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PT99901B - Processo para preparacao de novos derivados da 3,4-dihidro-isoquinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de novos derivados da 3,4-dihidro-isoquinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT99901B
PT99901B PT99901A PT9990191A PT99901B PT 99901 B PT99901 B PT 99901B PT 99901 A PT99901 A PT 99901A PT 9990191 A PT9990191 A PT 9990191A PT 99901 B PT99901 B PT 99901B
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PT
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phenyl
general formula
dihydro
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
PT99901A
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English (en)
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PT99901A (pt
Inventor
Franz Josef Kuhn
Walter Losel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PT99901A publication Critical patent/PT99901A/pt
Publication of PT99901B publication Critical patent/PT99901B/pt

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 99 901
REQUERENTE: BOEHRINGER INGELHEIM KG, alemã, com sede em D-6507 Ingelheim/Rbein, República Federal Alemã
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA preparação de novos derivados DA 3,4-DIHIDRO-ISCQUINOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
INVENTORES: Dr. Walter Losel, Dr. Otto Roos, Dr. Dietrich Arndsts, Dr. Franz Josef Kuhn e Dr. Ilse Streller
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
República Federal Alemã, 22 de Dezembro de 1990, sob o ns. P 40 41 482.5.
INPI. MOD. 113 R F 16732
Descrição da patente de invenção de SOEKRINGER INGEIHBIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Víalter Losel, Dr« Otto Roos, Dr. Dietrich Arndsts, Dr. Franz «Josef Kuhn e Dr. Ilse Streller, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 3,4-DlHlDRO- ISO QUINO LI NA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
Da EP-A-37 934 são conhecidas dihidro-isoquinolinas da fórmula geral Ia. Os compostos ali citados têm efeito cárdio-tónico e apresentam uma componente potenciadora da contractilidade e com efeito sobre a tensão arterial. Foram propostos para melhorar a irrigação dos tecidos e o fornecimento de oxigénio aos tecidos. As possibilidades de utilização baseiam-se na eficácia vascular dos compostos. Na EP-A 251 194 foi descrito que as dihidro-piridinas carboxílicas e heterocíclicas aneladas possuem efeito cardio-protector, e constituem um tipo completamente novo de compostos antagoGSP «wcmecMnanu
nistas do cálcio
São objecto da presente invenção novos derivados da 3,4-dihiãro-isoquinolina que podem ser utiliza dos como protectores cerebrais, em especial no trttamento de doentes que sofreram ataques de apoplexia ou que estão em risco de sofrer ataque de apoplexia. Os novos compostos âão igualmente adequados para o tratamento de processos inflamatórios crónicos (p.e. asma brônquica, artrite) e para inibição da coagulação sanguínea e da agregação plaquetária.
A presente invenção refere-^se portanto a novos compostos da fórmula geral I
incluindo também as suas formas tautoméricas e enantióméri cas, na qual
X representa
Ν
Η
-Ν ch2-ch(c6h5)2 ch3
ou -N
CH2X1 em que
X^ representa um grupo fenilo mono- ou dissubstituido com trifluor-metilo ou etóxi, fenilo substituído com metoxi ou flúor, ou um grupo 2-metóxi-fenilo,
X2 representa -CH^-CH^- ou -CH2-CH(CH^)- e
X^ representa 2,3,4-trimetóxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2, 6-dimetóxi-fenilo, 3,6-dimetoxi-fenilo, tienilo, fenilo mono-ou dissubstituido com trifluor-metilo ou etóxi, ou fenilo substituído com metoxi ou flúor.
Da^se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual X representa
- 4 ϊ *
OCH3 och3
-N
CH2-CH(C6H5) 2
-Ν'
-CH2-CH2
OCH.
CH- x 3 och3
em que
X^ representa um grupo 2-metóxi-fenilo, que pode adicional-mente substituido com flúor,
X2 representa -CH2-CH2- e
Xg representa 2,3,4-trimetoxi-fenilo, 2, 3-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetóxi-fenilo, 3,6-dimetoxi-fenilo,
2- ou 3-tienilo, fenilo substituido com trifluor-metilo ou etóxi, ou fenilo substituido com metóxiou flúor.
