KR20170115036A - 특히 주의력 결핍 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
코팅된 비드이며, (a) 과립; (b) 중추신경계 자극제를 포함하는 제1 양의 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제 1층; 및 (c) 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층; 및 (d) 제2 양의 활성 제약 성분을 포함하며, 거기에 포함된 활성 제약 성분을 실질적으로 즉시 방출할 수 있도록 구성되는, 제2 층 상에 코팅된 제3 층을 포함하는 코팅된 비드가, 특히, 기재되어 있다. 고체 경구 제약 조성물에 관한 실시양태가 또한 기재되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 31일에 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 62/122,847 및 2015년 8월 27일에 출원된 캐나다 특허출원 2,902,911을 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권 주장하며, 이 출원들의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은, 특히 주의력 결핍 장애의 치료를 위한, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
선행 기술의 설명
지속 방출 투여 형태는 개선된 환자 순응도 및 유해한 약물 반응의 감소된 발생률 둘 다를 통해, 개선된 요법을 탐구하는 데 중요하다.
지속 방출 제제의 의도는 즉시 방출 투여 형태의 투여 후에 통상적으로 수득하는 것보다 투여 후에 더 장기간의 약리 작용을 제공하는 것이다. 지속 방출 조성물은 의약의 흡수를 의약이 소화관의 특정 부분에 도달한 후까지 지연시키고, 통상적인 급속 방출 투여 형태가 투여되는 경우 일어나는 것보다 더 긴 지속시간 동안 혈류 중의 의약의 원하는 농도를 유지하는 데 사용될 수 있다. 이러한 더 긴 응답의 기간은 상응하는 단시간 작용성, 즉시 방출 제제로 달성되지 않는 많은 치료 이익을 제공한다. 따라서, 환자의 수면을 방해하지 않으면서 요법이 계속될 수 있는데, 이는, 예를 들어, 중등도 내지 중증의 통증 환자 (예를 들어, 수술 후 환자, 암 환자 등), 또는 기상시 편두통을 경험하는 그러한 환자, 뿐만 아니라 수면을 필요로 하는 쇠약해 있는 환자를 치료할 때, 특히 중요하다. 더 장시간 작용하는 약물 제제의 추가의 일반적인 이점은 환자의 건망증에 의해 용량이 누락되는 것을 회피함으로 인한 개선된 환자 순응도이다.
약물의 효과적인 정상 상태 혈중 수준을 유지하기 위해 통상적인 급속 작용성 약물 요법을 빈번한 간격으로 주의하여 투여하지 않는다면, 활성 약물의 혈중 수준의 최고점 및 최하점이 화합물의 급속한 흡수, 전신 배설로 인해 그리고 대사 불활성화를 통해 일어나며, 그로 인해 환자의 유지 요법에서 특별한 문제를 초래한다.
이러한 관점에서, 제어 방출 투여 형태가 최고점/최저점 농도비의 감소와 함께 투여 간격 내내 유지되는 혈중 약물의 치료 농도를 이상적으로 제공할 것이라는 것은 관련 기술분야의 많은 통상의 기술자의 목표로 간주된다. 개발 과정의 중심은 위장관으로부터 활성 성분의 생체내 방출 및 후속 흡수에 영향을 미치는 많은 변수이다.
인간 및 동물에게 경구 투여한 후에 조성물에 함유된 약리학상 활성 물질의 지속 방출을 제공하는 조성물을 제조하는 것은 제약 분야에서 공지되어 있다. 관련 기술분야에 공지된 지속 방출 제제는 특수 코팅된 펠렛, 코팅된 정제 및 캡슐, 및 이온 교환 수지를 포함하며, 여기서 활성 의약의 서방출은 약물의 방출에 영향을 미치는 특수 매트릭스와의 배합을 통해 또는 제제의 코팅의 선택적 분해를 통해 초래된다. 일부 지속 방출 제제는 투여 후 미리 결정된 기간에 활성 화합물의 단일 용량의 관련된 순차적 방출을 제공한다.
따라서, 지속 방출 투여 형태는 개선된 환자 순응도 및 유해한 약물 반응의 감소된 발생률 둘 다를 통해, 개선된 요법을 탐구하는 데 중요하다.
제어 및/또는 지속 방출 조성물은 관련 기술분야에서 확실한 진보를 이루었지만, 특히 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 당뇨병 등과 같은 병태에 이용가능한 제제를 위한 이들 조성물의 개선이 추구되어 왔다.
주의력 결핍 장애는 소아에서 가장 흔한 정신병적 장애 (Campbell et al., 1992)이며 보고된 비율은 4% 내지 9%의 범위이다 (Aman et al., 1983).
주의력 결핍 장애 (ADD)는 부주의 및 충동성을 특징으로 하며 과잉 행동과 함께 나타날 수 있다 (ADHD) (Shaywitz et al., 1984). 다른 특징은 공격성, 훔치기, 거짓말하기, 무단결석, 방화, 도망가기, 폭발성, 인지 및 학습 문제뿐만 아니라 저조한 사회성 기술을 포함할 수 있다 (Campbell 등 1992). 이는 소녀보다 소년에서 4 내지 5배 더 빈번하다 (Campbell et al., 1992).
자극제 의약, 예컨대 암페타민은 활동 조정 및 주의력 조절의 장애를 가진 아동의 치료에서 가장 효과적인 작용제인 것으로 밝혀졌으며, 장애에 걸린 아동의 70 내지 80%가 상당한 개선을 결과하였다 (Shaywitz et al., 1984). 자극제의 긍정적인 효과는 거동적, 사회적, 지각적 수행, 운동 활동, 충동 제어, 주의력 조절 및 인지 수행을 포함한 여러 가지의 영역에서 문서화되어 있다 (Barkley 1977, Kavale 1983, Offenbacher et al. 1983, Rosenthal et al. 1978).
아동기의 장애로서 오랫동안 생각되어 왔던 ADHD는 현재 청소년기 및 성인기에 지속되는 것으로 공지되어 있다 (Practice Parameter for the Use of Stimulant Medications in the treatment of Children, Adolescents, and Adults. J. AM. ACAD. CHILD ADOLESC. PSYCHIATRY, 41:2 SUPPLEMENT, FEBRUARY 2002)
메틸페니데이트 [dl-트레오-메틸-2-페닐-2-(2-피페리딜)아세테이트]는 과잉 행동 및 주의력 결핍 장애의 치료에서 가장 빈번하게 사용되는 정신자극제이다. 그것은 다른 정신자극제보다 긍정적인 효과의 발생률이 더 높고 부작용의 발생률이 더 낮은 것으로 보인다. 주의력 및 행동 증상을 개선하는 데 메틸페니데이트 ("MPH")의 효능은 많은 연구에 의해 뒷받침되었다.
즉시 방출 메틸페니데이트 제제는, 그의 짧은 반감기 때문에, 아동의 수업일, 청소년기의 수업일 (고등학교, 대학, 대학교) 및 성인 근로일 내내 적당한 치료를 보장하기 위해 짧은 간격으로 빈번히 투여하여야 한다. 즉시 방출 메틸페니데이트 제제의 급속한 개시 및 상쇄는 의약을 복용한 주의력 결핍 장애를 가진 사람이 주간에 단지 비교적 짧은 기간 동안 최대로 영향을 받을 것이라는 것을 의미한다. 그의 짧은 반감기로 인해, 일부 어린이 및 일부 교직원이 분명히 회피하는 경우인 하루에 2회, 대개 아침 식사 후 1회 및 주간에 1회로, 주어진 MPH를 투여하고, 이는 처방된 요법에 저조한 순응도를 결과하는 것으로 공지되어 있다 (Brown et al., 1985; Firestone 1982).
순응도는 아동, 청소년기 및 성인에게 중요한 문제이다. 약물을 복용하는 데 있어서 저조한 순응도는, 과잉 행동 아동, 청소년 및 성인의 거동을 개선시키는 데 미치는 의약의 효과에 대한 많은 연구에서 보고된 변수 및 상충되는 결과를 부분적으로 설명할 수 있다. 즉시 방출 메틸페니데이트의 이러한 한계는 작용의 더 긴 유효 기간을 가진 제품에 관심을 야기하였다.
따라서, 많은 선행 기술은 환자 집단에서 환자 순응도를 향상시키고 아동에게 투여하는 데 중점을 둔 ADHD의 치료를 위한 제제의 개발에 중점을 두었다. 이로 인해 메틸페니데이트의 다수의 지속 방출 제제의 상업화 - 예를 들어, 리탈린(Ritalin) SR™, 콘세르타(Concerta)™ 및 비펜틴(Biphentin)™에 이르렀다.
장시간 작용성 메틸페니데이트 제제를 이용한 효능의 지속시간은 삼투압 제어-방출 경구 전달 시스템 (4회 시험)의 경우 투여 후 1시간 내지 12시간, 1회 시험으로 메틸페니데이트 연장 방출의 경우 1.5시간 내지 7.5시간, 메틸페니데이트 회전타원체 경구 약물 흡수 시스템 (2회 시험)의 경우 투여 후 1시간 내지 12시간 및 덱스메틸페니데이트 연장 방출 (5회 시험)의 경우 투여 후 30분 내지 12시간 유지되었다. 대부분의 장시간 작용성 자극제는 성능 수학 시험의 영구적 제품 척도 (PERMP)에 의해 측정된 바와 같이 단일 아침 용량 후 최대 12시간 동안 연령 범위에 걸친 환자에서 ADHD 증상에 대해 혜택을 부여하였다. 제제는 최고점 효과에 대한 시간 및 효과의 유지뿐만 아니라 주간에 상이한 시점에서의 효과의 크기가 다를 수 있다 (Brams M, Moon E, Pucci M, Lopez FA. Duration of effect of oral long-acting stimulant medications for ADHD throughout the day. Curr Med Res Opin . 2010 Aug;26(8):1809-25. doi: 10.1185/03007995.2010.488553).
관련 기술 분야에서의 진보에도 불구하고, 여전히 개선의 여지가 있다.
첫째, 메틸페니데이트의 시판되는 지속 방출 제제의 일부 또는 모두는, 조합하여, 작용의 급속한 개시 및 12시간을 초과하는 작용의 지속시간을 갖지 않는다. 이러한 특징의 조합을 갖는 지속 방출 제제의 제공은 일상 활동이 그들에게 치료 효과의 급속한 개시 및 주간을 지내기 위해 적어도 14시간 동안 지속되고 또 다른 용량의 의약의 필요 없이 저녁으로 진행되는 작용의 지속시간을 갖는 것이 요구되는 청소년 또는 성인에게 매우 바람직할 것이다.
둘째, 메틸페니데이트의 시판되는 지속 방출 제제의 일부 또는 모두는 알콜 (예를 들어, 에탄올)을 함유하는 위의 환경에서 활성 성분의 조기 방출이 일어나기 쉽다. 이것은 제제를 복용하는 대상체가 알콜 남용자인 경우 심각한 문제가 될 수 있다.
