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WO1994026737A1 - Imidazolylquinoxalinedione derivative and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

Imidazolylquinoxalinedione derivative and pharmaceutical composition thereof Download PDF

Info

Publication number
WO1994026737A1
WO1994026737A1 PCT/JP1994/000758 JP9400758W WO9426737A1 WO 1994026737 A1 WO1994026737 A1 WO 1994026737A1 JP 9400758 W JP9400758 W JP 9400758W WO 9426737 A1 WO9426737 A1 WO 9426737A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
imidazole
acid
reduced pressure
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000758
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shuichi Sakamoto
Jun-Ichi Shishikura
Masahiro Iwata
Masamichi Okada
Masao Sasamata
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU66903/94A priority Critical patent/AU6690394A/en
Publication of WO1994026737A1 publication Critical patent/WO1994026737A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to imidazolylquinoxalinedione derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
  • the present invention relates to an imidazolylquinoxalinedione derivative having a glutamate receptor antagonistic action, in particular, an anti-kainic acid neurocytotoxic action, an audiogenic seizure inhibitory action and a neuroprotective action, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a pharmaceutical composition containing them.
  • Amino acids such as L-glutamic acid and L-aspartic acid are known to be mediators of the central nervous system. If these excitatory amino acids accumulate extracellularly and continue to stimulate the nerves excessively, Huntington's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, and cerebral ischemia, hypoxia, low It is said to lead to neurodegeneration or mental and motor dysfunction observed after blood sugar status
  • drugs capable of regulating the abnormal action of these excitatory amino acids have been considered to be useful for treating neurodegenerative and psychiatric disorders.
  • NMD A N-methyl-D-aspartate receptor
  • NMD A-induced neuropathy, epilepsy and cerebral ischemia has been tested in NMD A-induced neuropathy, epilepsy and cerebral ischemia It has been reported to be effective in animal models (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 250, 100 (1989): J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1987): Science, 226, 850 (1984)).
  • the NMD A receptor has been reported to work in an allosteric manner via the glycine receptor (EJP, -126, 303 (1986)), and HA-966, an antagonist of the glycine receptor, is still present. It has been reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia (American Neuroscience Society 1989).
  • NBQX 6-nitro7-sulfamoylbenzo [f] quinoxaline
  • a selective AMP A receptor antagonist has also been reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia. (Science, 247, 571 (1990)). On the other hand, no selective antagonists of kainate receptor and metabotropic glutamate receptor have been reported so far. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having a diketoquinoxaline-based glutamate receptor antagonistic action, and particularly having an anti-kainic acid neurotoxicity action, an audiogenic spasm inhibitory action, and a neuroprotective action. Is what you do.
  • Several diketoquinoxaline derivatives having NMDA-glycine receptor antagonistic activity and / or AMP A receptor antagonistic activity have been reported (JP-A-63-83074, No. 6 3 ⁇ 2 5 8 4 6 6; Japanese Unexamined Patent Application Publication No. HEI 1—15 3680; Japanese Unexamined Patent Application Publication No. HEI 2—4 857 8 No.
  • the compound of the present invention is imidazolyl via a linking group of 0, S and N heteroatoms.
  • the structure of the quinoxalinedione skeleton connected to a substituted or unsubstituted hydrocarbon chain represented by R 3 —A—, a substituted or unsubstituted carbocyclic ring, or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring It is a novel compound having even better pharmacological activity.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 hydrogen atom or lower alkyl group
  • R 2 hydrogen atom or hydroxyl group
  • X group — 0—, — NR 4 — or —S (0) R 4 a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n 0, 1 or 2
  • R 3 1) a lower alkyl group
  • the present invention relates to an imidazolylquinoxalinedione derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an imidazolyl quinoxalindione derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the “lower alkyl group” specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group , Neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3- Dimethylbuty 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethyl
  • the “lower alkylene group” represented by A includes methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, 2-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyl Trimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2_ethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, propylmethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2-ethylethylmethylene group, 3-ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2,2- Dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1-methylpentame Carbon atoms such as styrene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4-methylpentamethylene,
  • the ⁇ optionally substituted phenyl group, cycloalkyl group, or monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N and / or S as a hetero atom '' is a phenyl group, a substituted phenyl group.
  • cycloalkyl group substituted cycloalkyl group, monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N and S or S as a hetero atom, monocyclic or bicyclic heterocyclic group having substituted N and / or S as a hetero atom
  • Cyclic heterocyclic group means all Among them, the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group Groups.
  • the monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N and Z or S as a hetero atom include, for example, a pyrrolyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolyl group, an imidazolinyl group, a virazolyl group, a virazolinyl group, and a triazolyl group.
  • a pyrrolyl group a pyrrolinyl group
  • an imidazolyl group an imidazolinyl group
  • a virazolyl group a virazolinyl group
  • a triazolyl group a triazolyl group.
  • 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing only 1 to 4 nitrogen atoms thiazolyl group A 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen and sulfur atoms such as isothiazolyl group, thiadiazolyl group, dithiazolyl group, dithiazolinyl group, thiazinyl group, thiadiazinyl group, dithiazinyl group, chenyl group , Dithiolyl, thiopyranyl, dichenyl, trithenyl, etc.
  • phenyl ring, cycloalkyl ring, monocyclic or bicyclic heterocycle having N and S or hetero atoms as hetero atoms may have one or more substituents at any positions.
  • substituents include a phenyl ring, a cycloalkyl ring and a heterocyclic ring in the art.
  • Any known substituents on the mouth ring may be used, and in particular, halogen atoms; lower alkyl groups, halogeno lower alkyl groups, carboxy lower alkyl groups, lower alkoxy groups, lower alkoxy groups, lower alkyl groups, and lower amino alkyl groups.
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl groups such as mono- or di-lower alkylamino lower alkyl groups; substituents of hydroxyl groups such as hydroxyl group and lower alkoxy group; substitution of carboxy groups such as carboxy group and lower alkoxycarbonyl group Group; a cyano group; a nitro group; a substituent of an amino group such as an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group; or a monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N as a hetero atom is preferable. Examples thereof include a substituent.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • lower alkyl group includes the specific groups described above.
  • Halogeno lower alkyl group means a group in which any one or two or more hydrogen atoms of the lower alkyl group are substituted with a halogen atom.
  • a halogen atom is exemplified by a fluorine atom, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group Trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group and the like.
  • the "lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyl (amyl) oxy, isopentyl And the like.
  • a “lower alkoxycarbonyl group” is a group in which these “lower alkoxy groups” are esterified by replacing OH of a carboxy group (eg, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group). Etc.).
  • “Mono or di-lower alkylamino group” is one of the amino groups or A group in which two hydrogen atoms are mono- or di-substituted with a specific group of the lower alkyl group, specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, Mono-lower alkylamino such as isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, isohexylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino And asymmetric di-lower alkylamino groups such as a symmetric di-lower alkylamino group such as a group, disopropylamino group and dibutylamino group, an ethylmethyl
  • Carboxy lower alkyl group “lower alkoxycarbonyl lower alkyl group”, “amino lower alkyl group”, “mono or di lower alkylamino lower alkyl group” means that any hydrogen atom of the lower alkyl group is carboxy.
  • a lower alkoxycarboxy group, an amino group, or a group substituted with the mono- or di-lower alkylamino group is ⁇ carboxy lower alkyl group '' such as carboxymethyl group
  • Examples of the ⁇ lower alkoxycarbonyl lower alkyl group '' include carboxyethyl, carboxypropyl, carboxybutyl, and the like, and methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, Methoxycarbonyl A propyl group, an ethoxycarbonylpropyl group, a methoxycarbonylbutyl group, an ethoxycarbonylbutyl group, and the like, and the “amino lower alkyl group” are an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, an aminobutyl group, and the like.
  • Lower alkylamino lower alkyl group "and Examples include methylaminomethyl, ethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl, dimethylaminoethyl, and dimethylaminoethyl. And methylaminopropyl group, ethylaminopropyl group, propylaminopropyl group, dimethylaminopropyl group, getylaminopropyl group, dipropylaminopropyl group and the like.
  • Examples of the “monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N as a heteroatom” include all the heterocyclic groups having only a nitrogen atom among the above-mentioned heterocyclic groups, and particularly, an imidazolyl group and a triazolyl group. And a tetrazolyl group.
  • the “monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N as a hetero atom” as a substituent is particularly preferably a group bonded via a ring carbon atom.
  • the compound (I) of the present invention forms a salt with an acid. Further, depending on the type of the substituent, a salt with a base may be formed.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of compound (I), and examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, succinic acid, valeric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid
  • Acid addition salts with organic acids such as ethanesulfonic acid, glutamic acid, and aspartic acid
  • inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, getylamine, Trimethylamine, triethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine
  • organic bases such as lysine and lysine, and ammonium salts.
