KR20010043431A - 백내장 추출을 위한 외과적 방법을 용이하게 하기 위한생체염색 염료의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수정체낭절개술을 실시하기 위한 방법에 관한 것으로서, 수정체 낭을 조직을 통한 확산없이 상기 조직을 염색할 수 있는 적어도 하나의 생체염색 염료로 염색한다.

Description

백내장 추출을 위한 외과적 방법을 용이하게 하기 위한 생체염색 염료의 용도{The use of a vital dye for facilitating surgical procedures for cataract extraction}

정상적인 눈에 있어서, 수정체는 홍채의 뒤에, 그리고 유리체의 앞에 위치한다. 상기 수정체는 투명하고, 양면이 볼록하며, 눈의 수렴성 굴절력에서 약 20디옵터를 차지하며, 수정체 본체를 둘러싸는 낭, 즉 수정체 상피, 외피 및 핵으로 이루어져 있다. 모양체로부터 수정체 낭의 전면부로 뻗은 모양 소대 섬유 고리는 눈에서 수정체를 위치를 유지시킨다.

상기 낭은 탄성체인 수정체 상피세포에 의해 생성되는 타입 Ⅳ 콜라겐 베이스먼트 멤브레인이다. 상기 낭의 두께는 4 ~24㎛로 다양하며, 그것의 전면부의 두께는 약 14㎛, 적도부의 두께는 약 24㎛, 후면부의 두께는 약 4㎛이다. 수정체 낭은 투명하고 귤절률이 수정체 본체와 거의 같기 때문에 고배율의 슬리트-램프(slit-lamp)를 사용하지 않으면 수정체 본체와 구별할 수 없다.

수정체 본체는 탁해질 수 있는데, 이는 노화 또는 다양한 눈 또는 전신적 병리학적 장애 또는 질병에서 기인하는 백내장이 의한 것이다. 수정체 본체에서 영향을 받는 부위는 장애 형태에 따라 다양할 수 있으나, 대부분의 경우에는 시각 및/또는 굴절 기능이 손상되는데, 예를 들어 시력의 예민성과 대조 민감성의 감소 및 순응성 상실 등이 있다.

시각의 경로를 복원하기 위하여, 백내장 외과의사들은 불투명한 수정체 덩어리를 제거하는 수술을 할 수 있다. 유용한 외과적 방법이 다양할지라도, 낭외 백내장 추출 방법, 블루메탈(Blumenthal) 방법 또는 수정체유화(phacoemulsification)가 가장 자주 사용된다. 모든 방법에 있어서, 낭 적도부와 후면부 뿐만 아니라 전면 수정체 낭의 주변 테두리(peripheral rim)는 제위치에 남겨둔 채, 전면 챔버는 주변 각막, 윤부 또는 공막 절개를 통해 절개되며, 이어서 전면 수정체 낭이 절개되고, 다음으로 수정체 본체가 제거된다. 빈 수정체 낭은 합성 안구내 이식 렌즈(IOL)를 지탱하는데 사용될 수 있는 낭 '백'을 형성하여, IOL이 "백내에' 위치하도록 한다.

다양한 방법들이 전면 수정체 낭을 절개하는데 사용되는데, 이에는 예를 들어, 캔-오프너(can-opner) 방법, 엔벨로프(envelope) 방법, 낭절개술 및 연속적 원형 수정체낭절개술과 같은 점성 물질 또는 점탄성 물질을 사용하거나 사용하지 않는 전면 수정체 낭 부분의 절개가 있다. 낭을 절개하는 동안에 낭의 결함을 관찰하기 위하여, 적색 기저 반사(red fundus reflex), 즉 눈의 후면 극으로부터 반사되는 작동 현미경의 공축 광이 통상 사용된다. 예를 들어, 짙은 백내장, 심하게 착색된 기저 또는 이들의 합병증과 같이 레트로일루미네이션(retroillumination)이 결핍된 경우에는 기초 수정체 조직으로부터 전면 낭을 구별하는 것이 종종 불가능하고거나 거의 가능성이 없다.

수술하는 동안에 낭이 견딜 수 있는 기계적 견인력이 낭 절개 형태에 따라 변화되기 때문에, 수정체 낭을 절개하는 동안에 전면 낭의 결함을 관찰하는 것은 외과적 수술 과정에서 기초 단계이다. 예를 들어, 낭을 원형으로 절개하는 것이 수정체 본체를 제거하는 동안 수정체 낭내에서 가장 잘 견딜 수 있기 때문에, 수정체유화에 있어서 연속적 원형 수정체낭개열술이 실시된다. 수정체낭절개술이 실시되는 동안에 전면 수정체 낭의 부적절한 관찰은 수정체 낭의 적도부가 또는 적도부 후면이 방사성으로 찢길 위험 및 예를 들어 유리체 손실 또는 핵의 탈락과 같은 관련 합병증의 위험을 야기시킬 수 있다.

