WO1991013869A1 - 15-deoxyprostaglandin derivative - Google Patents

Description

明 細 書 発明の名称 .

1 5—デォキシプロスタグランジン誘導体

技術分野

本発明は、 1 5—デォキシプロスタグランジン誘導体、 およびそ れを含有する医薬組成物に関する。

発明の背景

プロスタグランジンは、 ァラキドン酸のようなエイコサポリェン 酸から動物組織で生合成される一群の生理活性物質であり、 以下の プロスタン酸を基本骨格とする ： α鎖

ω鎖 プロスタグランジンは各種の組織で生合成されており、 種々のプ ロスタグランジンが存在し、 上記 5員環部分に結合する酸素原子と 二重結合の違いに応じて、 A〜 Jの各群に区別される。 また、 側鎖 の二重結合の数によって、 1〜3群があり、 これら両者を組み合わ せて P GA₂、 P GEL P GF₂。というように分類、 表記されてい

'る。

これらプロスタグランジン類は、 個々に多様な生物活性を有して おり、 それには、 たとえば血管拡張作用、 血小板凝集阻害作用、 子 宫収縮作用、 腸管運動亢進作用等がある。

プロスタグランジン類の薬効の 1つとして、 さらに眼圧下降作用 が挙げられる。 たとえば、 特開昭 59-1418号には PGF_2<Iが 高い眼圧下降作用を有し、 15—ケトー PGF_2aがわずかではある が眼圧下降作用を有することが記載されている。 しかしながら、 こ れら天然のプロスタグランジン類は、 13と 14位間の二重結合お よび 15位ヒ ドロキシ基からなるァリルアルコール部分構造を ω鎖 に有するため、 化学的および生物学的に不安定であり、 生体内で代 謝されて分解され易い。

この不安定要素を持っていない化合物として、 プロスタグランジ ン類の代謝産物である 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケトプロスタ グランジン類が知られており、 これは眼圧下降作用を有する有用な 化合物であることが見いだされている ,

今回、 本発明者らは、 安定であり、 かつ化学的に合成可能なプロ スタグランジン類を広くスクリーニングすることにより、 従来知ら れていない知見と新規な化合物を見いだすに至った <

本発明は、 式（I )

ぼ中、

は、

の中から選ばれる 5員環であり、

R¹ は水素または低級アルキルであり、

R² は C₆〜C₁₂アルキル、 C₆〜C₁₂アルケニルまたは ^〜^ >.了ルカジェニルである ただし、 式

(式中、 R'は水素または CH₃)

で示される化合物は除外する。 ]

で示される 15—デォキシプロスタグランジン誘導体またはその製 薬上許容しうる塩を提供するものである。 R² の定義における C d ₂アルキルとは、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シル、 ゥンデシル、 ドデシルである。 また、 R² は 1つ以上の二重 結合を含有する不飽和炭化水素鎖であってよく、 好ましくは C ₈'

〇₁₍₎ァルケニルまたは(：₈〜0₁₍)ァルカジェニルであり、 具体的に は 1一へキセニル、 2—へキセニル、 1, 3—へキサジェニル、 1 一へプテニル、 2—へプテニル、 1, 3—ヘプタジェニル、 1一才 クテニル、 2—ォクテニル、 1, 3—才クタジェニル、 1—ノネ二 ル、 2—ノネニル、 1, 3—ノナジェニル、 1ーデセニル、 2—デ セニル、 1, 3—デカジエニル、 1ーゥンデセニル、 2—ゥンデセ ニル、 1， 3—ゥンデカジエニル、 1一 ドデセニル、 2—ドデセ二 ル、 1， 3— ドデカジエニルを挙げることができる。 さらには、 上記式中、 である 1 5

デォキシプロスタグランジン誘導体が好ましい。

式（I )で示される 1 5—デォキシプロスタグランジン誘導体には- 式（I )で示されるすべての立体異性体およびそれらの混合物が包含 される。 .

本発明は別の態様として新規な眼圧降下剤を提供するものである。 本発明者らは、 1 5位ヒ ドロキシ基が除去されたプロスタグランジ ン類は従来のプロスタグランジンと比較して安定性が、 特に液中に おける安定性が高められていると共に、 それらが一般に眼圧下降作 用を示すことを見いだし、 それら化合物の新規な用途を開発した。 特に、 上記の本発明化合物は、 眼圧下降作用を有しており、 従来知 られているプロスタグランジン類に認められる結膜充血および一過 性の眼圧上昇等の副作用を示さない。 したがって、 1 5—デォキシ プロスタグランジン誘導体は、 眼圧上昇が原因と考えられる眼疾病、 特に緑内障の治療薬として極めて有用であり得る。

本発明に係る 15—デォキシプロスタグランジン誘導体とは、 天 然のプロスタグランジン類 (好ましくは PGAi、 PGA₂、 PGB PGB₂、 PGEi. PGE₂、 PGE₃、 PGF 。、 PGF₂。、 P G F_3a、 PG J!または PG】 ₂など）の0>鎖の15位からヒドロキシ 基を除去したものであればよく、 その ω鎖はすべてが飽和されてい てもよく、 また不飽和結合、 すなわち二重結合または、 三重結合あ るいはその双方を 1以上含有していてもよい。 二重結合は Ε体、 Ζ 体またはそれらの混合体でよいが、 好ましいのは 鎖が 体、 ω鎖 が Ε体の化合物である。 また、 ω鎖の末端部位（20位）に低級アル キル、 または低級アルケニルが置換された形態の化合物も包含され 得る。 さらにこれらの化合物は、 2個ないし 4個の不斉炭素原子を 有するが、 これらのすべての立体異性体およびそれらの混合物も本 発明に包含される。

これら本発明の眼圧下降剤のうち、 より好ましいものは、 上記の 式（I)

[式中、

は、

の中から選ばれる 5員環であり、

R¹ は水素または低級アルキルであり

R² は C₆〜C₁₂アルキル、 C₆〜C₁₂アルケニルまたは Ce d

₂アル力ジェニルである]

で示される 15—デォキシプロスタグランジン誘導体またはその製 薬上許容しうる塩を含有する眼圧降下剤である,

特に好ましいものは、 式：

で示される（5 Z， 13E, 9 S， 1 lR)-9, 11-ジヒドロキシー 5, 13—プロスタジェン酸およびその製薬上許容しうる塩やエス テルを含有する眼圧降下剤である。 この中でも、 水溶解性を考慮す れば、 （52, 13£， 93, 111 )—9， 11-ジヒドロキシー5, 1 3—プロスタジェン酸の Na塩を含有する眼圧降下剤が特に好まし い製剤 ある.。

尚、 式：

で示される（5 Z, 13E, 9 S, 11R)— 9, 11—ジヒドロキシ'

5, 13—プロスタジェン酸またはそのメチルエステルはゴールマ ン（Gorman)らの Pro atl. Acad. Sci. , U. S. A.74卷, 9, 4007-4011に記 載されているが、 その緑内症治療薬としての用途は記載されておら ず、 示唆すらされていない 上記式中、 カルボン酸部は、 遊離カルボン酸、 その製薬上許容し うる塩（アル力リ金属塩、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩もしく はカリウム塩など、 アルカリ土類金属塩、 例えばカルシウム塩など、 アンモニゥム塩、 有機塩基、 例えばトリエチルァミン、 2—ァミノ ブタン、 tert—ブチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 n— ブチルメチルァミン、 n—ブチルジメチルァミン、 トリ一 n—ブチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—イソプロビルシクロへキシ ルァミン、 トロメタミン、 フルフリルァミン、 ベンジルァミン、 メ チルベンジルァミン、 ジベンジルァミン、 Ν, Ν—ジメチルベンジ ルァミン、 2—クロ口ベンジルァミン、 4—メ トキシベンジルアミ ン、 1—ナフチレンメチルァミン、 ジフエ二ルペンジルァミン、 ト リフエニルァミン、 1一ナフチルァミン、 1ーァミノアントラセン、 2—アミノアントラセン、 デヒ ドロアビエチルァミ ン、 Ν—メチル モルホリンもしくはピリジンなど、 またはアミノ酸塩、 例えばリジ ンもしくはアルギニンなど）、 または低級アルキルエステル（例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert—ブチルまたはペンチルエステルなど）のいずれでもよく、 低 級アルキルエステルはさらに置換されていてもよい。

本発明の種々の化合物は以下の工程により製造することができる, 式 (W)：

[式中、 Rはヒドロキシ保護基を表し、 R ₂は前記と同意義である] で示されるラクトンを金属ハラィ ドで還元し、 式（m)：

[式中、 Rおよび R ₂はそれぞれ前記と同意義である]

で示されるラク トール（H) を得、 該ラク トール （m )とィリ ドをウイ ツチヒ（wittig)反応条件下で反応させ、 式（Π )：

[式中、 Rおよび R₂は前記と同意義である]

で示される化合物（Π)を得た後、 該化合物（E)を脱保護反応、 およ び所望によりエステル形成反応または塩形成反応に付す。 これによ り PGF₂。型 15—デォキシプロスタグランジン誘導体が得られる。 ここに、 ヒ ドロキシ保護基とは、 例えばプロテクティブ · グループ ス ' イン 'オーガ二ック · シンセシス（Protective Groups in 0 rganic Synthesis, T.W. Greene, J ohn Wiley & Sons, In c.， New York, p.10 , 1981 )に記載されている種々の保護 基、 特にメチル、 メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 2—メ トキ シェトキシメチル、 テトラヒ ドロビラニル、 1一エトキシェチル、 ベンジル、 p—メ トキシベンジルなどのアルキルエーテル型の保護 基； トリェチルシリル、 t—ブチルジメチルシリル、 t一プチルジフヱ 二ルシリルなどのシリルェ一テル型の保護基； ァセチル、 ベンゾィ ル、 p—メチルベンゾィル、 0—メ トキシベンゾィルなどのエステル 型の保護基を意味する。

出発物質であるラク トン（IV)は、 市販のコリーラク トンを酸化す ることにより得られるアルデヒドを出発物質として以下のようにし て製造される。

( i ) R ²が 1一アルケニルである化合物

前記アルデヒ ドとアルキルトリフヱニルホスホニゥムハライ ドょ り得られ,るィリ ドとをウイ ツチヒ反応条件下、 反応させることによ り得られる。 所望により、 シス一トランス異性化反応に付してもよ い。

( ii ) R ²がアルキルである化合物

( i )で得られたラク トン（W)を、 接触還元条件下、 処理すること により得られる。

(m)R ²が 1一アルケニル以外の不飽和アルキルである化合物 前記アルデヒ ドを、 保護されたヒ ドロキシを有するアルキルトリ フエニルホスホニゥムハライ ドより得られるイリ ドまたはホルミル アルキレントリフヱニルホスホランなどとウイ ツチヒ反応条件下、 反応させる。 所望により、 接触還元条件下、 処理またはシス一トラ ンス異性化反応に付してもよい。 保護されたヒ ドロキシを有するィ リ ドを用いた場合は、 脱保護し、 ホルミルに酸化する。 このように して得られたアルデヒ ドを（i )の方法に従って処理することにより 得ることができる。

PGF_2a型化合物以外の PGD₂型、 PGE₂型、 PGJ₂型およ び PGA,₂型 15—デォキシプロスタグランジン誘導体は、 PGF₂ „型 15—デォキシプロスタグランジン誘導体を出発物質として製. 造することができる。 そのフローチャートを以下に示す。 尚、 詳細 は実施例において説明する。

化合物（π )

①脱保護 ①脱保護

②所望によりエステル化 ②所望によりエステル化 塩形成反応 塩形成反応

本発明に係る 1 5—デォキシプロスタグランジン 導体は、 局所 的または全身的に公知の投与方法で投与することができる。 投与に 際しては、 薬剤を経口的、 経動 ·静脈的、 経皮下的、 経筋肉的、 経 直腸的、 経眼的などの投与方法に適した医薬製剤の形で投与するこ とができる。

また、 最近の本発明者らの知見によれば、 薬理活性の面では、 力 ルボン酸部は低級アルキルエステルであることが望ましいと思われ る。 しかしながら、 カルボン酸部をエステル化すれば水溶性が低下 するので、 点眼剤などへの製剤化に際しては、 必要に応じて、 油性 製剤として供するかまたは界面活性剤の添加によって可溶化を図つ ても良いし、 さらにエステル残基への親水性基 [例えば、 ヒ ドロキ シ、 低級アルコキシ（メ トキシなど)]の導入などにより可溶化を図つ ても良い。

投与量は、 目標とする治療目的および効果、 投与方法、 年齢、 体 重によって変わるので、 一概には規定できないが、 通常、 経口投与 の場合、 1曰あたり、 約 2 0 0 9 / ？〜約 2 0 /お 9であり、 好 ましくは、 約 1B9Zも 9〜約 10Β₉/も？である。 緑内障治療剤として 経眼的に投与する場合には、 通常、 約 0.01 9〜約 1000 9 /eye/ day.好ましくは約 0.1 9〜約 200 eyeZdayであ り、 これを 1〜5回に分割して使用すれば良い。

