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KR20150064727A - 신규한 페닐아세트아미드 화합물 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

신규한 페닐아세트아미드 화합물 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

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KR20150064727A
KR20150064727A KR1020157006089A KR20157006089A KR20150064727A KR 20150064727 A KR20150064727 A KR 20150064727A KR 1020157006089 A KR1020157006089 A KR 1020157006089A KR 20157006089 A KR20157006089 A KR 20157006089A KR 20150064727 A KR20150064727 A KR 20150064727A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
cyclopropylsulfonyl
phenyl
diabetic
carboxamide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020157006089A
Other languages
English (en)
Inventor
타카히사 오가미노
신 타니카와
요시하루 미야케
신수케 이토
요시카주 사와다
Original Assignee
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코와 가부시키가이샤 filed Critical 코와 가부시키가이샤
Publication of KR20150064727A publication Critical patent/KR20150064727A/ko
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Abstract

본 발명의 과제는 간장의 글루코키나아제를 선택적으로 활성화하는 화합물을 형성하여, 특히 저혈당 리스크가 적은 당뇨병, 내당능 이상의 치료 및 예방약을 제공하는 데 있다. 다음 일반식(1)：
Figure pct00016

[상기 식 중, A환은 티아졸릴기, 피리딜기, 피라질기 또는 피라졸릴기를 나타내며, L은 -(CO)-, -(CS)- 또는 -SO2-를 나타내며, R1은 C1 -6 알킬기, 히드록시 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기, 히드록시아미노기, N-C1 -6 알킬카르바모일기, 또는 다음 일반식(2)：
Figure pct00017

로 표시되는 기를 나타내며, 여기서, R3는 C1 -6 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 카르복실기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.

Description

신규한 페닐아세트아미드 화합물 및 이를 함유하는 의약{NOVEL PHENYLACETAMIDE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL CONTAINING SAME}
본 발명은 글루코키나아제의 활성화 작용을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 글루코키나아제 활성화 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨병 등의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
일본 후생노동성이 발표한 2007년도 국민 건강/영양 조사 결과 개요에 따르면, 일본인 중 '당뇨병이 강하게 의심되는 사람'이 약 890만명, '당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람'이 약 1320만명으로 추정된다. 즉, 일본인 중 총 약 2210만명이 당뇨병 혹은 당뇨병 예비군인 것으로 예상된다. 당뇨병은 공복시 혈장 글루코스 농도의 상승, 인슐린 저항성, 간장에서의 당신생의 항진, 글루코스 응답성 인슐린 분비의 저하 등의 특징을 갖는다. 또한, 당뇨병은 당뇨병성 신증, 망막증, 신경장애 및 대혈관 장애의 리스크를 증대시키고, 또한 투석 이행, 실명, 사지 절단, 동맥 경화성 질환 및 뇌졸중 등 생활의 질(QOL)의 현저한 저하를 초래할 가능성이 염려된다.
당뇨병의 치료에는 운동 요법, 식사 요법, 약물 요법이 실시되고 있다. 약물 요법에 이용되는 약제로는, 1차 선택약으로 간장의 당신생 억제와 골격근에서의 당 이용 촉진 작용을 갖는 메트포르민이 이용되고 있으며, 2차적으로 사용되고 있는 것이 인슐린 분비를 촉진하는 설포닐우레아(SU)제, 디펩티딜 펩티다아제(DPP) 4 저해제(비특허문헌 1 참조), 글루카곤 유사 펩티드(GLP)-1아날로그(비특허문헌 2 참조), 인슐린 저항성을 개선하는 티아졸리디네디온 등이다. 이 중 SU약은 췌장 β세포를 자극해 내인성 인슐린 분비를 촉진하는데(비특허문헌 3 참조), 부작용으로 저혈당이 나타나는 경우가 있으며, 특히 고령자, 신장 기능 저하자나 식사가 불규칙한 경우의 사용에 있어서 주의가 필요하다. 또한, 체중 증가 등의 부작용도 보고되고 있다. 게다가 초기 투여시부터 효과가 보이지 않는 1차 무효, 또는 투여 기간 중에 임상 효과가 없어지는 2차 무효가 발생하는 것으로 알려져 있다.
글루코키나아제(이하, GK로 생략하기도 함)는 헥소키나아제족에 속하며, 별칭 헥소키나아제IV라고도 불린다. 헥소키나아제는 세포 내에서의 해당계(解糖系)의 최초 단계에서, 글루코스의 글루코스-6-인산으로의 변환을 촉매하는 효소이다. GK 이외의 3개의 헥소키나아제는 1mmol/L 이하의 글루코스 농도에서 효소 활성이 포화하는데 반해, GK는 글루코스에 대한 친화성이 낮고, 생리적인 혈당치에 가까운 Km값(8~15mmol/L)을 나타낸다. GK는 주로 간장 및 췌장 β세포에 발현하고 있으며, 최근 뇌에도 존재하는 것으로 밝혀졌다. 간장과 췌장 베타 세포의 GK의 스플라이싱(splicing)의 차이에 따라 N말단측 15 아미노산의 배열이 다르지만, 효소학적 성질은 동일하며, 정상 혈당치(5mM 전후)로부터 식후 고혈당(10~15mmol/L)의 혈당 변화에 호응하여, GK를 통한 세포 내 글루코스 대사가 항진된다.
예전부터 GK는 간장 및 췌장 베타 세포 내에서 글루코스 센서로서 기능한다는 가설이 제창되어 왔다. 최근의 연구 결과에 따르면, GK가 실제로 전신의 글루코스 항상성의 유지에 있어서 중요한 역할을 담당하는 것으로 증명되어, 가설이 실증되었다. 예를 들어, 글루코키나아제 유전자를 파괴한 마우스는 생후 얼마 안되어 현저한 고혈당 증상을 나타내며 사망한다. 또한, GK헤테로 결손 마우스는 내당능이 악화되었으며, 당자극에 의한 인슐린 분비가 방해되었다. 한편, GK를 과잉 발현시킨 정상 마우스에서는 혈당치 저하, 간장 조직 내 글리코겐 함량의 증대 등이 나타났으며, 이러한 현상은 인위적으로 당뇨병을 발증시킨 마우스에서도 마찬가지였다. 또한, 사람에서도 GK는 글루코스 센서로서 기능하며, 글루코스 항상성의 유지에 중요한 역할을 하고 있다는 것이 최근의 연구에서 밝혀졌다. MODY2(Maturity Onset Diabetes of the Young)로 불리는 청년에서 발생하는 성인형 당뇨병의 가계(家系)에서 GK유전자의 이상이 발견되어, 이러한 증례와 GK활성과의 관련성이 밝혀졌다(비특허문헌 4). 한편, GK활성을 상승시키는 돌연변이를 갖는 가계도 발견되었으며, 이러한 가계에서는 혈장 내 인슐린 농도의 상승을 수반하는 공복시 저혈당증상이 나타난다(비특허문헌 5). 이상의 보고로부터, GK는 사람을 포함한 포유류에서 글루코스 센서로서 기능하여, 혈당 조절에 중요한 역할을 한다고 할 수 있다. 따라서, II형 당뇨병을 비롯한 당대사 질환에 있어서, GK활성화 작용을 갖는 물질이 약제로서 유용할 것으로 생각된다.
몇몇 GK활성화약의 보고에 따르면, 약제 투여에 의한 저혈당이 일어나는 리스크가 적지 않게 존재한다는 것이 밝혀졌다(비특허문헌 6, 7). 이러한 저혈당이 일어나는 큰 원인의 하나로, 혈당치가 낮은 상태에서 췌장에서의 과잉 인슐린 분비의 유도가 시사되고 있으며, 전신성 작용(췌장과 간장)을 갖는 GK활성화약이 이러한 저혈당 리스크를 갖는다고 할 수 있다. 또한, 췌장에서의 GK활성화 작용은, 췌장의 β세포에서의 스트레스를 증대시키는 것으로 생각되며, 설포닐우레아제와 마찬가지로, 장기 투여에 따라 β세포의 부전, 당뇨병의 악화로 이어질 염려가 있음과 동시에, 인슐린 분비에 의한 체지방량의 증가 및 체중의 증가로 이어질 위험성도 있다.