또한, 이어지는 수술 단계에 있어서, 전면 수정체 낭에서 절개부의 윤곽을 관찰하는 것이 종종 어려울 수 있다. 수정체 조직이 불투명해지기 때문에, 수정체유화에 있어서 수정체 본체를 제거하는 동안에 유용한 적색 기저 반사는 없다. 그러나, 수정체유화 동안에, 낭내에서의 외과적 조작 동안 낭의 완전성이 유지되도록 수정체낭개열술의 테두리가 손상되지 않은 것은 여전히 중요하다. 예를 들어, 수정체유화 핸드 피스의 끝으로 테두리를 무의식중에 건드리거나 수정체 본체를 나누는 동안에 낭이 과연장되는 경우에 수정체 낭의 테두리가 손상될 수 있다. 또한, 특히, 수술하는 동안에 수정체 낭의 테두리의 손상이 관찰되지 않을 수 있기 때문에, 손상된 테두리는 적도부가 방사상으로 찢기거나 관련된 합병증을 야기할 수 있는 더 큰 위험을 초래한다.

IOL을 이식하는 동안, 수정체 낭의 전면부와 후면부 사이에 IOL의 햅틱(haptic)을 위치시키기 위하여 전면 낭의 테두리를 반드시 관찰할 수 있어야 한다. 이러한 수술 과정에 있어서, 종종 전면 낭 테두리는 적색 기저 반사를 이용하여 볼 수 있다. 햅틱을 전면 낭 테두리의 아래쪽에 위치시킬 것인지를 결정하기 위하여, IOL은 IOL의 햅틱 또는 옵틱에 의한 낭 테두리의 위치가 낭에 대한 IOL의 위치를 나타내는 방식으로 조작된다. 위에서 언급한 바와 같이 유용한 적색 기저 반사가 부재한 경우에는 캡슐에 대한 IOL의 위치를 결정하는 것이 곤란하게 된다. 따라서, 홍채와 전면 수정체 낭 사이의 영역, 예를 들어 모양체 구(ciliary sulcus)에 IOL를 삽입하는 것은 위험이 따른다. IOL(낭 백내에서 고정되도록 고안된)이 부적절한 위치에 고정되는 것은 수술후에 IOL이 탈구되어 합병증을 일으킬 수 있다.

백내장 및 굴절 수술에 대한 잡지(Hoffer KJ, Mcfarland JE, "Intracameral subcapsular fluoerscein staning for improved visulization during capsulorhexis in mature cataracts", J Cataract Refract Surg 1993;19:566)에서, 케이.제이 호퍼와 제이.이. 맥파랜드는 수정체낭절개술을 실시하는 동안, 특히 성숙된 백내장이 존재하는 경우에 전면 낭에 대한 부적절한 관찰과 관련된 상술한 바와 같은 문제점을 주장하였다. 그들은 상술한 문제가 전면 챔버 아래에 플루오레신 용액을 주사하는 것에 의해 극복할 수 있다고 제안하였다. 수정체낭절개술 동안에, 캡슐은 플루오레신 염료에 의해 염색되는 경우에 더 용이하게 관찰할 수 있다.

플루오레신은 다양한 조직 구조를 통해 확산될 수 있는 염료이다{예를 들어, 논문(Brubaker RF, "Clinical evaluation of the circulation of aqeous humor", in Tasman W, Jaeger EA, "Duane's clinical Ophthalmology", Volume 3, Chapter 26, Philadelphia, JB Lippencott Co, 1994:1-121; or Friberg TR, "Examination of the retina: principles of fluorscein angiography", in Albert DM, Jakobiec FA, "Principles and pratice of opthalmology", Volume 2, Philadelphia, WB Saunders co, 1994;697-718)을 참조}. 결론적으로, 호퍼와 맥파랜드에 의해 제안된 바와 같이 플루오레신이 사용될 경우, 특히 전면 수정체 낭 아래로 주사되는 경우, 플루오레신(fluorescein)은 전면 수정체 낭을 염색할 뿐만 아니라 상기 캡슐 아래의 물질까지도 염색할 것이다. 이것은 기초 수정체 조직 뿐만 아니라 전면 수정체 낭도 플루오레신 염료에 의해 염색된다는 의미이다. 따라서, 수정체낭절개술 동안에 전면 낭과 기초 조직 사이에서 관찰될 수 있는 염색에 있어서 차이가 없으며, 원하는 가시도의 향상이 없거나 충분하지 않다.

