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KR20000071010A - 치환된 (1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9ｈ-퓨린-8일)페닐 유도체, 그 제조방법 및 염증성 질환 및 면역 이상의 치료에 있어서의 그 용도 - Google Patents

치환된 (1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9ｈ-퓨린-8일)페닐 유도체, 그 제조방법 및 염증성 질환 및 면역 이상의 치료에 있어서의 그 용도 Download PDF

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KR20000071010A
KR20000071010A KR1019997007276A KR19997007276A KR20000071010A KR 20000071010 A KR20000071010 A KR 20000071010A KR 1019997007276 A KR1019997007276 A KR 1019997007276A KR 19997007276 A KR19997007276 A KR 19997007276A KR 20000071010 A KR20000071010 A KR 20000071010A
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KR
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cyclohexylmethyl
bis
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tetrahydro
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수잔 메어리 댈루지
제랄드 월버그
더글라스 앨런 리빙스턴
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
글락소 그룹 리미티드
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Abstract

하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 용매화물.
(Ⅰ)
상기 식에서, Ｘ는 -O- 또는 -NH-이고, Ｑ는 (-CH2-)p, (-CH=CH-)p, (-C≡C-)p(여기에서 p는 0 내지 4의 정수)이며, R1은 수소 또는 메틸이고, R2및 R3는 독립적으로 O 또는 S를 나타내며, n은 1 내지 50의 정수이고, R은 수소 또는 메틸이다. 이러한 특정 페닐 크산틴 유도체의 일련의 혼성 에스테르 및 아미드는 매우 낮은 농도에서 인간 탯줄 정맥 내피세포 (HUVEC) 단분자층의 접착 분자의 발현을 억제하고 따라서 염증성 질환 및 면역 이상의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.

Description

치환된 (1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9Ｈ-퓨린-8일)페닐 유도체, 그 제조방법 및 염증성 질환 및 면역 이상의 치료에 있어서의 그 용도{SUBSTITUTED (1,3-BIS(CYCLOHEXYLMETHYL)-1,2,3,6-TETRAHYDRO-2,6-DIOXO-9H-PURIN-8YL)PHENYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS AND IMMUNE DISORDERS}
패혈성 쇼크는 특히, 아라키돈산 대사의 산물 및 혈소판 응집을 포함하는 질환 반응의 많은 상이한 경로 및 조절자가 연관된 복잡한 일련의 경위들에 의해 유발된다 (예를 들면, The Lancet, Vol. 338 (1991), p732-739, 및 Annals of Internal Medicine Vol. 115 (1991), p457-469 참조).
순환 백혈구가 혈관의 내피 조직에 접착되는 것은 염증성 반응의 발병에 있어서 결정적인 계기이다. 염증성 및 면역 조절자는 세포 표면상의 다양한 접착 분자의 활성화, 업레귤레이션(upregulation) 또는 유도를 통해 백혈구 또는 내피세포의 접착력을 증가시킴으로써 접착 과정을 자극할 수 있다.
현재 입수 가능한 항염증성 약품은 제한된 효능을 가지며 종종 부작용을 나타낸다. 항접착 치료에 실험적으로 사용되는, 모노크로날항체는 만성 질환의 치료에 대해 이론상의 단점을 갖는다. 그러므로, 백혈구와 내피 조직의 접착적 상호작용을 특이적으로 방해 또는 억제하는 작은 분자의 발견 및 개발은 치료상의 흥미있는 분야이다.
국제특허출원 제GB9501808호는 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 제약학상 허용되는 에스테르 및 아미드, 그리고 패혈성 쇼크, 알레르기성 및 염증성 질환의 치료에서의 그 용도를 기술하고 있다. 이 화합물들은 효소 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase), 시클로옥시게나제(cyclooxygenase), 및 라이소-PAF:아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼라아제(lyso-PAF:acetyl-CoA acetyltransferase) 중 1종 또는 그 이상을 억제하는 것으로 알려져왔다.
상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고, X 및 Y는 독립적으로 산소 또는 황이며, (-Q-)는 (-CH2-)p또는 (-CH=CH-)p(여기에서 p는 1 내지 4의 정수)이고, A 및 B는 독립적으로 메틸, C3-6분지 알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알케닐이다.
본 발명은 페닐 크산틴 유도체의 혼성 에스테르 및 아미드, 그 제조방법, 이들을 함유하는 제약 조성물, 의약으로서의 그 용도, 특히 면역 이상 뿐만 아니라 패혈성 쇼크, 염증성 질환의 예방 및 치료에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 매우 낮은 농도로 인간 탯줄 정맥 내피세포 (HUVEC) 단분자층상의 접착 분자의 발현을 억제함으로써 염증성 질환 및 면역 이상의 치료에 유용한 특정 페닐 크산틴 유도체의 일련의 혼성 에스테르 및 아미드를 발견하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 용매화물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기 식에서, Ｘ는 -O- 또는 -NH-이고, Ｑ는 (-CH2-)p, (-CH=CH-)p, (-C≡C-)p(여기에서 p는 0 내지 4의 정수)이며, R1은 수소 또는 메틸이고, R2및 R3는 독립적으로 O 또는 S를 나타내며, n은 1 내지 50의 정수이고, R은 수소 또는 메틸이다.
또다른 일 면에 의하면, 본 발명은 Ｘ가 -O- 또는 -NH-이고 R1이 수소인 위에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는데, 이 중 n이 8 내지 20의 정수인 것이 바람직하며 n이 8 내지 15의 정수인 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는 R3가 O를 나타내고 R2는 O 또는 S를 나타내지만 R3및 R2모두 O를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또다른 일면에 의하면, p는 0 또는 1을 나타내는 것이 바람직하다.
다른 일 면에 의하면, 본 발명은 Ｑ가 (-CH=CH-)p인 위에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
바람직하게는 하기 치환기는 페닐 고리에 파라 위치로 결합된다.
본 발명은 또한 예컨대 같은 시료내에서 n값이 변하는 것과 같은 임의의 비율로 섞인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 혼합물을 포함한다.
화합물의 특정한 일 서브그룹은 하기 화학식 (1a)의 화합물 또는 그의 용매화물이다.
(1a)
상기 식에서, Ｘ는 -O- 또는 -NH-이고, Ｑ는 (-CH2-)p 또는 (-CH=CH-)p (여기에서 p는 1 내지 4의 정수)이며, R1은 수소 또는 메틸이고, n은 1 내지 50의 정수이며, R은 수소 또는 메틸이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 데카에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르, (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르, (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르, (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 아미드, 및 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르 또는 이들의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 기하 및 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체는 각각 및 혼합물로서 본 발명의 범위에 포함된다. Ｑ가 이중 결합을 포함하는, E-기하 이성질체 형태의 화합물이 바람직하다.
앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 용매화물은 본 발명의 대표적인 화합물들이 활성을 갖는 것으로 나타난 이하의 생물학적 평가에서 증명되는 바와 같이 염증성 질환 및 면역 이상의 예방 및 치료에서의 용도를 가진다.
염증성 질환 및 면역 이상의 예들은 폐, 관절, 눈, 장, 피부 및 심장의 그러한 질환들, 특히 염증 조직내로의 백혈구 침투와 연관된 것들을 포함한다. 폐의 질환은 천식, 성인 호흡장애 증후군, 기관지염 및 낭포성 섬유증 (이는 추가로 또는 택일적으로 장 또는 기타 조직(들)에 연관될 수 있다)을 포함한다. 관절의 질환은 류머티양 관절염, 류머티양 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 질환을 포함한다. 염증성 눈 질환은 포도막염 (홍채염 포함) 및 결막염을 포함한다. 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 대장염 및 말단부 직장염을 포함한다. 피부병은 건선, 습진 및 피부염 (알레르기 원인의 유무에 관계없음)과 같은 세포 증식과 연관된 것들을 포함한다. 심장 질환은 만성적 염증에서의 조직 괴사, 엔도톡신 쇼크, 평활근 증식 이상 (예컨대, 혈관성형술 후의 재발협착증) 및 이식 수술 후의 조직 거부반응을 포함한다.
따라서, 본 발명은 인간과 같은 포유동물의 염증성 질환 또는 면역 이상의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공하며, 이는 치료상 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 나아가 본 발명은 인간과 같은 포유동물의 패혈성 쇼크의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공하며, 이는 치료상 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 의학상 치료 특히 인간과 같은 포유동물의 염증성 질환 또는 면역 이상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다. 나아가 본 발명은 패혈성 쇼크의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.
원하는 생물학적 효과를 얻는데 필요한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 양은 의도한 용도, 투여 방법, 및 수용자와 같은 많은 요인들에 의존할 것이다. 예컨대, 패혈성 쇼크의 치료를 위한 전형적인 1일 투여량은 0.005 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 0.5 내지 20 ㎎/㎏의 범위내일 것으로 예측할 수 있다. 이 투여량은 단일 단위 투여량 또는 수개의 분리된 단위 투여량들 또는 연속적인 주입으로 투여할 수 있다. 정맥주사의 일 투여량은 0.0025 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏의 범위내일 것으로 예측될 수 있으며 전형적으로는 주입에 의해 투여된다. 비슷한 투여량들을 기타 질병 상태의 치료에 적용할 수 있다. 피험자의 폐에 에어러졸로 투여하기 위한 화합물의 양은 피험자의 기관내 튜브(airway) 표면 액체 농도가 약 2 내지 1000 μmol이 되기에 충분한 양으로 사용되어야 한다.
따라서, 본 발명의 또다른 일면에서는 1종 이상의 제약학상 담체 또는 수용체와 함께 활성 성분으로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 패혈성 쇼크, 염증성 질환 및 면역 이상과 같은 질병들의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 담체는 수용자에 대해 제약학상 허용 가능한 것이어야 하고 조성물 내의 나머지 성분들과 상용성이 있어야 하는데 즉, 이들에 대해 해로운 효과가 없어야 한다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며 예컨대 활성 성분을 0.05 내지 95 중량% 함유할 수 있는 정제와 같은 단위 투여량 형태로 제제화되는 것이 바람직하다. 원하는 경우 기타 생리학적으로 활성이 있는 성분들을 본 발명의 제약 조성물내에 도입할 수도 있다.
가능한 제제들에는 경구, 설하(sublingual), 구강, 비경구 (예컨대 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사), 직장, 국부 투여용 (혈관으로의 흡수를 위한 경로로서 피부에 적용, 비강내 투여 및 흡입 투여를 포함)에 적합한 것들이 포함된다. 특정의 환자를 위한 가장 적절한 투여 수단은 치료할 질병의 성질 및 중한 정도 그리고 활성 화합물의 성질에 의존할 것이나, 가능한 경우, 예컨대 패혈성 쇼크의 치료에는 정맥내 투여가 바람직하다. 그러나, 천식과 같은 질병의 치료에는 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 투여 경로일 것이다.
경구 투여에 적합한 제제는 분말 또는 미립 형태, 수용성 또는 비수용성 액체 중의 용액 또는 현탁액 형태 또는 물 중의 오일 또는 오일 중의 물 유화액 형태의 활성 화합물을 각각 미리 정해진 양으로 함유하는 정제, 캡슐, 카셰(cachets), 구중정(lozenges)과 같은 분리된 단위로 제공될 수 있다.
설하 또는 구강 투여에 적합한 제제는 활성 화합물과 일반적으로 설탕 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth)와 같은, 맛을 더하기 위한 기제를 함유하는 구중정, 그리고 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오즈 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 활성 화합물을 포함하는 습제정제를 포함한다.
비경구용 투여에 적합한 제제는 전형적으로 미리 정해진 농도의 활성 화합물을 포함하는 멸균 수용액을 포함하며 이 용액은 바람직하게는 의도한 수용자의 혈액과 등장이다. 이러한 용액을 정맥내로 투여하는 것이 바람직하나, 피하 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제제는 예컨대 코코아 버터와 같은 좌약 기제를 구성하는 1종 이상의 고체 담체 중의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 좌약으로 제공되는 것이 바람직하다.
