KR20070027560A - 코팅된 정제 제형 및 방법 - Google Patents

Abstract

분자내 고리화 반응하는 의약, 예를 들어 화학식 A의 DPP4-억제제인 삭사글립틴(saxagliptin), 또는 이의 HCl 염을 포함하는, 코팅된 정제 제형이 제공되며, 상기 제형은 1종 이상의 충전제, 및 다른 통상적인 부형제를 함유한 정제 코어를 포함하며, 정제 코어는 2층 이상의 층, 즉 1종 이상의 코팅 중합체로 구성된 1층 이상의 내부 시일 코팅층, DPP4-억제제인 의약 및 1종 이상의 코팅 중합체로 구성된 제2 층, 및 임의로 바람직하게는 1종 이상의 코팅 중합체로 구성된 제3 외부 보호층을 포함할 수 있는 코팅을 포함한다. 코팅된 정제를 형성하는 방법이 또한 제공된다.

<화학식 A>

의약, DPP4-억제제, 삭사글립틴(saxagliptin), 내부 시일 코팅층, 외부 보호층, 코팅, 정제, 제형

Description

코팅된 정제 제형 및 방법{COATED TABLET FORMULATION AND METHOD}

본 출원은 본원에서 전문이 참고로 도입된 2004년 5월 28일 제출된 미국 가출원 제60/575,319호의 우선권을 주장한다.

본 발명은 DPP4-억제제, 예를 들어 삭사글립틴(saxagliptin)과 같은 의약이 코팅된 정제 코어를 포함하는 코팅된 정제 제형 및 이와 같은 코팅된 정제 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 구조의 화합물 또는 이의 HCl 염(이하 상기 DPP4-억제제 또는 삭사글립틴)은 경구용 활성 가역성 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 억제제이며, 이는 미국 특허 제6,395,767호에 개시된 제2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 치료제이다.

음식 섭취 후, 췌장으로부터 인슐린 방출을 유도하는 인슐린친화성 호르몬 GLP-1이 방출된다. 일부 GLP-1은 혈장 및 장의 모세혈관 내피세포에 존재하는 DPP4에 의해 불활성화된다. 따라서, DPP4가 억제된다면, 더 많은 GLP-1이 췌장으로부터 인슐린 방출을 활성화할 수 있을 것이다. 인슐린 방출의 상기 메카니즘의 이점은 인슐린이 오직 음식에 대한 반응으로 분비된다는 것이다. 그러므로, 다른 당뇨병 약물과 관련된 저혈당증의 문제는 DPP4 억제제에 의해 덜 발생할 것이다.

상기 DPP4 억제제는 하기에 제시된 바와 같이 분자내 고리화하기 쉬운 불안정한 화합물이다.

생성된 열화물(degradant), 시클릭 아미딘(주로 시스-시클릭 아미딘(CA))은 치료상 활성이 아니어서, 이의 형성은 바람직하지 않다. 상기 고리화 반응은 고체 상태 및 용액 상태 모두에서 일어날 수 있다. 제형이 통상적으로 사용된 가공 활동, 예를 들어 과립화, 롤러 압축, 또는 타정(tabletting)되는 경우, 분자내 고리화의 속도가 가속된다. 또한, 상기 화합물과 혼합되는, 대부분의 통상적으로 사용되는 부형제는 고리화 속도를 가속시킬 수 있다. 게다가, 약물 대 부형제 비율이 증가하여 저 농도 투여 형태의 경우 더 많은 위험을 부과하면 시스-시클릭 아미딘의 수준은 증가한다. 분자의 이러한 특성이 존재하는 상황에서, 바람직한 투여 형태인, DPP4-억제제를 위한 통상의 정제 투여 형태의 제조는 실용적인 선택사항이 아니다.

현재, DPP4-억제제 및 통상적으로 사용되는 부형제의 건조 혼합물을 포함하 는 캡슐 제형이 소규모로 제조되어 임상 연구를 위해 사용된다. DPP4-억제제를 함유한 캡슐 제형의 스케일 업은 더 낮은 농도의 캡슐이 함량 균일성 문제 없이 제조되도록 DPP4 억제제의 입자 크기를 조절하는 밀링을 포함하기 때문에 또한 문제가 있다.

