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KR20220054724A - 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제 - Google Patents

근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제 Download PDF

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KR20220054724A
KR20220054724A KR1020227013695A KR20227013695A KR20220054724A KR 20220054724 A KR20220054724 A KR 20220054724A KR 1020227013695 A KR1020227013695 A KR 1020227013695A KR 20227013695 A KR20227013695 A KR 20227013695A KR 20220054724 A KR20220054724 A KR 20220054724A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lateral sclerosis
amyotrophic lateral
als
period
pyrazolin
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020227013695A
Other languages
English (en)
Inventor
타카토모 요네오카
Original Assignee
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47832157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20220054724(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 filed Critical 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority to KR1020257000570A priority Critical patent/KR20250011235A/ko
Publication of KR20220054724A publication Critical patent/KR20220054724A/ko
Ceased legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명의 과제는 치료가 필요한 ALS 환자 중에서도 특히 치료 효과가 높은 환자에 대하여 투여할 수 있는 ALS의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 ALS에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 신규한 약제 또는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이며, 투약을 받는 환자가 특정한 기준에 합치하는 환자에게 사용하는 약제가 제공된다.

Description

근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제{MEDICINAL AGENT FOR TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS OR PREVENTING PROGRESSION OF PHASE OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS}
본 발명은 근위축성 측색경화증(이하, ALS이라고 기재하는 경우도 있다)의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 ALS에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제에 관한 것이다.
운동 뉴런 질환의 하나인 ALS는 손의 탈력, 손가락의 운동 장애 및 상지의 섬유속연축 등의 초기 증상으로부터 근위축·근력 저하, 구마비(bulbar palsy)나 근육의 섬유속연축을 경유하여 호흡부전에 이르는 난치병이다. ALS는 발병 부위에 따라 상지형, 구형, 하지형 및 혼합형으로 나누어지고, 어떠한 형태라도 증상의 진행과 함께 전신의 근육군이 침범된다. ALS의 병의 원인은 아직 충분하게 해명되어 있지 않지만, 주된 병의 원인으로서 (1) 자기면역설(Ca 채널에 대한 자기항체의 출현), (2) 흥분성 아미노산 과잉·중독설(세포 밖 글루타민산의 증가와 글루타민산의 운반 장애), (3) 산화적 스트레스 장애설(Cu/Zn superoxide dismutase(SOD) 유전자 이상과 프리라디칼에 의한 신경세포 장애), (4) 세포골격 장애설(운동 신경 세포에의 신경미세섬유(neurofilament)의 축적이나 봉입체의 출현), (5) 신경 영양 인자의 결손 등이 가설로서 제창되고 있다.
현재, ALS의 병세 진전의 억제에 효과가 있는 의약품으로서는 글루타민산 작동성 신경에 있어서의 글루타민산 전달을 억제하는 릴루졸(riluzole)이 승인되어 있다. 그러나, 릴루졸에 대해서는 유효성을 확인할 수 없다는 보고도 있어 평가가 일정하지 않다.
또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 포함하는 ALS 치료제가 알려져 있다(특허문헌 1). 특허문헌 1에는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온이 ALS 치료에 유용한 것은 시사 내지 교시되어 있지만, 환자에 대한 투여 형태, 투여량 및 투여 횟수 등은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 및/또는 진행의 억제에 사용하기 위한 약제이고, 치료 및/또는 진행을 억제하는 기간 중에 1일 이상의 휴약 기간을 1회 또는 2회 이상 설정하는 약제가 알려져 있다(특허문헌 2). 또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 30㎎을 ALS의 환자에게 14일간 점적 투여 후에, 달에 10일간 투여를 행하는 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 1).
국제공개 WO02/34264호 공보 국제공개 WO2005/075434호 공보
신경 치료, 2003년, Vol.20, N0.5, P.557-564
일반적으로 의약품의 효능 추가의 승인에는 새로운 임상 시험에 있어서 효과(유효성)를 확인할 필요가 있다. 그리고, 환자의 상태에 따라서 의약품의 효과가 다른 경우가 있어 의약품의 효과가 충분하게 발휘될 것 같은 환자를 선별하고, 이렇게 선별된 환자에 대하여 의약품을 투여하는 것이 바람직한 경우가 있다.