이러한 부작용의 문제를 피할 수 있는 수단으로, 간장 선택성이 높은 GK활성화약이 몇몇 보고되었다. 예를 들어, 특허 문헌 1에는 간장 선택적 GK활성화 인자를 이용함으로써 저혈당 리스크를 경감시키면서 혈당의 정상화가 가능하다는 사상이 기재되어 있다. 해당 문헌에서는 WO2004/002481에 기재된 우레아 화합물을 평가에 이용했다고 되어 있지만, 구체적인 화합물의 화학 구조는 개시되어 있지 않다. 또한, 비특허문헌 8에는 다음 식(A)：
[화학식 A]
Figure pct00001
로 표시되는 화합물이, 인슐린 분비를 상승시키지 않으면서 혈당을 저하시키는 간장 선택적 GK활성화약이라고 보고되어 있다. 그러나, 해당 문헌에는, 이러한 화합물이 오히려 췌장에 많이 분포되어 있다는 것이 보고되고 있으며, 간 선택성의 작용 메카니즘이 명확하지 않다. 또한, 비특허문헌 9에는 다음 식(B)：
[화학식 B]
Figure pct00002
로 표시되는 화합물이, 피리딘 상의 카르복실산 치환을 이용하여 유기 음이온 수송체(OATP1B1 및 OATP1B3)로 간장으로 거두어들여짐으로써, 간장 선택적 GK활성화약으로서 작용한다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 해당 문헌에서 카르복실산의 치환 위치를 이동시키면 약리 활성 자체가 소실된다는 것도 보고되어 있다.
간장에서는 GK가 글루코키나아제 조절 단백질(GKRP)에 의해 조절되며, GKRP는 글루코스와 경합하여 GK와 결합하고 저해한다. 생리학적 글루코스 농도에서, 간장의 GK는 대부분이 GKRP에 결합하여 간세포의 핵 내에 국재(局在)한다. 이에 반해, 높은 글루코스 농도에서는 GK가 GKRP와 비결합 상태가 되어, 글루코스의 인산화가 가능해진다. 이러한 사실로부터, 간장에서는 GKRP의 작용에 따라 글루코스 의존적인 GK활성의 조절을 실시하고 있다(비특허문헌 10). 실제로, Goto-Kakizaki 당뇨병 모델 래트의 반복 투여에서는 간장 선택적 GK활성화약이 전신성 GK활성화약과 동일한 정도의 혈당 저하 작용을 나타낸 데에 반해, 정상 래트의 반복 투여에서는 간장 선택적 GK활성화약은 혈당치를 저하시키지 않고, 전신성 GK활성화약은 혈당치를 저하시킨 것으로부터, 간장 선택적 GK활성화약의 저혈당 리스크가 전신성 GK활성화약에 비해 낮다는 것이 밝혀졌다(비특허문헌 9). 이러한 사실로부터, 간장 선택적인 글루코키나아제 활성화약은, 글루코스 의존적인 혈당 컨트롤을 통해, 전신성 GK활성화약에서 염려되는 부작용을 절감시키는 새로운 타입의 글루코키나아제 활성화 당뇨병 치료약으로서 기대된다. 그러나 상술한 바와 같이, 간 선택적 GK활성화약의 보고 예가 아직 적고, 의도적으로 간 선택적 화합물을 설계하는 것은 여전히 어렵다.
한편, 본 발명의 페닐아세트아미드 골격을 갖는 GK활성화 작용을 바탕으로 한 당뇨병 치료약으로서, 하기 일반식(C)로 표시되는 화합물이 보고되었다(특허 문헌 2).
[화학식 C]
Figure pct00003
(상기 식 중, Q는 아릴, 5-또는 6-원환 헤테로아릴, 또는 4~8-원 복소환이며； T는 -N=C-와 하나가 되어 헤테로아릴환을 형성하도록 연결되거나, 또는 N=C결합만이 불포화부인 복소환이며； R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 비닐, 에티닐, 메톡시, OCFnH3 -n, -N(C0 -4 알킬)(C0 -4 알킬), CHO, 또는 C1 -2 알킬(1~5의 독립된 할로겐, 히드록시, 시아노, 메톡시, -N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), SOCH3, 또는 SO2CH3 치환기로 적절히 치환될 수 있다)이며； 또는 R1 및 R2는 하나가 되어 탄소환 또는 복소환을 형성하고； 또는 R1 및 R2는 하나가 되어 이중 결합을 통해 환과 연결된 산소 원자를 나타낼 수 있으며； R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, OCFnH3 -n, 메톡시, CO2R77, 시아노, 니트로, CHO, CONR99R100, CON(OCH3)CH3, 또는 1~5의 독립된 할로겐, 히드록시, 시아노, 메톡시, -NHCO2CH3, 또는 N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬)치환기로 적절히 치환된 C1 -2 알킬, 헤테로아릴, 또는 C3 -7 시클로알킬이며； 또는 R3 및 R4는 하나가 되어 5~8-원 방향환, 헤테로 방향환, 탄소환, 또는 복소환을 형성하며； R5 및 R6는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2R7, CHO, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, CH2NR9R10, NR9R10, N(C0 -4 알킬)SO2R8, NHCOR7, 또는 어느 하나의 기가 1~6의 독립된 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -2 알콕시, -N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), C1 -2 알킬, CFnH3 -n, 아릴, 헤테로아릴, -COC1 -2 알킬, -CON(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), SCH3, SOCH3, SO2CH3, 또는 SO2N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬)치환기로 적절히 치환된 C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C1 -4 알콕시기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며； 또는, R5 및 R6는 하나가 되어 5~8-원환 탄소환 또는 복소환을 형성하며； R7 및 R77은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 어느 하나의 기가 1~6의 독립된 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -2 알콕시, -N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), C1 -2 알킬, C3 -7 시클로알킬, 4~7-원 복소환, CFnH3 -n, 아릴, 헤테로아릴, CO2H, -COC1 -2 알킬, -CON(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), SOCH3, SO2CH3, 또는 SO2N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬)치환기로 적절히 치환된 C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -7 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 4~7-원 복소환기이며； R8은 C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -7 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 4~7-원 헤테로환기이며, 이들 중 어느 하나의 기가, 1~6의 독립된 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -2 알콕시, -N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), C1 -2 알킬, C3 -7 시클로알킬, 4~7-원 복소환, CFnH3 -n, 아릴, 헤테로아릴, CO2H, COC1 -2 알킬, -CON(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), SOCH3, SO2CH3, 또는 SO2N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬)치환기로 적절히 치환되며； R9, R10, R99 및 R100은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 어느 하나의 기가, 1~6의 독립된 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -2 알콕시, -N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), C1 -2 알킬, C3 -7 시클로알킬, ~7-원 복소환, CFnH3 -n, 아릴, 헤테로아릴, COC1 -2 알킬, -CON(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬), SOCH3, SO2CH3, 또는 SO2N(C0 -2 알킬)(C0 -2 알킬)치환기로 적절히 치환된 C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 4~7-원 헤테로환기이며； 또는, R9 및 R10 또는 R99 및 R100은 하나가 되어, 1~2의 독립된 C1 -2 알킬, CH2OCH3, COC0 -2 알킬, 히드록시, 또는 SO2CH3 치환기로 적절히 치환되는 6~8-원 헤테로 2환계 또는 4~8-원 복소환을 형성하며； n은 1, 2 또는 3이며； m은 0 또는 1이며； 점선은 실선과 하나가 되어 적절히 이중 결합을 형성하고, △는 해당 이중 결합이 (E)－배치인 것을 나타낸다). 그러나, 이러한 화합물은 Q환 상의 치환기 R1 및 R2가 본원 발명의 화합물과는 다르다. 또한, 이들 화합물에 대해, 간장 선택적인 작용을 갖는다는 기재 또는 시사가 없다. 특히 대표 화합물인 실시예 94의 화합물(PSN-GK1)은, 정상 마우스에서 저용량으로도 혈당 강하 작용이 있다는 것이 보고되었다(비특허문헌 11).
특허 문헌 1: WO2005/123132호 팜플렛 특허 문헌 2: WO2004/072031호 팜플렛
비특허문헌 1: J.Clin.Endocrinol.Metab.,89(5),2078-2084(2004) 비특허문헌 2: Regul.Pept.,117(2),77-88(2004) 비특허문헌 3: The Lancet, 326(8453),474-475(1985) 비특허문헌 4: Nature, 356(6371),721-2(1992) 비특허문헌 5: N.Engl.J.Med.,338(4),226-30(1998) 비특허문헌 6: J.Clin.Endocrinol.Metab.,95(11),5028-5036(2010) 비특허문헌 7: Diabetes care, 34(2) S236-S243(2011). 비특허문헌 8: J.Med.Chem.,52(19)6142-6152 (2009) 비특허문헌 9: J.Med.Chem.,55(3)1318-1333 (2012). 비특허문헌 10: Diabetes, 58(1)18-20(2009). 비특허문헌 11: Diabetologia, 50 (6)1277-1287 (2007).
본 발명의 과제는 간장의 글루코키나아제를 선택적으로 활성화하는 화합물을 형성하여, 특히 저혈당 리스크가 적은 당뇨병, 내당능 이상의 치료 및 예방약을 제공하는 데 있다.