추가로, 당뇨병 치료를 위한 단일 제품 또는 조합 제품으로서 대부분의 치료제는 정제 투여 형태로 이용가능하다. 통상적인 제조 공정을 이용하는 정제 투여 형태는 DPP4-억제제의 경우 불가능하므로, 다른 치료제와 함께 조합 정제로서 이의 제조는 더욱더 문제가 된다.

따라서, 치료상 활성이 없는 시클릭 아미딘과 같은 열화물을 형성하는 분자내 고리화 반응을 하는 의약을 함유한 안정한 제약상 제형이 명백히 요구된다고 판단된다.

로블(Robl) 등의 미국 특허 제6,395,767호(이하 로블 등)는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염(제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산염일 수 있음)을 포함하는 시클로프로필-융합 피롤리딘-기재 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제(DPP4 억제제)를 개시한다.

로블 등은 상기 기재된 것을 비롯한 DPP4 억제제가 정제, 캡슐, 과립 또는 산제로서 제형될 수 있음을 개시한다.

<발명의 요약>

본 발명에 따라서, 분자내 고리화 반응하는 의약을 포함할 수 있지만 놀랍게도 30 ℃ 및 60 ％ 상대 습도의 통상의 저장 조건 하에서 안정한 코팅된 정제가 제공된다.

본 발명의 코팅된 정제는 정제 코어(또한 "코어", "정제 코어", "플라시보", "플라시보 코어 정제", "정제 코어 조성물" 또는 "코어 조성물"로 나타냄) 및

a) 1종 이상의 코팅 중합체로 형성된 내부 시일 코트(seal coat)인, 코어 상에 코팅된 코팅층,

b) 의약 및 바람직하게는 내부 시일 코트와 동일한 1종 이상의 코팅 중합체로 형성된, 내부 시일 코트 위에 배치된 제2 코팅층; 및 임의로

c) 바람직하게는 제2 코팅층 및 내부 시일 코트와 동일하지만 상기 중합체를 동일한 양으로 포함할 필요가 없는 1종 이상의 코팅 중합체로 형성된, 제2 코팅층 위에 배치된 외부 보호 코팅층

을 포함한다.

상기 의약은 바람직하게는 하기 구조의 DPP4-억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 HCl 염(화합물 A로도 칭함)이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 코팅된 정제는 1종 이상의 벌크화제 또는 충전제, 임의로 1종 이상의 결합제, 임의로 1종 이상의 붕해제, 및 임의로 1종 이상의 타정 윤활제로 형성된 정제 코어,

a) 바람직하게는 폴리비닐 알코올(PVA) 기재 중합체인, 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 내부 시일 코팅층;

b) 1종 이상의 의약 및 바람직하게는 PVA 기재 중합체이며 바람직하게는 내부 시일 코팅층의 코팅 중합체와 동일한 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는, 시일 코팅층 a) 위에 배치된 제2 코팅층

을 포함한다.

상기 코팅층은 바람직하게는 정제 코어 상에 분무 코팅하여 정제 코어에 도 포된다.

본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 외부 보호 또는 제3 코팅층이 제2 코팅층(의약 함유) 위에 코팅되어 보호층으로서 작용할 것이다. 바람직하게는 제3 또는 보호 코팅층은 의약을 포함하지 않지만 임의로 1종 이상의 착색제를 포함할 수 있으며 제2 코팅층의 성분을 동일한 양으로 포함할 필요가 없는 것을 제외하고는 제2 코팅층과 유사한 성분을 포함할 수 있다. 임의로, 착색제 및 코팅 중합체를 함유한 제4 층(제3 층과 유사한 성분을 포함함)이 또한 다양한 농도의 정제를 식별하기 위해 도포될 수 있다. 제1, 제2, 제3 및 제4 코팅층은 동일하거나 상이한 코팅 중합체로 형성될 수 있다.