본 발명의 과제는, 치료가 필요한 ALS 환자 중에서도 특히 치료 효과가 높은 환자에 대하여 투여할 수 있는 ALS의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 ALS에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 신규한 약제 또는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 별도의 관점으로부터 본 발명의 과제를 설명하면, 본 발명의 과제는 특정한 ALS의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 특정한 ALS에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 신규한 약제 또는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 노력한 결과, 2001년 6월 이래로 뇌보호제(일반명 「에다라본」, 상품명 「라디컷(등록상표)」: 타나베미쓰비시 세이야쿠 가부시키가이샤 제조·판매)로서 시판되고 있는 의약 조성물이 ALS 환자 중에서도 특정한 환자군에 특히 유효한 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
본 발명에 의하면, 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자가 하기 중 어느 하나인 환자에게 사용하는 약제가 제공된다.
[1] 엘에스코리알(EL Escorial) 개정 에일리 하우스(Airlie House) 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자;
[4] %FVC가 80% 이상인 환자;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
즉, 본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.
(1) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자에게 사용하는 약제.
(2) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자에게 사용하는 약제.
(3) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자에게 사용하는 약제.
(4) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자의 %FVC가 80% 이상인 환자에게 사용하는 약제.
(5) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자에게 사용하는 약제.
(6) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자에게 사용하는 약제.
(7) 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자에게 사용하는 약제.
바람직하게는, 투약 기간 및 휴약 기간은 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 것이다.
바람직하게는, 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상은 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 또는 손발의 운동 장애이다.
또한 본 발명에 의하면, 이하 중 어느 하나인 환자에게 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 방법이고, 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 상기 방법이 제공된다.
[1] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자;
[4] %FVC가 80% 이상인 환자;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
또한 본 발명에 의하면, 근위축성 측색경화증 환자 중에서 이하 중 어느 하나의 환자를 선별하는 공정, 상기에서 선별한 환자에게 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 방법이고, 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 상기 방법이 제공된다.
[1] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자;
[4] %FVC가 80% 이상인 환자;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
또한 본 발명에 의하면, 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제이고, 투약을 받는 환자가 이하 중 어느 하나인 환자에게 사용하는 약제의 제조를 위한, 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다.
[1] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자;
[4] %FVC가 80% 이상인 환자;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
또한 본 발명에 의하면, 14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하거나, 또는 14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 근위축성 측색경화증 환자에게 투여되는 약제이고, 투여를 받는 환자의 근위축 측색경화증이 이하 중 어느 하나인 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 사용하기 위한 약제가 제공된다.
[1] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 근위축성 측색경화증;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 근위축성 측색경화증;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상인 근위축성 측색경화증;
[4] %FVC 80% 이상인 근위축성 측색경화증;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상 또한 %FVC 80% 이상인 근위축성 측색경화증;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상 또한 %FVC 80% 이상인 근위축성 측색경화증;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상 또한 %FVC 80% 이상인 근위축성 측색경화증;
(발명의 효과)
본 발명의 약제 및 방법은 ALS 또는 ALS에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 유용하다. 본 발명의 약제 및 방법에 의하면, 투여 횟수나 내원 횟수의 감소가 가능하다. 또한, 본 발명의 약제 및 방법에 의하면 높은 치료 효과 또는 높은 병세 진전 억제 효과를 발휘할 수 있을 것 같은 ALS 환자 중에서도 특정한 환자군에 대하여 약제를 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제 및 방법에 의하면 ALS 중에서도 특정 ALS에 대하여 높은 치료 효과 또는 높은 병세 진전 억제 효과, 또는 특정 ALS에 기인하는 증상에 대하여 높은 치료 효과 또는 높은 병세 진전 억제 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 약제에 있어서의 유효 성분은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온이다. 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온은 하기 구조식으로 나타낼 수 있다. 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온은 하기 구조식으로 나타내는 호변이성체가 존재하지만, 본 발명 약제의 유효 성분으로서는 이들 이성체의 어느 것이나 좋다.
Figure pat00001
본 발명의 유효 성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온은 공지의 화합물이고, 합목적인 임의의 방법에 의해 합성할 수 있다. 바람직한 합성 방법의 예로서는 유럽 특허공개 공보 제 208874호 공보(또는 일본 특허공고 평 5-31523호 공보)에 기재되어 있는 제조 방법을 들 수 있다.