이러한 상황에 비추어 본발명자들이 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물이 간장 글루코키나아제에 선택적으로 작용하여, 저혈당 리스크가 적은 우수한 글루코키나아제 활성화 작용을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하에 나타내는 발명에 관한 것이다.
［1］ 다음 일반식(1)：
[화학식 1]
Figure pct00004
[상기 식 중, A환은 티아졸릴기, 피리딜기, 피라질기 또는 피라졸릴기를 나타내며,
L은 -(CO)-, -(CS)- 또는 -(SO2)-를 나타내며,
R1은 C1 -6 알킬기, 히드록시 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기, 히드록시아미노기, N-C1 -6 알킬카르바모일기, 또는 다음 식(2)：
[화학식 2]
Figure pct00005
로 표시되는 기를 나타내며, 여기서, R3는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 카르복실기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
［2］ 상기 ［1］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물, 및 의약으로서 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
［3］ 상기 [1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 글루코키나아제 활성화제.
［4］ 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 혈당 저하제.
［5］ 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군(metabolic syndrome)으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료제.
［6］ 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 글루코키나아제 활성화 방법.
［7］ 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈당 저하 방법.
［8］ 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
［9］ 글루코키나아제 활성화에 이용하기 위한 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
［10］ 혈당 저하에 이용하기 위한 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
［11］ 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하기 위한 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
［12］ 글루코키나아제 활성화제의 제조를 위한 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 사용.
［13］ 혈당 저하제의 제조를 위한 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 사용.
［14］ 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 사용.
본 발명의 페닐아세트아미드 화합물은, 간장 선택적인 GK활성화 작용을 가지며, 췌장 GK활성화를 바탕으로 하는 부작용(특히 저혈당 리스크)을 피할 수 있고, 온혈 동물(바람직하게는 포유류 동물이며, 사람을 포함)의 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 바람직한 질환으로는, 당뇨병 또는 내당능 이상이다. 적합하게는 상기 질환의 치료를 위한 의약으로 이용할 수 있다.
도 1은 정상 마우스에 본 발명의 화합물을 1회 투여한 후의 경구 당부하 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 정상 마우스에 본 발명의 화합물을 1회 투여한 후의 혈당치 추이를 나타내는 도면이다.
본 명세서에서, '할로겐 원자'로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'C1 -6 알킬기'란 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 알킬기를 의미하며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'C1 -4 알킬기'란 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~4의 알킬기를 의미하며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'C1 -6 알콕시기'로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 이소펜톡시기, 네오펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'C1 -4 알콕시기'로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'C1 -6 알킬아미노기'란 상기 C1 -6 알킬기가 질소 원자에 1개 결합한 기를 의미하며, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, n-헥실아미노기, 이소헥실아미노기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'C1 -4 알킬아미노기'란 상기 C1 -4 알킬기가 질소 원자에 1개 결합한 기를 의미하며, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'N-C1 -6 알킬카르바모일기'란 상기 C1 -6 알킬기가 질소 원자에 1개 결합한 카르바모일기를 의미하며, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-n-프로필카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-부틸카르바모일기, N-sec-부틸카르바모일기, N-tert-부틸카르바모일기, N-n-펜틸카르바모일기, N-이소펜틸카르바모일기, N-네오펜틸카르바모일기, N-n-헥실카르바모일기, N-이소헥실카르바모일기 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서, 'N-C1 -4 알킬카르바모일기'란 상기 C1 -4 알킬기가 질소 원자에 1개 결합한 카르바모일기를 의미하며, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-n-프로필카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-부틸카르바모일기, N-sec-부틸카르바모일기, N-tert-부틸카르바모일기 등을 예로 들 수 있다.
일반식 (1) 중, A환의 티아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피라졸릴기로는 다음 식：
Figure pct00006
으로 표시되는 기가 바람직하다.
일반식 (1) 중, R1의 C1 -6 알킬기로는 C1 -4 알킬기가 바람직하며, 메틸기가 보다 바람직하다.
일반식 (1) 중, R1의 히드록시 C1 -6 알킬기로는 히드록시 C1 -4 알킬기가 바람직하며, 히드록시메틸기가 보다 바람직하다.
일반식 (1) 중, R1의 C1 -6 알콕시기로는 C1 -4 알콕시기가 바람직하며, 메톡시기, tert-부톡시기가 보다 바람직하다.
일반식 (1) 중, R1의 C1 -6 알킬아미노기로는 C1 -4 알킬아미노기가 바람직하며, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기가 보다 바람직하고, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기가 특히 바람직하다.
일반식 (1) 중, R1의 N-C1 -6 알킬카르바모일기로는 N-C1 -4 알킬카르바모일기가 바람직하며, N-메틸카르바모일기가 보다 바람직하다.
일반식 (1) 중, R2의 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자가 바람직하다.
일반식 (1) 중, R2의 C1 -6 알킬기로는 C1 -4 알킬기가 바람직하며, 메틸기가 보다 바람직하다.
일반식 (1) 중, R2의 C1 -6 알콕시기로는 C1 -4 알콕시기가 바람직하며, 메톡시기가 보다 바람직하다.
일반식 (1) 중, R3의 C1 -6 알킬기로는 C1 -4 알킬기가 바람직하며, 메틸기가 보다 바람직하다.
일반식 (1)로 표시되는 페닐아세트아미드 화합물의 보다 바람직한 화합물로, 이하의 군에서 선택되는 화합물을 예로 들 수 있다.
(S)-tert-부틸 3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(실시예 1),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 2),
(R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로판아미드(실시예 3),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 4),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-에틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 5),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-프로필피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 6),
(S)-메틸3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(실시예 7),
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸카르바모티오일)피롤리딘-3-일)프로판아미드(실시예 8),
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)프로판아미드(실시예 9),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 10),
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)피롤리딘-3-일)프로판아미드(실시예 11),
(S)-N-((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 12),
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)프로판아미드(실시예 13),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 14),
(S)-3-((R)-3-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 15),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 16),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 17),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 18),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 19),
6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((S)-1-(메틸카르바모일)피롤리딘-3-일)프로판아미드)니코틴산(실시예 20),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 21),
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-에틸피롤리딘-1-카르복사미드(실시예 22),
(R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(실시예 23),
6-((R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로판아미드)니코틴산(실시예 24),
6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((S)-1-(에틸카르바모일)피롤리딘-3-일)프로판아미드)니코틴산(실시예 25),
(R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-메톡시티아졸-2-일)프로판아미드(실시예 26),
2-((R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로판아미드)티아졸-5-카르복실산(실시예 27).
본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 그 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 이성체의 분리는 통상적인 방법에 따라 실시된다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않는다. 화합물을 산성 화합물로 하여 취급하는 경우에는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염； 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기와의 염 등을 예로 들 수 있다. 화합물을 알칼리성 화합물로 하여 취급하는 경우에는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염； 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 구연산염, 초산염 등의 유기산의 산부가염 등을 예로 들 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 염의 용매화물로는 수화물 등을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아울러, 생체 내에서 대사되어 일반식 (1)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 이른바 프로드럭도 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭을 형성하는 기로는, '프로그레스 인 메디신(Progress in Medicine)', 라이프사이언스메디카 주식회사, 1985년, 5권, 2157-2161페이지에 기재되어 있는 기, 또는 Hirokawa-Shoten Ltd.의 1990년 간행물 '의약품의 개발' 제7권 분자설계 163-198페이지에 기재되어 있는 기를 예로 들 수 있다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물은 다양한 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 다음에 설명하는 반응 공정에 따라 제조할 수 있다. 또한, 하기 반응을 실시할 때, 반응 부위 이외의 관능기에 대해서는 필요에 따라 미리 보호해두고, 적당한 단계에서 이를 탈보호할 수도 있다. 보호, 탈보호 조건으로는 일반적으로 이용되는 방법(예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999에 기재된 방법)을 참고하여 실시할 수 있다. 또한, 각 공정에서, 반응은 통상적으로 실시되는 방법(예를 들어 Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999에 기재된 방법)으로 실시할 수 있으며, 단리 정제는 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 적절히 선택하거나 조합하여 실시할 수 있다.
(일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조 방법)
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물은, 하기 반응 경로도 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물에 일반식 (4)로 표시되는 아미노헤테로아릴 유도체를 반응시킴으로써, 일반식 (5)로 표시되는 아미드 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 (5)로 표시되는 아미드 화합물의 보호기를 탈보호함으로써 일반식 (6)으로 표시되는 아민 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 (6)으로 표시되는 아민 화합물에 반응 시약 (7)을 반응시킴으로써, 본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
［반응 경로도 1］
Figure pct00007
(상기 식 중, R1, R2, A환 및 L은 상기 일반식 (1)의 것과 동일한 의미이며, P1은 아미노기의 보호기(벤질기, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등)를 나타내며, X1은 이탈기(할로겐 원자 등)를 나타낸다.)