본 발명의 코팅된 정제는 통상적인 건식 과립화 또는 습식 과립화 기술을 사용하여 제조된 종래의 정제에 비해 우수한 화학적 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

코팅 접근법은 또한 출발 정제로서 다른 약물 정제(상기 언급된 정제 코어 또는 플라시보 대신에)를 사용하고 내부 시일 코팅 및 문제의 의약 및 코팅 중합체를 함유한 제2 코팅, 및 임의로 바람직하게는 외부 보호 코팅을 다른 약물 정제 위에 도포함으로써 또 다른 약물와 문제의 의약의 조합 제형의 제조를 용이하게 한다.

본 발명의 코팅된 정제는 바람직하게는 천공된 팬(pan) 코팅기를 사용하여 제조될 수 있다. 유동층 코팅 및 분무 코팅이 또한 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따라서,

a) 정제 코어를 제공하는 단계;

b) 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 내부 시일 코팅층 제형으로 정제를 코팅하는 단계;

c) 코팅된 정제를 건조하여 그 위에 내부 시일 코팅을 형성시키는 단계;

d) 의약 및 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 제2 코팅층 제형으로 상기 코팅된 정제를 코팅하는 단계;

e) 상기 코팅된 정제를 건조하여 그 위에 제2 코팅층(의약 함유)을 형성시키는 단계;

f) 임의로, 바람직하게는, 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 제3 외부 보호 코팅층 제형으로 상기 코팅된 정제를 코팅하는 단계; 및

g) 임의로, 1종 이상의 코팅 중합체 및 착색제를 포함하는 제4 외부 보호 코팅층으로 상기 코팅된 정제를 코팅하는 단계, 및

h) 상기 코팅된 정제를 건조하여 본 발명의 코팅된 정제를 형성시키는 단계

를 포함하는 코팅된 정제 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 내부 시일 코팅층 제형, 제2 코팅층 제형 및 외부 보호 코팅층(들) 제형(들) 각각은 코팅 용매 중 코팅 중합체의 현탁액으로서 도포될 것이다.

제3 및 제4 외부 보호 코팅층은 의약을 포함할 필요는 없으며 (바람직하다면 포함할 수는 있지만) 제1 코팅층 및/또는 제2 코팅층의 다른 성분으로 형성될 수 있다. 제2 코팅층은 제1 코팅층 및/또는 제3 및/또는 제4 코팅층의 성분으로 형성 될 수 있지만 상기 성분이 동량일 필요는 없다.

본 발명의 코팅된 정제를 제조할 때, 물 중 코팅 중합체를 포함하는 코팅 현탁액이 제조된다. 사용될 수 있는 다른 코팅 용매는, 에탄올, 메탄올, 및 이소프로필 알코올을 포함하며, 물이 바람직하다. 플라시보(의약을 함유하지 않음)이고 정제 코어를 형성하는 정제는 내부 시일 코팅 현탁액으로 코팅되고 건조된다. 의약 및 코팅 중합체를 함유한 제2 코팅층 현탁액이 상기 코팅된 정제 위에 도포되고 이어서 건조된다.

본 발명의 코팅된 정제가 외부 보호층을 포함하는 경우, 코팅 현탁액은 의약이 없이 내부 시일 코팅 현탁액의 경우와 같이 제조된다. 이어서, 코팅 현탁액을 내부 시일 코팅 및 제2 코팅의 경우에 기재된 바와 같이 앞서 코팅된 정제에 코팅하여 그 위에 보호 코팅층을 형성한다.

본 발명의 코팅된 정제는 제II형 당뇨병에 대해 포유동물, 예를 들어 인간, 개과 동물 및 고양이과 동물의 치료에 유용하다.

본 발명의 코팅된 정제에 사용되는 정제 코어 또는 플라시보는 제약상 허용되는 고형 정제 코어를 형성할 수 있도록 통상적인 제약 부형제를 포함할 것이다. 정제 코어는 정제, 비드, 비들렛(beadlet) 또는 환제의 형태일 수 있으며, 이들을 모두 통틀어 정제 코어로 지칭한다.

본 발명의 코팅된 정제는 의약, 예를 들어 DPP4-억제제, 삭사글립틴을 정제 코어를 기준으로 약 0.1 내지 약 70 중량％, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 50 중량％ 범위의 양으로 함유할 것이다.