또한, 수술하는 동안에 눈의 전면 챔버를 채우기 위해 사용되는 소듐 하이아울로네이트가 염색될 수 있어서 신선한 소듐 하이아울로네이트로 대체하여야 한다는 것이 호퍼와 맥파랜드에 의해 주목되었다. 물론, 겔 층을 대체하기 위하여 수술 과정을 중단해야만 하는 것은 바람직하지 않다.

본 발명은 안과 수술에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 백내장 추출을 위한 외과적 방법에 관한 것이다.

본 발명은 백내장 수술 동안에 수정체 낭에 대한 낮은 가시도와 관련된 상술한 바와 같은 문제점을 극복 방안을 추구한다. 본 발명의 목적은, 예를 들어 수정체낭절개술 동안에 수정체 낭의 적도부 또는 후면부가 방사상으로 찢기는 것을 방지할 수 있도록, 기초 수정체 물질로부터 전면 수정체 낭을 육안으로 구별가능하게 하여 전면 수정체 낭에서 절개부의 형상을 수술하는 동안 더 용이하게 모니터링할 수 있게 하는 것이다.

놀랍게도, 상기 목적은 조직 또는 조직 성분을 통해 확산되지 않으면서 조직 또는 조직성분을, 예를 들어 멤브레인을 염색할 수 있는 특정한 염료 또는 염료의 혼합물을 사용하는 것에 의해 달성될 수 있음을 알게 되었다. 따라서, 본 발명은 조직내로의 주목할만한 확산없이 상기 조직을 염색할 수 있는 적어도 하나의 염료를 사용하여 전면 수정체 낭을 염색하는 것에 의해 수정체낭절개술을 실시하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 전면 수정체 낭의 외표면은 전면 수정체 낭 아래 수정체 물질이 눈에 띨 정도로 염색되지 않는 방법에 의해 선택적으로 염색된다. 따라서, 전면 수정체 낭을 절개하는 동안, 전면 수정체 낭 부분, 즉 제거되는 부분과 기초 수정체 물질 사이를 뚜렷하게 구별할 수 있다. 이러한 구별에 의해 전면 낭을 절개하는 것을 조절하기 용이하며, 낭에 대한 무의식적인 손상, 예를 들어 수정체 적도부에 대한 또는 적도부 후면이 방사상으로 찢기는 손상을 줄 위험을 감소시킨다.

전면 수정체 낭의 염색이 염료와 접촉되는 조직에 해로운 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 또한, 수술이 끝난 후 염료의 실질적인 모든 가시적 흔적이 잠시만에 사라지는 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 발명에 따른 전면 수정체 낭 염색 과정을 포함하는 백내장 추출 수술을 받는 환자는 본 발명에서 사용되는 염색 과정을 포함하지 않는 통상적인 수술을 받을 때보다 고통과 원하지 않는 부작용을 훨씬 덜 경험하게 된다.

또한, 전면 수정체 낭외에 다른 안구내 구조에 대한 원하지 않은 염색은 전혀 발생하지 않거나 해로운 정도까지 발생하지 않는다. 전면 챔버로부터 염료를 린싱한 후에 적용되는 소듐 하이알루로네이트 켈에 의한 염색 또한 전혀 발생하지 않거나 해로운 정도까지 발생하지 않는다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 전면 수정체 낭은 염료를 사용하여 염색된다. 본 발명의 중요한 점은 조직내로 또는 조직을 통한 확산없이 상기 조직을 염색할 수 있는 염료가 사용된다는 것이다. 이러한 능력을 가진 적절한 염료는 병리학적 또는 독성학적으로 허용되는 농도에서 충분한 착색 또는 염색능력을 나타낸다. 달리 말하면, 가시화할 수 있는 유용한 착색을 위한 충분한 염색을 제공하는데 필요한 염료의 최소량이 낮아서 해로운 독성을 일으키지 않거나 거의 일으키지 않는다. 바람직하게는, 염료는 내피세포에 대하여 독성이 없거나 거의 없다. 백내장 추출 수술이 완료된 후 잠시만에 염료의 흔적이 눈에서 실질적으로 없어지는 것이 더욱 바람직하다. 결과적으로, 환자가 눈의 각막(각막 부종) 또는 전면부의 자극을 겪게 될 위험은 거의 없다.