実施例

以下に、 本発明をさらに詳細に説明するため、 実施例を記載して 本発明化合物の製造方法を明らかにする。 しかし、 これらは本発明 の範囲の限定を意図するものではない。

実施例 1

(1 S， 6R, 7R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(1 Z)—才 クテニル]一 7—テトラヒドロビラニルォキシ一シス一ビシクロ [3. 3.0]オクタン

臭化へプチルトリフエニルホスホニゥム（3.78？、 8.58mmol e)をテトラヒドロフラン（2 に懸濁し、 これに氷冷下で第三ブ トキシカリウム（0.8739、 7.79匪 ole)を加え、 同温で 10分 間撹拌する。 こうして得た深橙色の混合物を一 78 °Cに冷却し、 コ リー（Corey)ラク トンから [E. J . Corey, H. S hirahama. H. Ya mamoto, S . Terashima, A. Venkateswarlu and T. K. S chaaf, J . Am. Chem. S oc. , 9_3, 1490 ( 1971 )]文献記載の方法 により得た（1 S, 6R， 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6—ホル ミル一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシスービシクロ [ 3.3. 0]ォクタン丄（0.99 3.89mmole)のテトラヒ ドロフラン（1 溶液を加える。 冷却浴を取除き、 反応混合物を撹拌しながら 30分か.けて室温に戻す。 室温でさらに 1時間撹拌した後、 塩化ァ ンモニゥム水溶液を加える。 混合物を減圧下で濃縮し、 残渣をエー テルー齚酸ェチル（2 _: 1)で抽出する。 抽出液を希塩酸、 炭酸水素 ナトリウム水溶液、 食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去する。 こうして得た褐色の半固体（3.1?) をシリカゲル（399)のカラムにかけ酢酸ェチルー n ·へキサン（1： 7〜1 :3)で溶出して粗生成物（600m₉)を得る。 これをさらに口 —バーカラム（酢酸ェチルー n ·へキサン = 1：3) で精製して標題 化合物 2 (484^、 収率 37%)を無色油状物質として得た。 NMRCCD Ci₃); 50.88(t， J = 7Hz, 3H)、 1.1-3. 0 o(m, 22H), 3.50(m, lH)ヽ 3.8〜 4.1 (m, 2 H)、 4.6 70n， lH)ヽ δ.05 (a, 2H). 5.50 (m, 1H).

I R(CHC ₃);l 765 - 実施例 2

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(1 E)—ォ クテニル]— 7—テトラヒ ドロビラニルォキシ一シス一ビンクロ [3. 3.0] クタン

先に得た化合物 (336 lmmole)をベンゼン（15^)に溶 かし、 5—メルカプト一 1ーメチルテトラゾール ジスルフイ ド（1 15 »i9、 0.5 mmole)および ， 'ーァゾビスイソブチロニトリル（ 1 6^、 0.1 mmole)を加え、 還流下 10時間加熱撹拌する。 反応混 合物を炭酸ナトリウム水溶液、 次いで食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 溶媒を留去する。 こうして得た無色油状物 質（400E9)をシリカゲル（10 のカラムにかけ、 酢酸ェチルー n · へキサン（1 :7〜1 :5)で溶出して粗生成物（260m を得る。 こ れをさらにローバ一カラム（酢酸ェチルー n ·へキサン = 1： 3)で精 製して、 標題化合物 (202m₉、 60%)を無色油状物質として得

/

NMR(CDC ₃); 50.88 (t， J = 7Hz, 3 H)ゝ 1.1-2. 8(m, 22H), 3.50(m, 1 H), 3.7 ~ 4.2 (m, 2 H)、 4.68 (m， lH)ヽ 4.95(m， lH)、 5.25(m， lH)ヽ 5.50(m, 1H)、

I R(CHC s); 1765^。

実施例 3

(5Z, 13E, 9 S, 11R)— 9ーヒ ドロキシー 11ーテトラヒ ドロピラニルォキシー 5, 13—プロスタジェン酸 互

先に得た化合物！ _(336 , Immole)をトルエン（12^)に溶 かし、 一 78。Cで 1M水素化ジィソブチルアルミニウム一 トルエン 溶液（1.1m、 1. Immole)を加える。 この反応液を同温で 1時間 撹拌した後、 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻す。 反応混 合物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒留去する。 残渣（340^)をシリカゲル（3 .4 のカラムにかけて酢酸ェチルー η ·へキサン（1： 2)で溶出し て、 無色油状のラ トクール _i(314Β₉、 93%)を得る。 I R(C H C ₃); 3 6 1 0、 3 3 9 O w¹。 臭化 4—カルボキシブチルト リフニニルホスホニゥム（1. 2 1 9 2. 7 6mmole)をテトラヒ ド 口フラン（1 5B に懸濁し、 氷冷下で第三ブトキシカリウム（6 8 O , 6. 0 7腿 ole)を加え同温で 1 0分間撹拌する。 こうして得 た赤色の混合物を一 3 0°Cに冷却し、 これに上で得たラク トール (3 1 0 9、 0. 9 2匪 ole)のテトラヒ ドロフラン（6 溶液を加え る。 冷却浴を取除き、 反応混合物を撹拌しながら室温に戻しさらに 1時間撹拌する。 生じた黄色混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加 ^、 減圧下で濃縮する。 残渣に氷水を加え、 冷却下希塩酸を加えて 酸性化（pH 4〜5)し、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル溶液を 炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、 水層を冷却下塩酸で再び酸性化（p H 4〜5)した後、 塩化メチレン一酢酸ェチル（2： 1 )で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去して半結晶（7 90m を得る。 これにェチルエーテルを加え、 可溶部を濾過して 取り、 溶媒留去後、 粗生成物（288n9)を得る。 これをゲイ酸（8. 69)のカラムにかけ、 酢酸ェチルー n ·へキサン（1： 10〜1： 3) で溶出して標題化合物互（2 3 4m 、 6 0%)を無色油状物質として 符た。

NMRCCD Ci₃); <50.88(t, J = 7Hz, 3H). 1.2-2. 5(m, 30H)、 3.45(m, 1H)、 3.85 (m, 1 H), 4.07(m, 2 H)、 4.69(m, lH)、 5.2〜 5.6 (m, 4 H)、

I R(CHCi₃); 3500、 2700〜2400 (broad：)、 17 05 CB"^

実施例 4

(52， 13 £, 93, 111 —9, 11—ジヒ ドロキシー5， 13 —プロスタジェン酸

先に得た化合物 （2 0 5m₉. 0. 4 8 5難 ole)を酢酸一水ーテト ラヒドロフラン（6 5 : 3 5 : 1 0)の混液（4^)に溶かし、 4 0〜4 5 °Cで 1時間半加熱撹拌した後、 減圧下で蒸発乾固する。 残渣（1 84 Ji をゲイ酸（5.5 のカラムにかけ酢酸ェチル一n ·へキサン (1 :5〜1 : 1)で溶出して標題化合物 49^、 91%)を無色 油状物質として得た。

NMR(CDCi₃); 50.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)、 1.2-2. 5(m, 22H)ヽ 3.94(m， l H)、 4. 17 (m, 1 H)ヽ 4.0-4.8 (broad, 3 H)ヽ 5.2〜 5.6 (m， 4 H：)、

I R(CHCi₃); 3400、 2700〜2400(broad)、 17 05 cm- 。

実施例 5

(52, 13 £， 93, 111 )— 9, 11—ジヒ ドロキシー5, 13 一プロスタジェン酸 メチルエステル 7

先に得た化合物 (104B9、 0.307mmole)をァセトニトリル (5 に溶かし、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデ セン（70 ;/ 0.46腿 ole)を加え室温で 15分間撹拌する。 次 いでヨウ化メチル（0. 19 m s 3mmole)を加え室温で 5時間撹拌し た後、 減圧下濃縮する。 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出 液を順次、 希塩酸、 亜硫酸ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得た残渣（1 1 3 m ₉)をローバーカラム（酢酸ェチル一_η ·へキサン =1 :1)で精製して 標題化合物丄（103^、 95%)を無色油状物質として得た。

NMRCCD C ₃); .50.88 (t, J = 7Hz, 3 Η), 1.2-2.

4(m， 24H)、 3.67(s， 3H)ヽ 3.92(m, 1H)、 4.17 (m， 1

H)ヽ 5.18〜5.6 Km, 4H)ヽ

I R(CHCi₃); 3450、 1720^。

実施例 6

(5∑, 13£, 93， 111 )—9, 11ージヒ ドロキシー5, 13 —プロスタジェン酸 イソプロピルエステル 8

先に得た化合物 （3 3 κ9、 0. lmmole)をァセトニトリル に溶かし、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデセン（4 0 n 、 0.3難 ole)を加え、 次いでヨウ化イソプロピル（90 Immole)を加え、 実施例 5と同様に処理して標題化合物^ _( 36 、 95%)を無色油状物質として得た。

NMRCCD Ci₃); 50.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)、 1.22 (d, J = 6Hz, 6H)、 1.25〜2.35(m, 24H)ヽ 3.92 (m, 1 H), 4. 1 7 (m, 1 H), 5.00 (sept, J = 6Hz, 1 H). 5. 18〜5. 60 (m, 4H)、

I

実施例 7

化合物 にかかる安定性を示唆する実験 [(5 Z, 13 E, 9 S， 1 1 R)— 9, 1 1ージヒドロキシ一 5, 13—プロスタジェン酸 且 の生成] ,

先に得た化合物 1(73B9、 0.207mmole)をメタノール に溶かし、 1N水酸化カリウム水溶液 を加え、 還流下 1時間 加熱撹拌する。 減圧下で濃縮してメタノールを除き、 残渣の水溶液 をェチルエーテルで洗浄する。 水溶液を冷却下希塩酸を加えて酸性 化し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を食塩水で洗淨、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒留去して粗生成物（70^)を得る。 これ をゲイ酸（2 のカラムにかけ酢酸ェチルー n ·へキサン（1： 1)で 溶出して標題化合物 6 (68m₉、 97%)を無色油状物質として得 た (

上記の反応は下記反応式で表される

7 2H

6

実施例 8

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(1 Z)—デ セニル ]— 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシスービシクロ [ 3

3.0]オクタン 2'

臭化ノニルトリフヱニルホスホニゥム（3.859、 8.20随 ole) をテトラヒ ドロフラン（25 m に懸濁し、 これに氷冷下で第三ブト キシカリウム（0.8369、 7.46mmole)を加え、 同温で 10分間 撹拌する。 こう して得た深橙色の混合物を一 78 °Cに冷却し、 先に 得た化合物丄（0.959、 3.74mmole)のテトラヒ ドロフラン（1 溶液を加える。 この後、 実施例 1の場合と同様に処理を行い 標題化合物 丄（573^、 42%]を無色油状物質として得た。

NMR(CDC^); S O.88(t, J = 7Hz， 3H)ヽ 1.1-3. 05(m， 26H)ヽ 3.50(m， lH)ヽ 3.8〜 4.1 (m， 2 H：)、 4.6 8(m, 1H)、 5.05(m, 2H)ヽ 5.50(m, 1H)ヽ

I R(CH C ₃); 176 -¹。

実施例 9

(1 S, 6 R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(1 E)—デ セニル ]— 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシスービシクロ [3. 3.0]オクタン

先に得た化合物^ 1(566^、 1.55mmole)をベンゼン（3 に溶かし、 5—メルカプト一 1ーメチルテトラゾール ジスルフィ ド（ 180 、 0.78 mmole)および ， ーァゾビスイソブチ口二 トリル（25si9、 0.15 mmole)を加え、 還流下 2時間半加熱撹拌す る。 この後、 実施例 2の場合と同様に処理を行い標題化合物 3' (3 8 3m₉、 6 7 %)を無色油状物質として得た。

NMR(CD Ci₃); 50.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)、 1.1〜2. 850n, 26H)、 3.50 (m, 1 H). 3.75〜 4.15 (m, 2 H)ヽ 4.68(m, 1H)ヽ 4.97(m, 1H)、 5.25 (m, 1H). 5.50 (m, 1H)ヽ

I R(CHC ₃); 1765 。

実施例 10

(5 Z, 13 E, 9 S, 11 R)- 20ーェチルー 9ーヒ ドロキシ一 11ーテトラヒ ドロピラニルォキシ一 5, 13—プロスタジェン酸 先に得た化合物 (398B9、 1.09匪 ole)をトルエン（1 に溶かし、 一 Ί 8°Cで 1M水素化ジィソブチルアルミニウム一トル ェン溶液（1.2 、 1.2mmole)を加える。 この後、 実施例 3の場 合と同様に処理を行いラク トール 1 (3 9 5m₉、 9 8 %)を無色油 状物質として得る。 I R(CHC ₃); 360 0、 3390 CJT¹。 臭 化 4一カルボキシブチルトリフエニルホスホニゥム（1.409 3.18匪 ole)をテトラヒ ドロフラン（15 π に懸濁し、 氷冷下で 第三ブトキシカリウム（7 8 0m₉、 6. 99mmole)を加え同温で 1 0 分間撹拌する。 こうして得た赤色の混合物を一 30°Cに冷却し、 こ れに上で得たラク トール l(388«g. 1.06mmole)のテトラヒ ドロフラン（10«1 )溶液を加える。 この後、 実施例 3の場合と同様 に処理を行い標題化合物 ϋ(3 0 4n9、 6 4%)を無色油状物質と して得た。