국부 또는 비강내 적용에 적합한 제제들에는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어러졸 및 오일이 포함된다. 이러한 제제에 적합한 담체에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 알코올 및 이들의 조합이 포함된다. 활성 성분은 일반적으로 이러한 제제내에 0.1 내지 15 중량% 농도로 존재한다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 방법, 전형적으로는 활성 화합물과 액체 또는 미세하게 분쇄한 고체 담체 혹은 이들 양자를 필요한 비율로 균일하게 섞어주고 필요한 경우 결과로 얻은 혼합물을 원하는 형상으로 만드는 것에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면 정제는 분말 또는 미립 형태의 활성 성분 그리고 바인더, 윤활제, 불활성 희석제 또는 표면 활성 분산제와 같은 1종 이상의 임의의 성분들을 함유하는 균일한 혼합물을 압착하거나, 또는 분말 활성 성분 및 불활성 액체 희석제의 균일한 혼합물을 주조하여 제조할 수 있다.
수용액은 일반적으로 시클로덱스트린이 첨가된 염수에 활성 성분을 녹여 제조한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 제제는 다양한 유형의 계량 투여량 가압 에어러졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분말 또는 안개를 포함한다.
입을 통해 폐로 투여하는 경우 기관지로 확실하게 운반될 수 있도록 분말 또는 액적의 입자 크기는 전형적으로 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 5㎛이다. 코로 투여하는 경우 비강내에 확실히 보유되도록 10 내지 500㎛의 입자 크기가 바람직하다.
계량 투여량 흡입기는 가압 에어러졸 디스펜서이고, 전형적으로는 액화 추진체 중의 활성 성분의 현탁액 또는 용액 제제를 함유한다. 사용하는 동안, 이 장치들은 계량된 부피, 일반적으로 10 내지 150㎕를 나르도록 조절된 밸브를 통하여 제제를 방출하여 활성 성분을 함유하는 미세한 입자 스프레이를 생성한다. 적합한 추진체는 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물과 같은 몇가지 클로로플루오로카본 화합물들을 포함한다. 제제는 1종 이상의 공용매(co-solvent) (예컨대 올레산 또는 솔비탄 트리올레이트와 같은 에탄올 계면활성제), 산화방지제 및 적절한 풍미제를 추가로 함유할 수 있다.
분무기는 일반적으로 공기 또는 산소와 같은 가압 가스를 좁은 벤튜리 오리피스를 통하여 가속시키거나, 또는 초음파 교반 수단에 의해 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어러졸 분무로 변형시키는 상업적으로 입수 가능한 장치이다. 분무기에 사용하기에 적합한 제제는 제제의 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 미만으로 이루어지는 액체 담체 중의 활성 성분으로 구성된다. 담체는 전형적으로 물 또는 희석된 알코올 수용액이며, 바람직하게는 예컨대 염화나트륨을 첨가하여 체액과 등장이 되도록 제조한다. 임의의 첨가제에는 제제가 멸균 상태로 제조되지 않은 경우 예컨대 메틸 하이드록시-벤조에이트와 같은 방부제, 산화방지제, 풍미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제가 포함된다.
취입에 의한 투여에 적합한 제제는 취입기에 의해 운반되거나 또는 코로 들이마시는 방법으로 비강내로 흡입할 수 있는 미세하게 분쇄한 분말을 포함한다. 흡입기에서 분말은 전형적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 만들어진 캡슐 또는 카트리지내에 담겨지고, 이것이 그 위치에서 천공 또는 개방되어 흡입시 장치를 통해 빨려오는 공기에 의해 또는 수동적으로 작동되는 펌프에 의해 분말이 운반된다. 흡입기에 사용되는 분말은 활성 성분 단독 또는 활성 성분, 락토오스와 같은 적절한 분말 희석제 및 임의의 계면활성제를 포함하는 분말 혼합물로 구성된다. 활성 성분은 전형적으로는 제제의 0.1 내지 100 중량%를 이룬다.
따라서, 본 발명의 또다른 일 면에 따라 염증성 질환 또는 면역 이상의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 적절한 유기 화학 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또다른 일 면에 따라, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 활성화 유도체와 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 것과, 선택에 따라 형성된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 상이한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 상응하는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
(Ⅱ)
(Ⅲ)
상기 식에서 Ｑ, Ｘ, Ｒ1, Ｒ, Ｒ2및 Ｒ3및 ｎ은 이상에서 정의한 바와 같다.
Ｘ가 산소인 경우 에스테르화 반응은 예컨대 산 촉매와 선택에 따라 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌과 같은 불활성 용매를 사용하는 표준적인 방법에 의해 달성될 수 있다. 적합한 산 촉매에는 무기산 (예컨대 황산, 염산 및 인산) 및 유기산 (예컨대 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산)이 포함된다. 전형적으로 에스테르화 반응은 승온하에서 (예컨대 50 내지 150℃), 바람직하게는 형성되는 물을 증류로 제거하면서 수행한다.
Ｘ가 산소 또는 -NH-인 경우, 반응은 우선 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 활성화 유도체를 제조하는 것에 의해 달성될 수 있다. 적절한 활성화 유도체에는 활성화 에스테르 또는 산 할로겐화물이 포함되며 화학식 (Ⅲ)의 화합물과의 반응 전에 분리하거나 그 자리에서 제조될 수 있다. 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 특히 유용한 활성화 에스테르는 화학식 (Ⅱ)의 화합물과 N,N1-카보닐디이미다졸의 반응에 의해 쉽게 제조되는 아실이미다졸이다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물의 활성화 유도체를 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것은 불활성 용매 내에서, 가장 바람직하게는 t-부톡사이드, 나트륨 수소화물과 같은 비친핵성 염기 또는 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운뎃-7-엔과 같은 비친핵성 유기 염기의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 국제특허출원 제GB9501808호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌의 방법에 따라 제조할 수 있다 (예를 들면, R.A.Bartsch et al, J. Org. Chem. 1989, 54: 857-860 및 J.M.Harris, Macromol. J. Sci. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25 (3): 325-373 및 S.Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6: 150-165).
별법으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체와 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실 (이것은 실시예에 기재된 방법으로 제조할 수 있다)을 축합시켜 제조할 수 있다. 축합 반응은 국제특허출원 제GB9501808호에 기재된 바와 같이, 극단이 아닌 온도에서 극성 용매내에서 적절하게 수행된다.
(Ⅳ)
상기 식에서 Ｑ, Ｘ, Ｒ1, ｎ 및 Ｒ은 이상에서 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 적절한 카르복실산을 결합시켜 제조할 수 있다. 이 결합을 수행하는 방법 및 카르복실산을 제조하는 방법은 국제특허출원 제GB9501808호에 기재되어 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물을 그의 용매화물로 전환시키는 것은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 표준의 방법에 의해 달성할 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예를 통해 단지 예시하는 방법으로 기술하고자 한다.
참고 실시예
실시예 1
(E)-4-[1,3 비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산
(a) 1,3-비스(시클로헥실메틸)우레아
시클로헥산메틸아민 (Aldrich, 68.66g) 및 5N 수산화나트륨 (Fisher, 200㎖) 혼합물을 냉각 (-10℃)시켜주면서 격렬하게 교반하면서 포스겐 (30.0g) 톨루엔 (600㎖) 용액을 신속하게 가하였다. 20분간 교반한 후, 결과 혼합물을 여과하고 침전 고체를 물 (~1500㎖)로 세척한 다음 건조시켜 (0.5토르) 백색 분말 (72.72g, 95%) 상태의 1,3-비스(시클로헥실메틸)우레아를 얻었다 (융점 150-152℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.74 (넓은 삼중 피크, J=5.8Hz, 2, 2NH), 2.81 (삼중 피크, J=6.3Hz, 4, 2NCH2), 1.62, 1.25 및 0.85 (모두 다중 피크, 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C15H28N2O 에 대한 계산치: C, 71.38; H, 11.18; N, 11.10. 결과: C, 71.22; H, 11.17; N, 11.15.
(b) 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)우라실
시아노아세트산 (Aldrich, 21.0g)을 아세트산 무수물 (260㎖)에 녹였다. 이 용액을 1,3-비스(시클로헥실메틸)우레아 (단계 (a)에서 얻은 것, 54.5g)에 가하고 용액을 질소 분위기하에서 2시간 동안 80℃로 유지하였다. 진공을 걸어 휘발성 성분들을 제거하고 잔류 오일을 10% 물-에탄올 분량으로 (3×400㎖) 증발 건조시켰다. 잔류 고체를 10% 탄산나트륨 수용액을 가하여 pH를 10으로 조정하면서 80℃에서 에탄올(600㎖)-물(300㎖)에 녹였다. 뜨거운 용액을 물 (75㎖)과 함께 증류하고 실온으로 냉각시켰다. 형성된 무색 결정을 여과하고 물 (3×500㎖)로 세척하고 0.5 토르에서 건조시켜 6-아미노-1,3,-비스(시클로헥실메틸)우라실 (64.98g, 94%)을 얻었다 (융점: 138-141℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73 (넓은 단일 피크, 2, NH2), 4.63 (단일 피크, 1, H-5), 3.67 (이중 피크, J=7.3Hz, 2, NCH2), 3.57 (이중 피크, J=7.3Hz, 2, NCH2), 1.55 및 1.09 (모두 다중 피크, 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C18H29N3O2 ˙H2O에 대한 계산치: C, 64.07; H, 9.26; N, 12.45. 결과: C, 63.98; H, 9.27; N, 12.48.
(c) 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실
6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)우라실 (단계 (b)에서 얻은 것, 25.0g)을 환류하에서 빙초산 (440㎖), 물 (440㎖) 및 에탄올 (440㎖)에 녹였다. 이 용액에 아질산나트륨 (5.65g)을 가했다. 혼합물을 대기 온도로 천천히 냉각시키면서 교반하였다. 라벤더 색의 침전물을 여과하고, 1:1 물-에탄올로 세척하고 건조시켜 옅은 자주색 결정의 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (23.46g, 86%)을 얻었다 (융점: 240-243℃ (비등과 함께 분해)).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.23 (넓은 단일 피크, 1, =NOH), 9.00 (넓은 단일 피크, 1, =NH), 3.73 (넓은 삼중 피크, J=6.86Hz, 4, 2NCH2), 2.0-1.6 및 1.7-1.1 (모두 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C18H28N4O3에 대한 계산치: C, 62.05; H, 8.10; N, 16.08. 결과: C, 62.13; H, 8.12; N, 16.03.
(d) (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산
문헌 (J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 의해 표제 화합물을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로부터 제조하였다. 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실은 수소 (50 psi) 분위기하에서 2시간 동안 파르 셰이커 (Parr shaker)로 메탄올 (250㎖)-물 (25㎖) 중의 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (단계 (c)에서 얻은 것, 5.00g)과 탄소상의 10% 팔라듐 (0.50g)의 혼합물을 흔들어 주어 제조하였다. 촉매를 여과하고 (셀라이트) 무색의 여과액을 25㎖로 농축하였다. 4-포밀신남산 (Aldrich, 2.53g, 14.35 mmol)을 이 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실 용액에 가하고 그 결과 얻어지는 황색 혼합물을 농축하여 얻은 잔류 황색 고체를 순수 에탄올 여러 분량으로 증발 건조시켰다. 결과물인 황색 분말 (쉬프(Schiff) 염기 중간체)을 20시간 동안 60℃ (오일 중탕)에서 요오드 (4.0g)와 함께 디메톡시에탄 (115㎖) 중에서 교반하였다. 티오황산나트륨의 포화 수용액을 요오드 색이 완전히 탈색될 때 까지 따뜻한 반응 혼합물에 가하였다. 옅은 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 0.5 토르에서 건조시켜 옅은 황색 분말 상태의 (E)-4-[1.3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 (6.73g, 91%)을 얻었다 (융점: >300℃). 이러한 시료를 1N 수산화나트륨 수용액에 녹이고, 결과로 얻어지는 흐린 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 투명한 여과액을 염산으로 산성화하여 더 정제하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 옅은 황색 분말 (6.73g, 91%) 상태의 표제화합물을 얻었다 (융점: >300℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.80 및 12.40 (모두 넓은 다중 피크, 각각 1, CO2H 및 NH), 8.12 (이중 피크, J=8.3Hz, 2, 2 페닐CH), 7.84 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.64 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.64 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 3.93 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.79 (이중 피크, J=6.8Hz, 2, CH2N), 2.0-1.4 및 1.3-0.85 (모두 넓은 다중 피크, 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C28H34N4O4에 대한 계산치: C, 68.55; H, 6.99; N, 11.42. 결과: C, 68.45; H, 6.98; N, 11.48.