Os compostos da fórmula geral I são bases e podem ser transformados pelos processos usuais nos seus aductos (sais) fisiologicamente toleráveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
Para a formação de sais são ade quados ácidos como p.e. ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético propiónico, butírico, caprónico valeriânico, oxálico, maló6
nico, succínico, maleinico, fumárico, láctico, tartárico, cítrico, málico, benzóico, p-hidróxi-benzóico, ftálico, cinâmico, salicílico, ascórbico, metano-sulfónico e semelhantes.
Como já referido anteriormente, os novos compostos possuem um efeito protector cerebral. Os compostos são vantajosos para o tratamento de doenças cerebrais degenerativas e necróticas. É também possível o tratamento preventivo dos doentes em risco de contrair tais doenças. Como se demonstra nos ensaios abaixo descritos, o efeito dos compostos não se deve s uma melhoria da irrigação dos tecidos.
Os compostos são portanto adequados para um novo tipo de tratamento da epilepsia e da doença de Alzheimer, e em especial para o testamento de doenças que sofreram ou que estão em risco de sofrer ataque de apoplexia.
Para além disso, como já se referiu anteriormente, os compostos são adequados para o tratamento de processos inflamatórios crónicos e para a inibição da coagulação sanguínea.
Os seguintes resultados de ensaios revelam o efeito surpreen^ndentemente destes compostos.
Os ensaios foram realizados em especial com o composto A
em representação dos compostos da fórmula geral I.
Tolerância à isquémia no Gerbil:
(p.e. Suziki, R. et al., Acta Neuropath (ber. 1.) 1983, 60:207-216, 217-222, Yoshidomi, M. et al., ,<7. Neurochem. 1989, 53: 1589-1594).
Isquémie devida à oclusão da artéria carótiâa durante 10 minutos sob anestesia com éter. 0 composto A foi aplicado numa dose de 1 e 10 mg/kg s.c. 4x durante 24 horas, com início 2 horas após a reabertura das artérias.
horas após a oclusão das artérias, os animais foram sacrificados e os cérebros preparados para exame histológico. Como prova de uma lesão isquémica ou da redução, avaliou-se a lesão das células na região do hipocampo numa zona definida da preparação hisológica. A avaliação foi realizada em grupos com respectivamente 5 animais cada.
No grupo dos animais aos quais não foram administradas quaisquer compostos a estudar, todos os animais revelaram uma lesão nítida da região CAy estudada. Pelo con8 trário, em caso de administração do copposto A verificou-se uma protecção notória contra as lesões por hipóxia, em função da dose. Em caso de administração de 1 mg/kg do composto A apenas 2 de 5 animais apresentaram lesões da região CA^. Em caso de administração de 10 mg/kg do composto A nenhum dos 5 animais apresentaram lesões.
Destes resultados pode concluir-se que os compostos da fórmula geral I podem ser utilizados para o tratamento curativo de lesões neuro-lógicos, p.e. as provocadas por ataques de apoplexia. Os resultados deste estudo revelam também que os compostos transpõem a barreira sanguínea cerebral, o que constitui uma caracteristica importante da presente invenção.
Os estudos seguintes em culturas celulares isoladas demonstram o efeito dos compostos estudados. Para além disso, pode concluir-se também destes resultados (tal como dos resultados obtidos no Gerbil”), que os compostos da fórmula geral I podem ser utilizados para os tratamen tos referidos no presente pedido.
Nas culturas celulares isoladas (p.e. granulocitos neutrofilos, células HL 60, trorribocitos, entre outras) o composto A inibiu em função da dose (valores de IC5o na zona de 1 uM) o overload de cálcio e a morte celular provocadas pelos diferentes antagonistas (p.e. PAF, leucotrienos, endo-teleina, FMLP ou isoprenalina).
Foram medidas as concentrações de inibição semi-máximas dos compostos a testar, que inibem o excesso de cálcio induzido por FMLP (1 nM) em células HL60 carregadas com FLUOg.
N.da T.: Não se encontrou tradução do nome cio animal de experimentação utilizado.
Composto NS
Concentração de inibição semi-máxima 6 (valor médio 10 células em suspensão) —6
Composto A 5,4 x 10” M
Os métodos de ensaio acima referidos encontram-se descritos in W.K. Pollock, T. J. Rink, R.F. Irvine. Biochem. J. 235: 869-877 (1986) ou in <J. E. Merrittr, R. Jacob, T. J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264: 1522-1527 (1989).