NMRCCD C ₃); 50.88(t, J = 7Hz， 3H)、 1. 1-2. 5(m， 34H)ヽ 3.45 Cm, 1 H). 3.85 (m, 1 H), 4.07 (m, 2 H)、 4.700n, lH)ヽ 5.2〜 5.6 (m, 4 H)。

I R(CHC^); 3512、 2700〜 2400 (broad)、 170 8 ¹。

実施例 11

(52, 13 £， 93, 1 11 )—20—ェチルー 9， 11ージヒ ドロ キシー 5, 13—プロスタジェン酸 _丄

先に得た化合物 5' (29 Ί ₉、 0.66mmole)を酢酸—水—テト ラヒ ドロフラン（65 : 35 : 1 0)の混液（61^)に溶かし、 40〜4 5°Cで 2時間加熱撹拌する。 この後、 実施例 4の場合と同様に処理 を行い標題化合物 ϋ(1 94^、 80%)を無色油状物質として得 - た。

NMR(CD C^); (50. 8 8 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.2〜2. 4 (πι， 26 Η)ヽ 3.9 3 (m， l H)ヽ 4. 18 (m, l H)ヽ 3.4〜4. 5 (broad, 3 H)ヽ 5. 15〜 5. 6 0 (m， 4 H)。

I R(CHCi₃); 3400、 2 700〜2400 (broad)、 1 7

05 cm

実施例 1 2

(52, 1 3 £, 98， 1 11 )ー 20—ェチルー 9, 1 1—ジヒ ドロ キシ一 5, 1 3—プロスタジェン酸 イソプロピルエステル 8' 先に得た化合物 丄（ 37 «19. 0. Immole)をァセトニトリル（lm ) に溶かし、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4. 0]_ 7—ゥンデセン（7 μΛ、 0. 5mmole)、 ヨウ化イソプロピル（ 0. 29 、 3随 ole)を 順次加える。 この後、 実施例 5と同様に処理して標記化合物 8' (3 5ffi?、 85%)を無色油状物質として得た。

NMR(CDCi₃); 50.88(t, J = 7Hz, 3H). 1.22 (d, J = 6Hz, 6H)、 1.25〜2.40(m, 28H)、 3.92 (m, 1 H). 4.18(m, 1H)、 5.01 (sept, J = 6 Hz, 1 H)ヽ 5.15-5. 60(m, 4H)。

I R(CHC ₃); 3500、 1715^。

既述した、 実施例 1から 12に係る一連の反応を系統的に以下に 示す。

厶1³ー？0の製造に係る反応式（実施例1〜12)

3' n=7 4' n=7

5'n=7 2R

ピル

8' ⁿ⁼7 ― R=イソプロビル 実施例 13

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一3—ォキソ一 6—才クチルー 7 —テトラヒドロビラニルォキシ一シスービシクロ [3.3.0]ォクタ ン

先に得た化合物 (405n₉, 1.2 Ommole)をメタノール（1 On ^に溶かし、 5%パラジウム一炭素（8 Om を加え、 一気圧の水素 の下で 1時間撹拌する。 濾過、 次いで溶媒を留去し、 残渣（4 0 5ϋ をシリカゲル（4 のカラムにかけ酢酸ェチルー η ·へキサン（1： 1 0〜1 : 3)で溶出して標題化合物 （3 9 3u9、 9 7%)を無色油 状物質として得た。

NMRCCDC ₃); 50.88(t, J = 7Hz, 3Η). 1.1-2. 9(m, 26H)、 3.50(m, 1H)ヽ 3.75〜 4.15 (m, 2 H)、 4. 66(m, 1H)、 5.01 (m, 1H)。

I R(CHC ₃);l 764 ¹。

実施例 14

(5 Z, 9 S， 11R)— 9ーヒ ドロキシー 11ーテトラヒ ドロビラ ニルォキシ一 5—プロステン酸 ϋ

先に得た化合物旦（378ng^ 1.12nnnole)をトルエン（12 n に溶かし、 一 Ί 8°Cで 1M水素化ジィソブチルアルミニウム一トル ェン溶液（1.23^、 .1.23腿 ole)を加える。 この後、 実施例 3 の場合と同様に処理を行いラク トール 10 (370 , 97%)を無 色油状物質として得る。 I R(CHC^); 3594、 S S S c ^ 臭化 4一カルボキシブチルトリフヱニルホスホニゥム（1.4279、 3.2 Immole)をテトラヒ ドロフラン（15 に懸濁し、 氷冷下で 第三ブトキシカリウム（794m₉、 7.06mmole)を加え同温で 10 分間撹拌する。 こうして得た赤色混合物を一 30°Cに冷却し、 これ に上で得たラク トール 10 (365B9、 1.07mmole)のテトラヒ ド 口フラン（7m ）溶液を加える。 この後、 実施例 3の場合と同様に処 理を行い標題化合物 ϋ_(31 l ₉、 70%)を無色油状物質として た o

NMR(CD C^); δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)ヽ 1.：！〜 2. 45 (m, 34H)、 3.50 (m, 1 H)、 3.85 (m, 1H)、 4.06 (m, 2H)ヽ 4.69 (m, 1 H). 5.3〜 5.6 (m, 2 H)。

I R(CHC₃); 3512、 2700〜 2400 (broad)ヽ 170

8 cm" ¹ o ·

実施例 15

(5 Z， 9 S, 11 R)— 9, 11ージヒ ドロキシー 5—プロステン 酸 1_

先に得た化合物丄丄（220m₉、 0.518mmole)を酢酸一水—テ トラヒ ド:口フラン（65:35:10)の混液（4 m に溶かし、 40〜 45°Cで 1時間半加熱撹拌する。 この後、 実施例 4の場合と同様に 処理を行い標題化合物 12(15 88%)を無色油状物質とし て得た。

NMRCCD Ci₃); 50.88 (t, J = 7Hz, 3H)、 1.1-2. 45(m, 26H). 3.96(m， lH)ヽ 4.18(m, 1H)ヽ 3.6-4.

9 (broad, 3 H)ヽ 5.3〜 5.6 (m, 2 H)。

I R(CHC s); 3664、 3432、 2700〜 2400 (bro ad). 170了^—¹。 実施例 16

(5∑， 93, 111 )—9, 11—ジヒ ドロキシー5—プロステン 酸 イソプロピルエステル 13

先に得た化合物 ( 80 、 0.235mmole)をァセトニトリル (3 ίΐ に溶かし、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデ セン（0.21 、 1.4nnnole)、 次いでヨウ化ィソプロピノレ（0.6 9 、 7. Ominole)を加える。 この後、 実施例 5の場合と同様に処 理を行い,標題化合物 (82 , 91%)を無色油状物質として得 た。

NMRCCD Ci₃); S 0.88 (t， J = 7 Hz, 3 H)ヽ 1.22 (d, J = 6 Hz, 6H)ヽ 1.2〜2.450η, 28H)ヽ 3.95 (m, 1 H)_N 4. 18 (m, 1 H)、 5.01 (sept, J = 6 Hz, 1 H). 5.3〜 5.6 (m , 2H)。

I R(CHC^s); 3512、 1716 ¹。

既述した、 実施例 13から 16に係る一連の反応を系統的に以下 に示す。 飽和型 PGの製造に係る反応式（実施例 13〜16)

T

12 3

実施例 17

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一3—ォキソ一6— [7—第三ブ チルジメチルシリルォキシー（1 Z)—ヘプテニル]— 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシク口 [3.3.0]オクタン

臭化（6—第三プチルジメチルシリルォキシへキシル）トリフエ二 ルホスホニゥム（2.56?、 4.59nraole)をテトラヒ ドロフラン（2 6r^)に溶かし、 これに氷冷下で第三ブトキシカリゥム（467B₉、 4.17 ole)を加え、 同温で 10分間撹拌する。 こうして得た深 橙色の混合物を一 78°Cに冷却し、 先に得た化合物丄（530«?、 2.08mniole)のテトラヒ ドロフラン（ 6 κ）溶液を加える。 この後、 実施例 1の場合と同様の処理を行い標題化合物丄 Λ(520 、 δ 5%)を無色油状物質として得た。

NMR(CDCi₃); 50.05 (s, 6 H). 0.89(s, 9H)、 1. 2〜3.0(m, 2 OH)ヽ 3.48(m, 1H)ヽ 3.60 (t, J = 7 Hz, 2 H)ヽ 3.76〜4.07(m， 2H)ヽ 4.68 (m, 1 H). 4.9-5.1 5 On, 2H)ヽ 5.48 (m, 1 H)。 I R(CHCi₃); 176 Scm-^

実施例 18

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ—3—ォキソ一 6—(7—第三ブ チルジメチルシリルォキシヘプチル）一 7—テトラヒ ドロビラニル ォキシ一シスービシクロ [3.3.0]オクタン

先に得た化合物 1 (335ΐί₉。 0.741龍 ole)をメタノール（1 0m に溶かし、 5%パラジウム一炭素（67it9)を加え、 一気圧の 水素の下で 1時間撹拌する。 濾過し、 濾液を減圧下溶媒留去して標 記化合物 15(320«9、 95%)を無色油状物質として得た。

NMR(CDCi₃); 50.05 (s, 6H). 0.89 (s, 9 H). 1. 2〜 2.9 (m, 24 H)、 3.49 (m， 1 H)、 3.60 (t, J = 7 Hz, 2 H)、 3.75〜4.15(m, 2H)、 4.65(m, 1 H). 5.01 (m， 1

I R(CHCi₃); 176 -¹。

実施例 19

(1 S， 6R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6—（7—ヒ ドロ キシヘプチル）一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシク 口 [3.3.0]オクタン 16

先に得た化合物 15 (320^、 0.704mmole)をテトラヒ ドロ フラン（4ιι）に溶かし、 1Mフッ化テトラブチルアンモニゥムーテ トラヒ ドロフラン溶液（0.845 、 0.845mmole)を室温で加 え同温で 3時間撹拌する。 冷却下酢酸（40 ; 0.668mniole) を加えた後、 反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。 残渣をシリカゲ ル（7.2 ）のカラムにかけ、 醉酸ェチル一 η·へキサン（1 _:3〜1： 2)で溶出して標題化合物 16 (224»g、 93%)を得た。

NMRCCD Ci₃); 51.1〜2.9(25H：)、 3.50(m, lH)ヽ 3.64 (t, J = 7Hz, 2H). 3.75〜 4.15 (m， 2 H)ヽ 4.65 Cm, 1H)ヽ 5.0 Km, 1H)。

I R(CHCis); 3622、 3468、 Ι Τ δ ^ιτ^

実施例 20

(1 S, 6 R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6—（6—ホルミ

'一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシクロ [ 3 .3.0]ォクタン ι_ΐ

塩化ォキサリル（3 5 fi£, 0. 4mmole)を塩化メチレン（In に 溶かし、 一 6 0°Cでジメチルスルホキシド（5 7 ^、 0. 8 mmole) の塩化メチレン 溶液を加え同温で 1 0分間撹拌する。 これに 先に得た化合物丄 (6 8Β₉. 0. 2 mmole)の塩化メチレン（2 溶 液を加え、 次いでトリエチルアミン（0. 1 1ι^、 0. 8mmole)を加 えた後、 冷却浴を取除く。 反応温度を徐々に 0°Cに上げ、 生じた白 色懸濁 に水を加え塩化メチレンで抽出する。 抽出液を順次、 希塩 酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒留去して標題化合物 1 7 ( 6 8 mg、 定量的）を無 色油状物質として得た。

NMRCCD C ₃); (5 1. 1〜2. 9 (m, 2 4H)、3. 5 0 (m, 1 H)、 3. 7 5〜4. 1 5 On, 2 H)ヽ 4. 6 4 (m, 1 H). 5. 0 1 (m, 1 H),

I R(C H Ci₃); 2 7 2 6、 1 7 6 4、 1 7 2 0 ^。

実施例 2 1 (1 S, 6 R， 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6 _(7—ォクテ ニル）一 7—テトラヒ ドロピラニルォキシ一シスービシクロ [3.3. 0]オクタン