합성 실시예
실시예 2
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 트리에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
트리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (Aldrich, 80.0g)을 125℃에서 질소 기류하에서 자일렌 분량으로 (3×50㎖) 증발 건조시켰다. (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 (실시예 1의 단계 (d)에서 얻은 것, 4.00g)을 글리콜에 가하고 혼합물을 자일렌 (40㎖)으로 더 증발 건조시켰다. 황산(0.41g)을 반응 혼합물에 가하고 나서 190℃로 가열하였다. 증발되어 없어진 것을 대체하도록 자일렌을 50㎖ 분량씩 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 추가의 황산(0.2g)으로 처리하였다. 140℃에서 3시간이 더 경과한 다음 (이 시간 동안 자일렌을 연속적으로 대체하여 준다) 반응 혼합물을 대기 온도로 식도록 방치하였더니 갈색 용액으로부터 많은 양의 고체가 침전하였다. 혼합물을 클로로포름(200㎖)으로 희석시키고, 물(4×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조 (황산나트륨) 및 농축하여 황색 고체를 얻고 이를 실리카겔 상에서 트로마토그래피 처리하였다. 표제화합물을 에틸아세테이트 중의 1-4% 메탄올로 용리하고 헥산을 첨가하여 에틸아세테이트로부터 재결정하여 백색 분말 (3.2g, 62%) 상태의 표제화합물을 얻었다 (융점: 189-192℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (이중 피크, J=8.0Hz, 2, 2 페닐CH), 7.88 (이중 피크, J=8.3Hz, 2, 2 페닐CH), 7.70 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 6.77 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.28 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.92 (이중 피크, J=6.8Hz, 2, CH2N), 3.78 (이중 피크, J=6.8Hz, 2, CH2N), 3.68 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.5 (다중 피크, 6, 3 CH2O), 3.40 (2, CH2O), 3.23 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C35H48N4O7에 대한 계산치: C, 66.02; H, 7.60; N, 8.80. 결과: C, 65.91; H, 7.58; N, 8.76.
실시예 3
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=7.2) 메틸 에테르 에스테르
황산 (51 mg)을 함유하는 폴리(에틸렌글리콜) 모노메틸 에테르 (Aldrich, 평균 분자량 350, 21g, 사용전에 톨루엔으로 증발 건조) 중의 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 (실시예 1의 단계 (d)에서 얻은 것, 0.50g) 슬러리를 15분간 1 토르 압력에서 교반하였다. 그 다음 황색 반응 혼합물을 3시간 동안 190℃, 1 토르에서 교반하였더니 이 시간 동안 고체가 용해되어 갈색 용액을 얻었다. 실온까지 냉각한 후, 짙은 용액을 물 (100㎖)에 부었다. 수성 혼합물을 1.75 시간 동안 교반하고나서 디클로로에탄 (3×30㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고 (황산나트륨), 왁스 형태의 고체로 농축하여 이를 C-18 역상 실리카겔 (EM Separations LiChroprep RP-18) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 컬럼을 10% 물-메탄올로부터 순수 메탄올까지의 그래디언트로 용리하고 정제전 생성물을 순수 메탄올로 요리하여 황색 왁스 형태의 고체를 얻어 이를 물 (25㎖) 중의 슬러리로 만들었다. 진공하에서 물을 증발시켜 왁스 형태의 고체 (620mg, 61%)로서 표제화합물을 얻었다 (융점: 147-154℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (이중 피크, J=8.1Hz, 2, 2 페닐CH), 7.88 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.70 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.77 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 4.28 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.91 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.78 (이중 피크, J=7.1Hz, 2, CH2N), 3.68 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.38 (다중 피크, 약 25, 약 12.5 CH2O), 3.22 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)7.2·0.6H2O에 대한 계산치: C, 62.56; H, 8.00; N, 6.69 결과: C, 62.62; H, 8.01; N, 6.69.
실시예 4
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 테트라에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=7.2) 메틸 에테르 에스테르를 (실시예 3에서 얻은 것, 2.0g) 크로마토트론 (Chromatotron, Harrison Research)을 이용하여 반복된 크로마토그래피 방법으로 성분별로 분리하였다. 에틸아세테이트 중의 에스테르 혼합물의 분량 (250-350mg)을 헥산으로 미리 평형을 유지한 1mm 두께의 실리카 플레이트에 도포하였다. 그 다음 플레이트를 헥산 중의 5-20% 에틸아세테이트 그래디언트로 용리하였다. 분리된 올리고머를 함유하는 분량들을 따로따로 분리하고, 여러 플레이트로부터 동일한 분량들을 모아 농축하였다. 모든 혼합 분량들을 합하여 다시 크로마토그래피 처리하였다. 이같은 방법으로 백색 분말 (43mg) 상태의 (E)-4-(1,3 비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 테트라에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르를 얻었다 (융점: 171-174℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.72 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 6.80 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (이중 피크, J=7.1Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.1Hz, 2, CH2N), 3.71 (다중 피크, 2, CH2O), 3.58-3.42 (다중 피크, 12, 6CH2O), 3.24 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)4·0.6H2O에 대한 계산치: C, 64.25; H, 7.75; N, 8.10 결과: C, 64.11; H, 7.56; N, 8.07.
실시예 5
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 펜타에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=7.2) 메틸 에테르 에스테르 (실시예 3에서 얻은 것, 2.0g)를 실시예 4에 기재된 것과 같이 그 성분별로 크로마토그래피 분리하여 황색 왁스 형태의 고체(92mg)로 표제화합물을 얻었다 (융점: 166-167℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.72 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.79 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.60-3.40 (다중 피크, 16, 8CH2O), 3.24 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)5·0.15H2O에 대한 계산치: C, 64.38; H, 7.80; N, 7.70 결과: C, 64.44; H, 7.90; N, 7.57.
실시예 6
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 헥사에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=7.2) 메틸 에테르 에스테르 (실시예 3에서 얻은 것, 2.0g)를 실시예 4에 기재된 것과 같이 그 성분별로 크로마토그래피 분리하여 황색 왁스 형태의 고체 (170mg)로 표제화합물을 얻었다 (융점: 160-162℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.74 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.79 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.93 (이중 피크, J=6.8Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.60-3.40 (다중 피크, 20, 10CH2O), 3.24 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)6·0.20H2O에 대한 계산치: C, 63.74; H, 7.88; N, 7.25 결과: C, 63.69; H, 7.92; N, 7.34.
실시예 7
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 헵타에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=7.2) 메틸 에테르 에스테르 (실시예 3에서 얻은 것, 2.0g)를 실시예 4에 기재된 것과 같이 그 성분별로 크로마토그래피 분리하여 황색 왁스 형태의 고체 (105mg)로 표제화합물을 얻었다 (융점: 154-156℃).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.73 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.79 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.60-3.40 (다중 피크, 24, 12CH2O), 3.24 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)7·0.25H2O에 대한 계산치: C, 63.18; H, 7.95; N, 6.85 결과: C, 63.15 H, 7.97; N, 6.93.
실시예 8
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 옥타에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=7.2) 메틸 에테르 에스테르 (실시예 3에서 얻은 것, 2.0g)를 실시예 4에 기재된 것과 같이 그 성분별로 크로마토그래피 분리하여 황색 왁스 형태 고체 (120mg)의 표제화합물을 얻었다 (융점: 150-151℃).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.6Hz, 2, 2 페닐CH), 7.73 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.79 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.60-3.40 (다중 피크, 28, 14CH2O), 3.24 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)8·0.25H2O에 대한 계산치: C, 62.73; H, 8.01; N, 6.50 결과: C, 62.65 H, 8.10; N, 6.56.
실시예 9
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 데카에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(a) 데카에틸렌글리콜 모노메틸 에테르
포타슘 t-부톡사이드 (Aldrich, 95%, 239.24g)를 1.25 시간에 걸쳐 트리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (Aldrich, 300㎖, 1.9mol) 및 1,2-비스(2-클로로에톡시)에탄 (Aldrich, 500g) 용액에 조금씩 가하였다. 첨가하는 동안 반응 온도를 16-20℃로 유지하였다 (얼음 중탕). 냉각 중탕을 제거하고 대기 온조로 냉각하기 전에 반응 온도를 30℃로 하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 110℃에서 18시간 동안 교반한 다음 휘발성 성분들을 제거하였다 (19토르, 110-125℃). 그 다음 점성의 잔류물을 톨루엔 (1.7ℓ)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용기 온도가 165℃를 넘지 않도록 톨루엔을 증류시키고 밝은 갈색의 잔류물을 분별 증류하여 메틸 헥사에틸렌글리콜 클로라이드를 분리하였다 (0.6토르, 155-190℃, 95.78g, 16%).
포타슘 t-부톡사이드 (Aldrich, 95%, 39.0g)를 18℃에서 25분에 걸쳐 테트라에틸렌글리콜 (Aldrich, 412.7g) 및 위에서 얻은 메틸 헥사에틸렌글리콜 클로라이드 (95.8g) 용액에 가하였다 (얼음/아세톤 중탕). 그 다음 반응 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 염산 (12N, 11.7㎖)을 가하여 pH를 7로 조정하고 휘발성 성분을 제거하였다 (0.48토르, 185℃ 이하). 남은 짙은 오일을 톨루엔 (250㎖)으로 희석하고 염화칼슘 (38.1g)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 짙은 색의 오일 (102g)을 얻은 다음, 이를 분별 증류하여 호박색 오일의 데카에틸렌글리콜 모노메틸 에테르를 얻었다 (64.4g, 45%).
실리카겔 상에서 크로마토그래피 방법으로 분석용 시료를 얻고, 클로로포름 중의 4% 메탄올로 용리하여 무색의 오일을 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.58 (삼중 피크, J=5.5Hz, 1, OH), 3.58-3.38 (다중 피크, 40, 20 OCH2), 3.24 (단일 피크, 3, OCH3).
원소분석: C21H44O11에 대한 계산치: C, 53.37; H, 9.38. 결과: C, 53.09; H, 9.47.
(b) (E)-메틸-4-(디메톡시메틸)신나메이트
4-포밀신남산 디메틸 아세탈 (클리랜드 주니어(Cleeland, Jr.) 등의 미국특허 제3,969,373호) (20.00g) 및 무수 포타슘 카보네이트 (12.44g)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (189㎖) 중에서 5분간 교반하였다. 요오드화메틸 (12.8g)을 가하고 결과 혼합물을 18시간 동안 온건하게 가열 (오일 중탕 40℃)하면서 격렬하게 교반하였다. 진공을 걸어 휘발성분을 제거하고 잔류물을 헥산(400㎖) 및 물(100㎖)간에 분배시켰다. 헥산층을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜 옅은 황색 오일형태의 (E)-메틸-4-(디메톡시메틸)신나메이트 (18.98g, 89%)를 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6) 결과는 구조와 일치한다.
원소분석: C13H16O4에 대한 계산치: C, 66.09; H, 6.83. 결과: C, 65.96; H, 6.86.