  • the compound of the present invention has a tautomer based on a diketoquinoxaline structure. Also, depending on the type of the substituent, there are optical isomers (optically active isomers, diastereomers, etc.). The present invention includes a separated form of these isomers and a mixture thereof.
  • the compound of the present invention may be isolated as various solvates such as hydrates and ethanol solvates and crystalline polymorphic substances, and the present invention includes all of these substances.
  • R 3 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a lower alcohol, Oxycarbonyl lower alkyl group, amino lower alkyl group, mono or di lower alkyl amino lower alkyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, cyano group, nitro group, amino group, A phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a mono- or di-lower alkylamino group, and a monocyclic or bicyclic heterocyclic group having N as a hetero atom Compounds.
  • preferred compounds include the compounds described in Examples, and particularly preferred examples include the following.
  • the compound of the present invention can be produced by a method represented by the following reaction formula.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X and A have the above-mentioned meaning, and Y means a halogen atom.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting a halogen compound ( ⁇ ) in an amount corresponding to the reaction with an imidazole compound ( ⁇ ) while stirring. Although the reaction proceeds without solvent, it is usually heated in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (THF) or the like. Done. To promote the reaction, a base such as caustic soda, caustic potash, potassium carbonate or a copper salt may be added.
  • a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (THF) or the like.
  • a base such as caustic soda, caustic potash, potassium carbonate or a copper salt may be added.
  • the compound of the general formula (la) in the compound of the present invention is obtained by reacting the diamino compound (W) with an equivalent to excess amount of oxalic acid or a reactive derivative (V) thereof at room temperature to under heating, preferably under heating to reflux. Can be reacted.
  • the reactive derivative of oxalic acid include salts, esters, hydrates, anhydrides, and acid halides. This reaction is usually performed in water or an alcohol solvent. To promote the reaction, it is preferred to add an acid such as hydrochloric acid.
  • R 1 , R 3 , X and A have the above-mentioned meanings, and t Bu means a tert-butyl group.
  • This production method is an alternative to the second production method, and comprises adding a tert-butylamine compound (VI) and an equivalent or excess amount of oxalic acid or a reactive derivative thereof in water or an alcohol solvent under an acidic condition from room temperature to a heated condition.
  • the reaction can be carried out while stirring.
  • the reactive derivative of oxalic acid is as described above.
  • R 1 , R 3 , X and A have the above-mentioned meaning, and R 5 represents an ester-forming group.
  • the compound (Ia) of the present invention is a lower alkoxalylamino compound (W)
  • W can be produced by reductive cyclization of Is not particularly limited as long as herein ester forming group for R 5 is an ester-forming group that does not inhibit the cyclization by reaction, typically a methyl group, those lower alkyl groups such as Echiru group used.
  • the reaction can be carried out, for example, by a conventional catalytic reduction method in which hydrogen gas is used at least three times the amount of the compound (W) in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium-carbon (Pd-C), such as iron chloride or activated carbon.
  • the reaction can be carried out by a reduction method using hydrazine or a hydrate thereof in the presence of a catalyst prepared from Raney nickel or the like.
  • Present compound (lb) is a lower alkoxy hexa Lil amino compound (W) palladium one-carbon, platinum oxide (P t 0 2), Irijiumu - carbon
  • (Ir-C) can be obtained by a conventional catalytic reduction method in which twice the amount of hydrogen gas is allowed to act in the presence of a catalyst such as (Ir-C). It can also be added.
  • R 1 , R 2 , X and A have the above-mentioned meanings, and B is a bond or an optionally substituted phenylene group, cycloalkanediyl group, or N and or S is a heteroatom
  • the compound (Ic) of the present invention having at least one carboxy group as a substituent is a corresponding ester It can be produced by hydrolyzing compound (H).
  • ester-forming group of R 6 is not particularly limited as long as it forms an ester as well as the lower alkyl group constituting the compound of the present invention and gives the corresponding carboxylic acid by this hydrolysis.
  • Hydrolysis may be carried out by any of acid hydrolysis in the presence of an acid such as hydrochloric acid and alkylation in the presence of a base such as sodium hydroxide. Can be.
  • the compound (I e) having at least one tetrazolyl group in the compound of the present invention when the corresponding nitrile compound (I d) is used as a raw material, may be used in an amount corresponding to the reaction or an excess amount of hydrogen azide or azide. It can be produced by reacting a metal azide, such as sodium azide, tin azide compound, gayzide azide compound and aluminum azide compound, usually under heating.
  • a metal azide such as sodium azide, tin azide compound, gayzide azide compound and aluminum azide compound
  • the reaction is usually carried out in an organic solvent such as DMF.However, N-methylpyrrolidone is used as a solubilizing agent, or an amine such as ammonium chloride such as ammonium chloride or trimethylamine or triethylamine, or an amine or a salt thereof is added. Solubility can also be improved.
  • the compound of the present invention can also be produced by applying various conventional methods, particularly the methods described in Reference Examples and modifications thereof in consideration of the features of the structure in addition to the above-mentioned production methods.
  • a compound in which X is -0- or _S- is a compound in which the corresponding halide is replaced with a hydroxy or mercapto compound, such as sodium hydride.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under heating in the presence of a base by conventional etherification or thioetherification.
  • the compound in which X is -N- is used to convert the corresponding amine and the corresponding halide or sulfonate from room temperature to heating in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine, if necessary. It can be produced by applying a so-called N-alkylation ordinary method for reacting with the above.
  • Compounds having a mono- or di-lower alkylamino group or a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group as a substituent can be produced by the same N-alkylation using the corresponding primary or secondary amino compound as a raw material.
  • compounds in which X is —SO— or 1 S 0 2 — can be used to convert the corresponding sulfide (—S—) or sulfonyl (—SO—) compound into an organic peracid such as m-chloroperbenzoic acid. It can be produced by conventional oxidation by treating with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or nitric acid.
  • Compounds having a lower alkoxycarbonyl group as a substituent can be prepared by reacting a reactive derivative thereof such as a corresponding carboxylic acid diacid halide with a reactive derivative thereof such as a lower alkanol or a lower alkyl halide.
  • a reactive derivative thereof such as a corresponding carboxylic acid diacid halide
  • a reactive derivative thereof such as a lower alkanol or a lower alkyl halide.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate, various solvates and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • the optical isomer can be obtained by selecting an appropriate starting compound or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of leading to a diastereomer salt with a general optically active base and performing optical fractionation). Can lead to stereochemically pure isomers.
  • the compound of the present invention has an affinity for AMPA receptor, but has a strong anti-kainic acid neurotoxicity in rat fetal hippocampal neuronal primary culture system regardless of the degree of affinity for AMPA receptor. Showed an effect. In rat fetal hippocampus primary cultures, the kainate-binding site of the AMPA kainate receptor is thought to play an important role in inducing neuronal necrosis [J. Neuroscience, 10, 693 (1990)]. Furthermore, the compound of the present invention strongly suppressed late neuronal necrosis in the hippocampus of murine rats. In addition, the platform of the present invention also showed strong suppression of audiogenic convulsions in DBAZ2 mice.
  • the compound of the present invention is effective for hunting-ton's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, cerebral ischemia, cerebral ischemia, and oxygen deficiency based on these effects, particularly the potent anti-kainic acid neurocytotoxic effect It is a particularly useful drug for protecting cells during temporary cardiac arrest, preventing hypoglycemia and post-convulsive neurodegeneration or mental and motor dysfunction.
  • the activity of the compound of the present invention for inhibiting the binding to the AMP A receptor was expressed at a concentration of 10 nM to 100 M.
  • the hippocampus was excised from the rat brain on days 18-20 of the embryo and treated with papain and DNase I to disperse the cells.
  • the cells were suspended in MEM containing 10% serum, and seeded on a 48-well plate previously treated with poly-1-Lysine at a concentration of 4 ⁇ 10 5 cellZcnf. After 24 hours, the medium was replaced with a serum-free medium. The medium was exchanged twice / week. Cells cultured for 6 days or more were subjected to the following experiment.
  • Neurotoxicity was expressed as the activity of lactate dehydratase released into the culture medium due to cell death. 300; in a serum-free medium containing kainic acid Using the compound exposed for 24 hours as a control, each compound was allowed to act on nerve cells for 24 hours simultaneously with 300 ⁇ ⁇ ⁇ of kainate, and the inhibitory effect of each compound on nerve cell death caused by kainate was evaluated.
  • the compound of Example 37 had an IC 5 .
  • the value of 0.20 / ⁇ showed an excellent effect.
  • mice 21 1-28-day-old male mice (10 mice) were placed in a soundproof box, and 1 2 kHz,
  • a 12 OdB sound stimulus was applied for 1 minute or until the mouse developed rigid convulsions.
  • the test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution or dissolved in saline, and administered intraperitoneally 15 minutes before sound stimulation.
  • the efficacy was evaluated based on the presence or absence of seizures, and the minimum effective dose (MED) was determined.
