[go: up one dir, main page]

KR20030024820A - Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자조성물 - Google Patents

Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20030024820A
KR20030024820A KR10-2003-7001402A KR20037001402A KR20030024820A KR 20030024820 A KR20030024820 A KR 20030024820A KR 20037001402 A KR20037001402 A KR 20037001402A KR 20030024820 A KR20030024820 A KR 20030024820A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
eletriptan
composition
pharmaceutically acceptable
drug
migraine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR10-2003-7001402A
Other languages
English (en)
Inventor
드라스파이드마나우드피에르프레데릭
마크래로스제임즈
왈터마티아스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20030024820A publication Critical patent/KR20030024820A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 하나 이상의 아크릴 공중합체를 포함하는 수불용성 투과성 피복물로 피복된, 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 핵심부를 포함하고, S자형 조절 약물 방출 형태를 나타내는, 경구 투여에 적합한 미립자 형태의 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 특히 편두통 재발의 예방에 유용하다.

Description

Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자 조성물{PARTICULATE COMPOSITION OF ELETRIPTAN SHOWING A SIGMOIDAL PATTERN OF CONTROLLED RELEASE}
엘레트립탄, 즉 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌은 국제 특허 공개 제 WO 92/06973 호에 개시되어 있다. 바람직한 엘레트립탄의 브롬화수소산염이 국제 특허 공개 제 WO 96/06842 호에 개시되어 있고, 바람직한 브롬화수소산염 일수화물이 국제 특허 공개 제 WO 00/32589 호에 개시되어 있다. 엘레트립탄 반황산염(hemisulphate) 및 카페인을 포함하는 약학적 제제가 국제 특허 공개 제 WO 99/01135 호에 개시되어 있고, 엘레트립탄의 사이클로덱스트린과의 착물이 국제 특허 공개 제 WO 01/00243 호에 개시되어 있다.
엘레트립탄은 5-HT1B/1D 수용체 작용제이고 편두통의 치료에 고도로 효과적인 것으로 확인되었다. 더 최근에, 편두통 재발의 예방에서의 엘라트립탄의 용도가 국제 특허 공개 제 WO 00/06161 호에 개시되었다. 편두통 재발은 편두통 그 자체와는 별도의 증상이고 최초 약물 투여후 48시간내, 특히 24시간내 보통의 또는 격심한 편두동성 두통의 재발로서 정의될 수 있다(국제 특허 공개 제 WO 00/06161 호 참조).
소정의 경우에는, 일정한 시간에 걸쳐 조절 방식으로 환자에게 엘레트립탄을 투여하는 것이 유용하다. 예컨대, 편두통 재발의 예방적 치료에서, 약물의 최초 투여후 24 내지 48시간내에 보통의 또는 격심한 편두통성 두통의 재발로부터 환자를 보호할 수 있는 엘레트립탄의 지연된 및/또는 지속된 방출을 달성하는 것이 유용하다. 따라서, 본 발명의 목적은 초기의 지연후 및/또는 지속적 시간에 걸쳐 환자의 위장관에서 엘레트립탄을 S자형 방식으로 방출하는, 경구 투여에 적합한 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약물 순응성이 우수한 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 편두통 재발이 일어나기 쉬운 환자에게서 최초 편두통 발병을 치료하고 아울러 편두통 재발을 예방하기 위하여 소정의 수단에 의해 충분한 엘레트립탄을 투여하는 것이 더 편리하므로, 본 발명의 추가의 목적은 약물의 S자형 조절 방출성 및 속방성 형태를 포함하는, 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 이중 방출 약학적 제제를 제공하는 것이다.
수불용성 중합체 막으로 피복된 약물의 핵심부(core)를 포함하는, S자형 방출을 달성할 수 있는 약물의 경구용 조절 방출 제제를 수득하기 위해서는 선택된 약물이 소정의 특성을 가져야만 한다. 특히, 이의 수용해도 및 용해 특성이, 제제가 위장관에서 수화될 때 막-약물 계면에서 적절히 용해됨과 아울러 막을 통해 적합한 속도로 통과되어야 하는데, 이 특성은 단독으로 예측하거나 결정하는 것이 불가능하지는 않더라도 지극히 어려운 일이다. 다양한 약물 및 이의 개개의 염 형태의 특유한 특성으로 인해 이러한 기술의 일반적 적응성을 방해하였고 소정의 형태의 소정의 약물이 S자형 조절 방출 방식으로 전달될 수 있는 지를 예측하는 것을 불가능하게 만들었다. 따라서, 이러한 조절 방출 기술의 유용성은 딜티아젬 염산염 같은 소정의 고도로 수용성 약물로 제한되는 것으로 받아들여진다(문헌[Journal of Controlled Release, 1997,44, 263-270] 참조).
엘레트립탄의 몇몇 염은 약물로서 개발하는데 특히 적합하도록 만드는 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 이로서는 엘레트립탄 유리 염기에 유사한 낮은 수용해도(20℃에서 4mg/ml)를 갖는 브롬화수소산염 및 높은 수용해도(20℃에서 >200mg/ml)를 갖는 반황산염이 포함된다. 그러므로 임의의 형태의 엘레트립탄의 전달에 있어서 용해도와 무관하게 동일하게 유용한 S자형 약물 방출 형태를 달성할 수 있고 경구 투여에 적합한 조절 방출 제제의 제공이 요망된다. 본 발명자들은 예기치 않게 유익하게도 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 소정의 수불용성 중합체 막으로 피복된 약물의 핵심부로서 제제화될 때, 이러한 제제는, 이 분야 기술의 예측불가성 및 상이한 염 형태의 다양한, 때때로 낮은 용해도에도 불구하고, 경구로 투여될 때 S자형 조절 약물 방출 형태를 나타냄을 발견하였다.
본 발명은 S자형 조절 약물 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 미립자 조성물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 제제 및 이 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 S자형 조절 약물 방출의 대표적인 형태를 보여준다.