(c) 4-포밀신남산 데카에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
메틸 4-(디메톡시메틸)신나메이트 (단계 (b)에서 얻은 것, 4.96g), 데카에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (단계 (a)에서 얻은 것, 14.87g) 및 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭사이드 (Aldrich, 1.05㎖) 용액을 18시간 동안 110℃, 고진공 하에서 교반하였다. 결과로 얻은 검은색의 오일을 35℃로 냉각하고 염산 (1N, 24.5㎖)으로 처리한 다음 톨루엔 (3×100㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합해 농축하여 짙은 색의 오일을 얻고 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 클로로포름 중의 10% 메탄올로 용리한 황색 오일 형태의 표제화합물을 얻었다 (4.60g, 34%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (단일 피크, 1, CHO), 7.98 (다중 피크, 4, 4 페닐CH), 7.76 (이중 피크, J=16Hz, 1, CH=), 6.88 (이중 피크, J=16Hz, 1, CH=), 4.31 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.70 (다중 피크, 2, OCH2), 3.51 (다중 피크, 36, 18OCH2), 3.25 (단일 피크, 3, OCH3).
원소분석: C31H50O13·0.65H2O에 대한 계산치: C, 57.96; H, 8.05. 결과: C, 57.95; H, 7.95.
(d) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 데카에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
문헌 (J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 의해 표제화합물을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로부터 제조하였다. 실시예 1의 단계(d)의 방법으로, 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (실시예 1의 단계 (c)에서 얻은 것, 2.00g)을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로 전환하고 그 다음 이를 에탄올 (50㎖) 중의 4-포밀신남산 데카에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 에스테르 (단계(c)에서 얻은 것, 3.62g)와 합하였다. 그 결과로 얻은 황색 혼합물을 농축하고, 남은 황색의 반고체를 순수 에탄올 여러 분량으로 증발 건조시켰다. 그 다음 결과물인 황색 반고체 (쉬프 염기 중간체)를 요오드 (1.60g, 6.31mmol)와 함께 디메톡시에탄 (60㎖) 중에서 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 충분한 양의 티오황산나트륨의 포화 수용액을 따뜻한 반응 혼합물에 가하여 요오드가 완전히 탈색되도록 하였다. 수성 혼합물을 부피 20㎖로 농축하고 물 (50㎖)로 희석하고 클로로포름 (4×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (황산마그네슘) 농축하여 오일성 고체를 얻어 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 클로로포름 중의 6% 메탄올로 용리하여 황색 오일 (3.6g) 상태의 표제화합물을 얻고 이를 클로로포름(150㎖) 및 물(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 결과로 얻은 오일을 헥산을 첨가하여 디클로로메탄으로부터 침전시켜 황색 분말 형태의 표제화합물을 얻고, 그 다음 이를 헥산으로 세척하고 56℃, 진공하에서 건조시켰다 (2.57g, 47%). 융점: 143-145℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.88 (이중 피크, J=8.5Hz, 2, 2 페닐CH), 7.70 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.78 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 4.29 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.92 (이중 피크, J=7.1Hz, 2, CH2N), 3.78 (이중 피크, J=7.1Hz, 2, CH2N), 3.69 (삼중 피크, J=4.6Hz, 2, CH2O), 3.60-3.55 (다중 피크, 36, 18 CH2O), 3,23 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C49H76N4O14에 대한 계산치: C, 62.28; H, 8.10; N, 5.93. 결과: C, 62.14; H, 8.06; N, 6.02.
실시예 10
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(a) 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르
수산화나트륨 수용액 (50 중량%, 80㎖) 중의 헥사에틸렌글리콜 (Aldrich, 100g) 및 벤질 브로마이드 (Aldrich, 12g) 혼합물을 2시간 동안 100℃, 질소 분위기하에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하여 전체 부피가 500㎖가 되도록 한 다음, 디에틸에테르 (200㎖)로 추출하여 디벤질화 생성물을 제거하였다. 염화나트륨 (100g)을 수용액 층에 가하고 디에틸에테르 (6×100㎖)로 더 추출하였다. 이 에테르 추출물들을 모아, 건조 (황산나트륨) 및 농축하여 오일 형태의 헥사에틸렌글리콜 모노벤질 에테르를 얻었다 (25g, 글리콜 기준 20%).1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30 (다중 피크, 5, 5 페닐CH), 4.53 (단일 피크, 2, 벤질CH2), 3.69-3.54 (다중 피크, 22, 11 OCH2), 3.06 (넓은 단일 피크, 3, OH 및 CH2O).
건조 피리딘 (150㎖) 중의 톨루엔 술포닐 클로라이드 (Aldrich, 38g) 및 트리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (Aldrich, 16.4g) 용액을 4시간 동안 0℃에서 (얼음 중탕) 교반하고 그 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 (500㎖) 붓고 디에틸 에테르 (3×300㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 염산 (3N) 및 물로 세척하고 건조 (황산나트륨) 및 농축하여 무색 오일 형태의 트리에틸렌글리콜 메틸 토실 에테르를 얻었다 (20.0g, 글리콜 기준 62%).1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (이중 피크, J=8.0Hz, 2, 2 페닐CH), 7.30 (이중 피크, J=8.1Hz, 2, 2 페닐CH), 4.11 (삼중 피크, J=4.8Hz, 2, CH2OS), 3.65-3.41 (다중 피크, 10, 5 CH2O), 3.32 (단일 피크, 3, CH3O) 및 2.40 (단일 피크, 3, 벤질 CH3).
무수 THF (100㎖) 중의 헥사에틸렌글리콜 모노벤질 에테르 (위에서 얻은 것, 22.3g) 용액을 무수 THF (100㎖) 중의 50% NaH (3.5g) 현탁액에 가하였다. 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고 THF (100㎖) 중의 트리에틸렌글리콜 메틸 토실 에테르 (위에서 얻은 것, 22.0g)를 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 환류시키고, 실온까지 식힌 다음 물 (500㎖)로 급냉시키고 디에틸 에테르 (3×300㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 건조 (황산나트륨)시키고, 진공에서 농축하여 오일 형태의 노나에틸렌글리콜 벤질 메틸 에테르를 얻었다 (27g, 88%).1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (다중 피크, 5, 5 페닐CH), 4.54 (단일 피크, 2, 벤질CH2), 3.62-3.52 (다중 피크, 36, 18 CH2O), 3.35 (단일 피크, 3, CH3).
메탄올 (200㎖) 중의 노나에틸렌글리콜 벤질 메틸 에테르 (위에서 얻은 것, 38g) 용액을 활성탄 상의 10% 팔라듐 (Aldrich, 1.0g)과 함께 수소 분위기하에서 (50psi) 밤새도록 파르 장치를 이용하여 흔들어주었다. 촉매를 여과하고 (셀라이트) 여과액을 진공에서 농축하여 오일 형태의 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르를 얻었다 (23g, 74%).1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67-3.47 (다중 피크, 36, 18 OCH2), 3.32 (단일 피크, 3, CH3).
원소분석: C19H40O10에 대한 계산치: C, 53.26; H, 9.41. 결과: C, 53.25; H, 9.41.
(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 에스테르
건조 자일렌 (600㎖) 중의 4-포밀신남산 (Aldrich, 22.0g), 노나에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (단계(a)에서 얻은 것, 60.0g) 및 톨루엔 술폰산 (Aldrich, 10g) 혼합물을 딘 스타크 (Dean Stark) 트랩내에 약 2.0㎖ (110mmol)의 물이 수집될 때까지 4시간 동안 환류시켰다 (오일 중탕). 그 다음 반응 혼합물을 약 100㎖로 농축하고, 실온까지 냉각시키고 실리카겔 컬럼을 통과시켰다. 오일 형태의 4-포밀신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르를 클로로포름:아세톤 (60:40) 으로 용리하였다 (72g, 97%).1H-NMR (CDCl3) δ: 10.01 (단일 피크, 1, CHO), 7.89 (이중 피크, J=8.1Hz, 2, 2 페닐CH), 7.71 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 7.66 (이중 피크, J=8.0Hz, 2, 2 페닐CH), 6.57 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.37 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.77 (다중 피크, 2, CH2O), 3.67-3.52 (다중 피크, 32, 16 CH2O), 3.35 (단일 피크, 3, CH3).
문헌 (J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 의해 표제 화합물을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로부터 제조하였다. 실시예 9의 단계(d)의 방법으로, 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실 (실시예 1의 단계(d)에서 얻은 것, 10.4g)을 4-포밀신남산 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (위에서 얻은 것, 18.0g)과 축합시켜 밝은 황색 고체 형태의 표제화합물을 얻었다 (20.0g, 74%). 융점:143-145℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (이중 피크, J=8.3Hz, 2, 2 페닐CH), 7.74 (이중 피크, J=16.2Hz, 1, CH=), 7.67 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 6.55 (이중 피크, J=15.9Hz, 1, CH=), 4.40 (다중 피크, 2, CO2CH2), 4.08 (이중 피크, J=6.9Hz, 2, CH2N), 4.00 (이중 피크, J=7.3Hz, 2, CH2N), 3.80 (다중 피크, 2, CH2O), 3.72-3.52 (다중 피크, 32, 16 CH2O), 3.35 (단일 피크, 3, CH3), 2.05-1.03 (다중 피크, 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C47H72N4O13에 대한 계산치: C, 62.65; H, 8.05; N, 6.32. 결과: C, 62.40; H, 7.92; N, 6.42.
실시예 11
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=11.7) 메틸 에테르 에스테르
황산 (0.57g)을 함유하는 폴리(에틸렌글리콜) 모노메틸 에테르 (Aldrich, 평균 분자량 550, 365g, 사용전에 톨루엔으로 증발 건조) 중의 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 (실시예 1의 단계 (d)에서 얻은 것, 5.50g) 슬러리를 15분간 1 토르 압력에서 교반하였다. 그 다음 황색 반응 혼합물을 3시간 동안 190℃ (오일 중탕), 1 토르 압력에서 교반하였더니 이 시간 동안 고체가 용해되어 갈색 용액을 얻었다. 실온까지 냉각한 후, 짙은 용액을 물 (150㎖)에 부었다. 수성 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 디클로로에탄 (3×120㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 물 (150㎖)로 세척하고 농축 수산화암모늄을 가하여 수용액 층의 pH를 6.5로 조정하였다. 건조 (황산나트륨) 후, 추출물을 농축하고 결과로 얻은 오일을 C-18 역상 실리카겔 (EM Separations LiChroprep RP-18) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 컬럼을 30% 물-메탄올부터 순수 메탄올까지의 그래디언트로 용리하고 정제전 생성물을 순수 메탄올로 용리하였다. 이 오렌지색 왁스 형태의 고체를 실리카겔 상에서 더 크로마토그래피 처리하였다. 황색 왁스 형태의 고체인 표제화합물을 클로로포름 중의 1-5% 메탄올 내에서 용리한 다음 클로로포름에 녹이고 헥산을 첨가하여 침전시켜 밝은 황색의 왁스 형태의 고체인 표제화합물을 얻었다 (6.34g, 56%). 융점:140-143℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (이중 피크, J=8.5Hz, 2, 2 페닐CH), 7.88 (이중 피크, J=8.5Hz, 2, 2 페닐CH), 7.70 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.77 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.28 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.92 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.78 (이중 피크, J=17.2Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.35 (다중 피크, 약 42, 약 10.5 CH2CH2O), 3.23 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)11.6·0.4H2O에 대한 계산치: C, 61.30; H, 8.20; N, 5.48 결과: C, 61.24; H, 8.26; N, 5.54.