Em células HL-60 isolados mediu-se electro-fisiologicamente por meio de uma técnica de grampagem o fluxo transmembrânico através de Unselective Cation Channels (canais de catiões não selectivos), após estimulação com ATP. Este fluco é inibido pelo composto A (valor de ICgQ í 7 nM).
Estes achados comprovam o modo de actuação directo sobre células isoladas. No organismo vivo, em especial os granulocitos e leucócitos utilizados nos ensaios seguintes migram após lesão das células cerebrais (p.e. por atague de apoplexia) para a zona lesionada, onde são activadas através de processos mediados pelo cálcio, se decompõem, e desta forma libertam mediadores prejudiciais para os tecidos, entre estes também mediadores quimiotáxicos (p.e. PAF, leucotrienos, prostaglandinas, PMLP, entre outros). Os leucócitos adicionais atraídos por quiomiotaxe aumentam a área lesionada. Os resultados dos ensaios acima descritos revelam que este circulo vicioso pode ser bloqueado através da administração dos compostos activos acima descritos. Desta forma é limitada a lesão neurológica.
Poi possível demonstrar que os clássicos antagonistas do cálcio (p.e. verapamil, nifodipinajc diltiazem) não inibem a activação dos leucócitos.
Outros ensaios com o composto A apoiam as constatações acima referidas:
Em neurónios corticais e hipocampais isolados de cérebros de fetos de ratos (preparação segundo H. W. Muiler e W. Seitert, Ρχ-oc. Natl. Acad. Sei. USA 81 : 1248-1252, 1984): J. Neurosci. Res. 8: 195- 204, 1982; bem como Muller e Seifert in Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells, p. 67-77, A. R. Liss Inc.,
150 Fifht Ave., New York, N. Y. 10011, 1984) foi demonstrada a acção directa neuronal do composto A. Em células isoladas carregadas com FURA9 foram registadas as curvas concentração2+
-tempo (transporte do cálcio) do Ca citoplasmático (método: modificado de acordo com J. A. Connor. Proc. Natl. Acad. Sei. 83: 6179-6183, 1986). Tanto após lesão mecânica, como também após administração de aminoácidos excitatórios (S.A.A., glutamato, caianato, quisqualato e NMDA), provocou-se uma subida acentuada das concentrações citoplasmáticas do cálcio, que em todos os casos foi possível de inibir pelo composto A em função da <bse (IC5Q com 3 uM).
mecanismo de ac£ão desta inibição foi estudada tanto em culturas celulares de neurónios, como também em granulocitos neutrófilos humanos e células HL-60 e trombocitos. Foi possível demonstrar que o composto A inibe o fluxo de cálcio transmembrânico para dentro das células, que é estimulado pelos antagonistas dos receptores (p.e. EA, FMLP, leocotrienos, PAF, endotelinam entre outros). Este fluxo designado por T. «7. Hallam e T. «T. Rink (Tips 10 : 8-10, 1989) como “receptor mediated Ca entry (RMCE)“ não é inibido pelos clássicos antagonistas do cálcio. Os clássicos antagonistas do cálcio não podem inibir a activação dos leucócitos e trombocitos, pois estas células não possuem quaisquer
2+ canais do Ca dependentes da tensão. 0 bloqueio do fluxo transmembrânico do cálcio foi comprovado electrofisiologicamente (técnica da grampagem da voltagem) em células HL60 e neurónios.
A inibição da coagulação sanguínea e da agregação plaguetária de acordo com a presente invenção pode ser demonstrada através de ensaios padrão: em plaquetas humanas carregadas com QXJIN 2, que haviam sido estimuladas com ADP, vasopressina, PGF2a, trombina ou serotonina, é possível demonstrar que a concentração intracelular de cálcio que conduz à agregação plaguetária é inibida por 3 uMol do composto A.
Na Patente EP-A-251 194 já referida anteriormente, refere-se que os estudos in vitro realizados na musculatura lisa (tiras da aorta? C. van Breemea, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri, Chest 78? 1578-1658 (1980)? R. Casteels e G. Droogman, J. Physio, 317? 263-279 (1981) revelaram que os compostos da fórmula geral I são antagonistas do cálcio com um novo mecanismo de acção. Para melhor clarificação, sublinha-se que os estudos referidos demonstraram o efeito cárdio-vascular dos compostos. Os resultados dos ensaios então realizados não indicam, porém, de forma alguma que os compostos da fórmula geral I actuem sobre células inflamatórias ou neuronais.
