, 132.3, 130.5, 129.6, 128.8, 128.6, 127.8, 127.3, 125.8, 124.8, 122.3, 115.1.
실시예 3: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 3- 메톡시벤조에이트(화합물 3)의 합성
Figure 112015037736646-pat00036
상기 방법 A에 따라 화합물 3을 제조하였다(37%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.94 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 - 7.81 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.41 - 7.38 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 - 7.13 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 9 Hz), 5.13 (2H, s), 3.86 (3H, s); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.4, 159.6, 157.1, 144.9, 140.1, 138.2, 131.1, 129.4, 125.6, 124.9, 122.9, 122.2, 122.0, 120.0, 114.6, 112.5, 55.5.
실시예 4: 2-(3- 메톡시벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 3- 메톡시벤조에이트(화합물 4)의 합성
Figure 112015037736646-pat00037
상기 방법 A에 따라 화합물 4를 제조하였다(59%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.11 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz), 8.25 (1H, J = 9 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 6.6 and 3.0 Hz), 7.52 - 7.45 (2H, m), 7.41 - 7.40 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.4 and 3 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 166.2, 165.2, 159.8, 159.6, 151.4, 146.1, 139.7, 138.7, 135.6, 130.8, 129.6, 129.5, 127.7, 125.7, 124.8, 122.8, 122.3, 120.2, 119.2, 118.5, 115.3, 114.5, 112.5, 55.4.
실시예 5: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일)-3- 메톡시벤즈아미드(화합물 5)의 합성
Figure 112015037736646-pat00038
상기 방법 B에 따라 화합물 5를 제조하였다(71%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, bs), 8.58 (1H, d, J = 9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9 Hz), 7.65 (1H, bs), 7.53 - 7.51 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 - 7.32 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.89 (3H, s); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.6, 160.1, 150.6, 149.5, 138.9, 136.2, 135.4, 129.9, 126.5, 126.1, 119.0, 118.7, 118.1, 114.8, 112.6, 110.8, 55.5.
실시예 6: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 4- 메톡시벤조에이트(화합물 6)의 합성
Figure 112015037736646-pat00039
상기 방법 A에 따라 화합물 6을 제조하였다(15%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.2, 163.7, 156.9, 145.3, 137.8, 132.5, 125.4, 125.0, 122.2, 122.0, 121.9, 113.7, 112.2, 55.5.
실시예 7: 2-(4- 메톡시벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 4- 메톡시벤조에이트(화합물 7)의 합성
Figure 112015037736646-pat00040
상기 방법 A에 따라 화합물 7을 제조하였다(60%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.17 - 8.19 (m, 3H). 7.73 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.8, 164.9, 163.6, 162.6, 151.7, 146.1, 139.9, 138.4, 132.5, 129.3, 127.5, 126.2, 125.4, 124.6, 122.3, 121.7, 115.2, 113.7, 113.6, 55.4, 55.3.
실시예 8: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일)-4- 메톡시벤즈아미드(화합물 8)의 합성
Figure 112015037736646-pat00041
상기 방법 B에 따라 화합물 8을 제조하였다(80%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz, 3.90 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.2, 163.0, 150.7, 149.8, 138.8, 136.2, 129.3, 126.4, 126.1, 125.9, 118.0, 114.8, 114.1, 110.7, 55.5.
실시예 9: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (화합물 9)의 합성
Figure 112015037736646-pat00042
상기 방법 A에 따라 화합물 9을 제조하였다(30%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4 and 1.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9 Hz), 6.50 (2H, bs); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 158.6, 144.5, 140.8, 137.4, 133.7, 131.2, 130.5, 126.4, 126.3, 126.2, 124.6, 121.9, 120.8, 113.7.
실시예 10: 2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (화합물 10)의 합성
Figure 112015037736646-pat00043
상기 방법 A에 따라 화합물 10을 제조하였다(56%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.92 (1H, bs), 8.37 (1H, d, J = 9 Hz), 8.20 (2H,d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4 and 1.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.43 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.8, 163.8, 151.4, 145.2, 139.2, 137.5, 134.7, 133.5, 132.3, 130.5, 127.5, 127.4, 125.9, 125.2, 125.2, 125.2 125.1, 125.1, 125.1, 122.4, 115.0.