본 발명 약제의 유효 성분으로서는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 생리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물 또는 용매화물을 사용해도 된다. 생리학적으로 허용되는 염으로서는 염산, 황산, 브롬화수소염, 인산 등의 무기산과의 염; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 푸말산 등의 유기산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 마그네슘 등의 알칼리토류 금속과의 염; 암모니아, 에탄올아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 등의 아민과의 염을 들 수 있다. 이 외에, 생리적으로 허용되는 것이면 염의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
본 발명 약제의 유효 성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그 염을 그대로 환자에게 투여해도 좋지만, 바람직하게는 유효 성분과 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 추가해서 당업자에게 주지의 형태의 제제로서 제공할 수 있다.
약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는, 예를 들면 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제, 및 점착제 등을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제의 예로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제제로서는, 예를 들면 주사제, 점적제, 첩부제 또는 좌제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제에는 첨가물로서, 예를 들면 포도당, 유당, D-만니톨, 전분, 또는 결정 셀룰로오스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제 또는 붕괴 보조제; 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘 또는 탈크 등의 활택제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수, 또는 하드 팻(hard fat) 등의 기제를 사용할 수 있다.
주사 또는 점적용에 적합한 제제에는 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 또는 용시 용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해 보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH 조절제 등의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.
또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 유효 성분으로 하는 뇌보호제(주사제)가 이미 임상에서 사용되고 있으므로(일반명「에다라본」, 상품명 「라디컷(등록상표)」: 타나베미쓰비시 세이야쿠 가부시키가이샤 제조·판매 등), 본 발명의 약제 및 방법에 사용하는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온으로서 상기 시판 제제를 그대로 사용할 수 있다.
일반적으로 인체에 어떠한 질환이 발견되었을 경우, 의사에 의해 적절한 치료가 행하여진다. 약물 치료도 치료의 하나이지만, 약물 치료에 있어서는 질환이 치유될 때까지의 동안에 약물이 계속해서 투여되는 것이 일반적이다. 이에 대하여, 본 발명의 약제 및 방법은 약물 치료 기간 중에 14일간의 휴약 기간을 2회 이상 설정하는, 즉 투약 기간 및 휴약 기간을 1단위로 하고 이것을 2회 이상 반복하는 것에 특징이 있다. 여기에서, 투약 기간 및 휴약 기간을 2회 이상 반복하면 그 최후는 반드시 휴약 기간이 되지만, 최후의 휴약 기간을 설정하는 것은 필수는 아니다. 즉, 예를 들면 투약 기간 및 휴약 기간을 2회 반복할 경우 「투약 기간, 휴약 기간, 투약 기간, 휴약 기간」이 되지만, 최후의 휴약 기간을 설정하지 않은 「투약 기간, 휴약 기간, 투약 기간」도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서 휴약 기간이란 7일간 이상 연속해서 약물 투여를 행하지 않는 기간이다.
본 발명에 있어서의 투약 기간은 14일간, 또는 14일간 중의 10일로 할 수 있다. 14일간 중의 10일이란 연속하는 14일간 중 임의의 10일이라는 의미이고, 이 투약되는 10일은 연속되는 10일간이어도 좋고, 1일∼4일간의 투약하지 않는 기간으로 분단되어 있는 연속되지 않는 10일간이어도 좋다. 투약 기간은 환자의 상태를 관찰하면서 바람직한 기간을 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서의 휴약 기간은 14일간이다.
14일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복할 경우에 있어서의 반복의 횟수는 2회 이상이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2회∼12회, 보다 바람직하게는 2회∼6회 등으로 할 수 있다.
14일간의 초회 투약 기간 후에 14일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복할 경우에 있어서의, 14일간 중 10일간의 투약 기간 및 14일간의 휴약 기간을 반복하는 횟수는 1회 이상이면 특별하게 한정되지 않지만, 바람직하게는 1회∼11회, 보다 바람직하게는 1회∼5회 등으로 할 수 있다.
유효 성분의 1일당 투여량은 환자의 연령이나 상태 등의 조건에 따라 적당하게 선택 가능하다. 일반적으로는 성인에 대하여 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 양(유효 성분이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 경우에는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 양, 유효 성분이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 생리적으로 허용되는 염의 경우에는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 상당의 양)으로서 약 15∼약 240㎎인 것이 바람직하고, 약 30㎎∼약 60㎎인 것이 보다 바람직하며, 약 60㎎인 것이 보다 더욱 바람직하다.
투약 기간 중의 1일당 투여 횟수에 제한은 없고, 환자의 상태를 관찰하면서 바람직한 횟수를 선택할 수 있다. 그러나, 환자의 부담 등을 생각해 3회, 2회 및 1회가 바람직하고, 1회가 보다 바람직하다.