따라서, 선행 기술에서 이들 문제 중 하나 또는 둘 다를 제거하거나 완화시키는 제약 조성물을 갖는 것이 매우 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 선행 기술의 상기 언급된 단점 중 적어도 하나를 제거하거나 완화시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 코팅된 비드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 고체 경구 제약 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은, 그의 한 측면에서, 코팅된 비드이며,
(a) 과립;
(b) 중추신경계 자극제를 포함하는 제1 양의 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층;
(c) 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층; 및
(d) 제2 양의 활성 제약 성분을 포함하며, 거기에 포함된 활성 제약 성분을 실질적으로 즉시 방출할 수 있도록 구성되는, 제2 층 상에 코팅된 제3 층
을 포함하는 코팅된 비드를 제공한다.
본 발명은, 그의 또 다른 측면에서, 복수개의 제1 코팅된 비드 및 복수개의 제2 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물이며, 여기서,
복수개의 제1 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제1 과립 및 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 제1 과립 상에 코팅된 제1 층을 포함하며, 복수개의 제1 코팅된 비드는 활성 제약 성분의 실질적인 즉시 방출을 제공하도록 구성되며;
복수개의 제2 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제2 과립; 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하며, 상기 코팅된 비드는 활성 제약 성분의 실질적인 즉시 방출을 제공하도록 구성된 외부 층이 실질적으로 없는 것인,
경구 고체 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은, 그의 또 다른 측면에서, 복수개의 제1 코팅된 비드, 복수개의 제2 코팅된 비드 및 복수개의 제3 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물이며, 여기서,
복수개의 제1 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제1 과립 및 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 제1 과립 상에 코팅된 제1 층을 포함하며, 복수개의 제1 코팅된 비드는 활성 제약 성분의 실질적인 즉시 방출을 제공하도록 구성되며;
복수개의 제2 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제2 과립; 및 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하며;
복수개의 제3 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제3 과립; 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층, 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하는,
경구 고체 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은, 그의 또 다른 측면에서,
(a) 과립;
(b) 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 내부 층; 및
(c) 알긴산의 염이 실질적으로 없는, 내부 층 상에 코팅된 외부 지연 방출 층을 포함하는 코팅된 비드이며;
여기서 활성 제약 성분의 방출이 최대 약 35% v/v의 에탄올을 포함하는 900 mL의 매질에서 2시간 동안 pH 1.2에서 100 rpm으로 교반하면서 시험관내 조건하에 측정시 20% 이하인, 코팅된 비드를 제공한다.
본 발명은, 그의 또 다른 측면에서,
(a) 과립;
(b) 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 내부 층; 및
(c) 내부 층 상에 코팅된 외부 지연 방출 층이며, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하되, 단, 외부 지연 방출 층이 알긴산의 염이 실질적으로 없으며, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 외부 지연 방출 층
을 포함하는 코팅된 비드를 제공한다.
본 발명은, 그의 또 다른 측면에서, 코팅된 비드이며,
(a) 중추신경계 자극제를 포함하는 제1 양의 활성 제약 성분을 포함하는 과립 (예를 들어, 과립은 활성 제약 성분과 혼합된 과립 기질을 포함할 수 있거나 활성 제약 성분은 과립 기질 상에 코팅될 수 있을 것이다); 및
(b) 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
(c) 제2 양의 활성 제약 성분을 포함하며, 거기에 포함된 활성 제약 성분을 실질적으로 즉시 방출할 수 있도록 구성되는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층
을 포함하는 코팅된 비드를 제공한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "상에 코팅된" (또는 그의 기능적 등가물)은 물질의 제2 층에 대하여 외부에 배치된 물질의 제1 층을 기재하는 데 사용된다. 이러한 경우에, 물질의 제1 층은 물질의 제2 층 상에 직접적으로 코팅 (즉, 제2 층과 접촉하는 관계로)되거나 물질의 제2 층 상에 간접적으로 코팅 (즉, 제2 층과 비접촉 관계로)될 수 있음이 분명히 이해되어야 한다. "상에 간접적으로 코팅된"의 예는 물질의 제1 층과 물질의 제2 층이 그들 사이에 물질의 하나 이상의 중간 층을 배치했을 때일 것이다. 요점은 용어 "상에 코팅된" (또는 그의 기능적 등가물)은, 그 자체로 사용시, 상기 기재된 "상에 직접적으로 코팅된" 및 "상에 간접적으로 코팅된"을 둘 다 포함한다.
본 발명자들은 메틸페니데이트의 시판되는 지속 방출 제제의 일부 또는 모두에 관하여 상기 기재된 상기 언급된 단점들 중 하나 또는 둘 다를 제거하거나 완화시키는 것으로 여겨지는 신규 코팅된 비드 및 신규 제약 조성물을 개발하였다. 본 발명의 코팅된 비드 및 제약 조성물은 이들이 작용의 급속한 개시 (예를 들어, 투여 후 대략 1시간) 및 대상체에서 정상 상태 도달 후 작용의 긴 지속시간 (예를 들어, 대략 16시간 이상)을 갖는다는 점에서 매우 유리한 것으로 여겨진다. 임의의 특정 이론 또는 작용 방식에 구속되기를 바라지 않으면서, 작용의 긴 지속시간은 또 다른 용량의 활성 성분이 복용되는 경우 작용의 급속한 개시를 가능하게 하는, 투여 후 24시간에서 활성 성분의 혈장 농도를 결과하며, 즉, 후속 용량의 작용의 급속한 개시를 가능하게 하기 위해 후속 용량을 복용해야 할 때 활성 성분의 기준 혈장 농도가 있을 것으로 보인다.
본 발명의 코팅된 비드 및 제약 조성물은 12시간을 초과하는 작용의 지속시간을 제공하고 유지하는 것으로 보고되지 않은 일부 또는 모두의 현재 시판되는 장시간 작용성 메틸페니데이트 제제의 한계를 해결하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 코팅된 비드 및 제약 조성물은 최대 14시간 지속되는 것으로 보고되지만 작용의 급속한 개시를 갖지 않는 장시간 작용성 리스덱삼페타민 디메실레이트가 가진 한계를 해결하는 것으로 또한 여겨진다. 본 발명의 코팅된 비드 및 제약 조성물의 이들 두 가지 특성 (작용의 급속한 개시 및 작용의 긴 지속시간)은 일상 활동이 그들에게 치료 효과의 급속한 개시 및 주간을 지내기 위해 적어도 14시간 동안 지속되고 또 다른 용량의 의약의 필요 없이 저녁으로 진행될 것인 작용의 지속시간을 갖는 것이 요구되는 청소년기 또는 성인에 대해 상당한 한계를 해결하는 것으로 여겨진다.
한 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 코팅된 비드 및 제약 조성물은 최대 약 35 부피%의 알콜 (예를 들어, 에탄올)을 포함하는 수성 조성물에서 활성 성분의 저항성 방출을 갖는 것을 특징으로 한다 - 즉, 활성 제약 성분의 방출이 최대 약 35% v/v의 에탄올을 포함하는 900 mL의 매질에서 2시간 동안 pH 1.2에서 100 rpm으로 교반하면서 시험관내 조건하에 측정시 20% 이하이다. 활성 제약 성분의 알콜-관련 방출에 대한 이러한 저항성은 알긴산의 1종 이상의 염을 포함하는 코팅 층을 사용할 필요 없이 달성될 수 있으며, 그로 인해 제조 비용 등을 단순화시킨다.
본 발명의 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 설명될 것이며, 여기서 동등한 참조 숫자는 동등한 부분을 나타내며, 여기서,
도 1 내지 도 10은 이하에 기재된 실시예에서 제조된 제제에 대해 행해진 시험에 대한 결과를 예시한다.
도 1 내지 도 10은 이하에 기재된 실시예에서 제조된 제제에 대해 행해진 시험에 대한 결과를 예시한다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 코팅된 비드 및 고체 경구 제약 조성물은 도파민 또는 노르에피네프린 신경 경로에 영향을 미치는 화학 물질로서 일반적으로 정의될 수 있는 중추신경계 자극제를 포함한다. 바람직한 제약상 활성 성분은 암페타민, 덱스트로암페타 민, 덱스트로암페타민의 염을 비롯한 암페타민 염 및 암페타민의 활성 이성질체, 메틸페니데이트 및 그의 활성 염 또는 이들의 조합물을 포함하나 그에 제한되지 않으며, 이들 모두는 라세미 혼합물 또는 순수 이성질체, 예컨대 d-트레오 메틸페니데이트, 또는 전구약물, 또는 제약 염, 또는 그의 임의의 것의 혼합된 제약 염으로서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 개시된 코팅된 비드 및 고체 경구 제약 조성물은 1-리신-d-암페타민과 같은 아미노산 접합된 활성 성분을 포함하나 그에 제한되지 않는 전구약물을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 코팅된 비드 또는 고체 경구 제약 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 병태 또는 장애는, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 과도한 주간 졸림, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 정신 분열증에서 부정적 증상, 만성 피로, 화학 요법과 연관된 피로 또는 폭식 장애를 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 주의력 결핍 장애는 사회적, 학업적, 또는 직업상의 기능에서의 장애를 유발하는 과잉 행동, 충동적 또는 부주의한 증상을 특징으로 하며, 예를 들어, 둘 이상의 환경, 학교 (또는 직장) 및 가정에서 종종 나타난다. 부주의한 유형의 경우, 다음 증상 중 적어도 6가지 (성인 ≥18세의 경우 5가지)가 적어도 6개월 동안 지속되었다: 세부 사항에 대한 주의력 결여/부주의한 실수; 지속적인 주의력 결여; 남의 말을 경청하지 않음; 업무를 완수하지 못함; 체계화를 잘 못함; 지속적인 정신적 노력을 요구하는 과업을 피한다; 물건을 잃어 버린다; 쉽게 산만해진다; 그리고 건망증이 있다. 과잉 행동-충동 유형의 경우, 다음 증상 중 적어도 6가지 (성인 ≥18세의 경우 5가지)가 적어도 6개월 동안 지속되었다: 꼼지락거림/꿈틀거림; 자리를 떠남; 부적절한 뛰어다니기/기어오르기; 조용한 활동에 어려움; "끊임없이 움직이는"; 지나치게 수다스럽게 말을 함; 불쑥 대답함; 차례를 기다리지 못하고, 주제넘게 참견함. 조합된 유형은 부주의 및 과잉 행동-충동적 거동을 둘 다 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 치료는 임의의 병태 또는 장애의 치유 또는 퇴치에 제한되지 않으며, 또한 상기 용어는 특정한 대상체에서 특정 이정표 또는 개선 기준의 달성에도 제한되지 않으나, 인지 기능 또는 거동 기능, 증상 또는 부작용의 감소의 측면에서 긍정적인 효과를 달성할 목적으로 작용제의 투여를 포함한다는 것이 이해된다. 모든 이러한 활동은 임의의 개선이 즉시 관찰가능한 지 또는 측정가능한 지의 여부에 관계없이 치료로 간주된다
매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과의 급속한 개시 및 장기간의 치료 효과 (예를 들어, 16시간) 후에 혈장 농도의 점진적 하락을 제공하는 메틸페니데이트 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 제어 방출 경구 제제에 관한 것이다. 이 경구 제제는, 바람직하게는 코팅된 비드의 형태로, 복수개의 기질을 포함한다. 바람직하게는, 코팅된 비드는 (i) 과립 상에 코팅된 즉시 방출 형태의 메틸페니데이트 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 유효 용량의 초기 부분; (ii) (i) 상에 코팅된, 바람직하게는 아크릴 중합체 형태의 제어 방출 (예를 들어, 소수성) 물질; (iii) 코팅된 비드가 위 및 위장관의 원위부를 통과한 후 때까지 기질로부터 약물의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 (ii) 상에 지연 (또는 원위) 방출 (예를 들어, 결장 전달) 코팅; 및, 임의로, (iv) (iii) 상에 코팅된 즉시 방출 형태의 메틸페니데이트 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 유효 용량의 나머지 부분을 포함한다.