臭化メチルトリフエニルホスホニゥム（642«9> 1.79 mmole) をテトラヒ ドロフラン（4«^)に懸濁し、 氷冷下 1.6 M n—ブチル リチウム一へキサン溶液（1. 0m_g、 1. 6 mmole)を加え同温で 1 0 分間撹拌する。 こう して得た黄色混合物を一 78 °Cに冷却し、 先に 得た化合物 JJL(66*9、 0.195nnnole)のテトラヒ ドロフラン（2 ）溶液を加える。 この後、 実施例 1の場合と同様に処理を行い標 題化合物丄 _ （24»9、 37 %)を無色油状物質として得た。

NMR(CD C ₃); 51. 1〜3.05(m, 24H)ヽ 3.50 (m, 1 H)、 3. 75〜4. 17 (m, 2H)ヽ 4.64(m， lH)ヽ 4.87〜5. 10(m， 3H)、 5.80 (m, 1 H)。

I R(CHC ₃); 1761、 1639^。

実施例 22

(5 Z， 9 S, 11 R)— 9ーヒ ドロキシー 11ーテトラヒ ドロビラ ニルォキシ一 5， 19一プロスタジェン酸 _^ 先に得た化合物 _§_(62«i_ff、 0.184mmole)をトルエン（2n ） に溶かし、 一 78。Cで 1M水素化ジィソブチルアルミニウム一トル ェン溶液（0.20^、 0.2 Ommole)を加える。 この後、 実施例 3 の場合と同様に処理を行いラク トール 19(50«9. 80%)を得る _c

1 R(CHC s); 3590、 3380、 164。 ¹。 臭化 4—力 ルポキシブチルトリフヱニルホスホニゥム（196 ii9、 0.442 mm ole)をテトラヒ ドロフラン（2 w に懸濁し、 氷冷下で第三ブトキシ 力リウム（99n₉、 0.884inmole)を加え同温で 10分間撹拌する _c こうして得た深橙色混合物を一 30°Cに冷却し、 上で得たラク トー ル 1 （50 、 0.148mniole)のテトラヒ ドロフラン（1 溶液 を加える。 この後、 実施例 3の場合と同様に処理を行い標題化合物

20(34«? 55%)を無色油状物質として得た。

NMRCCD Ci₃)； δ 1.0〜2.5 (πι, 32H)ヽ 3. δ 0 (m, 1

H)ヽ 3.84(m, lH)、 4.05 (m, 2H). 4.67 (m, 1H), 4. 90〜5.10 (πι, 2H)ヽ 5.30〜5.65(m， 2H)ヽ δ .80 (m, 1H)。

I R(CHC s); 3500、 2700〜2400 (broad)、 17 05、 164 OcrT^

実施例 23

(5∑, 95, 111 _9， 11—ジヒ ドロキシー5, 19—プロス タジェン酸 21

先に得た化合物 20(3 l , 0.073 mmole)を酢酸一水ーテト ラヒ ドロフラン（65:35:10)の混液（111 に溶かし、 40〜4 5°Cで 1時間 15分加熱撹拌する。 この後、 実施例 4と同様の処理 を行い、 標題化合物 _ (22π9、 89%)を無色油状物質として得 ナ；。

NMRCCD Ci₃); S 1.0〜2.5(m, 24H)ヽ 3.96 (m, 1 H) 、 4.17 (m, 1 H). 3.6〜3.8 (broad, 3 H)、 4.90-5.1 0(m, 2H), 5.30〜5.60(m， 2H)ヽ 5.80 (m, 1H)₀

I R(CHC^); 3450、 2700〜 2400 (broad)ヽ 17 08、 164 O cvi^ o 既述した、 実施例 17から 23に係る一連の反応を系統的に以下 に示す

厶 ¹⁹一 PGの製造に係る反応式（実施例 17〜23) -t

H

2 0 2 1

実施例 24

(1 S, 6 R, 7 R)- 2一ォキサ一 3—ォキソ一 6— [2—ホルミ ルー（1 E)—ェテニル]一 7—テトラヒドロビラニルォキシーシス ービシクロ [3.3.0]オクタン

先に得た化合物丄（4.09, 15.73腿 ole)およびトリフヱニル ホスホラニリデンァセトアルデヒ ド（5.759、 18.88蘭 ole)を ベンゼン（50^)に溶かし、 還流下 1時間半加熱撹拌した後、 溶媒 を留去する。 残渣をローバーカラム（酢酸ェチル：n—へキサン = 7： 3)で精製して標題化合物 22(3.29?、 59%)を淡黄色油状物 質として得た。

NMR(CDC ₃); S 1.40〜： L.80(m, 6H) 2.25-3. O OOn, 6 H)、 3.35〜3.60(m, 1H)、 3.70〜 3.95 (m, 1H)、 4.00〜4.300η, 1H)、 4.66 (m, 1H). 5.02 (m, 1 H) 6.18、 6.70 (各 dd, J = 8 Hz, 16 Hz,各 1 H) 9,

実施例 25 (13, 61 ， 710—2—ォキサー3—ォキソ一6—（2—ホルミ ルェチル）一 7-テトラヒ ドロビラニルォキシーシスービシクロ [3. 3.0]オクタン

先に得た化合物 ϋ(3.0₉、 10.70腿 ole)を酢酸ェチル（6 0 _ に溶かし、 10%パラジゥム一炭素（0.3?)を加え一気圧の 水素の下で 30分間撹拌する。 濾過し、 濾液の溶媒を留去して標題 化合物 23 (3.0g、 99%)を得た。

NMR(CDC s); 51.40〜1.80(m， 6H)ヽ 2.20-2. 90(m, 10H)、 3.40〜3.60(m， 1H)ゝ 3.70〜 4.10 (m， 2H)、 4.640n， lH)、 4.98(m， lH)ヽ 9.80 (s, 1 H)₀

実施例 26

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(3 Z)—才 クテニル]一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシ一シスービシクロ [3. 3.0]オクタン

臭化ペンチルトリフヱニルホスホニゥム（8.279、 20 mmole) をテトラヒ ドロフラン（50 m に懸濁し、 氷冷下で第三ブトキシカ リウム（2. 69 24mmole)を加え同温で 30分間撹拌する。 こ うして得た深橙色の混合物を一 78°Cに冷却し、 先に得た化合物

3. (2. 82?. 1 Ommole)のテトラヒ ドロフラン（1 0^)溶液を加 える。 この後、 実施例 1の場合と同様に処理を行い標題化合物 24 (2. 0?、 60%)を無色油状物質として得た。

NMRCCD Ci₃); S 0.90 (t， J = 7 Hz, 3 H)ヽ 1.20〜2. 90 (m, 22H)、 3.52 (m, 1 H)、 3. 75〜 4. 12 (m, 2 H)、

4.66 (m, 1H). 5.02(m， l H)ヽ 5.35 (m， 2 H)。

実施例 27

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(3 E)—才 クテニル]一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシク口 [3. 3.0]オクタン

先に得た化合物^ 1(1.30₉、 3. 86mmole)をベンゼン（20m ）に溶かし、 5—メルカプト一 1—メチルテトラゾール ジスルフィ ド（0.44s、 1. 93議 ole)および ， a ーァゾビスィソブチロニ トリル（63^、 0.386minole)を加え、 還流下 2時間加熱撹拌す る。 この後、 実施例 2の場合と同様に処理を行い標題化合物 25(1 05?、 80%)を無色油状物質として得た。

NMRCCD Ci₃); 50.89(t, J = 7Hz， 3H)、 1.20-2. 90(m， 22H)、 3.52(m, 1H)、 3.75〜 4.12 (m, 2 H)、 4.66(m, 1H)ゝ 5.02(m, 1H)、 5.39 (m, 2H)₀

実施例 28

(5 Z， 15E, 9 S, 11R)— 9—ヒ ドロキシー 11ーテトラヒ ドロビラニルォキシー 5， 15—プロスタジェン酸 27

先に得た化合物 25 (336Β9、 1.0随 ole)をトルエン（12« に溶かし、 一 78。Cで 1M水素化ジィソブチルアルミニウム一トル ェン溶液（1.1B 1. lmmole)を加える。 この後、 実施例 3の場 合と同様に処理を行いラク トール 26(285mg、 84%)を得る。 I R(CHC^); 3600、 340 Oc ^ 臭化 4一カルボキシブ チルトリフヱニルホスホニゥム（1.129、 2.53mmole)をテトラ ヒ ドロフラン（15m に懸濁し、 氷冷下で第三ブトキシカリウム（6 23 、 5.56mniole)を加え同温で 30分間撹拌する。 こうして 得た赤色の混合物を一 30°Cに冷却し、 これに上で得たラク トール 26 (285E9. 0.843mmole)のテ トラヒ ドロフラン（6^)溶液 を加える。 この後、 実施例 3の場合と同様に処理を行い標題化合物 27(21 On?. 59%)を無色油状物質として得た。

NMR(CDC s); 50.88(t, J = 7Hz, 3H) 1.20-2. 40(m, 30H)、 3.55(m, 1H)ヽ 3.87 On, 1H)ヽ 4.00〜 4.28(m, 2H)ヽ 4.70(m, 1H)、 5.42 (m, 4 H：)。

実施例 29

(52, 15£, 93， 111 )ー9， 11ージヒ ドロキシー5, 15 一プロスタジェン酸 ϋ

先に得た化合物^ 1(200^、 0.474随 ole)を酢酸—水ーテ トラヒドロフラン（65:35 :10)の混液（3^)に溶かし、 40〜 45°Cで 1時間半加熱撹拌する。 この後、 実施例 4の場合と同様に 処理を行い標題化合物 28 (128^、 80%)を無色油状物質とし て得た。

NMRCCD Ci₃); (50.89 (t， J = 7 Hz， 3 H)、 1.20〜2, 30 (m， 20H)、 2.32 (t, J = 6 Hz, 2 H). 3. 95 (broad s, 1 H)ヽ 4. 14 (broad s， 1 H)ヽ 4.4〜 6. 1 (broad, 3 H)ヽ 5.

43 (m, 4H)。

I R(CHCi₃); 3490、 2700〜 2400 (broad)、 1 7 08 cn- 実施例 30

(52, 15 £, 93, 111 )— 9, 11 _ジヒ ドロキシー5, 15 一プロスタジェン酸 イソプロピルエステル 9

先に得た化合物^^ (237 m?. 0.70匪 ole)をァセトニ ト リノレ (3 に溶かし、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデ セン（0.

1.2mmole)およびヨウ化ィソプロピル（0. 1 2n 1.2議 ole)を加え、 室温で 15時間撹拌する。 この後、 実 施例 5の場合と同様に処理を行い標題化合物 ϋ(2 6 6m 、 定量 的）を無色油状物質として得た。 '

NMRCCD C ₃); 50.89 (t, J = 7 Hz, 3 H)、 1.23 (d, J = 6Hz， 6H)ヽ 1.20~2.25(m， 22H)、 2.30 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.97 (broad s, 1 H)、 4.18 (broad s, 1 H)、 5.0 Ksept, J = 6Hz, 1H), δ .43 (m, 4H)₀

I R(CHC^); 3496、 1714^-^!。 '

実施例 31

(1 S, 6 R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(3 Z)—デ セニノレ]— 7—テトラヒ ドロビラニルォキシ一シス一ビシクロ [ 3. 3.0]オクタン 24'

臭化へプチルトリフヱニルホスホニゥム（10.949、 24.8mm ole)をテトラヒ ドロフラン（5 On に懸濁し、 氷冷下で第三ブトキ シカリウム（3.33?、 29.76mmole)を加え同温で 30分間撹拌 する。 こうして得た深橙色の混合物を一 Ί 8°Cに冷却し、 先に得た 化合物^^ (3.5 12.4蘭 ole)のテトラヒ ドロフラン（10^) 溶液を加える。 この後、 実施例 1の場合と同様に処理を行い標題化 合物 24' (2.09g、 46%)を無色油状物質として得た。

NMRCCD C ₃); ( 0.89 (t, J =7Hz, 3H)、 1.20-2. 80(m, 26H)ヽ 3.40〜 3.60 (m, 1 H)、 3.60〜 4.18 (m, 2H)、 4. 66 (m, 1 H). 5. 02 On, 1 H)、 5. 36 (m, 2H：)。

実施例 32

(1 S, 6R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(3 E)—デ セニル]一 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシク口 [3. 3.0]オクタン 25'

先に得た化合物 24' (1.0?、 2.74nimole)をベンゼン（20 n ) に溶かし、 5—メルカプト一 1ーメチルテトラゾール ジスルフィ ド（316n9. 1.37mmole)およびな， a ーァゾビスィソブチロニ トリル（45n₉、 0.274mmole)を加え、 還流下 2時間加熱撹拌す る。 この後、 実施例 2の場合と同様に処理を行い標題化合物 25' (3 20n9、 32%)を得た。

NMR CD C ₃); 50.88 (t, J = 7 Hz, 3 H) 1.20-2. 85(m， 26H)ヽ 3.40〜 3.55 (m， 1 H：)、 3.75〜 3.96 (m, 1 H)ヽ 4.16〜4.2 OOn, 1 H)ヽ 4.66 (m' l H)、 δ .02 (m, 1 H)、 5.40 (m, 2H)o