도 2는 실시예 1 및 3의 각각의 조성물에 의해 달성된 S자형 조절 약물 방출의 형태를 보여준다.
도 3은 실시예 2 또는 3의 조성물을 포함하는 이중 방출 제제(실시예 7 참조)의 생체내 약물 방출 양상(profile)을 보여준다.
따라서, 본 발명은 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 하나 이상의 아크릴 공중합체를 포함하는 수불용성 투과성 피복물로 피복된, 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 핵심부를 포함하고, S자형 조절 약물 방출 형태를 나타내는, 경구 투여에 적합한 미립자 형태의 약학적 조성물을 제공한다.
용어 "조절 약물 방출"은 체액(예: 위장관)에서의 약물의 용해 속도가 이러한 매질에서 약물의 본래의 용해 속도보다 느리게 조절됨을 의미한다. 다르게는 또는 추가적으로는 이는 약물의 지연된 방출을 의미한다. 이 모든 경우에서 이러한 조절 방출은 약물의 제제의 성질에 의해 일어난다. 이러한 효과는 약물이 방출 형태의 조절없이 투여되는 경우 및/또는 최초 지연후 달성되리라 기대되는 시간보다 더 긴 시간에 걸쳐 약물이 용액내로 방출되는 결과를 낳는다. 본 발명의 제제에 의해 달성되는 조절 약물 방출의 형태는 S자형으로서, 즉 방출 양상이 (a) 약물이 방출되지 않거나 매우 적은 약물(예: 5중량% 미만)이 방출되는 투여후 선택적 지체 시간, 이어서 (b) 약물 방출 속도가 증가하는 단계, 이어서 (c) 제제내의 약물의 양이 소진되며 약물 방출 속도가 0으로 감소되는 단계를 나타낸다. 단계 (b)에서 단계 (c)로의 전환은 보통 적어도 50중량%의 약물이 방출되었을 때 일어난다. S자형 조절 약물 방출 양상의 구체적 예가 본 발명의 실시예의 경우, 실시예 6에 제공된다. S자형 조절 약물 방출의 다른 형태가 도 1에 예시된다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 특히 (a) 5-HT1B/1D수용체 작용제가 연관된 질환의 치료, (b) 편두통의 치료 또는 (c) 편두통 재발의 예방에서 약제로서 사용하기 위한, 앞에서 정의된 미립자 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 (a) 5-HT1B/1D수용체 작용제가 연관된 질환의 치료, (b) 편두통의 치료 또는 (c) 편두통 재발의 예방을 위한 약제의 제조에서 앞에서 정의된 미립자 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에게 치료학적으로 유효량의 앞에서 정의된 미립자 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 (a) 5-HT1B/1D수용체 작용제가 연관된 질환의 치료, (b) 편두통의 치료 또는 (c) 편두통 재발의 예방 방법을 제공한다.
엘레트립탄의 약학적으로 허용되는 염은 산부가염을 포함한다. 적합한 산부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고 그 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 반황산염, 질산염, 인산염, 인산수소염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 타르트르산염, 시트르산염, 글루콘산염, 석신산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 파라-톨루엔설폰산염 및 파모산염이 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 엘레트립탄의 산부가염은 브롬화수소산염 및 반황산염이다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해서는 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]을 참조할 수 있다.
엘레트립탄의 약학적으로 허용되는 산부가염은 엘레트립탄의 용액과 목적하는 산을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 이 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
또한 엘레트립탄의 다형체 및 용매화물(수화물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다.
미립자 조성물의 핵심부는, 바람직하게는 유기산을 포함하지 않으며, 몇가지 방식으로 구성될 수 있다. 예컨대, 한 실시태양에서, 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 압출 보조제(예: 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 콜라겐, 아밀로스, 전겔화 전분, 벤토나이트, 또는 카올린 같은 약학적으로 허용되는 점토), 결합제(예: 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 소디움 카복시메틸셀룰로스) 또는 희석제(예: 락토스, 마니톨 또는 수크로스)와 혼합되어 피복(예컨대, 압출 구형화, 직접 펠렛화/고 또는 저 전단 과립화, 유동상 과립화 또는 분무 건조/용융 응고에 의한 피복)에 적합한 입자로 성형되어 약물 핵심부를 형성한다. 또 다른 실시태양에서, 선택적으로 약학적으로 허용되는결합제(예: 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 아라비아 고무, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 전젤라틴화 전분, 알긴산 나트륨 또는 제인(zein))와 혼합된 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 시드(seed), 전형적으로 수크로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 여하한 조합의 입자(예: 구체)의 표면에 적층하여 약물 핵심부를 형성한다. 이러한 적층은 용액 적층법(물 또는 물과 에탄올의 혼합물 같은 용매중에서 수행) 또는 분말 적층법으로 이루어진다. 바람직한 실시태양은 사용되는 약물의 구체적 형태에 따른다. 예컨대, 엘레트립탄 반황산염 같은 적합한 용매중에서 적절한 용해도를 갖는 약물 형태의 경우 약물의 용액을 약학적으로 허용되는 시드에 적층하는 것이 바람직하다.
이러한 약학적으로 허용되는 시드는 바람직하게는 18 내지 20메쉬, 25 내지 30메쉬 또는 35 내지 40메쉬의 논-파레일(non-pareil) 당/전분 구체(sphere), 또는 셀피어(Celphere) CP-507 미세결정질 전분 구체, 가장 바람직하게는 25 내지 30메쉬의 논-파레일 당/전분 구체이다.
핵심부는 전형적으로는 0.2 내지 2mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.4mm의 폭 또는 지름을 갖는다. 핵심부에 존재하는 엘레트립탄의 양은 전형적으로는 10 내지 90중량%, 바람직하게는 20 내지 60중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60중량%이다.