바람직하게는, 결장 전달 코팅은 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체, 가소제 및 활택제의 수성 분산액으로부터 유래된다. 캡슐화된 제품의 내용물은 투여 전에 부드러운 식품에 뿌려질 수 있다.
기질 (예를 들어, 과립)은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨-PVP, 실리카, 전분, 락토스, 탄산칼슘 또는 그의 조합물로 제조된, 비드로도 지칭되는, 펠렛으로도 지칭되는 구체로부터 선택될 수 있다. 사용되는 바람직한 기질은 당 구체(sugar sphere) 14/18 메시 내지 18/20 메시이다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 20 중량% 내지 약 70 중량%, 약 25 중량% 내지 약 65 중량%, 약 40 중량% 내지 약 64 중량%, 약 41 중량% 내지 약 63 중량%, 약 42 중량% 내지 약 62 중량%, 약 43 중량% 내지 약 61 중량%의 당 구체 14/18 메시 내지 18/20 메시 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 44.0 중량% 내지 약 53.5 중량%의 양의 논파레일(nonpareil) 기질, 특히 당 구체 14/18 메시 내지 18/20 메시가 바람직할 수 있다.
제어 방출 중합체는 에틸셀룰로스 중합체, 셀룰로스 에테르 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 등), 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜 유도체, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 트리아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 트리메타크릴레이트, 폴리멀티(메트)아크릴레이트], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리(n-히드록시부티레이트), 폴리아미노산, 폴리(아미드-엔아민), 폴리(에스테르) (Chem . Rev. 1999, 99, 3181-3198. Polymeric Systems for Controlled Drug Release ( Uhrich et al.)), 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리아크릴산 (PAA), 폴리메타크릴산 (PMAA) 또는 그의 조합물을 원하는 방출 속도로 활성 제약 성분을 전달할 양으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제어 방출 중합체는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 에스테르와 4급 암모늄 기의 혼합물 공중합체 (암모니오 메타크릴레이트 공중합체, B형 USP/NF)로부터 유래된다.
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, B형 USP/NF를 제어 방출 물질로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 물질은 유드라짓(Eudragit)® RS30D라는 상표명으로 에보닉(Evonik)으로부터 시판되고 있다.
따라서 제약 조성물 및 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 3 중량% 내지 약 16 중량%, 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 14 중량%, 약 5.1 중량% 내지 약 13.5 중량%, 예컨대 약 8.0 중량%, 약 8.1 중량%, 약 8.2 중량%, 약 8.3 중량%, 약 8.4 중량%, 약 8.5 중량%, 약 8.6 중량%, 약 8.7 중량%, 약 8.8 중량%, 약 8.9 중량% 또는 약 9.0 중량%, 약 9.1 중량%, 약 9.2 중량%, 약 9.3 중량%, 약 9.4 중량%, 약 9.5 중량%, 약 9.6 중량%, 약 9.7 중량%, 약 9.8 중량%, 약 9.9 중량% 또는 약 10.0 중량%, 약 10.1 중량%, 약 10.2 중량%, 약 10.3 중량%, 약 10.4 중량%, 약 10.5 중량%, 약 10.6 중량% 또는 약 10.7 중량%의 제어 방출 중합체 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 약 10.0 중량% 내지 약 10.7 중량%의 양이 바람직할 수 있으며, 특히 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, B형 USP/NF가, 제어 방출 조정제로서 사용된다. 상기 언급된 양은 제약 조성물 또는 코팅된 비드 중의 모든 제어 방출 (예를 들어, 소수성) 물질의 양을 지칭한다.
지연 (또는 원위) 방출 (예를 들어, 결장 전달) 코팅 물질은 구아 검, 펙틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 생분해성 폴리사카라이드 (아밀로스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 술페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 검, 펙틴, 크산탄 검, 크실란), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 약물과 담체의 공유 연결 (아조 접합체, 시클로덱스트린 접합체, 글리코시드 접합체, 글루쿠로네이트 접합체, 덱스트란 접합체, 폴리펩티드 접합체, 중합체 약물), 산성 공단량체, 메타크릴로일옥시 아조벤젠 및 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 덱스트란 히드로겔, 및 그의 조합물을 GI 관의 위위부에 제품의 전달을 제어할 양으로 포함할 수 있다. 사용되는 바람직한 시스템은 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체 (IUPAC 명칭: 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1)이다.
폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1을 지연 (또는 원위) 방출 (예컨대, 결장 전달) 물질로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 물질은 유드라짓® FS30D라는 상표명으로 에보닉으로부터 시판되고 있다.
따라서 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 약 8 중량% 내지 약 18 중량%, 약 10 중량% 내지 약 17 중량%, 약 10.1 중량% 내지 약 16.5 중량%, 예컨대 약 15.0 중량%, 약 15.1 중량%, 약 15.2 중량%, 약 15.3 중량%, 약 15.4 중량%, 약 15.5 중량%, 약 15.6 중량%, 약 15.7 중량%, 약 15.8 중량%, 약 15.9 중량% 또는 약 16.0 중량%, 약 16.1 중량%, 약 16.2 중량%, 약 16.3 중량%, 약 16.4 중량%의 원위 방출 조정제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 약 15.0 중량% 내지 약 16.0 중량%의 양이 바람직할 수 있으며, 특히 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1이, 원위 방출 조정제로서 사용된다. 상기 언급된 양은 제약 조성물 및 코팅된 비드 중의 모든 지연 (또는 원위) 방출 (예를 들어, 결장 전달) 물질 (즉, 혼합물을 포함)의 양을 지칭한다.
가소제가 임의로 사용될 수 있다. 유용한 가소제의 예는 시트레이트 (트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트), 트리아세틴, 디부틸 세바케이트, 세바케이트 및 아젤레이트 에스테르 (디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디이소데실 세바케이트), 글리콜과 다가 알콜의 에스테르 [프로필렌 글리콜, 글리세롤 (글리세린), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트], 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS), 폴리소르베이트 80, 프탈레이트 (디옥틸 프탈레이트, 디이소데실 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트), 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 아디페이트, 포스페이트 에스테르, 폴리머릭(Polymeric), 트리멜리에이트 (트리스-2-에틸헥실 트리멜리에이트), 글루타레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세리드, 분별화 코코넛유 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 사용되는 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트, 폴리옥시 에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80™)와 조합된 글리세릴 모노스테아레이트이다.
트리에틸 시트레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 에멀젼을 가소제 시스템으로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다
따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 9 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2.5 중량% 내지 약 5.5 중량%, 약 3.5 중량% 내지 약 4.5 중량%, 예컨대 약 3.6 중량%, 약 3.7 중량%, 약 3.8 중량%, 약 3.9 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.1 중량%, 약 4.2 중량%, 약 4.3 중량%, 약 4.4 중량%, 약 4.5 중량%의 가소제 시스템 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 약 4.0 중량% 내지 약 4.5 중량%의 양이 바람직할 수 있으며, 특히 트리에틸 시트레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 에멀젼이, 가소제 시스템으로 사용된다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 가소제 (즉, 혼합물을 포함)의 양을 지칭한다.
활택제는 활석, 퓸드 실리카, 레시틴을 포함할 수 있다. 사용되는 바람직한 활택제는 활석 및 훈증 실리카이다.
결합제는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 및 그의 조합물을 포함할 수 있다. HMPC를 결합제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 9 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량%, 예컨대 약 3.0 중량%, 약 3.1 중량%, 약 3.2 중량%, 약 3.3 중량%, 약 3.4 중량%, 약 3.5 중량%, 약 3.6 중량%, 약 3.7 중량%, 약 3.8 중량%, 약 3.9 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.1 중량%, 약 4.2 중량%, 약 4.3 중량%, 약 4.4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 4.6 중량%, 약 4.7 중량%, 약 4.8 중량%, 약 4.9 중량% 또는 약 5.0 중량%, 약 5.1 중량%, 약 5.2 중량%, 약 5.3 중량%, 약 5.4 중량%, 약 5.5 중량%, 약 5.6 중량%, 약 5.7 중량%, 약 5.8 중량%, 약 5.9 중량% 또는 약 6.0 중량%의 결합제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 한 약 3.8 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양이 바람직할 수 있고, 특히 HPMC이 결합제로서 사용된다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 결합제 (즉, 혼합물을 포함)의 양을 지칭한다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 5 중량% 내지 약 28 중량%, 약 15 중량% 내지 약 27 중량%, 약 18 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 19.0 중량% 내지 약 25.0 중량%, 약 19.1 중량%, 약 19.2 중량%, 약 19.3 중량%, 약 19.4 중량%, 약 19.5 중량%, 약 19.6 중량%, 약 19.7 중량%, 약 19.8 중량%, 약 19.9 중량%, 약 20.0 중량%, 약 20.1 중량%, 약 20.2 중량%, 약 20.3 중량%, 약 20.4 중량%, 약 20.5 중량%, 약 20.6 중량%, 약 20.7 중량%, 약 20.8 중량%, 약 20.9 중량% 또는 약 21.0 중량%, 약 21.1 중량%, 약 21.2 중량%, 약 21.3 중량%, 약 21.4 중량%, 약 21.5 중량%, 약 21.6 중량%, 약 21.7 중량%, 약 21.8 중량%, 약 21.9 중량% 또는 약 22.0 중량%의, 즉시 방출 메틸페니데이트 HCl 양의 외부 층을 사용하는 것이 바람직하다. 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 18.0 중량% 내지 약 22.0 중량%의 양이 바람직할 수 있다. 상기 언급된 양은 외부 즉시 방출 층 조성물 중의 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 양 또는 염기 또는 그 염의 임의의 것의 그 각각의 양을 지칭한다.
제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 약 60 중량% 내지 약 90 중량%, 약 70 중량% 내지 약 85 중량%, 예컨대 약 73.0 중량% 내지 약 83.0 중량%, 약 79.0 중량%, 약 79.1 중량%, 약 79.2 중량%, 약 79.3 중량%, 약 79.4 중량%, 약 79.5 중량%, 약 79.6 중량%, 약 79.7 중량%, 약 79.8 중량%, 약 79.9 중량%, 약 80.0 중량%, 약 80.1 중량%, 약 80.2 중량%, 약 80.3 중량%, 약 80.4 중량%, 약 80.5 중량%, 약 80.6 중량%, 약 80.7 중량%, 약 80.8 중량%, 약 80.9 중량% 또는 약 81.0 중량%, 약 81.1 중량%, 약 81.2 중량%, 약 81.3 중량%, 약 81.4 중량%, 약 81.5 중량%, 약 81.6 중량%, 약 81.7 중량%, 약 81.8 중량%, 약 81.9 중량% 또는 약 82.0 중량%의, 즉시 방출 메틸페니데이트 HCl 양의 내부 코어 층을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 78.0% 내지 약 82.0 중량%의 양이 바람직할 수 있다. 상기 언급된 양은 내부 코어 즉시 방출 층 조성물 중의 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 양 또는 염기 또는 그 염의 임의의 것의 그 각각의 양을 지칭한다.
