KR20090024820A - 인간 단백질 티로신 포스파타아제 억제제 및 이용 방법 - Google Patents
인간 단백질 티로신 포스파타아제 억제제 및 이용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효하여, 혈관신생을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제를 포함하는 조성물, 및 혈관신생의 조절 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효하여, 혈관신생 (angiogenesis) 을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제를 포함하는 조성물, 및 혈관신생의 조절 방법에 관한 것이다.
기존의 혈관계 (vasculature) 로부터의 새로운 혈관의 발아 (sprouting) 인 혈관신생 (angiogenesis) 은 광범위한 생리학적 및 병리학적 과정에서 중요한 역할을 한다 (Nguyen, L.L. 등, Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001)). 혈관신생은 혈관 내피 세포 (endothelial cells that line blood vessels) 와, 그 주변 환경 사이의 통신에 의해 매개되는 복잡한 과정이다. 혈관신생의 초기 단계에서, 조직 또는 종양 세포는 저산소혈증과 같은 환경적 자극에 응답하여 전-혈관신생 성장 인자 (pro-angiogenic growth factor) 를 생성 및 분비한다. 이들 인자는 내피 세포 근처에 확산되어 수용체를 자극하며, 이는 주변의 세포외 매트릭스를 분해시키는 프로테아제의 생성 및 분비에 이르게 된다. 활성화된 내피 세포는 이들 성장 인자 공급원을 향하여 주변 조직 내로 이동 및 증식하기 시작한다 (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci, 22, 251-256, (1997)). 이어서, 내피 세포는 증식을 중지하고, 관상 구조로 분화되는데, 이는 안정한 성숙 혈관의 형성에서 제1 단계이다. 후속적으로, 내피 주변 세포 (periendothelial cell), 예를 들어 주피 세포 (pericyte) 및 평활근 세포가 혈관 성숙을 향한 추가의 단계에서 새롭게 형성되는 혈관으로 동원된다.
혈관신생은 자연 발생 전-혈관신생 인자 및 항-혈관신생 인자의 균형에 의해 조절된다. 혈관 내피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 및 안지오포이에틴 (angiopoietin) 은 많은 잠재적인 전-혈관신생 성장 인자 (pro-angiogenic growth factor) 중 약간을 대표한다. 이들 리간드는 내피 세포 표면 상의 그의 각각의 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 신호를 전달하며, 상기 신호는 세포 이동 및 증식을 촉진한다. 많은 조절 인자가 동정된 반면, 이 과정을 구동시키는 분자 기작은 여전히 완전하게 이해되지 못하고 있다.
지속적으로 비조절되거나 부적절하게 조절된 혈관신생에 의해 유도되는 많은 질환 상태가 있다. 그러한 질환 상태에서, 비조절되거나 부적절하게 조절된 혈관신생은 특정 질환을 야기하거나 기존의 병리학적 상태를 악화시킬 수 있다. 예를 들어 안내 신생 혈관 생성 (ocular neovascularization) 이 실명의 가장 일반적인 원인으로서 연루되었으며, 대략 20 가지의 안질환의 병리 (pathology) 의 기초가 된다. 이전에 존재한 소정의 병, 예를 들어 관절염에서, 새롭게 형성된 모세 혈관은 관절에 침습하여 연골을 파괴한다. 당뇨병에서, 망막에서 형성된 새로운 모세 혈관은 유리체액에 침습하여 출혈 및 실명을 야기한다. 고형 종양 의 성장 및 전이 둘 모두가 또한 혈관신생 의존성일 수도 있다 (Folkman 등, "Tumor Angiogenesis," Chapter 10, 206-32, The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn 등, eds., W. B. Saunders, (1995)). 직경이 2 ㎜ 초과로 증대되는 종양은 그 자신의 혈액 공급물을 얻어야 하며 새로운 모세 혈관의 성장을 유도함으로써 그렇게 한다는 것이 밝혀졌다. 이들 새로운 혈관이 종양 내에 매립되게 된 후, 상기 혈관은 종양 성장에 필수적인 영양소 및 성장 인자와, 종양 세포가 순환혈에 들어가 멀리 있는 부위, 예를 들어 간, 폐 또는 뼈를 전이시키는 수단을 제공한다 (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991)). 종양을 갖고 있는(tumor-bearing) 동물에서 약물로서 사용될 때, 혈관신생의 천연 억제제는 작은 종양의 성장을 방지할 수도 있다 (O'Reilly 등, Cell, 79, 315-28 (1994)). 몇몇 프로토콜에서, 그러한 억제제의 투여에 의해 심지어 치료의 중단 후에도 종양이 퇴행하고 휴면하게 된다 (O'Reilly 등, Cell, 88, 277-85 (1997)). 게다가, 혈관신생 억제제를 소정의 종양에 공급하면 다른 치료 요법에의 종양의 응답을 강화시킬 수도 있다 (예를 들어, Teischer 등, Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).
많은 질환 상태가 지속적인, 비조절되거나 부적절하게 조절된 혈관신생에 의해 구동되지만, 몇몇 질환 상태는 혈관신생의 향상에 의해 치료될 수도 있다. 조직의 성장 및 회복 (repair) 은 세포 증식 및 혈관신생이 일어나는 생물학적 사건 (event) 이다. 그와 같이, 상처 회복의 중요한 측면은 혈관신생에 의한 손상된 조직의 혈관 재신생 (revascularization) 이다.
만성 비치유성 상처는 노령의 인구 집단에서 장기간 이환 (prolonged morbidity) 의 주요 원인이다. 이는 중증 비치유성 피부 궤양이 발병된 와상 또는 당뇨병 환자에서 특히 그러하다. 이러한 경우 중 많은 경우에서, 치유 지연은 계속적인 압력 또는 혈관 차단의 결과로서의 부적절한 혈액 공급의 결과이다. 소동맥 아테롬성 동맥 경화증 또는 정맥 울혈로 인한 불량한 모세 혈관 순환은 손상된 조직의 회복 실패에 기여한다. 그러한 조직은 병원성 유기체를 효과적으로 제거하기 위하여 혈관 신생이 잘 일어난 조직을 필요로 하는 고유한 신체 방어 시스템에 의해 챌린지되지 않는 (unchallenged), 증식하는 미생물로 흔히 감염된다. 그 결과, 대부분의 치료적 처치 (therapeutic intervention) 는 허혈성 조직에의 혈액 유동 복원에 집중되며, 그럼으로써 영양소 및 면역학적 인자가 상처 부위에 접근하는 것을 허용한다.
대혈관에서의 아테롬성 동맥 경화 병변은 조직 허혈을 야기할 수도 있으며, 상기 허혈은 영향을 받은 조직에 대한 혈관 성장의 조정에 의해 개선될 수 있다. 예를 들어, 관상 동맥에서의 아테롬성 동맥 경화 병변은 협심증 및 심근 경색을 야기할 수도 있는데, 상기 협심증 및 심근 경색은 측부 동맥의 성장의 촉진에 의해 혈액 유동을 복원할 수 있을 경우 예방될 수 있다. 이와 유사하게, 하지에 공급되는 대동맥에서의 아테롬성 동맥 경화 병변은 골격근에서 허혈을 야기할 수도 있는데, 상기 허혈은 이동을 제한하고 몇몇 경우 절단을 필요로 하며, 이는 또한 혈관신생 치료법으로 혈액 유동을 향상시킴으로써 예방될 수도 있다.
당뇨병 및 고혈압과 같은 다른 질환은 세동맥 및 모세 혈관과 같은 소혈관의 개수 및 밀도의 감소를 특징으로 한다. 이들 소혈관은 산소 및 영양소의 전달 에 중요하다. 이들 혈관의 개수 및 밀도의 감소는 파행, 허혈성 궤양, 가속성 고혈압, 및 신부전을 비롯한 고혈압 및 당뇨병의 불리한 결과에 기여한다. 이들 일반적인 질병 및 많은 다른 덜 일반적인 병, 예를 들어 버거스병 (Burgers disease)은 혈관신생 치료법을 사용하여 소혈관의 개수 및 밀도를 증가시킴으로써 개선될 수 있다.
혈관신생을 조절하기 위한 하나의 수단으로서 환자를 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로 치료하는 것이 제안되었고 (Kruegar 등, EMBO J., 9, (1990)), 이에 따라 이러한 요구를 만족시키기 위해 본 발명의 화합물이 제조되었다.
발명의 개요
본 발명은 하기에 나타낸 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중, R 및 Z 기는 하기에 제시된 다양한 선택적 기재 중 임의의 것에 의해 정의될 수 있음]. 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 의 억제제이며, 이에 따라 인간 내에서 혈관신생을 조절할 수 있어서, 하기를 비제한적으로 포함하는 다양 한 질병를 치료할 수 있다는 것을 알아내었다: 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 암, 겸상 적혈구 빈혈증, 사르코이드, 매독, 탄성섬유 가황색종, 파제트병 (Paget's disease), 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐색성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염 (mycobacterial infection), 라임병 (Lyme's disease), 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막증, 일스병 (Eales' disease), 베체트병 (Behcet's disease), 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증 (presumed ocular histoplasmosis), 베스트병 (Best's disease), 근시, 시신경 유두소와 (optic pits), 스타르가르트병 (Stargardt's disease), 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 후 합병증, 루베오시스 (rubeosis) 와 관련된 질환, 및 증식성 유리체 망막증, 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-렌두병 (Osler-Weber-Rendu disease), 또는 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증, 고형 또는 혈인성 (blood borne) 종양 및 후천성 면역 결핍 증후군, 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 관상 동맥 질환.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 혈관신생을 조절함으로써 혈관신생에 의해 영향받는 질병의 치료를 제공하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업자에게 명백하게 될 것이다. 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본원에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기 상세한 설명 및 청구항에서, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 사용될 것이다:
본원에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 섭씨 (℃) 단위이다.
"약학적으로 허용가능한" 이란 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 재료, 즉, 관련 활성 화합물과 함께 개체에 투여될 수 있는 재료로서, 임상적으로 허용불가능한 생물학적 효과를 유발하지 않고 이것이 포함된 약학 조성물 내에서 이와 함께 포함된 임의의 기타 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 재료를 의미한다.
본원의 상세한 설명 및 청구항에서 용어 "포함하다" 및 이 용어의 기타 형태, 예컨대 "포함하는" 및 "포함하고 있는" 은 비제한적인 포함을 의미하는 것으로서, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계들을 배제하고자 하는 의도가 없다.
상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태는 문맥 상에서 달리 명백히 제시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 즉, 예를 들어, "조성물" 은 이러한 조성물의 둘 이상의 혼합물을 포함하고, "페닐설팜산" 은 이러한 페닐 설팜산의 둘 이상의 혼합물을 포함하고, "화합물" 은 이러한 화합물의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 것 등을 들 수 있다.
"임의" 또는 "임의로는" 이란 이후 기술되는 사건 및 상황이 일어날 수도 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하는 것으로서, 이러한 서술은 사건 및 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 또다른 특정 값까지로서 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표시되는 경우, 또다른 양태는 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 또다른 특정 값까지를 포함한다. 이와 유사하게, 값들 앞에 "약" 을 선행시킴으로써 근사치로서 표시하는 경우, 특정 값은 또다른 양태를 형성하는 것으로 이해된다. 범위의 각각의 종점은 다른 종점과 관련하여 중요할 뿐 아니라 다른 종점과 관계없이도 중요한 것으로 또한 이해된다. 또한, 많은 값이 본원에 개시되고, 각각의 값은 또한 본원에서 값의 그 자체뿐 아니라 "약" 상기 특정 값으로서 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "10" 이라는 값이 개시된 경우, 이는 "약 10" 이 또한 개시됨을 의미하는 것이다. 또한, 하나의 값이 개시되는 경우, 당업자에 의해 적절히 이해되는 바와 같이, "상기 값의 이하", "상기 값의 이상" 및 상기 값들 사이의 가능한 범위가 또한 개시됨이 이해된다. 예를 들어, "10" 이라는 값이 개시되는 경우, "10 이하" 뿐 아니라 "10 이상" 이 또한 개시되는 것이다. 또한, 본원에 있어서, 데이터는 수많은 상이한 형식으로 제공되며, 이러한 데이터는 출발점과 종점, 및 데이터 포인트의 임의의 조합에 대한 범위를 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15" 가 개시되는 경우, 10 및 15 에 대하여 이의 초과, 이상, 미만, 이하 및 이와 동일한 값뿐 아니라 10 내지 15 가 또한 개시된 것으로 고려됨이 이해된다. 또한, 두 개의 특정 단위 사이의 각각 단위가 또한 개시된 것이 이해된다. 예를 들어, 10 및 15 가 개시되면, 11, 12, 13 및 14 가 또한 개시된 것이다.
유기 단위는, 예를 들어, 1 ~ 26 개의 탄소 원자, 1 ~ 18 개의 탄소 원자, 1 ~ 12 개의 탄소 원자, 1 ~ 8 개의 탄소 원자 또는 1 ~ 4 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 상기 유기 라디칼의 탄소 원자의 적어도 일부에 결합되는 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 한 예는 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구현예에서, 유기 라디칼은 이에 결합되거나 또는 이에 포함된, 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등의 1 ~ 10 개의 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예에는 비제한적으로 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 단일-치환된 아미노, 이중-치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 알킬카르복사미도, 치환된 알킬카르복사미도, 디알킬카르복사미도, 치환된 디알킬카르복사미도, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환형 또는 치환된 헤테로환형 라디칼이 포함되는데, 여기서 상기한 것들은 본원의 곳곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇몇 비제한적 예에는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등이 포함된다.
치환 및 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬 단위에는 다음의 비제한적 예: 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6) 등이 포함되고; 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬로서, 이의 비제한적 예에는 하이드록시메틸 (C1), 클로로메틸 (C1), 트리플루오로메틸 (C1), 아미노메틸 (C1), 1-클로로에틸 (C2), 2-하이드록시에틸 (C2), 1,2-디플루오로에틸 (C2), 2,2,2-트리플루오로에틸 (C3), 3-카르복시프로필 (C3), 2,3-디하이드록시시클로부틸 (C4) 등이 포함된다.
치환 및 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알케닐에는 에테닐 (C2), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 부텐-4-일 (C4) 등이 포함되고; 치환된 선형 또는 분지형 알케닐로서, 이의 비제한적 예에는 2-클로로에테닐 (또한 2-클로로 비닐) (C2), 4-하이드록시부텐-1-일 (C4), 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일 (C9), 7-하이드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일 (C9) 등이 포함된다.