  • MED minimum effective dose
  • Example 3 suppressed the convulsive seizure by 0.3 ⁇ 13 ⁇ 4.
  • the brain was removed and sectioned, and the degree of neuronal damage in hippocampal CA was examined histologically.
  • test drug was suspended in 0.5% methylcellulose solution or dissolved in physiological saline and administered intraperitoneally. At 60 minutes, 70 minutes, and 85 minutes after reopening, administration of 3 OmgZkg was performed once. 3 Evaluation method
  • Example 23 of the present invention had a score of 1 in the degree of damage.
  • compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a carrier for commonly used pharmaceutical preparations. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, etc., and orally or parenterally. .
  • the dosage is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject to be administered, gender, body weight, etc., but it is usually l-1000 mg, preferably 50-200 mg per adult daily. Orally once or several times daily in the range of lmg to 50 mg / day for adults, once or several times daily, or It is continuously administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day. Of course, as described above, the dose varies under various conditions, so that a dose smaller than the above dose range may be sufficient.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone.
  • the metasilicate is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition is prepared according to the usual methods, using additives other than inert diluents, such as magnesium stearate.
  • Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol.
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or dissolving aids, auxiliary agents such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives. .
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous diluents and suspension diluents include distilled water for injection and physiological saline.
  • diluents for non-water-soluble solutions and suspensions for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (trade name) And so on.
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing aids. Good.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [5-Fluoro-4 -— [(4-ethoxycarbonylphenyl) oxy] —2-ditrophenyl] oxamic acid 2.00 g (4.5 mmol) and 0.80 g (0.98 mraol) of 4-methylimidazole were heated under reflux for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated, purified with HP-20 resin, and purified with 4- [6— (1H-imidazole-1-11) -12,3 (1H, 4H) -quinoxalinedione-7- Oxyphthalic acid 36 Omg (64%) was obtained.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, purified with HP-20 (Mitsubishi Kasei), and purified with 6- (1H-imidazole-11-yl) -17- [1-methyl). Tetrazole-5-yl) thio] —2,3 (1 H, 4 H) monoquinoxalinedione (183 mg, 59%) was obtained.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, purified with HP-20 (Mitsubishi Chemical), and purified with 6- (1H-imidazolone 1-yl) 17-[(5-methyl- 1,3,4-Thiadiazol-2-yl) thio] —2,3 (1H, 4H) —quinoxalinedion 2 15 mg (24%) was obtained.
  • Example 2 The same reaction as in Example 19 was carried out using 121 mg of sodium hydride, 52 mg of 4-ethoxycarbonylimidazolone 2-thiol, 22 mg of THF, and 10 m of DMF, and purified with HP-20. 2 — [[2,3-Dioxo—7— (1H—imidazo-1-yl) —1,2,3,4-tetrahydro-6_quinoxalinyl] thio] —1H—imidazole-4 There were obtained 25.2 mg (19%) of the acid hydrochloride.
  • Example 2 1 [[2,3-Dioxo—7— (1H—imidazo-1-yl) —1,2,3,4-tetrahydro-6_quinoxalinyl] thio] —1H—imidazole-4 There were obtained 25.2 mg (19%) of the acid hydrochloride.
  • Example 2 1 [[2,3-Dioxo—7— (1H—imidazo-1-yl) —1,2,
  • Example 26 After concentration under reduced pressure, the same treatment as in Example 13 was carried out using 5 ⁇ 31 hydrochloric acid 5 and 0.95 g of oxalic acid, followed by treatment with 4-[[7- (1H-imidazoyl-1-yl)]. 1.27 g (65%) of 1,2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-yl] oxy] butyric acid hydrochloride was obtained.
  • Example 26 Example 26
  • a mixture of 465 mg (1.04 marl ol), DMF 2 Or, sodium azide 678 mg, and ammonium chloride 556 mg was stirred for 5 hours on a 120 ° C. oil bath. After cooling, the reaction mixture was diluted with water, the pH was adjusted to 2 by adding 3N hydrochloric acid, and the precipitated compound was collected by filtration.
  • N- [5-(1H-imidazole-1-1yl)-4-[(4-methoxycarbonylphenyl) methoxy]-2-ditrophenyl] ethyl ethyl oxamate 6 45 mg (1.
  • a mixture of 38 mraol), THF 60, methanol 120 ⁇ , 3 lmg of iron chloride (BI), 1 drop of water and 53 mg of activated carbon was refluxed under heating for 30 minutes.
  • hydrazine monohydrate 0.6 was added dropwise, and the mixture was refluxed for 20 hours while heating. After cooling, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Table 1 shows the structures and physicochemical properties of the compounds obtained in the examples.

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Description

明 細 書 ィミダゾリルキノキサリンジオン誘導体 及びその医薬組成物 技術分野
本発明は、 グルタメート受容体拮抗作用、 特に抗カイニン酸神経 細胞毒性作用、 聴原性けいれん抑制作用及び神経細胞保護作用を有 するィミダゾリルキノキサリンジオン誘導体、 その製薬学的に許容 される塩、 及びそれらを含有する医薬組成物に関する。 発明の背景
L —グルタミ ン酸、 L —ァスパラギン酸等のアミノ酸は、 中枢神 経系の伝達物質であることが知られている。 これらの興奮性アミノ 酸が細胞外に蓄積され、 過剰に神経を刺激し続けると、 ハンチング トン舞踏病、 パーキンソン氏病、 癲癇、 アルツハイマー病、 老人性 痴呆症、 及び脳虚血、 酸素欠乏、 低血糖の状態後に観察される神経 変性あるいは精神及び運動機能の不全症等につながると言われてい る
そこで、 これらの興奮性アミノ酸の異常な働きを調節できる薬物 は、 神経変性及び精神性疾患の治療に有用であると考えられてきて いる。
興奮性ァミノ酸の作用は、 シナプス後部またはシナプス前部に位 置する特異的受容体を介して発揮される。 この様な受容体は、 現在 電気生理学的及び神経化学的証拠に基づいて、 次の三つのグループ に分類されている。 1 ) NMD A (N—メチルー D—ァスバルテ一卜） 受容体