실시예 12
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 헥사에틸렌글리콜 에스테르
(a) 4-포밀신남산 헥사에틸렌글리콜 에스테르
(E)-메틸-4-(디메톡시메틸)신나메이트 (실시예 9 단계 (b)에서 얻은 것, 16.1g, 68.1mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드 (Aldrich, 6.34g)를 과량의 정제전 헥사에틸렌글리콜 모노(테트라하이드로피라닐) 에테르 (J. W. Cornforth, E. D. Morgan, K. T. Potts, R. J. W. Rees, Tetrahedron 1973, 29:1659-1667, 52.76g) 중에서 3일간 실온에서 교반하였다. 그 다음 용액을 진공하에서 (2 토르) 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 32℃로 냉각한 다음, 염산 (1N, 80㎖, 80mmol)을 가하였다. 결과물인 수용액을 1.5시간 동안 32-40℃에서 교반한 다음 물 (10㎖)로 희석하였다. 용액을 추가로 30분 동안 교반하고 물 10㎖를 더 가했다. 2.5시간이 지난 다음, 용액을 실온까지 냉각시키고 톨루엔 (3×100㎖)으로 추출하였다. 톨루엔 추출물을 모아 건조 (황산나트륨) 및 농축하여 오일을 얻어 (33.81g), 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 표제화합물을 에틸아세테이트 중의 10% 메탄올로 용리하고 에탄올로 증발 건조시켜 왁스 형태의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다 (8.80g, 29%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.06 (단일 피크, 1, CHO), 7.98 (다중 피크, 4, 4 페닐CH), 7.77 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.88 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 4.60 (다중 피크, 1, OH), 4.31 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.71 (다중 피크, 2, CH2O), 3.51 (다중 피크, 20, 10CH2O).
원소분석: C22H32O9·0.35H2O·0.25C2H6O에 대한 계산치: C, 58.97; H, 7.52 결과: C, 58.43; H, 7.40.
(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 헥사에틸렌글리콜 에스테르
문헌 (J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 의해 표제 화합물을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로부터 제조하였다. 실시예 9의 단계(d)의 방법으로 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실 (실시예 1의 단계(d)에서 얻은 것, 7.68g)을 4-포밀신남산 헥산에틸렌글리콜 에스테르 (단계 (a)에서 얻은 것, 10.52g)과 축합시켜 밝은 황색 고체 형태의 표제화합물을 얻었다 (8.0g, 45%). 융점:165-168℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.90 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.78 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.80 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 4.60 (다중 피크, 1, OH), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.93 (이중 피크, J=6.9Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.71 (다중 피크, 2, CH2O), 3.65-3.40 (다중 피크, 20, 10 CH2O), 2.1-1.5 및 1.6-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C40H58N4O10·0.9H2O에 대한 계산치: C, 62.30; H, 7.82; N, 7.27. 결과: C, 62.33; H, 7.80; N, 7.26.
실시예 13
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=23.9) 메틸 에테르 에스테르
(a) (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖) 중의 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 (실시예 1의 단계 (d)에서 얻은 것, 2.97g) 슬러리를 질소 분위기하에서 환류 조건 부근에서 단시간 가열하였다. 그 다음 N,N'-카보닐디이미다졸 (Lancaster Synthesis, 1.17g)을 옅은 황색 슬러리에 가하였더니 가스가 생기며 묽어지고 오렌지색으로 변하였다. 몇분내에 슬러리는 밝은 황색으로 변하였고 황색 고체가 생기면서 점도가 높아졌다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30㎖)으로 희석한 다음 여과하였다. 밝은 황색의 여과 플러그를 디클로로메탄 (30㎖)으로 세척하고, 부분적으로 공기 건조시켰다. 그 다음 젖은 고체를 0.1 토르, 40℃에서 건조시켜 황색 분말의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온을 얻었다 (3.25g, 96%). 융점:310℃ (분해).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (단일 피크, 1, 이미다졸CH), 8.20 (이중 피크, J=8.9Hz, 2, 2 페닐CH), 8.06 (이중 피크, J=7.7Hz, 2, 2 페닐CH), 8.03 (이중 피크, J=14.8Hz, 1, CH=), 7.93 (단일 피크, 1, 이미다졸CH), 7.72 (이중 피크, J=15.7Hz, 1, CH=), 7.14 (단일 피크, 1, 이미다졸CH), 3.92 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.77 (이중 피크, J=7.4Hz, 2, CH2N), 2.00-1.50 및 1.25-0.90 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C31H36N6O3·0.35C3H7NO에 대한 계산치: C, 67.98; H, 6.84; N, 15.71. 결과: C, 67.93; H, 6.67; N, 15.92.
(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=23.9) 메틸 에테르 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖) 중의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (단계 (a)에서 얻은 것, 2.25g) 슬러리를 질소 분위기하에서 60℃로 가열하였다 (오일 중탕). 폴리(에틸렌글리콜) 모노메틸 에테르 (Shearwater Polymers, 평균분자량 1100, 4.80g, 사용전에 톨루엔으로 증발 건조시킴)를 밝은 황색 슬러리에 가한 다음, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (Aldrich, 658㎖)을 가했다. 염기를 가하자 짙은 붉은 색의 혼합물이 형성되고 아실이미다졸이 거의 완전히 용해되었다. 붉은 색의 혼합물을 2.5일 동안 60℃에서 교반하였더니 그동안 모든 고체가 용해되었다. 그 다음 황산을 가해 밝은 적색 용액의 pH를 5로 조정하였다. 0.24토르, 47℃에서 결과로 얻은 밝은 황색 용액으로부터 휘발성분을 제거하여 황색 오일을 얻고 (11.37g), 이를 C-18 역상 실리카겔 (EM Separations LiChroprep RP-18) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 컬럼을 40% 물-메탄올로부터 순수한 메탄올까지의 그래디언트로 용리하고 정제전 생성물을 순수한 메탄올로 용리하여 황색 고체를 얻어 (10.25g), 이를 실리카겔 상에서 더 크로마토그래피 처리하였다. 옅은 황색 유리질 (5.73g, 92%)의 표제화합물을 디클로로메탄 중의 4-10% 메탄올로 용리하고 헥산으로 분쇄하여 왁스형태의 황색 고체를 얻었다. 융점:97-98℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.6Hz, 2, 2 페닐CH), 7.72 (이중 피크, J=15.8Hz, 1, CH=), 6.79 (이중 피크, J=15.9Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.8Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.57-3.41 (다중 피크, 약 88, 약 44 CH2O), 3.25 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)23.4·0.30H2O에 대한 계산치: C, 59.02; H, 8.53; N, 3.58. 결과: C, 59.05; H, 8.57; N, 3.62.
실시예 14
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=41.5) 메틸 에테르 에스테르
실시예13의 방법으로, (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (실시예 13의 단계 (a)에서 얻은 것, 2.16g)을 폴리(에틸렌글리콜) 모노메틸 에테르 (Aldrich, 평균 분자량 2000, 9.60g)에 결합시켜 황색 분말 상태의 표제화합물을 얻었다 (6.80g, 76%). 융점:56-64℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.72 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.80 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.70-4.00 (다중 피크, 6, 2CH2N 및 CH2O), 3.70-3.40 (다중 피크, 약 160, 약 80 CH2O), 3.25 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)41.5에 대한 계산치: C, 57.67; H, 8.73; N, 2.40. 결과: C, 57.51; H, 8.51; N, 2.31.
실시예 15
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=15) 메틸 에테르 에스테르
실시예13의 방법으로, (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (실시예 13의 단계 (a)에서 얻은 것, 2.16g, 3.84mmol)을 폴리(에틸렌글리콜) 모노메틸 에테르 (Aldrich, 평균 분자량 750, 3.30g, 4.40mmol)에 결합시켜 황색 왁스 형태의 고체로 표제화합물을 얻었다 (3.30g, 74%). 융점:124-125℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.2Hz, 2, 2 페닐CH), 7.91 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.72 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.80 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 4.31 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (다중 피크, 2, CH2N), 3.80 (다중 피크, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.4 (다중 피크, 약 58, 약 29 CH2O), 3.25 (단일 피크, 3, CH3), 1.8-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C29H36N4O4(C2H4O)15·0.5H2O에 대한 계산치: C, 57.67; H, 8.73; N, 2.40. 결과: C, 57.51; H, 8.51; N, 2.31.
실시예 16
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=32.2) 에스테르
(E)-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (실시예 13의 단계(a)에서 얻은 것, 1.69g)을 질소 분위기하에서 용융 폴리(에틸렌글리콜) (Aldrich, 평균 분자량 1500, 90.0g, 60.0mmol, 사용전 톨루엔으로 증발 건조시킴)에 가하였다. 황색 슬러리를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (40㎖)로 희석하고, 60℃ (오일 중탕)로 가열하였다. 그 다음 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (Aldrich, 494㎖)을 가하였더니 짙은 붉은색의 반응 혼합물이 생기고 아실 이미다졸이 거의 완전히 용해되었다. 혼합물을 60℃에서 16.5 시간 동안 교반하였더니 이 시간 동안 모든 고체가 용해되었다. 그 다음 황산을 가해 오렌지색 용액의 pH를 5로 조정하였다. 0.7토르 50℃에서 황색 용액으로부터 휘발성분을 제거하고 남은 오렌지색 오일을 C-18 역상 실리카겔 (EM Separations LiChroprep RP-18) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 컬럼을 40% 물-메탄올부터 순수 메탄올까지의 그래디언트로 용리하고 정제전 생성물을 순수 메탄올로 용리하여 황색 필름 (8.50g)을 얻어 이를 실리카겔 상에서 더 크로마토그래피 처리하였다. 표제화합물을 옅은 황색 유리질 상태로 디클로로메탄 중의 6-15% 메탄올로 용리하고 이를 헥산으로 분쇄하여 왁스 형태의 황색 고체를 얻었다 (4.773g, 83%). 융점:83-84℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.92 (단일 피크, 1, NH), 8.14 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.87 (이중 피크, J=8.5Hz, 2, 2 페닐CH), 7.68 (이중 피크, J=15.7Hz, 1, CH=), 6.76 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.56 (삼중 피크, J=5.5Hz, 1, OH), 4.26 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.90 (이중 피크, J=7.3Hz, 2, CH2N), 3.76 (이중 피크, J=6.9Hz, 2, CH2N), 3.66 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.2 (다중 피크, 약 120, 약 60 CH2O), 2.0-1.5 및 1.3-0.8 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C28H34N4O4(C2H4O)32.2·0.2H2O에 대한 계산치: C, 58.02; H, 8.60; N, 2.93. 결과: C, 58.01; H, 8.59; N, 2.92.
실시예 17
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=18.9) 에스테르
실시예16의 방법으로, (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (실시예 13의 단계 (a)에서 얻은 것, 1.69g)을 폴리(에틸렌글리콜) (Aldrich, 평균 분자량 1000, 60.0g)에 결합시켜 황색 왁스 형태의 고체로 표제화합물을 얻었다 (2.747g, 85%). 융점:<40℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.88 (단일 피크, 1, NH), 8.11 (이중 피크, J=8.0Hz, 2, 2 페닐CH), 7.83 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.66 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 6.73 (이중 피크, J=16.1Hz, 1, CH=), 4.55 (삼중 피크, J=5.5Hz, OH), 4.26 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.87 (이중 피크, J=6.9Hz, 2, CH2N), 3.74 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.66 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.3 (다중 피크, 약 88, 약 40 CH2O, H2O와 겹침), 2.1-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C28H34N4O4(C2H4O)18.9·1.2H2O에 대한 계산치: C, 58.77; H, 8.39; N, 4.17. 결과: C, 58.77; H, 8.28; N, 4.10.
실시예 18
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 폴리에틸렌글리콜 (n=13) 에스테르
실시예16의 방법으로, (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (실시예 13의 단계 (a)에서 얻은 것, 5.553g)을 폴리(에틸렌글리콜) (Dow, 평균 분자량 600, 121.0g)에 결합시켜 황색 왁스 형태의 고체로 표제화합물을 얻었다 (6.94g, 64%). 융점: 142-143℃.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.90 (이중 피크, J=8.4Hz, 2, 2 페닐CH), 7.72 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 6.79 (이중 피크, J=16.0Hz, 1, CH=), 4.58 (삼중 피크, J=5.3Hz, OH), 4.30 (다중 피크, 2, CO2CH2), 3.94 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.80 (이중 피크, J=7.0Hz, 2, CH2N), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.61-3.42 (다중 피크, 약 48, 약 24 CH2O 2.0-1.5 및 1.3-0.9 (모두 넓은 다중 피크, 전체 22, 2 시클로헥실).