본 발명의 코팅된 정제에 사용되는 정제 코어는, 바람직하게는

a) 1종 이상의 벌크화제 또는 충전제;

b) 임의로 1종 이상의 결합제;

c) 임의로 1종 이상의 붕해제; 및

d) 바람직하지만, 임의로 1종 이상의 윤활제

를 함유하며, 이 때

a) 벌크화제 또는 충전제는 약 1 내지 약 95 중량％, 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량％ 범위의 양으로 존재하고;

b) 결합제는 약 0 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량％ 범위의 양으로 존재하고;

c) 붕해제는 약 0 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 존재하고;

d) 윤활제는 약 0 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2 중량％ 범위의 양으로 존재하고; 상기 모든 중량％는 정제 코어의 중량을 기준으로 한다.

벌크화제로는 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 1수화물이 바람직하고;

붕해제로는 크로스카르멜로스 나트륨이 바람직하며;

윤활제로는 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.

본 발명의 코팅된 정제에 존재하는 정제 코어는 다양한 공정 및 부형제의 첨가 순서에 의해 제조될 수 있다. 상기 제형의 사용은 특정 투여 형태 또는 제조 공정으로 제한되지 않는다. 정제 코어는 습식 과립화, 건식 과립화, 직접 블렌딩 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따라서, 1종 이상의 부형제, 예를 들어 벌크화제, 임의로 결합제 및 임의로 붕해제를 블렌딩하는 단계를 포함하는, 본 발명의 코팅된 정제에 사용되는 정제 코어를 제조하기 위한 바람직한 방법이 제공된다. 바람직하게는 윤활제가 블렌드에 첨가되어 정제 제형화를 용이하게 할 것이다.

벌크화제 또는 충전제는 코어 조성물의 약 1 내지 약 95 중량％, 및 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량％의 양으로 본 발명의 정제 코어 조성물 중에 존재할 것이다. 본원에서 사용하기에 적합한 벌크화제 또는 충전제의 예는 비제한적으로 셀룰로스 유도체, 예를 들어 미세결정성 셀룰로스 또는 목재 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 덱스트로스, 만니톨, 프럭토스, 자일리톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 개질 옥수수 전분, 무기염, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 덱스트린/덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축성 당류, 및 다른 공지된 벌크화제 또는 충전제, 및/또는 이의 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.

결합제는 임의로 코어 조성물의 약 0 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량％의 양으로 본 발명의 제약 조성물 중에 존재할 것이다. 본원에서 사용하기에 적합한 결합제의 예는 비제한적으로 히드록시프로필 셀룰로스, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 개질 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)(약 5,000 내지 약 1,000,000, 바람직하게는 약 40,000 범위의 분자량), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 락토스, 검 아카시아, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 또한 왁스 결합제, 예를 들어 카나우바 왁스, 파라핀, 경랍, 폴리에틸렌 또는 미세결정성 왁스, 또한 다른 통상적인 결합제 및/또는 이의 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.

붕해제는 임의로 코어 조성물의 약 0 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10 중량％의 양으로 본 발명의 제약 조성물 중에 존재할 것이다. 본 원에서 사용하기에 적합한 붕해제의 예는 비제한적으로 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로스, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 또는 다른 공지된 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.

윤활제는 최적으로 코어 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2 중량％의 양으로 본 발명의 제약 조성물 중에 존재할 것이다. 본원에서 사용하기에 적합한 타정 윤활제의 예는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카나우바 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 수소화 식물성 오일 및 지방, 또는 다른 공지된 타정 윤활제, 및/또는 이의 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

내부 시일 코팅층 제형(또한 제1 코팅층으로 칭함)은 내부 시일 코팅층의 중량을 기준으로 중합체 95％ 이하를 포함할 것이며, 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 제형은 상기 기재된 1종 이상의 코팅층 중합체, 및 가공을 위해 사용되고 건조에 의해 제거되는 코팅 용매, 바람직하게는 물을 함유할 것이다. 코팅층 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 메타크릴계 중합체 또는 히드록시프로필 셀룰로스, 바람직하게는 PVA를 포함할 수 있다. 코팅층은 또한 임의로 가소제, 예를 들어 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG를 포함하고; 접착방지제 또는 활택제, 예를 들어 활석, 훈증(fumed) 실리카 또는 마그네슘 스테아레이트, 불투명화제, 예를 들어 이산화티타늄을 포함할 수 있다. 코팅층은 또한 산화철 기재 착색제를 포함할 수 있다. 코팅 물질은 상표명 오파드리(Opadry)® HP 또는 오파드리 ® II 화이트로 시판된다.