2) n 0 n—NMD A受容体
a) AMP A [2—アミノー 3— （3—ヒ ドロキシ一 5—メ チル一 4—イソキサゾ一ル） プロピオニックァシッ ド] /カイニン酸受容体
b) カイニン酸受容体
3 ) メタボトロピックグル夕メート受容体
L—グルタミ ン酸及び Lーァスパラギン酸は上記の受容体を活性 化し、 興奮を伝達する。 NMDA、 AMP A. カイニン酸の過剰量 を神経に作用させると神経障害が起きる。 NMD A受容体の選択的 拮抗剤である 2—ァミノ— 5—ホスホノバレリァン酸あるいは 2— ァミノ— 7—ホスホノヘプタン酸は、 NMD A作用による神経障害、 及び癲癇、 脳虚血の実験動物モデルに有効であると報告されている (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 250, 100 (1989) : J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737(1987) :Science, 226, 850(1984)) 。
NMD A受容体はグリシン受容体によって、 ァロステリ ック的に 働いていると報告されていて （EJP, -126, 303(1986))、 グリシン受 容体の拮抗薬である HA— 9 6 6がやはり脳虚血の実験動物モデル で有効であると報告されている （米国神経科学会 1989) 。
また、 AMP A受容体の選択的拮抗剤である NBQX (6—二卜 ロー 7—スルファモイルペンゾ [f ] キノキサリ ン） はやはり脳虚 血の実験動物モデルで有効であることが報告されている （Science, 247, 571(1990)) 。 一方、 カイニン酸受容体、 メタボ卜ロピックグ ルタメ一卜受容体の選択的拮抗剤については、 これまで報告されて いない。 発明の開示
本発明は、 ジケトキノキサリン系のグルタメ一ト受容体拮抗作用 を有し、 特に抗カイニン酸神経細胞毒性作用、 聴原性けいれん抑制 作用および神経細胞保護作用を有する化合物を提供することを目的 とするものである。 NMDA—グリシン受容体拮抗作用および/ま たは AMP A受容体拮抗作用を有するジケ卜キノキサリン誘導体と しては、 いくつか報告されている （特開昭 6 3— 8 3 0 7 4号、 特 開昭 6 3— 2 5 8 4 6 6号、 特開平 1— 1 5 3 6 8 0号、 特開平 2 — 4 8 5 7 8号、 特開平 2 - 2 2 1 2 6 3号、 特開平 2 - 2 2 1 2 6 4号、 および国際公開第 9 2 / 0 7 8 4 7号パンフレツ 卜） 、 本発明化合物は 0, S， Nのへテロ原子の連結基を介して、 イミダ ゾリルキノキサリンジオン骨格と、 R3 —A—で示される置換又は 未置換の炭化水素鎖、 置換又は未置換の炭素環あるいは置換又は未 置換のへテロ環とが連結した構造に化学構造上の特徴を有し、 さら に優れた薬理活性を有する新規化合物である。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を表わす c
R1 水素原子又は低級アルキル基、
R2 水素原子又は水酸基、
X 式— 0—、 — NR4 —又は—S (0) で示される基、 R 4 ：水素原子又は低級アルキル基、
n ： 0， 1又は 2、
A ：結合又は低級アルキレン基、
R 3 ： 1 ) 低級アルキル基、
2 ) カルボキシ基、 又は
3 ) それぞれ置換されていてもよいフエニル基、 シクロア ルキル基、 又は N及び 又は Sをへテロ原子とする単 環若しくは二環式へテロ環基。 ）
で示されるィミダゾリルキノキサリンジオン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩に関する。
また、 本発明は上記一般式 （ I ) で示されるイミダゾリルキノキ サリンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的 に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。
以下に、 本発明化合物につき詳述する。
本明細書の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断ら ない限り、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す る o
従って、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へ キシル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメ チルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3 —ジメチルブチ ル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 2， 2— 卜 リメチルプロピル基、 1 , 2， 2— 卜リメチルプロピル基、 1—ェ チル— 1—メチルプロピル基、 1 —ェチル— 2—メチルプロピル基 等が挙げられる。
Aが示す 「低級アルキレン基」 としては、 メチレン基、 エチレン 基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 1—メチルエチレン基、 2—メチルェチレン基、 テトラメチレン基、 1—メチルトリメチレ ン基、 2—メチルトリメチレン基、 3—メチルトリメチレン基、 1 —ェチルエチレン基、 2 _ェチルエチレン基、 1， 2—ジメチルェ チレン基、 プロピルメチレン基、 ペンタメチレン基、 1—メチルテ トラメチレン基、 2 —メチルテトラメチレン基、 3—メチルテトラ メチレン基、 4 —メチルテトラメチレン基、 1 一ェチル卜リメチレ ン基、 2 —ェチルトリメチレン基、 3—ェチル卜リメチレン基、 1， 1—ジメチルトリメチレン基、 2 , 2—ジメチルトリメチレン基、 3， 3 —ジメチルトリメチレン基、 へキサメチレン基、 1—メチル ペンタメチレン基、 2 —メチルペンタメチレン基、 3—メチルペン タメチレン基、 4ーメチルペンタメチレン基、 5—メチルペンタメ チレン基、 1， 1 一ジメチルテトラメチレン基、 4， 4ージメチル テトラメチレン基等の炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状のアル キレン基が挙げられる。
R 3 における 「それぞれ置換されていてもよいフヱニル基、 シク 口アルキル基、 又は N及び 又は Sをへテロ原子とする単環若しく は二環式へテロ環基」 は、 フヱニル基、 置換フヱニル基、 シクロア ルキル基、 置換シクロアルキル基、 N及びノ又は Sをへテロ原子と する単環若しくは二環式へテロ環基、 置換された N及び/又は Sを ヘテロ原子とする単環若しくは二環式へテ口環基の全てを意味する これらのうち、 シクロアルキル基としては、 炭素数 3乃至 8個の シクロアルキル基が好適であり、 具体的にはシクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ チル基、 シクロォクチル基が挙げられる。
N及び Z又は Sをへテロ原子とする単環若しくは二環式へテロ環 基としては、 具体的には例えばピロリル基、 ピロリニル基、 イミダ ゾリル基、 ィミダゾリニル基、 ビラゾリル基、 ビラゾリニル基、 ト リァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ジヒ ドロピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 トリァジニル基 などの窒素原子のみを 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環式へテロ 環基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ジチ ァゾリル基、 ジチアゾリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 ジチアジニル基などの窒素原子及び硫黄原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環式へテロ環基、 チェニル基、 ジチォリル基、 チォピ ラニル基、 ジチェ二ル基、 トリチェニル基などの硫黄原子のみを 1 乃至 3個含有する 5乃至 6員単環式へテロ環基、 インドリル基、 ィ ソインドリル基、 ィミダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 キノリ ル基、 イソキノ リル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 キナゾ リニル基、 キノキサリニル基などの含窒素二環式へテ口環などが好 適なものとして挙げられる。 中でも、 イミダゾリル基、 テトラゾリ ル基、 ピリジル基、 チアジアゾリル基、 インドリル基が好適な基と して挙げられる。
上述のフエニル環、 シクロアルキル環、 N及びノ又は Sをへテロ 原子とする単環若しくは二環式へテロ環は、 それぞれ任意の位置に 1又は 2以上の置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては 当該技術分野においてフヱニル環、 シクロアルキル環あるいはへテ 口環の置換基として知られているものであればいずれでもよいが、 とりわけハロゲン原子；低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ力ルボニル低級アルキ ル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ 低級アルキル基などの置換又は未置換の低級アルキル基；水酸基、 低級アルコキシ基などの水酸基群の置換基； カルボキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基などのカルボキシ基群の置換基； シァノ基； ニトロ基； アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基などの ァミ ノ基群の置換基；や Nをへテロ原子とする単環又は二環式へテ 口環基が好適な置換基として挙げられる。
ここに、 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 「低級アルキル基」 としては前述 の具体的な基が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル基」 は、 前記低級アルキル基の任意の 1 又は 2以上の水素がハ口ゲン原子で置換した基を意味し、 ハロゲン 原子としてフッ素原子で例示すれば、 フルォロメチル基、 ジフルォ ロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2， 2 , 2— トリフルォロェ チル基などである。 -