원소분석: C28H34N4O4(C2H4O)13·1H2O에 대한 계산치: C, 59.98; H, 8.20; N, 5.18. 결과: C, 59.96; H, 8.18; N, 5.13.
실시예 19
3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}프로피온산 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 에스테르
이소프로판올 (50㎖) 중의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 에스테르 (실시예 10의 단계 (b)에서 얻은 것, 200mg)를 활성탄 상의 10% 팔라듐 (Aldrich, 40mg) 존재하에 뷔치 프레스플로우 수소화장치 (Buchi Pressflow Hydrogenator)에서 23시간 동안 수소 분위기하에서 (0.02 Bar) 교반하였다. 촉매를 여과해내고 (셀라이트), 진공하에서 휘발성분을 제거하였다. 오일성 잔류물을 클로로포름으로 (5×10㎖) 증발 건조시켜 (0.2mmHg, 50℃), 왁스 형태의 황색 고체로 (165mg, 83%) 표제화합물을 얻었다. 융점:85-86℃.1H-NMR (DMSO-d6)은 구조와 일치한다.
원소분석: C47H74N4O13에 대한 계산치: C, 62.51; H, 8.26; N, 6.21. 결과: C, 62.39; H, 8.27; N, 6.27.
실시예 20
3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}프로피올산 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 에스테르
(a) 3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}-2,3-디브로모프로피온산 에틸 에스테르
클로로포름 10㎖ 중의 브롬 0.64g (4.0mmol) 용액을 클로로포름 25㎖ 중의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 에테르 에스테르 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켜 백색 고체 상태의 표제화합물을 얻었다 (2.5g, 100%).1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (이중 피크, J=8.4Hz, 페닐CH, 2H), 7.56 (이중 피크, J=8.4Hz, 페닐CH, 2H), 5.40 (이중 피크, J=11.7Hz, CHBr, 1H), 4.83 (이중 피크, J=11.7Hz, CHBr, 1H), 4.38 (사중 피크, J=7.3Hz, CO2CH2, 2H), 4.08 (이중 피크, J=7.2Hz, CH2N, 2H), 4.03 (이중 피크, J=7.3Hz, CH2N, 2H), 2.04 (다중 피크, 시클로헥실CH, 1H), 1.89 (다중 피크, 시클로헥실CH, 1H), 1.5-1.8 (다중 피크, 시클로헥실CH2, 10H), 1.39 (삼중 피크, J=7.3Hz, 터미날-CH3, 3H), 1.0-1.3 (다중 피크, 시클로헥실CH2, 10H).
(b) 3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}프로피올산
3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}-2,3-디브로모-프로피온산 에틸 에스테르 (본 실시예의 일부, 2.8g, 4.1mmol)를 실온에서 t-부탄올 (Aldrich) 중의 1M 포타슘 t-부톡사이드 56㎖에 가했다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 물 0.10㎖를 가했다. 용액을 한시간 더 교반한 다음 물 250㎖ 중의 활성탄 1g을 가했다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 진한 염산 (pH=1)으로 산성화하고, 결과물인 현탁액을 15분간 교반하고 여과한 다음, 물 (3×50㎖)로 세척하였다. 감압하에서 고체를 건조시켜 표제화합물 1.63g (81%)을 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (이중 피크, J=8.0Hz, 페닐CH, 2H), 7.73 (이중 피크, J=8.0Hz, 페닐CH, 2H), 3.87 (이중 피크, J=6.6Hz, CH2N, 2H), 3.74 (이중 피크, J=6.8Hz, CH2N, 2H), 1.88 (넓은 단일 피크, 시클로헥실CH, 1H), 1.4-1.8 (다중 피크, 시클로헥실CH, CH2, 11H), 0.8-1.2 (다중 피크, 시클로헥실CH2, 10H). MS(ES-): 487(M-1), 443(M-1-CO2).
(c) 3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}프로피올산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
아세토니트릴 10㎖ 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 324mg (2.0mmol) 용액을 무수 테트라하이드로퓨란 40㎖ 중의 3-{4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]페닐}프로피올산 650mg (1.33mmol) 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 아세토니트릴 40㎖를 가하고 현탁액을 30분간 더 교반하고 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 2×10㎖로 세척하고 감압하에서 밤새 건조시킨 다음 무수 디메틸포름아미드 10㎖와 혼합하였다. 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (857mg)를 현탁액에 가하고 혼합물을 질소 분위기하에서 교반하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (300㎕)을 적가하고 붉은 용액을 실온에서 한시간 교반하고, 그 다음 40℃에서 한시간 더 교반하였다. 용액을 20℃로 식히고, 염화메틸렌 100㎖를 가하고 1M 황산수소칼륨으로 pH를 5로 조정하였다. 상을 분리하여 수용액층을 염화메틸렌 2×20㎖으로 세척하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트/에탄올 (9/1)을 용리제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제화합물 105mg (9%)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (이중 피크, J=8.3Hz, 페닐CH, 2H), 7.71 (이중 피크, J=8.3Hz, 페닐CH, 2H), 4.41 (삼중 피크, J=4.6Hz, CO2CH2, 2H), 4.06 (이중 피크, J=7.3Hz, CH2N, 2H), 3.97 (이중 피크, J=7.2Hz, CH2N, 2H), 3.78 (삼중 피크, J=4.8Hz, CH2O, 2H), 3.6-3.7 (다중 피크, 15CH2, 30H), 3.52 (다중 피크, CH2O, 2H), 3.34 (단일 피크, OCH3, 3H), 2.04 (다중 피크, 시클로헥실CH, 1H), 1.85 (다중 피크, 시클로헥실CH, 1H), 1.6-1.8 (다중 피크, 시클로헥실CH, CH2, 10H), 1.0-1.2 (다중 피크, 시클로헥실CH2, 10H). MS(FAB+): 899(M+1), 921(M+Na).
실시예 21
(E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(a) (E)-3-[(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산
실시예 1의 단계(d)에서와 같이, 1,6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (실시예 1의 단계 (c)에서 얻은 것, 2.79g, 8.00mmol)을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로 환원시키고, 3-포밀신남산 (T. Higa, A. J. Krubsack, J. Org. Chem. 1975, 40:3037-30445, 1.424g)과 축합시켜 회색을 띤 백색 고체 형태의 (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산을 얻었다 (1.947g, 49%). 융점:>350℃.1H-NMR (DMSO-d6)은 구조와 일치한다.
원소분석: C28H34N4O4˙0.10H2O에 대한 계산치: C, 68.30; H, 7.00; N, 11.38. 결과: C, 68.33; H, 6.93; N, 11.34.
(b) (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 (단계 (a)에서 얻은 것, 0.50g) 슬러리를 질소 분위기하에서 환류 조건 부근에서 단시간 가열하였다. 그 다음 N,N'-카보닐디이미다졸 (Aldrich, 0.202g, 1.22mmol)을 옅은 황색 슬러리에 가하였더니 가스가 생기며 묽어지고 오렌지색으로 변하였다. 몇분내에 슬러리는 밝은 황색으로 변하였고 황색 고체가 생기면서 점도가 높아졌다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30㎖)으로 희석한 다음 여과하였다. 밝은 황색의 고체를 디클로로메탄 (30㎖)으로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 황색 분말의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온을 얻었다 (0.403g). N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 이 화합물 (0.40g, 0.74mmol) 및 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (실시예 10의 단계 (a), 0.350g) 혼합물에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (Aldrich, 0.112g)을 가했다. 결과 용액을 55℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 식히고 1N 염산을 가해 pH를 7로 조정하였다. 클로로포름 (50㎖)을 가하고 용액을 물 (2×20㎖)로 세척하였다. 유기층을 모아 염수로 세척, 건조 (황산마그네슘)하고 감압하에서 농축하였다. 남은 왁스 형태의 고체를 10% 메탄올/클로로포름으로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 백색 왁스 형태의 고체로서 (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르를 얻었다 (0.421g, 63%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (단일 피크, 1, 아릴CH), 8.13 (이중 피크, J=7.7Hz, 1, 아릴CH), 7.80 (이중 피크, J=8.5Hz, 1, 아릴CH), 7.71 (이중 피크, J=16Hz, 1, CH=), 7.58 (다중 피크, 1, 아릴CH), 6.78 (이중 피크, J=15.9Hz, 1, CH=), 4.28 (다중 피크, 2, CH2O), 3.91 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.77 (이중 피크, J=7.2Hz, 2, CH2N), 3.68 (다중 피크, 2, CH2O), 3.70-3.40 (다중 피크, 32, 16CH2), 3.21 (단일 피크, 3, CH3), 2.1-1.6 및 1.4-1.0 (다중 피크, 22, 시클로헥실 CH2및 CH).
원소분석: C47H72N4O13에 대한 계산치: C, 62.65; H, 8.05; N, 6.22. 결과: C, 62.57; H, 7.83; N, 6.50.
실시예 22
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 아미드
(a) 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-노나옥소-옥타코실-28-아민
소디움하이드라이드 (8.6g, 95% 로서 344mmol)를 15℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 (1000㎖) 중의 헥사에틸렌글리콜 (Aldrich, 100g) 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온에 이를 때까지 교반하였다. 벤질 브로마이드 (Aldrich, 59.9g)를 1시간에 걸쳐 적가하고 결과 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 (200㎖)로 희석하고 디에틸에테르 (3×350㎖)로 추출하였다. 디에틸에테르 추출물을 모아 물 (2×100㎖)로 세척하였다. 수용액층을 모아 염화나트륨으로 포화시키고 염화메틸렌 (4×400㎖)으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 모아 염화나트륨 포화 용액 (200㎖)으로 세척하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 감압하에서 휘발성분을 제거하고 헥사에틸렌글리콜 모노벤질 에테르를 얻었다 (80.5g, 64%).1H-NMR은 실시예 10의 단계 (a)에 기재된 것과 동일하다. 무수 THF (750㎖) 중의 헥사에틸렌글리콜 모노벤질 에테르 (80.0g) 용액을 테트라하이드로퓨란 중의 소디움하이드라이드 (95%, 5.4g) 현탁액에 가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 다음, THF (100㎖) 중의 트리에틸렌글리콜 메틸 토실 에테르 (실시예 1의 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조, 68.4g) 용액을 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 밤새도록 환류시켰다. 추가의 소디움하이드라이드 (2.5g)를 가하고 24시간 더 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 (얼음 중탕), 물 (2ℓ)로 급냉시키고 디에틸에테르 (2×200㎖)로 추출하였다. 수용액층을 염화메틸렌 (2×250㎖)으로 세척하였다. 유기층을 모아 건조 (황산마그네슘) 및 농축하여 갈색 오일을 얻고 이를 염화메틸렌으로 세척한 실리카겔 패드를 통하여 여과하였다. 염화메틸렌을 증발시키고 오일 형태의 노나에틸렌글리콜 벤질 메틸 에테르를 얻었다 (63.1g, 57%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.23 (다중 피크, 5, 5 페닐CH), 4.38 (단일 피크, 2, 벤질CH2), 3.50-3.30 (다중 피크, 36, 18CH2O), 3.13 (단일 피크, 3, CH3).