치환 및 미치환 선형 또는 분지형 알키닐에는 에티닐 (C2), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3) 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일 (C7) 이 포함되고; 치환된 선형 또는 분지형 알키닐로서, 이의 비제한적 예에는 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-이닐 (C7), 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일 (C8), 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-이닐 (C9) 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴" 은 파이 전자가 비편재화된 평면형 공액 탄소 고리계로만 이루어지는 유기 고리를 지칭하는 것으로서, 이의 비제한적 예에는 페닐 (C6), 나프틸렌-1-일 (C10), 나프틸렌-2-일 (C10) 이 포함된다. 아릴 고리에서는 하나 이상의 수소 원자가 또다른 유기 또는 무기 라디칼에 의해 치환될 수 있다. 치환된 아릴 고리의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: 4-플루오로페닐 (C6), 2-하이드록시페닐 (C6), 3-메틸페닐 (C6), 2-아미노-4-플루오로페닐 (C6), 2-(N,N-디에틸아미노)페닐 (C6), 2-시아노페닐 (C6), 2,6-디-tert-부틸페닐 (C6), 3-메톡시페닐 (C6), 8-하이드록시나프틸렌-2-일 (C10), 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일 (C10) 및 6-시아노나프틸렌-1-일 (C10).
용어 "헤테로아릴" 은 5 내지 10 개의 원자를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 상기 고리는 단일 고리, 예를 들어, 5 또는 6 개의 원자를 갖는 고리로서, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황을 비제한적으로 포함하는 헤테로 원자인 고리일 수 있다. 또는, "헤테로아릴" 은 8 내지 10 개의 원자를 갖는 융합 고리계로서, 고리들 중 하나 이상이 방향족 고리이고, 방향족 고리 중 하나 이상의 원자가 질소, 산소 또는 황을 비제한적으로 포함하는 헤테로 원자인 융합 고리계를 지칭할 수 있다.
하기는 본 발명에 따른 헤테로아릴 고리의 비제한적 예이다:
용어 "헤테로환형" 은 고리 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황에 제한되지 않는 헤테로원자인 원자 수 3 내지 10 개의 고리계를 말한다. 고리는 단일 고리, 융합 고리 또는 2환형 고리일 수 있다. 헤테로환형 고리의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
상기 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로환형 고리 모두는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수소에 대한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 명세서를 통해 철자가 "티오펜-2-일 및 티오펜-3-일" 인 용어는 각각 하기와 같은 화학식을 갖는 헤테로아릴 단위를 기재하기 위해 사용되고:
여기서, 본 명세서의 화합물의 명명시, 이들 부분에 대한 화학적 명명법은 전형적인 철자가 각각 "티오펜-2-일 및 티오펜-3-일" 이다. 본원에서 명칭 "티오펜-2-일 및 티오펜-3-일" 은 단지 그 고리가 본원에 언급되는 것으로 당업자에게 명백하게 하기 위해 본 명세서의 화합물을 구성하는 단위 또는 부분으로서 이러한 고리를 기재하는 경우 사용된다.
용어 "치환된" 은 명세서에서 전반적으로 사용된다. 용어 "치환된" 은 본원에서 "하기 본원에 기재된 바와 같은 치환기 또는 여러개의 치환기들로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는, 비환형 또는 환형인지의 여부와 관계없는 하이드로카르빌 부분" 으로 정의된다. 수소 원자가 치환되는 경우 단위 (unit) 들이 동시에 하이드로카르빌 부분의 1 개의 수소 원자, 2 개의 수소 원자, 또는 3 개의 수소 원자를 치환할 수 있다. 또한, 이들 치환은 2 개의 인접 탄소 상에 2 개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환기, 신규 부분, 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환된 단위에는 할로겐, 하이드록실 등이 포함된다. 2 개의 수소 원자 대체에는 카르보닐, 옥시미노 등이 포함된다. 인접 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자 대체에는 에폭시 등이 포함된다. 3 개의 수소 대체에는 시아노 등이 포함된다. 용어 치환된은 하이드로카르빌 부분, 특히, 방향족 고리, 알킬쇄가 치환에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다는 것을 나타내기 위해 본 명세서에서 전반적으로 사용된다. 부분이 "치환된" 으로 기재되는 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보환형 고리" 이고, (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 알킬 단위" 이고, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 알킬 단위" 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환된 헤테로아릴 단위" 이다.
다음은 수소 원자를 치환할 수 있는 단위의 비제한적인 예이다:
i) C1-C12 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 예를 들어, 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어, 페닐, 나프틸 (또한 본원에서 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 언급됨);
iii) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로환형 고리; 이하 본원에 기재된 바와 같음;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴 고리; 이하 본원에 기재된 바와 같음;
v) -(CR14aR14b)zOR13; 예를 들어, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vi) -(CR14aR14b)zC(O)R13; 예를 들어, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
vii) -(CR14aR14b)zC(O)OR13; 예를 들어, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
viii) -(CR14aR14b)zC(O)N(R13)2; 예를 들어, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
ix) -(CR14aR14b)zN(R13)2; 예를 들어, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3);
x) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xi) -(CR14aR14b)zCN;
xii) -(CR14aR14b)zNO2;
xiii) -CHjXk; 식 중 X 는 할로겐이고, j 는 O 내지 2 이고, j + k = 3 임; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xiv) -(CR14aR14b)zSR13; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xv) -(CR14aR14b)zSO2R13; -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xiii) -(CR14aR14b)zSO3R13; 예를 들어, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5
(여기서, 각 R13 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 C1-C4 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 페닐, 벤질이고; 또는 2 개의 R13 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R14a 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 p 는 O 내지 4 임).
본 발명은 여러 미충족된 의학적 요구를 다룬다, 특히:
1) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 조성물을 제공하여; 혈관신생이 상승된 장애, 질환, 병 또는 상태에서 혈관신생을 조절하는 방법을 제공하는 것;
2) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 조성물을 제공하여; 장애, 질환, 병 또는 상태에서 혈관신생을 조절하는 방법을 제공하는 것; 및
3) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 조성물을 제공하여; 혈관신생이 감소된 장애, 질환, 병 또는 상태에서 혈관신생을 조절하는 방법을 제공하는 것.
이러한, 그리고 기타 미충족된 의료적 요구는, 혈관신생을 조절할 수 있어서 인간에서 상승된 또는 감소된 혈관신생을 치료하기 위한 방법으로 또는 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 의 불충분한 조절에 의해 야기된 질환의 치료에 적용될 수 있는, 본 발명의 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제에 의해 해결된다.
본원에 기재된 화합물에는 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태, 예를 들어, 모든 염기성 기의 염, 특히 아민의 염 뿐 아니라 산성 기의 염, 특히, 설팜산 및 카르복실산의 염이 포함된다. 다음은 염기성 기, 예컨대 아민과 염을 형성할 수 있는 음이온의 비제한적인 예이다: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설파이트, 바이설페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 락테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 등. 다음은 산성 기, 예컨대 카르복실산/카르복실레이트 단위와 염을 형성할 수 있는 양이온의 비제한적인 예이다: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트 등.
본 발명의 화합물은 하기에 도시된 화합물 (I) 의 코어 구조를 갖는 에틸-아미노 치환된 페닐설팜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중, 단위 R 및 Z 는 본원의 하기에 추가 정의되고 예시된 선택안 중 임의의 것일 수 있음]. 이러한 화학식 (I) 의 화합물에서, 아미노 단위를 갖는 탄소 원자는 상기 화학식에 도시된 바와 같은 절대 입체화학(S) 의 입체화학을 갖고, 이는 전형적으로 동일한 아민-함유 탄소 원자에서의 (S) 배위에 해당하지만, R 치환기 군의 성질 및 결과적인 우선권 변화에 따라 달라질 수 있다.
R 단위
일부 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물의 R 단위는 3 내지 15 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 미치환 헤테로환형 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 R 기의 치환 또는 미치환 헤테로환형 또는 헤테로아릴 고리는 하기 제시된 도에서 일반적 고리 A 로 나타낼 수 있다:
이들 헤테로환형 또는 헤테로아릴 "A" 고리는 R15 단위에 의해 일반식으로 나타내는 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개에 의해 임의 치환될 수 있다. R15 치환기 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
i) 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 예를 들어, 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 프로필렌-2-일 (C3), 프로파르길 (C3), n-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 시클로펜틸 (C5), n-헥실 (C6) 및 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환 아릴; 예를 들어, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-아미노페닐, 3-하이드록시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 바이페닐-4-일;
iii) 치환 또는 미치환 헤테로환형; 이의 예가 본원 하기에 제시됨;
iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴; 이의 예가 본원 하기에 제시됨;
v) -(CR17aR17b)qOR16; 예를 들어, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vi) -(CR17aR17b)qC(O)R16; 예를 들어, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
vii) -(CR17aR17b)qC(O)OR16; 예를 들어, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
viii) -(CR17aR17b)qC(O)N(R16)2; 예를 들어, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
ix) -(CR17aR17b)qOC(O)N(R16)2; 예를 들어, -OC(O)NH2, -CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2 및 -CH2OC(O)N(CH3)2;
x) -(CR17aR17b)qN(R16)2; 예를 들어, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3);
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -CHmXn; 식 중 X 는 할로겐이고, m 는 O 내지 2 이고, m + n = 3 임; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xiii) -(CR17aR17b)qCN; 예를 들어; -CN, -CH2CN 및 -CH2CH2CN;
xiv) -(CR17aR17b)qNO2; 예를 들어; -NO2, -CH2NO2 및 -CH2CH2NO2;
xv) -(CR17aR17b)qSO2R16; 예를 들어, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvi) -(CR17aR17b)qSO3R16; 예를 들어, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5
(여기서, 각 R16 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 C1-C4 선형, 분지형 또는 환형 알킬이고; 또는 2 개의 R16 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R17a 및 R17b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 q 는 O 내지 4 임);
R15 단위가 C1-C12 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐; 치환 또는 미치환 C6 또는 C10 아릴; 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로환형; 또는 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴을 포함하는 경우; R15 단위에서는 하나 이상의 수소 원자가 R18 단위에 의해 추가 치환될 수 있다. R18 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
i) 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 예를 들어, 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 프로필렌-2-일 (C3), 프로파르길 (C3), n-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 시클로펜틸 (C5), n-헥실 (C6) 및 시클로헥실 (C6);
ii) -(CR20aR20b)qOR19; 예를 들어, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
iii) -(CR20aR20b)qC(O)R19; 예를 들어, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
iv) -(CR20aR20b)qC(O)OR19; 예를 들어, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
v) -(CR20aR20b)qC(O)N(R19)2; 예를 들어, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
vi) -(CR20aR20b)qOC(O)N(R19)2; 예를 들어, -OC(O)NH2, -CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2 및 -CH2OC(O)N(CH3)2;
vii) -(CR20aR20b)qN(R19)2; 예를 들어, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3);
viii) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
ix) -CHmXn; 식 중 X 는 할로겐이고, m 는 O 내지 2 이고, m + n = 3 임; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3;
x) -(CR20aR20b)qCN; 예를 들어; -CN, -CH2CN 및 -CH2CH2CN;
xi) -(CR20aR20b)qNO2; 예를 들어; -NO2, -CH2NO2 및 -CH2CH2NO2;
xii) -(CR20aR20b)qSO2R19; 예를 들어, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xiii) -(CR20aR20b)qSO3R19; 예를 들어, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
(여기서, 각 R19 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 C1-C4 선형, 분지형 또는 환형 알킬이고; 또는 2 개의 R19 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R20a 및 R20b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 q 는 O 내지 4 임).
하기 상세한 설명에서, R15 및 R18 단위는 특정 고리 치환기에 의해 나타낼 수 있는데, 예를 들어, R 의 정의에 포함되는 고리가 화학식:
을 갖거나, 또는 화학식 
또는 
를 갖는 것으로서 도시될 수 있다.
상기 두 화학식의 모두는 임의 치환된 티아졸릴 고리를 동일하게 잘 나타낸다.
R 단위
R 단위는 3 내지 15 개의 고리 원자를 갖는 고리를 포함한다.
R 단위는 5-원 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. 하기는 5-원 헤테로아릴 고리의 비제한적 예이다:
본원에 기술된 바와 같이, 5-원 헤테로아릴 고리에서는 수소가 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 메틸기로 치환되거나:
또는 수소에 대한 치환기의 그 자체가, 예를 들어, 하기와 같이 추가 치환될 수 있다:
5-원 고리 R 단위의 예에는 하기 화학식의 티아졸릴 단위가 포함된다:
티아졸릴 R 단위의 한 예에는 하기 화학식의 티아졸-2-일 단위가 포함된다:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴; 또는
R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음].
이러한 R 단위의 한 예는 하기 화학식의 단위이다:
[식 중, R3 은 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위임].
이러한 R 단위의 또다른 예는 R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; 및 R3 이 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위인 단위이다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 4,5-디메틸티아졸-2-일, 4-에틸-5-메틸티아졸-2-일, 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 및 4,5-디에틸티아졸-2-일이 포함된다.
이러한 R 단위의 추가적 예는 R3 이 수소이고, R2 가 치환된 알킬 단위인 단위로서, 상기 치환기는 하기로부터 선택되는 단위이다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
(여기서, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임).
R 의 이러한 구현예를 포함하는 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가적 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐인 단위가 포함된다.
R 단위의 더 추가적인 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴인 단위가 포함된다.
R 의 한 예는 R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 단위가 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 티아졸-4-일 단위가 포함된다:
[식 중, R4 가 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐; 또는
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴].
R 단위의 예에는 R4 가 수소인 화합물이 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 화합물이 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(이소-프로필)티아졸-4-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 페닐인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이 포함된다.
5-원 고리 R 단위의 또다른 예는 하기 화학식의 치환 또는 미치환 이미다졸릴 단위를 포함한다:
이미다졸릴 R 단위의 한 예는 하기 화학식의 이미다졸-2-일 단위를 포함한다:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴; 또는
R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음].
이러한 R 단위의 한 예는 R 단위가 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함한다:
[식 중, R3 은 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위임].
이러한 R 단위의 또다른 예는 R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 이 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위인 화합물을 포함한다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 4,5-디메틸티아졸-2-일, 4-에틸-5-메틸티아졸-2-일, 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 및 4,5-디에틸티아졸-2-일이 포함된다.
R 단위의 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 선택된 치환된 알킬 단위인 화합물로서, 상기 치환기가 하기로부터 선택되는 화합물이 포함된다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
(여기서, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임).
R 의 이러한 구현예를 포함하는 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가적 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐인 단위가 포함된다.
R 단위의 더 추가적인 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 단위가 포함된다.
R 의 한 예는 R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 단위가 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 이미다졸-4-일 단위가 포함된다:
[식 중, R4 가 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐; 또는
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴].
R 단위의 이러한 구현예의 한 예는 R4 가 수소인 화합물이다.
R 단위의 또다른 예에는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 화합물이 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(이소-프로필)티아졸-4-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 페닐인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이 포함된다.
5-원 고리 R 단위의 또다른 예는 하기 화학식의 치환 또는 미치환 옥사졸릴 단위이다:
옥사졸릴 R 단위의 한 예는 하기 화학식의 옥사졸-2-일 단위를 포함한다:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴; 또는
R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음].
R 단위의 한 예는 R 단위가 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함한다:
[식 중, R3 이 수소이고, R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위임].
R 단위의 또다른 예에는 R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 이 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위인 단위가 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 4,5-디메틸옥사졸-2-일, 4-에틸-5-메틸옥사졸-2-일, 4-메틸-5-에틸옥사졸-2-일 및 4,5-디에틸옥사졸-2-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 선택된 치환된 알킬 단위인 단위로서, 상기 치환기가 하기로부터 선택되는 단위가 포함된다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
(여기서, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임).