「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c 一ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペンチル （ァミル） ォキ シ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられ、 「低級アルコキシカルボニル基」 はこれらの 「低級アルコキシ基」 がカルボキシ基の O Hと置き換つてエステル形成された基 （例えば メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基など） を意味する。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の 1又は 2個の水素原子が前記低級アルキル基の具体的な基でモノ又はジ置 換した基を意味し、 具体的には例えばメチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基、 t e r t —ブチル アミノ基、 ペンチルァミノ基、 ィソペンチルァミノ基、 へキシルァ ミノ基、 イソへキシルアミノ基などのモノ低級アルキルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジィ ソプロピルァミノ基、 ジブチルァミノ基などの対称型ジ低級アルキ ルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ェ チルプロピルァミノ基などの非対称型ジ低級アルキルァミノ基が挙 げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」 、 「低級アルコキシカルボニル低 級アルキル基」 、 「ァミノ低級アルキル基」 、 「モノ若しくはジ低 級アルキルアミノ低級アルキル基」 は、 前記低級アルキル基の任意 の水素原子がそれぞれカルボキシ基、 前記低級アルコキシカルボ二 ル基、 アミノ基、 前記モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換 した基を意味し、 代表的なものを例示すれば 「カルボキシ低級アル キル基」 としてはカルボキシメチル基、 カルボキシェチル基、 カル ボキシプロピル基、 カルボキシブチル基などが、 「低級アルコキシ カルボニル低級アルキル基」 としてはメ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 メ トキシカルボニルェチル基、 エト キシカルボニルェチル基、 メ トキシカルボニルプロピル基、 ェ卜キ シカルボニルプロピル基、 メ トキシカルボニルブチル基、 エトキシ カルボニルブチルなどが、 「ァミノ低級アルキル基」 としてはアミ ノメチル基、 ァミノエチル基、 ァミノプロピル基、 ァミノブチル基 などが、 「モノ若しくはジ低級アルキルァミノ低級アルキル基」 と しては、 メチルァミノメチル基、 ェチルァミノメチル基、 ジメチル アミノメチル基、 ジェチルァミノメチル基、 メチルァミノェチル基、 ェチルアミノエチル基、 ジメチルアミノエチル基、 ジェチルァミノ ェチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 プ 口ピルアミノプロピル基、 ジメチルァミノプロピル基、 ジェチルァ ミノプロピル基、 ジプロピルァミノプロピル基などが挙げられる。
「Nをへテロ原子とする単環又は二環式へテロ環基」 としては、 前記のへテロ環基のうち、 窒素原子のみを有するヘテロ環基の全て が挙げられ、 とりわけイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾ リル基などが好適なものとして挙げられる。
なお、 置換基としての 「Nをへテロ原子とする単環又は二環式へ テロ環基」 は、 環の炭素原子を介して結合する基が特に好ましい。 本発明化合物 （ I ) は、 酸との塩を形成する。 また、 置換基の種 類によっては塩基との塩も形成しうる。 本発明には、 化合物 （I ) の製薬学的に許容される塩も包含され、 かかる塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸ゃギ 酸、 酢酸、 プロピオン酸、 骼酸、 吉草酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コ ハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石 酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 グ ルタミン酸、 ァスパラギン酸などの有機酸との酸付加塩、 ナトリウ ム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウムなどの無 機塩基ゃメチルァミ ン、 ェチルァミ ン、 ジメチルァミン、 ジェチル ァミ ン、 トリメチルァミ ン、 卜リエチルァミ ン、 モノエタノールァ ン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシル ァミ ン、 リジン、 オル二チンなどの有機塩基との塩やアンモニゥム 塩が挙げられる。 本発明化合物は、 ジケトキノキサリン構造に基づき互変異性体が 存在する。 また、 置換基の種類によっては光学異性体 （光学活性体、 ジァステレオマ一など） が存在する。 本発明にはこれらの異性体の 分離されたもの及びその混合物が包含される。
また、 本発明化合物は、 水和物、 エタノール和物など各種の溶媒 和物や結晶多形の物質として単離される場合もあり、 本発明にはこ れらの物質の全てが包含される。
本発明化合物中、 特に好適なものとしては、 Xが— 0—である化 合物が挙げられ、 とりわけ R 3 が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノ若し くはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキ シ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 二 卜口基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、 及び N をへテロ原子とする単環若しくは二環式へテロ璟基からなる群より 選択された 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいフエニル 基である化合物が挙げられる。 中でも、 好適な化合物としては実施 例記載の化合物が挙げられ、 とりわけ至適な化合物としては以下の ものが例示される。
(1) 4 - [ [ 6 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） 一 2， 3 ( 1
H , 4 H ) 一キノキサリンジオン— 7—ィル] ォキシ] 安息香 酸又はその製薬学的に許容される塩
(2) 4 一 [ [ 4ーヒ ドロキシ一 7— （ 1 H—イミダゾールー 1ーィ ル） 一 2， 3—ジォキソー 1， 2， 3， 4ーテ卜ラヒ ドロキノ キサリン— 6 —ィル] ォキシメチル] 安息香酸又はその製薬学 的に許容される塩 (3) 6— ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） — 7— [4— ( 1 H- テトラゾールー 5—ィル） フエノキシ] 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン又はその製薬学的に許容される塩
(4) 6— ( 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） 一 1—ヒ ドロキシー 7 一 [ 4一 （ 1 H—イミダゾールー 5—ィル） フヱノキシ] — 2，
3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリンジォン又はその製薬学的に許 谷され 塩
(5) 4一 [ [4ーヒドロキシ— 7— ( 1 H—イミダゾール— 1—ィ ル） 一 2， 3—ジォキソー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノ キサリン— 6—ィル] ォキシメチル] 安息香酸又はその製薬学 的に許容される塩
(6) 4 - [ [2 , 3—ジォキソ一 4—ヒドロキシ一 7— （4—メチ ル— 1 H—イミダゾール— 1—ィル） — 1， 2， 3, 4ーテ卜 ラヒ ドロキノキサリン— 6—ィル] ォキシ] 安息香酸又はその 製薬学的に許容される塩。
(製造法）
本発明の化合物は、 つぎの反応式で示される方法によって製造す ることができる。
第 1製法
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1 ， R2 ， R3 ， X及び Aは前記の意味を有し、 Yはハ ロゲン原子を意味する。 ）
本発明化合物 （I) は、 反応対応量のハロゲン化合物 （Π) と、 イミダゾ一ル化合物 （ΠΙ) とを撹拌しながら反応させることによつ て得ることができる。 反応は無溶媒でも進行するが、 通常ジメチル ホルムアミ ド （以下 DMFという） 、 ジメチルスルホキサイド （以 下 DMSOという） 、 ァセトニトリル、 アセトン、 テトラヒドロフ ラン （以下 THFという） などの溶媒中で加温して行われる。 反応 を促進するために、 苛性ソーダ、 苛性カリ、 炭酸カリウムの如き塩 基や銅塩を添加してもよい。
第 2製法
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1 ， R3 , X及び Aは前記の意味を示す。 ）
本発明化合物中一般式 （l a) の化合物は、 ジァミノ化合物 （W) と、 等量乃至過剰量のシユウ酸またはその反応性誘導体 （V) とを 常温乃至加温下、 好ましくは加熱還流下に反応させ得ることができ る。 シユウ酸の反応性誘導体としては、 その塩類、 エステル類、 水 和物、 無水物、 酸ハライ ド等が挙げられる。 この反応は、 通常水ま たはアルコール溶媒中で行われる。 反応を促進するために、 塩酸の 如き酸を添加するのが好ましい。 第 3製法
0 0
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1 ， R3 ， X及び Aは前記の意味を示し、 t Buは t e r t一ブチル基を意味する。 ）
この製造法は、 第 2製法の別法であり、 t e r t—プチルアミン 化合物 （VI) と等量乃至過剰量のシユウ酸またはその反応性誘導体 とを水またはアルコール溶媒中、 酸性下室温乃至加温下撹拌しなが ら反応させることにより行うことができる。
シユウ酸の反応性誘導体としては前記の通りである。
第 4製法
0
0
Figure imgf000015_0002
(式中、 R1 , R3 , X及び Aは前記の意味を有し、 R5 はエステ ル形成基を表す。 )
本発明化合物 （ I a) は低級アルコキサリルアミノ化合物 （W) を還元的に環化させることによって製造することもできる。 ここに R5 のエステル形成基はこの反応による環化を阻害しないエステル 形成基であれば特に限定されないが、 通常メチル基、 ェチル基など の低級アルキル基のものが用いられる。 反応は例えばラネ一ニッケ ル、 パラジウム一炭素 （Pd— C) 等の触媒の存在下化合物 （W) の 3倍以上量の水素ガスを作用させる常法の接触還元法、 例えば塩 化鉄、 活性炭より調製した触媒ゃラネーニッケルなどの存在下ヒ ド ラジン又はその水和物を用いる還元法により行うことができる。 第 5製法
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1 及び R3 は前記の通りである。 ）
本発明化合物 （l b) は、 低級アルコキサリルアミノ化合物 （W) をパラジウム一炭素、 酸化白金 （P t 02 ) 、 イリジゥム—炭素
(I r一 C) 等の触媒の存在下その 2倍量の水素ガスを作用させる 常法の接触還元法により得ることができ、 この際反応を調節するた め DM S 0等の負触媒を添加することもできる。 第 6製法 （加水分解）
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 1 ， R 2 , X及び Aは前記の意味を有し、 Bは結合又は それぞれ置換されていてもよいフヱニレン基、 シクロアルカンジィ ル基、 若しくは N及び 又は Sをへテロ原子とする単環若しくは二 環式へテロ環二価基を、 R e はエステル形成基を意味する。 ） 置換基として少なくとも一つのカルボキシ基を有する本発明化合 物 （I c ) は、 対応するエステル化合物 （H) を加水分解して製造 できる。 ここに、 R 6 のエステル形成基は本発明化合物を構成する 低級アルキル基だけでなく、 エステルを形成し、 この加水分解によ り対応するカルボン酸を与えるものであれば特に限定はない。 加水分解は、 塩酸などの酸の存在下に行う酸加水分解、 水酸化ナ 卜リゥムなどの塩基の存在下に行うアル力リケン化のいずれを適用 してもよく、 これらの常法に従って行なうことができる。