실시예 11: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 11)의 합성
Figure 112015037736646-pat00044
상기 방법 B에 따라 화합물 11을 제조하였다(73%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, bs), 8.57 (1H, d, J = 9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, bs), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.2 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.5, 150.7, 149.1, 139.1, 137.3, 136.2, 134.1, 127.8, 126.7, 126.4, 126.0, 126.0, 118.1, 114.7, 111.0.
실시예 12: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 4- 클로로벤조에이트(화합물 12)의 합성
Figure 112015037736646-pat00045
상기 방법 A에 따라 화합물 12를 제조하였다(24%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9 Hz), 7.55 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9 Hz), 4.93 (2H, bs); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.7, 157.0, 144.9, 140.2, 139.7, 138.0, 131.8, 128.7, 128.3, 125.7, 124.9, 121.9, 121.9, 112.4.
실시예 13: 2-(4- 클로로벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 4- 클로로벤조에이트(화합물 13)의 합성
Figure 112015037736646-pat00046
상기 방법 A에 따라 화합물 13을 제조하였다(55%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.4 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 - 7.47 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.6, 164.3, 151.5, 145.6, 139.9, 139.4, 138.7, 138.4, 132.4, 131.6, 128.7, 128.6, 128.6, 127.6, 127.6, 125.8, 124.9, 122.4, 115.2.
실시예 14: 4- 클로로 -N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 14)의 합성
Figure 112015037736646-pat00047
상기 방법 B에 따라 화합물 14을 제조하였다(73%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.73 (1H, bs), 8.56 (1H, d, J = 9Hz), 8.23 (1H, d, J = 9 Hz), 7.94 (2h, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, bs), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.6); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.7, 150.7, 149.4, 139.0, 138.9, 136.2, 132.3, 129.2, 128.7, 126.6, 126.2, 118.1, 114.7, 110.9.
실시예 15: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 4-( tert -부틸) 벤조에이트 (화합물 15)의 합성
Figure 112015037736646-pat00048
상기 방법 A에 따라 화합물 15을 제조하였다(21%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J =7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.78 (2H, s), 1.38 (9H, s); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.5, 157.0, 145.3, 140.7, 137.7, 130.3, 127.1, 125.5, 125.4, 125.4, 125.0, 122.0, 121.8, 112.2, 35.2, 31.1.
실시예 16: 2-(4-( tert -부틸) 벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 4-( tert -부틸) 벤조에이트 ( 화합물 16)의 합성
Figure 112015037736646-pat00049
상기 방법 A에 따라 화합물 16를 제조하였다(60%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (1H, d, J = 9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 8.4 and 1.8 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 7.2 and 2.4 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 7.2 and 1.2 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 6.6 and 1.8 Hz); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 130.4, 128.6, 126.2, 125.5, 125.3, 35.4, 35.1, 31.3, 31.3
실시예 17: 4-( tert -부틸)-N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 17)의 합성
Figure 112015037736646-pat00050
상기 방법 B에 따라 화합물 17을 제조하였다(42%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (2H, dt, J = 8.4 and 1.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.57 (2H, dt, J = 9.0 and 1.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8 and 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.2 and 1.2 Hz), 1.38 (9H, s); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.7, 156.3, 150.7, 149.6, 138.9, 136.2, 131.1, 127.1, 126.5, 126.0, 125.9, 118.0, 114.8, 110.7, 35.1, 31.1.
실시예 18: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 3,5- 디클로로벤조에이트(화합물 18)의 합성
Figure 112015037736646-pat00051
상기 방법 A에 따라 화합물 18을 제조하였다(42%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.59 - 7.58 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4 and 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.95 (2H, bs); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 163.2, 157.0, 144.7, 140.0, 138.0, 135.3, 133.1, 132.7, 128.7, 125.9, 125.0, 121.9, 121.7, 112.4.
실시예 19: 2-(2,3,4- 트리메톡시벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 2,3,4- 트리메톡시벤 조에이트( 화합물 19)의 합성
Figure 112015037736646-pat00052
상기 방법 A에 따라 화합물 19을 제조하였다(31%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.71 (d,1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.85(d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.81(d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.92 - 4.03 (m, 12H), 3.82 (s,3H), 3.77(s,3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 163.2, 151.5, 141.7, 139.9, 138.3, 128.1, 127.6, 127.1, 125.3, 124.4, 121.9, 117.3, 115.5, 107.7, 106.9, 62.1, 61.5, 61.1, 60.8, 56.2, 56.1.