R 의 이러한 구현예를 포함하는 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가적 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐인 단위가 포함된다.
R 단위의 더 추가적인 예에는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴인 단위가 포함된다.
R 의 한 예는 R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 단위가 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 옥사졸-4-일 단위가 포함된다:
[식 중, R4 가 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐; 또는
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴].
여기서, R4 는 하기로부터 선택되는 단위이다:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐; 또는
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴.
R 단위의 이러한 구현예의 한 예는 R4 가 수소인 화합물이다.
R 단위의 예에는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 화합물이 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(이소-프로필)티아졸-4-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 페닐인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예는 하기 화학식의 옥사졸-5-일 단위이다:
[식 중, R4 가 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐; 또는
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴].
R 단위의 예에는 R4 가 수소인 화합물이 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 화합물이 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(이소-프로필)티아졸-4-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 페닐인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이 포함된다.
5-원 고리 R 단위의 추가적 예는 하기 화학식의 치환 또는 미치환 [1,2,4]옥사디아졸릴 단위를 포함한다:
[1,2,4]옥사디아졸릴 R 단위의 한 예에는 하기 화학식의 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 단위가 포함된다:
[식 중, R2 는 하기로부터 선택됨:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴].
R 단위의 예에는 R4 가 수소인 화합물이 포함된다.
또다른 예에는 R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 이 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위인 R 단위가 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-2-일, 5-에틸[1,2,4]-옥사디아졸-2-일, 5-프로필[1,2,4]옥사디아졸-2-일 및 5-시클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-2-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예는 R2 가 선택된 치환된 알킬 단위인 단위로서, 상기 치환기는 하기로부터 선택되는 단위이다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
(여기서, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임).
R 의 이러한 구현예를 포함하는 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가적 예에는 R2 가 페닐인 단위가 포함된다.
R 단위의 더 추가적인 예에는 R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴인 단위가 포함된다.
R 의 한 예는 R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 단위가 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 [1,2,4]옥사디아졸-5-일 단위가 포함된다:
[식 중, R4 가 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐; 또는
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴].
R 단위의 한 예에는 R4 가 수소인 화합물이 포함된다.
R 단위의 또다른 예에는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 화합물이 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-에틸[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(n-프로필)[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 3-(이소-프로필)[1,2,4]옥사디아졸-5-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 페닐인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴인 화합물이 포함되고, 이의 비제한적 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이 포함된다.
5-원 헤테로아릴 고리의 추가적 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
R 단위는 5-원 헤테로환형 고리를 포함할 수 있다. 5-원 헤테로환형 고리의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
R 단위는 6-원 헤테로환형 고리를 포함할 수 있다. 6-원 헤테로환형 고리의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
R 단위는 6-원 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. 6-원 헤테로아릴 고리의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
6-원 헤테로아릴 고리의 예에는 하기 화학식의 피리미딘-2-일 단위가 포함된다:
식 중, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 페닐;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴; 또는
R2 및 R3 또는 R3 및 R4 가 함께 취해져, 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음].
R 단위의 또다른 예는 하기 화학식의 단위를 포함한다:
[식 중, R3 및 R4 는 모두 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위임].
R 단위의 또다른 예에는 R2 및 R3 이 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 단위가 포함된다. R 의 이러한 양태의 비제한적 예에는 4,5-디메틸피리미딘-2-일, 4,5-디에틸피리미딘-2-일, 4-메틸-5-에틸-피리미딘-2-일 및 4-에틸-5-메틸-피리미딘-2-일이 포함된다.
R 단위의 추가적 예에는 R4 가 수소이고, R2 및 R3 이 하기로부터 선택되는 단위가 포함된다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
(여기서, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임).
R 의 이러한 구현예를 포함하는 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가적 예에는 R2 또는 R3 이 치환된 페닐이고, R4 가 수소인 단위가 포함된다.
R 단위의 더 추가적인 예에는 R4 가 수소이고, R2 또는 R3 이 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 단위가 포함된다.
하기는 R2 가 티오펜-2-일이고, R2 가 티오펜-3-일인 R 단위의 비제한적 예로서, 4-(티오펜-2-일)피리미딘-2-일, 5-(티오펜-2-일)피리미딘-2-일, 4-(티오펜-3-일)피리미딘-2-일 및 5-(티오펜-2-일)피리미딘-3-일인 R 단위를 제공한다.
6-원 헤테로아릴 고리의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
R 단위는 또한 융합 고리 헤테로아릴 단위를 포함할 수 있다. R 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
융합된 헤테로아릴 고리인 R 단위에서는 본원에 앞서 기술된 바와 같이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기가 수소에 임의 치환될 수 있다.
Z 단위
Z 는 하기 화학식의 단위이다:
[식 중, R1 은 하기로부터 선택됨:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 C1 또는 C10 아릴;
iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로환형 고리; 또는
v) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴 고리].
R1 단위의 한 예에는 치환 또는 미치환 페닐 (C6 아릴) 단위가 포함되고, 여기서, 각 치환기는 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 알킬 또는 환형 알킬, -OR11, -CN, -N(R11)2, -CO2R11, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -NO2 및 -SO2R11 로부터 독립적으로 선택되고; 각 R11 은 독립적으로 수소; 치환 또는 미치환 C1-C4 선형, 분지형, 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환 또는 미치환 페닐 또는 벤질이고; 또는 2 개의 R11 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)].
R1 단위의 또다른 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위가 포함된다.
R1 단위의 추가적 예에는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐 및 2,4,6-트리클로로페닐로부터 선택되는 치환 또는 미치환 C6 아릴 단위가 포함된다.
R1 단위의 추가적 예에는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-디에틸페닐, 2,4-디에틸페닐, 2,5-디에틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,3,4-트리에틸페닐, 2,3,5-트리에틸페닐, 2,3,6-트리에틸페닐, 2,4,5-트리에틸페닐, 2,4,6-트리에틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐 및 4-이소프로필페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위가 포함된다.
R1 단위의 또다른 추가적 예에는 2-아미노페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3-아미노페닐, 3-(N-메틸아미노)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-(N-에틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-에틸아미노)페닐 및 4-(N,N-디에틸아미노)페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위가 포함된다.
R1 은 헤테로아릴 단위를 포함할 수 이다. 헤테로아릴 단위의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
R1 헤테로아릴 단위는 치환 또는 미치환될 수 있다. 수소를 치환할 수 있는 단위의 비제한적 예에는 하기로부터 선택되는 단위가 포함된다.
i) C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;
ii) 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 및
v) -NHC(O)R9;
(여기서, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨).
R1 의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환된 단위이다.
R1 의 또다른 예에는 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질에 의해 치환된 단위가 포함되고, 페닐 및 벤질 치환기는 하나 이상의 하기로부터 선택된다:
i) 할로겐;
ii) C1-C3 알킬;
iii) C1-C3 알콕시;
iv) -CO2R11; 및
V) -NHCOR16;
(여기서, R11 및 R16 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임).
R1 의 또다른 예는 화학식 -C(O)R9 의 카르복시 단위에 의해 치환된 페닐 및 벤질 단위이고; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸 및 에톡시로부터 선택된다.
R1 의 추가적 예는 화학식 -NHC(O)R9 의 아미드 단위에 의해 치환된 페닐 및 벤질 단위를 포함하고; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
R1 의 추가적 예에는 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 단위에 의해 치환된 페닐 및 벤질 단위가 포함된다.
L 은 하기로부터 선택되는 연결 단위이고:
i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-;
ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-;
iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-;
iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-;
여기서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소;
ii) C1-C4 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 알킬;
iii) 치환 또는 미치환 아릴;
iv) 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리;
v) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴 고리;
지수 w, x, y 및 z 는 각각 독립적으로 1 내지 4 이다. 연결기는 존재할 수 있고 (즉, 지수 n 이 1 인 경우) 또는 부재할 수도 있다 (즉, 지수 n 이 0 인 경우); 예를 들어, 본원의 하기에 추가 기술되는 카테고리 V 화합물에서는 연결 단위가 부재하다.
L 단위의 한 예에는 하기 화학식의 연결 단위가 포함된다:
[식 중, R6a 는 수소, 치환 또는 미치환 페닐 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고, 페닐 및 헤테로아릴에 대한 상기 치환기는 하기로부터 선택된다:
i) C1-C6 선형, 분지형 및 환형 알킬;
ii) 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴;
iv) -C(O)R16; 및
v) -NHC(O)R16;
[식 중, R16 은 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 분지형 알콕시; 또는 NHCH2C(O)R17 이고; R17 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; 지수 x 는 1 또는 2 임].
L 단위의 또다른 예에는 첫번째 R6a 단위가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되고; 두번째 R6a 단위가 수소이고, R6b 단위가 수소인 단위가 포함된다. 예를 들어, 하기 화학식의 연결 단위이다:
L 단위의 추가적 예에는 본원에 앞서 기술된 바와 같은 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위인 본원에 앞서 도시된 바와 같은 첫번째 R6a 단위가 포함된다.
L 의 추가적 예에는 하기 화학식의 단위가 포함된다:
[식 중, R6a 및 R6b 는 수소이고, 지수 x 는 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -C(O)CH2-; 및
ii) -C(O)CH2CH2-].
L 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 단위가 포함된다:
[식 중, R7a 및 R7b 는 수소이고, 지수 y 는 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -C(O)CH2C(O)-; 및
ii) -C(O)CH2CH2C(O)-].
L 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 단위가 포함된다:
[식 중, R5a 및 R5b 는 수소이고, 지수 w 는 0, 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
ii) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHCH2-; 및
iii) -C(O)NHCH2CH2-].
L 단위의 또다른 예에는 하기 화학식의 단위가 포함된다:
[식 중, R8a 및 R8b 는 수소이고, 지수 z 는 0, 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -SO2-;
ii) -SO2CH2-; 및
iii) -SO2CH2CH2-].
본 발명의 앞서 기술된 화합물은 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다. 하기 화학식의 화합물:
은 염, 예를 들어, 설폰산의 염을 형성할 수 있다:
화합물은 쯔비터이온 형태, 예를 들어:
로서, 또는 강산의 염, 예를 들어:
로서 존재할 수도 있다.
본 발명의 유사체 (화합물) 는 조제자가 본원에서 명백하게 예시되어 있지 않은 유사체의 제조에 있어서의 합리적인 합성 전략을 적용하는 것을 돕기 위하여 여러 카테고리로 분류된다. 카테고리로의 분류는 본원에서 기술한 관심있는 조성물의 효능 증가 또는 감소를 암시하지는 않는다.
본 발명의 카테고리 I 의 첫번째 양태는 하기 화학식의 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1, R2, R3 및 L 은 본원의 하기 표 I 로서 추가 정의된다.
본 발명의 카테고리 I 의 첫번째 양태 내에 포함된 화합물은 본원의 하기 반응식 I 에 요약되고 실시예 1 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 I]
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, NMM, DMF; 0 ℃, 20 분
(ii) NH3; 0 ℃, 30 분 동안
시약 및 조건: (b) 로손 시약, THF; 실온, 3 시간.
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류, 2 시간.
시약 및 조건: (d) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (e)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 1
{4-[2-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-페닐아세틸아미도)에틸]페닐}설팜산 (5)
(S)-tert-부틸 1-아미노-3-(4-니트로페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
[1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1) 의 제조: DMF (10 mL) 중 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 및 N-메틸모르폴린 (1.1 mL, 9.65 mmol) 의 0 ℃ 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.25 mL, 9.65 mmol) 를 적가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 이후 NH3 (g) 을 30 분 동안 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 통과시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 5% 시트르산, 물, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 잔류물로 농축시키고, 이를 EtOAc/석유 에테르의 혼합물로 연화 (trituration) 하여, 2.2 g (74% 수율) 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2) 의 제조: THF (10 mL) 중 [1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1, (0.400 g, 1.29 mmol) 의 용액에 로손 시약 (0.262 g, 0.65 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 잔류물로 농축시키고, 실리카 상에서 정제하여, 0.350 g (83% 수율) 의 원하는 생성물을 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (d. J= 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.11-3.30 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드 (3) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2, (10 g, 30.7 mmol) 및 1-브로모-2-부탄온 (90%, 3.8 mL, 33.8 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하여, 7.47 g 의 원하는 생성물을 수득했다. ESI+ MS 278 (M+1).
N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드 (4) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3, (0.393 g, 1.1 mmol), 페닐아세트산 (0.190 g, 1.4 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.094 g, 0.70 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.268 g, 1.4 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.2 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기상을 1N 수성 HCl3 5 % 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 0.260 g (60 % 수율) 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다. ESI+ MS 396 (M+1).
{4-[2-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-페닐아세틸아미도)에틸]페닐}설팜산 (5) 의 제조: N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 4, (0.260 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.177 g, 1.23) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액 (10 mL) 를 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의 해 정제하여, 0.136 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.60 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 6H), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.28 (1H, ABX 중 A, 용매로 인해 불명료함), 3.03 (1H, ABX 중 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.80 (q, 2H, J = 10.5, 7.8Hz) 1.31 (t, 3H, J = 4.6Hz).
하기는 최종 화합물을 유리산으로서 단리시키는 일반적 절차이다.
아릴 니트로기의 유리 아민으로의 환원:
파르 (Parr) 수소화 용기에 고체로서의 니트로 화합물 [예를 들어, 중간체 4] (1.0 eq) 및 Pd/C (10 % 탄소 상 팔라듐, 50 % 젖음, 데구사-유형 E101 NE/W, 2.68 g, 15 중량%) 를 충전했다. MeOH (15 mL/g) 를 첨가하여 현탁액을 수득했다. 용기를 파르 수소화 장치에 두었다. N2 (3 x 20 psi) 내지 비활성 기체를 이용해 용기에 충전/진공 공정 (fill/vacuum evacuate process) 을 적용하고, 이후 H2 (3 x 40 psi) 를 이용해 동일한 과정을 수행했다. 용기에 H2 를 충전하고, 용기를 40 psi H2 하에서 ~40 시간 동안 진탕했다. 용기를 진공화시키고, 분위기는 N2 (5 x 20 psi) 로 퍼징했다. 분취량을 여과하고, HPLC 를 통해 분석하여, 전환이 완료되었음을 확인했다. 현탁액을 CELITE™ 페드를 통해 여과시켜, 촉매를 제거하고, 균질한 황색 여액을 회전 증발기에 의해 농축시켜, 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
유리 설팜산의 제조: 100 mL RBF 에 본원의 상기 단계에서 제조한 유리 아민 (1.0 eq) 을 충전했다. 아세토니트릴 (5 mL/g) 을 첨가하고, 황색 현탁액 (전형적으로 황색 내지 오렌지색임) 을 실온에서 교반했다. 두번째 3-목 500 mL RBF 에 SO3ㆍ피리딘 (1.4 eq) 및 아세토니트릴 (5 mL/g) 을 충전하고, 현탁액을 실온에서 교반했다. 아민을 포함하는 반응 용액이 오렌지색 내지 적-오렌지색이 될 때까지 두 현탁액 모두를 완만히 가열했다 (전형적으로 약 40 ~ 45 ℃ 에서). 이 기질 함유 용액을 35 ℃ 의 교반 중인 SO3ㆍ피리딘의 현탁액에 한번에 부었다. 생성된 불투명 혼합물을 격렬하게 혼합하면서, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 45 분 동안 교반한 후, 또는 일단 HPLC 에 의해 반응이 완료되었음이 결정되면, 색이 있는 현탁액에 물 (20 mL/g) 을 첨가하여, pH 가 대략 2.4 인 균질 용액을 수득했다. 진한 H3PO4 를 서서히 첨가하여, pH 를 대략 1.4 로 낮추었다. 이러한 pH 조정 도중, 대체로 회백색 (off-white) 의 침전물이 형성되었고, 용액을 추가의 한 시간 동안 실온에서 교반했다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 여액으로 세정했다. 여과 케이크를 하룻밤 동안 공기 건조시켜, 원하는 생성물을 유리산으로서 수득했다.