핵심부의 표면을 부드럽게 하고, 나중 제조 단계중 핵심부의 마손을 방지하거나, 조성물의 제조 또는 저장중 핵심부로부터 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로허용되는 염의 확산을 방지하기 위하여, 바람직하게는 전형적으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리(비닐알코올), 기타 친수성 중합체 또는 이들의 여하한 혼합물로 구성된 추가의 보호층을 핵심부와 수불용성 투과성 피복물의 사이에 삽입한다. 바람직하게는, 보호층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 보호 피복물 양은 전형적으로는 1 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 3중량%이다.
또한, 핵심부는 선택적으로 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 시트르산을 포함할 수 있다.
앞에서 미립자 조성물의 정의에 사용된 용어 "수불용성 투과성 피복물"은 위장관에서 만나는 수성 조건하에서 분해에 적어도 24시간동안 견디지만 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 투과성이어서 수성 매질과 접하였을 때 용해된 약물을 피복물을 통해 통과시킬 수 있는 피복물을 의미한다. 약물 방출 속도는 전형적으로는 10 내지 100마이크론, 바람직하게는 20 내지 50마이크론 또는 40 내지 80마이크론인 피복물의 두께에 따라 다르다.
수불용성 투과성 피복물에 포함된 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 아크릴 공중합체는 바람직하게는 룀 파르마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)에 의해 제조되는 유드라짓(Eudragit) RL(상표명) 및 유드라짓 RS(상표명) 공중합체중에서 선택된다. 이 공중합체는 본 발명에 바람직한 상대(counter)-이온인 염화물 상대-이온을 포함한다. 중량 기준으로 약 95:5 비율의 유드라짓 RS(상표명):유드라짓 RL(상표명)이 특히 바람직하다.
수불용성 투과성 피복물은 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 아크릴 공중합체 외에 하나 이상의 추가의 물질, 예컨대 가소화제(예: 아세틸화 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 기타 시트레이트 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 기타 프탈레이트 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 참기름, 라놀린 알코올 또는 트리아세틴), 점착 방지제(예: 활석, 스테아르산 칼슘, 콜로이드성 이산화 규소, 글리세린, 스테아르산 마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄 또는 글리세롤 모노스테아레이트), 습윤제(예: 라우릴 황산 나트륨, 스테아릴 알코올, 아라비아 고무, 염화 벤잘코늄, 세토마크로골 유화 왁스, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 라놀린 알코올, 트리에탄올아민, 레시틴, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 소르비탄 에스테르, 스테아릴 알코올 또는 시메티콘) 또는 수불용성 중합체(예: 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리메타크릴레이트 공중합체)를 포함할 수 있다. 사용시 바람직한 가소화제는 트리에틸 시트레이트이고, 바람직한 점착 방지제는 활석이고, 바람직한 습윤제는 라우릴 황산 나트륨이다. 사용되는 가소화제의 양은 사용되는 아크릴 공중합체의 양과 비교하여 바람직하게는 0 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 약 20중량%이다. 사용되는 점착 방지제의 양은 사용되는 아크릴 공중합체의 양과 비교하여 바람직하게는 0 내지 150중량%, 가장 바람직하게는 50 내지 100중량%이다. 사용되는 습윤제의 양은 사용되는 아크릴 공중합체의 양과 비교하여 바람직하게는 0 내지 5중량%이다.
미립자 조성물은 선택적으로 부드러운 표면을 제공하기 위하여, 제조의 나중 단계중 마손을 방지하기 위하여 또는 비드(bead)를 채색하기 위하여 친수성 중합체로 추가로 피복될 수 있다. 이 추가의 피복은 전형적으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리(비닐알코올) 또는 이들의 조합물로 구성되고, 또한 염료 또는 안료를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 추가의 피복물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 이 추가의 피복물이 존재하는 경우, 전형적으로는 최종 생성물의 1 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 3중량%이다.
본 발명에 따른 S자형 약물 방출의 바람직한 양상은 0.1mol/l 농도의 염화 나트륨을 포함하는 pH 7.5의 인산염 완충액으로 방출되는 약물의 양을 나타내는 하기 표 1의 범위로 정의될 수 있다(제제에 대한 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 참조). 이 양상은 USP XXIV에 따라 100rpm 및 37℃에서 용해 장치 유형 1(basket)을 사용하여 측정하였다.
방출된 약물의 양(중량%) 시간(시)
5 1.5 내지 12
50 5.0 내지 15
80 6.5 내지 20
따라서 추가의 양태에서, 본 발명은 pH 7.5로 완충된 수용액으로 (a) 수용액에 첨가후 1.5 내지 12시간의 시점에 5중량%의 약물이 방출되고, (b) 수용액에 첨가후 5 내지 15시간의 시점에 50중량%의 약물이 방출되고, (c) 수용액에 첨가후 6.5 내지 20시간의 시점에 80중량%의 약물이 방출되는 S자형 조절 방출 양상으로 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전달할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다.
전술한 바의 이러한 S자형 조절 약물 방출 형태를 나타내는 미립자 조성물은 신속한 방출을 달성하는 약물의 조성물과 혼합되어 이중 방출 제제를 제공할 수 있다. 여기서 위장관에서 이러한 이중 방출 제제로부터 약물의 전체적인 방출은 (a) 신속하게 최고점에 달하고 다시 0 부근으로 떨어지는 투여 제형 투여후 약물의 신속한 방출, (b) 약물이 방출되지 않거나 매우 적은 약물이 방출되는 선택적 지체 시간, (c) 약물 방출 속도가 다시 증가하는 단계, 및 (d) 제제내의 약물의 양이 소진되며 약물 방출 속도가 0으로 감소되는 단계를 특징으로 한다. 단계 (a)는 속방성 조성물에 의한 것이고, 단계 (b) 내지 (d)는 S자형 조절 방출 조성물에 의한 것이다. 이러한 이중 방출 제제는 특히 약물의 단일 투여에 의해 환자의 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방 둘 다에 유용하다.