상기 기재된 바와 같이, 일부 또는 모든 시판되는 메틸페니데이트의 몇몇 고체 용량 제어 방출 제제가 시판되고 있다. 그러나, 그러한 제제의 일부 또는 모두의 치료 효과는 투여 후 12시간 초과 동안 지속될 것으로 예상되지 않는다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태의 이점은 제제가 적어도 14시간의 지속시간의 치료 효과를 가질 것이라는 점으로 여겨진다. 이를 달성하기 위해, 약물의 작용 지속시간을 연장시키기 위해 GI 관의 원위부에서 메틸페니데이트의 전달을 조사하였다. 본 발명자들은 GI 관의 원위부에서 메틸페니데이트의 전달에 대한 실제 보고된 예는 아는 바 없다. 또한, GI 관의 원위부에서 메틸페니데이트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 방출을 보고한 어떤 관련 생체내 데이터도 발견되지 않았다.
메틸페니데이트 히드로클로라이드는 물과 메탄올에 쉽게 용해되며 알콜에 용해되고 클로로포름과 아세톤에 약간 용해되며; 224-226℃에서 녹고; 대략 8.8의 pKa를 갖는다. 메틸페니데이트는 산성 용액에서 비교적 안정적이지만 염기성 용액에서 광범위하게 분해된다. 분해는 유리 산인 α-페닐 1-2-피페리딘아세트산으로의 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 일어난다. 따라서, pH가 8.9로 증가함에 따라 분해 양은 100%까지 증가한다. 문헌 [Chemical Stability of Pharmaceuticals a Handbook for Pharmacists 1986, 587 - 590 (Kenneth A. Connors, Gordon L. Amidon and Valentino J. Stella)] 및 [Analytical Profiles of Drug Substances . 1981, 473 - 497. Gandharva R. Padmanabhan for additional information]을 참조한다.
결과적으로, 메틸페니데이트가 pH가 pH 6.0 초과인 것으로 알려진 GI 관 내에 원위 위치에서 치료 효과를 나타내기에 충분한 양으로 전신으로 흡수될 수 있는 지의 여부는 알려지지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 몇몇 메틸페니데이트 제어 방출 제제의 방출된 양 및 흡수 정도를 결정하기 위해 시험관내 및 생체내 연구를 수행하였다. 표 1은 탐구된 상이한 제제들 중 일부를 나타내며; 표 2는 그의 상응하는 시험관내 용해 데이터를 나타내고, 도 1 내지 도 4는 그 각각의 생체내 결과를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 경구 투여 형태는 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 원하는 방출 속도 프로파일을 달성하기 위해 다중 층을 갖는 다층 방출 (MLR) 비드를 함유하는 캡슐이다. 그러한 층들 중 일부는 즉시 방출 및 제어 방출 성분을 갖는다. 그것은 GI 관의 원위부에 도달할 때까지 용해를 지연시키기 위해 코팅되는 제어 방출 비드로 구성된다. 원위 코팅된 제어 방출 비드는 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 필요한 초기 흡수 속도를 제공하는 즉시 방출 탑코트를 갖는다. 매우 바람직한 실시양태에서, 즉시 방출 성분은 비드당 전체 용량의 20%를 나타내고, 제어 방출 성분은 비드당 전체 용량의 80%를 나타낸다. 이 제제는 외부 즉시 방출 층의 급속한 용해 및 흡수, 이어서 최소 흡수 기간 및 그 다음에 즉시 방출 코어의 제어 방출로 인해, 경구 투여 후 치료적 혈장 수준을 급속하게 상승시킨 다음에, 혈장 수준이 메틸페니데이트의 소실 약물동태(elimination kinetics)에 따라 점진적으로 감소하도록 고안되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 메틸페니데이트 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 유도체를 유일한 제약상 활성제로서 포함한다.
메틸페니데이트 HCl, 제어 방출 캡슐 (예를 들어, 이하에 기재된 제제 I 및 J 80:20) MPH IR 원위 비드의 제약 조성물은 약 1 내지 150 mg, 예컨대 약 15 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 55 mg, 70 mg, 85 mg, 100 mg 및 120 mg을 포함할 수 있다.
본 발명의 코팅된 비드는, 바람직하게는 캡슐의 형태의, 경구 고체 제약 조성물로 단일의 다층 코팅된 비드로서 바람직하게 제제화된다. 캡슐 물질은 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 또는 경질 HPMC 캡슐이다. 다른 캡슐 물질이 또한 사용될 수 있으며, 그의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 범위 내에 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 코팅된 비드 상에 외부 층을 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 외부 층은 알긴산의 1종 이상의 염을 포함한다. 알긴산의 염은 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 알긴산의 염은 1% 수용액 (중량/중량)의 30 내지 720, 바람직하게는 40 내지 450, 바람직하게는 40 내지 400 또는 바람직하게는 50 내지 300 센티푸아즈 (cp)의 점도를 가질 수 있다. 이러한 외부 층의 제공은 35% 초과 (부피/부피) - 예를 들어, 40% (부피/부피)의 농도에서 알콜 (예를 들어, 에탄올)에 대한 코팅된 비드 저항성을 개선시킬 수 있는데, 그 이유는 위액 중의 알콜 (예를 들어, 에탄올)의 이러한 존재가 대개 위내에서의 방출 속도를 증가시키기 때문이다. 분배 효과로 인해, 섭취한 에탄올의 장내 효과는 위내에서와 동일하게 중요하지는 않다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 알긴산의 1종 이상의 염을 포함하는 코팅을 사용할 필요 없이 위액 중의 최대 약 35% (부피/부피)의 농도에서 알콜 (예를 들어, 에탄올)에 저항성을 부여하기 위한 코팅된 비드에서 상기 기재된 코팅 층의 사용에 관한 것이다. 따라서 에탄올의 영향에 대한 효과적인 보호는 우선 위내에서 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 이러한 원하지 않는 증가를 방지하여야 한다. 더욱이 에탄올의 영향에 대한 보호는 적어도 에탄올이 없는 매질 중에서 pH 6.8에서의 비교할 수 있을 만큼 빠른 방출 속도에 영향을 미치지 않아야 하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예를 참조하여 예시될 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 제한하거나 달리 해석하는 데 사용되어서는 안된다.
실시예에서 하기 약어가 사용된다:
IR 비드 - 이들은 메틸페니데이트 히드로클로라이드 (MPH)로 코팅되고 제어 또는 지연 방출 코팅을 갖지 않은 비드이며;
CRIR 비드 - 이들은 제어 방출 코팅으로 코팅된 IR 비드이며;
ECCRIR - 이들은 장용 코팅으로 코팅된 (시판되는 비펜틴® 제품과 유사한) CRIR 비드이며;
DRIR 비드 - 이들은 지연 또는 원위 방출 코팅으로 코팅된 IR 비드이며;
DRCRIR 비드 - 이들은 지연 (장용 코팅 [ECCRIR]) 또는 원위 방출 코팅으로 코팅된 CRIR 비드이며;
MPH IR 원위 비드 - 이들은 MPH의 즉시 방출 층으로 코팅된 DRCRIR 비드이다.
다양한 이들 비드를 40% 알콜에 대한 저항성을 부여할 수 있는 알긴산나트륨으로 코팅하였다.
제제 I 또는 제제 J의 일반적인 제조 방법을 이하에, 이어서 다양한 연구 및 조사 결과들을 기재하였다.
MPH IR 원위 비드는 각각의 단계에서 개별 코팅 공정을 포함한, 4가지 상이한 단계 - 즉시 방출 코팅 (약물 층형성 [IR]), 제어 방출 코팅 [CR], 원위 방출 코팅 [DR] 및 상부 즉시 방출 코팅 [CRDRIR]으로 제조하였다. 모든 4가지 단계를 부르슈테르(Wurster) 칼럼을 갖춘 유동층 건조기에서 수행하였다. 제조 공정의 각각의 단계에서 사용된 공정 파라미터의 더 상세한 정보는 표 9 내지 표 12에 각각 수록되어 있다.
일부 경우에, 알긴산나트륨-활석의 층이 상부 즉시 방출 코팅의 상부에 제5 단계로서 또한 적용되어 상부 즉시 방출 코팅의 즉시 방출 성능에 영향을 미치지 않으면서 알긴산의 1종 이상의 염을 포함하는 층을 갖지 않은 코팅된 비드 제제와 비교하여 히드로에탄올 용액에서 메틸페니데이트 HCl의 용량 덤핑(dose dumping)을 개선시킨다. 제조 공정의 이 단계에서 사용된 공정 파라미터의 더 상세한 정보는 표 13에 수록되어 있다.
다음은 제조 공정의 설명이다.
실시예
1 - IR
비드
하기 프로토콜을 사용하여 IR 비드를 제조하였다.
오파드라이 클리어(Opadry clear) YS-1-7006을 물에 첨가하고 혼합한 다음에, 메틸페니데이트 히드로클로라이드를 첨가하고 투명 용액을 수득할 때까지 교반하였다.
부르슈테르 칼럼이 장착된 유동층 건조기 (FBD)를 당 구체 14-18 또는 18-20 메시로 충전하였다.
메틸페니데이트 히드로클로라이드의 용액을 분무함으로써 65°±10℃의 유입 온도 및 37.5°±3.5℃의 생성물 온도에서 비드를 코팅하였다.
분무 공정의 완료 후에, 비드를 대략 3분 동안 41°±4℃에서 건조시켰다.
비드를 30°±1℃ 생성물 온도로 냉각하고 중량을 쟀다.
실시예
2 -
CRIR
비드
하기 프로토콜을 사용하여 메틸페니데이트 CR 비드를 제조하였다.
플라스아크릴(Plasacryl) T20, 여과된 (250 마이크로미터 스크린) 유드라짓 RS 30D 및 트리에틸 시트레이트를 적어도 60분 동안 용기에서 혼합함으로써 코팅 분산액을 제조하였다.
부르슈테르 칼럼이 장착된 유동층 건조기 (FBD)를 IR 비드로 충전하였다.
코팅 분산액을 분무함으로써 25°± 5℃의 생성물 온도에서 IR 비드를 코팅하였다.
코팅 분산의 완료 후에, 25° ± 5℃의 생성물 온도에서 세정수를 분무하였다.
실시예
3 -
DRCRIR
비드
, 경화되지 않음
부르슈테르 칼럼이 장착된 유동층 건조기 (FBD)를 CRIR 비드로 충전하였다.
플라스아크릴 T20, 여과된 (250 마이크로미터 스크린) 유드라짓 FS 30D 및 물을 적어도 60분 동안 용기에서 혼합함으로써 코팅 분산액을 제조하였다.
유드라짓 FS30D 분산액으로 CRIR 비드를 코팅하였다.
주석: 제조 공정이 중단되는 경우에, CRDR 비드의 이론상 수율의 0.43%를 기준으로 한 양의 실로이드(Syloid) 244FP를 비드에 첨가하여 블렌딩하였다.
실시예
4 -
DRCRIR
비드
, 경화됨
하기 프로토콜을 사용하여 메틸페니데이트 DRCR 비드를 제조하였다.