(A－1) A－1 공정은, 화합물 (3)을 축합 시약의 존재 하에서 아민 화합물 (4)와 반응시켜 화합물 (5)를 제조하는 공정이다. 사용되는 축합 시약으로는 특별히 제한은 없지만, N,N＇-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3＇-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC), 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄(HATU), 1,1＇-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 옥시 염화 인/피리딘, 트리페닐포스핀/N-브로모석신이미드 등을 예로 들 수 있으며, 경우에 따라 추가로 첨가제로서, N-히드록시석신이미드(HONSu), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt·H2O) 등을 예로 들 수 있으고, 1-에틸-3-(3＇-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt·H2O)의 조합이 바람직하다. 사용되는 용매로는 특별히 제한은 없으나, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 유기용매를 예로 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다. 반응 온도는 ―30~150℃이며, 바람직하게는 0~100℃이다. 반응 시간은 1분~48시간이며, 바람직하게는 30분~24시간이다.
(A－2) A－2 공정은, A－1 공정에서 수득되는 화합물 (5)의 보호기P1을 탈보호하여 화합물 (6)을 제조하는 공정이다. 탈보호 방법 및 조건은 보호기P1의 종류에 따라 다르다. 예를 들어, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기는 접촉 수소 부가에 의해, tert-부톡시카르보닐기는 산에 의해 탈보호할 수 있는데, 그 방법은 유기 화학에서 일반적으로 이용되는 방법(예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999에 기재된 방법)을 참고하여 실시할 수 있다.
(A－3) A－3 공정은, A－2 공정에서 수득되는 화합물 (6)을 반응 시약 (7)과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 공정이다. 본 공정에는 카르복실산 화합물과 축합 반응, 또는 산 클로라이드 화합물과 아실화, 또는 클로로포름산 화합물과 카바메이트화, 또는 설포닐클로라이드 화합물과 설폰아미드화, 또는 요소화 시약과 요소화 반응 등을 사용할 수 있으나, 반응은 통상적으로 실시되는 방법(예를 들어 Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons Inc; 1999에 기재된 방법)을 참고하여 실시할 수 있다.
일반식 (3)으로 표시되는 원료 화합물은 하기 반응 경로도 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 일반식 (8)로 표시되는 화합물에 일반식 (9)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 (10)으로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 (10)으로 표시되는 설파이드 화합물을 산화함으로써 일반식 (11)로 표시되는 설폰 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 (11)로 표시되는 에스테르 화합물의 보호기P2를 탈보호시킴으로써, 일반식 (3)으로 표시되는 원료 화합물을 제조할 수 있다.
［반응 경로도 2］
Figure pct00008
(상기 식 중, X2는 이탈기를 나타내며, P1은 상기와 동일한 기를 나타내며, P2는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.)
(B－1) B－1 공정은, 화합물 (8)과 화합물 (9)를 알킬화 반응 조건하에서 반응시켜 화합물 (10)을 제조하는 공정이다. 반응은 일반적인 알킬화 반응의 방법에 따라 실시할 수 있으며, 사용되는 염기로는 특별히 제한은 없지만, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드(disilazide), 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 사용할 수 있으며, 리튬디이소프로필아미드가 바람직하다. 사용되는 용매로는 특별히 제한은 없지만, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 등의 유기 용매를 예로 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 테트라히드로퓨란과 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -150~100℃이며, 바람직하게는 -100~50℃이다. 반응 시간은 1분~48시간이며, 바람직하게는 30분~24시간이다.
(B－2) B－2 공정은, 화합물 (10)을 산화하여 화합물 (11)을 제조하는 공정이다. 산화에서 사용되는 산화제로는 특별히 제한은 없지만, 과산화 수소수, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산, 디메틸디옥시란, 옥손(등록상표), 메타클로로과벤조산, 비스(퍼옥시프탈산)마그네슘6 수화물, 과망간산칼륨, 크롬(VI) 산화물 등을 예로 들 수 있으며, m-클로로과벤조산이 바람직하다. 사용되는 용매로는 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등을 예로 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다. 반응 온도는 -30~50℃이며, 바람직하게는 -10~30℃이다. 반응 시간은 5분~40시간이며, 바람직하게는 10분~24시간이다.
(B－3) B－3 공정은, 화합물 (11)을 가수분해하여 화합물 (3)을 제조하는 공정이다. 가수분해에서 사용되는 염기로는 특별히 제한은 없지만, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등을 예로 들 수 있으며, 수산화 나트륨이 바람직하다. 사용되는 용매로는 특별히 제한은 없지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등을 예로 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 에탄올이 바람직하다. 반응 온도는 -30~50℃이며, 바람직하게는 -10~30℃이다. 반응 시간은 5분~10시간이며, 바람직하게는 10분~5시간이다.
아울러, 원료인 화합물 (8)은 공지의 방법(WO2008/111473호 팜플렛 등)에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
일반식 (9)로 표시되는 원료 화합물은, 하기 반응 경로도 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 일반식 (12)로 표시되는 화합물의 수산기를 활성화함으로써 일반식 (9)로 표시되는 원료 화합물을 제조할 수 있다.
［반응 경로도 3］
Figure pct00009
(상기 식 중, P1, X2는 상기와 동일한 기를 나타낸다.)
(C－1) C－1 공정은, 화합물 (12)의 수산기를 염기의 존재하에서 또는 비존재하에서, 할로겐화 또는 설포닐화를 통해 일반식 (9)로 표시되는 원료 화합물을 제조하는 공정이다. 할로겐화 또는 설포닐화에서 사용되는 시약으로는 특별히 제한은 없지만, 삼염화인, 삼브롬화인, 사염화탄소/트리페닐포스핀, 사브롬화탄소/트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀/요오드, 메탄설포닐클로라이드, 4-톨루엔설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 예로 들 수 있으며, 트리페닐포스핀/요오드가 바람직하다. 염기로는 특별히 제한은 없지만, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), DABCO, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 예로 들 수 있으며, 이미다졸이 바람직하다. 사용되는 용매로는 특별히 제한은 없지만, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등을 예로 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다. 반응 온도는 -30~50℃이며, 바람직하게는 -10~30℃이다. 반응 시간은 5분~30시간이며, 바람직하게는 10분~20시간이다.
아울러, 원료인 화합물 (12)는 공지의 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2829-2834 (2009) 등)에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 각 반응에서 수득된 중간체 및 목적물은, 유기 합성 화학에서 통상적으로 이용되고 있는 정제법, 예를 들어 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 주어져 필요에 따라 단리, 정제될 수 있다. 또한, 중간체를 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공할 수도 있다.
또한, 각종 이성체는 이성체 간의 물리화학적 성질의 차이를 이용한 통상의 방법을 적용해 단리할 수 있다. 라세미 혼합물은, 예를 들어 주석산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머 염(diastereomeric salt)으로 유도하여 광학 분할하는 방법 또는 광학 활성 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 방법 등의 일반적인 라세미 분할법을 통해, 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머(diastereomer) 혼합물은 예를 들어 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등을 통해 분할할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적절한 광학 활성 원료를 이용함으로써 제조할 수도 있다.