하기는 본 발명의 카테고리 I 의 첫번째 양태의 비제한적 예이다.
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.65(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 7H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.29 (IH), 3.04 (1H, ABX 중 B, J = 13.8, 9.6Hz), 2.81 (q, 2H, J = 15.6, 3.9Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz). 19F NMR (CD3OD) δ 43.64. (S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.74 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.32 (q, 1H, J = 6.6, 14.2Hz), 7.10-6.91 (m, 8H), 5.47-5.40 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (IH), 3.11 (1H, ABX 중 B, J = 9.6, 14.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 6.6, 15.1Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz). 19F NMR δ 47.42.
(S)-4-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.16-7.05 (m, 5H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.38 (1H, ABX 중 A, 용매로 인해 불명료함), 3.03 (IH), 2.80 (q, H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)-4-(2-(2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.23-7.04 (m, 6H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (IH), 3.02 (1H, ABX 중 B, J = 14.1, 9.9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 1H, J = 7.5Hz). 19F NMR (CD3OD) δ 22.18, 19.45.
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD30D) δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 5H), 5.49-5.44 (m, 1H), 3.69 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.32 (IH), 3.04 (1H, ABX 중 B, J = 9.3, 13.9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.8, 15.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐 설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.33-7.23 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 5H), 5.43 (q, 1H, J = 5.1, 9.6Hz), 3.51 (s, 2H), 3.29 (IH), 3.03 (1H, ABX 중 B, J = 9.9, 14.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.5, 15Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-하이드록시페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.16-7.08 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 3H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (1H, ABX 중 A, 용매로 인해 불명료함), 3.04 (ABX 중 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.89 (q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐 설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.00 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.26 (t, 1H, J = 13.2Hz), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 4H), 5.44-5.39 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (1H, ABX 중 A, J = 14.1, 5.1Hz), 3.06 (1H, ABX 중 B, J = 13.8, 8.4Hz), 2.80 (q, 2H, J = 8.1, 15.6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 1.2Hz).
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)아세트아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.58 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.45-5.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.29 (1H, ABX 중 A, 용매로 인해 불명료함), 3.08 (1H, ABX 중 B, J = 11.8. 5. 1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 6.6Hz).
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.56 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25-6.98 (m, 9H), 5.43-5.38 (m, 1H), 3.26 (1H, ABX 중 A, J = 14.1, 9.6Hz), 2.97 (1H, ABX 중 B, J = 10.9, 3Hz), 2.58-2.76 (m, 3H), 2.98 (q, 2H, J = 13.8, 7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8.7Hz).
(S)-4-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.12-7.03 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (IH), 3.03 (1H, ABX 중 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.79 (q, 2H, J = 15.1, 7.2Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2Hz).
(S)-4-(2-(2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.11-6.93 (m, 6H), 6.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.26 (1H, ABX 중 A, 용매로 인해 불명료함), 3.06 (1H, ABX 중 B, J = 13.9, 9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 14.8, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.27-7.18 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.39 (q, 1H, J = 5.1, 9.4Hz), 3.28 (1H, ABX 중 A, J = 5.1, 14.1Hz), 2.97 (1H, ABX 중 B, J = 9.3, 13.9Hz), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J=8.1Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.18-7.08 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.25 (1H, ABX 중 A, J = 15, 5.4Hz), 3.00 (1H, ABX 중 B, J = 10.5, 7.5Hz), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.47 (q, 2H, J = 9.1, 6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.00 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (1H, ABX 중 A, J = 13.9, 5.4Hz), 2.98 (1H, ABX 중 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.48 (q, 2H, J = 11.7, 1.2Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) 8 7.13-6.99 (m, 7H), 6.82-6.78 (m. 2H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (IH), 2.97 (1H, ABX 중 B, J = 13.3, 11.4Hz), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.49 (q, 2H, J = 6.4, 3.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.14 (s, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.34 (d, 2H, J = 16.2Hz), 3.88 (d, 2H, J = 17.6Hz), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.98 (1H, ABX 중 B, J = 10.8, 13.9Hz), 2.82 (q, 2H, J = 6.9, 15Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2Hz).
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.13 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.43-4.18 (dd, 2H, J=16.5 Hz), 3.24-2.93 (m, 2H), 2.74-2.69 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.79 (S, 3H), 1.22 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.25 (d, 1H, J=6.5 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.48 (q, 1H, J=5.0 Hz), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)-4-{2-[2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.10-7.01 (m, 5H), 5.41 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.33-3.01 (m, 2H), 2.82-2.75 (q, 2H, J=1.5 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)-4-{2-[2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H (CD3OD): δ 8.71-8.68 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10-7.03 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34-2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.67-7.65 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 5.46-5.41 (q, 1H, J=5.1 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02-2.67 (m, 5H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.04-6.91 (m, 6H), 5.32 (t, 1H, J=5.4 Hz), 3.25-2.90 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 1.93 (s, 2H), 1.22-1.14 (m, 6H).
본 발명의 카테고리 I 의 두번째 양태는 하기 화학식의 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1, R4 및 L 는 본원의 하기 표 II 로서 추가 정의된다.
본 발명의 카테고리 I 의 두번째 양태에 포함되는 화합물은 본원의 하기 반응식 II 에 요약되고 실시예 2 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 II]
시약 및 조건: (a)(i)(이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 ℃, 20 분 (ii) CH2N2; 실온, 3 시간 동안.
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0 ℃, 1.5 시간.
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류 5 시간.
시약 및 조건: (d) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (e)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 2
4-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산 (10)
(S)-[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6) 의 제조: THF (20 mL) 중 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20 g, 4.0 mmol) 의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 및 이후 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.4 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 여과했다. 여액을 디아조메탄 (~16 mmol) 의 에테르 용액으로 0 ℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc 2:1), 1.1 g (82% 수율) 의 원하는 생성물을 약한 황색의 고체로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J= 13.8 및 6.6, 1H), 3.06 (dd, J= 13.5 및 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
(S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일 카르바메이트 (7) 의 제조: THF (5 mL) 중 (S)-[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 6, (0.350 g, 1.04 mmol) 의 0 ℃ 용액에 48% 수성 HBr (0.14 mL, 1.25 mmol) 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 Na2CO3 을 이용해 0 ℃ 에서 반응을 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고 (3 x 25 mL), 배합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 0.400 g 의 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에탄아민 하이드로브로마이드 염 (8) 의 제조: CH3CN (200 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7, (7.74 g, 20 mmol) 및 티오펜-2-카르보티오산아미드 (3.14 g, 22 mmol) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가했다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거했다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 7.14 g (87% 수율) 의 원하는 생성물을 수득했다. ESI+ MS 332 (M+1).
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드 (9) 의 제조: DMF (5 mL) 중 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 8, (0.41 g, 1 mmol) 3-클로로페닐아세트산 (0.170 g, 1 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.070 g, 0.50 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.190 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기상을 1N 수성 HCl, 5 % 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 0.290 g (60 % 수율) 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다. ESI-MS 482 (M-1).
{4-[2-(3-클로로페닐)아세틸아미노]-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산 (10) 의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드, 9, (0.290 g) 을 MeOH (4 mL) 에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.157 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 7 % NH4OH 의 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.078 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.58 (d, 1H, J = 5.1Hz), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18-6.98 (m, 6H), 5.33 (t, 1H, J = 6.6Hz), 3.70 (d, 2H, J = 3.9Hz), 3.23 (1H, ABX 중 A, J = 6.6, 13.8Hz), 3.07 (1H, ABX 중 B, J = 8.1, 13.5Hz).
하기는 본 발명의 카테고리 I 의 두번째 양태에 포함되는 화합물의 비제한적 예이다.
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.35 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 4.2Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.77 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (1H, ABX 중 A, J = 6.3, 13.6Hz), 3.06 (1H, ABX 중 B, J = 8.1, 13.8Hz).
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.30 (d, 1H, J = 9Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 7H), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.89 (s, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.18 (1H, ABX 중 A, J = 6.2, 13.8Hz), 2.96 (1H, ABX 중 B, J = 8.4, 13.6Hz).
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.61-7.56 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 77.5Hz), 6.870 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.18 (1H, ABX 중 A, J = 6.6, 13.8Hz), 2.97 (1H, ABX 중 B, J = 7.8, 13.8Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.51 (t, 2H, J = 7.2Hz).
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J = 4.5Hz), 7.02-6.95 (m, 6H), 5.29 (t, 1H, J = 8.1Hz), 3.53 (s, 2H), 3.22 (1H, ABX 중 A, J = 6.6, 13.9Hz), 3.06 (1H, ABX 중 B, J = 8.4, 13.6Hz).
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 5.33 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.33-3.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (d, 1H, J = 3Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.6Hz), 7.27 (s, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 1.5Hz), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 15.6Hz), 3.91 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.98 (1H, ABX 중 B, J = 9.9, 13.8Hz), 1.21 (t, 3H, J = 6.9Hz).
본 발명의 카테고리 I 의 세번째 양태는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
식 중, 연결 단위 L 은 페닐 단위를 포함하고, 상기 연결기는 하기 화학식을 갖고:
R5A 는 페닐 또는 치환된 페닐이고, 단위 R2, R3 및 R6a 의 비제한적 예가 본원의 하기 표 III 로서 추가로 예시된다.
본 발명의 카테고리 I 의 세번째 양태에 포함되는 화합물은 본원의 하기 반응식 III 에 요약되고 실시예 3 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 III]
시약 및 조건: (a) 디페닐프로피온산, EDCI, HOBt, TEA, DMF; O ℃ 내지 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 3
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산 (12)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드 (11) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3, (0.95 g, 2.65 mmol), 디페닐프로피온산 (0.60 g, 2.65 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.180 g, 1.33 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.502 g, 2.62 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.95 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기상을 1N 수성 HCl, 5 % 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 0.903 g (70% 수율) 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산 (12) 의 제조: (S)-4-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드, 11, (0.903 g) 을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (30 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.621 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.415 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.59-8.52 (m, 1H), 7.37-7.04 (m, 9H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.29 (1H, ABX 중 A, 용매로 인해 불명료함), 3.15 (1H, ABX 중 B, J = 5.4, 33.8Hz), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H).
카테고리 I 의 세번째 양태를 포함하는 Z 단위의 많은 전구체가 쉽게 입수되기 어렵다. 하기 절차는 본 발명에 따라 상이한 R6a 단위를 수득하기 위해 사용할 수 있는 절차의 예를 예시한다. 당업자는 반응식 IV 에 요약되고 실시예 4 에 기술된 절차를 이용하여 불필요한 실험 없이도 변경을 수행하여, 본 발명에 포함되는 R5a 단위를 수득할 수 있다.
[반응식 IV]
시약 및 조건: (a) 메틸 2-(2-메톡시페닐)아세테이트, LDA, THF; 0 ℃ 내지 실온, l8 시간.
시약 및 조건: (b)
실시예 4
2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판산 (14)
메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (13) 의 제조: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-메톡시페닐)아세테이트 (8.496 g, 47 mmol, 1 eq) 및 THF (200 mL) 를 충전했다. 균질한 혼합물을 얼음조 내에서 0 ℃ 로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필 아미드 (헵탄/THF 중 2.0 M 용액 23.5 mL) 를 첨가하고, 3 ℃ 미만의 온도를 유지시켰다. 이 감소된 온도에서 반응을 45 분 동안 교반했다. 벤질 브로마이드 (5.6 mL, 47 mmol, 1 eq) 을 적가했다. 반응을 점차적으로 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반했다. 1N HCl 을 이용해 반응을 켄칭시키고, 동일한 분량의 EtOAc 로 3 회 추출했다. 배합된 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 정제하여, 4.433 g (35%) 의 원하는 화합물을 수득했다. ESI+ MS 293 (M+Na).
2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판산 (14) 의 제조: 메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (4.433 g, 16 mmol, 1 eq) 를 THF 및 메탄올 의 100 mL 의 1:1 (v:v) 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화 나트륨 (3.28 g, 82 mmol, 5eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 실온에서 교반했다. 이후, 반응물을 H2O 에 붓고, 1N HCl 을 첨가하여 pH 를 2 로조정했다. 백색 침전이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거했다. 생성된 용액을 3 분량의 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 푸울 (pool) 하고, H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 정제하여, 2.107 g (51%) 의 원하는 화합물을 수득했다. ESI-MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
반응식 III 에 요약되고 실시예 3 에 기술된 절차에 중간체 14 를 적용하여, 카테고리 I 의 세번째 양태에 따른 하기 화합물을 제조할 수 있었다.
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.12 (m, 7H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.99-6.83 (m, 4H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H).
하기는 본 발명의 카테고리 I 의 세번째 양태에 따른 화합물의 추가적 비제한적 예이다.
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.33-6.87 (m, 14H), 5.39-5.25 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 3H). 19F NMR δ 47.59.
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
본 발명의 카테고리 I 의 네번째 양태는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
식 중, 연결 단위 L 은 페닐 단위를 포함하고, 상기 연결기는 하기 화학식을 가지고:
R5a 는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고, 단위 R2, R3 및 R5a 는 본원의 하기 표 IV 에 추가로 예시된다.
본 발명의 카테고리 I 의 네번째 양태에 포함된 화합물은 본원의 하기 반응식 V 에 요약되고 실시예 5 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 V]
시약 및 조건: (a) 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b) CH3C(=NOH)NH2, K2CO3, 톨루엔; 환류, 18 시간
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 5
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산 (17):
에틸-2-벤질-3-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]-3-옥소프로파노에이트 (15) 의 제조: DMF (10 mL) 중 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3, (0.406 g, 1.13 mmol), 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산 (0.277 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.191 g, 1.41 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.240 g, 1.25 mmol) 및 이후 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.306 g) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기상을 1N 수성 HCl, 5 % 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 0.169 g (31 % 수율) 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드 (16) 의 제조: 에틸 2-벤질-3-((S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노)-3-옥소프로파노에이트를 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 칼륨 카르보네이트 (80 mg) 및 아세트아미드 옥심 (43 mg) 을 첨가하고, 환류 하에 80 mg 칼륨 카르보네이트 및 43 mg 아세트아미드 옥심으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 0.221 g (94%) 의 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산 (17) 의 제조: N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드, 16, (0. 221 g) 및 틴 (II) 클로라이드 (507 mg, 2.2 mmol) 를 EtOH (25 mL) 중에 용해시키고, 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. NaHCO3 의 포화 용액 (50 mL) 를 첨가하고, 용액을 1 시간 교반했다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출했다. 배합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키고, 이를 피리딘 (0.143 g) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.143 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.071g 의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.29-6.87 (m, 10H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.42-2.74 (m, 6H), 2.38-2.33 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 3H).