유효 성분을 투여할 시에는 그 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 또한, 볼라스(bolus) 투여 및 지속적 투여가 가능하지만, 지속적 투여가 바람직하다. 지속적 투여로 할 경우, 점적에 의한 정맥 내 투여, 경피 투여, 설하정을 사용한 경구 투여 및 서방화 제제를 사용한 경구 및 직장 내 투여 등을 들 수 있지만, 점적에 의한 정맥 내 투여가 바람직하다. 주사에 의한 볼라스(bolus) 투여나 점적에 의한 정맥 내 투여를 행할 경우에는, 예를 들면 일본 특허공개 소 63-132833호 공보 및 일본 특허공개 2011-62529호 공보에 기재된 주사제 등을 사용하는 것이 적합하다.
점적에 의한 정맥 내 투여로 할 경우, 그 투여 속도는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 양으로 약 0.5∼약 1㎎/분으로 하는 것이 바람직하고, 시간으로 환산하면 약 15∼약 480분, 바람직하게는 약 30∼약 120분, 보다 바람직하게는 약 30∼약 60분, 보다 더욱 바람직하게는 약 60분이다.
1분당 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 투여량을 약 0.5∼약 1㎎으로 하는 점적에 의한 정맥 내 투여와 실질적으로 동등한 투여 형태란 약물 동태학적으로 실질적으로 동등하면 된다. 구체예를 들면, 투여된 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그 생리학적으로 허용되는 염의 혈장 중의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 미변화체 농도의 경시 변화가 실질적으로 동등하다고 인정되는 투여 형태이다. 이러한 투여 형태로서는, 예를 들면 경피 투여, 설하정을 사용한 경구 투여 및 서방화 제제를 사용한 경구 및 직장 내 투여 등을 들 수 있다.
ALS에 기인하는 증상으로서는, 예를 들면 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 또는 손발의 운동 장애 등의 임상 증상을 들 수 있고, 본 발명에 있어서는 호흡 기능의 저하를 바람직한 예로서 들 수 있다. 이 용어는 상기 정의에 합치하는 한 가장 광의로 해석되어야 하고, 질환명이 다른데 구애받아 해석되어서는 안된다. 또한, ALS에 상당하는 질환인지의 여부는 숙련된 의사라면 용이하게 진단 가능하다.
또한, ALS 또는 ALS에 기인하는 증상의 치료 및/또는 진행 억제의 적합한 예로서는 근위축성 측색경화증에 있어서의 호흡 기능 저하의 억제를 들 수 있다.
본 발명의 약제 또는 방법은 투약을 받는 환자가 하기 중 어느 하나의 환자인 것을 특징으로 한다.
[1] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자;
[4] %FVC가 80% 이상인 환자;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자;
또한, 본 발명의 약제 또는 방법이 적응되는 환자의 근위축성 측색경화증은 하기 중 어느 하나의 근위축 측색경화증인 것을 특징으로 한다.
[1] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 근위축 측색경화증;
[2] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 근위축 측색경화증;
[3] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상인 근위축 측색경화증;
[4] %FVC 80% 이상인 근위축 측색경화증;
[5] ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상 또한 %FVC 80% 이상인 근위축 측색경화증;
[6] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상 또한 %FVC 80% 이상인 근위축 측색경화증;
[7] 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, ALSFRS-R을 구성하는 전 항목 2점 이상 또한 %FVC 80% 이상인 근위축 측색경화증;
엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준은 세계적으로 널리 인정받고 있는 진단 기준이고, 일본 신경학회 치료 가이드라인 ALS 치료 가이드라인 2002, Ⅲ. 진단·감별 진단의 3. 진단 확실성의 그레이드화에 이하와 같이 상술되어 있다.
1) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준
1990년 스페인 ALS 협회(ADELA)에서는 이하와 같은 임상소견에 추가해, 근전도, 신경전도 속도와 화상 소견으로부터의 정보를 추가하여 임상적 진단 확실성을 4단계로 구분했다. 이것은 또한 1994년 개정되어 세계신경학회(WFN)의 엘에스코리알의 진단 기준으로서 널리 인정받아 온 것이다. 그 후, 1998년 세계신경학회 운동 뉴런 질환 연구 위원회는 엘에스코리알의 진단 감도를 높일 필요가 있다고 해서 에일리 하우스 회의(미국)에 있어서 BR Brooks 하에 의견을 집약하고, 이하의 기준을 제창하는데 이르렀다. 이 기준을 이해하는 것은 진단의 확실성이 어느 정도인지를 판단하거나, 약제 효과 판정 등의 임상연구상 중요하다. 이 새로운 기준의 차이점은 엘에스코리알의 기준에 있는 임상적으로 신체의 1부위의 상위·하위 운동 뉴런 변성 소견에 추가하여, 임상적으로 장애가 명확하지 않은 적어도 신경근과 말초신경 지배의 다른 2근육에서 급성 제신경 소견을 보이는 그룹을 ALS 가능성 대(probable ALS)에 추가한 것이다. 즉 특정 부위의 근력저하·근위축이라는 임상적 소견을 근전도학적 소견으로 대용하는 것을 인정하고, 근력 저하와 위축을 근전도학적인 하위 운동 뉴런 변성과 동등하게 두었다. 이 방법에서 근전도학적으로 규정한 하위 운동 뉴런 변성에는 급성 탈신경 소견[세섬유성 연축, 양성 예파(陽性 銳波)]과 만성 탈신경 소견(고진폭·장지속성 운동 단위)이 있고, 또한 recruitment(운동 단위의 증원 상황)의 저하 소견이 있는 것이다. 본 진단 기준은 조기 증례를 치료적 연구에 도입할 필요성으로부터 엘에스코리알의 기준보다 진단 감도를 높이는 것을 의도해서 작성되었지만, 다른 기준을 이용한 치료 연구나 비판도 있다. Traynor 등(2000)의 아일랜드 ALS에서의 검토에서는 결코 진단 감도는 올라가지 않은 것이 지적되어 기준을 더 완만하게 할 것을 제창하고 있다.
2) 에일리 하우스 진단 기준의 포인트는 이하와 같다.
1. 상위 운동 뉴런 장애의 소견이 있을 것
2. 하위 운동 뉴런 장애의 소견이 있을 것
3. 발병으로부터 적어도 6-12개월을 초과해서 악화되고 있을 것
이하와 같은 소견이 있을 때, 그리고 이것들이 ALS 이외의 질환, 고령 등에 의해 설명할 수 없는 경우에는 근위축성 측색경화증의 진단과는 맞지 않는다.
1. 감각 장애
2. 괄약근 장애
3. 자율신경 장애
4. 전방 시로(視路) 이상
5. 파킨슨병에 보이는 운동 장애
6. 알츠하이머병에 보이는 인지 장애
ALS 진단 기준에 앞서서 우선 이하의 A가 존재한다.
A:1 하위 운동 뉴런 변성의 증거가 임상적, 전기생리학적, 또는 신경병리학적 검사에 의해 명확하다.
A:2 임상적 소견으로부터 상위 운동 뉴런 변성이 명확하다. 그리고,
A:3 장애 신체 부위 내(예를 들면 우상지)에서, 또는 다른 부위에의 증상이나 증후의 진행성 확대를 병력 또는 신경검사에 의해 인정한다.
그것과 아울러 이하의 B를 결여하는 것이 필요하다.
B:1 상위 또는 하위 운동 뉴런 변성의 소견이 다른 질환이나 병태에 의한다는 전기생리학적, 병리학적 증거가 있다.
B:2 관찰된 임상·전기생리학적 소견이 신경 화상 검사에 의해 다른 병태에 의한다는 증거가 나타내어진다.
진단 기준(이하의 도면을 참조)
Figure pat00002
1. 임상적으로 확실한 근위축성 측색경화증(clinically definite ALS, 「ALS 확실」)이란 신체 3부위에 있어서 상위 운동 뉴런과 하위 운동 뉴런 장애의 임상 소견이 있는 것.
2.임상적으로 가능성이 큰 근위축성 측색경화증(clinically probable ALS, 「ALS 가능성 높음」)이란 적어도 신체 2부위에 있어서 상위·하위 운동 뉴런 장애 소견이 있고, 또한 여기의 하위 운동 뉴런 장애의 레벨보다 머리측에 있어서 상위 운동 뉴런 장애 소견이 있는 것.
3. 임상적으로 가능성이 크고 검사 소견으로 뒷받침되는 근위축성 측색경화증(clinically probable-laboratory-supported ALS, 「ALS 가능성 높음 검사 양성」)이란 임상적으로 상위·하위 운동 뉴런 장애 소견이 신체 1부위에만 인정되거나, 신체 1부위에 상위 운동 뉴런 장애 소견이 있는 경우이고, 또한 2팔다리 이상에서 침근전도로 하위 운동 뉴런 장애 소견을 인정하고, 신경 화상 검사나 그 밖의 검사에 의해 타 질환을 제외할 수 있는 것.