화학식 1로 표시되는 염료를 사용하는 경우에 특히 우수한 결과를 달성할 수 있다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 동일하거나 서로 다른 아릴그룹이며, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 아미노, 하이드록시 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R₁및 R₂는 동일하고, 치환된 나프틸그룹에 의해 형성된 것이다. 상기 나프틸그룹은 하나 또는 그 이상의 설포네이트 그룹, 아미노 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환된 것이 바람직하다.

매우 바람직한 실시예에 있어서, 염료는 트리판 블루(trypan blue), 트리판 레드(trypan red) 및 브릴리안트 크리실 블루(brilliant crysyl blue)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 염료가 매우 적은 량에서도 선명하게 육안으로 관찰할 수 있는 염색을 제공하는 한다는 것을 알아냈다. 또한 이들은 매우 바람직한 독성 프로파일을 가진다. 더욱 바람직한 염료는 트리판 블루이다.

물론, 생성되는 혼합물이 낭 아래의 물질의 색으로부터 쉽게 구별할 수 있는 색으로 전면 수정체 낭을 착색시킬 수 있다면 상술한 염료들의 혼합물이 역시 가능하다.

염료는 생리학적으로 양립가능한 용액으로서 사용되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 염료는 눈물과 등장액인 수성 염 용액으로 형성된다. 이러한 염은 소듐 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 적절한 예로는 밸런스드 염 용액(Balanced salt solution) 또는 하트만 락테이트 링거 용액을 들 수 있다(Hartmann's lactated Ringer's solution)(Nuijts RMMA, Edelhauser HF, Holley GP, "Intraocular irrigating solutions: a comparison of Hartmann's lactated Ringer's solution, BSS and BSS plus", Clin. Exp. Ophtamol., vol. 233(1995), pp. 655-661). 이러한 실시예에 있어서, 염 농도는 용액 중량을 기준으로 0.8 내지 1.0중량%의 범위내 일 수 있다.

용액이 자연적 pH, 즉 6.5 내지 7.5 사이의 pH를 가지는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들은 눈에 적용하는데 사용할 수 있는 특성을 가진 적절한 완충액을 선택하는 것이 가능하다. 적절한 완충액의 예로는 네델란드, 엠머-콤파스쿠움에 소재하는 NPBI에서 상업적으로 입수가능한 인산 완충된 염화나트륨을 들 수 있다.

특정의 경우에 있어서, 전면 수정체 막에 염료 용액을 도포하는 바람직한 방법에 따라 상기 용액을 분산액, 또는 점성 또는 점탄성 용액, 예를 들어 하이알루론산(WO-A-96/32929 참조)으로 만드는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 표준적 기술지식내에서 적절한 용액 형태로 선택하는 것은 용이하다. 예를 들어, 수정체낭절개술 동안에 수정체 낭에서의 장력을 감소시키거나 각막을 보호하기 위해서는 고점도가 바람직할 것이다.

용액 중 염료 또는 염료 혼합물의 농도는 용액 중량을 기준으로 0.001 내지 2중량%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.1중량%이다. 이러한 범위내의 농도에서 사용되는 염료의 독성 및 착색 특성은 적용가능한 정도이다. 이러한 농도는 최적의 염색 효과가 달성되면서 동시에 독성에 의해 야기되는 눈 또는 눈의 일부에 대한 가능한 손상의 위험을 최소화할 수 있도록 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방법은 백내장 추출을 위한 외과적 방법의 일부로서 사용되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 공막 또는 각막 터널 절개에 의해 눈을 절개한 후에 수성액(눈물)은 흡출되고, 전면 챔버는 공기로 채워진다. 적절한 농도로 염료를 포함하는 상술한 바와 같은 용액 몇 방울을 전면 수정체 낭내로 도포한다. 용액의 도포는 염료를 함유하는 시린지에 부착된 카눌라(canula)를 전면 챔버내로 가져와서 염료 몇 방울, 일반적으로 1ml 이하를 전면 수정체 낭내로 주사하는 것에 의해 실시될 수 있다.

전면 챔버는 공기로 채워져 용액내의 염료의 농도는 수성액에 의해 희석되지 않는다. 다른 방법으로는 고농도의 염료를 수성액내로 투여하거나, 염료가 분산된 점성 또는 점탄성 용액를 사용하는 것이다.