第 7製法
Figure imgf000018_0001
( I e ) (式中、 R 1 ， R 2 , X， A及び Bは前記の意味を有し、 Mは水素 原子又は金属原子を意味する。 ）
本発明化合物中少なくとも一つのテ卜ラゾリル基を有する化合物 ( I e ) は、 対応する二トリル化合物（ I d )を原料とするときは、 これに反応対応量乃至過剰量のアジ化水素やアジ化ナトリウム、 ァ ジ化スズ化合物、 アジ化ゲイ素化合物、 アジ化アルミニウム化合物 などのアジ化金属を通常加温下に反応させて製造できる。 反応は通 常 D M Fなどの有機溶媒中に行なわれるが、 N—メチルピロリ ドン を可溶化剤としたり、 塩化アンモニゥムなどのアンモニゥム塩ゃト リメチルァミ ン、 トリェチルァミ ンなどのアミ ンやその塩を添加し て溶解性を改善することもできる。
(その他の製造法）
本発明化合物は、 上記製造法の他、 その構造の特徴を勘案して種 々の常法、 特に参考例記載の手法やその変法を適用して製造するこ ともできる。
例えば、 Xがー 0—又は _ S—である化合物は、 対応するハライ ドを、 ヒ ドロキシ又はメルカプト化合物とを水素化ナ卜リウムなど の塩基の存在下、 室温乃至加温下に反応させる常法のエーテル化、 チォエーテル化によって製造できる。 また、 Xがー N—である化合 物は対応するアミ ンと、 対応するハライ ド又はスルホネ一卜とを、 必要により炭酸力リウム、 卜リエチルァミ ンなどの塩基の存在下、 室温乃至加温下に反応させるいわゆる N -アルキル化の常法を適用 して製造できる。 置換基としてモノ又はジ低級アルキルァミノ基、 モノ又はジ低級アルキルァミノ低級アルキル基を有する化合物も、 対応する一級又は二級ァミノ化合物を原料として同様の N—アルキ ル化によって製造できる。
さらに、 Xが— S O—又は一 S 0 2 —である化合物は、 対応する スルフィ ド （― S—) 又はスルフヱニル （—S O—) 化合物を、 m -クロ口過安息香酸などの有機過酸や過酸化水素、 硝酸などの酸化 剤で処理する常法の酸化により製造できる。
置換基として低級アルコキシカルボ二ル基を有する化合物は、 対 応するカルボン酸ゃ酸ハライ ドなどのその反応性誘導体と、 低級ァ ルカノール又は低級アルキルハラィ ドなどのその反応性誘導体とを 反応させる常法のエステル化により製造できる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離化合物、 その塩、 水和物、 各種溶媒和物などとして単離され、 精製される。 本発明化 合物 （ I ) の製薬学的に許容される塩は、 常法の造塩反応に付すこ とにより製造することもできる。
単離精製は、 抽出、 分別結晶化、 各種分画クロマトグラフィー等 通常の化学操作を適用して行なわれる。 また、 光学異性体は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法 （例えば、 一般的な光学活性 な塩基とのジァステレオマー塩に導き、 光学分画する方法等） によ り立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 A M P A受容体に対する親和性を有しているが、 A M P A受容体に対する親和性の程度の如何にかかわらず、 ラッ 卜 胎仔海馬神経細胞初代培養系において強力な抗カイニン酸神経細胞 毒性作用を示した。 ラッ 卜胎仔海馬初代培養系においては A M P A カイ二ン酸受容体のカイ二ン酸結合部位が神経細胞壊死を惹き起 すために重要な役割を果たしていると考えられている [J. Neurosc ience, 10， 693(1990)] 。 本発明化合物は、 さらに、 砂ネズミの海 馬における遅発性神経細胞壊死を強力に抑制した。 また、 本発明化 台物は、 D B A Z 2マウスにおける聴原性けいれんにおいて強い抑 制作用をも示した。
従って、 本発明化合物は、 これらの作用、 特に強力な抗カイニン 酸神経細胞毒性作用に基づくハンチング卜ン舞踏病、 パーキンソン 氏病、 癲癇、 アルツハイマー病、 老人性痴呆症、 及び脳虚血、 酸素 欠乏、 一時的な心停止時の細胞保護、 低血糖および痙攣後の神経変 性あるいは精神及び運動機能の不全症等を防止するのに特に有用な 薬剤である。
本発明化合物の [ 3 H ] A M P A結合阻害活性、 抗カイニン酸神 経細胞毒性作用、 聴原性けいれん抑制作用および神経細胞保護作用 はつぎの様にして確認されたものである。 1) [ 3H] AM PA結合活性の測定
約 45 n Mの [ 3H] AMP A [2—アミノー 3_ (3—ヒドロ キシ— 5—メチル— 4—ィソキサゾ一ル） プロピオニックァシッ ド] と約 30 Omgのラッ ト大脳膜標本および試験化合物を含有した全量 0.5 の反応液を氷水中で 45分間反応させた。 キスカル酸受容体 へ結合した [ 3H] AMP A量の測定は濾過法で行った。 特異的結 合量は全結合量のうち 10 Mキスカル酸によって置換された部分 とした。 試験化合物の評価は、 特異的結合に及ぼす結合阻害率を求 めて行った。
その結果、 本発明化合物の AMP A受容体に対する結合阻害活性 は 10 nM〜 100 Mの濃度で活性が発現した。
2) 抗カイニン酸神経細胞毒性試験
AMP A受容体が存在する細胞は、 AMP A自身では弱い細胞毒 性しか示さないが、 カイニン酸 （KA) では強い細胞毒性を示す。 本発明化合物のカイニン酸神経細胞毒性に対する作用をラッ ト胎 児海馬神経細胞初代培養系を用いて検討した。
①培養条件
胎生 18— 20日目のラット脳より海馬を切り出し、 パパインと DNa s e Iで酵素処理し、 細胞を分散した。 10 %血清を含む M EMにて細胞を浮遊し、 予め poly-1-Lysineで処理した 48wellの プレート上に 4 X 1 05 cellZcnfの濃度で播種し、 24時間後無血 清培地に交換した。 培地交換は、 2回/週の割合で行った。 6日以 上培養した細胞を以下の実験に供した。
②カイニン酸神経細胞毒性
神経細胞毒性は、 細胞死により培養液中に遊離される乳酸脱水酵 素の活性値で表した。 300； のカイニン酸を含む無血清培地に 2 4時間曝露したものを対照として、 各化合物をそれぞれ 3 0 0 β Μのカイニン酸 と同時に 2 4時間神経細胞に作用させ、 カイニン 酸による神経細胞死に対する各化合物の抑制作用を評価した。
その結果、 実施例 3 7の化合物は、 I C5。値 0.2 0 /Μという優 れた効果を示した。
3 ) D BA/2マウスにおける聴原性け 、れん抑制作用の測定
生後 2 1— 2 8日齢の雄性マウス 1 0匹を防音箱に入れ、 1 2 kHz,
1 2 OdBの音刺激を 1分間或はマウスが硬直性けいれんを起こすま で負荷した。 被験化合物は 0.5 %メチルセルロース液に懸濁又は生 理食塩水に溶解させ音刺激の 1 5分前に腹腔内投与した。 薬効はけ いれん発現の有無で評価し、 最小有効用量 （ME D) を求めた。
その結果、 実施例 3の化合物は、 0. 3呢 1¾で聰原性けいれんを 抑制した。
4) 海馬における神経細胞保護作用
' 脳虚血により生じる神経細胞壊死の保護作用を砂ネズミ両側総頸 動脈閉塞モデルを用いて試験した。
①操作
砂ネズミ （n= 6) を体温低下を避けるために保温した状態でハ 口タン麻酔下両側総頸動脈を 5分間閉塞し、 動物を麻酔から回復さ せた。 4日後に脳を摘出して切片を作製し、 海馬 CA, における神 経細胞損傷の程度を組織学的に検査した。
②投与方法
被験薬は 0. 5 %メチルセルロース液に懸濁又は生理食塩水に溶解 させ腹腔内投与した。 再開通してから 6 0分後、 7 0分後、 8 5分 後に 1回 3 OmgZkgずつ投与を行った。 ③評価方法
組織学的な検査は光学顕微鏡下で行った。 海馬 C A i 部分の神経 細胞損傷の度合を、 損傷なし、 軽度の壊死、 中程度の壊死および完 全な壊死の 4段階で評価した。
その結果、 本発明実施例 2 3の化合物は損傷の度合はスコア一で
0を示し、 これは 1 0 0 %の神経細胞保護作用を示した。
一般式 （ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常用 いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠 剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐 剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。
投与量は症状、 投与対象の年令、 性別、 体重等を考慮して個々の 場合に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1日につき l〜1000mg、 好ましくは 5 0〜 2 0 0 mgの範囲で 1日 1回から数回に分け経口投 与されるかまたは成人 1日につき l mg~ 5 0 O mgの範囲で、 1日 1 回から数回に分け静脈内投与されるか、 または、 1日 1時間〜 2 4 時間の範囲で静脈内持続投与される。 もちろん前記したように、 投 与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ない量で 十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又 はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例え ば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムの ような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラ ク 卜一スのような安定化剤、 グルタミ ン酸又はァスパラギン酸のよ うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤 は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解捕助剤、 湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶 液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤 ' としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタ ノールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0 (商品名） 等が ある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 可溶化乃至溶解 補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア 保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化 される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又 は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を掲記し、 本発明を更に詳細に説明する。 なお、 本 発明が実施例のもののみに限定されないことはいうまでもない。 本発明原料化合物中には新規な物質も含まれている。 参考例を掲 記し、 その製法を示す。
参考例 1
a ) 2 —クロロー 4 —ニトロフエノール 8. 5 9 g、 ヨウ化メチル 4. Ί m£、炭酸力リウム 1 0. 3 g、 テトラ— n _プチルアンモニゥム ョード 1 0 0 mg、 2—ブタノン 5 0 7 ^の混合物を 3時間加熱還流し 反応させた。 冷却後、 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有 機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。 得 られた残渣をエーテルへキサンより再結晶し、 2—クロ口— 4—二 トロア二ソール 8. 5 6 gを得た。