4. 임상적으로 근위축성 측색경화증의 가능성 있음(clinically possible ALS, 「ALS 가능성 있음」)이란 신체 1부위에만 하위와 상위 운동 뉴런 장애 소견을 인정하거나, 또는 하위 운동 뉴런 장애만을 신체 2부위 이상에서 인정하는 것이다. 또는 상위 운동 뉴런 장애보다 머리측에서 하위 운동 뉴런 장애 소견이 있는 것. 제 3의 임상적으로 가능성이 크고 검사 소견으로 뒷받침되는 근위축성 측색경화증(clinically probable-laboratory-supported ALS)이 여기에서는 충족되지 않는 것이지만, 타 질환은 제외되어 있는 것이라 규정한다.
5. 임상적으로 근위축성 측색경화증 의심(clinically suspected ALS)이란 순수한 하위 운동 뉴런 장애를 보이는 것이고, 근위축성 측색경화증의 임상 연구를 목적으로 하는 그룹으로서 적합하지 않다. 따라서 세계신경학회 엘에스코리알 개정 ALS 진단 기준으로부터는 제외한다.
ALSFRS-R이란 이하에 나타내는 평가 척도이다. ALSFRS-R은 사지의 운동 기능 장애, 구 기능 장애, 호흡 기능 장애에 대한 평가 항목, 합계 12항목으로 구성되어 있다. 단, 섭식 동작에 대해서는 위루 설치의 유무에 따라 항목을 선택해서 평가한다(뇌신경·53(4): 346-355, 2001년 4월).
Figure pat00003
%FVC란 %예상 노력성 폐활량(percent-predicted forced vital capacity, %FVC)을 의미하고, 노력성 폐활량(FVC)의 측정값/예측 폐활량×100에 의해 산출된다. 예측 폐활량은 성별·연령·신장으로부터 계산되고, 그 계산식은 남성의 경우에는 (27.63-0.112×연령)×신장(cm), 여성의 경우에는 (21.78-0.101×연령)×신장(cm)이다. ALS에서는 50% 이하가 호흡 보조의 기준으로서 예시되고 있다(일본신경학회 치료 가이드라인 ALS 치료 가이드라인 2002, Ⅷ. 호흡 관리·영양 관리). 또한, 일반적으로 %FVC의 정상값은 80% 이상이라고 인식되고 있는 점에서 본 명세서에 있어서 %FVC가 80% 이상과 호흡 기능이 「정상」 또는 「거의 정상」은 같은 의미이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지 않는다.
실시예
(시험 방법)
이하의 선택 기준에 합치하는 근위축성 측색경화증 환자 199명을 실약 투여군 100명, 플라세보 투여군 99명으로 군을 나누었다.
1) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 「ALS 가능성 높음」 「ALS 가능성 높음 검사 양성」 또는 「ALS 가능성 있음」 중 어느 하나에 적합
2) 식사, 배설, 이동을 할 수 있고, 일상의 생활에 있어서 도움이 불필요
3) ALS가 발병해서 3년 이내
4) 연령이 만 20세 이상 75세 이하
5) 투여 개시 전 12주간의 ALSFRS-R 스코어의 변화량이 -1∼-4점
6) 호흡 기능의 저하에 의한 호흡 곤란이 없음
7) 파킨슨병, 통합 실조증, 인지증 등의 약효 평가에 영향을 미친다고 생각되는 합병증이 없음
실약 투여군에는 「라디컷(등록상표)주 30㎎」(30㎎의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 함유, 제조 판매: 타나베미쓰비시 세이야쿠 가부시키가이샤) 2앰플을 1일 1회 적당량의 생리식염수로 용시 희석하고, 60분 걸쳐서 점적에 의해 정맥 내에 투여했다. 플라세보 투여군에는 생리식염수만을 실약 투여군과 마찬가지로 투여했다.
약물의 투여는 제 1∼6 코스로 나누고, 제 1 코스는 연속해서 14일간의 투약 기간을 설정하고, 그 후 14일간 투약을 행하지 않는 휴약 기간으로 했다. 제 2∼6 코스는 14일간 중 합계 10일간 투약하는 투약 기간 및 그 후 14일간의 휴약 기간을 1세트로 하고, 이것을 5세트 반복했다. 약물의 투여를 도면에 나타내면 이하와 같다.