본 발명의 카테고리 II 는 하기 화학식의 화합물 2-(티아졸-2-일) 에 관한 것이다:
식 중, R1, R2, R3 및 L 은 본원의 하기 표 V 로서 추가 정의된다.
본 발명의 카테고리 II 에 포함되는 화합물은 본원의 하기 반응식 VI 에 요약되고 실시예 6 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 VI]
시약 및 조건: (a) 3-벤조일프로피온산, TsCl, N-메틸 이미다졸, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 6
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)에틸]페닐설팜산 (19)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-옥소-4-페닐부탄아미드 (18) 의 제조: 3-벤조일프로피온산 (0.250 g) 을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N-메틸 이미다졸 (0.333 mL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이후 CH2Cl2 (2 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.320 g) 의 용액을 적가했다. 0.5 시간 후, (S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 3, (0.388 g) 을 첨가했다. 반응을 l8 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl 및 염수로 세정했다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 상에서 정제하여, 0.415 g 의 원하는 생성물을 수득했다.
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)에틸]페닐설팜산 (19) 의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드, 18, (0.2 g) 을 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (5 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.153 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.090 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.68 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 2H, J=1.2 Hz), 7.80-7.50 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.69-2.54 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.5 Hz).
하기는 본 발명의 카테고리 II 에 포함되는 화합물의 비제한적 예이다. 하기의 중간체 니트로 화합물은 반응식 I 의 중간체 4 의 형성을 위한 본원의 상기 조건 하에서 중간체 3 을 적절한 4-옥소-카르복실산과 커플링시켜 제조할 수 있다.
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (s, 4H), 7.08 (t, 1H, J=13.0 Hz), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 4H), 2.54-2.36 (m, 3H), 1.33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.09 (dd, 6H, J=7.0, 2.2 Hz).
(S)-4-{2-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR(CD3OD) δ 8.64 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J=I 0.6 Hz), 7.11 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J=5.5 Hz), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.23 (t, 2H, J=5.5 Hz), 1.32 (t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)-4-{2-[4-(2,3-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD), δ 8.64.(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.21-7.11 (m, 7H), 7.02 (s, 1Hz, 5.42 (q, 1H, J=5.9 Hz), 3.90 (d, 3H, J=3.3 Hz), 3.88 (d, 3H, J=2.9 Hz), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.63-2.54 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7.69 Hz).
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.60 (d, 1H, J=12.8 Hz), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.99 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.30 (q, 1H, J=5.4 Hz), 3.36 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.74 (q, 2H, J=10.4 Hz), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.20 (t, 3HJ=7.5 Hz).
(S)-4-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.11 (s,4H), 7.03 (s,lH), 6.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.41 (q, 1H, J=3.7 Hz), 4.31 (d, 4H, J=5.5 Hz), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)-4-[2-(4-tert-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD), δ 7.10 (s 4H), 7.02 (s, 1H), 5.41 (q, 1H, J=3.7 Hz), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.52-2.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.40 (q, 1H, 3.7 Hz), 4.15 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.82 (q, 2H, J=4.4 Hz), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz).
본 발명의 카테고리 III 의 첫번째 양태는 하기 화학식의 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1, R2 및 R3 의 비제한적 예가 본원의 하기 표 VI 로서 추가 기술된다.
본 발명의 카테고리 III 에 포함되는 화합물은 본원의 하기 반응식 VIII 에 요약되고 실시예 7 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 VII]
시약 및 조건: (a) 벤질 이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 7
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산 (21)
(S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아 (20) 의 제조: 10 mL CH2Cl2 중 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3, (0.360 g, 1 mmol) 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol) 의 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.12 mL, 1 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 단리시켜, 0.425 g (96% 수율) 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산 (21) 의 제조: (S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아, 20, (0.425 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.220 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.143 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 3H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.81 (q, 2H, J = 10.2, 13.0Hz), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz).
하기는 본 발명의 카테고리 III 의 첫번째 양태에 포함되는 화합물의 비제한적 예이다.
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 6H), 1.44-1.38 (m, 3H).
본 발명의 카테고리 III 의 두번째 양태는 하기 화학식의 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1 및 R4 의 비제한적 예가 본원의 하기 표 VII 로서 추가 기술된다.
본 발명의 카테고리 III 의 두번째 양태에 포함되는 화합물은 본원의 하기 반응식 VIII 에 요약되고 실시예 8 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 VIII]
시약 및 조건 (a) 벤질 이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 8
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 (23)
1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아 (22) 의 제조: 10 mL DCM 중 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에탄-아민 하이드로브로마이드 염, 8, 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol) 의 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.12 mL, 1 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 단리시켜, 0.445 g (96% 수율) 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 (23) 의 제조: 1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아, 22, (0.445g) 을 MeOH (10 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITETM 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.110 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.080 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 6Hz), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-6.94 (m, 6H), 5.16 (t, 1H, J = 6.6Hz), 4.13 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H).
본 발명의 카테고리 IV 는 하기 화학식의 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1, R4 및 L 는 본원의 하기 표 VIII 로서 추가 정의된다.
본 발명의 카테고리 IV 에 포함되는 화합물은 본원의 하기 반응식 IX 에 요약되고 실시예 9 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 IX]
시약 및 조건: (a) C6H4CH2SO2Cl, DIPEA, CH2Cl2; 0 ℃ 내지 실온, 14 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 9
{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산 (25)
(S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드 (24) 의 제조:
0 ℃ 에서 CH2Cl2 (6 mL) 중 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 8, (330 mg, 0.80 mmol) 의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.6 mmol) 및 페닐메탄설포닐 클로라이드 (167 mg, 0.88 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 이후 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 상에서 정제하여, 210 mg 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산 (25) 의 제조: (S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드, 24, (210 mg, 0.41 mmol) 을 MeOH (4 mL) 에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (197 mg, 1.23 mmol) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.060 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.52-7.63 (m, 6.70-7.28 (m, 11H), 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 13.5 및 7.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 13.5 및 7.8 Hz, 1H). 1013770
반응식 IX 의 단계 (a) 에서의 이용을 위한 중간체는 반응식 X 에 요약되고 실시예 10 에 기술된 절차에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
[반응식 X]
시약 및 조건: (a) Na2SO3, H2O; 마이크로파ⓐ 200℃, 20 분
시약 및 조건: (b) PCl5, POCl3; 50 ℃, 3 시간.
실시예 10
(2-메틸티아졸-4-일)메탄설포닐 클로라이드 (27)
나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄설포네이트 (26) 의 제조: 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 (250 mg, 1.69 mmol) 를 H2O (2 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 설파이트 (224 mg, 1.78 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물에 20 분 동안 200 ℃ 에서 마이크로파 조사를 수행했다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 세정했다. 수성층을 농축시켜, 0.368g 의 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득했다. LC/MS ESI+ 194 (M+l, 유리산).
(2-메틸티아졸-4-일)메탄설포닐 클로라이드 (27) 의 제조: 나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄설포네이트 (357 mg, 1.66 mmol) 를 포스포러스 옥시클로라이드 (6 mL) 중에 용해시키고, 포스포러스 펜타클로라이드 (345 mg, 1.66 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (40 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 용매를 진공에서 제거하여, 0.095 g 의 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득했다. LC/MS ESI+ 211 (M+1). 추가로 정제하지 않고도 반응식 IX 에 따라 수행할 수 있도록 충분한 순도를 갖는 중간체를 수득했다.
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸설폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.27-7.10 (m, 7H), 4.87 (t, 1H, J=7.3 Hz), 4.30-4.16 (q, 2H, J=I 3.2 Hz), 3.34-3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
하기는 본 발명의 카테고리 IV 에 포함되는 화합물의 비제한적 예이다.
{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.27-7.32 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.05-7.6 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.91-4.02 (m, 2H), 2.95-3.18 (m, 4H), 1.41 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.20 (t, J= 8.1 Hz. 1H), 6.94-7.08 (m,4H), 6.88-6.94 (m, 3H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90-4.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95-3.16 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸설파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.90-7.94-(m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 4.71 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95-4.08 (4, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.80-3.50 (m, 4H), 1.38-1.44 (m, 3H).
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-H-이미다졸-4-설폰아미도)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 (s, 1H,, 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 4H), 4.62 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.98-3.14 (m,3H), 2.79 (dd, 7= 9.3 및 15.O Hz, 1H), 1.39 (q, J= 7.5 Hz, 3H).
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸설폰아미도)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 5H), 4.84 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 2H).
{4-(S)-[2-(페닐에탄설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.56-7.62 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 9H), 6.94-6.97 (m, 2H), 4.78 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 2H)), 3.11 (dd, J = 13.5 및 7.8 Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 4H).
{4-(S)-[3-(페닐프로판설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-Cl4) δ 7.56-7.62 (m, 2H), 6.99-7.17 (m, 10H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 13.5 및 7.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.5 및 7.2 Hz, 1H), 2.39-2.64 (m, 4H), 1.65-1.86 (m, 2H).
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4] δ 7.53 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.69 (s, 3H).
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.67-7.52 (m, 6H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.70 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
본 발명의 카테고리 V 의 첫번째 양태는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1 은 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고, R4 는 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬이고, 이는 본원의 하기 표 IX 로서 추가 기술되는 바와 같다.
R1 에 대한 치환 또는 미치환 티아졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 V 의 첫번째 양태에 따른 화합물은 본원의 하기 반응식 XI 에 요약되고 실시예 11 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 XI]
시약 및 조건: (a) CH3CN, 환류; 24 시간.
시약 및 조건: (b) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c) KOtBu, THF; 실온, 2 시간.
시약 및 조건: (d)(i) SnCl2-2H2O, EtOH; 환류, 4 시간 (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 11
(S)-4-(2-(2-페닐티아졸-4-일)2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)에틸)페닐설팜산 (31)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염 (28) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7, (1.62 g, 4.17 mmol) 및 티오벤즈아미드 (0.63 g, 4.60 mmol) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가했다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거했다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 1.2 g (67 % 수율) 의 원하는 생성물을 수득했다. LC/MS ESI+ 326 (M+1).
(S)-4-(1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸 (29) 의 제조: H2O (2 mL) 중 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염, 29, (726 mg, 1.79 mmol) 및 CaCO3 (716 mg, 7.16 mmol) 의 용액에 CCl4 (3 mL) 및 이후 티오포스겐 (0.28 mL, 3.58 mmol) 를 첨가했다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석했다. 층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 상에서 정제하여 (CH2Cl2), 480 mg (73 %) 의 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.40-5.95 (m, 1H), 3.60 (dd, J= 13.8 및 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=13.8 및 6.0 Hz).
(S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (30) 의 제조: THF (3 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (89 mg, 0.75 mmol) 의 현탁액에 메틸 이소시아노아세테이트 (65 μL, 0.68 mmol) 및 이후 (S)-2-페닐-4-(1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸, 29, (250 mg, 0.68 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 에 부었다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고 (3 x 25 mL), 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 상에서 정제하여, 323 mg (~ 100% 수율) 의 원하는 생성물을 약한 황색의 고체로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.13 (m, 2H), 7.95-7 98 (m, 3H), 7.84 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.96 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.71-4.78(m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.8 및 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.8 및 6.0 Hz, 1H).
(S)-4-(2-(2-페닐티아졸-4-일)2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)에틸)페닐설팜산 (31) 의 제조: (S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트, 30, (323 mg, 0.68 mmol) 및 틴 (II) 클로라이드 (612 mg, 2.72 mmol) 를 EtOH 중에 용해시키고, 용액을 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. NaHCO3 의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 1 시간 교반했다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출했다. 배합된 유기층 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키고, 이를 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (130 mg, 0.82 mmol) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.071 g 의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.97-8.00 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 4H), 4.74 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H).
R1 에 대한 치환 또는 미치환 티아졸-2-일 단위를 포함하는 카테고리 V 의 첫번째 양태에 따른 화합물은 본원의 하기 반응식 XII 에 요약되고 실시예 12 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다. 중간체 32 는 티오펜-2-카르보티오산 아미드를 시클로프로판-카르보티오산 아미드로 치환하여 반응식 II 및 실시예 2 에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 XII]
시약 및 조건: (a) 티오포스겐, CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 12
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노]에틸}페닐설팜산 (35)
(S)-1-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아 (33) 의 제조: CCl4/물 (25 mL/20 mL) 중 (S)-1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에탄-아민 하이드로브로마이드 하이드로브로마이드 염, 32, (4.04 g, 10.9 mmol) 및 CaCO3 (2.18 g, 21.8 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (1.5 g, 13.1 mmol) 를 첨가했다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석했다. 층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키고, 이후 암모니아로 처리하고 (1,4-디옥산 중 0.5M, 120 mL), 실리카 상에서 정제하여, 2.90 g 의 원하는 생성물을 적갈색 고체로서 수득했다. LC/MS ESI-347 (M-1).
(S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민 (34) 의 제조: (S)-1-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아, 32, (350 mg, 1.00 mmol) 및 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (253 mg, 1.10 mmol) 를 3 mL CH3CN 중에서 배합하고, 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피하여, 0.172 g 의 생성물을 황색 고체로서 수득했다. LC/MS ESI+ 479 (M+1).
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐설팜산 (35) 의 제조: (S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민, 34, (0.172 g) 을 10 mL MeOH 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 5 mL 피리딘 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (114 mg) 로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 10 mL 의 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.033 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.02 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.6 Hz), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
하기는 카테고리 V 의 첫번째 양태에 포함되는 화합물의 비제한적 예이다.
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.06 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.02-7.16 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.85 (s, 3H), 3.27 (dd, J= 13.5 및 8.1 Hz, 1H), 3.10 (m, J= 13.5 및 8.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.52 (dd, J= 7.5 및 1.2 Hz, 1H), 6.95-1.24 (m, 10H), 5.04-5.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J= 13.8 및 8.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 13.8 및 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
4-((S)-2-(5-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.03-7.27 (m, 10 H), 6.50 (s, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.76 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.1 및 6.9 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.1 및 6.9 Hz, IH), 2.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
(S)-{4-{2-[5-(4-메톡시카르보닐)페닐]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H).
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.03-7.28 (m, 8H), 6.79-6.83 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99-5.06 (m, 2H), 4.41 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 3.26 (dd, J=13.8 및 6.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 13.8 및 6.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.02 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.6 Hz), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
(S)-4-(2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (t, 1H, J=6.6 Hz), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.40 (q, 2.40, J=5.1 Hz), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H).