바람직하게는, 전면 수정체 낭의 염색이 엷지만 선명하게 유지되면서 과량의 염료는 전면 챔버를 자극하여 세척되며, 이어지는 수술이 통상적인 방법을 사용하여 계속된다. 이러한 자극은 안구내 수술에서 통상적으로 사용되는 밸런스드 염 용개 또는 다른 임의의 용액에 의해 실시될 수 있다.

전면 수정체 낭을 염색한 후에 상기 낭은 통상적 수술방법을 이용하여 절개된다. 염색된 수정체 낭과 노출된 회-백색 수정체 본체 사이의 색상의 차이에 의해 적색 기저 반사가 존재하는지와 무관하게 낭에서의 결함은 관찰될 수 있다. 예를 들어, 수정체낭이 절개되고 수정체유화에 의해 수정체 본체가 제거되며 안구내로 수정체가 이식되는 일련의 수술 과정 동안에 대략적인 낭에서의 결함은 가시화될 수 있다.

백내장 재발의 위험성이 높은 경우에 있어서는, IOL을 이식하기 전 또는 후에 후면 수정체낭절개술이 후면 수정체 낭에서 실시된다. 이러한 경우에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 후면 수정체 낭을 염색하는데 사용될 수 있다. 후면 수정체 낭의 염색은 전면 유리체 멤브레인의 손상없이 적절히 조절하여 후면 낭을 절개하는 것을 용이하게 한다.

본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 상세히 설명된다.

실시예 1

트리판 블루 분말 1g(Gurr, BDH Laboratory Supplies, Poole, United Kingdom)을 1000ml(1리터)의 밸런스드 염 용액(0.9% NaCl 수용액)에 용해시켜 염료의 농도가 0.1중량%인 용액을 제조하였다. 이 용액으로부터 0.5ml을 취하여 시린지내에 넣고, 카눌라를 시린지에 부착하였다.

실시예 2

인간의 눈에 생체내 백내장 추출법을 실행하였다. 각막 터널 절개를 실시하여, 수성액을 추출해냈고 전면 챔버는 공기로 채워졌다. 실시예 1에 따라 제조된 염료 용액을 함유하는 시린지에 부착돤 카눌라를 전면 챔버내로 넣었다. 카눌라의 끝을 전면 수정체 낭에 고정하고 염료 용액 몇 방울을 전면 수정체 낭내로 도포하였다. 이어서, 전면 챔버는 육안으로 보이는 염료의 모든 흔적이 세척될 때까지 밸런스드 염 용액(염료는 없는)로 세척하였다.

점-탄성 물질(HPMC Ocucoat, 미국, 플로리다, 클리어 워터, 스토리즈로부터 구입한)을 전면 챔버내로 주사하고, 30 게이지 바닐 또는 미세한 핀셋으로 수정체낭절개술을 실시하였다. 수정체낭절개부의 모양은 전면 낭의 주변부를 블루로 염색하는 가시화하여 조절하였으며, 한편으로는 전면 낭의 중앙부에서 보이는 회색의 수정체 덩어리만은 절개하였다.

수정체낭절개를 완료한 후, 수정체유화법을 실시하여 수정체 조직을 제거하였다.

Claims (10)

1. 조직을 통한 확산없이 상기 조직을 염색할 수 있는 적어도 하나의 염료를 사용하여 눈의 수정체 낭을 염색하는 것을 특징으로 하는 수정체낭절개술 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 수정체 낭이 전면 수정체 낭인 것을 특징으로 하는 수정체낭절개 방법.
3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 전면 수정체 낭이 낭내로 상기 염료를 주사하여 염색되는 것을 특징으로 하는 수정체낭절개 방법.
4. 전술한 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 백내장을 추출하는 외과적 방법의 일부인 것을 특징으로 하는 수정체낭절개 방법.
5. 조직을 통한 확산없이 상기 조직을 염색할 수 있는 적어도 하나의 염료를 포함하는 것을 특징으로 하는 전술한 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 적합한 염색 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 상기 염료가 트리판 블루, 트리판 레드 및 브릴리안트 크리실 블루로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
7. 제 5항 또는 6항에 있어서, 상기 조성물이 생리학적으로 양립가능한 용액인 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
8. 제 7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 염료가 용액의 중량을 기준으로 0.001 내지 2중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
9. 제 5항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 중량을 기준으로 염을 0.8 내지 1.0중량% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염색 조성물.
10. 조직을 통한 확산없이 상기 조직을 염색할 수 있으며, 수정체낭절개술을 실시하기 위한 방법에 있어서 눈의 전면 수정체 낭을 염색하기 위한 조성물을 제조하기 위한 적어도 하나의 염료의 용도.