실시예 20: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일)-2,3,4- 트리메톡시벤즈아미드(화합물 20)의 합성
Figure 112015037736646-pat00053
상기 방법 B에 따라 화합물 20을 제조하였다(56%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.15 (s,3H), 3.95 (d, 6H, , J = 5.4 Hz);
실시예 21: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 3,4,5- 트리메톡시벤조에이트(화합물 21)의 합성
Figure 112015037736646-pat00054
상기 방법 A에 따라 화합물 21을 제조하였다(23%, 백색 고체).
1H-NMR(600 MHz, CDCl3), δ 8.29 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.98 ( br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s,3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 163.9, 157.6, 157.0, 155.3, 145.1, 143.0, 137.9, 128.0, 122.2, 121.9, 117.3, 112.3, 106.9, 62.0, 61.1, 56.1.
실시예 22: 2-(3,4,5- 트리메톡시벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 3,4,5- 트리메톡시벤 조에이트( 화합물 22)의 합성
Figure 112015037736646-pat00055
상기 방법 A에 따라 화합물 22을 제조하였다(50%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (s, 2H), 6.99 (s. 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.64 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 166.1, 165.0, 153.1, 152.8, 151.7, 146.3, 142.4, 141.6, 139.8, 138.5, 129.3, 127.5, 125.8, 125.5, 124.8, 124.2, 122.4, 115.5, 107.2, 104.8, 60.8, 60.4, 56.1, 56.0.
실시예 23: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 3,4,5- 트리스(벤질옥시)벤조에이트 (화합물 23)의 합성
Figure 112015037736646-pat00056
상기 방법 A에 따라 화합물 23을 제조하였다(23%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.56 - 7.58 (m, 3H), 7.48 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.41 (m, 12H), 7.16 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.48 (s, 2H), 5.23 (s, 4H), 5.10 (s, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 158.6, 152.7, 144.8, 142.1, 141.3, 137.7, 137.4, 137.2, 128.9, 128.7, 128.6, 128.4 (2), 128.1, 126.1, 125.1, 124.6, 122.0, 120.8, 113.7, 109.2, 74.7, 70.8; LRMS (ESI) m/z 583 (M+H)+.
실시예 24: 2-(3,4,5- 트리스(벤질옥시)벤즈아미도 )퀴놀린-8-일 3,4,5-트리스( 벤질옥시)벤조에이트 (화합물 24)의 합성
Figure 112015037736646-pat00057
상기 방법 A에 따라 화합물 24을 제조하였다(50%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 - 7.34 (14H, m), 7.32 - 7.29 (22H, m), 7.12 (2H, s), 5.13 (2H, s), 4.95 (2H, s), 4.87 (4H, s), 4.74 (4H, s); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 166.2, 164.9, 152.6, 152.4, 152.0, 146.1, 142.5, 141.7, 139.7, 138.6, 137.6, 137.3, 136.6, 136.4, 129.4, 128.4, 128.4, 128.4, 128.4, 128.4, 128.4, 127.9, 127.9, 127.9, 127.6, 127.5, 125.9, 124.7, 124.2, 122.4, 115.6, 109.0, 107.1, 75.1, 75.0, 71.0, 70.7.
실시예 25: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 퓨란 -2- 카복실레이트(화합물 25)의 합성
Figure 112015037736646-pat00058
상기 방법 A에 따라 화합물 25을 제조하였다(27%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.4), 6.59 (1H, dd, J = 3.6 and 1.8 Hz), 4.91 (2H, bs); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 157.2, 157.1, 146.8, 144.3, 144.3, 140.5, 137.8, 125.8, 125.0, 121.9, 121.7, 119.4, 112.4, 112.1.
실시예 26: 2-( 퓨란 -2- 카복스아미도 )퀴놀린-8-일 퓨란 -2- 카복실레이트(화합 물 26)의 합성
Figure 112015037736646-pat00059
상기 방법 A에 따라 화합물 26을 제조하였다(65%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, bs), 8.56 (1H, d, J = 9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3.6 and 1.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.6 and 1.8 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 156.9, 156.4, 150.8, 147.1, 147.0, 145.3, 144.8, 144.0, 139.8, 138.6, 127.6, 125.9, 124.7, 122.3, 119.7, 116.3, 115.1, 112.6, 112.2.