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.89-7.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.10-6.96 (m, 8H), 5.03 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.19 (q, 2H, J=6.6 Hz), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.06-8.02 (q, 2H, J=6.9 Hz), 7.12-6.95 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.22-3.15 (m3 2H), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H).
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.22-7.17 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 5H), 6.78-6.66 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.35 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H).
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6.97-7.08 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 (dd, J= 13.5 및 6.3 Hz, 1H), 3.02-3.07 (m, 3H), 1.40 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
본 발명의 카테고리 V 의 두번째 양태는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1 은 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고, R4 는 치환 또는 미치환 페닐 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고, 이는 본원의 하기 표 X 로서 여기서 추가 기술되는 바와 같다.
R1 에 대한 치환 또는 미치환 티아졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 V 의 두번째 양태에 따른 화합물은 본원의 하기 반응식 XIII, XIV 및 XV 에 요약되고 실시예 13, 14 및 15 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 XIII]
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 ℃, 20 분 (ii) CH2N2; 0 ℃ 내지 실온, 3 시간 동안.
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0 ℃, 1.5 시간.
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류 2 시간.
시약 및 조건: (d) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (e)(i) CH3C(O)NHNH2, EtOH; 환류, 2 시간, (ii) POCl3, 실온, 18 시간; 50 ℃, 2 시간.
시약 및 조건: (f)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 13
(S)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산 (41)
[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (36) 의 제조: THF (20 mL) 중 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20 g, 4.0 mmol) 의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 및 이후 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.4 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 여과했다. 여액을 디아조메탄 (~16 mmol) 의 에테르 용액으로 0 ℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc 2:1), 1.1 g (82% 수율) 의 원하는 생성물을 약한 황색의 고체로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J= 13.8 및 6.6, 1H), 3.06 (dd, J= 13.5 및 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
[3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (37) 의 제조: THF (5 mL) 중 [3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 36, (0.350 g, 1.04 mmol) 의 0 ℃ 용액에 48% 수성 HBr (0.14 mL, 1.25 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 포화 수성 Na2CO3 로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고 (3 x 25 mL), 배합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜, 0.400 g 의 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고서 다음 단계에서 이용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염 (38) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중 [3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 37, (1.62 g, 4.17 mmol) 및 벤조티오아미드 (0.630 g, 4.59 mmol) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수거했다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 1.059 g (63%) 의 원하는 생성물을 수득했다. ESI+MS 326 (M+1).
(S)-4-[1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐티아졸 (39) 의 제조: CCl4/물 (10:7.5 mL) 중 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염, 38, (2.03 g, 5 mmol) 및 CaCO3 (1 g, 10 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (0.46 mL, 6 mmol) 를 첨가했다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석했다. 층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시켜, 이를 실리카 상에서 정제하여 (CH2Cl2), 1.71 g (93% 수율) 의 원하는 생성물을 수득했다. ESI+ MS 368 (M+1).
(S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (40) 의 제조: EtOH (5 mL) 중 (S)-4-[1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐티아졸, 39, (332 mg, 0.876 mmol) 및 아세틱 히드라지드 (65 mg, 0.876 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 POCl3 (3 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 용액을 50 ℃ 로 2 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, pH 가 대략 8 으로 남을 때까지, 생성 용액을 1N NaOH 로 처리했다. 용액을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 수성층을 EtOAc 로 세정하고, 유기층들을 배합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 0.345 g (93% 수율) 의 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). ESI+ MS 424 (M+1).
(S)-4-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산 (41) 의 제조: (S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민, 40, (0.404 g, 0.954 mmol) 를 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C (50 mg, 10% w/w) 를 첨가하고, 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.304 g, 1.91 mmol) 로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액 (5.0 mL) 를 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 제조용 역상 HPLC 에 의해 정제하여, 0.052 g (11% 수율) 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.1 1-7.04 (q, 4H, J=9.0 Hz), 5.18 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ESI-MS 472 (M-1).
[반응식 XIV]
시약 및 조건: (a) 티오포스겐, CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류, 5 시간
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 14
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 (44)
(S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아 (42) 의 제조: CCl4/물 (10 mL/5 mL) 중 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염, 8, (1.23 g, 2.98 mmol) 및 CaCO3 (0.597 g, 5.96 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (0.412 g, 3.58 mmol) 를 첨가했다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석했다. 층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키고, 이후, 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5M, 29.4 mL, 14.7 mmol) 로 처리하고, 실리카 상에서 정제하여, 0.490 g 의 원하는 생성물을 적갈색 고체로서 수득했다. ESI+ MS 399 (M+1).
4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민 (43) 의 제조: (S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아, 42, (265 mg, 0.679 mmol) 를 브로모-2'-메톡시아세토페논 (171 mg, 0.746 mmol) 으로 처리하여, 0.221 g 의 생성물을 황색 고체로서 수득했다. ESI+ MS 521 (M+1).
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 (44) 의 제조: 4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민, 43, (0.229 g) 을 12 mL MeOH 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 6 mL 피리딘 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (140 mg) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 10 mL 의 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.033 g 의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.18-6.95 (m, 9H), 5.15 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H).
R1 에 대한 치환 또는 미치환 옥사졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 V 의 두번째 양태에 따른 화합물은 본원의 하기 반응식 XV 에 요약되고 실시예 15 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다. 중간체 39 는 반응식 XIII 및 실시예 13 에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 XV]
시약 및 조건: (a) 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에탄온, PPh3, 디옥산, 90 ℃ 20 분.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 15
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 (46)
[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일) 에틸]아민 (45) 의 제조: 디옥산 (6 mL) 중 (S)-4-(이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸, 39, (300 mg, 0.81 mmol), 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에탄온 (382 mg, 2.0 mmol) 및 PPh3 (0.8 g, 중합체 결합, ~3 mmol/g) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 20 분 동안 가열했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 생성 잔류물을 실리카 상에서 정제하여, 300 mg (74% 수율) 의 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.69-7.03 (m, 4H), 6.75-6.78 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.42-3.45 (m, 2H).
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 (46) 의 제조: [5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]아민, 45, (300 mg, 0.60 mmol) 을 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (190 mg, 1.2 mmol) 로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.042 g 의 원하는 생성물을 암모늄염으로서 수득했다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H),7.23-7.29 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 6H), 6.78 (dd, J = 8.4 및 2.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 13.8 및 8.1 Hz, 1H).
본 발명의 카테고리 V 를 포함하는 화합물의 제조에서 나아가, 예시되지 않은 단위를 갖는 R1 단위를 포함하는 본 발명의 화합물은 본원에서 앞서 기술된 절차를 변형하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 치환 또는 미치환 [1,2,4]트리아졸-3-일 단위를 포함하는 카테고리 V 의 화합물을 s 에 의해 제조할 수 있다.
하기는 본 발명의 카테고리 V 의 두번째 양태의 비제한적 예이다.
(S)-4-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 5.29 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.35-3.26 (m, 2H).
4-((S)-2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 6H), 5.13 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.76-1.63 (h, 6H, 7=7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.3 Hz).
4-((S)-2-(5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.05-6.94 (m, 6H), 5.04 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H).
4-((S)-2-(5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 6H), 7.11-7.00 (m, 6H), 5.08 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.26-3.08 (m3 2H).
4-((S)-2-(5-((메톡시카르보닐)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 6H), 5.02 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.22-3.02 (m, 2H).
4-((S)-2-(5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.09-7.03 (q, 4H, J=8.7 Hz), 5.14 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
4-{(S)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.06-8.02 (q, 1H, J=6.8 Hz), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 6H), 7.01-6.88 (m, 4H), 5.20 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.36-3.17 (m, 2H).
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.26 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.35-4.28 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.38-3.18 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz).
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.09 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.17-4.10 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.1 Hz).
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.11 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 6H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (s, 4H), 5.32 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.75-7.72 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.12 (s, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.40-3.27 (m, 2H).
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.04-8.00 (m, 4H), 7.92-7.89 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.28 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H).
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.89 (s, 4H), 5.02 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.16-4.09 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.14-2.94 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.1 Hz).
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.97-8.00 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 4H), 4.74 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H).
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.94-7.96 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 5H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 14.1 및 8.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 14.1 및 8.4 Hz, 1H).
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.92-7.94 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.02 (s, 1HO), 5.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.13-3.38 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
4-((S)-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.97-7.99 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.97-7.06 (m, 3H), 5.15-5.20 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.20 (dd, J= 13.8 및 8.4 Hz, 1H).
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.55-7.60 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.15 (m, 8H), 6.77-6.81 (m, 1H), 5.10 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.36(m, 1H), 3.15 (dd, J= 14.1 및 8.4 Hz, 1H).
(S)-4-[2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.00-7.10 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.50 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
(S)-4-[2-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.44 (d, J= 8.4Hz,2H), 6.97-7.10 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.40-5.49 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
본 발명의 카테고리 VI 의 첫번째 양태는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1 은 헤테로아릴이고, R4 는 하기 표 XI 로서 추가 기술된다.
카테고리 VI 의 첫번째 양태에 따른 화합물은 본원의 하기 반응식 XVI 에 요약되고 실시예 16 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 XVI]
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 2 시간.
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 16
4-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에틸)페닐설팜산 (49)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 하이드로브로마이드 염 (47) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7, (38.7 g, 100 mmol) 및 티오펜-2-카르복사미드 (14 g, 110 mmol) (Alfa Aesar 사로부터 구입) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (200 mL) 를 용액에 첨가했다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거했다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 원하는 생성물을 수득했고, 이는 정제하지 않고서 다음 단계에서 이용할 수 있었다.
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드 (48) 의 제조: DMF (50 mL) 중 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 HBr, 47, (3.15 g, 10 mmol) 3-클로로페닐-아세트산 (1.70 g, 10 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.70 g, 5.0 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (1.90 g, 10 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (4.2 mL, 30 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기상을 1N 수성 HCl, 5 % 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
4-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에틸)페닐설팜산 (49) 의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드, 48, (3 g) 을 MeOH (4 mL) 에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.157 g) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액을 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 수득했다.
본 발명의 카테고리 VI 의 두번째 양태는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
식 중, R1 은 아릴이고, R2 및 R3 은 하기 표 XII 로서 추가 기술된다.
카테고리 VI 의 두번째 양태에 따른 화합물은 본원의 하기 반응식 XVII 에 요약되고 실시예 17 에 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 XVII]
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류, 2 시간.
시약 및 조건: (b) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 17
{4-[2-(S)-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]페닐}설팜산 (52)
(S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민 (50) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중 [1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1, (10 g, 32.3 mmol) 및 1-브로모-2-부탄온 (90%, 4.1 mL, 36 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 추가로 정제하지 않고서 사용했다.
N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드 (51) 의 제조: DMF (100 mL) 중 (S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 50, (2.9 g, 11 mmol), 페닐아세트산 (1.90 g, 14 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.94 g, 7.0 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (2.68 g, 14 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (6.0 mL, 42 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기상을 1N 수성 HCl, 5 % 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 원하는 생성물을 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
{4-[2-(S)-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]페닐}설팜산 (52) 의 제조: N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 51, (0.260 g) 을 MeOH (4 mL) 에 용해시켰다. 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE™ 의 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.177 g, 1.23) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이후 NH4OH 의 7 % 용액 (10 mL) 를 첨가했다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 수득했다.
HPTP-β 의 조절은, 안지오포이에틴 수용체-유형 티로신 키나아제 Tie-2 의 활성을 조절하여 혈관신생과 관련된 질병 상태 (여기서, 혈관신생은 인체에 의해 부적절하게 조절됨) 를 매개, 침해 또 다르게는 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 혈관신생을 조절하는 방법으로서 기능한다. 본 발명은 여러 미충족된 의학적 요구를 다룬다, 특히:
1) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 화합물을 제공하여; 혈관신생이 상승된 질병에서 혈관신생을 조절하는 방법을 제공하는 것;
2) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 화합물을 제공하여; 질병에서 혈관신생을 조절하는 방법을 제공하는 것; 및
3) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 화합물을 제공하여; 혈관신생이 감소된 질병에서 혈관신생을 조절하는 방법을 제공하는 것.
본 발명의 목적상, 용어 "조절하는" 은 다양한 수단에 의한 상향 조절 또는 하향 조절, 고정, 명령 또는 균일성의 전달, 지배, 또는 유도를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌 것으로서 정의된다. 일례에서, 항체는 "혈관신생 상승된 질병" 또는 "혈관신생 감소된 질병"의 치료 방법에서 사용될 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "혈관신생 상승된 질병"은 질환, 질병 및/또는 상태의 생물학적 징후에서; 질병에 이르게 되는 생물학적 캐스케이드 (cascade) 에서; 또는 질병의 증상으로서 원하지 않거나 상승된 혈관신생을 수반하는 것이다. 이와 유사하게, "혈관신생 감소된 질병"은 생물학적 징후에서 원하는 또는 감소된 혈관신생을 수반하는 것이다. 혈관신생 상승된/감소된 질병에서 혈관신생의 이러한 "수반" 은 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
1. 감염에 의해, 자가면역, 외상, 생역학적 원인, 생활 양식에 의해, 또는 몇몇 기타 원인에 의해, 혈관신생 수준이 유전적으로 상승되든지 감소되든지 간에, 질병 또는 생물학적 징후의 "원인" 으로서의 혈관신생.
2. 질환 또는 질병의 관찰가능한 징후의 일부로서의 혈관신생. 즉, 질환 또는 질병은 증가된 또는 감소된 혈관신생 견지에서 측정가능하다. 임상 관점에서는, 혈관신생은 질환을 나타내지만, 혈관신생은 질환 또는 질병의 "특질" 일 필요는 없다.
3. 혈관신생은 질환 또는 질병으로 이어지는 생화학 또는 세포 캐스케이드의 일부분이다. 이 점에 있어서, 혈관신생의 조절은 상기 캐스케이드를 방해할 수 있으며, 질환을 조절할 수 있다. 본 발명에 의해 치료될 수도 있는 혈관신생 조절된 질병의 비제한적 예가 본원에서 하기에 기재되어 있다.
제형
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제를 포함하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 개시된 조성물은 하기를 포함한다:
a) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타 (HPTP-β) 억제제로서 유효한 본 발명에 따른 하나 이상의 페닐설팜산 또는 이의 염의 유효량; 및
b) 하나 이상의 부형제.
본 발명의 목적상, "부형제" 및 "담체" 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본원에서 "안전하며 유효한 약학 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클의 일부로서 뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 비활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수도 있으며, 또는 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수도 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약동학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
개시된 조성물의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
a) 본 발명에 따른 하나 이상의 페닐설팜산 또는 이의 염 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg; 및
b) 하나 이상의 부형제.
개시된 조성물의 또다른 예에는 하기가 포함된다:
a) 본 발명에 따른 하나 이상의 페닐설팜산 또는 이의 염 약 0.01 mg 내지 약 100 mg; 및
b) 하나 이상의 부형제.
개시된 조성물의 추가적 예에는 하기가 포함된다:
a) 본 발명에 따른 하나 이상의 페닐설팜산 또는 이의 염 약 0.1 mg 내지 약 10 mg; 및
b) 하나 이상의 부형제.