수득된 화합물 (1)은 통상적인 방법으로 염으로 할 수 있다. 또한, 반응 용매, 재결정 용매 등의 용매의 용매화물이나 수화물로 할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 의약으로는, 그 유효성분을 단독으로 이용할 수 있으나, 통상적으로는 의약으로서 허용되는 담체, 첨가물 등을 배합하여 사용한다. 의약 조성물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 첨부제 등 모두 가능하다. 이러한 투여 형태에 적절한 의약 조성물은 공지의 제재 방법에 따라 제조할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 부형제, 추가로 필요에 따라 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교미제, 착향제 등을 추가한 후, 통상의 방법에 따라 정제, 피복 정제, 과립제, 분말제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 첨가제는 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 된다. 예를 들어, 부형제로는 유당, 흰 설탕, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오스, 규산 등이 있다. 결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽(simple syrup), 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 녹말, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 예로 들 수 있다. 붕해제로는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 유당 등을 예로 들 수 있다. 윤활제로는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 예로 들 수 있다. 교미제로는 흰 설탕, 등피(橙皮), 구연산, 주석산 등을 예로 들 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 착향제 등을 추가하여 통상의 방법에 따라 내복용 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 교미제로는 상기에 예로 든 것이 가능하며, 완충제로는 구연산나트륨 등이, 안정화제로는 트라가칸트, 아라비아 검, 젤라틴 등을 예로 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 pH조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. pH조절제 및 완충제로는 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 예로 들 수 있다. 안정화제로는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 예로 들 수 있다. 국소 마취제로는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 예로 들 수 있다. 등장화제로는 염화나트륨, 포도당 등을 예로 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 공지의 좌제용 담체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오기름, 지방산 트리글리세리드 등, 추가로 필요에 따라 트윈(등록상표) 등의 계면활성제 등을 추가한 후, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
연고제를 조제하는 경우에는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 통상적으로 사용되는 기제, 안정화제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어 통상의 방법에 따라 혼합, 제제화된다. 기제로는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백납, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 예로 들 수 있다. 보존제로는 p-히드록시벤조산메틸, p-히드록시벤조산에틸, p-히드록시벤조산프로필 등을 예로 들 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물은 상기 이외에 통상의 방법에 따라 흡입제, 점안제, 점비제로 조제할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물은, 경구 투여 또는 비경구 투여를통해 투여된다. 본 발명의 의약의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르지만, 통상적인 성인의 경우, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 하루 0.01~1000mg, 바람직하게는 0.1~300mg을 1~3회 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 아울러, 하기 실시예에서 이용되는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
s： 싱글렛(singlet)
d： 더블렛(doublet)
t： 트리플렛(triplet)
q： 쿼테트(quartet)
m： 멀티플렛(multiplet)
br： 브로드(broad)
J： 결합상수(coupling　constant)
Hz： 헤르츠(Hertz)
CDCl3： 중수소화 클로로포름
DMSO－d6： 중수소화 디메틸설폭사이드
1H－NMR： 양성자 핵 자기공명
quant： 정량적
실시예 1
(S)-tert-부틸 3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조：
공정 1： 트리페닐포스핀(182.2g, 695mmol)과 이미다졸(47.4g, 696mmol)을 디클로로메탄(1.6L)에 용해하고, 얼음 냉각하의 요오드(70.4g, 555mmol)를 첨가하여 10분간 교반했다. 다시 공지의 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2829-2834 (2009)에 기재된 방법)으로 합성한 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(55.8g, 278mmol)의 디클로로메탄 용액(200mL)을 첨가하고 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2%->25%)를 이용해 정제하여, (S)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(73.2g, 85%)를 무색의 오일상 물질로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H,s)，1.64(1H,m）， 2.05(1H,m)， 2.49(1H,m)， 3.01(1H,m)， 3.19(2H,m)， 3.33(1H,m)， 3.45-3.62(3H,m)
공정 2： 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논과 테트라히드로퓨란의 혼합 용매(1:10, 220mL)를 -78℃로 냉각하고, 여기에 리튬디이소프로필아미드(2.0M 테트라히드로퓨란/헵탄/에틸벤젠 용액, 42.6mL)를 첨가했다. 여기에 공지의 문헌(WO2008/111473호 팜플렛)에 기재된 방법으로 수득한 에틸 2-(4-(시클로프로필티오)페닐)아세테이트(18.5g, 78.2mmol)의 혼합 용매(1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논：테트라히드로퓨란=1:10, 200mL)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 그 후 동일한 온도에서 1시간 교반했다. 다시 (S)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(22.2g, 71.3mmol)의 혼합 용매(1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논：테트라히드로퓨란=1:10, 200mL)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 그 후 동일한 온도에서 1시간, 다시 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5%->35%)를 이용해 정제하여, (3S)-tert-부틸 3-(2-(4-(시클로프로필티오)페닐-3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(23.8g, 80%)를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.69(2H,m), 1.07(2H,m), 1.22(3H,m), 1.44(9H,s), 1.84-2.05(4H,m), 2.16(1H,m), 2.83(1H,m), 3.18(1H,m), 3.36-3.56(3H,m), 4.11(2H,m), 7.23(2H,d,J=8.5Hz), 7.31(2H,d,J=8.5Hz)
공정 3： (3S)-tert-부틸 3-(2-(4-(시클로프로필티오)페닐-3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(23.8g, 56.7mmol)를 디클로로메탄(300mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 메타클로로 과벤조산(29.4g, 119.3mmol)의 디클로로메탄 용액(50mL)을 첨가하여 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10%->70%)를 이용해 정제하여, (3S)-tert-부틸 3-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐-3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(20.0g, 78%)를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.22(3H,m), 1.37(2H,m), 1.44(9H,s), 1.58(1H,m), 1.84-2.04(3H,m), 2.20(1H,m), 2.45(1H,m), 2.89(1H,m), 3.21(1H,m), 3.40-3.58(2H,m), 3.65(1H,m), 4.13(2H,m), 7.51(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
공정 4： (3S)-tert-부틸 3-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐-3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(20.0g, 44.3mmol)를 에탄올(110mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 수산화 나트륨 수용액(8M, 22mL)을 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액을 0.5M 염산 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 3-((S)-1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로피온산(20.0g, quant)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m), 1.09(2H,m), 1.32(9H,s), 1.48(1H,m), 1.82(3H,m), 2.03(1H,m), 2.68(1H,m), 2.81(1H,m), 3.04(1H,m), 3.25(2H,m), 3.67(1H,m), 7.57(2H,d,J=8.5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz)
공정 5： 3-((S)-1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로피온산(2.60g, 6.14mmol)을 테트라히드로퓨란(50mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 트리에틸아민(0.972mL, 7.01mmol)과 피발로일클로라이드(0.891mL, 7.32mmol)를 첨가하여 1시간 교반했다. 그 사이, (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.30g, 7.34mmol)을 테트라히드로퓨란(50mL)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬(2.6M 헥산 용액, 2.70mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 무수물 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=15%->80%)를 이용해 정제하여, (S)-tert-부틸 3-((R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.38g, 38.8%)를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(2H,m), 1.09(2H,m), 1.37(9H,s), 1.50(1H,m), 1.82(3H,m), 2.15(1H,m), 2.89(2H,m), 3.01(1H,m), 3.09(2H,m), 3.34(1H,m), 3.40(1H,m), 4.21(1H,m), 4.27(1H,m), 4.67(1H,m), 5.06(1H,m), 7.22-7.34(5H,m), 7.59(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
공정 6： (S)-tert-부틸 3-((R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.38g, 2.36mmol)를 테트라히드로퓨란과 물의 혼합 용매(3:1, 12.8mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 수산화리튬(113mg, 4.72mmol)과 과산화수소수(30%, 1.10mL)의 수용액(1.9 mL)을 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액에 아황산나트륨 수용액을 넣고 디에틸에테르로 세척했다. 0.5M 염산 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 (R)-3-((S)-1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로피온산(910mg, 85%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m), 1.09(2H,m), 1.32(9H,s), 1.48(1H,m), 1.82(3H,m), 2.03(1H,m), 2.83(2H,m), 3.04(1H,m), 3.25(2H,m), 3.67(1H,m), 7.57(2H,d,J=8.5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz)
공정 7： (R)-3-((S)-1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로피온산(2.00g, 4.72mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.81g, 9.44mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.44g, 9.44mmol)과 2-아미노-5-플루오로티아졸(700mg, 5.93mmol)을 첨가하여 19시간 교반했다. 반응액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1%->15%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(2.57g, quant)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.37(2H,m), 1.45(9H,s), 1.63(1H,m), 1.85-2.05(2H,m), 2.15(1H,m), 2.47(1H,m), 2.92(1H,m), 3.15(1H,m), 3.36-3.56(2H,m), 3.72(1H,m), 7.00(1H,m), 7.55(2H,m), 7.89(2H,m)
실시예 2
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
공정 1： 실시예 1에서 수득한 (S)-tert-부틸 3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.57g, 4.91mmol)를 염산(4M 아세트산에틸 용액, 10mL)에 용해하고, 10분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사를 클로로포름에 용해했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)프로판아미드(2.26g, quant)를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m), 1.08(2H,m), 1.30(1H,m), 1.80(3H,m), 2.13(1H,m), 2.70-2.95(3H,m), 3.30-3.69(3H,m), 3.88(1H,m), 7.09(1H,d,J=1.8Hz), 7.59(2H,d,J=8.5Hz), 7.80(2H,d,J=8.5Hz)
공정 2： (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)프로판아미드(500mg, 1.05mmol)를 테트라히드로퓨란(40mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 페닐 N-메틸카바메이트(636mg, 4.21mmol)와 수산화나트륨 수용액(2M, 2mL)을 첨가하고 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1%->15%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(377mg, 75%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m), 1.07(2H,m), 1.46(1H,m), 1.72-1.90(3H,m), 2.08(1H,m), 2.46(3H,d,J=4.6Hz), 2.80(2H,m), 3.03(1H,m), 3.22(1H,m), 3.32(1H,m), 3.95(1H,m), 5.89(1H,d,J=4.6Hz), 7.26(1H,d,J=1.8Hz), 7.60(2H,d,J=8.7Hz), 7.84(2H,d,J=8.7Hz).