Os compostos podem ser administrados por via oral, parentérica ou tópica. Formas de administração adequados são, p.e., comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões, aerossóis ou pós dispersíveis. Os respectivos comprimidos podem ser obtidos p.e. através da mistura do ou dos ingredientes activos com adjuvantes conhecidos, p.e. diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes desagregantes como amido de milho ou ácido algínico, agentes aglutinantes como amido ou gelatina, agentes lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para obtenção de um efeito depot, como carboxipolimetileno, carboximetil-celulose, celulose-acetatoftalato ou polivinil-acetato. Os comprimidos podem também ser constituídos por diversas camadas.
Da mesma forma, as drageias podem ser obtidas através do revestimento de núcleos preparados em analogia com os comprimidos, com agentes de revestimento usuais para drageias, p.e. “Kollidon“ ou Shellack, goma arábica, talco, dioxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de um efeito depot, ou para evitar incompatibilidades, o núcleo pode também ser constituído por diversas camadas.
Da mesma forma, também o revestimento das drageias pode ser constituído por diversas camadas para obtenção de um efeito depot, podendo ser utilizados os adjuvantes acima referidos para os comprimidos.
Os xaropes ou combinações de ingredientes activos com os da presente invenção podem ainda conter um edulcorante como sacarina, ciclamato. glicerina ou açúcar, bem como um agente corrector do sabor, p.e. aromatizantes como vanilina ou extracto de laranja. Podem também conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose sódica, agentes humectantes, como produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou agentes conservantes como p-hidroxi-benzoatos.
As soluções injectaveis são preparadas pelos processos usuais, p.e. com a adição de conservantes como p-hidroxi-benzoatos, ou agentes estabilizadores como sais alcalinos do ácido etileno-díaminotetracético, e vazadas em frascos para injecção ou ampolas.
As cápsulas contendo uma ou mais ingredientes activos ou combinações de ingredientes activos podem ser preparados p.e. misturando os ingredientes activos em conjunto com excipientes inertes, como lactose ou sorbitol e vazando a mistura em cápsulas de gelatina.
Os supositórios adequados podem ser preparados p.e. através de mistura com os excipientes adequados para o efeito, como gorduras neutras ou polietileno13
-glicol ou seus derivados.
De acordo com a presente invenção, os compostos podem ser administrados por via entérica, paren térica ou tópica, de preferência numa posologia de 0.05 a 500 mg por dose para o ser humano adulto. De preferência aplicam-se em caso de administração oral 0,1 a 500 mg por dose, e em caso de administração i.v. 0.05 a 150 mg por dose.
Exemplos de. Formulação
Exemplo 1: Comprimidos
Ingrediente activo de acordo com a
presente invenção 40,0 mg
Lactose 100,0 mg
Amido de milho 50,0 mg
Ácido silicico coloidal 2,0 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Total 200,0 mg
Processo de preparação:
Misturar o ingrediente activo com uma parte dos adjuvantes e granular com uma solução do amido sol vel em agua. Depois de secar o granulado, misturar o resto dos adjuvantes e comprimir a mistura de modo a obter comprimidos.
Exemplo 2 : Drapeias
Ingrediente activo de acordo com a
presente invenção 20,0 mg
Lactose 100,0 mg
Amido de milho 65,0 mg
Ácido silícico coloidal 2,0 mg
Amido solúvel 5,0 mg
Estearato de magnésio 3,0 mo 195.0 mg
Processo de preparação:
Com o ingrediente actarvo e os adjuvantes comprimir núcleos de comprimidos como descrito no exemplo 1, gue depois são drageificados com açúcar, talco e goma arábica, pelos processos usuais.
ExermalO-3-.t· Supositórios
Ingradiente activo de acordo com a presente invenção 50,0 mg
Lactose 250,0 mg
Massa para supositórios q.s. ad 1,7 g
Processo de preparação:
Misturar o ingrediente activo com a lactose, e suspender a mistura de forma homogénea na massa para supositórios derretida. Vazar a suspensão em formas arrefecidas, de modo a obter supositórios com um peso de 1, 7 g.