에탄올 (200㎖) 중의 노나에틸렌글리콜 벤질 메틸 에테르 (10g, 19.3mmol) 용액을 수소 분위기하에서 (50 psi) 활성탄 상의 10% 팔라듐 (Aldrich, 1.0g)과 함께 3시간 동안 파르 장치에서 흔들어주었다. 촉매를 여과해내고 (셀라이트) 여과액을 진공에서 농축하고 톨루엔으로 증발 건조시켜 오일 형태의 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르를 얻었다 (8.17g, 99%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.56 (삼중 피크, 1, OH), 3.60-3.35 (다중 피크, 36, 18OCH2), 3.22 (단일 피크, 3, CH3).
0℃에서 피리딘 (15㎖) 중의 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (2.0g, 4.7mmol) 용액에 톨루엔술포닐클로라이드 (1.35g)를 가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 12N 염산을 가해 pH를 2로 조정하였다. 물 (200㎖)을 가하고 용액을 염화메틸렌 (3×50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 건조 (황산마그네슘) 및 증발시켜 무색 오일 형태의 노나에틸렌글리콜 메틸 토실 에테르 (2.7g)를 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.85 및 7.55 (두개의 이중 피크, 4, C6H4), 4.18 (다중 피크, 2, CH2OTos), 3.7-3.45 (다중 피크, 34, 17CH2), 3.2 (단일 피크, 3, OCH3), 2.40 (단일 피크, 3, CH3).
N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 노나에틸렌글리콜 메틸 토실 에테르 (2.6g, 4.42mmol) 용액에 소디움아지드 (Aldrich, 0.35g) 및 요오드화나트륨 (Aldrich, 20mg)을 가하였다. 용액을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 클로로포름 (50㎖)으로 희석하였다. 이 용액을 물 (2×10㎖)로 세척하고 유기층을 건조 (황산마그네슘) 및 농축하여 무색 오일 (2.25g)을 얻었다. 오일을 에탄올 (100㎖)에 녹이고, 탄소 상의 10% 팔라듐 (Aldrich, 200mg)과 함께 부치 수소화 장치에서 48시간 동안 수소 분위기하에서 (15psi) 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 (셀라이트) 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-노나옥소-옥타코실-28-아민을 얻었다 (1.59g, 77%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.60-3.40 (다중 피크, 36, 18CH2및 NH2), 3.20 (단일 피크, 3, CH3). MS(CI): 428(100%, M+1).
(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 아미드
N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (실시예 13의 단계 (a), 0.5g, 0.92mmol) 및 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-노나옥소-옥타코실-28-아민 (본 실시예의 단계 (a), 0.43g, 1.0mmol)의 혼합물에 1,8- 디아자바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (Aldrich, 0.168g)을 가했다. 결과로 얻은 붉은 용액을 18시간 동안 55℃에서 교반하였다. 아민 (0.43g)을 추가로 가하고 20시간 더 계속 가열하였다. 용액을 실온까지 식히고 1N 염산을 가해 pH를 7.0으로 조정하였다. 물 (25㎖)을 가하고 용액을 에틸아세테이트 (50㎖)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 (황산마그네슘)시킨 다음 감압하에서 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제화합물을 10% 메탄올-클로로포름으로 용리하였다. 용매를 증발시키고 황색 고체 상태의 표제화합물을 얻었다 (64mg, 8%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (삼중 피크, 1, NH), 8.15 (이중 피크, J=8.4, 2, 2아릴CH), 7.69 (이중 피크, J=8.3, 2, 2아릴CH), 7.47 (이중 피크, J=15.5, 1, CH=), 6.75 (이중 피크, J=15.8, 1, CH=), 3.92 (이중 피크, J=7.1, 2, CH2N), 3.78 (이중 피크, J=7.2, 2, CH2N), 3.6-3.3 (다중 피크, 36, 18CH2), 3.23 (단일 피크, 3, CH3), 2.0-1.5 및 1.25-0.95 (모두 다중 피크, 22, 시클로헥실 CH2및 CH).
원소분석: C47H73N5O12˙0.85H2O에 대한 계산치: C, 61.67; H, 8.22; N, 7.65 결과: C, 61.66; H, 8.07; N, 7.67.
실시예 23
(E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(a) (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)벤조산
1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실을 실시예 1의 단계(d)에서와 같이 1,6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (2.00g)을 환원시켜 제조하고, 문헌 J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 따라 3-포밀벤조산 (Aldrich, 1.424g)과 즉시 축합시켜 회색을 띤 백색 고체의 형태로 표제화합물을 얻었다 (2.27g, 85%). 융점:>250℃.1H-NMR (DMSO-d6)은 구조와 일치한다.
원소분석: C26H32N4O4에 대한 계산치: C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06. 결과: C, 67.10; H, 6.97; N, 12.04.
(b) (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 (본 실시예의 단계 (a)에서 얻은 것, 0.500g) 슬러리를 질소 분위기하에서 환류 조건 부근에서 단시간 가열하였다. 그 다음 N,N'-카보닐디이미다졸 (Aldrich, 0.213g)을 옅은 황색 슬러리에 가하였더니 가스가 생기며 묽어지고 오렌지색으로 변하였다. 몇분내에 슬러리는 밝은 황색으로 변하였고 황색 고체가 침전하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30㎖)으로 희석한 다음 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (30㎖)으로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 황색 분말의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[3-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐]-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온을 얻었다 (0.46g). 이 고체 (0.45g), 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (실시예 10의 단계 (a)에서 얻은 것, 0.393g), 및 무수 탄산칼륨 (0.242g)의 혼합물을 아세토니트릴 (10㎖) 중에서 20시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 클로로포름 (50㎖)를 가하고 용액을 1N 염산 (20㎖)으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 (황산마그네슘) 시킨 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 10% 메탄올-클로로포름으로 용리하고 용매를 증발시켜 왁스 형태의 백색 고체 (0.262g, 38%)로서 (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르를 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (단일 피크) 및 8.43 (이중 피크, J=7.9), 8.11 (이중 피크, J=8.0), 및 7.57 (다중 피크, 각각1, C6H4), 4.50 (다중 피크, 2, CH2O), 3.99 (이중 피크, J=7.1, 2, CH2N), 3.83 (다중 피크, 4, CH2N 및 CH2O), 3.70-3.40 (다중 피크, 32, 16CH2), 3.28 (단일 피크, 3, CH3), 2.1-1.6 및 1.4-1.0 (모두 다중 피크, 22, 시클로헥실CH2및 CH).
원소분석: C45H70N4O13·0.52H2O에 대한 계산치: C, 61.05; H, 8.10; N, 6.33. 결과: C, 61.05; H, 8.09; N, 6.25.
실시예 24
(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(a) (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산
1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실을 실시예 1의 단계(d)에서와 같이 1,6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (1.00g)을 환원시켜 제조하고, 문헌 J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 따라 4-포밀벤조산 (Aldrich, 1.424g)과 즉시 축합시켜 회색을 띤 백색 고체의 형태로 표제화합물을 얻었다 (720mg, 54%). 융점:>300℃.1H-NMR (DMSO-d6)은 구조와 일치한다.
원소분석: C26H32N4O4에 대한 계산치: C, 67.23; H, 6.94; N, 12.06. 결과: C, 67.29; H, 6.98; N, 12.02.
(b) (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 (본 실시예의 단계 (a)에서 얻은 것, 0.50g) 슬러리를 질소 분위기하에서 환류 조건 부근에서 단시간 가열하였다. 그 다음 N,N'-카보닐디이미다졸 (Aldrich, 0.211g)을 옅은 황색 슬러리에 가하였더니 가스가 생기며 묽어지고 오렌지색으로 변하였다. 몇분내에 슬러리는 밝은 황색으로 변하였고 황색 고체가 생기면서 점도가 높아졌다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30㎖)으로 희석한 다음 여과하였다. 밝은 황색 고체를 디클로로메탄 (30㎖)으로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 황색 분말의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[3-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐]-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온을 얻었다 (0.32g). 이 시료 (0.32g), 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (실시예 10의 단계 (a)에서 얻은 것, 0.277g), 및 무수 탄산칼륨 (0.170g)의 혼합물을 아세토니트릴 (10㎖) 중에서 20시간 동안 환류시켰다. 클로로포름 (50㎖)를 가하고 용액을 1N 염산 (20㎖)으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 (황산마그네슘) 시킨 다음, 실리카겔 컬럼으로부터 10% 메탄올-클로로포름으로 용리하였다. 용매를 증발시켜 왁스 형태의 황색 고체를 얻고 이를 에틸아세테이트-헥산으로부터 재침전시켰다. 왁스 형태의 황색 침전물을 여과 및 건조시켜 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르를 얻었다 (0.355g, 65%).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (이중 피크, J=8.4, 2, 2CH), 8.06 (이중 피크, J=8.6, 2, 2CH), 4.40 (다중 피크, 2, CH2O), 3.90 (이중 피크, J=7.3, 2, CH2N), 3.75 (다중 피크, 4, CH2N 및 CH2O), 3.70-3.40 (다중 피크, 32, 16CH2), 3.19 (단일 피크, 3, CH3), 2.1-1.6 및 1.4-1.0 (다중 피크, 22, 시클로헥실CH2및 CH).
원소분석: C45H70N4O13에 대한 계산치: C, 61.77; H, 8.06; N, 6.40. 결과: C, 61.55; H, 7.99; N, 6.52.
실시예 25
(E)-2-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(a) (E)-2-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산
1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실을 실시예 1의 단계(d)에서와 같이 1,6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실 (2.00g)을 환원시켜 제조하고, 문헌 J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 따라 2-포밀벤조산 (Aldrich, 1.424g)과 즉시 축합시켜 회색을 띤 백색 고체의 형태로 표제화합물을 얻었다 (1.22g, 46%). 융점: 271-274℃.1H-NMR (DMSO-d6)은 구조와 일치한다.
원소분석: C26H32N4O4에 대한 계산치: C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06. 결과: C, 67.25; H, 6.99; N, 12.11.
(b) (E)-2-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-2-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 (본 실시예의 단계 (a)에서 얻은 것, 0.100g)을 실시예 24의 단계 (b)의 방법으로 호박색 오일 형태의 (E)-2-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르 (0.082g, 43%)로 변환시켰다.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80-7.50 (다중 피크, 4, 4 방향족CH), 4.20 (다중 피크, 2, CH2O), 3.80-3.60 (다중 피크, 4, 2CH2N), 3.50-3.20 (다중 피크, 34, 17CH2), 3.20 (단일 피크, 3, CH3), 1.9-1.4 및 1.2-0.8 (다중 피크, 22, 시클로헥실).
원소분석: C45H70N4O13·0.85EtOAc·0.64H2O에 대한 계산치: C, 60.50; H, 8.18; N, 5.83. 결과: C, 60.50; H, 8.19; N, 5.83.
실시예 26
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-6-옥소-2-티옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-6-옥소-2-티옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 (WO96/04280, 500mg, 0.99mmol)을 실시예 24의 단계 (b)의 방법으로 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르와 에스테르화 시켰다. 표제화합물을 황색 왁스 형태의 고체로 분리하였다 (0.145g, 20%).1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.17 (이중 피크, J=8.4, 2, 2아릴CH), 7.90 (이중 피크, J=8.4, 2, 2아릴CH), 7.69 (이중 피크, J=15.9, 1, CH=), 6.77 (이중 피크, J=16.1, 1, CH=), 4.53 (이중 피크, J=7.0, 2, CH2N), 4.40 (이중 피크, J=7.0, 2, CH2N), 4.25 (다중 피크, 2, CH2O), 3.70 (다중 피크, 2, CH2O), 3.6-3.3 (다중 피크, 32, 16CH2), 3.23 (단일 피크, 3, CH3), 2.4-2.0 (두개의 다중 피크, 2, 시클로헥실의 2CH), 1.80-1.60 및 1.20-1.0 (모두 다중 피크, 20, 시클로헥실CH2).
원소분석: C47H73N4O12S·0.89H2O에 대한 계산치: C, 60.49; H, 7.97; N, 6.00; S, 3.44. 결과: C, 60.49; H, 7.70; N, 6.31; S, 3.55.