실시예 3
(R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로판아미드의 제조：
실시예 2의 공정 1에서 수득한 (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)프로판아미드(1.17g, 2.77mmol)를 디클로로메탄(27mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 트리에틸아민(0.806mL, 5.81mmol)과 아세틸클로라이드(0.207mL, 2.91mmol)를 첨가하여 20분간 교반했다. 반응액을 1M 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1%->15%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(980mg, 76%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.10(4H,m), 1.40-1.68(1H,m), 1.70-1.98(6H,m), 2.02-2.22(1H,m), 2.80(2H,m), 3.03(1H,m), 3.21-3.57(2H,m), 3.97(1H,m), 7.27(1H,m), 7.61(2H,m), 7.84(2H,m).
실시예 4
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
실시예 2의 공정 1에서 수득한 (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)프로판아미드(20.0mg, 47.2㎛ol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해하고, 이소시안산트리메틸실릴(25.0㎕, 188㎛ol)을 첨가하여 13시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1%->20%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(22.0mg, 99%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m), 1.36(2H,m), 1.65-1.92(3H,m), 2.10(1H,m), 2.54(2H,m), 3.14(2H,m), 3.32(1H,m), 3.86(1H,m), 4.17(1H,m), 5.81(2H,br), 6.87(1H,d,J=1.8Hz), 7.72(2H,d,J=8.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.2Hz).
실시예 5
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-에틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
이소시안산트리메틸실릴 대신 에틸이소시아네이트를 이용해 실시예 4와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99-1.18(5H,m), 1.36(2H,m), 1.55-1.67(1H,m), 1.86-2.25(4H,m), 2.47(1H,m), 3.10-3.20(3H,m), 3.36(1H,m), 3.56(1H,m), 3.82(1H,m), 4.15(1H,m), 6.97(1H,s), 7.58(2H,d,J=8.3Hz), 7.89(2H,d,J=8.3Hz).
실시예 6
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-프로필피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
이소시안산트리메틸실릴 대신 프로필이소시아네이트를 이용해 실시예 4와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.79(3H,t,J=7.3Hz), 1.03(2H,m), 1.11(2H,m), 1.42(2H,dd,J=7.3,14.4Hz), 1.50(1H,m), 1.80-1.98(2H,m), 2.13(1H,m), 2.85(1H,m), 2.90(1H,m), 3.10(1H,m), 3.26-3.80(4H,m), 4.00(1H,m), 5.99(1H,t,J=4.2Hz), 7.30(1H,d,J=1.8Hz), 7.64(2H,d,J=8.5Hz), 7.88(2H,d,J=8.5Hz).
실시예 7
(S)-메틸 3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조：
아세틸클로라이드 대신 클로로포름산메틸을 이용해 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(2H,m), 1.38(2H,m), 1.87-2.36(5H,m), 2.47(1H,m), 2.91-3.10(1H,m), 3.23(1H,m), 3.39-3.75(3H,m), 3.69(3H,s), 6.98(1H,s), 7.54(2H,d,J=7.8Hz), 7.90(2H,d,J=7.8Hz).
실시예 8
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸카르바모티오일)피롤리딘-3-일)프로판아미드의 제조：
이소시안산트리메틸실릴 대신 메틸티오이소시아네이트를 이용해 실시예 4와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m), 1.31(2H,m), 1.61(1H,m), 2.05(3H,m), 2.20(1H,m), 2.47(1H,m), 3.10(3H,s), 3.21(1H,m), 3.35(1H,m), 3.72(2H,m), 3.85(1H,m), 5.56(1H,s), 6.98(1H,d,J=1.8Hz), 7.51(2H,d,J=8.5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 9
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)프로판아미드의 제조：
아세틸클로라이드 대신 메탄설포닐클로라이드를 이용해 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m), 1.32(2H,m), 1.59(1H,m), 2.02(3H,m), 2.23(1H,m), 2.47(1H,m), 2.82(3H,s), 2.96(1H,m), 3.18(1H,m), 3.43(2H,m), 3.75(1H,m), 6.97(1H,d,J=1.8Hz), 7.48(2H,d,J=8.5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 10
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
실시예 2의 공정 1에서 수득한 (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)프로판아미드(39.1mg, 92.3㎛ol)를 에탄올(2mL)에 용해하고, 페닐 N-히드록시카바메이트(56.0mg, 366㎛ol)를 첨가하고, 가열 환류하에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1%->20%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(24.2mg, 54%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.36(2H,m), 1.75(2H,m), 1.92(1H,m), 2.10(1H,m), 2.50(1H,m), 2.58(1H,m), 3.14(1H,m), 3.28(2H,m), 3.84(1H,m), 4.32(1H,m), 6.88(1H,d,J=1.8Hz), 7.69(2H,d,J=8.5Hz), 7.88(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 11
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)피롤리딘-3-일)프로판아미드의 제조：
공정 1： 아세틸클로라이드 대신 에틸클로로옥소아세테이트를 이용해 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 에틸 2-((S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-2-옥소아세테이트를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(2H,m), 1.28(3H,m), 1.38(2H,m), 1.59(1H,m), 1.88-2.40(4H,m), 2.49(1H,m),3.20-3.82(5H,m), 4.30(2H,m), 6.98(1H,m), 7.53(2H,m), 7.90(2H,m)
공정 2： 에틸 2-((S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-2-옥소아세테이트(78.4mg, 150㎛ol)를 메틸아민(2M 테트라히드로퓨란 용액, 4mL)에 용해하고, 7시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=2%->7%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(61.1mg, 80%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(2H,m), 1.38(2H,m), 1.80-2.42(4H,m), 2.50(1H,m), 2.70(3H,m), 3.28(1H,m), 3.62-3.88(3H,m), 4.18(1H,m), 6.98(1H,m), 7.57(2H,m), 7.90(2H,m)
실시예 12
(S)-N-((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
공정 1： tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.10g, 5.91mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 클로로포름산4-니트로페닐(1.19g, 5.91mmol)과 피리딘(0.47g, 5.91mmol)을 첨가하여 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 tert-부틸 3-((((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(2.52g, quant)를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s), 2.80(1H,m), 3.52(2H,m), 3.69(2H,m), 4.06(2H,m), 7.32(2H,d,J=9.0Hz), 8.25(2H,d,J=9.0Hz)
공정 2： 페닐 N-메틸카바메이트 대신 tert-부틸 3-((((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 이용해 실시예 2의 공정 2, 실시예 2의 공정 1 및 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(2H,m), 1.36(2H,m), 1.42-1.70(1H,m), 1.88(3H,s), 1.82-2.23(4H,m), 2.46(1H,m), 2.76(1H,m), 3.11-3.76(6H,m), 3.85(2H,m), 4.03(2H,m), 4.19(1H,m), 4.45-4.59(1H,m), 6.97(1H,m), 7.60(2H,m), 7.89(2H,m)
실시예 13
(R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)프로판아미드의 제조：
공정 1： 아세틸클로라이드 대신 아세톡시아세틸클로라이드를 이용해 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 2-((S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아세테이트를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m), 1.42(2H,m), 1.67(1H,m), 1.92(3H,s), 2.10(3H,m), 2.32(1H,m), 2.48(1H,m), 3.05-4.02(5H,m), 4.62(2H,m), 6.95(1H,m), 7.60(2H,m), 7.85(2H,m)
공정 2： 2-((S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아세테이트(47.0mg, 89.8㎛ol)를 테트라히드로퓨란(1mL)과 메탄올(1mL)에 용해하고, 얼음 냉각하의 수산화나트륨 수용액(2M, 0.36mL)을 첨가하여 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1%->15%)를 이용해 정제하여, 표제 화합물(38.2mg, 88%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.07(4H,m), 1.50(1H,m), 1.72-1.95(3H,m), 2.13(1H,m), 2.80(1H,m), 2.92(1H,m), 3.15(1H,m), 3.41(1H,m), 3.82-3.97(3H,m), 4.40(1H,m), 7.26(1H,m), 7.61(2H,m), 7.82(2H,m).
실시예 14
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 2-아미노-5-메톡시티아졸을 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.35(2H,m), 1.52-1.68(1H,m), 1.89-2.16(3H,m), 2.21(1H,m), 2.46(1H,m), 2.80(3H,d,J=4.6Hz), 3.06(1H,m), 3.18(1H,m), 3.37(1H,m), 3.59(1H,m), 3.78(1H,m), 3.88(3H,s), 4.16(1H,m), 6.68(1H,s), 7.55(2H,d,J=8.5Hz), 7.87(2H,d,J=8.5Hz).