부르슈테르 칼럼이 장착된 유동층 건조기 (FBD)를 CRIR 비드로 충전하였다
플라스아크릴 T20, 여과된 (250 마이크로미터 스크린) 유드라짓 FS 30D 및 물을 적어도 60분 동안 용기에서 혼합함으로써 코팅 분산액을 제조하였다.
코팅 분산액을 분무함으로써 25° ± 3℃의 생성물 온도에서 유드라짓 FS30D 분산액으로 CRIR 비드를 코팅하었다.
코팅 분산의 완료 후에, 25° ± 3℃의 생성물 온도에서 세정수를 분무하였다.
CRDR 비드의 이론상 수율의 0.43%를 기준으로 한 양의 FBD, 실로이드 244FP에 흡입하고 블렌딩하였다.
비드를 60분 동안 40°± 2℃의 생성물 온도에서 경화시켰다.
비드를 25° ± 3℃의 생성물 온도로 냉각하였다.
0.85 mm 스크린 상에서 비드를 스크리닝하고 있다면 미세분을 제거하였다.
주석: 제조 공정이 중단되는 경우에, CRDR 비드의 이론상 수율의 0.43%를 기준으로 한 양의 실로이드 244FP를 비드에 첨가하여 블렌딩하였다.
실시예
5 - MPH IR
원위
비드
하기 프로토콜을 사용하여 MPH IR 원위 비드를 제조하였다.
오파드라이 클리어 YS-1-7006을 물에 첨가하고 혼합한 다음에, 메틸페니데이트 히드로클로라이드를 첨가하고 투명 용액을 수득할 때까지 교반하였다.
부르슈테르 칼럼이 장착된 유동층 건조기 (FBD)를 DRCRIR 비드로 충전하였다.
메틸페니데이트 히드로클로라이드의 용액을 분무함으로써 56°± 15℃의 유입 온도 및 37.5°± 3.5℃의 생성물 온도에서 비드를 코팅하였다.
용액이 완성된 후에, 37.5° ± 3.5℃의 생성물 온도에서 세정수를 분무하였다.
비드를 5분 동안 41°± 4℃의 생성물 온도에서 건조시켰다.
비드를 30°± 1℃ 생성물 온도로 냉각하고 중량을 쟀다.
비드를 스크리닝하고 1.8 mm 스크린을 통과하는 비드 및 0.85 mm 스크린 상에 존속하는 비드를 수집하였다.
실시예
6 -
알긴산나트륨
비드로
코팅된 MPH IR
원위
비드
하기 프로토콜을 사용하여 알긴산나트륨 비드로 코팅된 MPH IR 원위 비드를 제조하였다.
활석을 물에 첨가하고 혼합하고; 균일한 분산액을 수득할 때까지 균질화기를 사용하여 교반하였다.
알긴산나트륨을 물에 첨가하고 혼합하고, 균일한 분산액을 수득할 때까지 교하였다.
활석 분산액을 알긴산나트륨에 첨가하고 균일한 분산액을 수득할 때까지 혼합하였다.
부르슈테르 칼럼이 장착된 유동층 건조기 (FBD)를 MPH IR 원위 비드로 충전하였다.
알긴산나트륨의 용액을 분무함으로써 70°± 15℃의 유입 온도 및 50°± 5℃의 생성물 온도에서 비드를 코팅하였다.
비드를 5분 동안 41°± 4℃의 생성물 온도에서 건조시켰다.
비드를 30°± 1℃ 생성물 온도로 냉각하고 중량을 쟀다.
비드를 스크리닝하고 1.8 mm 스크린을 통과하는 비드 및 0.85 mm 스크린 상에 존속하는 비드를 수집하였다.
실시예
7 - 이산화규소를 사용하는 (
알긴산나트륨을
사용하거나 사용하지 않은) MPH IR
원위
비드
하기 프로토콜을 사용하여 이들 비드를 제조하였다.
(알긴산나트륨을 사용하거나 사용하지 않은) MPH IR 원위 비드의 전체 양의 대략 절반으로 V 블렌더를 충전하였다.
실로이드 FP 244를 20 메시 스크린을 통해 스크리닝하고 V 블렌더에 첨가하였다.
나머지 양의 MPH IR 원위 비드 (알긴산나트륨 함유 또는 무함유)를 V 블렌더에 로딩하였다.
3분 동안 블렌딩하였다.
블렌드를 폴리에틸렌 백으로 라이닝된 플라스틱 드럼으로 배출하였다.
실시예 8 - 이산화규소를 사용하는 ( 알긴산나트륨을 사용하거나 사용하지 않은 ) MPH IR 원위 비드의 캡슐화
하기 장비를 경질 젤라틴 캡슐 (이들 실시예에서 사용됨) 또는 경질 히프로멜로스 (HPMC) 캡슐 (경질 젤라틴 캡슐에 대한 대안)에서 이산화규소를 사용하는 (알긴산나트륨을 사용하거나 사용하지 않은) MPH IR 원위 비드의 캡슐 충전 공정 동안에 사용하였다.
보슈(Bosch) GKF 1400 캡슐화기 및 중량선별기(Checkweigher)
금속 검출기
빈 캡슐 운반 빈(Empty Capsule Conveying Bin)
실시예
9 - 시험 (
알콜
저항성에 대한 pK 연구 및 예비 연구)
하기 방법론을 사용하였다.
다양한 제제의 용해는 100 rpm으로 37℃에서 900 ml의 인공 위액 (효소 없이)에서 2시간 동안, 900 ml의 인산염 완충제 pH 6.0에서 4시간 동안 및 7시간째 이후, 900 mL의 인산염 완충제 pH 7.4에서 USP 패들법을 사용하여 수행하였다. 샘플을 각각의 시점에서 회수하고 UV 검출기를 사용하여 HPLC 상에서 분석하였다. 시험관내 방출 데이터는 시험된 활성 성분의 라벨 함량을 기준으로 하여 용해된 백분율로서 명시되었다.
이 제제의 생체이용률 연구의 결과는 2상 방출 프로파일 (도 5)을 나타낸다.
시험관내 용해 데이터 및 그의 상응하는 생체내 혈장 농도로부터 메틸페니데이트가 GI 관의 원위부에서 흡수될 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 또한, 흡수되는 메틸페니데이트의 양 및 정도는 제제에서 사용된 부형제에 따라 달라진다는 결론을 내릴 수 있다.
도 1은 7 내지 10%의 제어 방출 중합체가 14시간 초과 동안 지속되지만 도 3 또는 4에 나타낸 작용의 원하는 급속한 개시 및 구별되는 2상 또는 3상 패턴 없이 지속되는 치료 효과를 제공하기에 충분할 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나, 다음 연구는 도 2에 나타낸 바와 같이 제어 방출 중합체의 양을 최대 20%로 증가시키면 메틸페니데이트의 방출 정도를 연장시킨다는 것을 나타냈다. 그럼에도 불구하고, 제어 방출 중합체의 양이 많을수록, 메틸페니데이트의 전체 양이 덜 흡수된다. 이는 더 높은 pH 환경에서 메틸페니데이트의 분해로 인한 것일 수 있으며, 따라서 전신 순환계에 흡수되는 GI 관의 원위부에서 더 적은 양의 메틸페니데이트의 양이 이용가능하다.
따라서, 제어 방출 중합체의 양은 원하는 구별되는 생체내 혈장 농도 패턴을 달성하기 위해 그에 따라 조정될 필요가 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태의 경우에, 제어 방출 중합체의 7 중량% 내지 20% 중량 증가, 보다 구체적으로 제어 중합체의 약 16% 중량 증가에서 작용의 더 긴 지속시간 및 구별되는 패턴이 달성될 수 있다. 상기 16%는 시판되고 있는 임의의 다른 장시간 작용성 고체 용량의 메틸페니데이트 제제와 이 제제를 차별화되는 구별되는 패턴으로 시간 경과에 따른 혈장 농도에서의 메틸페니데이트의 원하는 전체 양 및 정도를 제공할 것이다. 더욱이, 이는 14시간 이상의 작용의 지속시간을 달성한다.
제제 I은 도 5 및 표 3에 나타낸 바와 같이 음식물 영향을 겪지 않는 특성을 또한 갖는다. 이는 도 6 및 표 5에 나타낸 바와 같이 그의 생체이용률 성능에 영향을 미치지 않으면서 사과 소스, 요구르트 또는 아이스크림 상에 최대 10분 동안 또한 뿌려질 수 있다. 4시간 간격으로 별도로 투여된 3가지 동등 용량의 즉시 방출 메틸페니데이트와 비교하여, 제제 I은 투여 후 24시간에서 및 투여 간격 동안에, 특히 pAUC가 즉시 방출 메틸페니데이트보다 상당히 큰 12-16시간 기간에서, 상이한 부분 AUC에서 메틸페니데이트의 잔존 수준이 더 높았다 (표 4). 게다가, 메틸페니데이트의 제2 최고점은 즉시 방출 메틸페니데이트의 제3 최고점 후 2시간 초과하여 발생하였다 (도 5 및 표 4). 투여 후 24시간에서 상당한 잔존 메틸페니데이트 혈장 수준의 결과 (도 5)로서, 약물동태학적 프로파일은 여러 날의 투여 후에 변하여 혈장 수준의 전반적인 증가 (도 7 및 표 6) 및 보다 높은 최고점 농도를 결과하였다. 제제 J는 제제 I과 유사한 약물동태학적 프로파일 및 특성을 갖는다 (도 8 및 표 7).
제제 A 내지 제제 J에 따라서 제제에 대한 다양한 시점에서 약물의 시험관 내 용해 사양을 표 2에 나타냈다. 이들 결과와 생체내 및 시험관내 데이터 간의 상관관계를 기초로, 본 발명자들은 본 발명의 코팅된 비드의 바람직한 실시양태에 관해 표 8에서의 목표 사양을 개발하였다.
연구에 기초하여 부형제를 확인하고 조정하여 적어도 24개월의 제품 유효 기간 내에서 안정적이고 14시간 이상의 치료 효과를 제공하는 완제품을 수득하였다. 상기 제제의 안정성 시험은 6개월 40℃/75% RH에서의 전체 관련 물질이 2.0% 이내에 있고 어떤 개개의 미지의 것도 0.2%보다 높지 않은 것으로 나타났다.
SFG 용해 매질 중 40% 에탄올에서 시험관내 용해 시험을 수행하였다. 실시 예 10에 예시되는 바와 같이, 제제 I 및 제제 J는 SGF 중 각각 최대 약 35% v/v 및 최대 약 32% v/v 에탄올에 대해 저항성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 외부 즉시 방출 층 메틸페니데이트 히드로클로라이드에 적용되는 즉시 방출 부형제를 사용하여 40% 에탄올 v/v에 대한 에탄올 저항성을 증가시키기 위한 상이한 시험이 수행되었다. 개별적으로 또는 조합하여 조사한 부형제 중 일부는 다음과 같았다: 알긴산나트륨, 콜리코트(Kollicoat)™ IR, 히프로멜로스, 리코트(Lycoat)™, 펙틴, 락토스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 활석. 이들 부형제의 외부 층을 원하는 메틸페니데이트 CRDRIR 제제 또는 제제 I/제제 J의 상부에 적용하고 시험관내 알콜 저항성을 결정하기 위한 시험 (시험의 세부 사항에 대해서는 실시예 10을 참조한다)을 수행하여 제제에서의 부형제의 영향을 결정하였다.