실시예 27
(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르
아세토니트릴 (650㎖) 중의 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)비닐)페닐)-9H-퓨린-2,6(1H,3H)-디온 (60.75g, 0.112mol) 및 탄산칼륨 (31.0g, 0.225mol) 혼합물에 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (실시예 10의 단계 (a), 57.8g, 135mmol)를 가했다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 클로로포름 (1200㎖)으로 희석하였다. 클로로포름 용액을 1N 염산 (800㎖), 물 (500㎖) 및 염수 (2×200㎖)로 세척하고 건조 (황산마그네슘)시켰다. 클로로포름을 증발시켜 황색 왁스 형태의 고체로 정제전의 표제화합물을 얻었다. 이 고체를 실리카겔 상에서 첫번째로 10% 메탄올-클로로포름, 그 다음 10% 메탄올-에틸아세테이트를 각각 용리제로 사용하여 두 번 크로마토그래피 처리하여 황색 왁스 형태의 고체로 표제화합물을 얻었다. 클로로포름-헥산으로부터 재침전시키고 진공에서 건조시켜 황색 왁스 형태의 고체로 표제화합물을 얻었다 (64.5g, 65%).1H-NMR 은 실시예 10의 단계 (b)에 기술된 시료와 동일하다.
원소분석: C47H72N4O13에 대한 계산치: C, 62.65; H, 8.05; N, 6.22. 결과: C, 62.33; H, 7.94; N, 6.25.
제약 제제 실시예
이하의 실시예들에서, "활성 성분"은 임의의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 바람직하게는 실시예 2 내지 26의 화합물일 수 있다.
(１) 정제 제제
(ⅰ) 경구용
mg/정제
A B C
활성 성분 25 25 25
아비셀 (Avicel) 13 - 7
락토오스 78 47 -
전분 (옥수수) - 9 -
전분 (미리 젤라틴화한 것, NF15) - - 32
소디움 전분 글리콜레이트 5 - -
포비돈 3 3 -
마그네슘 스테아레이트 1 1 1
125 85 65
(ⅱ) 설하 투여용
mg/정제
D E
활성 성분 25 25
아비셀 10 -
락토오스 - 36
만니톨 51 57
수크로오스 - 3
아카시아 - 3
포비돈 3 -
마그네슘 스테아레이트 1 1
90 125
제제 A 내지 E는 처음 여섯 성분들을 포비돈과 함께 습식 과립화시키고, 그 다음 마그네슘 스테아레이트를 가하고 압축하여 제조할 수 있다.
(ⅲ) 구강용
mg/정제
활성 성분 25
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 25
폴리카보필 39
마그네슘 스테아레이트 1
90
이 제제는 혼합 성분을 직접 압축하여 제조할 수 있다.
(２) 캡슐 제제
(ⅰ) 분말
mg/캡슐
F G
활성 성분 25 25
아비셀 45 -
락토오스 153 -
전분 (1500NF) - 117
소디움 전분 글리콜레이트 - 6
마그네슘 스테아레이트 2 2
225 150
제제 F 및 G는 성분들을 혼합하고 결과 혼합물을 두 부분으로 이루어진 경질 젤라틴 캡슐에 채워 제조할 수 있다.
(ⅱ) 액체 충진물
mg/캡슐
H I
활성 성분 25 25
매크로골 4000 BP 200 -
레시틴 (Lecithin) - 100
아라키스 오일 - 100
225 225
제제 H는 마크로골 400 BP를 용융시켜 용융물내에 활성 성분을 분산시키고, 이들을 두 부분으로 이루어진 경질 젤라틴 캡슐에 채워 제조할 수 있다. 제제 I는 레시틴 및 아라키스 오일 중에 활성 성분을 분산시키고 이 분산액을 연질의 탄성 젤라틴 캡슐에 채워 제조할 수 있다.
(ⅲ) 방출 조절제
mg/정제
활성 성분 25
아비셀 123
락토오스 62
트리에틸시트레이트 3
에틸셀룰로오스 12
225
이 제제는 처음 네 성분들을 혼합 및 압출하고 압출물을 스페로니싱 (spheronishing) 및 건조시켜 제조할 수 있다. 건조 펠렛에 방출 조절막으로서 에틸 셀룰로오스를 피복하고 두 부분으로 이루어진 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
(３) 정맥내 주사용 제제
(ⅰ)
중량%
활성 성분 2%
수산화나트륨 pH 7이 되는데 충분한 양
주사용 물 전체가 100%가 되는데 필요한 양
시트르산염 완충제 내에 활성 성분을 녹이고 충분한 양의 염산을 용액에 가해 pH를 7로 조정한다. 결과 용액을 일정 부피가 되도록 보충하고 마이크로포어 필터를 거쳐 여과하여 멸균 유리 바이알에 넣고 이를 밀봉한다.
실시예 G: 흡입용 분말 캡슐
활성 성분 (분말 0.5-7.0μm) 1.0mg
락토오스 (분말 30-90μm) 49.0mg
분말들을 균질해질 때까지 섞고 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 채운다 (캡슐당 50mg).
실시예 H: 흡입용 에어러졸
활성 성분 (분말 0.5-7.0μm) 50.0mg
솔비탄 트리올레이트 100.00mg
사카린 소디움 (분말 0.5-7.0μm) 5.0mg
메탄올 2.0mg
트리클로로플루오로메탄 4.2g
디클로로디플루오로메탄 전체가 10.0㎖ 되는데 필요한 양
솔비탄 트리올레이트 및 메탄올을 트리클로로-플루오로메탄에 용해시켰다. 사카린 소디움 및 활성 성분을 이 혼합물에 분산시키고 이를 적절한 에어러졸 용기로 옮기고 밸브 시스템을 통해 디클로로플루오로메탄을 주입하였다. 이 조성물은 각 100㎕ 투여량 내의 활성 성분 0.5mg을 제공한다.
생물학적 활성
1) 카라기난 늑막염 시험 (Carrageenan Pleurisy Assay)
본 발명의 화합물의 항염증 활성을 150 ±±} 20 그램의 수컷 루이스 쥐를 사용하여 문헌 (Vinegar, R, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 24-32)에 기재된 절차에 따라 결정하였다. 카라기난 투여량은 쥐 한마리당 0.075mg 이었다. 늑막의 삼출물을 카라기난 주사 후 4시간 동안 채취하였다. 급성 항염증 활성을 음성 (부형제) 대조군으로부터 늑막 수종 및 염증성 세포 (호중성 백혈구)의 억제에 의해 결정하였다.
2) 아세트산 대장염 시험
본 발명의 화합물의 항염증성 활성을 문헌 (Fretland, D., et al., 1990, 255:572-576)의 절차를 이용하여 아세트산 대장염 쥐 모델에서 275 + 25 그램의 수컷 루이스 쥐를 사용하여 결정하였다. 가벼운 마취 상태하에서 결장 6㎝ 부근에 3% 아세트산 용액을 40초간 주입하기 24, 16 및 4시간 전에 화합물을 경구 또는 직장에 투여하였다. 결장을 즉시 5㏄ 염수로 세척하였다. 24시간이 지난 다음 쥐를 치사시켜 결장 부근 6㎝를 도려내어 수종의 무게를 측정하였다. 이 쥐들로부터 떼어낸 결장 점막에서의 MPO 레벨을 측정하여 호중성 백혈구 염증을 결정하였다. 수종 형성 억제 및 점막의 MPO 레벨을 음성 대조군 (부형제)과 비교하여 항염증 활성을 정량화하였다.
결과
카라기난 늑막염(4시간) 아세트산 대장염(24시간)
화합물 PEG n(또는 평균) 국부 투여ED50(mg/쥐) 활성 투여량 [mg/Kg](경로)
세포 수종 MPO 조직 중량
덱사메타손 0.02 0.015 0.03(ic) 0.17(ic)
실시예 9 CH3 10 0.02 0.2 5.0(ic) 5.0(ic)
실시예 10 CH3 9 0.5 0.5 50(po) 50(po)
실시예 15 CH3 15 또는 16 0.4 0.2 50(po) 불활성(50, po)
실시예 14 CH3 41.5 불활성 0.5 0.3 NT NT
실시예 18 OH 13 0.1 0.1 NT NT
실시예 17 OH 18.9 0.1 0.1 NT NT
실시예 16 OH 32.2 0.2 0.2 NT NT
NT = 시험하지 않음
ic = 결장내 투여
po = 경구 투여
모체가 되는 산, 즉 참고 실시예 1의 화합물은 양 시험에서 불활성이다.
3) 체내 패혈성 쇼크 모델 : C Parvum/LPS 쇼크
25-30g의 수컷 CD-1 생쥐들 (찰스 리버: 롤리, NC)에 치사시킨 C Parvum (코파르박스; 버로즈 웰컴, RTP, NC) 100μμ}g을 정맥내로 주사하였다. 10일이 지난 다음, 마취제 부톨페놀 (생쥐 1마리 당 150μμ}g) 존재하에 생쥐들에 E. Coli. 026:B6 리포폴리사카라이드 (LPS; 디프코 랩스, 디트로이트, MI) 20μμ}g을 정맥내 주사하였다.
시험 화합물을 디메틸술폭사이드에 녹이고 0.5% 메틸 셀룰로오스내로 희석시킨 다음 LPS 2시간 전 및 LPS와 동시에 경구 투여하였다.
결과
화합물(경구 투여량) 생존/전체 %생존율
대조군 0/8 0
실시예 9(75mg/kg) 4/8 50
참고 실시예 1(75mg/kg) 2/8 25

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 용매화물
    (Ⅰ)
    (상기 식에서,
    Ｘ는 -O- 또는 -NH-이고,
    Ｑ는 (-CH2-)p, (-CH=CH-)p, (-C≡C-)p(여기에서 p는 0 내지 4의 정수)이며,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2및 R3는 독립적으로 O 또는 S를 나타내며,
    n은 1 내지 50의 정수이고,
    R은 수소 또는 메틸이다).
    R2및 R3는 독립적으로 =O 또는 =S를 나타낸다
  2. 제1항에 있어서, Ｘ는 -O- 또는 -NH-이고 R1은 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 8 내지 20의 정수인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, n이 8 내지 15의 정수인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 O이고 R2는 O 또는 S인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2및 R3는 O인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0 또는 1인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ｑ는 (-CH=CH-)p인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 치환기가 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 화합물.
  10. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 용매화물
    (Ia)
    (상기 식에서,
    Ｘ는 -O- 또는 -NH-이고,
    Ｑ는 (-CH2-)p, (-CH=CH-)p, (-C≡C-)p(여기에서 p는 1 내지 4의 정수)이며,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    n은 1 내지 50의 정수이며,
    R은 수소 또는 메틸이다).
  11. 제1항에 있어서,
    (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 데카에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르, 및
    (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르,
    (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르,
    (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일)신남산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 아미드,
    (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9H-퓨린-8-일]벤조산 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르 에스테르인 화합물.
  12. 치료용으로 사용되기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물.
  14. 염증성 질환 및 면역 이상 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도.
  15. 제1항 내지 제11항의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 치료상 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 및 면역 이상의 치료 방법.
  16. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 활성화 유도체를 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고 그로 인해 생성된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 다른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 용매화물로 임의로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그의 용매화물의 제조방법
    (Ⅱ)
    (Ⅲ)
    (상기 식에서, Ｑ, Ｘ, Ｒ1, Ｒ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다).
  17. 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체와 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실을 축합시키는 것을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법
    (Ⅳ)
    (상기 식에서, Ｑ, Ｘ, Ｒ1, n 및 Ｒ은 제1항에서 정의한 바와 같다).
KR10-1999-7007276A 1997-02-14 1998-02-12 치환된 (1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-9ｈ-퓨린-8일)페닐 유도체, 그 제조방법 및 염증성 질환 및 면역 이상의 치료에 있어서의 그 용도 Expired - Fee Related KR100522639B1 (ko)

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