제2 코팅층 제형은 의약, 바람직하게는 DPP4-억제제를 제2 코팅층의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 약 30 내지 약 50 중량％의 양으로 포함하지만, 제2 코팅층 제형은 바람직하게는 제1 코팅층 제형과 조성이 유사할 것이다.

제3 외부 보호 코팅층은 바람직하게는 제1 코팅층과 조성이 유사할 것이다.

존재하는 경우 제4 코팅층은 바람직하게는 제3 외부 보호 코팅층과 조성이 유사하고, 필요에 따라 예를 들어 제4 코팅층의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 5.0 중량％의 양으로 착색제를 포함할 것이다.

내부 시일 코팅층은 바람직하게는 내부 시일 코팅층의 약 10 내지 약 95 중량％, 바람직하게는 약 20 내지 약 90 중량％의 양으로 코팅층 중합체, 임의로 코팅층의 약 10 내지 약 30 중량％, 바람직하게는 약 15 내지 약 20 중량％의 양으로 가소제, 및 내부 시일 코팅층의 약 15 내지 약 30 중량％, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 중량％의 양으로 접착방지제 또는 활택제로 형성될 것이다.

제2 코팅층은 바람직하게는 제2 코팅층의 약 30 내지 약 99.5 중량％, 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량％ 양으로 코팅층 중합체 및 제2 코팅층의 약 0.25％ 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 약 20 내지 약 50 중량％의 양으로 의약으로 형성될 것이다.

제2 코팅층 중 코팅층 중합체는 약 5 mg 이상이고, 정제 코어는 200 mg이고, 의약은 약 0.5 mg 이상일 것이다.

제3 외부 보호 코팅층은 바람직하게는 제1 코팅층과 유사한 조성일 것이다.

내부 시일 코팅층은 최종 코팅 정제의 약 1 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량％의 양으로 존재하고; 제2 코팅층(의약 함유)은 효능에 따라 최종 코팅 정제의 약 0.25 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 중량％의 양으로 존재하고; 존재하는 경우 제3 외부 보호 코팅층 및 제4 층은 각각 최종 코팅 정제의 약 1 내지 약 10 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％의 양으로 존재할 것이다.

하기에 본 발명에 따라서 바람직한 코팅된 정제 제형이 설명된다.

하기 작업 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.

하기 조성을 갖는 2.5 mg DPP4 코팅된 정제의 배치 500 g을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.

하기와 같이 정제 코어 500 g을 제조하였다.

유성형(planetary) 혼합기에서 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 미세결정성 셀룰로스를 블렌딩하였다. 이어서, 터불라(Turbular) 혼합기를 사용하여 예비-스크리닝된 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩함으로써 블렌드를 윤활시켰다. 윤활된 블렌드를 단일 스테이션 프레스 또는 회전 프레스를 사용하여 플라시보 정제 200 mg으로 압착하였다.

내부 시일 코팅층

하기와 같이 내부 시일 코팅 현탁액을 제조하였다.

금속 용기 내 0.1 N HCl(약 226.7 g)을 경량(lightening) 혼합기에 의해 연속적으로 교반하였다. 오파드리® HP 분말 40 g을 신속히 소용돌이 내에 첨가하였다. 분말 첨가를 완료한 후, 균일한 혼합물이 육안으로 명백할 때까지 저속으로 혼합을 계속하였다. 생성된 현탁액의 pH를 측정하고 진한 HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 2로 조정하였다.

하기 파라미터에 따라 글래트(Glatt) 코팅기를 설정하였다.