質量分析値 （m/ z ) : 1 8 7 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 , T M S内部標準）
δ ： 4. 02 (3Η, s) , 7. 01 (1H, d, J=9. 3) , 8. 17 (1H, q, J-2. 4, 9. 3) , 8. 29 (1H, d, J=2. 4)
b ) 2 —クロ口— 4一二トロア二ソール 4 8 3 g、 濃塩酸 3. 5 m£、 酸化白金 1 5 0 mg、 メタノール 1 0 の混合物を、 室温下、 常圧 水素雰囲気下 8時間撹拌し、 反応させた。 反応混合物を濾過し、 濾 液を減圧下濃縮、 乾燥させた。 残渣に、 無水酢酸 3. 0 m£、 クロロホ ルム 5 0 を加え、 室温下撹拌しながら、 卜リエチルァミ ン 7. 9 を 5分間で滴下した。
更に 2時間撹拌した。 反応混合物を齚酸ェチルで希釈し、 水、 飽和 塩化アンモニゥム水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣をエーテルより再結晶し、 3—クロロー 4 ーメ トキシァセ卜ァニリ ド 4 7 0 gを得た。
質量分析値 （m/z) : 1 9 9 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 , TMS内部標準）
δ ： 2.02(3H,s), 3.8K3H, s), 7.08(1H， d， J=8.8), 7.40(1H, q, J= 0.8,8.8)， 7.77(1H, d, J-0.8)
c) 2. 5 の硝酸 （ d = 1· 4 ) 2. 5 こ、 氷冷下 3 _クロ口— 4 — メ 卜キシァセトァニリ ド 1. 0 gを撹拌下加えた。 反応混合物を室温 まで昇温させながら 2時間撹拌し反応させた。 反応混合物を氷水に 加え、 析出した結晶を濾取し、 水洗して、 減圧下乾燥し、 5—クロ 口— 4ーメ 卜キシ一 2—ニトロァセ卜ァニリ ド 1. 1 1 gを得た。 質量分析値 （m/z ) : 2 4 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C DC 1 3 , TMS内部標準）
δ ： 2.34(3H,s), 3.97(3H, s), 7.73(lH,s), 8.80(lH，s)
d) 水酸化力リゥム 2 0
Figure imgf000026_0001
、 ィミダゾール 3 4 7 の混合物に 5—クロ口— 4—メ トキシ— 2—二トロアセ卜ァニリ ド 5 0 O mgを加え、 9 0°Cで 1. 5時間撹拌し反応させた。 反応混合 物に、 水を加え析出した不溶物を濾取した。 濾液に、 酢酸ェチルを 加え抽出し有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣と、 濾取 した不溶物を合わせてメタノール 5 Q n£、 濃塩酸 3 と混合し、 2 時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノ ール ： アンモニア水 = 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) で精製し、 5— ( 1 H—ィ ミダゾ一ルー 1一ィル） 一 4—メ 卜キシ— 2—二トロア二リ ン 223mg を得た。
質量分析値 （m/z) : 2 3 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 , TMS内部標準） δ ： 3.81(3H,s), 7.10(1H, s), 7.12(1H, s), 7.47(lH,s), 7.64(1 H，s), 8. OKlH.s)
参考例 2
水素化ナトリウム 6 8 Omg ( 17.0 mraol) をへキサンで洗浄後、
DMF 1 0 m こサスペンドさせ、 4—ヒ ドロキシフタル酸ジメチル 3.6 g ( 17.0 mmol) を加えた。 1 0分後、 5—フルォロ— 4一 ( 1 H—イミダゾールー 1 _ィル） — 2—二卜ロアセ卜ァニリ ド 1.5 g (5.6 8匪 ol) を加え、 1 0 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液 'を濃縮後、 水を加えて粉末化し濾過した。 得られた固体をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム ： メタノー ル：濃ァンモニァ水 = 1 0 0 ： 1 ： 0.1 ) にて精製し、 4— [2 - ( 1 H—イミダゾール— 1—ィル） 4一二トロ— 5—ァセトァニ リ ド] ォキシフタル酸ジメチル 1.6 3 g (6 3%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 5 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13 ， TMS内部標準）
δ ： 2.27(3H, s,CH3C0), 3.90 (6H, s.COOMe), 7.19-7.32(4H, m), 7 .81-7.86(2Η，πι)， 8.36(lH,s)， 8.59(lH，s)， 10.52(lH,s)
参考例 3
水素化ナト リウム 1 2 7mg、 DMF Zm£, THF 1 2 、 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル 4 8 4 mg、 5—フルオロー 4 _ (1 H—ィ ミダゾール— 1 _ィル） — 2 _ニトロァセ卜ァニリ ド 7 0 Omgを用 いて、 参考例 2と同様に反応を行うと脱ァセチル化も進行して 4一
[2 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） — 4一二トロー 5—ァニ リノ] ォキシ安息香酸メチル 7 6 Omg (8 1 %) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 5 5 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準） δ ： 3.86(3H,s,C00Me), 6.53(lH，s)， 7.00(lH,s), 7.31(2H，d，J= 8.8Hz)， 7.45(1H, s), 7.63(2H, s), 7.91(1H, s), 8.03(2H,d, J=8.8H z)， 8.12(lH,s)
参考例 4
水素化ナトリウム 1 2 1mg、 DMF 8 m£, THF 8m£、 3—ジメ チルァミノフエノール 4 1 5 mg、 5—フルオロー 4 - ( 1 H—イミ ダゾールー 1一ィル） 一 2—二トロアセトァニリ ド 8 0 0 mgを用い て、 参考例 2と同様に反応を行うと 5— (3 -ジメチルァミノフユ ノキシ） — 4一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） — 2—ァセ卜ァ ニリ ド 9 82 mg (8 5%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 8 2 (M++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 2.23(3H,s,C0CH3), 2· 96(6H， s，匪 e2)， 6.37-6.40(2H, m), 6. 58-6.62(1H, m), 7.22(lH,s), 7.24-7.33(1H, m), 7.32-7.33(lH,m), 7.92(1H, m), 8.32(lH,s), 8.49(lH,s), 10.55(1H, s, NH)
参考例 5
水素化ナトリウム 1 2 lmg、 エタノール 5 、 THF 5W、 3 - ヒドロキシピリジン 2 8 8 mg、 5—フルォロ一 4— ( 1 H—イミダ ゾールー 1一ィル） — 2—二トロアセ卜ァニリ ド 8 0 0 mgを用いて、 参考例 2と同様に反応を行うと、 脱ァセチル化も進行して 4 _ (1 H—イミダゾ一ルー 1 _ィル） — 5— ( 3—ピリジルォキシ） ― 2 二卜ロア二リン 4 0 0mg (4 4%) を得た。
質量分析値 （m/z) : 2 9 8 (M++ 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） δ ： 6.17(lH,s), 7.17(1H, s), 7.19(1H, s), 7.36-7.43(2H,m), 7
.75(lH,s)， 8.25(lH,s), 8.43-8.45(1H, m), 8.52-8.54(1H, m) 参考例 6
水素化ナトリウム 1 2 1 mg、 DMF 1 0 THF 1 5 、 4 - (2 _ベンジルォキシカルボニルアミ ドエチル） フヱノール 8 2 2 mg、 5—フルオロー 4— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） — 2— ニトロァセトァニリ ド 8 0 Omgを用いて、 参考例 2と同様に反応を 行うと 5— [ 4 - ( 2—ベンジルォキシカルボニルアミ ドエチル） フエノキシ] — 4— ( 1 H—イミダゾール _ 1—ィル） 一 2—ニト ロアセトァニリ ド 1.5 6 g (1 0 0%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 5 1 6 (M++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 2.18(3H,s,C0CH3), 2.84-2.88 (2H, m), 3.44-3.50(2H, m), 5. 10(2H，s)， 7.00(lH,s), 7.02(1H, s), 7.24-7.34(9H,m), 7.89(lH,s ), 8.32(lH,s), 8.40(lH,s)
参考例 Ί
水素化ナトリウム 1 2 1mg、 DMF 2 m£, THF 8 、 2—メ 卜 キシカルボ二ルチオフヱノール 4 1 6 mg、 5—フルオロー 4— ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル） _ 2—二トロアセトァニリ ド 8 0 0 mgを用いて、 参考例 2と同様に反応を行うと、 脱ァセチル化も進行 して 2 _ [2— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） — 4一二トロー 5—ァニリノ] チォキシ安息香酸メチル 8 1 3mg (7 2%) を得た 質量分析値 （mZz) : 370 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） δ ： 3.80(3H,s,COOMe), 6.93(lH,s), 7.00(lH，s)， 7.22(lH,s),
7.27-7.30(lH,m), 7.40-7.45(lH,ra), 7.51-7.56(lH,m), 7.65(1H, s ), 7.84-7.88(lH,m), 7.97(1H, s)
参考例 8
水素化ナトリウム 12 1 mg、 DMF 6 、 THF 1 0 、 2—ヒ ドロキシ安息香酸メチル 393 mg、 5—フルオロー 4— ( 1 H—ィ ミダゾールー 1—ィル） 一 2—二トロアセトァニリ ド 800 mgを用 いて、 参考例 2と同様に反応を行って 2— [2 - (1H—イミダゾ 一ルー 1一ィル） 一 4—二トロ— 5—ァセトァニリ ド] ォキシ安息 香酸メチル 1.1 9 g (1 00%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 397 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 2.20(3H,s,COCH3), 3.79 (3H, s.COOMe), 7.16-7.18(2H,ra), 7