Figure pat00004
(시험 결과)
199명의 환자의 제 1 코스 투여 개시 전, 및 제 1, 2, 3, 4, 5 및 6 코스의 휴약 기간 종료 시의 ALSFRS-R을 측정했다. 199명 중에는 제 4 코스 투여 개시 후, 제 6 코스의 휴약 기간 종료 전까지에서 시험에서 탈락한 환자도 있었지만, 이 탈락한 환자에 대해서는 탈락 시점의 직전에 측정한 ALSFRS-R 스코어를 제 6 코스의 휴약 기간종료 시의 스코어로 간주해서 해석을 실시했다.
제 1 코스 투여 개시 전과 제 6 코스의 휴약 기간 종료시의 ALSFRS-R 스코어의 차를 이하에 나타낸다.
Figure pat00005
이어서, 199명의 환자를
(1) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자,
(2) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자,
(3) ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자,
(4) %FVC가 80% 이상인 환자,
(5) ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자,
(6) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자,
(7) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자,
로 특정한 경우에 있어서의 제 1 코스 투여 개시 전과 제 6 코스의 휴약 기간 종료 시의 ALSFRS-R 스코어의 차를 이하에 나타낸다.
Figure pat00006
근위축성 측색경화증의 환자를 특정하지 않는 경우이어도 플라세보 투여군에서는 ALSFRS-R 스코어가 6.0 감소한데 대해, 실약 투여군에서는 5.3밖에 감소하지 않았기 때문에 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온은 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제제, 또는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상의 치료 또는 병세 진전 억제에 효과를 나타내고 있다. 그러나, 근위축성 측색경화증의 환자 중에서도 (1) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자, (2) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자, (3) ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자, (4) %FVC가 80% 이상인 환자, (5) ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자, (6) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자, (7) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자에 대하여는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 효과가 보다 현저하게 나타나는 것이 명확해졌다. 즉, 근위축성 측색경화증의 환자를 특정하지 않은 경우, 제 1 코스 투여 개시 전과 제 6 코스의 휴약 기간 종료시의 ALSFRS-R 스코어의 차는 실약 투여군이 -5.3에 대하여, 플라세보 투여군이 -6.0이므로 군간 차는 0.7이다. 이에 대하여, (1) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는 환자의 경우에는 군간 차가 1.2, (2) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는 환자의 경우에는 군간 차가 2.0, (3) ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상인 환자의 경우에는 군간 차가 1.6, (4) %FVC가 80% 이상인 환자의 경우에는 군간 차가 1.3, (5) ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자의 경우에는 군간 차가 2.5, (6) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자의 경우에는 군간 차가 3.7, (7) 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하고, 투약을 받는 환자의 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 환자의 경우에는 군간 차가 6.4이며, 모두 0.7보다 큰 값이 되어 있다. 상기 (1)∼(7) 중에서 가장 군간 차가 작은 (1)에서도 1.2이고, 근위축성 측색경화증의 환자를 특정하지 않은 경우의 0.7과 비교하면 0.5의 차가 있다. ALSFRS-R의 1점의 차는 근위축성 측색경화증 환자의 사망 또는 기관절개 리스크를 7% 증가시킨다는 보고(Neurology 2005; 64: 38-43)가 있는 점에서, 본원 발명의 특정 환자의 경우에는 사망 또는 기관절개 리스크를 3.5% 이상 감소시킬 수 있어 근위축성 측색경화증 환자에 있어서 메리트는 대단히 크다. 또한, 상기 (5)∼(7)의 환자군에서는 군간 차가 각각 2.5, 3.7, 6.4이며, 환자군을 특정하지 않은 경우의 군간 차인 0.7과 비교해서 3배 이상 뛰어난 결과이었다. 그리고 이들 (5)∼(7)의 환자군에서는 플라세보 투여군과 비교해서 유의한 차도 인정받았다.