따라서 추가의 양태에서, 본 발명은 앞에서 정의된 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 S자형 조절 방출 미립자 조성물과 함께 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 속방성 조성물을 포함하는 이중 방출 제제를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방을 위한약제의 제조에서 앞에서 정의된 이중 방출 제제의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방에 사용하기 위한 앞에서 정의된 바의 이중 방출 제제를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에 유효량의 앞에서 정의된 이중 방출 제제를 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방 방법을 제공한다.
엘레트립탄의 더욱 신속한 방출을 달성할 수 있는 조성물은 앞에서 정의된 미립자 조성물 단독, 즉 수불용성 투과성 피복물을 갖지 않고, 선택적으로 붕해제, 예컨대 나트륨 가교결합된 카복시메틸셀룰로스를 추가적으로 포함하는 핵심부이다.
또한, 본 발명에 따른 상이한 미립자 조성물은 함께 혼합되어 소정의 경우에 영차(zero order)일 수 있는 복합물 방출 양상을 갖는 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 미립자 조성물은 단독으로, 또는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 관행에 따라 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 수 있다.
따라서 추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 미립자 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 미립자 조성물은 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐제 또는 소란제(ovule)의 형태로 경구로 투여된다.
이러한 정제는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 이염기성(dibasic) 인산 칼슘 및 글리신, 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로스 소디움 및 소정의 착물 규산염, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무를 포함할 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석을 포함할 수 있다.
이러한 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 제조될 수 있으며, 부형제, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 미립자 조성물은 경질 젤라틴 캡슐에 수용되어 투여된다.
엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일일 투여량은 보통 1 내지 4mg/kg(단일 또는 분할 투여량)이다.
따라서, 본 발명의 미립자 제제를 포함하는 정제 또는 캡슐제는 필요에 따라 한 번에 하나씩 또는 2개 이상 투여하기 위하여 전형적으로는 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 20 내지 240mg을 포함한다. 어떠한 경우든 의사가 개개의 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이다. 전술한 투여량은 평균적인 경우의 일례이다. 물론, 더 많은 또는 더 적은 투여량 범위가 더 양호한 개개의 경우가 있을 수 있으며 그러한 범위도 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 본 발명의 미립자 조성물은 위장운동 촉진제 또는 구토 방지제, 예컨대 메토클로프라미드(예컨대, 국제 특허 공개 제 WO 00/25778 호 참조)와 함께 투여될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 모든 언급은 치료적, 완화적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 엘레트립탄 브롬화수소산염을 포함하는 미립자 조성물
약물 포함 핵심부의 제조
엘레트립탄 1455.0g, 미세결정질 셀룰로스(아비셀(Avicel) PH101) 773.0g 및 락토스 773.0g을 행성형(planetary) 혼합기에서 혼합하여 건조 블렌드를 제조하였다. 정제수 1400g을 첨가하여 습윤 덩어리를 얻고 이를 이어서 1.0mm 선별막을 사용하여 압출(니카(Nica) 압출기 E140, 에어로마틱 필더(Aeromatic Fielder))시켰다. 압출물을 구형화과립기(spheroniser)(칼레바(Caleva) 모델 15)에서 구형화시키고 환풍기가 달린 오븐에서 40℃에서 12시간동안 완전히 건조시켰다. 압출물은 지름으로 나타낼 때 대략 하기의 치수 분포를 가졌다: 0.71mm 미만, 8중량%; 0.71 내지 1.18mm, 89.5중량%; 1.18 내지 1.4mm, 2중량%; 및 1.mm 초과, 0.5중량%. 0.71 내지 1.18mm 분획을 후속 피복 단계에서 사용하였다.
피복 분산물의 제조
하기 방식으로 피복 분산물을 제조하였다. 혼합기가 장착된 용기에서 활석 20.0g을 정제수 331.7g에 첨가하여 활석 분산물을 제조하였다. 이어서, 트리에틸 시트레이트(TEC) 8.0g, 유드라짓(상표명) RS30D(고형물 함량 30%w/w) 126.7g 및 유드라짓(상표명) RL30D(고형물 함량 30%w/w) 6.7g을 첨가하였다. 피복 분산물을 완전히 혼합하였다.
피복 과정
약물 포함 핵심부 500g을 워스터(Wurster) 유동층 피복기(스트레아(Strea)-1, 에어로마틱 필더)에 분산시켰다. 피복 분산물이 다 소모될 때까지 적용하였다. 피복 적용이 완료되었을 때 생성물을 동일 조건하에서 5분동안 건조시킨 후 배출시켰다. 지름으로 나타낼 때 대략 하기의 치수 분포를 얻었다: 0.71mm 미만, 2.6중량%; 0.71 내지 1.18mm, 97.3중량%; 1.18 내지 1.4mm, 0.1중량%; 및 1.4mm 초과, 0중량%. 입자가 경화 단계중 점착되는 것을 방지하기 위하여 입자에 활석 28.4g을 뿌렸다. 입자를 환풍기가 달린 오븐에서 40℃에서 24시간동안 경화시켜 막-형성 공정을 완료하고 과량의 습기를 제거하였다. 적절한 치수의 메쉬를 통해 체질하여 과량의 활석을 제거하였다.
실시예 2: 엘레트립탄 반황산염을 포함하는 미립자 조성물
약물 함량의 절반이 경구 투여후 최초 12시간내에 방출되도록 하는 방출 속도를 갖도록 하기의 엘레트립탄 반황산염의 미립자 조성물을 설계하였다.
약물-적층 핵심부의 제조
혼합기가 장착된 용기에 정제수 640g을 첨가하여 약물 적층 용액을 제조하였다. 여기에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(메토셀(Methocel) E50LV) 26.7g, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400) 2.7g 및 엘레트립탄 반황산염 133.3g을 격렬하게 혼합하여 용해시켰다. 완전히 용해될 때까지 혼합을 계속하였다. 최종적으로 에탄올 426.7g을 첨가하고 용액을 완전히 혼합하였다.