실시예 15
(S)-3-((R)-3-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 2-아미노-5-클로로티아졸을 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.36(2H,m), 1.91-2.08(2H,m), 2.19(2H,m), 2.46(1H,m), 2.78(3H,d,J=4.6Hz), 3.12-3.22(2H,m), 3.36(1H,m), 3.65(1H,m), 4.00(1H,m), 4.28(1H,m), 7.20(1H,s), 7.61(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 16
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 2-아미노-5-메틸티아졸을 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.35(2H,m), 1.98(2H,m), 2.09(1H,m), 2.23(1H,m), 2.40(3H,s), 2.45(1H,m), 2.79(3H,d,J=4.9Hz), 3.05(1H,m), 3.17(1H,m), 3.37(1H,m), 3.60(1H,m), 3.82(1H,m), 4.20(1H,m), 7.07(1H,s), 7.54(2H,d,J=8.5Hz), 7.84(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 17
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 5-메틸피라진-2-아민을 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m), 1.36(2H,m), 1.98(2H,m), 2.12(1H,m), 2.21(1H,m), 2.48(1H,m), 2.51(3H,s), 2.78(3H,d,J=4.5Hz), 3.07(1H,m), 3.20(1H,m), 3.39(1H,m), 3.62(1H,m), 3.84(1H,m), 4.15(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.5Hz), 7.89(2H,d,J=8.5Hz), 8.07(1H,s), 9.39(1H,s)
실시예 18
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(2H,m), 1.32(2H,m), 1.52(1H,m), 1.95(3H,m), 2.13(1H,m), 2.44(1H,m), 2.73(3H,d,J=5.0Hz), 2.95(1H,m), 3.12(1H,m), 3.34(1H,m), 3.52(1H,m), 3.69(3H,s), 4.33(1H,m), 6.58(1H,d,J=2.3Hz), 7.19(1H,d,J=2.3Hz), 7.55(2H,d,J=8.5Hz), 7.78(2H,d,J=8.5Hz), 9.09(1H,s).
실시예 19
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 5-메틸피리딘-2-아민을 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.97(2H,m), 1.06(2H,m), 1.46(1H,m), 1.79(2H,m), 1.90(1H,m), 2.10(1H,m), 2.18(3H,s), 2.49(3H,d,J=4.1Hz), 2.78(2H,m), 3.02(1H,m), 3.23(1H,m), 3.37(1H,m), 4.04(1H,m), 5.89(1H,d,J=4.1Hz), 7.53(1H,dd,J=2.3,8.2Hz), 7.63(2H,d,J=8.2Hz), 7.82(2H,d,J=8.2Hz), 7.91(1H,d,J=8.2Hz), 8.09(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 20
6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((S)-1-(메틸카르바모일)피롤리딘-3-일)프로판아미드)니코틴산의 제조：
공정 1： 2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 벤질 6-아미노니코티네이트를 이용해 실시예 1의 공정 7 및 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 벤질 6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)3-((S)-1-(메틸카르바모일)피롤리딘-3-일)-프로판아미드)니코티네이트를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(2H,m), 1.33(2H,m), 1.60(1H,m), 1.90-2.30(3H,m), 2.43(1H,m), 2.78(3H,m), 3.02(1H,m), 3.17(1H,m), 3.37(1H,m), 3.60(1H,m), 3.96(1H,m), 4.33(1H,m), 5.32(2H,s), 7.35(5H,m), 7.60(2H,m), 7.83(2H,m), 8.22(2H,m), 8.84(1H,m)
공정 2： 벤질 6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)3-((S)-1-(메틸카르바모일)피롤리딘-3-일)-프로판아미드)니코티네이트(50.0mg, 84.6㎛ol)를 아세트산에틸(2mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(촉매량)를 첨가하여, 수소 분위기하에서 15시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축하여 표제 화합물(28.8mg, 68%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.05(4H,m), 1.46(1H,m), 1.68-1.92(3H,m), 2.10(1H,m), 2.60(3H,m), 2.78(2H,m), 3.02(1H,m), 3.20-3.45(2H,m), 4.08(1H,m), 5.89(1H,m), 7.63(2H,m), 7.82(2H,m), 8.11(1H,d,J=8.2Hz), 8.17(1H,d,J=8.2Hz), 8.75(1H,s).
실시예 21
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 5-메틸피리딘-2-아민을 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1 및 실시예 4와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.08(4H,m), 1.48(1H,m), 1.68-1.94(3H,m), 2.11(1H,m), 2.18(3H,s), 2.78(2H,m), 3.02(1H,m), 3.24(1H,m), 3.38(1H,m), 4.04(1H,m), 5.58(2H,s), 7.53(1H,dd,J=2.3,8.7Hz), 7.63(2H,m), 7.82(2H,m), 7.91(1H,d,J=8.7Hz), 8.09(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 22
(S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-에틸피롤리딘-1-카르복사미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 5-메틸피리딘-2-아민을 이용하고, 이소시안산트리메틸실릴 대신 에틸이소시아네이트를 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1 및 실시예 4와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90-1.05(7H,m), 1.45(1H,m), 1.62-1.92(3H,m), 2.08(1H,m), 2.19(3H,s), 2.77(2H,m), 2.98-3.05(3H,m), 3.22(1H,m), 3.40(1H,m), 4.03(1H,m), 5.92(1H,m), 7.54(1H,d,J=8.2Hz), 7.63(2H,m), 7.81(2H,m), 7.90(1H,d,J=8.2Hz), 8.09(1H,s).
실시예 23
(R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 5-메틸피리딘-2-아민을 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1 및 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(2H,m), 1.06(2H,m), 1.55(1H,m), 1.65-2.10(7H,m), 2.20(3H,s), 2.79(2H,m), 3.04(1H,m), 3.32(1H,m), 3.50(1H,m), 4.06(1H,m), 7.55(1H,d,J=8.2Hz), 7.63(2H,m), 7.82(2H,m), 7.91(1H,d,J=8.2Hz), 8.10(1H,s).
실시예 24
6-((R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로판아미드)니코틴산의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 벤질 6-아미노니코티네이트를 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1, 실시예 3 및 실시예 20의 공정 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(2H,m), 1.08(2H,m), 1.52(1H,m), 1.80-2.05(6H,m), 2.20(1H,m), 2.83(2H,m), 3.08(1H,m), 3.35-3.60(2H,m), 4.16(1H,m), 7.68(2H,m), 7.86(2H,m), 8.16(1H,d,J=8.2Hz), 8.22(1H,d,J=8.2Hz), 8.80(1H,s).
실시예 25
6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((S)-1-(에틸카르바모일)피롤리딘-3-일)프로판아미드)니코틴산의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 벤질 6-아미노니코티네이트를 이용하고, 이소시안산트리메틸실릴 대신 에틸이소시아네이트를 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1, 실시예 4 및 실시예 20의 공정 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92-1.05(7H,m), 1.46(1H,m), 1.70-1.95(3H,m), 2.12(1H,m), 2.75(2H,m), 2.94-3.05(3H,m), 3.25-3.39(2H,m), 4.09(1H,m), 5.93(1H,m), 7.64(2H,m), 7.82(2H,m), 8.11(1H,d,J=8.2Hz), 8.16(1H,d,J=8.2Hz), 8.75(1H,s).
실시예 26
(R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-메톡시티아졸-2-일)프로판아미드의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 2-아미노-5-메톡시티아졸을 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1 및 실시예 3과 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(2H,m), 1.12(2H,m), 1.52(1H,m), 1.77-1.98(6H,m), 2.13(1H,m), 2.83(2H,m), 3.06(1H,m), 3.40-3.52(2H,m), 3.82(3H,s), 3.95(1H,m), 6.83(1H,s), 7.65(2H,d,J=8.5Hz), 7.88(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 27
2-((R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로판아미드)티아졸-5-카르복실산의 제조：
2-아미노-5-플루오로티아졸 대신 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트를 이용해 실시예 1의 공정 7, 실시예 2의 공정 1, 실시예 3 및 실시예 13의 공정 2와 동일하게 반응 및 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.07(4H,m), 1.30-1.55(1H,m), 1.72-1.98(6H,m), 2.13(1H,m), 2.79(2H,m), 3.01(1H,m), 3.30-3.58(2H,m), 4.03(1H,m), 7.62(2H,m), 7.84(2H,m), 8.00(1H,s).
본 발명에 포함되는 화합물의 일부에 대해, 화학 구조를 표 1-1 및 표 1-2에 나타냈다.