본원에서 "유효량" 이라는 용어는 "원하는 결과 또는 치료 결과가 성취되는데 필요한 기간에 대하여 투약량으로서 효과적인 하나 이상의 페닐설팜산의 양" 으로서 정의된다. 유효량은 당업자에게 알려진 요인, 예컨대 치료받을 인간 또는 동물의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중에 따라 변할 수 있다. 본원에서 특정 용량 요법이 예시로서 기술될 수 있지만, 당업자는 최적 치료 반응의 제공을 위해 용량 요법을 변경시킬 수 있음을 인정할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량" 을 지정하는 것은 불가능하다. 예를 들어, 매일 수회 분할 투여하거나, 또는 치료 상황의 위급성에 따라 지시된대로 비례적으로 용량을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 치료량을 달성하는데 요구되는만큼 자주 투여될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 개시된 화합물의 하나 이상을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 혈관신생 조절 방법에 관한 것이다.
개시된 방법의 한 예는 대상체에서 혈관신생 조절된 질병을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서, 혈관신생 조절된 질병은 혈관신생 상승된 질병이고, 상기 질병은 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 암, 겸상 적혈구 빈혈증, 사르코이드, 매독, 탄성섬유 가황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐색성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염, 라임병, 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막증, 일스병, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 시신경 유두소와, 스타르가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 후 합병증, 루베오시스 와 관련된 질환, 및 증식성 유리체 망막증으로부터 선택된다.
개시된 방법의 또다른 예는 대상체에서 혈관신생 조절된 질병을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서, 혈관신생 조절된 질병은 혈관신생 상승된 질병이고, 상기 질병은 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 건선, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-렌두병, 또는 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증, 고형 또는 혈인성 종양 및 후천성 면역 결핍 증후군으로부터 선택된다.
개시된 방법의 또다른 예는 대상체에서 혈관신생 조절된 질병을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서, 혈관신생 조절된 질병은 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 관상 동맥 질환으로부터 선택되는 혈관신생 감소된 질병이다.
개시된 방법의 추가적 예에는 허혈 조직의 혈관화 (vasculization) 방법을 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "허혈성 조직" 은 적당한 혈액 유동이 박탈된 조직을 의미한다. 허혈성 조직의 예는 심근 및 뇌 경색, 장간막 또는 사지 허혈, 또는 혈관 폐쇄 또는 협착의 결과에서 생기는, 적당한 혈액 공급이 결여된 조직을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일례에서, 산소화된 혈액의 공급 중단이 혈관 폐쇄에 의해 야기될 수도 있다. 그러한 혈관 폐쇄는 동맥경화, 외상, 외과적 처치, 질환 및/또는 기타 병인에 의해 야기될 수도 있다. 또한, 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 관상 동맥 질환의 치료가 본 발명의 치료 방법 내에 포함된다.
본 발명의 방법의 또다른 예는 조직의 회복 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "조직을 회복하는" 이라는 것은 조직의 회복, 재생, 성장, 및/또는 유지의 촉진을 의미하며, 이는 상처 회복 또는 조직 엔지니어링 (tissue engineering) 을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자라면 새로운 혈관신생이 조직 회복에 필요함을 이해한다. 다음, 조직은 외상성 상해 또는 관절염, 골다공증 및 기타 골격 질병을 포함하는 상태, 및 화상을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 것에 의해 손상될 수도 있다. 또한, 조직은 외과적 처치, 방사선 조사, 열상, 유독성 화학물질, 바이러스 감염 또는 박테리아 감염, 또는 화상으로 인한 상해에 의해 손상될 수도 있다. 회복이 필요한 조직은 또한 비-치유성 상처를 포함한다. 비-치유성 상처의 예는 당뇨병 병상에서 생기는 비-치유성 피부 궤양; 또는 쉽게 치유되지 않는 골절을 포함한다.
또한, 개시된 화합물은 조직 재생 유도 (guided tissue regeneration, GTR) 절차 맥락에서 조직 회복에 사용하기에 적합하다. 그러한 절차는 침습적인 외과적 처치 이후 상처 치유를 촉진하기 위하여 당업자에 의해 현재 사용된다.
개시된 방법의 또다른 예에는 조직 엔지니어링 과정 동안 증강된 조직 성장을 특징으로 하는 조직 회복의 촉진 방법이 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "조직 엔지니어링" 은, 신체의 조직 및 기관의 증대 또는 대체를 위한, 합성 또는 천연 재료와 조합된 생물학적 보형 장치 (prosthetic device) 의 생성, 디자인 및 제작으로서 정의된다. 그와 같이, 본 발명의 방법은, 질환에 걸린 조직의 회복 또는 대체에서 이후의 이식을 위하여 체외에서 인간 조직의 디자인 및 성장을 증대시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체는 화상 치료에서 치료법으로서 사용되는 피부 이식 대체물의 성장의 촉진에 유용할 수 있다.
개시된 방법의 조직 엔지니어링의 다른 예는, 재생을 필요로 하는 부위에 이식될 때 기능성 인간 조직의 재생을 유도하는 세포 함유 장치 또는 무세포 장치 내에 포함된다. 논의된 바와 같이, 생물질 유도된 조직 재생을 이용하여, 예를 들어 치주 질환에서 뼈 재성장을 촉진할 수도 있다. 그와 같이, 항체는 그러한 회복이 필요한 상처 부위 또는 기타 조직에서 3차원 형상으로 어셈블링되는 재구성된 조직의 성장을 촉진하기 위하여 사용될 수도 있다.
본원에 개시된 방법의 조직 엔지니어링 실시예의 추가적 예에서는,질환에 걸린 내장 조직의 기능을 대체하도록 디자인된 인간 조직을 포함하는 외부 또는 내부 장치 내에 본원 개시 화합물이 포함될 수도 있다. 이러한 접근법은 세포를 신체로부터 단리하는 단계, 상기 세포를 구조적 매트릭스에 두는 단계, 및 상기 새로운 시스템을 체내에 이식하거나 상기 시스템을 체외에서 사용하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 항체는 세포주형 (cell-lined) 혈관 이식편에 포함되어 상기 이식편에 포함된 세포의 성장을 촉진할 수도 있다. 본 발명의 방법은 연골 및 뼈, 중추 신경계 조직, 근육, 간 및 췌도 (인슐린-생성) 세포와 같은 생성물에서 조직의 회복, 재생 및 엔지니어링을 증대시키기 위하여 사용될 수 있음이 고려된다.
본 발명은 또한 피부 이식 대체물의 성장 촉진용 약제의 제조에서의 본 발명의 페닐설팜산의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조직 재생 유도 (GTR) 절차의 맥락에서 조직 회복 촉진용 약제의 제조에서의 본 발명의 페닐설팜산의 용도에 관한 것이다.
개시된 화합물은 하나 이상의 약제의 제조에서 사용될 수 있고, 이러한 약제의 비제한적 예는 하기와 같다:
대상체에서 혈관신생 조절된 질병을 치료하기 위한 약제로서, 상기 혈관신생 조절된 질병이 혈관신생 상승된 질병인, 약제.
대상체에서 혈관신생 조절된 질병을 치료하기 위한 약제로서, 상기 혈관신생 조절된 질병이 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-렌두병, 또는 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증, 고형 또는 혈인성 종양 및 후천성 면역 결핍 증후군으로부터 선택되는 혈관신생 상승된 질병인, 약제.
증강된 조직 성장을 유도하여 조직 엔지니어링의 목적에 유용한 약제.
대상체에서 혈관신생 조절된 질병을 치료하기 위한 약제로서, 상기 혈관신생 조절된 질병이 혈관신생 감소된 질병인, 약제.
절차
혈관신생의 시험관내 및 생체내 모델을 이용한 스크리닝 분석
개시된 화합물의 항체는 당업게에 공지된 혈관신생 분석법으로 스크리닝될 수 있다. 그러한 분석법은 배양된 세포에서의 대리 혈관의 성장 또는 조직 외식체로부터의 혈관 구조의 형성을 측정하는 시험관내 분석법과, 혈관 성장을 직접적으로 또는 간접적으로 측정하는 생체내 분석법을 포함한다 (Auerbach,R., 등 (2003). Clin Chem 49, 32-40, Vailhe,B., 등 (2001). Lab Invest 81, 439-452).
1. 혈관신생의 시험관내 모델
본 발명에서의 용도로서 적합한 시험관내 모델에서는 배양된 내피 세포 또는 조직 외식체가 이용되며, "혈관신생" 세포의 응답에 대한 또는 모세 혈관-유사 구조의 형성에 대한 에이전트의 영향이 측정된다. 시험관내 혈관신생 분석의 예는 내피 세포 이동 및 증식, 모세관 형성, 내피 발아, 대동맥윤 (aortic ring) 외식체 분석, 및 병아리 대동맥궁 분석을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
2. 혈관신생의 생체내 모델
본 발명에서의 용도로서 적합한 생체내 에이전트 또는 항체는 성장 인자 (즉, VEGF 또는 안지오포이에틴 1) 의 존재 또는 부재 하에 국소적으로 또는 전신적으로 투여되며, 새로운 혈관 성장은 직접적 관찰에 의해 또는 대리 마커, 예를 들어 헤모글로빈 함량 또는 형광 지시자의 측정에 의해 측정된다. 시험관내 혈관신생의 분석의 비제한적예는 병아리 장뇨막 (chorioallantoic membrane) 분석, 각막 혈관신생 분석, 및 매트리젤™ (MATRIGEL™) 플러그 분석을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
3. 허혈 조직의 혈관화 측정을 위한 절차.
조직이 바람직하지 못한 혈관 폐쇄로부터의 허혈성 손상으로 고통받을 위험이 있는지의 결정을 위하여 일상적인 표준 기술을 이용할 수 있다. 예를 들어, 심근 질환에서, 이들 방법은 다양한 이미지 형성 기술 (예를 들어, 방사성 추적 방법 (radiotracer methodology), x-선 및 MRI) 및 생리학적 시험을 포함한다. 따라서, 혈관 폐쇄에 의해 영향을 받거나 그에 의해 영향을 받을 위험이 있는 조직에서 허혈을 예방하거나 약화시키는 효과적인 수단으로서의 혈관신생의 유도가 쉽게 측정될 수 있다.
표준 기술을 사용하는 당업자는 조직의 혈관화를 측정할 수 있다. 대상에서 혈관화를 측정하는 비제한적 예는, 치료 전후의 조직으로의 혈액 유동을 측정함에 의한, SPECT (single photon emission computed tomography, 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영); PET (positron emission tomography, 양전자 방출 단층 촬영); MRI (magnetic resonance imaging, 자기 공명 영상); 및 이의 조합을 포함한다. 혈관 조영을 거시적 혈관계의 평가로서 이용할 수도 있다. 조직학적 평가를 이용하여 소혈관 수준에서 혈관계를 정량화할 수도 있다. 이들 및 기타 기술은 문헌 [Simons, 등, "Clinical trials in coronary angiogenesis, " Circulation, 102, 73-86 (2000)] 에 논의되어 있다.
하기는 HPTPβ (IC5O μM) 의 비제한적 예이며, PTP1B (IC50 μM) 활성이 본원에서 하기 표 A 에 제시된다.
본원에 개시된 값 및 크기는, 언급된 정확한 수치로 엄격히 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 그 대신, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 각각의 크기는 언급된 값 및 상기 값 주변에서의 실용적으로 동등한 범위의 모두를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "40 mm" 로서 개시된 크기는 "약 40 mm" 를 의미한다는 의도를 갖는다.
본 발명의 상세한 설명에 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 이 문헌이 본 발명과 관련된 종래 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 문헌에서의 용어의 임의적 의미 또는 정의가 참고문헌으로서 포함된 문헌에서의 동일한 용어의 임의적 의미 또는 정의와 상충되는 범위에서는, 본 문헌에서 상기 용어에 부여한 의미 또는 정의가 우선한다.
본 발명의 특정 구현예가 예시되고 설명되었지만, 다양한 다른 변경과 수정이 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업자들에게 명백하게 될 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.
Claims (92)
- 하기 화학식의 화합물:[식 중, R 은 하기 화학식의 치환 또는 미치환 티아졸릴 단위이고:또는,R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐;iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴; 또는R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택되고;R4 는 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐; 및iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;Z 는 하기 화학식의 단위이고:R1 은 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 아릴;iv) 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리; 또는v) 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리;L 은 하기로부터 선택되는 연결 단위이고:i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-;ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-;iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-;iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-;R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 하기이고:i) 수소;ii) C1-C4 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 아릴;iv) 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리;v) 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리;지수 n 은 0 또는 1 이고; 지수 w, x, y 및 z 는 각각 독립적으로 1 내지 4 임].
- 제 1 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:.
- 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 수소 또는 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, R2 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; R3 이 수소인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R2 가 치환 또는 미치환 페닐이고, R3 이 수소인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R2 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고, R3 이 수소인 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:
- 제 10 항에 있어서, R4 가 수소 또는 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬인 화합물.
- 제 11 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; R3 이 수소인 화합물.
- 제 12 항에 있어서, R4 가 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R4 가 치환 또는 미치환 페닐이고, R3 이 수소인 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R4 가 치환 또는 미치환 헤테로아릴인 화합물.
- 제 15 항에 있어서, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 화합물.
- 제 16 항에 있어서, R4 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, L 이 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R6a 는 수소, 치환 또는 미치환 페닐 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴이고; 지수 x 는 1 또는 2 임].
- 제 18 항에 있어서, R1 이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 19 항에 있어서, R2 가 하기 화학식을 갖는 화합물:
- 제 20 항에 있어서, R 이 메틸 또는 에틸이고, R3 이 수소이고, L 이 화학식 -C(O)CH2- 를 갖는 화합물.
- 제 20 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸이고, R3 이 수소이고, L 이 화학식 -C(O)CH2CH2- 를 갖는 화합물.
- 제 19 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:
- 제 23 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 페닐, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일이고; L 이 화학식 -C(O)CH2- 를 갖는 화합물.
- 제 23 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 페닐, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일이고; L 이 화학식 -C(O)CH2CH2- 를 갖는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1 이 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위이고, 상기 치환기는 하기로부터 선택되는 화합물:i) C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;ii) 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질;iii) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;iv) -C(O)R9; 및v) -NHC(O)R9;(여기서, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨).
- 제 26 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환되는 화합물.
- 제 26 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질에 의해 치환되고, 상기 페닐 및 벤질 치환기는 하나 이상의 하기로부터 선택되는 화합물:i) 할로겐;ii) C1-C3 알킬;iii) C1-C3 알콕시;iv) -CO2R11; 및V) -NHCOR12;(여기서, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임).
- 제 26 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 화학식 -C(O)R9 의 카르복시 단위에 의해 치환되고; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
- 제 26 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 화학식 -NHC(O)R9 의 아미드 단위에 의해 치환되고; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:[식 중, R2 는 메틸 또는 에틸이고, R3 은 수소이고, R6a 는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택됨].
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:[식 중, R2 는 메틸 또는 에틸이고, R3 은 수소이고, R6a 는 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5- 일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택됨].