논-파레일 시드 134.8g(18/20메쉬, 누-파레일(Nu-Pareil))을 워스터 유동층 피복기(스트레아-1, 에어로마틱 필더)에 분산시켰다. 논-파레일의 유동화후 약물 적층 용액을 분무하여 시드에 효과적으로 약물 용액을 적층시키기 시작하였다. 약물 적층 용액이 소진될 때까지 분무를 계속하였다. 동일 조건하에서 15분동안 비드를 건조시켰다. 비드는 지름으로 나타낼 때 대략 하기의 치수 분포를 가졌다: 1.18mm 미만, 9.9중량%; 1.18 내지 1.4mm, 70.5중량%; 1.4 내지 1.7mm, 14.6중량%; 및 1.7mm 초과, 5중량%. 1.18 내지 1.4mm 분획을 후속 피복 단계에서 사용하였다.
피복 분산물의 제조
하기 방식으로 피복 분산물을 제조하였다. 혼합기가 장착된 용기에서 활석 22.5g을 정제수 292.5g에 첨가하여 활석 분산물을 제조하였다. 이어서, 트리에틸 시트레이트(TEC) 9.0g, 유드라짓(상표명) RS30D(고형물 함량 30%w/w) 142.5g 및 유드라짓(상표명) RL30D(고형물 함량 30%w/w) 7.5g을 첨가하였다. 피복 분산물을 완전히 혼합하였다.
피복 과정
약물 포함 핵심부 200g을 워스터 피막 피복기(스트레아-1, 에어로마틱 필더)에 분산시켰다. 피복 분산물이 다 소모될 때까지 적용하였다. 피복 적용이 완료되었을 때 생성물을 동일 조건하에서 5분동안 건조시킨 후 배출시켰다. 이렇게 수득된 입자는 지름으로 나타낼 때 대략 하기의 치수 분포를 가졌다: 1.18mm 미만, 8중량%; 1.18 내지 1.4mm, 56중량%; 1.4 내지 1.7mm, 30중량%; 및 1.7mm 초과, 6중량%. 1.18 내지 1.4mm 분획의 입자에 활석 12.5g을 뿌려 경화 단계중 점착되는 것을 방지하였다. 입자를 환풍기가 달린 오븐에서 40℃에서 24시간동안 경화시켜 막-형성 공정을 완료하고 과량의 습기를 제거하였다. 적절한 치수의 메쉬를 통해 체질하여 과량의 활석을 제거하였다.
실시예 3: 엘레트립탄 반황산염을 포함하는 미립자 조성물
약물 함량의 절반이 경구 투여후 최초 7시간내에 방출되도록 하는 방출 속도를 갖도록 하기의 엘레트립탄 반황산염의 미립자 조성물을 설계하였다.
피복 분산물의 제조
하기 방식으로 피복 분산물을 제조하였다. 혼합기가 장착된 용기에서 활석 30.0g을 정제수 390.0g에 첨가하여 활석 분산물을 제조하였다. 이어서, 트리에틸 시트레이트(TEC) 12.0g, 유드라짓(상표명) RS30D(고형물 함량 30%w/w) 190.0g 및 유드라짓(상표명) RL30D(고형물 함량 30%w/w) 10.0g을 첨가하였다. 피복 분산물을 완전히 혼합하였다.
피복 과정
실시예 2의 방법으로 제조된 약물 포함 핵심부 400g을 워스터 피막 피복기(스트레아-1, 에어로마틱 필더)에 분산시켰다. 피복 분산물이 다 소모될 때까지 적용하였다. 피복 적용이 완료되었을 때 생성물을 동일 조건하에서 5분동안 건조시킨 후 배출시켰다. 입자에 활석 50g을 뿌려 경화 단계중 점착되는 것을 방지하였다. 입자를 환풍기가 달린 오븐에서 40℃에서 24시간동안 경화시켜 막-형성 공정을 완료하고 과량의 습기를 제거하였다. 적절한 치수의 메쉬를 통해 체질하여 과량의 활석을 제거하였다.
실시예 4: 엘레트립탄 반황산염을 포함하는 미립자 조성물
약물-적층 핵심부의 제조
정제수 1690g에 엘레트립탄 반황산염 1017.8g을 혼합하면서 용해시켜 약물 적층 용액을 제조하였다. 이어서, 용액중에 활석 203.6g을 분산시켰다.
논-파레일 시드 1000g(25/30메쉬, 누-파레일)을 워스터 유동층 피복기(GPCG-1, 글래트(Glatt))에 분산시켰다. 논-파레일의 유동화후 약물 적층 용액을 분무하여 시드에 효과적으로 약물 용액을 적층시키기 시작하였다. 약물 적층 용액이 소진될 때까지 분무를 계속하였다. 이어서, 정제수 405.4g중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(오파드리 오렌지(Opadry Orange(상표명)) 2(55.3g))의 용액을 시드에 분무하였다. 동일 조건하에서 15분동안 비드를 건조시켰다.
피복 분산물의 제조
하기 방식으로 피복 분산물을 제조하였다. 혼합기가 장착된 용기에서 활석 182.8g을 정제수 1216g에 첨가하여 활석 분산물을 제조하였다. 이어서, 트리에틸 시트레이트(TEC) 73.2g, 유드라짓(상표명) RS30D(고형물 함량 30%w/w) 1157.7g 및 유드라짓(상표명) RL30D(고형물 함량 30%w/w) 60.9g을 첨가하였다. 피복 분산물을 완전히 혼합하였다.