약 10 내지 15분 동안 코팅 팬에서 정제 코어를 예열하였다. 가열된 정제 30개를 칭량하였다. 정제로부터 수분이 없어져서 정제 중량이 일정하게 될 때까지 정제의 건조를 계속하였다. 정제 30개의 최종 중량을 A로 나타냈다.

글래트 코팅기를 사용하여 상기 제조된 내부 시일 코팅 현탁액으로 30개의 정제를 코팅하였다.

정제 중량이 목표 중량(수학식 1)에 도달할 때까지 10분 마다 정제 30개를 칭량하였다 (또한 질량을 기록함). 정제 중량이 일정해질 때까지 코팅된 정제를 건조하였다. 이와 같이 코팅된 정제의 최종 중량을 B로 나타냈다.

목표 중량 = A × 1.02 = B

중앙 (약물) 코팅층

하기와 같이 중앙 약물-함유 코팅층 현탁액을 제조하였다.

금속 용기 내 0.1 N HCl 1000 ml에 12.5 g의 DPP4-억제제(자유 염기)를 첨가하였다. pH를 측정하고 2로 조정하였다. HCl를 연속으로 교반하고 오파드리® HP 100 g을 신속히 소용돌이 내에 첨가하였다. 이어서, 균일한 혼합물이 육안으로 명백할 때까지 저속으로 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 진한 HCl 또는 1 N HCl을 사용하여 현탁액의 pH를 2로 유지하였다.

글래트 코팅기를 사용하여 상기 제조된 DPP4-억제제를 함유하는 코팅 현탁액으로 상기 제조된 시일 코팅된 정제 코어를 코팅하였다. 초기에 30분 마다, 이어서 15분 마다 시일 코팅된 정제 30개를 칭량하고, 목표 중량(수학식 2)에 도달할 때까지 중량을 기록하였다. 정제 중량이 일정해질 때까지 가열하여 코팅된 정제를 건조하였다. 정제 30개의 최종 중량을 C로 나타냈다.

목표 중량 = B + 30 × (2.925 (자유 염기 2.5 mg과 등가임) + 20 mg) = B + 687.75 mg = C

HPLC, 광섬유 프로브, 또는 NIR 또는 다른 적합한 수단을 사용하여 정제 상에 코팅된 약물의 양을 측정하였다. 목표량의 약물이 침착되면 코팅을 중지하였다.

외부 보호 코팅층

이어서, 내부 시일 코팅을 형성하는데 사용된 오파드리® HP의 현탁액으로 상기 코팅된 정제를 코팅하였다. 10분 마다 정제 30개를 칭량하고 정제 중량이 목표 중량(수학식 3)에 도달할 때까지 중량을 기록하였다. 정제 중량이 일정해질 때까지 가열하여 정제를 건조하였다.

정제 30개의 최종 중량을 D로 나타냈다.

목표 중량 = C + 30 × 4 mg = C + 120 mg = D

적합한 용기로 이와 같이 코팅된 정제를 전달하였다.

이와 같이 제조된 본 발명의 정제는 통상적인 정제 제형(약물이 코어에 존재함) 및 캡슐 제형에 비해 우수한 안정성을 가졌다.

41주 이하 동안 다양한 저장 조건에서 본 발명의 2.5 mg 효능 코팅된 정제를 저장하고 열화물 시클릭 아미딘(주로 시스-시클릭 아미딘 (시스-CA))의 존재와 관련된 안정성 데이터를 수집하였다. 하기 표 1에 제시된 바와 같이, 25 ℃/60 ％ RH 저장 조건에서 시스-CA는 검출되지 않았다. 시스-CA 수준은 30 ℃/60 ％ RH 및 40 ℃/75 ％ RH 저장 조건에서 각각 0.22 ％ 및 0.32 ％이었다. 상기 수준은 표 2에 제시된 5 mg 및 20 mg 효능 캡슐 제형에서 관찰된 것보다 유의하게 더 낮다.