実施例 33 (5 Z， 15 E， 9 S， 11 R)— 20—ェチルー 9—ヒ ドロキシー 11ーテトラヒ ドロビラニルォキシ一 5, 15—プロスタジェン酸 27'

先に得た化合物 25' (55 On 1.5 lmmole)をトルエン（20 に溶かし、 一 78°Cで 1M水素化ジィソブチルアルミニウム一 トルエン溶液（1.66m 1.66mmole)を加える。 この後、 実施 例 3の場合と同様に処理を行いラク トール 26' (55 Om^ 99%) を得る。， I R(CHC^₃); 3600、 S O Oc ^

臭化 4—カルボキシブチルトリフユニルホスホニゥム（1.339、 3. Ommole)をテトラヒ ドロフラン（15 に懸濁し、 氷冷下で第 三ブトキシカリウム（672 、 6. Ommole)を加え同温で 30分間 撹拌する。 こう して得た赤色の混合物を一 30°Cに冷却し、 これに 上で得たラク トール 26' (550ffi?、 1.50薦 ole)のテトラヒ ド 口フラン（15 溶液を加える。 この後、 実施例 3の場合と同様に 処理を行い標題化合物 27' (484^、 72%)を無色油状物質と して得た。 NMRCCD C ₃); «50. 8 9 (t, J = 7 Hz， 3 H)、 1. 20-2. 42 (m, 34H)ヽ 3. 55 (m, l H)、 3. 88 (m， l H)、 4. 00〜 4. 300n, 2H)、 4. 7 1 (m, l H)、 5.42 (m, 4H)₀

実施例 34

(5 Z， 1 5 E, 9 S, 1 1 R)— 20—ェチルー 9, 1 1ージヒ ドロ キシー 5, 1 5—プロスタジェン酸 28'

先に得た化合物 2 7' (242 、 0.53 7 mmole)を酢酸—水一 テトラヒ ドロフラン（65 : 35 : 1 0)の混液（3^)に溶かし、 40 〜45°Cで 1時間半加熱撹拌する。 この後、 実施例 4の場合と同様 に処理を行い標題化合物 28' (8 7«₉、 44%)を無色油状物質と して得た。

NMR(CD Ci₃); 50. 8 8 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1. 20-2,

30 (m, 24 H)、 2. 36 (t, J = 7Hz, 2H). 3. 98 (broad s， 1 H)ヽ 4. 1 7 (broad s, 1 H)ヽ 4. 1〜 5. 3 (broad, 3 H)ヽ δ.

42(m, 4H)、

I R(CHC^₃); 349 8、 2700〜 2400 (broad)、 1 7 08 ¹。

実施例 35

(5 Z, 15 E, 9 S, 11 R)- 20一ェチル一 9, 11ージヒ ドロ キシー 5, 15—プロスタジェン酸 イソプロピルエステル 29' 先に得た化合物 28' (87 ₉、 0.237nnnole)をァセトニトリ ル（2 に溶かし、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥン デセン（0.716^、 4.8mmole)およびヨウ化ィソプロピル（0. 24 B 2.4minole)を加え、 室温で 16時間撹拌する。 この後、 実施例 5の場合と同様に処理を行い標題化合物 29' (62^. 64 %)を無色油状物質として得た。

NMRCCD Ci₃); 50.88 (t， J = 7Hz, 3H)、 1.22 (d, J =6Hz， 6H)ヽ 1.20〜2.30(m， 26H)ヽ 2.29 (t, J = 7 Hz, 2H)、 3.96 (broad s, 1 H). 4.17 (broad s, 1H)、 5.01 (sept, J = 6Hz, 1H). δ .43 (m, 4H)₀

1 R(CHCi₃); 3504、 1714^。

既述した、 実施例 24から 35に係る一連の反応を系統的に以下 に示す。

Δ¹⁵— PGの製造に係る反応式

1 22

23 24 n=3

24' n=5

26' n=5

27' n=5

実施例 36

(52, 1 3 £, 93, 1 11 )— 9, 1 1ージヒ ドロキシ— 5' 1 3 プロスタジェン酸ナトリウム

先に得た（5 Ζ, 13 Ε, 9 S, 1 1R)— 9, 1 1ージヒ ドロキシー

5, 13—プロスタジェン酸 6 (169 ， 0. 5匪 ole)を 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液（0.475 K , 0.475mmole)に溶かし、 純水（4 m を加えて希釈した後、 濾過する。 濾液を 8時間かけて凍結乾燥 し、 無色結晶（194n9)を得る。 ジィソプロピルエーテルを加え、 結晶を粉砕、 濾取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄して、 標題化 合物（153m₉， 85%)を無色結晶として得た。

M.p.40〜43。C。

NMR(CDsOD)； δ 0.89 (t， J = 7 Hz, 3 H)、 1.2-2. 4(m, 22H). 3.77(m, 1 H). 4.07(m, lH)、 5.19-5. 60(m, 4H)。

I R(Nujol) ; 3350、 1565、 1550、 1425^。 元素分析、 理論値： C₂₀H₃₃〇₄Na' 1.5H₂〇：C， 61.83；

H， 9.34 ;Na, 5.90， 実測値： C, 62.14 ;H, 9.44 ;Na,

5.94%。

実施例 3

(52, 13£, 93, 111 )—9, 11—ジヒ ドロキシー5, 13 一プロスタジェン酸 p—メ トキシベンジルアンモニゥム

先に得た（5 Z, 13 E, 9 S, 11 R)— 9, 11ージヒ ドロキシー 5， 13—プロスタジェン酸 （208 «9, 0.615nnnole)を乾燥し たジェチルエーテル（3 ffl に溶かし、 p—メ トキシベンジルァミ ン（8 5 ^ , 0.645mmole)を加える。 生成した結晶を濾取し、 ジェチ ルエーテルで洗浄して無色結晶（278JI9)を得る。 これをジクロ口 メタンージェチルエーテルから再結晶して、 標題化合物（245»9， 84%)を無色結晶として得た。

Μ.ρ.101〜104°C。

NMR(D₂〇）； <50.85 (t, J = 7Hz, 3H)ヽ 1.1〜 2.4 (m, 22H)、 3.79(s, 3H)、 3.82(m, lH)ヽ 4.05(m, 1 H). 4.09(s， 2H)ヽ 5.15〜5.60(m, 4H)、 7.00、 7.40 (各 々d, J = 8 Hz,各々 2H)。

I R(Nujol); 3375, 1610， 1560, 1515， 1410c 1

元素分析、 理論値： C₂₈H₄₅0₅N;C, 70.70 ;Η， 9.54 ;Ν,

2.95、 実測値： C， 70.31 ;H, 9.40 ;N, 2.93%<

実施例 38

(1 S， 6R， 7 R)— 2—ォキサ一3—ォキソ一 6—（2—メ トキ シビニル）一 7ーテトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシクロ [3. 3.0]オクタン 103

塩化メ トキシメチルトリフヱニルホスホニゥム（13.2₉， 38. 4隱 ole)をテトラヒドロフラン（132m^)に懸濁し、 氷冷下で第三 ブトキシカリゥム（4.32 38.4nnnole)を加え同温で 10分間 撹拌する。 こうして得た赤色の混合物を一 35°Cに冷却し、 先に得 た化合物 1(4.9 g, 19.2龍 ole)のテトラヒ ドロフラン（5 Om ) 溶液を加える。 反応混合物を 1時間かけて室温に戻し、 塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 減圧下で大部分のテトラヒ ドロフランを留去 する。 残渣をエーテルで抽出し、 冷希塩酸、 炭酸ナトリウム水溶液 および食塩水で順次洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒留去して得た褐色固体（1 3. 6 をシリカゲル（136?)のカラ ムにかけ、 酢酸ェチルー η ·へキサン（1 : 1)で溶出し、 黄色油（6.

7 を得る。 これをローバーカラム（酢酸ェチルー η ·へキサン = 2

： 1)で精製して標題化合物 103 (3.41g, 64%)をビニル基に 関する幾何異性体の混合物として得た。

NMR(CD C1₃); 51.40〜2. 85 (m, 12H)、 3. 45 (m, 1 H)ヽ 3.52、 3.53、 3. 60、 3. 610&々s, 3H total). 3. 75〜4. 1 7 (m， 2H)ヽ 4.45〜 4. 6 0 (m, 1 H)、 4. 65 〜4.75 (m, 1 H)ヽ 4. 85〜5.05 (m, 1 H)ヽ 5. 89-5. 9

8、 6.33〜6.45 (各々111, 111 total)。

I R(CHC1₃); 1763、 1654、 1 1 12、 l O S Sw^

実施例 39

(1 S, 6 R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6—ホルミルメチ ルー 7—テトラヒ ドロビラニルォキシーシス一ビシク口 [3.3.0] オクタン 104

先に得た化合物 103 (3.94₉, 13.97mmole)をテトラヒ ド 口フラン一水（10 :1, 66m）に溶かし、 酢酸第二水銀（5.34 g, 16.77議 ole)を加え室温で 30分間撹拌する。 次いでヨウ化力 リウム（11.69, 69.85mmole)—水（2 を加え 30分間撹 拌した後、 減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルムで抽出する。 抽出 液をヨウ化力リウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒留去して標題化合物 104 (3.52?, 94%)を得 た。

NMRCCD Cl₃); 51.40〜1.92(m, 8H)ヽ 2.08〜2. 96 η， 6Η)、 3.40〜4.10(m, 3H)、 4.62〜 4.74 (m， 1H)、 4.94〜5.020η, 1 H)ヽ 9.88 (t, J = 1 Hz， 1 H)。

実施例 40

(1 S， 6R， 7R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(2 Z)—才 クテニル]一 7—テトラヒ ドロピラニルォキシーシス一ビシクロ [ 3 3.0]オクタン 105

臭化 n ·へキシルトリフヱニルホスホニゥム（11.47^ 26.8 4mmole)をテトラヒ ドロフラン（110^)に懸濁し、 氷冷下で第三 ブトキシカリゥム（3.019, 26.84mniole)を加え室温で 30分 間撹拌する。 これを 0°Cに冷却し、 先に得た化合物 104(3.60 9, 13.42mmole)のテトラヒ ドロフラン（36 溶液を加え室温 で 30分間撹拌する。 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 減圧下で濃 縮し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去する。 残渣をシリカゲル（20 の カラムにかけ、 齚酸ェチルー n ·へキサン（1： 4， 60 で溶出 して標題化合物 105 (4.24₉, 94%)を得た。

NMR(CD Cl₃); <50.89 (t, J = 7 Hz, 3 H) 1.18-1. 84(m, 14H) 1.88〜 2.32 (m， 6 H) 2.48〜 2.86 (m, 2H)、 3.44〜4.12 3H)、 4.62〜 4.68 (m， 1 H) 4.94〜 5.08 On, 1 H)、 5.24〜 5.56 (m, 2 H)。

実施例 41 (1 S, 6 R, 7 R)— 2—ォキサ一 3—ォキソ一 6— [(2 E)—才 クテニル]一 7—テトラヒ ドロピラニルォキシ一シスービシクロ [ 3. 3.0]オクタン 107

先に得た化合物 105 (4.209, 12.48mmole)をベンゼン（1 25 «I に溶かし、 5—メルカプト一 1—メチルテトラゾール ジ スルフィ ド（1.449， 6.42mmole)および ， 'ーァゾビスィソ プチロニトリル（0.2059, 1.25mmole)を加え、 還流下で 3時 間加熱する。 室温に戻し、 炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲ ル（100 のカラムにかけ酢酸ェチルー n ·へキサン（1 :4, 10 0 Ompで溶出して標題化合物 107 (3.624 86%)を得た。

NMRCCD Cl₃); δ 0.89(t, J = 7Ηζ, 3H), 1.18-2. 28(m, 20H)、 2.46〜 2.86 (m， 2 H)ヽ 3.42〜 4.12 (m， 3H)、 4.62〜4.68(m, 1H)ヽ 4.92〜 5.06 (m， 1 H)、 5.24〜5.56(m, 2H)。

実施例 42 (δ Z, 14 E, 9 S, 11 R)— 9—ヒドロキシー 11ーテトラヒ ドロビラニルォキシ一 5, 14—プロスタジェン酸 109

先に得た化合物 107 (3.60g, 10.7mmole)をテトラヒドロ フラン（72 に溶かし、 一 78°Cに冷却して 1M水素化ジイソブ チルアルミニウム一 n ·へキサン溶液（10.7 を加える。 反応液 を同温で 1時間撹拌した後、 酢酸ェチル（2 を加え、 0°Cに上げ る。 同温で塩化アンモニゥム水溶液（5» 、 酒石酸力リウムナトリ ゥム水溶液（40^)および酢酸ェチル（80^)を順次加え、 1時間 撹拌後、 有機層を分離する。 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去してラク トール 108 (3.39?, 93%)を得た。