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:[식 중, R4 는 메틸, 에틸, 페닐 또는 티오펜-2-일이고, R6a 는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택됨].
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:[식 중, R4 는 메틸, 에틸, 페닐 또는 티오펜-2-일이고, R6a 는 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택됨].
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:[식 중, R2 가 메틸, 에틸, 페닐 및 티오펜-2-일로부터 선택되고, R3 이 수소 또는 메틸이고; R1 이 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택됨].
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:[식 중, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; R1 은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택됨].
- 하기 화학식의 화합물:[식 중, L 은 -SO2[CH2]z- 이고; R4 는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬 또는 티 오펜-2-일이고; R1 은 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬; 치환 또는 미치환 아릴; 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리이고; 지수 z 는 0, 1 또는 2 임].
- 제 37 항에 있어서, R1 이 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-아세트아미도페닐, (4-메틸-카르복시페닐)메틸, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 1-메틸-lH-이미다졸-4-일 및 (2-메틸티아졸-4-일)메틸인 화합물.
- 하기 화학식의 화합물:[식 중, R1 은 하기로부터 선택되는 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위이고:i) 각각 하기 화학식의 1,2,3,4-테트라졸-1-일 및 1,2,3,4-테트라졸-5-일:ii) 각각 하기 화학식의 [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일 및 [1,2,4]트리아졸-5-일:iii) 각각 하기 화학식의 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일:iv) 각각 하기 화학식의 피롤-2-일 및 피롤-3-일:v) 각각 하기 화학식의 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일:vi) 각각 하기 화학식의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일:vii) 각각 하기 화학식의 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 [1,2,4]옥사디아졸-5-일:viii) 하기 화학식의 [1,3,4]옥사디아졸-2-일:ix) 각각 하기 화학식의 푸란-2-일 및 푸란-3-일:x) 각각 하기 화학식의 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일:xi) 각각 하기 화학식의 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일:xii) 각각 하기 화학식의 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일:및xiii) 각각 하기 화학식의 [1,2,4]티아디아졸-3-일 및 [1,2,4]티아디아졸-5- 일:상기 헤테로아릴 단위 치환기는 하기로부터 선택되고:i) C1-C6 선형, 분지형 및 환형 알킬;ii) 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질;iii) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;iv) -C(O)R9; 및v) -NHC(O)R9;(여기서, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨);R4 는 하기로부터 선택되는 단위임:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐; 및iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴].
- 제 39 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환되는 화합물.
- 제 39 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 치환 또는 미치환 페닐 및 벤질에 의해 치환되고, 상기 페닐 및 벤질 치환기는 하나 이상의 하기로부터 선택되는 화합물:i) 할로겐;ii) C1-C3 알킬;iii) C1-C3 알콕시;iv) -CO2R11; 및V) -NHCOR12;(여기서, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임).
- 제 39 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 화학식 -C(O)R9 의 카르복시 단위에 의해 치환되고; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸 및 에톡시로 부터 선택되는 화합물.
- 제 39 항에 있어서, 상기 R1 치환 또는 미치환 헤테로아릴 단위가 화학식 -NHC(O)R9 의 아미드 단위에 의해 치환되고; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택되는 화합물.
- 제 39 항에 있어서, R1 이 4-(메톡시-카르보닐)티아졸-5-일, 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일]티아졸-5-일, 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-일, 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일, 5-[(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일, 5-[4-(메틸-카르복시)페닐]옥사졸-2-일, 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일, 5-(4-페닐)-옥사졸-2-일, 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일, 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일, 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일, 5-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일, 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일, 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일 및 4-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일로부터 선택되는 화합물.
- 제 39 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 시클로프로필, 페닐 및 티오펜-2-일로부터 선택되는 화합물.
- 하기로부터 선택되는 화합물:(S)-{4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]페닐}설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-하이드록시페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드]에틸}페닐설팜산; 및(S)-4-[2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산.
- 하기로부터 선택되는 화합물:4-((S)-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미드]-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트아미드]-2-(4-메틸티아졸-2-일에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미드]에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미드]-2-(2-페닐티아졸 -4-일)에틸}페닐설팜산; 및4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미드]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산.
- 하기로부터 선택되는 화합물:(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸)페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산;4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)에틸]페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐설팜산;(S)-4-{2-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[4-(2,3-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일]부탄아미도]에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-[2-(4-tert-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산;(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산;(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-1메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐설팜산; 및4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산.
- 하기로부터 선택되는 화합물:{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]패날}설팜산;4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸설폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸- 4-일]에틸}페닐설팜산;{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-설팜산;{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산;(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸설파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르;(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미도)에틸]페닐설팜산;4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸설폰아미도)에틸}페닐설팜산;{4-(S)-[2-(페닐에탄설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산;{4-(S)-[3-(페닐프로판설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산;(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산; 및4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산.
- 하기로부터 선택되는 화합물:4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;4-((S)-2-(5-(1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸))페닐설팜산;4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;4-((S)-2-(5-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(5-(4-메톡시카르보닐)페닐)옥사졸-2-일아미노)2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산;4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산;(S)-4-(2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)페닐설팜산;4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일-아 미노)에틸)페닐설팜산;4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸])페닐설팜산;(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르;4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;4-{(S)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜 산;(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산;(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)]-2-(2-페닐티아졸-4-일)페닐설팜산;(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;4-((S)-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;(S)-4-[2-(4,6-디메틸피리미덴-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산; 및(S)-4-[2-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산.
- 하기를 포함하는 조성물:A) 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및B) 하나 이상의 부형제 또는 담체.
- 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 암, 겸상 적혈구 빈혈증, 사르코이드, 매독, 탄성섬유 가황색종, 파제트병 (Paget's disease), 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐색성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염 (mycobacterial infection), 라임병 (Lyme's disease), 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막증, 일스병 (Eales' disease), 베체트병 (Behcet's disease), 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증 (presumed ocular histoplasmosis), 베스트병 (Best's disease), 근시, 시신경 유두소와 (optic pits), 스타르가르트병 (Stargardt's disease), 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 후 합병증, 루베오시스 (rubeosis) 와 관련된 질환, 및 증식성 유리체 망막증으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-렌두병 (Osler-Weber-Rendu disease), 또는 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증, 고형 또는 혈인성 (blood borne) 종양 및 후천성 면역 결핍 증후군으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 관상 동맥 질환으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 혈관신생의 조절을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 허혈 조직의 혈관화 (vasculization) 를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 피부 이식 대체물의 성장 촉진을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 조직 재생 유도 (guided tissue regeneration, GTR) 절차의 맥락에서의 조직 회복의 촉진을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[식 중, R 은 하기로부터 선택되고:i) 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리; 또는ii) 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리;Z 는 하기 화학식의 단위이고:R1 은 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 아릴;iv) 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리; 또는v) 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리;L 은 하기로부터 선택되는 연결 단위이고:i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-;ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-;iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-;iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-;R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 하기임:i) 수소;ii) C1-C4 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 아릴;iv) 5 ~ 10 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리;v) 5 ~ 10 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리;지수 n 은 0 또는 1 이고; 지수 w, x, y 및 z 는 각각 독립적으로 1 내지 4 임].
- 제 59 항에 있어서, R 이 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제 60 항에 있어서, R 이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오펜일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 및 [1,3,4]티아디아졸릴로부터 선택되는 화합물.
- 제 59 항에 있어서, R 이 5-원 헤테로환형 고리인 화합물.
- 제 62 항에 있어서, R 이 피롤리디닐, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 피롤리디노닐, 이미다졸리디노닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 티아졸리딘-2-오닐 및 2-티옥소티아졸리딘-4-오닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 59 항에 있어서, R 이 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택되는 단위인 화합물.
- 제 61 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐;iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴; 또는R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택됨].
- 제 61 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R4 는 하기로부터 선택되는 단위이고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐; 및iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택됨].
- 제 61 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐;iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴; 또는R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택됨].
- 제 61 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R4 는 하기로부터 선택되는 단위이고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐; 및iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택됨].
- 제 61 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐;iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴; 또는R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택됨].
- 제 61 항에 있어서, R 이 하기 화학식을 갖는 화합물:또는[식 중, R4 는 하기로부터 선택되는 단위이고:i) 수소;ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 페닐; 및iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;상기 치환기는 하나 이상의 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 시아노 단위로부터 독립적으로 선택됨].
- 제 65 항, 제 67 항 및 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 미치환 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 1,2,3,4-테트라졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오펜일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 및 [1,3,4]티아디아졸릴인 화합물.
- 제 66 항, 제 68 항 및 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 또는 치환 또는 미치환 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 1,2,3,4-테트라졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오펜일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 및 [1,3,4]티아디아졸릴인 화합물.
- 제 59 항에 있어서, R 이 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제 73 항에 있어서, R 이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 59 항에 있어서, R 이 6-원 헤테로환형 고리인 화합물.
- 제 75 항에 있어서, R 이 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피페리디노닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 59 항에 있어서, R 이 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 7H-피롤 로[2,3-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 7H-피롤로[2,3-c]피리다지닐, 5H-피롤로 [3,2-c]피리다지닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 7H-이미다조[4,5-c]피리다지닐, 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-4-일인 화합물.
- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[식 중, A 는 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 미치환 헤테로환형 또는 헤테로아릴 고리이고;R15 는 수소에 대한 하나 이상의 임의 치환기를 나타내고, 치환기는 각각 독립적으로 하기로부터 선택됨;i) 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐;ii) 치환 또는 미치환 아릴;iii) 치환 또는 미치환 헤테로환형;iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;v) -(CR17aR17b)qOR16;vi) -(CR17aR17b)qC(O)R16;vii) -(CR17aR17b)qC(O)OR16;viii) -(CR17aR17b)qC(O)N(R16)22;ix) -(CR17aR17b)qN(R16)2;x) 할로겐;xiv) -CHmXn; 여기서, X 는 할로겐이고, m 은 0 내지 2 이고, m + n =3 임;xv) -(CR17aR17b)qSO2R16; 및xiii) -(CR17aR17b);(여기서, 각 R16 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고; 또는 2 개의 R16 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R17a 및 R17b 는 각각 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 q 는 O 내지 4 임);여기서, 또한 R15 가 하기로부터 선택되는 단위인 경우:i) 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐;ii) 치환 또는 미치환 아릴;iii) 치환 또는 미치환 헤테로환형;iv) 치환 또는 미치환 헤테로아릴;R15 가 수소에 대한 치환기인 하나 이상의 임의의 R18 단위에 의해 추가 치환될 수 있고, 각 R18 단위는 하기로부터 독립적으로 선택되고:i) 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐;ii) -(CR20aR20b)pOR19;iii) -(CR20aR20b)pC(O)R19;iv) -(CR20aR20b)pC(O)OR19;v) -(CR20aR20b)pC(O)N(R19)2;vi) -(CR20aR20b)pN(R19)2;vii) 할로겐;viii) -CHmXn; 여기서, X 는 할로겐이고, m 은 0 내지 2 이고, m + n =3 임;ix) -(CR20aR20b)pSO2R19; 및x) -(CR20aR20b)pSO3R19;(여기서, 각 R19 는 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고; 또는 2 개의 R19 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 p 는 O 내지 4 임);Z 는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 단위를 포함하는 단위임:ii) 치환 또는 미치환 선형, 분지형 또는 환형 알킬;iii) 치환 또는 미치환 아릴;iv) 치환 또는 미치환 헤테로환형 고리; 또는v) 치환 또는 미치환 헤테로아릴 고리(여기서, Z 단위 상의 각 치환기는 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 알킬 또는 환형 알킬, -OR11, -CN, -N(R11)2, -CO2R11, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -NO2 및 -SO2R11 로부터 독립적으로 선택되고; 각 R11 은 독립적으로 수소; 치환 또는 미치환 C1-C4 선형, 분지형, 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환 또는 미치환 페닐 또는 벤질이고; 또는 2 개의 R11 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)].
- 제 78 항에 있어서, A 가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오펜일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, 피롤리디닐, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 피롤리디노닐, 이미다졸리디노닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 티아졸리딘-2-오닐, 2-티옥소티아졸리딘-4-오닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페리디노닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 7H-피롤로[2,3-c]피리다지닐, 5H-피롤로[3,2-c]피리다지닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 7H-이미다조[4,5-c]피리다지닐, 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-4-일로부터 선택되는 고리인 화합물.
- 제 59 항 또는 제 78 항에 있어서, Z 가 하기 화학식을 갖는 화합물:[식 중, R1 은 치환 또는 미치환 페닐 또는 나프틸이고; 치환기는 각각 독립적으로 하기로부터 선택됨:i) C1-C12 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐;ii) 치환 또는 미치환 C6 또는 C10 아릴;iii) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로환형 고리;iv) 치환 또는 미치환 C1-C9 헤테로아릴 고리;v) -(CR14aR14b)zOR13;vi) -(CR14aR14b)zC(O)R13;vii) -(CR14aR14b)zC(O)OR13;viii) -(CR14aR14b)zC(O)N(R13)2;ix) -(CR14aR14b)zN(R13)2;x) 할로겐;xi) -(CR14aR14b)zCN;xii) -(CR14aR14b)zNO2;xiii) -CHjXk; 식 중 X 는 할로겐이고, j 는 O 내지 2 이고, j + k = 3 임;xiv) -(CR14aR14b)zSR13;xv) -(CR14aR14b)zSO2R13; 및xiii) -(CR14aR14b)zSO3R13;(여기서, 각 R13 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 C1-C4 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 페닐, 벤질이고; 또는 2 개의 R13 단위가 함께 취해져, 3 ~ 7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R14a 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 p 는 O 내지 4 임)].
- 제 78 항에 있어서, Z 가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오펜일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, 피롤리디닐, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 피롤리디노닐, 이미다졸리디노닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 티아졸리딘-2-오닐, 2-티옥소티아졸리딘-4-오닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페리디노닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 7H-피롤 로[2,3-c]피리다지닐, 5H-피롤로[3,2-c]피리다지닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 7H-이미다조[4,5-c]피리다지닐, 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-4-일로부터 선택되는 고리인 화합물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 10 항, 제 31 항 내지 제 39 항, 제 46 항 내지 제 50 항, 제 59 항 및 제 78 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 82 항에 있어서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 바이술페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 락테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트 및 시트레이트로부터 선택되는 음이온을 포함하는 염인 화합물.
- 제 82 항에 있어서, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 비스무트로부터 선택되는 양이온을 포함하는 염인 화합물.
- 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 암, 겸상 적혈구 빈혈증, 사르코이드, 매독, 탄성섬유 가황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐색성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염, 라임병, 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막증, 일스병, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 시신경 유두소와, 스타르가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 후 합병증, 루베오시스와 관련된 질환, 및 증식성 유리체 망막증으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-렌두병, 또는 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증, 고형 또는 혈인성 종양 및 후천성 면역 결핍 증후군으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 관상 동맥 질환으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 혈관신생의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 허혈 조직의 혈관화를 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 피부 이식 대체물의 성장 촉진을 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 조직 재생 유도 (GTR) 절차의 맥락에서 조직 회복의 촉진을 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 59 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 용도를 위한 화합물.
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