Exemplo 4 i Ampolas
Ingrediente activo de acordo com a
presente invenção 20,0 mg
Cloreto de sódio 5,0 mg
Água, bidestilada q.s. ad 2,0 ml
Processo de preparação;
Dissolver o ingrediente activo e o cloreto de sódio em água bidestilada e vazar a solução em ampolas em condições de esterilidade.
Exemplo 5 ; Ampolas
Ingrediente activo de acordo com a
presente invenção 10,0 mg
Cloreto de sodio 7,0 mg
Água bidestilada q.s.ad 1,0 mg
Exemplo 6 ; Gntas
Ingrediente activo de acordo com a
presente invenção 0, 70 g
p-Sidróxi-benzoato de metilo 0,07 g
p-Hidróxi-benzoato de propilo 0,03 g
Água desmineralizada q.s. ad 100,00 mg
Processo de preparação;
Dissolver o ingrediente activo e os conservantes em água desmineralizada, filtrar a solução e vazar em frascos de 100 ml.
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, em especial
a) através de ciclização de uma fenil-malonodiamida da fórmula geral III
H3co
NB-CO-CH (CgH5) -CO-X (III) na presença de um agente de condensação; ou
b) fazendo reagir ácidos carboxílicos ou halogenetos de ácidos carboxílicos da fórmula geral IV, na qual Y representa -OH ou um átomo de halogénio, com uma amina da fórmula geral VI
na presença de um agente de condensação adequado.
Nas fórmulas III e VI acima referidas, o grupo X tem as definições indicadas para a fórmula geral I
Como agentes de condensação para o processo a) a que se refere a presente invenção são adequados numerosos ácidos de Lewis, como p.e. oxicloreto de fósforo, trifluoreto de boro, tetracloreto de estanho ou tetracloreto de titânio, mas também ácidos minerais fortes, como ácido sulfúrico, ácidos fluor-sulfónicos, ácido fluorídrico ou ácido poli-fosfórico. São utilizados normalmente em excesso. Da-se preferência ao oxicloreto de fósforo.
Ά reacção de ciclização pode ser efectuada na presença ou na ausência de um solvente. São adequados todos os solventes inertes, desde que possuam uma capacidade de solubilização suficiente para os parceiros de reacção e um ponto de ebulição suficientemente elevado. Constituem exemplos o benziló, alquil-benzóis, cloro-benzóis, decalina, clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrilo e outros semelhantes. Uma variante do processo consiste em utilizar o próprio agente de condensação, p.e. oxicloreto de fósforo, como solvente.
No que se refere à temperatura de reacção, não existem condições especiais. A transformação a que se refere a presente invenção pode ser realizada dentro de uma vasta gama de temperaturas, de preferência aquecendo ou fervendo ate aproximadamente ao ponto de ebulição do solvente,
A reacção de amidação b) pode em principio ser realizada nas mesmas condições da reacção a).
Como agentes de condensação podem citar-se ainda as carbodiimidas - como ciclohexil-carbodiimida - ou carbonil-diimidazol.
EXEMPLO
Cloridrato de 3,4-dihidro-l-benzil-6,7-dimetoxi-a-/-di-2- (2,3,4-trimetoxifenil)etil_7aniinocarbonil-isoquinolina
a) 2-(3,4-dimetoxifenil)etilaminocarbonil-fenil-acet-N,N-di-/~ 2-(2,3,4-trimetoxifenil)etil_7amida
Numa solução de 18,0 g (52,4 mmol) de 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamida do éster monoetílico de ácido fenil-malónico em 150 ml de dimetilformamida anidra juntar pouco a pouto, à temperatura ambiente, 9,0 g (55,5 mmol) de N,N*-carbonil-diimidazol, agitando. Passados 30 minutos juntar 18,0 g (44,3 mmol) de di-/7 2- (2,3,4-trimetoxi fenil) etil_7amina e agitar durante 30 minutos. Depois destilar o solvente no vácuo, retomar o resíduo em 1,5 1 de cloreto de metileno e agitar sucessivamente com 2 vezes 250 ml de água e 200 ml de í-ICl IN. Evaporar a fase orgânica depois de secar sobre sulfato de sódio, e após purificação do resíduo sobre u coluna de silicagel (eluente: cloreto de metileno/metanol 100í2), recristalizar com acetato de etilo/éter. Rendimento: 35,5 g.