Claims (18)

  1. 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 근위축성 측색경화증을 치료하거나 근위축성 측색경화증의 진전을 억제하는 방법에 사용하기 위한 약제로서,
    상기 방법이, 이를 필요로 하는 환자가, 각각의 환자가 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 특정 환자군에 속하면, 상기 환자에게 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 투여가,
    초회 투약 기간 및 초회 휴약 기간을 설정하고, 환자가 상기 초회 투약 기간을 포함하여 적어도 3 회의 투약 기간을 가지도록 투약 기간 및 휴약 기간을 반복하는, 복수의 투약 기간 동안,
    상기 복수의 투약 기간이 14 일간의 초회 투약 기간 및 14 일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에, 14 일간 중 10 일간의 투약 기간 및 14 일간의 휴약 기간을 반복하는, 6 회의 투약 기간일 때, 상기 특정 환자군이 플라세보 투여군에 비해 ALSFRS-R 에 있어서 2.5 점 또는 그 이상이 좋아지도록, 상기 환자에게 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 약제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여가, 14 일간의 초회 투약 기간 및 14 일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에, 14 일간 중 10 일간의 투약 기간 및 14 일간의 휴약 기간을 반복하는, 복수의 투약 기간을 포함하는, 약제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양의 투여가, 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 및 손발의 운동 장애 중 적어도 하나를 포함하는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상을 치료하거나 또는 상기 증상의 진전을 억제하는, 약제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양의 투여가, 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 및 손발의 운동 장애 중 적어도 하나를 포함하는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상을 치료하거나 또는 상기 증상의 진전을 억제하는, 약제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준에 따라 「ALS 가능성 높음」에 합치하는, 약제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법이,
    ALSFRS-R 및 %FVC 를 기초로, 환자에서 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 단계; 및
    상기 환자가, 각각의 환자가 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고 또한 %FVC가 80% 이상인 특정 환자군에 속하면, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염으로 근위축성 측색경화증을 치료하거나 또는 근위축성 측색경화증의 진전을 억제하기 위해 상기 환자를 선택하는 단계
    를 추가로 포함하는, 약제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여가, 상기 특정 환자군이 14 일간의 초회 투약 기간 전의 ALSFRS-R 스코어와 6 회의 투약 기간 종료시의 ALSFRS-R 스코어 사이에 3.4 점의 차이를 가지도록, 환자에게 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 약제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여가, 상기 특정 환자군 이외의 환자에게 동일한 양의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여했을 때의 근위축성 측색경화증에 의한 사망 또는 기관절개 리스크에 비해, 근위축성 측색경화증에 의한 사망 또는 기관절개 리스크를 3.5% 이상 감소시키도록, 유효한 양을 포함하는 약제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준에 따라 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하는, 약제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 투여가, 14 일간의 초회 투약 기간 및 14 일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에, 14 일간 중 10 일간의 투약 기간 및 14 일간의 휴약 기간을 반복하는, 복수의 투약 기간을 포함하는, 약제.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양의 투여가, 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 및 손발의 운동 장애 중 적어도 하나를 포함하는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상을 치료하거나 또는 상기 증상의 진전을 억제하는, 약제.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양의 투여가, 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 및 손발의 운동 장애 중 적어도 하나를 포함하는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상을 치료하거나 또는 상기 증상의 진전을 억제하는, 약제.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 방법이,
    ALSFRS-R, %FVC 및 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준을 기초로, 환자에게서 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 단계; 및
    상기 환자가 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고, 또한 %FVC가 80% 이상이고, 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준에 따라 「ALS 확실」 또는 「ALS 가능성 높음」에 합치하면, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염으로 근위축성 측색경화증을 치료하거나 또는 근위축성 측색경화증의 진전을 억제하기 위해 상기 환자를 선택하는 단계
    를 추가로 포함하는, 약제.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 환자가 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준으로 「ALS 확실」에 합치하는, 약제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 투여가, 14 일간의 초회 투약 기간 및 14 일간의 초회 휴약 기간을 설정한 후에 14 일간 중 10 일간의 투약 기간 및 14 일간의 휴약 기간을 반복하는, 복수의 투약 기간을 포함하는, 약제.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양의 투여가, 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 및 손발의 운동 장애 중 적어도 하나를 포함하는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상을 치료하거나 또는 상기 증상의 진전을 억제하는, 약제.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 유효한 양의 투여가, 호흡 기능의 저하, 음성 언어 장애, 삼킴 장애, 및 손발의 운동 장애 중 적어도 하나를 포함하는 근위축성 측색경화증에 기인하는 증상을 치료하거나 또는 상기 증상의 진전을 억제하는, 약제.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 방법이,
    ALSFRS-R, %FVC 및 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준을 기초로, 환자에게서 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 단계; 및
    상기 환자가 ALSFRS-R을 구성하는 전 항목이 2점 이상이고, 또한 %FVC가 80% 이상이고, 엘에스코리알 개정 에일리 하우스 진단 기준에 따라 「ALS 확실」에 합치하면, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염으로 근위축성 측색경화증을 치료하거나 또는 근위축성 측색경화증의 진전을 억제하기 위해 상기 환자를 선택하는 단계
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