실시예 27: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일) 퓨란 -2- 카복스아미드(화합물 27)의 합성
Figure 112015037736646-pat00060
상기 방법 B에 따라 화합물 27을 제조하였다(77%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.91 (1H, bs), 8.56 (1H, d, J = 9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60 (2H, bs), 7.37 - 7.33 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 7.8 and 1.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.6 and 1.8 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 156.1, 150.8, 148.9, 147.1, 144.9, 138.9, 136.3, 126.5, 126.1, 118.0, 116.4, 114.7, 112.9, 110.7.
실시예 28: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 (E)-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아크릴레이 트( 화합물 28)의 합성
Figure 112015037736646-pat00061
상기 방법 A에 따라 화합물 28을 제조하였다(19%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.74 (d, 1H, 8.4 Hz), 3.95 - 3.92 (m, 9H).
실시예 29: (E)-N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일)-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아크릴 아미드(화합물 29)의 합성
Figure 112015037736646-pat00062
상기 방법 B에 따라 화합물 29을 제조하였다(55%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.21(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75(d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.66(d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.32 -7.37 (m, 2H), 7.15(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.79(d, 2H, J = 16.5 Hz), 6.56(d, 1H, J = 15 Hz), 6.37(d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.89 - 3.92(m, 9H);
실시예 30: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 프로파노에이트 (화합물 30) 합성
Figure 112015037736646-pat00063
상기 방법 A에 따라 화합물 30을 제조하였다(40%, 백색 고체).
1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 171.8, 156.9, 148.8, 147.4, 144.8, 138.2, 138.0, 133.3, 125.4, 124.9, 121.9, 120.3, 117.7, 112.2, 112.0, 112.0, 111.3, 55.9, 55.8, 36.0, 36.6.
실시예 31: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아세테이트(화합물 31)의 합성
Figure 112015037736646-pat00064
상기 방법 A에 따라 화합물 31을 제조하였다(43%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.27 - 7.19 ( m, 2H), 6.77 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.98 (s, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 9H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.3, 156.8, 153.2, 153.1, 137.1, 129.5, 125..6, 124.8, 121.9, 112.3, 106.9, 60.8, 60.8, 56.2, 56.1, 56.1, 52.1, 41.4, 41.3.
실시예 32: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일) 피콜린아미드 (화합물 32)의 합성
Figure 112015037736646-pat00065
상기 방법 C에 따라 화합물 32을 제조하였다(33%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.72 (1H, bs), 8.68 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 9 Hz), 8.33 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, td, J = 7.5 and 1.8 Hz), 7.75 (1H, bs), 7.53 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4 and 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.2 and 1.2 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 162.6, 151.0, 149.1, 149.0, 148.3, 138.7, 137.7, 136.5, 127.0, 126.4, 126.1, 122.6, 117.9, 114.5, 110.6.
실시예 33: N-(8- 히드록시퀴놀린 -2-일)피라진-2- 카복스아미드(화합물 33)의 합성
Figure 112015037736646-pat00066
상기 방법 C에 따라 화합물 33을 제조하였다(12%, 백색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.4(s,1H), 9.56(d, 1H, J = 1.2Hz), 8.87(d,1H, J = 2.4 Hz), 8.68 - 8.69 (m, 1H), 8.63(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.26(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.67 (s,1H), 7.39(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 161.3, 151.0, 148.6, 148.0, 144.8, 143.8, 142.6, 139.0, 136.4, 126.6, 125.4, 117.9, 114.4, 110.8.
실시예 34: 2- 아미노퀴놀린 -8-일 3,4,5- 트리히드록시벤조에이트(화합물 34) 의 합성
Figure 112015037736646-pat00067
상기 방법 D에 따라 화합물 34을 제조하였다(79%, 녹색 고체).
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.38(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31(s, 2H), 6.97(d, 1H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 165.5, 156.7, 145.2, 145.0, 143.2, 141.6, 140.8, 139.5, 125.7, 125.4, 124.0, 123.5, 123.2, 118.6(2), 115.6, 115.2, 113.2, 109.7, 108.6; HRMS (ESI) m/z 313.0821 (M+H)+.