[표 1-1]
Figure pct00010
[표 1-2]
Figure pct00011
시험예 1
인비트로 GK활성화 작용
(1) GK융합 단백질의 조제
사람 간장형 GK폴리펩티드를 코딩하는 cDNA(GenBank Accession No. NM_ 033507, human glucokinase, variant2)를 사람 간 cDNA 라이브러리(Human liver QUICK-Clone cDNA, Takara Bio Inc.)에서 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction： 이하, PCR이라 함)을 통해 클로닝하고, 글루타티온 S 전이효소(Glutathione S-transferase:, 이하 GST라 함) 융합 단백질 발현 벡터(pGEX-3X, GE Healthcare Japan Corporation)에 도입했다. 대장균(Competent high DH5α, TOYOBO CO.,LTD.)에 벡터를 도입하고, 형질 전환된 대장균을 37℃에서 배양시킨 후, 이소프로필 베타-D-1-티오갈락토피라노사이드(Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside)(최종 농도 1mmol/L, Sigma-Aldrich Japan K.K.)를 첨가하고 30℃에서 3시간 배양한 후, 균체를 회수했다. 회수한 균체를 동결-융해시킨 후, 인산 완충액에 트리톤-X(Triton-X)를 최종 농도 1%로 첨가한 것에 현탁시키고, 초음파 파쇄기로 파쇄했다. 호모게네이트(homogenate)를 33200rpm, 4℃에서 1시간 원심분리했다. 상등액을 회수하고, 글루타티온 컬럼(GSTrap FF, GE HEALTHCARE JAPAN CORPORATION)을 이용해 GST-GK융합 단백질을 정제했다. GST-GK융합 단백질은 소용량으로 나누어 -80℃에서 보존했다.
(2) 인비트로 GK활성작용 측정 시험
25℃에서 넓적바닥 96웰 어세이플레이트를 사용하여, 최종 인큐베이션 부피 100㎕에서 GK 어세이를 실시했다. 어세이 완충액에는, 25mmol/L의 Hepes 완충액(pH7.1), 25mmol/L의 KCl, 2.5mmol/L 또는 10mmol/L의 D-글루코스, 5mmol/L의 ATP, 1mmol/L의 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드인산(NADP로 생략), 2mmol/L의 MgCl2, 1mmol/L의 디티오트레이톨(DTT), 2단위/mL의 글루코스-6-인산 탈수소효소(G6PDH), 1㎍/mL의 사람 간장 GK에서 유래하는 GST-GK를 포함한다. ATP, G6PDH 및 NADP는 Roche Diagnostics K.K.에서 구입했다. 그 외 시약은 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.에서 구입했다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해한 시험 화합물 용액 10㎕를 넓적 바닥 96웰 어세이플레이트에 첨가한 후, GST-GK를 포함하지 않는 어세이 완충액 80㎕를 첨가했다. 이 혼합 용액을 25℃로 온도 제어한 인큐베이터에서 15분간 전배양(pre-incubation)한 다음, 10㎕의 GST-GK용액을 최종 농도 0.1㎍/mL가 되도록 첨가함으로써 반응을 개시했다. 반응 개시 후, 340nm의 광학 농도(OD340)의 증가를 10분간의 인큐베이션 기간에 걸쳐 10초 간격으로 마이크로 플레이트 분광 광도계(Varsamax, Molecular Devices Japan)로 모니터링하여, OD340 증가의 기울기를 raw data로 했다. GK활성화율은 (시험 화합물 첨가시, OD340의 증가의 기울기)/(시험 화합물 미첨가시, OD340의 증가의 기울기)의 수식으로 표시되는 수치로 나타냈다. 글루코스 농도 2.5mmol/L 조건하에서의 시험 화합물 농도 1㎛ol/L에서 수득된 GK활성화율의 결과를 표 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure pct00012
이상으로부터, 본 발명의 화합물이 강한 글루코키나아제 활성화 작용을 갖는 다는 것이 확인되었다.
시험예 2
장기 선택성의 평가
정상 마우스(C57BL/6j마우스, CLEA Japan, Inc.)에 10%(v/v) Gelucire44/14(GATTEFOSSE사)로 현탁시킨 시험 화합물을 경구 투여하고, 약제 투여 150분후의 간장 및 췌장 내 총농도에, in vitro 시험에서 구한 간장 및 췌장 내 단백 비결합형 분율을 각각 적산하여 약물의 비결합형 농도를 산출했다. 간장 내 비결합형 농도 대비 췌장 내 비결합형 농도의 비를 산출하여 간장 선택성을 평가했다. 아울러, 비교 화합물로, 비특허문헌 11에 기재된 PSN-GK1(특허 문헌 2의 실시예 94에 해당)을 특허 문헌 2에 기재된 방법에 따라 제조하여 동일하게 평가했다(표에서 PSN-GK1라 표시함).
그 결과를 표 3에 나타냈다. 표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 PSN-GK1에 비해 간장으로의 선택성이 높다는 것이 확인되었다.
[표 3]
Figure pct00013

시험예 3
정상 마우스에 시험 화합물 1회 투여 후의 경구 당부하 시험
정상 마우스(C57BL/6j마우스, CLEA Japan, Inc.)에 10%(v/v) Gelucire44/14(GATTEFOSSE사)로 현탁시킨 시험 화합물(실시예 5) 30mg/kg를 경구 투여하고, 30 분후에 글루코스를 2g/kg 경구 투여했다. 시험 화합물 투여전, 시험 화합물 투여 25분 후, 글루코스 투여 15, 30, 60, 및 120분 후에 자동 혈당치 측정 장치(메디 세이프, Terumo Corporation)로 혈당치를 측정하여, 시험 화합물에 따른 혈당 저하 작용을 평가했다.
그 결과를 도 1에 나타냈다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 화합물을 경구 투여한 마우스의 혈당치는 용매만을 경구 투여한 마우스의 혈당치에 비해 낮은 값을 나타냈다. 즉, 본 발명의 화합물은 고혈당 상태에서는 강력한 혈당 저하 작용을 가진다는 것이 확인되었다.
시험예 4
정상 마우스에 시험 화합물 1회 투여 후의 혈당치의 추이
정상 마우스(C57BL/6j마우스, CLEA Japan, Inc.)에 10%(v/v) Gelucire44/14(GATTEFOSSE사)로 현탁시킨 시험 화합물(실시예 5) 30mg/kg를 경구 투여했다. 시험 화합물 투여전, 시험 화합물 투여 1, 2, 4, 6시간 후에 자동 혈당치 측정 장치(메디 세이프, Terumo Corporation)로 혈당치를 측정하여, 시험 화합물에 따른 혈당 저하 작용을 평가했다.
그 결과를 도 2에 나타냈다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 화합물을 경구 투여한 마우스의 혈당치는 용매만을 경구 투여한 마우스의 혈당치와 비교해 동등한 수치를 나타냈다. 즉, 본 발명의 화합물은 통상의 혈당 상태에서는 혈당 저하 작용을 나타내지 않으며, 저혈당 리스크가 적다는 것이 확인되었다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 페닐아세트아미드 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물은 우수한 글루코키나아제 활성화 작용을 가지며, 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용하여 산업상 이용 가능성을 갖는다.

Claims (15)

  1. 다음 일반식 (1)：
    [화학식 1]
    Figure pct00014

    [상기 식 중, A환은 티아졸릴기, 피리딜기, 피라질기 또는 피라졸릴기를 나타내며,
    L은 -(CO)-, -(CS)- 또는 -SO2-를 나타내며,
    R1은 C1 -6 알킬기, 히드록시 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기, 히드록시아미노기, N-C1 -6 알킬카르바모일기, 또는 다음 식(2)：
    [화학식 2]
    Figure pct00015

    로 표시되는 기를 나타내며, 여기서, R3는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 카르복실기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
  2. 제 1항에 있어서,
    일반식 (1)로 표시되는 화합물이,
    (S)-tert-부틸3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로판아미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-에틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-프로필피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-메틸3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸카르바모티오일)피롤리딘-3-일)프로판아미드,
    (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)프로판아미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드,
    (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)피롤리딘-3-일)프로판아미드,
    (S)-N-((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드,
    (R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-3-((S)-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)프로판아미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-3-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((S)-1-(메틸카르바모일)피롤리딘-3-일)프로판아미드)니코틴산,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복사미드,
    (S)-3-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-N-에틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    (R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
    6-((R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로판아미드)니코틴산,
    6-((R)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-((S)-1-(에틸카르바모일)피롤리딘-3-일)프로판아미드)니코틴산,
    (R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-N-(5-메톡시티아졸-2-일)프로판아미드, 또는
    2-((R)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)프로판아미드) 티아졸-5-카르복실산인 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물, 및 의약으로서 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 글루코키나아제 활성화제.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 혈당 저하제.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료제.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 글루코키나아제 활성화 방법.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈당 저하 방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    글루코키나아제 활성화에 이용하기 위한 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    혈당 저하에 이용하기 위한 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하기 위한 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물.
  13. 글루코키나아제 활성화제의 제조를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 사용.
  14. 혈당 저하제의 제조를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 사용.
  15. 당뇨병, 내당능 이상, 임신 당뇨병, 당뇨병 만성 합병증(당뇨병성 말초 신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함) 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화물의 사용.

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HK1178532B (en) 3-oxo-3,9-dihydro-1h-chromeno[2,3-c]pyrroles as glucokinase activators

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