NMR(CD Cl₃); 50.89 (t, J = 7 Hz, 1 H)、 1.18-1. 40(m, 8H)、 1.42〜1.84(m, 6H)、 1.84〜2.08(m, 6H)ヽ 2.16〜2.52(m， 2H)ヽ 3.40〜 4.14 (m, 3 H)、 4.56〜4.78(m， 2H)、 5.02〜 5.64 (m, 3 H)。

臭化（4一カルボキシブチル）トリフユニルホスホニゥム（8.86 9, 2 Ommole)をテトラヒドロフラン（100^)に懸濁し、 氷冷下で 第三ブトキシカリゥム（4.489, 4 Ommole)を加え室温で 1時間撹 拌する。 これを— 78 °Cに冷却し先に得た化合物 108 (3.39₉， 1 Ommole)のテトラヒドロフラン（50^)溶液を加え、 1時間かけ て室温に戻す。 氷冷下で塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 減圧 下で濃縮して大部分のテトラヒ ドロフランを除く。 残渣に冷希塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 留去する。 残渣にエーテルを加え、 不溶物を濾過して除く。 濾液を 濃縮した,後、 ローバ一カラム（酢酸ェチルー n ·へキサン一酢酸 =5 0:50:1 )で精製して標題化合物 109 ( 3.429, 77 %)を得 た。

NMR(CD Cl₃); 50.89 (t, J = 7 Hz, 3 H) 1.18-2. 30(m, 26H) 2.34 (t, J = 7 Hz, 2 H)、 3.42〜3.56 (m， lH) 3.78〜3.960D, 1H) 3.98〜4.18 (m, 2 H) 4.58〜4.76(m， 1H) 5.38〜 5.58 (m, 4 H)。

実施例 43

(52, 14£, 93, 1110—9， 11ージヒ ドロキシー5, 14 —プロスタジェン酸メチルエステル 111

先に得た化合物 109 (3.429, 7. 73 mmole)を酢酸（27 m ) —テトラヒ ドロフラン（9ι^)一水（9u )の混液に溶かし、 65°Cで 3時間撹拌した後、 減圧下で溶媒留去する。 残渣を酢酸ェチルに溶 かし、 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去す る。 残渣をローバ一カラム（酢酸ェチルー η·へキサン一酢酸 = 50 ：50： 1)にかけ、 粗製のジヒ ドロキシカルボン酸 1 10 (2.319, 88%) 得た。 この化合物 110(1.85?, 5.46mmole)をァセ トニトリル（18 )に溶かし、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0] - 7—ゥンデセン（2.509, 16.40匪 ole)およびヨウ化メチル（3 .88?, 27.33 mmole)を順次加え室温で 3時間撹拌する。 減圧下 で濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 溶液を希塩酸および食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去する。 残渣をロー バーカラム（塩化メチレン一メタノール =97 :3)で精製して標題 化合物 111 (1.59₉, 83%)を得た。

NMR(CD Cl₃); (50.89 (t, J = 7 Hz, 3 H). 1. 18-1. 5 δ Cm, 6 H) 1.60〜 2.30 On' 15 H)、 2.34 (t, J = 7 H z, 2H)ヽ 3.67(s, 3H), 3.94〜 4.02 (m, 1 H)ヽ 4.16 〜4.22(m, 1H)、 5.30〜 5.58 (m, 4 H)。

実施例 44

(52, 14£, 93， 111 —9, 11ージヒ ドロキシー5, 14 一プロス夕ジェン酸 110

先に得た化合物 111 (72 2.04mmole)をメタノ一ル（4 に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム（4n を加え室温で 2時間撹 拌する。 減圧下でメタノールを留去した後、 氷冷下で希塩酸を加え て酸性とし酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去する。 残渣をゲイ酸（7 の力 ラムにかけ、 酢酸ェチル一 η ·へキサン（1 :1, 100 )で溶出し て標題化合物 110(681»9， 99%)を得た。

NMR(CDC1₃);50.89(t, J = 7Hz， 3H)、 1.18-1. 56(m, 6H)、 1.60〜2.30(m, 14H)ヽ 2.36 (t, J = 7 H z, 2H)ヽ 3.92〜4.02(m, 1H)ヽ 4.16〜 4.20 (m， 1 H)、 4.60 (broad, 3 H)、 5.30〜 5.58 (m， 4 H：)。

I R(CHC1₃);3396、 2660 (broad). (^ァ^-¹。 既述した実施例 38から 44に係る一連の反応を系統的に以下に 不す。

Δ¹⁴— PGの製造に係る反応式 (実施例 38〜44)

103

OH i-Bu₂A£H

.0 ノ 4CH3

THF,へキサン

THPO THPO

107 108

(CH₂

110 (

実施例 45

(5 Z, 13 Z, 9 S, 1 1 R)— 9—ヒ ドロキシ一 1 1ーテトラヒ ドロビラニルォキシ一 5, 13—プロスタジェン酸メチルエステル

1 14

先に得た化合物 2(12.66₉, 37.6mmole)をトルエン（240 n£)に溶かし、 一 78°Cに冷却して 0. 94 M水素化ジィソブチルァ ルミニゥム一へキサン溶液（6 O J^)を加える。 以下、 実施例 5の場 合と同様に処理してラク トール 1 12を得る。 臭化（4—カルボキ シブチル）トリフヱニルホスホニゥム（5 0. 0?, 1 1 2. 8mmole) テトラヒ ドロフラン（27 Οι^)に懸濁し、 氷冷下で第三ブトキシカ リウム（23.6 210.6mmole)を加え 40分間撹拌する。 これ を一 15°Cに冷却し、 先に得たラク トール 112のテトラヒ ドロフ ラン（10 Om ^溶液を加える。 以下、 実施例 42と同様に処理して カルボン酸 113を得る。 これをテトラヒ ドロフラン一メタノール (5：1, 24 に溶かし、 少過剰のジァゾメタン一エーテル溶液 を加える。 溶媒留去して得た残渣をシリ力ゲル（ 750 のカラム にかけ、 酢酸ェチルー η·へキサン（1 :4)で溶出して標題化合物丄 14(14.789, 90%)を得た。

NMR(CDC1₃);50.89 (t, J = 7.5 Hz， 3 H)、 1.19- 2.38(m， 25H)、 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2 H)、 2.68-2. 93(m, lH)ヽ 3.39〜4.18(m, 4H)ヽ 3.67(s, 3H)、 4. 63〜4.72(m, 1H)ヽ 5.11〜 5.58 (m, 4 H)。

I R(CHC1₃);3600、 3500、 1726^。

実施例 46

(52， 132, 93， 111 )ー9, 11ージヒ ドロキシー5， 13 一プロスタジェン酸メチルエステル 115 先に得た化合物 114(14.789, 33.9mmole)を酢酸（90m£ ーテトラヒドロフラン（30^)—水（3 On の混液に溶かし、 5 δ でで 5時間撹拌する。 水を加えて希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 炭 酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒留去して得られる残渣をシリカゲル（300?) のカラムにかけ、 鲊酸ェチルー η·へキサン（1 :2)で溶出して標題 化合物 115(10.35 , 87%)を得た。

NMRCCD Cl₃); 50.89 (t, J = 7.5 Hz， 3 H)、 1.20- 2.400n, 19H)、 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). 2.63-2. 77(m, lH)、 3.68(s' 3H)、 3.85〜 3.95 (m, 1 H)、 4. 16〜4.24(m, 1H)、 5.09〜 5.62 (m, 4 H)。

I R(CHC1₃);3600、 3500、 1726 ¹。

実施例 47

(5 Z, 13 Z, 9 S, 11 R)- 9, 11一ビス（第三ブチルジメチ ルシリルォキシ）ー 5, 13—プロスタジェン酸メチルエステル 1 16 先に得た化合物 115(10.35», 29.4匪 ole)をジメチルホ ルムァミ ド（64B に溶かし、 氷冷下でィミダゾール（9.019, 1 32mniole)および塩化第三プチルジメチルシリル（17.73?, 11· 8mmole)を加え室温で 5時間撹拌する。 酢酸ェチルを加えて希釈し、 混合物を食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留 去して得られる残渣をシリカゲル（750 のカラムにかけ、 酢酸 ェチルー η·へキサン（1 :50 )で溶出して標題化合物 116(16. 34?, 9, 6%)を得た。

匪 R(CD Cl₃); 5 - 0.04、 一 0.02、 0.02、 0.05 (各 々s,各々 3H)ヽ 0.85、 0.90(各々 s，各々 9H)、 0.88 (t, J = 7.5Hz, 3H)ヽ 1.18〜2.26(m, 19H)ヽ 2.29 (t, J =7.5Hz, 2H). 2.66〜2.83(m, 1H)ヽ 3.66(s, 3H)ヽ 3.68〜3.8 l(m, 1H)ヽ 4.04〜 4.13 (m， 1 H)ヽ 4.99 〜5.57(m， 4H)。

I R(CHC1₃);1727 ¹。

実施例 48 (δ E, 13 E, 9 S, 11 R)- 9, 11一ビス（第三ブチルジメチ ルシリルォキシ）一 5, 13一プロスタジェン酸メチルエステル 丄 17

先に得た化合物 116(7.279, 12.5inniole)をベンゼン（40 OR に溶かし、 5—メルカプト一 1—メチルテトラゾール ジス ルフィ ド（2.88 12.5随 ole)および 'ーァゾビスィソブ チロニト リノレ（205 η₉, 1.25minole)を加え、 還流下 19時間加 熱する。 以下、 実施例 41と同様に処理して得た残渣をシリカゲル (330 のカラムにかけ、 酢酸ェチル一n ·へキサン（1： 50)で 溶出して二重結合の幾何異性体混合物（5.34 を得る。 これを 1 0 %硝酸銀ーシリ力ゲル（500 のカラムにかけ、 エーテル一 n · へキサン（1 :50)で溶出して標題化合物 117(3.6 9, 50%) を得た。

NMR(CDCl₃);<5-0.02、 — 0.01、 0.01、 0.04 (各 々s,各々 3H)ヽ 0.85、 0.89(各々 s,各々 9H)ヽ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)、 1.18〜 2.26 On, 20 H)ヽ 2.29 (t, J =7. δΗζ, 2Η). 3.66(s， 3H)ヽ 3.70〜 3.83 (m, 1 H)ヽ 4.02〜4.1 l(m， 1H)ヽ 5.03〜 5.53 (m, 4 H)₀

I R(CHC1₃) ; 172マ '¹。

実施例 49

(5£, 13£, 93， 111 —9， 11ージヒ ドロキシー5, 13 —プロスタジェン酸メチルエステル 118

先に得た化合物 117(4.81?, 8.28mmole)を 1.0Mフッ化 テトラ（η·プチル）アンモニゥムーテトラヒ ドロフラン溶液（41. 4 に溶かし、 室温で 14時間撹拌する。 水を加えて希釈後、 酢 酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒留去して得られる残渣をシリカゲル（330 のカラムに かけ、 酢酸ェチルー _η·へキサン（1 :1)で溶出して標題化合物 11

8.(2.819, 96%)を得た。

NMRCCD Cl₃); 0.89(t， J = 7.5Hz， 3H)ヽ 1.20-2 32 (m, 2 OH)ヽ 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2 H)ヽ 3.68 (s， 3 H)、 3.85〜3.98(m， 1H)ヽ 4.16 ~ 4.25 (m, 1 H). 5. 13〜5.60 (m, 4H)。

I R(CHC1₃); 3580、 35 00. " S

実施例 50

(5£， 13£, 93, 1110—9， 11—ジヒ ドロキシー5, 13 一プロスタジェン酸 119

先に得た化合物 118(2.819, 7.97mmole)をメタノール（2 8 に溶かし、 1.0M水酸化力リウム水溶液（28 m を加え 65 °Cで 2時間撹拌する。 減圧下でメタノールを除き、 残渣に水を加え て希釈後、 水溶液をエーテルで洗浄する。 水層に硫酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて酸性化した後、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗 浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる残 渣をゲイ酸（13.5 のカラムにかけ、 酢酸ェチルー n ·へキサン（1 :2)で溶出して標題化合物 119(2.70?,ほぼ定量的）を得た。

NMRCCD Cl₃); (50.88 (t， J = 7.5 Hz, 3H)ヽ 1.17- 2.40(m, 20H)、 2.34(t J = 7.5Hz, 2H)、 3.80-4. ◦ 6(m, 1H)、 4.06〜4.33(m' 1H)ヽ 5.13〜 5.60 (m， H)。

I R(CHC1₃);3400、 2660 (broad) _s 170 —¹。 既述した実施例 45から 50に係る一連の反応を系統的に以下に " 5

△ ⁵トランス（E)— PGの製造に係る反応式 (実施例 45〜50) CH2ン 5CH3

2 112

AcOH

6

H₂0， THF

t-BuMe₂SiO

C0₂ e n-Bu₄NF

THF

、 (CH2) 5CH3

t-BuMe₂SiO

117

実施例 5 1

(5 Z, 13 E, 15 E, 9 S, 11 R)— 9, 11—ジァセトキシー

5, 13, 15—プロスタ トリエン酸 12

プロスタグランジン F₂ひ（3.545?, 10 mmole). ピリジン（ 1

Om ）および無水詐酸（1 の混合物を室温で 2時間撹拌した後、 減圧下で溶媒留去する。 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 希塩酸および 食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去して得 られる残渣をシリカゲル（30 のカラムにかけ、 酢酸ェチルー n へキサン（1 : 1, 30