활석과 조합된 알긴산나트륨을 사용한 실험은 알긴산나트륨의 40% 초과의 중량 증가에서 40% v/v 에탄올 중 용해 속도가 규정된 시험 조건하에 제제 I에 알콜 저항성을 부여할 것이라는 점을 나타냈다. 55 내지 75%의 중량 증가에서 생성물의 처음 2시간에서의 용해 속도는 40% v/v 에탄올에서 기준에 부합하고 IR 성분의 약 20%를 방출할 것이다. 따라서, 개선된 CRDRIRR 메틸페니데이트 제제 (제제 I 또는 제제 J)가 개발되었다. 이 제제는 알긴산나트륨의 약 55-75%의 중량 증가의 최외부 층을 가질 것이다. 이 층은 제제의 원래 방출 속도에 영향을 미치지 않으면서 40% v/v 에탄올 저항성 제제를 제공하기 위해 외부의 IR 층의 상부에 적용되었다.
실시예
10 - 시험 (
알콜
저항성에 관한 추가 연구)
일반적으로 용량 덤핑은 의약품에서 방출 속도 제어 메커니즘의 손상의 결과로서 관찰된다. 일부 제품은 에탄올의 존재하에 더 급속한 약물 용해 및 방출 속도를 나타낼 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 변형된 방출 제품이 알콜과 함께 소비될 때, 변형 방출 메커니즘이 악영향을 받을 수 있으며, 이로써 용량 덤핑을 야기할 수 있을 것이다.
하기 연구를 수행하여 IRDR 메틸페니데이트 HCl 캡슐에서 알콜 유도 용량 덤핑을 평가하였다. 약물 방출에 대해 미치는 다양한 농도의 에탄올의 영향을 0% (첨가된 에탄올 없음), 맥주 (5% 에탄올), 혼합 음료 (20% 에탄올), 및 순수 리쿼 (40% 에탄올)의 소비를 대표하는 것으로 간주되는 5%, 20% 및 40% 에탄올에서 평가하였다. 용해 평가는 20% 내지 40%의 에탄올 농도의 영향 및 어느 수준에서 알콜 유도 용량 덤핑이 유의하게 되는 지를 이해하기 위해 35% 에탄올 중에서 또한 수행하였다.
용해 프로파일은 40% 에탄올의 존재하에, 용해 속도가 대조군에서 관찰된 것과 비교하여 급속히 증가하긴 하였지만, 그 방출은 메틸페니데이트 HCl의 용량 덤핑으로 결코 간주되지 않는 것으로 나타났다. 더욱이, 35% 에탄올의 존재하에, 방출 속도는 증가하였으나 f2 유사성 인자가 대조군 샘플에 대하여 계산될 때 평균 백분율 방출량은 유사한 것으로 결정되었다. 계산된 값은 50이었다. 50 내지 100의 f2 값은 유사한 용해 프로파일을 시사한다.
실험은 다음과 같이 12개 유닛에서 수행하였다: 사용된 에탄올 용해 매질은 0.1N HCl (v/v) 중 5%, 20%, 35% 및 40% USP 무수 에탄올이었다. 실험은 100 rpm 및 37℃에서 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 900 ml의 각각의 매질에서 수행하였다. 대조군 (0% 에탄올)은 900 ml의 0.1 N HCl을 사용하여 또한 시행하였다. 0.1 N HCl은 위내에서의 조건을 근사하기 위해 선택하였다.
샘플을 방출 프로파일이 빠르게는 15분에 시작한다는 것을 고려하여 15분마다 최대 2시간 수집하였다. 용해 실험을 2시간 동안 시행하고, 용기를 항상 덮었기 때문에, 매질 증발은 결과에 어떤 영향도 미치지 않았다. 샘플을 특정된 IRDR 메틸페니데이트 HCl 캡슐 용해법에 따라 HPLC 상에서 분석하고 각각의 시점에서 메틸페니데이트 HCl 방출 백분율을 계산하였다. 용해 및 HPLC 파라미터를 표 14에 기록하였다.
에탄올에 대한 저항성은 USP를 사용하여 100 rpm에서 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올을 첨가하여 USP에 따라 900 mL 매질에서 2시간 동안 pH 1.2에서 시험관내 조건하에 제약 활성 성분의 방출이 에탄올의 존재하에 20% 이하로 측정된다는 것을 의미한다. 용량 덤핑은 변형된 방출 투여 형태에 함유된 상당한 양의 약물의 단기간 내에 의도하지 않은 급속 약물 방출로서 정의된다. 용량 덤핑은 제약 활성 성분의 방출이 보다 빠르지만 USP에 따라 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올을 첨가하여 매질 중 60분 동안 pH 1.2에서 시험관내 조건하에 측정되어 25% 초과 (20% 이하)로 방출하지는 않음을 의미한다.
이 연구에서, 논파레일 비드에 적용된 코팅의 이론상 중량 증가의 함수로서 코팅 적용에 중점을 두었다. 필름 코팅 양을 질량/표면적으로서 정량화하는 것이 또한 일반적이기 때문에, 비드가 완전한 구체인 것으로 가정하여, 표면적에 대한 계산을 사용하여 필름 코팅 양 (mg/cm2)을 결정하였다:
SA = 4(πr2)
여기서, SA는 표면적이고, r은 비드의 반경이다.
평균이 1.125 mm인 0.85 내지 1.4 mm 범위의 직경을 가진 통상적인 둥근 논파레일 비드를 에탄올 저항성 연구에서 사용하였다. 이러한 평균 직경의 비드의 표면적은 다음과 같이 계산되었다:
SA = 4(π(0.56252))
SA = 3.98 mm2
평균이 1.125 mm인 0.85 내지 1.4 mm 범위의 직경을 가진 통상적인 둥근 논파레일 비드를 에탄올 저항성 연구에서 사용하였다.
처음 60분 이내에 활성 제약 성분의 용량 덤핑 특성을 갖는 캡슐 없이, 최대 30%, 최대 32%, 최대 35%에서 알콜 저항 특성을 부여하기 위해 유드라짓 FS30D를 사용한 필름 코팅에서 특정 층 두께가 바람직할 수 있기 때문에; 코팅 물질의 양은 표면적(cm2)당 기질의 표면적과 관련된다. 따라서, 본 발명자들은 원하는 코팅 양을 % (w/w)로 수득하기 위해, 즉 하기 수학식에 나타낸 바와 같이, 기질 A의 표면적 (mm2)을 그의 중량 증가 w (mg)로 나누었다:
코팅 중량 (%) = [A(mm2) / w(mg)] *1 (mg/cm2)
지연 (또는 원위) 방출 (예를 들어, 결장 전달) 물질의 전체 양은 코어의 중량에 관하여, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 25 중량%의 범위일 수 있다.
(실시예에 앞서) 상기 기재된 지연 (또는 원위) 방출 (예를 들어, 결장 전달) 물질의 절대량은 약 840 내지 1410 ㎛의 범위의 직경 크기를 가진 펠렛 또는 과립의 경우에, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 바람직하게는 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 보다 바람직하게는 약 33 ㎛ 내지 약 47 ㎛, 가장 바람직하게는 약 40 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재할 수 있다.
폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1을 지연 (또는 원위) 방출 (예컨대, 결장 전달) 물질로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 물질은 유드라짓® FS30D라는 상표명으로 에보닉으로부터 시판되고 있다.
위액 중의 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피)의 농도의 에탄올의 존재는 대개 위내에서의 방출 속도를 증가시킨다. 분배 효과로 인해, 섭취한 에탄올의 효과는 장내에서는 위내에서와 같이 그만큼 중요하지는 않다. 따라서 에탄올의 영향에 대한 효과적인 보호는 우선 위내에서 제약 활성 성분의 이러한 원하지 않는 증가를 방지하여야 한다. 더욱이 에탄올의 영향에 대한 보호는 적어도 에탄올이 없는 매질에서 pH 6.8에서 비교할 수 있을 만큼 빠른 방출 속도에 영향을 미치지 않아야 하는 것이 바람직할 수 있다.
국제 특허 공개 WO2012/0224998은 제약 또는 건강기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상에 위 내성 코팅 층을 포함하는, 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물을 기재하며, 여기서 제약 활성 성분의 방출은 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우 USP에 따라 완충 매질에서 2시간 동안 pH 1.2에서 시험관내 조건하에 15% 이하이며, 여기서 위 내성 코팅 층이 1% 수용액의 30 내지 720 cP의 점도를 가진 10 내지 100 중량%의 알긴산의 1종 이상의 염을 포함한다. 기재된 바와 같은 단층 시스템은 에탄올의 영향에 대한 보호 문제를 해결하는 것으로 기술되었다. 그러나, 그 자체로 임의의 에탄올 농도에서 유드라짓™ FS30D를 함유하는 코팅 층에 의해 제공된 에탄올 보호 또는 알긴산암모늄을 포함하는 코팅, 알긴산나트륨 또는 알긴산칼륨과 같은 다른 알기네이트 염을 사용하는 코팅이 비드의 최외부 층에 증착된 경우에 대해서는 어떤 언급도 없다.
데이터는 메틸페니데이트 HCl의 시험관내 용해 속도가 대조군에서의 것과 비교하여 2시간 이내에 5% 및 20% 에탄올의 존재하에 증가하지 않았고; 메틸페니데이트 HCl의 시험관내 용해 속도가 대조군에서의 것과 비교하여 30분 이내에 5%, 20%, 35% 및 40% 에탄올의 존재하에 증가하지 않았다는 것을 입증하였다. 그럼에도 불구하고, 35% 및 40% 에탄올의 존재하에, 30분 후에 용해 방출 속도에서 더 급속한 증가가 관찰되었다. 비록 더 빠른 방출이 관찰되었긴 하지만, 활성 제약 성분의 방출은 여전히 제어 방출 방식에 있었다. 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 용량 덤핑은 최대 40%의 상이한 농도의 에탄올의 존재하에 방출의 어느 때도 일어나지 않았다.
이 연구의 결과는 본 발명자들이 알콜 (예를 들어, 에탄올)에 대한 유사한 저항성이 임상적으로 및 메틸페니데이트 HCl 이외의 활성 성분에 대해 관찰될 것으로 예견하는 합리적인 근거로 여겨진다.
실시예
11 -
모의된
성인 직장 환경 (AWE)에서
ADHD를
가진 성인에서 MPH-IR 원위
비드
(제제 I)의 응답의 시간 경과의 무작위, 이중
맹검
연구
목적들
이 무작위, 이중 맹검, 크로스오버, 위약 대조, 최적 용량 연구의 목적은 AWE 환경에서 ADHD로 진단을 받은 성인에서 위약과 비교하여 MPH-IR 원위 비드의 16시간에 걸친 임상 효능, 개시 시간 및 효능의 시간 경과를 평가하는 것이었다.