ia
b) Deixar ferver durante 30 minutos 35,0 g (47,5 mmol) da amida do passo a) e 15 ml (164 mmol) de oxicloreto de fósforo em 150 ml de acetonitrilo anidro. Depois de terminada a transformação (controle por cromatografia em camada fina) destilar no vácuo o solvente e o oxicloreto de fósforo não transformado. Juntar água com gelo ao resíduo, alcalinizar com solução de soda e extrair pouco a pouso com aprox.
1 de cloreto de metileno. Lavar a fase orgânica com água, secar sobre sulfato de sódio e evaporar. Purificar o resíduo por duas vezes através de uma coluna de silicagel (is eluente: cloreto de metileno/metanol 100s2 --100:4 ascendente;
eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1).
A partir do composto purificado (6,5 g) prepara-se o cloridrato através de dissolução em aprox. 50 ml de etanol e adição de ácido clorídrico alcoólico. Depois de evaporar e secar no alto vácuo a 50°C, obtém-se 11.5 g do composto desejado.
(P.f.: 56-64°C, amorfo).
Em analogia com o exemplo, podem ser preparados os compostos apresentados na tabela seguinte:

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lâ Processo para preparação de derivados da
    3,4-dihidro-isoquinolina da fórmula geral I gusa»
    C - X (I) na qual representa
    -N \
    -N oh2-ch(c6h5)2
    OCH3 ch3
    OCH□ em gue X^ representa um grupo fenilo mono- ou dissubstituido com trifluor-metilo ou etóxi, fenilo substituído com metóxi ou flúor, ou um grupo 2-metóxi-fenilo,
    X2 representa -CHg-CH^- ou -CH2-CH(CH3)-, e
    X3 representa 2,3,4-trimetóxi-fenilo, 2,3-dimetóxi-fenilo,
  2. - 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter designadamente o composto da fórmula la ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    2,6-dimetóxi-fenilo, 3, 6-dimetóxi-fenilo, trenilo, fenilo mono ou dissubstituido com trifluor-metilo ou etóxi, ou fenilo substituido com metóxi ou flúor, bem como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por
    a) se ciclizar uma fenil-malonodiamida da fórmula geral III (III)
    CH -CH_-NH-CO-CH (C H„) -CO-X 2 2 6 5 na presença de um agente de condensação; ou
    b) fazendo reagir ácidos carboxílicos ou balogenetos de carboxílicos da fórmula geral IV, na qual Y representa -OH ou um átomo de hidrogénio, com uma amina da fórmula geral VI
    IV + XH
    VI na presença de um agente de condensação adequado, tendo o grupo X das fórmulas gerais III e VI as definições anteriormente apresentadas, e se desejado, se transformar os compostos assim obtidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. - 3§ Processo para preparação de composições farmacêuticas para protecção cerebral, para tratamento de processos inflamatórios crónicos ou para inibição da coagulação sanguínea, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula geral I quando pre29 parado de acordo com as reivindicações 1 ou 2, nos excipientes e/ou adjuvantes farmacêuticos usuais.
    A requerente reivindica a prioridade dox pedido de patente alemão apresentado em 22 de Dezembro de 1990 sob o ns. P 40 41 482.5.
    Lisboa, 20 de Dezembro de 1991 s 3S3O3 331333 33 33133Έ3-333 3331332333
    RESUMO
    PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA 3,4-DIHIDRO-ISOQUINOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
    Ά invenção refere-se a um processo para preparação de derivados da 3,4-dihidro-isoquinolina da fórmula geral I bem como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende
    a) ciclisar-se uma fenil-malonodiamida da fórmula geral
    III
    H3CO
    CHO-CH -NH-CO-CH(C.H_) -CO-X 2 2 6 5 ou na presença de um agente de condensação? ou (III)
    b) fazer reagir ácidos carboxílicos ou halogenetos de ácidos carboxílicos da fórmula geral IV na gual Y representa -OH ou um átomo de halogénio, com uma amina da fórmula geral VI na presença de um agente de condensação adequado, e, se desejado, transformarem-se os compostos assim obtidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
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