실험예 1: 2- 아미노퀴놀린 -8-올 유도체의 MLL1 효소활성 억제 효과
1) MLL1 효소 활성 측정 방법
MLL1 단백질은 세포내 다양한 보조단백질들과 결합한 형태로 존재한다. 이들 중 WRD5, ASH2L, RBBP5, DYP30 등이 주요 단위체(core subunits)로 알려져 있으며 core subunit의 MLL1 결합은 MLL1의 활성을 크게 증가시킨다.
실험에 사용된 MLL1-WARD 효소 복합체는 MLL1-chemilunimances assay kit (BPS bioscience 사)를 이용하였으며 제조사가 제시한 방법에 따라 저해제 (2-아미노퀴놀린-8-올 유도체)를 처리한 후 MLL1의 활성의 변화를 측정하여 화합물의 저해능을 측정하였다. 한편, 본 발명의 화합물의 MLL1 효소에 대한 직접적인 저해능을 알아보기 위하여 MLL1 단백질만을 이용한 효소활성 억제능을 측정하였다. MLL1(SET)(MLL1의 C-말단 SET domain 부위 아미노산 3762-3970)은 본 연구자에 의하여 분리 정제되었다. 설명하면 5개의 histidine으로 표지된 MLL1(SET)을 포함한 발현 vector를 대장균 (BL21/DE3)에 도입하고 IPTG (0.2mM)를 3시간 동안 처리하여 발현된 histidine-tagged MLL1(SET)을 Ni-NTA beads(Promega)를 이용하여 분리하였다. 분리된 단백질을 20℃에 보관하였으며 단백질 농도를 bradford 법에 의하여 측정하였다. 분리된 MLL1(SET)에 대한 활성 저해능은 위에서 설명한 MLL1-chemilunimances assay kit를 사용하는 것과 동일한 방법으로 측정하였다.
2) 2- 아미노퀴놀린 -8-올 유도체에 의한 MLL1 효소 활성 저해능 측정 결과
하기 표 1에서 나타낸 바와 같이, 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물을 10μM 농도 처리에 의하여 MLL1-WARD 복합체의 활성이 감소되었다.
화합물 Mw 저해율(%)
화합물 1 368.4 7
화합물 2 368.4 11
화합물 4 428.4 2
화합물 6 294.3 2
화합물 7 428.4 17
화합물 8 294.3 3
화합물 9 332.3 9
화합물 11 332.3 9
화합물 12 437.3 15
화합물 13 298.7 4
화합물 14 298.7 24
화합물 15 320.4 6
화합물 16 480.6 2
화합물 19 548.9 5
화합물 20 354.4 16
화합물 21 354.4 3
화합물 23 582.7 18
화합물 27 254.2 1
화합물 28 380.4 19
화합물 29 380.4 2
화합물 30 352.4 43
화합물 31 368.4 3
화합물 33 266.3 43
화합물 34 312.3 49
2-아미노퀴놀린-8-올 160.1 43
4-아미노퀴놀린-8-올 2HCl 233.1 3
퀴놀린-2,8-디올 161.2 0
본 발명의 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체가 MLL1 자체의 활성에 미치는 효과를 확인하기 위하여 core subunit를 포함하지 않은 MLL1(SET)만을 이용하여 효소활성 저해능을 측정하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 신규 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물 중 대표적인 2종의 화합물(화합물 33 및 34)의 MLL1(SET)에 대한 효소활성을 측정하였을 때도 현저하게 MLL1의 활성을 억제하는 것으로 보아 위의 화합물들이 MLL1을 직접적으로 저해함을 알 수 있다.