피복 과정
약물 포함 핵심부 1000g을 워스터 피막 피복기(GPCG-1, 글래트)에 분산시켰다. 피복 분산물을 다 소모될 때까지 적용하였다. 이어서, 정제수 293g중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(오파드리 블루(Opadry Blue(상표명)) 2) 40g의 용액을 핵심부에 분무하였다. 피복 적용이 완료되었을 때 생성물을 동일 조건하에서 5분동안 건조시킨 후 배출시켰다. 이렇게 수득된 입자는 지름으로 나타낼 때 1.0 내지 1.18mm의 대략적인 치수 분포를 가졌다. 입자를 환풍기가 달린 오븐에서 40℃에서 24시간동안 경화시켜 막-형성 공정을 완료하고 과량의 습기를 제거하였다.
실시예 5: 엘레트립탄 반황산염의 속방성 제제
혼합기가 장착된 용기에 정제수 640g을 첨가하여 약물 적층 용액을 제조하였다. 여기에 격렬하게 혼합하면서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(메토셀 E50LV) 26.7g, 폴리에틸렌 글리콜(PEC 400) 2.7g 및 엘레트립탄 반황산염 133.3g을 용해시켰다. 완전히 용해될 때까지 혼합을 계속하였다. 최종적으로 에탄올 426.7g을 첨가하고 용액을 완전히 혼합하였다.
논-파레일 시드 134.8g(18/20메쉬, 누-파레일)을 워스터 유동층 피복기(스트레아-1, 에어로마틱 필더)에 분산시켰다. 논-파레일의 유동화후 약물 적층 용액을 분무하여 시드에 효과적으로 약물 용액을 적층시키기 시작하였다. 약물 적층 용액이 소진될 때까지 분무를 계속하였다. 동일 조건하에서 15분동안 비드를 건조시켰다. 비드는 지름으로 나타낼 때 대략 하기의 치수 분포를 가졌다: 1.18mm 미만, 9.9중량%; 1.18 내지 1.4mm, 70.5중량%; 1.4 내지 1.7mm, 14.6중량%; 1.7mm 초과,5중량%. 1.18 내지 1.4mm 분획을 사용하기 위하여 보관하였다.
실시예 6: 실시예 1 및 3의 조성물의 시험관내 약물 방출 양상의 측정
본 발명의 개별 미립자 조성물로부터 0.1mol/l의 염화 나트륨을 포함하는 pH 7.5로 완충된 물(유럽 약전 참조)로의 엘레트립탄 브롬화수소산염 및 엘레트립탄 반황산염의 방출 속도를 도해하여 S자형 조절 약물 방출을 도 2에 도시하였다. 사용된 미립자 조성물은 각각 실시예 1 및 3에 기술된 2가지 제제이었다. USP XXIV에 따라 100rpm 및 7℃에서 바구니를 구비한 용해 유형 1 장치를 사용하였다.
실시예 1의 제제의 경우, 5중량% 이하의 약물이 방출되는 지체 시간이 약 2.5시간이었고, 50중량%의 약물이 약 5.75시간까지 방출되었고, 95중량%의 약물이 약 10시간까지 방출되었다. 실시예 3의 제제의 경우, 5중량% 이하의 약물이 방출되는 지체 시간은 약 3.5시간이었고, 50중량%의 약물이 약 6.5시간까지 방출되었고, 95중량%의 약물이 약 14.5시간까지 방출되었다.
실시예 7: 실시예 2 또는 실시예 3의 조성물을 포함하는 이중 방출 제제 및 실시예 5의 속방성 제제의 생체내 약물 방출 양상
12명의 건강한 지원자(6명의 남성 및 6명의 여성)에게 절식 상태에서 하기 표 2의 3가지의 치료 처방 A 내지 C에 따라 엘레트립탄 반황산염을 각각 투여하였다:
속방성 제제(실시예 5)에 의해 전달되는 엘레트립탄 반황산염의 투여량 S자형 방출 제제에 의해 전달되는 엘레트립탄 방황산염의 투여량
A 40mg -
B 40mg 40mg(실시예 2)
C 40mg 40mg(실시예 3)
약물을 경질 젤라틴 캡슐제(치수 1)의 형태로 투여하였다. 처방 A에서는 캡슐을 실시예 5의 제제 100mg으로 충전하였다. 처방 B에서는 캡슐을 실시예 5의 제제 100mg 및 실시예 2의 조성물 138mg으로 충전하였다. 처방 C에서는 캡슐을 실시예 5의 제제 100mg 및 실시예 3의 조성물 125mg으로 충전하였다.
따라서, 지원자들은 처방 A에서 엘레트립탄 반황산염 40mg의 속방성 제제, 및 처방 B 및 C에서 엘레트립탄 반황산염 40mg의 속방성 제제 및 엘레트립탄 반황산염 40mg의 S자형 방출 제제를 포함하는 이중 방출 제제를 투여받았다. 약물 투여 사이에 적어도 7일이 되도록 처방의 간격을 유지하였다. 혈액 시료는 각 경우에서 투여후 48시간동안 일정한 간격의 시점에서 수집하고 시료의 엘레트립탄을 분석하였다. 그 결과를 투여후 경과시간에 대하여 12명의 지원자의 엘레트립탄의 평균 혈장 농도를 도해하여 도 3에 나타냈다.
엘레트립탄 반황산염의 이중 방출 제제는 모두 투여후 20시간에 10ng/ml보다 높은 평균 혈장 농도를 전달하는 한편, 투여후 최초 10시간내에 100ng/ml보다 낮은 평균 최고 혈장 농도를 제공하였다.

Claims (41)

  1. 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 하나 이상의 아크릴 공중합체를 포함하는 수불용성 투과성 피복물로 피복된, 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 핵심부(core)를 포함하고, S자형 조절 약물 방출 형태를 나타내는, 경구 투여에 적합한 미립자 형태의 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    핵심부가 엘레트립탄 브롬화수소산염을 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    핵심부가 엘레트립탄 반황산염을 포함하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    핵심부가 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 선택적으로 하나 이상의 압출 보조제, 결합제 또는 희석제의 미립자로서 형성된 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    핵심부가 시드(seed)의 표면에 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 선택적으로 결합제의 층으로서 형성된 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    핵심부의 지름이 0.2 내지 2mm인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    핵심부의 지름이 0.5 내지 1.4mm인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    핵심부가 10 내지 90%w/w의 엘레트립탄을 포함하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    핵심부가 40 내지 60%w/w의 엘레트립탄을 포함하는 조성물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    핵심부가 엘레트립탄 브롬화수소산염, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스를 포함하는 조성물.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    핵심부가 엘레트립탄 반황산염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 논-파레일(non-pareil) 시드를 포함하는 조성물.