Claims (18)

1. 정제 코어 및

   a) 정제 코어 상에 코팅된 내부 시일 코팅층;

   b) 정제 코어의 내부 시일 코팅 상에 코팅된, 의약을 포함하는 제2 코팅층;

   c) 임의로 정제 코어의 제2 코팅층 상에 코팅된 외부 보호 코팅층

   을 포함하는 코팅된 정제.
2. 제1항에 있어서, 의약이 불안정하여 분해될 수 있는 것인 코팅된 정제.
3. 제1항에 있어서, 의약이 하기 화학식의 삭사글립틴(saxagliptin)(DPP4-억제제) 또는 이의 제약상 허용되는 염인 코팅된 정제.

   
4. 제1항에 있어서, 상기 내부 시일 코팅층이 PVA 기재 중합체를 포함한 코팅 중합체 제형을 포함하고, 상기 제2 코팅층이 삭사글립틴인 의약, 및 PVA 기재 중합체를 포함한 코팅 중합체 제형을 포함하고, 상기 다른 보호 코팅층이 PVA 기재 중합체를 포함한 코팅층 제형을 포함하는 코팅된 정제.
5. 제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층이 제2 코팅층의 중량을 기준으로 의약 약 0.1 내지 약 70 중량％ 및 코팅 중합체 약 30 내지 약 99.5 중량％로 구성되는 코팅된 정제.
6. 제4항에 있어서, 제2 코팅층 중 코팅 중합체 제형이 200 mg 정제 코어의 약 2 mg 이상이고, 의약이 약 0.2 mg 이상인 코팅된 정제.
7. 제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층 상에 배치된 제3 외부 보호 코팅층을 추가로 포함하는 코팅된 정제.
8. 제7항에 있어서, 상기 제2 코팅층이 PVA 기재 중합체를 포함하는 코팅된 정제.
9. 제7항에 있어서, 각각의 내부 시일 코팅층 및 외부 보호층이 PVA 기재 중합체를 포함하는 코팅된 정제.
10. 제9항에 있어서, 제2 코팅층의 PVA 기재 중합체가 실질적으로 다른 코팅층의 PVA 기재 중합체와 동일한 것인 코팅된 정제.
11. 제8항에 있어서, PVA 기재 중합체가 폴리비닐 알코올로 구성된 코팅된 정제.
12. 제1항에 있어서, 제2 코팅층에서 의약이 약 0.2 내지 약 140 mg의 양으로 존재하고 코팅 중합체가 약 2 내지 약 140 mg의 양으로 존재하며, 각 내부 시일 코팅층 및 임의로 외부 보호 코팅층에서 코팅 중합체가 약 1 내지 약 100 mg의 양으로 존재하는 코팅된 정제.
13. 제1항에 있어서, 정제 코어가 1종 이상의 충전제, 임의로 1종 이상의 결합제, 임의로 1종 이상의 붕해제 및 임의로 1종 이상의 타정 윤활제로 구성되는 코팅된 정제.
14. 제13항에 있어서, 정제 코어가 미세결정성 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 코팅된 정제.
15. 제1항에 있어서, 하기 조성을 갖는 코팅된 정제.

    

    

    

    
16. 제1항에 있어서, 5 mg 효능의 경우 제2 코팅층이 의약 5 mg 및 중합체 기재 코팅 5 mg으로 구성되고, 2.5 mg 효능의 경우 코팅층이 의약 2.5 mg 및 중합체 기재 코팅 20 mg으로 구성되는 코팅된 정제.
17. a) 정제 코어를 제공하는 단계;

    b) 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 내부 시일 코팅층 제형으로 정제를 코팅하는 단계;

    c) 코팅된 정제를 건조하여 그 위에 내부 시일 코팅을 형성하는 단계;

    d) 의약 및 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 제2 코팅층 제형으로 상기 코팅된 정제를 코팅하는 단계;

    e) 상기 코팅된 정제를 건조하여 그 위에 제2 코팅층(의약 함유)을 형성하는 단계; 및

    f) 임의로 1종 이상의 코팅 중합체를 포함하는 제3 외부 보호 코팅층 제형으로 상기 코팅된 정제를 코팅하는 단계; 및

    g) 상기 코팅된 정제를 건조하여 본 발명의 코팅된 정제를 형성하는 단계

    를 포함하는 코팅된 정제의 제조 방법.
18. 제17항에 있어서, 코팅 중합체의 현탁액으로서 코팅층을 도포하는 방법.