방법론
이 연구 (063-008)는 성능의 영구적 제품 척도 (PERMP) (ADHD에서 주의력을 측정하는 객관적이고 기술 조정된 수학 시험) 점수에 의해 측정된 MPH-IR 원위 비드의 임상 효능, 개시 시간 및 효능의 시간 경과를 평가하기 위해 수행된, 성인, 남성 및 여성 ADHD 대상체에서 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 크로스 오버 연구이었다. 대상체는 2주 내지 7주의 오픈 라벨 단계에서 최적 용량으로 적정되었고, 연습 AWE 세션에서 연구 절차를 숙지한 다음에 두 시퀀스 중 하나 (활성(ACTIVE)에서 위약(PLACEBO)으로 또는 위약에서 활성으로)로 무작위화되어 1주 동안 하나의 치료를 받은 후에 AWE 세션이 뒤따른 다음에, 1주 동안 다른 하나의 치료로 크로스 오버된 후에 제2의 AWE 세션이 뒤따랐다.
대상체의
수
계획: 60명의 대상체. 무작위화: 59명의 대상체. 완료: 46명의 대상체.
시험 치료, 용량, 및 투여 방식
활성 또는 일치하는 위약 MPH-IR 원위 비드 (메틸페니데이트 히드로클로라이드 제어 방출 - 표 1에서의 제제 I) 25, 35, 45, 55, 70, 85 또는 100 mg 경구 캡슐을 아침에 1일 1회 투여하였다.
치료의 지속시간
대상체는 2 내지 9주의 용량 적정 동안에 오픈 라벨 의약를 받은 후에, 위약 치료의 1주 및 활성 치료의 1주의 이중 맹검 크로스오버가 뒤따랐다.
평가 기준
1차 결과 척도는 AWE 세션에 걸쳐 평균 치료 간 PERMP 전체 점수이었다. 2차 결과 척도는 투여 전 및 투여 후 1.0, 2.0, 5.0, 8.0, 11.0, 14.0 및 16.0시간에 PERMP 전체 점수 (PERMP-T), PERMP 시도 점수 (PERMP-A) 및 PERMP 정확 점수 (PERMP-C)에 의해 측정된 바와 같이 위약과 비교하여 MPH-IR 원위 비드의 효능의 개시 및 시간 경과, 및 투여 전 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 5.0, 7.0, 8.0, 11.0, 13.0, 14.0 및 16.0시간에 합해진 점수 (SKAMP-C), SKAMP-태도(Deportment) (SKAMP-D) 하위규모 및 SKAMP 주의력 (SKAMP-A) 하위규모를 사용하여, SKAMP (거동의 주관적 척도)에 의해 측정된 바와 같이 위약과 비교하여 MPH-IR 원위 비드의 효능의 개시 및 시간 경과를 포함하였다.
효능 및 안전성 결과
연구는 투여 전 PERMP-전체 점수로부터의 평균 변화에 의해 측정된 바와 같이, MPH-IR 원위 비드로 치료된 대상체가 위약을 받은 대상체와 비교하여 주의력이 개선되었다는 점에서 1차 평가항목을 충족시켰다 (도 9).
MPH-IR 원위 비드를 받은 대상체는 위약 PERMP-전체 점수로부터 투여 전 LS 평균 차이로부터의 변화에 기초하여, 투여 후 16.0시간을 포함한 최대 16.0시간 동안 지속되는 효과의 지속시간과 함께, 위약과 비교하여 활성 의약을 받은 1.0시간 이내에 작용의 개시로 주의력이 개선된 것으로 나타났다 (도 9).
MPH-IR 원위 비드를 받은 대상체는 위약 SKAMP-C 점수로부터 투여 전 LS 평균 차이로부터의 변화에 기초하여, 투여 후 16.0시간을 포함하는 최대 16.0시간 동안 지속되는 효과의 지속시간과 함께, 위약과 비교하여 활성 의약을 받은 1.0시간 이내에 작용의 개시로 거동이 개선된 것으로 나타났다 (도 10).
MPH-IR 원위 비드는 비교적 안전하고 내약성이 양호한 의약이었다.
전반적인 결론
MPH-IR 원위 비드는 객관적 및 주관적 척도 둘 다에서 투여 후 1시간 내지 16시간의 효능을 나타내는, ADHD를 가진 성인의 치료에서 안전하고 효과적이었다. 대상체는 위약으로 치료된 경우와 비교하여 MPH-IR 원위 비드로 치료한 경우 연구의 이중 맹검 단계 동안에 1차 평가항목 - 주의력의 객관적 척도 (PERMP) 및 2차 평가항목 - 거동의 주관적 척도 (SKAMP)에서 상당한 개선을 나타냈다.
게다가, 연구 의약은 어떤 심각한 유해 사례도 없이 내약성이 양호하였다. 환자는 잠들 수 있는 능력, 점심 식사에 대한 식욕, 저녁 식사에 대한 식욕 또는 전반적인 부작용에 대한 만족도를 보고하였고 수면 질에 있어서 위약과 비교하여 유의한 차이가 없다고 보고하였다.
투여 후 1시간 및 16시간 각각에서 작용의 개시 및 지속시간은 MPH-IR 원위 비드의 약물동태학적 프로파일의 결과이다. 투여 후 24시간에서의 잔존 메틸페니데이트 혈장 농도는 여러 날의 투여 후에 메틸페니데이트의 제1 최고점의 증가를 야기하여, 1시간으로 작용의 개시를 결과하였다. 게다가, 메틸페니데이트의 제2 최고점은 여러 날의 투여 후에 또한 증가하여, 늦은 밤에 메틸페니데이트의 충분한 혈장 농도를 제공하고 이는 투여 후 16시간까지 연장되는 작용의 연장된 지속시간을 결과한다. 이 제제의 약물동태학적 프로파일은 1일 1회 투여에서 급속한 개시 및 작용의 연장된 지속시간의 조합을 제공한다.
실시예
12 - 바람직한 제제
상기 기재된 예시적인 연구에 기초하여, 제제 I 및 J는 본 발명의 코팅된 비드에 가장 바람직한 것으로 확인되었다. 표 15 및 표 16은 메틸페니데이트 HCl의 하기 투여량 농도(dosage strength): 25 mg, 30, mg, 35 mg, 45 mg, 55 mg, 70 mg, 85 mg 및 100 mg에 대해 제제 I 및 J 각각에 기초한 경구 고체 제약 조성물에 대한 완전한 제제 사양을 제공한다.
본 발명은 예시적인 실시양태 및 실시예를 참조하여 설명되었지만, 설명은 제한적인 의미로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명의 예시적인 실시양태, 뿐만 아니라 다른 실시양태의 다양한 변형이 이 설명을 참조하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 임의의 이러한 변형 또는 실시양태를 포함할 것으로 고려된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전문이 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다.
<표 1>
<표 2>
용해 결과
1 메틸페니데이트 HCl의 전체 양은 그것이 pH 7.4에서 분해하기 때문에 감소한다.
<표 3>
비-용량-정규화 파라미터 연구 063-
004에 대한 비율
, 90% 기하학적 CI
<표 5>
비-용량-정규화 파라미터 연구 063-
005에 대한 비율
, 90% 기하학적 CI
<표 4>
비-용량-정규화
약물동태학적
결과 연구 063-004의 요약
<표 6>
비-용량-정규화 파라미터 연구 063-
007에 대한 비율
, 90% 기하학적 CI
<표 7>
연구 063-
011에 대한 비율
, 90% 기하학적 CI 파라미터
<표 8>
<표 14>
용해 파라미터 (
실시예
10)
장비
조건
장치 바스켓, USP
장치 1
속도
100 rpm
조(bath)
온도: 37℃
용해 매질 900 ml
0.1N HCl 중 0%, 5%, 20%, 35% 또는 40% 에탄올
v/v
샘플링 시점
15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120분
<표 15>
투여 형태 (제제 I 80:20) MPH IR
원위의
조성:
<표 16>
투여 형태 (제제 J 80:20) MPH IR
원위의
조성:
Claims (108)
- (a) 과립;
(b) 중추신경계 자극제를 포함하는 제1 양의 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
(c) 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층; 및
(d) 제2 양의 활성 제약 성분을 포함하며, 제3층에 포함된 활성 제약 성분을 실질적으로 즉시 방출할 수 있도록 구성되는, 제2 층 상에 코팅된 제3 층
을 포함하는 코팅된 비드. - 제1항에 있어서, 제2 층이 내부 제어 방출 코팅 및 외부 지연 방출 코팅을 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항에 있어서, 내부 제어 방출 코팅이 에틸셀룰로스 중합체, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜 유도체, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리(n-히드록시부티레이트), 폴리아미노산, 폴리(아미드-엔아민), 폴리에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리(아크릴산) (PAA), 폴리(메타크릴산) (PMAA) 또는 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제3항에 있어서, 셀룰로스 에테르가 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제3항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 트리아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 트리메타크릴레이트, 폴리멀티(메트)아크릴레이트 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제2항에 있어서, 내부 제어 방출 코팅이 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 에스테르와 4급 암모늄 기의 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항에 있어서, 내부 제어 방출 코팅이 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 3 중량% 내지 약 16 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 14 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 5.1 중량% 내지 약 13.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 10 중량% 내지 약 10.7 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 8.0 중량%, 약 8.1 중량%, 약 8.2 중량%, 약 8.3 중량%, 약 8.4 중량%, 약 8.5 중량%, 약 8.6 중량%, 약 8.7 중량%, 약 8.8 중량%, 약 8.9 중량% 또는 약 9.0 중량%, 약 9.1 중량%, 약 9.2 중량%, 약 9.3 중량%, 약 9.4 중량%, 약 9.5 중량%, 약 9.6 중량%, 약 9.7 중량%, 약 9.8 중량%, 약 9.9 중량% 또는 약 10.0 중량%, 약 10.1 중량%, 약 10.2 중량%, 약 10.3 중량%, 약 10.4 중량%, 약 10.5 중량%, 약 10.6 중량% 또는 약 10.7 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 구아 검, 펙틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 생분해성 폴리사카라이드, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴로일옥시 아조벤젠, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 덱스트란 히드로겔 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제13항에 있어서, 생분해성 폴리사카라이드가 아밀로스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 술페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 검, 펙틴, 크산탄 검, 크실란 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 각각 7:3:1의 비로 존재하는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 8 중량% 내지 약 18 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 10 중량% 내지 약 17 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 10.1 중량% 내지 약 16.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 15 중량% 내지 약 16 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 15.0 중량%, 약 15.1 중량%, 약 15.2 중량%, 약 15.3 중량%, 약 15.4 중량%, 약 15.5 중량%, 약 15.6 중량%, 약 15.7 중량%, 약 15.8 중량%, 약 15.9 중량% 또는 약 16.0 중량%, 약 16.1 중량%, 약 16.2 중량%, 약 16.3 중량%, 또는 약 16.4 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 층 상에 코팅되며 1% 수용액의 30 내지 720 cP의 점도를 가진 알긴산의 적어도 1종의 염을 포함하는 제4 층을 추가로 포함하는 코팅된 비드.
- 제24항에 있어서, 알긴산의 적어도 1종의 염이 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 당뇨병 약물, 주의력 결핍 과잉 행동 제어 약물, 진통제, 항비만 제제, 항염증제, 항히스타민제, 진해제, 충혈 완화제, 항오심제, 마취제(narcotic), 기관지확장제, 심혈관 약물, 중추신경계 (CNS) 약물, 니코틴 대체 요법 약물, 질산염, 수면 보조제, 진정제, 비타민 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 메틸페니데이트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 메틸페니데이트 히드로클로라이드인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 70 중량% 내지 약 99 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 75 중량% 내지 약 95 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 75 중량% 내지 약 90 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 75 중량% 내지 약 85 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 80 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 당 구체, 코팅되지 않은 미세결정질 셀룰로스 과립 및 만니톨-폴리비닐피롤리돈 과립으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 복수개의 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물.