  12. 제 1 항, 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    핵심부가 엘레트립탄 반황산염, 활석 및 논-파레일 시드를 포함하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    핵심부와 수불용성 투과성 피복물의 사이에 추가의 보호층이 삽입된 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    추가의 보호층이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 아크릴 공중합체가 유드라짓(Eudragit) RL(상표명) 및 유드라짓 RS(상표명)중에서 선택된 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    아크릴 공중합체가 중량 기준으로 95:5의 유드라짓 RS(상표명):유드라짓 RL(상표명)의 혼합물인 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    수불용성 투과성 피복물의 두께가 10 내지 100마이크론인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    수불용성 투과성 피복물의 두께가 40 내지 80마이크론인 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    수불용성 투과성 피복물이 유드라짓 RL(상표명), 유드라짓 RS(상표명), 활석 및 트리에틸 시트레이트를 포함하는 조성물.
  20. 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및,
    pH 7.5로 완충된 수용액으로 (a) 첨가후 1.5 내지 12시간의 시점에 5중량%의 약물이 방출되고, (b) 첨가후 5 내지 15시간의 시점에 50중량%의 약물이 방출되고, (c) 첨가후 6.5 내지 20시간의 시점에 80중량%의 약물이 방출되는 S자형 조절 방출 양상으로, 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전달할 수 있는 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 약학적 조성물.
  21. 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및,
    건강한 지원자에게 엘레트립탄을 적어도 부분적으로 S자형 조절 약물 방출 양상으로, 투여후 20시간에 10ng/ml보다 높은 평균 혈장 농도를 전달하는 한편, 투여후 최초 10시간중에 100ng/ml보다 낮은 평균 최고 혈장 농도를 제공할 수 있는 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    경질 젤라틴 캡슐제인 약학적 제제.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 S자형 조절 방출 조성물 및 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 속방성 조성물을 포함하는 이중 방출 제제.
  26. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제.
  27. 5-HT1B/1D수용체 작용제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제.
  28. (a) 편두통의 치료 또는 (b) 편두통 재발의 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제.
  29. 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방에 사용하기 위한, 제 25 항에 따른 이중 방출 제제.
  30. 5-HT1B/1D수용체 작용제가 연관된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
  31. (a) 편두통의 치료 또는 (b) 편두통 재발의 예방을 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
  32. 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방을 위한 약제의 제조에서 제 25 항에 따른 이중 방출 제제의 용도.
  33. 인간을 포함하는 포유동물에게 치료학적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제를 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 5-HT1B/1D수용체 작용제가 연관된 질환의 치료 방법.
  34. 인간을 포함하는 포유동물에게 치료학적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 제제를 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 (a) 편두통의 치료 또는 (b) 편두통의 재발의 예방 방법.
  35. 인간을 포함하는 포유동물에게 유효량의 제 25 항에 따른 이중 방출 제제를 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 편두통의 치료 및 편두통 재발의 예방 방법.
  36. pH 7.5로 완충된 수용액으로 (a) 첨가후 1.5 내지 12시간의 시점에 5중량%의 약물이 방출되고, (b) 첨가후 5 내지 15시간의 시점에 50중량%의 약물이 방출되고, (c) 첨가후 6.5 내지 20시간의 시점에 80중량%의 약물이 방출되도록 엘레트립탄을 전달함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에게 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 방법.
  37. 건강한 지원자에게 엘레트립탄을 적어도 부분적으로 S자형 조절 약물 방출 양상으로, 투여후 20시간에 10ng/ml보다 높은 평균 혈장 농도를 전달하는 한편, 투여후 최초 10시간중에 100ng/ml보다 낮은 평균 최고 혈장 농도를 제공함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에게 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 방법.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 이용하여 전달되는 방법.
  39. 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 S자형 조절 방출 약학적 조성물.
  40. (a) 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 핵심부를 형성시키고, (b) 핵심부를 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 하나 이상의 아크릴 공중합체를 포함하는 수불용성 투과성 피복물로 피복시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 미립자 조성물의 제조 방법.
  41. (a) 약학적으로 허용되는 시드의 표면에 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 결합제를 적층시켜 핵심부를 형성시키고, (b) 핵심부를 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트기를 포함하는 하나 이상의 아크릴 공중합체를 포함하는 수불용성 투과성 피복물로 피복시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 미립자 조성물의 제조 방법.