で溶出してプロスタグランジン F ₂なの

9， 11, 15— 0—トリアセテート 120(4.509, 94%)を得 た。

NMR(CD Cl₃); 50.88 (t， J = 7 Hz, 3 H)、 1.20-1. 42d, 6H). 1.48〜1.78(m, 6H)、 2.02、 2.06、 2. 07(各々 s,各々 3H)、 1.90〜2.220n, 4H)、 2.34 (t, J =7 Hz, 2H). 2.42〜2.62(m, 2H)、 4.82〜 4.92 (m， 1H)、 5.06〜5.14(m, 1H)、 5.20〜 5.30 (m， 1 H)ヽ 5.35〜5.40(m, 2H：)、 5.50〜 5.60 (m, 2 H)。

先に得た化合物 120(4.509, 9.36匪 ole)をテトラヒ ドロ フラン（45Ϊ^)に溶かし、 テトラキス（トリフヱニルホスフィ ン）パ ラジウム（1.0829， 0.936miDole)およびトリェチルァミン（1. 89 18.72mmole)を加え、 窒素気流中 65 °Cで 2時間撹拌す る。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル（40 のカラムに かけ、 酢酸ェチル一n♦へキサン（1 :1, 20 Om で溶出して標題 化合物 121(3.90?, 99%)を得た。

NMR(CD Cl₃); (50.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)ヽ 1.18-1. 42(m， 4H)ヽ 1.48〜1.76 (m, 4H)、 2.02、 2.07 (各 々 5,各々 311)ヽ 1.96〜2.22 (m, 6 H)ヽ 2.34 (t, J = 7 Hz, 2H)、 2.45〜2.65(m， 2H)ヽ 4.82〜 4.94 (m, 1 H)、 5.04〜5.15(m, 1H)、 5.30〜 5.50 (m， 3 H)、 5.58 〜 5.72 (m， 1 H)、 5.82〜 6.18 On, 2 H)₀

実施例 52

(5 Z， 13 E, 15E, 9 S， 11R)—9, 11ージヒ ドロキシー 5, 13, 15—プロスタ トリエン酸 122

先に得た化合物 121(3.90₉， 9.27隱 ole)をメタノール（4 に溶かし、 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で 1時 間撹拌する。 以下、 実施例 44の場合と同様に処理して得られる残 渣（2.84 をローバーカラム（酢酸ェチル一n ·へキサン一酢酸 = 50 : 50 ： 1)で精製して標題化合物 122 (2.67 84%)を 得た。

NMRCCD Cl₃); <50.89 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.22-1. 40(m, 4H)、 1.42〜1.82(m, 4H)ヽ 2.00〜 2.30 (m， 8H). 2.36 (t, J = 7Hz, 2 H). 3.92〜 4.02 (m， 1 H：)、 4.16〜4.22 (m， lH)ヽ 5.20 (broad, 3 H). 5.30〜5

50 (m， 3H)ヽ 5.56〜5.70 (m, 1H)ヽ 5 · 94〜 6.18 (m,

2H)'

I R (Neat) ;3376、 2620 (broad). 1706 cm - 1 既述した実施例 51および実施例 52に係る反応を系統的に以下 に示す _c

△₁₃'₁₅ジェン一 PGの製造に係る反応式 (実施例 51〜52)

121

122 実施例 53

(52, 13£， 93, 111¾)—9, 11—ジヒ ドロキシー5, 13 一プロスタジェン酸ジフヱニルメチルエステル 123

先に得た化合物 (82 O g, 2.42mmole)とジフヱニルジァゾ メタン（565 ， 2.88mmole)を塩化メチレン（14 n）に溶かし、 還流下で 2時間加熱する。 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲル（1 4？)のカラムにかけ、 酢酸ェチルー π ·へキサン（1： 10〜2： 1) で溶出して標題化合物 123(1.16g, 95%)を無色油状物質と して得た。

NMR(CD Cl₃); <50.88 (t， J = 7 Hz， 3 H)、 1.20-2. 30(m, 22H)ヽ 2.44 (t， J = 7 Hz, 2 H)ヽ 3.91(m, 1H)ヽ 4.13(m, lH)、 5.15〜5.60(m， 4H)、 6.89(s, lH)ヽ

I R(CHC1₃);3590、 3510、 1726、 159 θ^"¹,

実施例 54 ' (5∑， 13£, 93)—9—ヒ ドロキシー11ーォキソー5， 13 一プロスタジェン酸ジフヱニルメチルエステル 124および（5 Z, 13E, 11 R)— 9一ォキソ一 11ーヒ ドロキシ一 5, 13—プロ ス夕ジェン酸ジフヱニルメチルエステル 125

先に得た化合物 123(1.139, 2.24mmole)をァセトン（20 に溶かし、 一 20°Cに冷却し J ones (ジヨーンズ）試薬（1.3 を滴下する。 同温で 1時間撹拌した後、 イソプロパノール（0.5m^> を加え、 反応温度を 0°Cまで上げる。 酢酸ェチルー II ·へキサン（1 :2, 80ιι )を加えて希釈し、 上澄液をシリカゲル（10 のカラム を通過させる。 溶媒を留去して得た黄色油（0.97?)をローバー力 ラム（酢酸ェチルー _n ·へキサン = 1： 3)で精製して、 溶出の順に無 色油状の標題化合物 124(405^, 36%)、 124と標題化合 物 125の油状混合物（105 ， 9%)および結晶性の 125(24 21%)を得た。

124, NMRCCD Cl₃); <50.87 (t, J = 7 Hz, 3 H)ヽ 1.1 5〜 2.50 On, 22 H)ヽ 2.75 (dd, J = 12.5， 7.5 Hz， 1 H)ヽ

1 H)ヽ 5.19 (dd, J =15, 7.5 Hz, 1H)、 5.42(m, 2H)、 5.56 (dt, J = 15 , 6 Hz, 1 H). 6. 89(s, 1H)、 7.32 (m, 10H)。

I R(CHC1₃);3600、 3520、 1735、 l S O Ocm-^

125, NMR(CD Cl₃); δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)ヽ 1.1 5〜2.50(m, 22H)ヽ 2.72 (dd， J =l 7.5, 7.5Hz, 1H), 4.03 (q, J = 8Hz, 1H)ヽ 5.20〜5.47(m, 3H)ヽ 5.6 1 (dt, J = 15, 6 Hz, 1 H) 6.88(s, 1H)、 7.32 (m, 10

I R(CHC1₃);3590、 1735、 1600^。

実施例 55

(52, 13£, 93)—9—ヒ ドロキシ一11ーォキソー5, 13 一プロスタジェン酸 12—6

先に得た化合物 124(4 I g, 0.094mmole)とァニソール（5 0 0.46mmole)を塩化メチレン（2.5 に溶かし、 一 40 °C に冷却して塩化アルミニゥム（32 m, 0.23mmole)の二トロメタ ン（I 溶液を加える。 30分かけて反応温度を一 10°Cに上げ、 飽和食塩水を加える。 エーテルを加えて二層を分離し、 水層を酢酸 ェチルで抽出する。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 溶媒留去して得た黄色油（56m₉)をゲイ 酸（1.1 のカラムにかけ、 酢酸ェチルー η·へキサン（1 :20〜 1： 1)で溶出して標題化合物 126(24mg, 77%)を無水油状物 質として得た。

NMR(CDCl₃);<50.89(t， J = 7Hz, 3H)ヽ 1.15-2. 55(m， 23H)ヽ 2.78 (dd, J = 12.5 , 7.5 Hz, 1 H). 4.4 7

5, 7.5 Hz, 1H). 5.38〜5.70(m, 3H)₀

I R(CHC1₃);3500. 3454、 2660 (broad). 173 5. 170了 -¹。

実施例 56

(52， 13£， 1110—9ーォキソー11—ヒ ドロキシー5, 1 3—プロスタジェン酸 127

先に得た化合物 125 (40=g, 0.08mmole)とァニソール（43 fi£, 0.4mmole)を塩化メチレン（ 2 n に溶かし、 一 40°Cに冷却 して塩化アルミニウム（27 «9, 0.2腿 ole)の二トロメタン

溶液を加える。 以下、 実施例 55の場合と同様に処理して標題化合 物 127 (25n₉, 92%)を無色油状物質として得た。

NMR(CD Cl₃); 50.89 (t, J = 7 Hz, 3 H)、 1.15-2. 50(m， 23H)、 2.75 (dd, J = 17.5 , 7. δ Hz, 1 H)_s 4.0 7(q, J = 8Hz, 1H)ヽ 5.25〜5.55(m， 3H)、 5.66 (dt, J =l 5.， 6 Hz, 1H)。

I R(CHC1₃);3586、 3500、 3400、 2660 (broa d)、 1737、 1707^。

実施例 57

(5 Z.13E)— 11一ォキソ一 5, 9, 13—プロスタ トリエン 酸ジフエニルメチルエステル 128

先に得た化合物 124(15 Omg, 0.3mmole)を塩化メチレン（3 に溶かし、 氷冷下でトリェチルァミ ン（0.12 0.9 mniole) および塩化メ夕ンスルホニル（3 0. A 5mmole)を加える。 氷 冷下で 30分間撹拌した後、 反応液をシリカゲル（1.5 のカラム にかけ、 詐酸ェチルー η·へキサン（1 :4)で溶出して標題化合物丄 28 (136^, 94%)を淡黄色油状物質として得た。 - NMRCCD Cl₃); <50.88 (t， J = 7 Hz, 3 H)、 1.15-2. 50(m, 18H)、 2.55 (dd， J = 7.5, 2Hz， 1 H)ヽ 2.73 (m, 1H)ヽ 5.20〜5.70(m, 4H)ヽ 6.12 (dd, J = 6, 2 Hz, 1 H)、 6.89(s， l H)ヽ 7.32 On, 1 OH)ヽ 7.51 (dd, J = 6 , 2 Hz, 1H)。

I R(CHC1₃); 1726、 1701、 Ι δ δ δ^τ^

実施例 58

(5 Z.13 E)— 11一ォキソ一 5, 9, 13—プロスタ トリエン 129

先に得た化合物 128 (123mg, 0.25mmole)とァニソール（0. 136 m , 1.25mmole)を塩化メチレン（5 m ^に溶かし、 一 40 °C に冷却して塩化アルミニウム（84 m?, 0.625mniole)の二トロメ タン（2.5« 溶液を加える。 以下、 実施例 55の場合と同様に処 理して標題化合物 129(6 O^g, 75%)を無色油状物質として得 た。

NMR(CD C1₃); 50.88 (t, J = 7Hz, 3 H)ヽ 1.15-2. 450η, 19 H)ヽ 2.58 (dd, J = 7.5, 2 Hz, 1 H). 2. 78 (m, 1 H)ヽ 5.25〜5.70(ID， 4H)ヽ 6.16 (dd, J = 6, 2 Hz, 1 H)ヽ 7.57 (dd, J = 6, 2 Hz, 1 H)。

I R(CHC1₃);267 O (broad), 1703、 1586^。

実施例 59

(5 Z, 13 E)— 9—ォキソ一 5, 10, 13—プロスタ トリエン 酸ジフエニルメチルエステル 130

先に得た化合物 125 (150 B9, 0.3mmole)を塩化メチレン（3 に溶かし、 氷冷下でトリェチルァミ ン（0. 125n 0.9mmole) および塩化メ夕ンスルホニル（3 fi£, 0. A 5mmole)を加える。 以 下、 実施例 57の場合と同様に処理して標題化合物 130 (13 δί! 9, 93%)を無色油状物質として得た。

NMR(CD Cl₃); (50.88 (t, J = 7 Hz, 3 Η). 1. 15〜2. 55(m, 19H)、 3.13 (m, 1H). 5.20〜 5.6◦ (m, 4 H)ヽ

6.13 (dd, J = 6 , 2 Hz， 1 H)ヽ 6.88 (s, 1 H)ヽ 7.32 (i, 1 0 H)ヽ 7.45 (dd, J = 6, 2Hz, 1 H)o

I R(CHCls); 1725. 1698、 1584^。

実施例 60

(5Z, 13E)— 9一ォキソ一 5, 10, 13—プロスタ トリエン 酸 131

先に得た化合物 130 (123 mg, 0.25mmole)とァニソ一ル（0. 13 1.25mmole)を塩化メチレン（ 5 に溶かし、 一 40 °C に冷却して塩化アルミニウム（84 , 0.625匪 ole)の二トロメ タン（2.5m 溶液を加える。 以下、 実施例 55の場合と同様に処 理して標題化合物 131 (66_ag, 83%)を無色油状物質として得

NMR(CD Cl₃); 50.88 (t, J = 7 Hz, 3 H)、 1.15〜2.