실험예 2: 2- 아미노퀴놀린 -8-올 유도체의 유방암세포 유전자 발현 억제 효과
1) 역전사 연쇄중합반응( Reverse transcription polymerase chain reaction )을 이용한 유전자 발현 분석
10% FBS를 함유한 DMEM 배지에서 배양중인 MCF-7 유방암 세포주를 Charcoal-dextran 처리된 FBS가 포함된 DMEM 배지에 3일간 배양 후 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체를 20μM 농도로 24시간 처리하고 에스트로젠(E2)에 의하여 유도되는 유방암 유전자 발현에 대한 영향을 측정하였다. RNA 분리는 Trizole reagent (Invitrogen 사)를 사용하여 세포로부터 total RNA를 분리하였으며, 분리된 total RNA를 Nanodrop을 이용하여 정량한 후, 0.5㎍ RNA를 이용하여 cDNA를 합성하고, 이 cDNA를 주형으로 하기 표 2에 기재된 프라이머(primer) 및 실시간 유전자 증폭기 LC480 (Roche)를 사용하여 증폭하였다(PCR 조건: 변성- 94℃, 30초, 프라이머 결합- 60℃, 30초, 신장- 72℃, 1분 30초).
유전자( Gene ) 프라이머( forward ) 프라이머( reverse )
18S GAG GAT GAG GTG GAA CGT GT TCT TCA GTC GCT CCA GGT CT
TFF1 GAA CAA GGT GAT CTG CG TGG TAT TAG GAT AGA AGC ACC A
GREB1 CAA AGA ATA ACC TGT TGG CCC TGC GAC ATG CCT GCG CTC TCA TAC TTA
CyclinD1 AAG CTC AAG TGG AAC CT AGG AAG TTG TTG GGG C
이때, 얻어진 DNA 생성물의 상대적 양 비교는 대조군으로 18S에 대한 PCR 결과를 이용하여 보정함으로써 얻어졌다.
2) 유전자 발현 분석 결과
측정한 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 하기 표 3에서 나타낸 바와 같이, MCF-7 세포주에 에스트로젠 (E2) 처리로 유도된 TFF1, GREB1 및 CyclinD1 mRNA의 발현증가가 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체 화합물을 전 처리함으로써 효과적으로 감소됨을 확인하였다.
화합물 유전자 발현 억제율(%)
TFF1 GREB1 CyclinD1
화합물 33 49.6 30.7 47.2
화합물 34 49.4 74.1 76.3
실험예 3: 2- 아미노퀴놀린 -8-올 유도체의 암세포주 성장 억제 효과
새로 합성한 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체들의 항암 활성은 3 종류의 인간 암세포주; MCF-7 (유방암세포), HT-29 (결장암세포) 및 HCT-116 (대장암세포)에 대해 MTT assay법으로 측정하였다. MTT assay는 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액이 살아있는 세포의 미토콘드리아의 디하이드로게나아제(dehydrogenases)에 의해서 포르마잔(formazan)으로 변화하는 것을 측정함으로서 세포의 생존 여부를 확인하는 방법이다. MCF-7, HT-29, HCT-116 세포주를 96 웰 플레이트에 3 X 104세포/웰로 37℃에서 24시간 배양한 후, 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체를 각각 5 또는 20μM로 처리하고 48시간 동안 배양하였다. 이후, 각 웰에 20μL의 MTT 용액을 첨가하고 2시간 동안 추가로 배양한 후 배양액을 제거하고 100μL의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)를 첨가한 후 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정한 결과는 상대적 세포 생존률(Relative cell viability %)로 표 4에 요약하여 나타내었다. Taxol(Paclitaxel), MTX(Methotrexate), 5-FU (Fluorouracil) 및 4-HT (4-hydroxytamoxifen)은 대조 화합물로 사용하였다.
상기의 결과를 표 4에 나타내었다. 2-아미노퀴놀린-8-올 유도체는 유방암 세포주 뿐만 아니라 대장암 세포주의 증식을 5 내지 20μM의 농도에서 현저히 억제하였으며, 특히 다수의 화합물들이 MCF-7 유방암 세포주에서의 성장 억제효능이 대조 화합물로 사용한 Taxol(Paclitaxel), MTX(Methotrexate), 5-FU(Fluorouracil) 및 4-HT(4-hydroxytamoxifen)보다 우수하였다.