- 제35항에 있어서, 복수개의 코팅된 비드를 포함하는 캡슐의 형태의 경구 고체 제약 조성물.
- 제36항에 있어서, 복수개의 코팅된 비드가 캡슐에 함유된 유일한 코팅된 비드인 경구 고체 제약 조성물.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 캡슐이 경질 젤라틴 캡슐인 경구 고체 제약 조성물.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 캡슐이 HPMC 캡슐인 경구 고체 제약 조성물.
- 복수개의 제1 코팅된 비드 및 복수개의 제2 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물이며, 여기서,
복수개의 제1 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제1 과립 및 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 제1 과립 상에 코팅된 제1 층을 포함하며, 복수개의 제1 코팅된 비드는 활성 제약 성분의 실질적인 즉시 방출을 제공하도록 구성되며;
복수개의 제2 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제2 과립; 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하며, 상기 코팅된 비드는 활성 제약 성분의 실질적인 즉시 방출을 제공하도록 구성된 외부 층이 실질적으로 없는 것인,
경구 고체 제약 조성물. - 복수개의 제1 코팅된 비드, 복수개의 제2 코팅된 비드 및 복수개의 제3 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물이며, 여기서,
복수개의 제1 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제1 과립 및 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 제1 과립 상에 코팅된 제1 층을 포함하며, 복수개의 제1 코팅된 비드는 활성 제약 성분의 실질적인 즉시 방출을 제공하도록 구성되며;
복수개의 제2 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제2 과립; 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하며;
복수개의 제3 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드는 제3 과립; 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층, 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하는 것인,
경구 고체 제약 조성물. - 제41항에 있어서, 복수개의 제3 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드 중의 제2 층이 내부 제어 방출 코팅 및 외부 지연 방출 코팅을 포함하는 것인 경구 고체 제약 조성물.
- 제42항에 있어서, 복수개의 제3 코팅된 비드에서의 각각의 코팅된 비드 중의 제2 층이 지연 방출 코팅으로 본질적으로 이루어진 것인 경구 고체 제약 조성물.
- (a) 과립;
(b) 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 내부 층; 및
(c) 알긴산의 염이 실질적으로 없는, 내부 층 상에 코팅된 외부 지연 방출 층을 포함하는 코팅된 비드이며;
여기서 활성 제약 성분의 방출이 최대 약 35% v/v의 에탄올을 포함하는 900 mL의 매질에서 2시간 동안 pH 1.2에서 100 rpm으로 교반하면서 시험관내 조건하에 측정시 20% 이하인 코팅된 비드. - 제44항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제44항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제44항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 33 ㎛ 내지 약 47 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제44항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 40 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- (a) 과립;
(b) 중추신경계 자극제를 포함하는 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 과립 상에 코팅된 내부 층; 및
(c) 내부 층 상에 코팅된 외부 지연 방출 층이며, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하되, 단, 외부 지연 방출 층이 알긴산의 염이 실질적으로 없으며, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 외부 지연 방출 층
을 포함하는 코팅된 비드. - 제50항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제50항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 33 ㎛ 내지 약 47 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제50항에 있어서, 외부 지연 방출 층이 약 40 ㎛의 범위의 평균 두께로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 실질적으로 구형이며 약 840 ㎛ 내지 약 1410 ㎛의 범위의 직경을 갖는 것인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 층과 외부 지연 방출 층 사이에 개재된 적어도 하나의 중간 층을 추가로 포함하는 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 층과 외부 지연 방출 층 사이에 개재된 복수개의 중간 층을 추가로 포함하는 코팅된 비드.
- 제56항에 있어서, 중간 층 중 적어도 하나가 내부 층에 포함된 활성 제약 성분과 동일하거나 상이한 활성 제약 성분을 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 중간 층 중 적어도 하나가 임의의 활성 제약 성분이 없는 것인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 당뇨병 약물, 주의력 결핍 과잉 행동 제어 약물, 진통제, 항비만 제제, 항염증제, 항히스타민제, 진해제, 충혈 완화제, 항오심제, 마취제, 기관지확장제, 심혈관 약물, 중추신경계 (CNS) 약물, 니코틴 대체 요법 약물, 질산염, 수면 보조제, 진정제, 비타민 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 메틸페니데이트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 메틸페니데이트 히드로클로라이드인 코팅된 비드.
- 제44항 내지 제61항 중 어느 한 항에 정의된 복수개의 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물.
- 제62항에 있어서, 복수개의 코팅된 비드를 포함하는 캡슐의 형태의 경구 고체 제약 조성물.
- 제63항에 있어서, 복수개의 코팅된 비드가 캡슐에 함유된 유일한 코팅된 비드인 경구 고체 제약 조성물.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 캡슐이 경질 젤라틴 캡슐인 경구 고체 제약 조성물.
- 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐이 HPMC 캡슐인 경구 고체 제약 조성물.
- 코팅된 비드이며,
(a) 중추신경계 자극제를 포함하는 제1 양의 활성 제약 성분을 포함하는 과립;
(b) 코팅된 비드가 투여되는 대상체의 장의 원위부에 코팅된 비드가 도달한 후까지 제1 층에서 활성 제약 성분의 방출을 실질적으로 지연시키는 데 충분한 양으로 존재하는, 상기 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
(c) 제2 양의 활성 제약 성분을 포함하며, 제2 층에 포함된 활성 제약 성분을 실질적으로 즉시 방출할 수 있도록 구성되는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층
을 포함하는 코팅된 비드. - 제67항에 있어서, 제2 층이 내부 제어 방출 코팅 및 외부 지연 방출 코팅을 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항에 있어서, 내부 제어 방출 코팅이 에틸셀룰로스 중합체, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜 유도체, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리(n-히드록시부티레이트), 폴리아미노산, 폴리(아미드-엔아민), 폴리에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리(아크릴산) (PAA), 폴리(메타크릴산) (PMAA) 또는 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제69항에 있어서, 셀룰로스 에테르가 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제69항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 트리아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 트리메타크릴레이트, 폴리멀티(메트)아크릴레이트 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제68항에 있어서, 내부 제어 방출 코팅이 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 에스테르와 4급 암모늄 기의 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항에 있어서, 내부 제어 방출 코팅이 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 3 중량% 내지 약 16 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 14 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 5.1 중량% 내지 약 13.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 10 중량% 내지 약 10.7 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 제어 방출 중합체가 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 8.0 중량%, 약 8.1 중량%, 약 8.2 중량%, 약 8.3 중량%, 약 8.4 중량%, 약 8.5 중량%, 약 8.6 중량%, 약 8.7 중량%, 약 8.8 중량%, 약 8.9 중량% 또는 약 9.0 중량%, 약 9.1 중량%, 약 9.2 중량%, 약 9.3 중량%, 약 9.4 중량%, 약 9.5 중량%, 약 9.6 중량%, 약 9.7 중량%, 약 9.8 중량%, 약 9.9 중량% 또는 약 10.0 중량%, 약 10.1 중량%, 약 10.2 중량%, 약 10.3 중량%, 약 10.4 중량%, 약 10.5 중량%, 약 10.6 중량% 또는 약 10.7 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 구아 검, 펙틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 생분해성 폴리사카라이드, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴로일옥시 아조벤젠, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 덱스트란 히드로겔 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제79항에 있어서, 생분해성 폴리사카라이드가 아밀로스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 술페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 검, 펙틴, 크산탄 검, 크실란 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 각각 7:3:1의 비로 존재하는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 기재로 하는 음이온성 공중합체를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 8 중량% 내지 약 18 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 10 중량% 내지 약 17 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 10.1 중량% 내지 약 16.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 15 중량% 내지 약 16 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제68항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 지연 방출 코팅이 코팅된 비드의 중량을 기준으로 하여, 약 15.0 중량%, 약 15.1 중량%, 약 15.2 중량%, 약 15.3 중량%, 약 15.4 중량%, 약 15.5 중량%, 약 15.6 중량%, 약 15.7 중량%, 약 15.8 중량%, 약 15.9 중량% 또는 약 16.0 중량%, 약 16.1 중량%, 약 16.2 중량%, 약 16.3 중량%, 또는 약 16.4 중량%의 양으로 존재하는 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 층 상에 코팅되며 1% 수용액의 30 내지 720 cP의 점도를 가진 알긴산의 적어도 1종의 염을 포함하는 제4 층을 추가로 포함하는 코팅된 비드.
- 제90항에 있어서, 알긴산의 적어도 1종의 염이 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 당뇨병 약물, 주의력 결핍 과잉 행동 제어 약물, 진통제, 항비만 제제, 항염증제, 항히스타민제, 진해제, 충혈 완화제, 항오심제, 마취제, 기관지확장제, 심혈관 약물, 중추신경계 (CNS) 약물, 니코틴 대체 요법 약물, 질산염, 수면 보조제, 진정제, 비타민 및 그의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 메틸페니데이트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 메틸페니데이트 히드로클로라이드인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 70 중량% 내지 약 99 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 75 중량% 내지 약 95 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 75 중량% 내지 약 90 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 75 중량% 내지 약 85 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양이 활성 제약 성분의 전체 양의 약 80 중량%를 포함하는 것인 코팅된 비드.
- 제67항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 당 구체, 코팅되지 않은 미세결정질 셀룰로스 과립 및 만니톨-폴리비닐피롤리돈 과립으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
- 제66항 내지 제100항 중 어느 한 항에 정의된 복수개의 코팅된 비드를 포함하는 경구 고체 제약 조성물.
- 제101항에 있어서, 복수개의 코팅된 비드를 포함하는 캡슐의 형태의 경구 고체 제약 조성물.
- 제102항에 있어서, 복수개의 코팅된 비드가 캡슐에 함유된 유일한 코팅된 비드인 경구 고체 제약 조성물.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 캡슐이 경질 젤라틴 캡슐인 경구 고체 제약 조성물.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 캡슐이 HPMC 캡슐인 경구 고체 제약 조성물.
- 중추신경계 자극제에 반응하는 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 제1항 내지 제34항, 제44항 내지 제61항 및 제67항 내지 제100항 중 어느 한 항에 정의된 코팅된 비드 또는 제35항 내지 제43항, 제62항 내지 제66항 및 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 정의된 경구 고체 제약 조성물의 용도.
- ADD를 치료하기 위한, 제1항 내지 제34항, 제44항 내지 제61항 및 제67항 내지 제100항 중 어느 한 항에 정의된 코팅된 비드 또는 제35항 내지 제43항, 제62항 내지 제66항 및 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 정의된 경구 고체 제약 조성물의 용도.
- ADHD를 치료하기 위한, 제1항 내지 제34항, 제44항 내지 제61항 및 제67항 내지 제100항 중 어느 한 항에 정의된 코팅된 비드 또는 제35항 내지 제43항, 제62항 내지 제66항 및 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 정의된 경구 고체 제약 조성물의 용도.
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