KR10-2003-7001402A 2000-08-02 2001-07-18 Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자조성물 Ceased KR20030024820A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0018968.8A GB0018968D0 (en) 2000-08-02 2000-08-02 Particulate composition
GB0018968.8 2000-08-02
PCT/IB2001/001279 WO2002009675A1 (en) 2000-08-02 2001-07-18 Particulate composition of eletriptan showing a sigmoidal pattern of controlled release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030024820A true KR20030024820A (ko) 2003-03-26

Family

ID=9896843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7001402A Ceased KR20030024820A (ko) 2000-08-02 2001-07-18 Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자조성물

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20020034545A1 (ko)
EP (1) EP1365748B1 (ko)
JP (1) JP2004505034A (ko)
KR (1) KR20030024820A (ko)
CN (1) CN1630511A (ko)
AP (1) AP2001002233A0 (ko)
AR (1) AR030099A1 (ko)
AT (1) ATE308978T1 (ko)
AU (1) AU2001270932A1 (ko)
BG (1) BG107361A (ko)
BR (1) BR0112839A (ko)
CA (1) CA2417887C (ko)
CZ (1) CZ2003241A3 (ko)
DE (1) DE60114887T2 (ko)
EA (1) EA200300110A1 (ko)
EC (1) ECSP034451A (ko)
EE (1) EE200300051A (ko)
ES (1) ES2250429T3 (ko)
GB (1) GB0018968D0 (ko)
GT (1) GT200100149A (ko)
HR (1) HRP20030036A2 (ko)
HU (1) HUP0301453A2 (ko)
IL (1) IL153494A0 (ko)
IS (1) IS6649A (ko)
MA (1) MA26934A1 (ko)
MX (1) MXPA03000999A (ko)
NO (1) NO20030498L (ko)
NZ (1) NZ522976A (ko)
OA (1) OA12348A (ko)
PA (1) PA8523101A1 (ko)
PE (1) PE20020385A1 (ko)
PL (1) PL359847A1 (ko)
SK (1) SK1082003A3 (ko)
SV (1) SV2002000574A (ko)
TN (1) TNSN01115A1 (ko)
UY (1) UY26861A1 (ko)
WO (1) WO2002009675A1 (ko)
ZA (1) ZA200300868B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
EP1572107A1 (en) * 2002-12-16 2005-09-14 CHX Technologies Inc. Temporary, pharmacologically-inactive dental coating for the "in situ" protection of dental therapeutic agents from saliva and abrasion from chewing
EP1615635A1 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Pfizer Limited Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
WO2005120456A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Formulation of eletriptan
WO2006013431A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-09 Pfizer Limited Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan
KR20070115918A (ko) * 2005-01-31 2007-12-06 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법
PL1915137T3 (pl) 2005-08-10 2014-03-31 Add Advanced Drug Delivery Tech Ltd Preparat doustny o kontrolowanym uwalnianiu
US20070134322A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Forest Laboratories, Inc. Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram
MX2008013675A (es) 2006-04-26 2009-03-06 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal.
US20080226715A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Albert Cha Therapeutic compositions and methods
KR20100056479A (ko) 2007-07-25 2010-05-27 바이오렉스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 제어 방출 인터페론 약물 제품 및 이를 사용한 ｈｃｖ 감염의 치료
US9284416B2 (en) 2009-11-16 2016-03-15 Evonik Roehm Gmbh Process for converting a solid (meth)acrylate copolymer into a dispersed form by means of a dispersing agent
FR3025425A1 (fr) * 2014-09-09 2016-03-11 Charleston Lab Inc Compositions pharmaceutiques
GB201716716D0 (en) * 2017-10-12 2017-11-29 Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation Method for coating particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9825988D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Pfizer Ltd Indole derivatives
GB9922963D0 (en) * 1999-09-28 1999-12-01 Pfizer Ltd Polymorphic salt
FR2795962B1 (fr) * 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001270932A1 (en) 2002-02-13
SV2002000574A (es) 2002-12-02
OA12348A (en) 2004-03-19
HUP0301453A2 (hu) 2003-08-28
NO20030498D0 (no) 2003-01-31
UY26861A1 (es) 2002-02-28
HRP20030036A2 (en) 2003-04-30
JP2004505034A (ja) 2004-02-19
ECSP034451A (es) 2003-03-10
ES2250429T3 (es) 2006-04-16
MA26934A1 (fr) 2004-12-20
CA2417887C (en) 2006-11-14
MXPA03000999A (es) 2003-06-09
IS6649A (is) 2002-12-05
DE60114887D1 (de) 2005-12-15
CA2417887A1 (en) 2002-02-07
BR0112839A (pt) 2003-06-24
EP1365748A2 (en) 2003-12-03
PL359847A1 (pl) 2004-09-06
PA8523101A1 (es) 2002-08-26
TNSN01115A1 (fr) 2005-11-10
AP2001002233A0 (en) 2001-09-30
ATE308978T1 (de) 2005-11-15
NZ522976A (en) 2004-11-26
EP1365748B1 (en) 2005-11-09
NO20030498L (no) 2003-01-31
EE200300051A (et) 2004-10-15
GT200100149A (es) 2002-06-25
WO2002009675A1 (en) 2002-02-07
ZA200300868B (en) 2004-04-16
BG107361A (bg) 2003-06-30
CZ2003241A3 (cs) 2004-02-18
CN1630511A (zh) 2005-06-22
WO2002009675A9 (en) 2003-09-18
IL153494A0 (en) 2003-07-06
GB0018968D0 (en) 2000-09-20
SK1082003A3 (en) 2004-09-08
AR030099A1 (es) 2003-08-13
EA200300110A1 (ru) 2003-06-26
US20020034545A1 (en) 2002-03-21
PE20020385A1 (es) 2002-05-11
DE60114887T2 (de) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
US20040228915A1 (en) Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
JP2002532425A (ja) 新規な医薬製剤
JPH11501948A (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
JPH09500914A (ja) 粉末被覆経口投与剤形
JP2001524131A (ja) 安定な経口医薬品剤形
US6855336B2 (en) Omeprazole formulation
JP2001526213A (ja) 経口医薬パルス放出剤形
US20100280035A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine and a ph modifier
KR20030024820A (ko) Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자조성물
MX2014007700A (es) Nueva combinacion.
EP1633330A2 (en) Extended release osmo-microsealed formulation
CN101208078A (zh) 基于质子泵抑制剂的口服药剂
HUP9904401A2 (hu) [R-(Z)]-alfa-(Metoxi-imino)-alfa-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-acetonitril-monohidroklorid hatóanyag-tartalmú szabályozott kibocsátású dózisforma
JP2000053563A (ja) 苦味がマスクされた速放性細粒剤
EP1781275B1 (en) Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
KR20050093985A (ko) 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법
HU227881B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20030130

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20041130

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20050608

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20041130

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I