화합물 농도(μM) 암세포 성장 억제율(%)
MCF -7 HCT116 HT -29
DMSO 0 0 0
화합물 1 5 8 37 7
20 32 75 63
화합물 2 5 4 12 12
20 17 2 42
화합물 21 5 12 18 8
20 48 79 82
화합물 28 5 4 1 6
20 7 3 5
화합물 30 5 27 22 12
20 34 63 67
화합물 33 5 56 43 79
20 62 90 92
화합물 34 5 32 28 19
20 34 73 27
2-아미노퀴놀린-8-올 5 24 20 7
20 63 87 84
탁솔 5 20
20 30
MTX 5 14
20 21
5-FU 5 23
20 29
4-HT 5 20
20 37
제제예 1: 직접 가압에 의한 정제의 제조
활성성분으로서 본 발명의 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg과 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2: 습식 조립에 의한 정제의 제조
활성성분으로서 본 발명의 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg 및 녹말 4.0 mg과 혼합하였다. 폴리소르베이트 80 0.3 mg을 정제수에 용해시킨 후 이를 상기 혼합물에 첨가하여 미립화하였다. 형성된 미립을 건조하여 체질한 후 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3: 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서 본 발명의 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐피롤리돈 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 혼합하였다. 상기 혼합물을 적절한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
활성성분으로서 본 발명의 화합물 100 mg 이외에 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg을 함유하도록 주사제를 제조하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> Gachon University of Industry-Academic cooperation Foundation <120> 2-Aminoquinolin-8-ol derivatives and use thereof <130> KPA150345 <160> 8 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 18S forward primer <400> 1 gaggatgagg tggaacgtgt 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 18S reverse primer <400> 2 tcttcagtcg ctccaggtct 20 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TFF1 forward primer <400> 3 gaacaaggtg atctgcg 17 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TFF1 reverse primer <400> 4 tggtattagg atagaagcac ca 22 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GREB1 forward primer <400> 5 caaagaataa cctgttggcc ctgc 24 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GREB1 reverse primer <400> 6 gacatgcctg cgctctcata ctta 24 <210> 7 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CyclinD1 forward primer <400> 7 aagctcaagt ggaacct 17 <210> 8 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CyclinD1 reverse primer <400> 8 aggaagttgt tggggc 16

Claims (24)

  1. MLL1(Mixed-lineage leukemia 1) 저해 활성을 가지는,
    하기의 2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물:
    1) 2-아미노퀴놀린-8-일 벤조에이트,
    2) 2-벤즈아미도퀴놀린-8-일 벤조에이트,
    21) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트,
    28) 2-아미노퀴놀린-8-일 (E)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트,
    30) 2-아미노퀴놀린-8-일 3-(3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트,
    33) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)피라진-2-카복스아미드, 및
    34) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리히드록시벤조에이트.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기 화학식 2의 2-아미노-8-퀴놀리놀을 카복실산 RCO2H와 반응시켜 상기 제1항의
    1) 2-아미노퀴놀린-8-일 벤조에이트,
    2) 2-벤즈아미도퀴놀린-8-일 벤조에이트,
    21) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트,
    28) 2-아미노퀴놀린-8-일 (E)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트, 및
    30) 2-아미노퀴놀린-8-일 3-(3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    상기 R은 R3, -(C1-6 알킬렌)-R3, 및 -(C2-6 알케닐렌)-R3로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고, R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 퍼플루오로알킬, 및 -O-(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 퓨라닐이고, n은 1 내지 3의 정수인,
    2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112022076816815-pat00079
    .
  13. 제12항에 있어서, 디클로로메탄 용매에서 EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HOBt(Hydroxybenzotriazole), 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 하기 화학식 2의 2-아미노-8-퀴놀리놀을 카복실산 RCO2H와 반응시켜 상기 제1항의 33) N-(8-히드록시퀴놀린-2-일)피라진-2-카복스아미드 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    상기 R은 피라지닐인,
    2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112022501829317-pat00080
    .
  17. 제16항에 있어서, 디클로로메탄 용매에서 EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HOBt(Hydroxybenzotriazole), 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 제조방법.
  18. 하기 화학식 1-4의 화합물을 Pd/C 상에서 촉매 수소화시켜 상기 제1항의 34) 2-아미노퀴놀린-8-일 3,4,5-트리히드록시벤조에이트 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1-4]
    Figure 112022019201539-pat00081
    .
  19. 제18항에 있어서, 촉매 수소화가 실온에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-아미노-퀴놀린-8-올 유도체 화합물의 제조방법.
  20. 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 여과, 건조, 세척, 정제하는 단계 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 암은 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS: central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
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