60(m， 20H)ヽ 3.17(m， lH)、 5.25〜 5.60 On, 4 H：)、

6.14 (dd, J = 6 , 2 Hz, 1 H)、 7.49 (dd, J =6, 2 Hz, 1 H)。

I R(CHC1₃);2670 (broad). 1701、 1583 既述した実施例 53から 63に係る一連の反応を系統的に以下に 示す。

5-デォキシ PGD₂、

5-デォキシ PGE₂、

の製造に係る反応式 (実施例 53〜60) 5-デォキシ PGJ₂、

5-デォキシ PGA₂、

15-デォキシ PGF_2<

6 '

ジヨーンズ試薬

アセトン

123

CH₂C^₂ CH₂C ₂ ァニソ一ル CH₃N0₂ ァニソ一ル CE₃N0₂

CH₃S0₂C C0₂CHPh₂

124 一 ^EtsN ■ (CH2ノ 5CH3

CH₂C ₂

128

130

CH₃N0₂

以下に試験例を挙げて、 本発明化合物に係る薬理試験およびその 試験結果を説明する。

試験例 1

ネコ（3.0〜6.5も をケタミ ン（1 Q /k₉、筋注）で軽く麻酔 した後、 0.4%塩酸ォキシブプロ力インで点眼麻酔し、 空圧圧平 式眼圧計（日本アルコン社製）を用いて眼圧を測定した。

被験薬は生理食塩水に懸濁し、 その 25 n Hを片眼に点眼した。 また、 もう一方の眼には生理食塩水のみを 点眼した。 点眼 後、 0.5、 1、 2、 3時間の各時点で眼圧を測定した。

結果を第 1表に示す。 なお、 ネコは一群 3〜6匹であり、 表中、 眼圧下降幅は点眼後各時点で測定した眼圧の差（対照眼眼圧一投与 眼眼圧）の平均を示す。 第 1 表 化合物番号 投与量 眼圧下降幅

( 9 )

6. 50 4.4

6. 10 2.0

6, 50 1.1

1 50 6.2

1_ 10 1.3

8. 50 3.7

8. 10 2.1

8， 50 3.4

12 50 1.1

13 50 0.7

21 50 5.1

28 50 3.0

28' 50 2.0

29 50 3.8

29' 50 1.3

110 100 1.2

119 100 2.2

122 100 2.4

126 100 0.3

127 100 2.2

129 100 0.2

131 100 1.0

A 50 δ 0

B 50 2.8

C 50 δ.8

D δ 0 4.5

E 50 2.4 A : P GE₂

B ： P GF_2a

C： P G F _2a イソプロピルエステル

D： 13， 14ージヒ ドロー 15—ケト PGF₂。

E ： 20—ェチルー 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケト PGF_2<I イソプ 口ピルエステル 以上の結果から、 一群の 15—デォキシ PG誘導体は顕著な眼圧 下降作用を有することが'明らかである。

試験例 2 ァカゲザル（メス、 4.2〜6.1も に被験薬を点眼し、 眼圧を 4 時間にわたって測定した。 眼圧は、 0.4%ォキシブプロ力イン点 眼により表面麻酔を施した後、 空圧圧平式眼圧計（日本アルコン社 製）を用いて測定した。 被験薬は生理食塩水に懸濁し、 その 25 & を片眼に点眼した。 他眼は生理食塩水のみを同量点眼し対照とした 以下の第 2表にその結果を示す。 なお、 サルは一群 3〜7頭であり、 表中眼圧下降幅は点眼後の平均眼圧の差（対照眼眼圧一投与眼眼圧） を示す。

第 2表より明らかな様に、 15—デォキシ PG誘導体はいずれも サルでも有効な眼圧下降物質である。 また現在臨床的に最も高頻度 で使用されている眼圧下降剤（マレイン酸チモロール）と比較しても

15ーデォキシ P G誘導体は同等あるいはそれ以上の眼圧下降作用 を有することが分かる

2 表

化合物番号 投与'量 眼圧下降幅

( g CmmHg)

6. 20 3.0

6. δ 0 3.4

1_ 50 2.8

'8. 10 1.0

8 50 2.7

マレイン酸

100 3.2

チモロール 試験例 3 ゥサギ（ォス、 2.2〜2.5も をゥサギ用固定器に固定し、 被験 薬についての点眼後の各種副作用を観察した。 被験薬は生理食塩水 に懸濁し、 その 25 // を片眼に点眼した。 他眼には生理食塩水の みを同量点眼し対照とした。 副作用としては結膜充血、 虹彩充血お よび剌激感（眼瞼の閉塞反応）について点眼後 4時間にわたり文献記 載の基準 [Υ· Goh, M. Nakajima, I . Azuma and 0. Hayaishi, J n. J. Ophthalmol., 3_2_, 471 ( 1988 )]に従って観察し た。 結果を以下の第 3表に示す。 なお、 ゥサギは一群 3〜5匹であ り、 第 3表の結果はその平均的代表値を示す。

表中、 一は反応なし、 ±は弱い反応、 +は明らかな反応、 + +は 強い反応を示す。

第 3表の結果から明らかな様に、 15—デォキシ PG誘導体はい ずれも極めて副作用が弱い。 特に特開昭 59-1418号で推奨さ れている P GF₂。や P GF₂。ィソプロピルエステル、 および既知の 13, 14—ジヒ ドロー 15—ケト PG類と比較すると 15—デォ キシ P G誘導体の副作用が著しく弱いことは明らかである。

第 3 表 化合物番号 投与量 副 作 用

iH 9 ) 結膜充血 虹彩充血 刺激

6. 100 一

_6 50 一

6' 100 土

6' 50 一

7_ 50 —

1_ 10

8_ 50 一

8. 10 —

8' 50 土

12 50 — —

13 50 —

21 50 + — —

28 50 — —

28' 50 土 — —

29 50 土

29' 50

110 100 + ±

119 100 —

122 100

126 100 土

127 100 + + +

129 100 + ± 士

131 100 ±

A 50 + + + + + +

B 50 + + + + + +

C 50 + + + + + +

D 50 土 + +

E 50 + + + + + +

F 50 + + +

G 50 + + +

H 50 + + + + A： PGE₂

B： PGF₂。

C： PGF₂。 イソプロピルエステル

D： 13,14—ジヒ ドロー 15—ケト PGF₂。

E： 20—ェチルー 13, 14—ジヒ ドロ一 15—ケト P GF_2e イソプ 口ピルエステノレ

F： 15 -ケト PGF₂。

G： 9S- PGF_2o

H： 15— (R) P GF_2o

試験例 4 ゥサギ（ォス、 2.2〜2.5も をゥサギ用固定器に固定し、 被験 薬を点眼し点眼後 0、 0.5、 1、 2、 3時間の各時点で経時的に 眼圧を測定した。 眼圧は 0.4%ォキシブプロ力イン点眼により表 -面麻酔を施した後、 空圧圧平式眼圧計（日本アルコン社製）を用いて 測定した。 被験薬は生理食塩水に懸濁し、 その 25 を片眼に点 眼した。 他眼は生理食塩水のみを同量点眼し対照とした。 以下の第 4表にその結果を示す。 なお、 ゥサギは一群 3〜4匹であり、 表中 の値は、 それらの平均眼圧（土 S EM)を示す。 第 4表より明らかな様に、 15—デォキシ PG誘導体は PGF₂。 や P G？ ィソプロピルエステルとは異なり、 一過性の眼圧上昇を 示さない

第 4 表

B ： PGF₂。

C ： P G F ₂。イソプロピルエステル

安定性試験

以下に試験例を挙げて、 本発明組成物に係る安定性試験およびそ の試験結果を説明する。

試験例 5 pH6.5のリン酸緩衝液（0.05M)1 Om こ 15—デォキシプ ロスタグランジン F_2a · Na (実施例 36)の結晶 10.63^を加え て溶解した。 得られた溶液をメンブラン（ミ リポア，; N¾ I L L EX- 11¥)で濾過し 116.5の 0.1%溶液を得た。 この溶液の安定性試 験の結果を以下の第 5表と第 6表に示す。

試験例 6

pH7.0のリン酸緩衝液（0.05Μ)1 Οι^に 15—デォキシプ ロスタグランジン F₂。 · Naの結晶 10.84^を加えて溶解した。 得られた溶液をメンブラン（ミ リポア， MI LLEX— HV)で濾過 し pH7.0の 0.1%溶液を得た。 この溶液の安定性試験の結果を 以下の第 5表と第 6表に示す。

試験例 Ί

pH7.5のリン酸緩衝液（◦.05Μ)1 Οι^に 15—デォキシプ ロスタグランジン F_2e · Naの結晶 10.35 を加えて溶解した。 得られた溶液をメンブラン（ミ リポア， MI LLEX— HV)で濾過 し pH7.4の 0.1%溶液を得た。 この溶液の安定性試験の結果を 以下の第 5表と第 6表に示した。

試験例 8 pH7.5のリン酸緩衝液（0.05M)10« に15—デォキシプ ロスタグランジン F · Naの結晶 1.10H9を加えて溶解した。 得 られた溶液をメンブラン（ミ リポア， ミ リポア， MI LLEX— HV) で濾過し pH 7.4の 0.01 %溶液を得た。 この溶液の安定性試験 の結果を以下の第 5表に示す。

第 5 表

5-デォキシ PGF₂。 · Na溶液の沸騰水浴中での安定性試験（残存率％)

第 6 表

15 -デォキシ PGF_2a*Na溶液の加速安定性試験（数字は残存率

試験例 9

メチルパラベン 0.05%、 プロピルパラベン 0. 02%および塩 化ナトリウム 0. 6%を溶解した1>117. 5のリン酸緩衝液（0. 05 M) 1 に 15—デォキシプロスタグランジン F_2C · Naの結晶 1 0.29B₉を加えて溶解した。 得られた溶液をメンブラン,（ミ リポア， Ml 1^£∑— 0 ）で濾過し 117.2の 0.1%点眼液を調製した _c この点眼液の安定性試験の結果を以下の第 7表と第 8表に示す。

試験例 10

メチルパラベン 0.05%、 プロピルパラベン 0.02%および塩 化ナトリウム 0.6%を溶解した pH 7.5のリン酸緩衝液（0.05 Μ)1

15—デォキシプロスタグランジン F_2a · Na (実施例 36)の結晶1.06^を加えて溶解した。 得られた溶液をメンブラ ン（ミ リポア， Ml LLEX— GV)で濾過しpH7.2の 0.01%点 眼液を調製した。 この点眼液の安定性試験の結果を以下の第 7表と 第 8表に示す。

第 7 表

15-デォキシ PGF_{2 c}*Na点眼液の沸騰水浴中での安定性試験 (残存率

第 8 表

15-デォキシ PGF_{2 a} *Na点眼液の加速安定性試験（残存率％)

以上の結果から、 本発明組成物が非常に安定な製剤であることが 分かる。 したがって、 本発明組成物が医薬品として極めて有用であ ることは明らかである。

Claims

一 ]09 — PCT/JP91/00305 請 求 の 範 囲

1. 式（I):

[式中、

は、

の中から選ばれる 5員環であり、

R¹ は水素または低級アルキルであり、

R² は C₆〜C₁₂アルキル、 じ₆〜0₁₂ァルケニルまたは（：₆〜〇₁

₂アル力ジェニルである。 ただし、 式

(式中、 R'は水素または CH₃)

で示される化合物は除外する。 ]

で示される 15—デォキシプロスタグランジン誘導体またはその製 薬上許容しうる塩

2. R₂ が C₈〜C₁₀アルキルまたは C₈〜C₁₀アルケニルである 請求項 1記載の 15—デォキシプロスタグランジン誘導体。

3 である請求項 1または請求項 2

記載の 15—デォキシプロスタグランジン誘導体,

4. 15—デォキシプロスタグランジン誘導体を有効成分として 含有することを特徴とする眼圧降下剤

5. 15—デォキシプロスタグランジン誘導体が、 式：（I )

[式中、 は、

の中から選ばれる 5員環であり、

R¹ は水素または低級アルキルであり、

R² は C₆〜C₁₂アルキル、 C₆〜C₁₂アルケニルまたは C₆〜C

₂アル力ジェニルである]

で示される 15—デォキシプロスタグランジン誘導体またはその製 薬上許容しうる塩である請求項 4記載の眼圧降下剤 _t

6. 15—デォキシプロスタグランジン誘導体が、 式

で示される（52, 13£, 93， 111 )—9， 11-ジヒ ドロキシー

5， 13—プロスタジェン酸またはその製薬上許容しうる塩である 請求項 5記載の眼圧降下剤 (

7. 15—デォキシプロスタグランジン誘導体が Na塩である請 求項 4から 6までのいずれかに記載の眼圧降下剤 <