.22(lH,s), 7.41-7.46(2H,ra), 7.66-7.71(lH,m), 8.06(lH，s), 8.1 2- 8.15(lH， ra)， 8.22(lH，s)， 8.3F(lH,s), 10.60(lH,s)
参考例 9
水素化ナトリウム 95 mg (2.37匪 ol) をへキサンで洗浄後、 D MF 5 にサスペンドさせ、 氷冷下参考例 3で得られた 4一 [5— アミノー 2— （ 1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 4一二トロフエ ニル] ォキシ安息香酸メチル 0.65mgを加えた。 15分後ジェチル ォキザレ一ト 0. (41 0關 ol) を加えゆつくりと室温まで昇 温後、 終夜撹拌した。 反応液に水を加えた後酢酸ェチルで抽出、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾 固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒； クロ口ホルム） で精製し、 4— [2 - ( 1 H—イミダゾー ノレ一 1—ィル） — 4—二卜ロー 5—ェチルオギザリルァニリ ド] ォ キシ安息香酸メチル 5 0 0 mg ( 6 0% を得た。
質量分折値 （m/z) : 4 5 5 (M++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.42(3H, t), 3.93(3H,s,C00Me), 4.44(2H, q), 7.15(lH,d, J= 6.8Hz)， 7.23C1H, s), 7.3K1H, s), 7.9K1H, s), 8.14(lH,d, J=6.8H z)， 8.43(lH，s), 8.53(lH，s)， 12.09(lH,s)
参考例 1 0
アルゴン気流下室温で、 水素化ナトリウム 1 2 1 mg (3.0 3 ramol) を THF 1 0 m ^に懸濁させ、 m_ヒドロキシ安息香酸メチル 4 6 1 mg (3.0 3關 ol) と DMF 6n ^を加えた。 5分後、 5—フルオロー 4 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 2—二トロアセトァニリ ド 8 0 0 mg ( 3.0 3 ramol) を加え、 同温で 3 0分、 6 0 °Cで 1時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に、 酢酸ェチル、 水を加え て抽出した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウム乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ口ホルム： メタノール： 濃アンモニア水 = 1 0 0 ： 1 ： 0.1) で精製し、 3— [ [5—ァセ トァミノ— 2— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 4一二トロフ ュニル] ォキシ] 安息香酸メチル 1.2 0 g (1 0 0%) を得た。 質量分析値 （mZz) : 3 9 6 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 2.24(3H,s), 3.92(3H,s)， 7.22(1H, s), 7.30-7.33(2H,ra), 7 .54(1H, t,J=7.8Hz), 7.80(1H, t, J=2.4Hz), 7.89(lH,s), 7.97(lH,d , J=7.8Hz), 8.36(lH，s)， 8.48(lH，s), 10.58(lH,s) 参考例 1 1
水素化ナトリウム 1 2 l mg、 TH F 1 0 、 DMF 3 4—メ ルカプト安息香酸メチル 5 0 9 mg、 5—フルオロー 4 — ( 1 H—ィ ミダゾ一ルー 1 —ィル） 一 2 —ニトロァセトァニリ ド 8 0 Omgを用 いて、 参考例 1 0と同様に反応を行い、 4— [ [ 5 —ァセトァミノ - 2 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） — 4—ニトロフエニル] チォ] 安息香酸メチル 9 6 3 mg ( 7 7 %) を得た。
質量分析値 （m/z ) : 4 1 3 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準） δ ： 2.22(3H,s), 3.94 (3H, s), 7.14(1H, s), 7.23(lH,s), 7.54(2
H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, s), 8.11(2H， d， J=8.8Hz)， 8.17(1H, s), 8. 56(lH，s), 10.43(lH,s)
参考例 1 2
水素化ナトリウム 1 2 1 mg、 THF 1 0？^、 DMF 4 i , 2—メ ルカプ卜イミダゾ一ル 3 0 3 mg、 5—フルオロー 4 — ( 1 H—イミ ダゾ一ルー 1 —ィル） — 2 —二卜ロアセトァニリ ド 8 0 Omgを用い て参考例 1 0と同様に反応を行い、 4— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） — 5— [ ( 1 H—イミダゾ一ル— 2 _ィル） チォ] — 2 — 二トロアセトァニリ ド 7 3 7 mg ( 7 1 %) を得た。
質量分析値 （mZz ) : 4 4 4 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0_ d6 ， TMS内部標準） δ ： 2.01(3H,s), 7.03(lH，s)， 7.17(lH,s), 7.24(1H, s), 7.50(1 H，s)， 7.51(lH,s), 7.96(lH，s)， 8.01(lH,s), 10.43(lH,s), 13.04 (1H, s)
参考例 1 3
THF 1 m£^ DMF 4 5—メルカプト一 1—メチルテトラ ゾ一ルナトリウム ' 1水塩 4 1 9mg、 5—フルォロ— 4— (1 H— ィミダゾールー 1一ィル） 一 2—二トロアセ卜ァニリ ド 8 0 Om を 用いて、 参考例 1 0と同様に反応を行い、 4— (1 H—イミダゾ一 ル— 1一ィル） 一 5— [ ( 1—メチルテ卜ラゾール— 5—ィル） チ ォ] — 2—二トロアセトァニリ ド 3 4 Omg (3 1 %) を得た。
質量分析値 （m/z) : 3 6 0 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準） δ : 2.06(3H,s)， 3.94 (3H, s), 7.13(1H, s), 7.46-7.48(1H, m), 7 .51(lH,s), 7.97(lH,s), 8. ll(lH，s)， 10.44(1H, s)
参考例 1 4
水素化ナトリウム 1 2 1 mg、 THF 1 5m、 DMF 1 rd^ 3—メ ルカプト一 5—メチル _ 1， 3， 4—チアジアゾール 4 0 0 mg、 5 —フルオロー 4一 （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 2—二トロ ァセ卜ァニリ ド 8 0 Omgを用いて、 参考例 1 0と同様に反応を行い、 4— ( 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） 一 5— [ (5—メチル— 1，
3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル） チォ] — 2—二トロアセトァ ニリ ド 1.0 5 5 g (9 3%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 7 6 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 2.29(3H,s), 2.82(3H, s), 7.12(1H, s), 7.21(1H, s), 7.64(1
H,s), 8.22(1H, s), 8.98(lH，s)， 10.40(lH,s)
参考例 1 5
アルゴン気流下室温で、 水素化ナトリウム 1 2 1 mg (3.0 3mmol) を THF 1 に懸濁させ、 フエノール 2 8 5 mg (3.0 3誦 ol) と DM F 6 を加えた。 5分後、 5—フルオロー 4一 （1 H—イ ミダ ゾ一ルー 1一ィル） 一 2—二トロアセ卜ァニリ ド 8 0 Omg (3.0 3 mmol) を加え、 6 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に、 3 N塩酸 3^、 メタノール 3 を加え 2時間半加熱下還流 した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を飽和炭 酸水素ナトリウム水で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム乾燥した後、 減 圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒； クロ口ホルム： メタノール：濃アンモニア水 = 100 ： 1.5 ： 0.1 5) で精製し、 4— (1 H—イミダゾール— 1—ィル） — 2—二トロ一 5—フエノキシァニリン 8 8 8mg (9 9%) を得た。 質量分析値 （mZz) : 2 9 6 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO_d6 ， TMS内部標準） δ ： 6.37(lH,s), 7.04(1H, s), 7.24(1H, s), 7.25 (2H, d, J=0.9Hz) ， 7.32 (2H, t, J-lOHz), 7.50(2H,d-t, J-0.9, 10Hz), 7.62 (2H, bs), 7 .96(lH,s), 8.0K1H, s)
参考例 1 6
a) 氷冷下、 6 0 %硝酸 に、 撹拌下、 4— [ (4一ァセトアミ ノ— 2—フルオロフヱニル） ォキシ] 吉草酸メチル 3.3 0 g (11.6 mmol) を加えた。 反応混合物の内温を室温まで上昇させ、 1 0分間 撹拌した。 反応混合物を、 氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水、 飽和食塩水で、 順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒；へキサ ン：醉酸 = 5 : 1) で精製し、 4一 [ (4—ァセトァミノ— 2—フ ルオロー 5—二卜口フエニル） ォキシ] 吉草酸メチル 3.21g (8 6 %) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 2 8 (M+) 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.83-1.92(4H,m), 2.28(3H, s), 2.42(2H,t,d=6.8Hz), 3.69( 3H,s), 4.08(2H, t, J=5.8Hz), 7.79(1H, d, J-4.6Hz), 8.66(lH,d, J=l 3.2Hz), 10.38(lH,s)
b) 4 - [ (4—ァセトァミノ一 2 _フルオロー 5—ニトロフエ二 ル） ォキシ] 吉草酸メチル 1.9 7 g (6.0 1關 ol) 、 ィミダゾ一ル ( 14.4態 ol) 、 ベンゼン 2 0 Wの混合物を 2 0時間， 加熱還流し た。 冷却後、 反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得ら れた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ク ロロホルム ： メ夕ノール：濃アンモニア水 = 1 0 0 ： 2 ： 0.2) で 精製し、 4 _ [ [4—ァセトァミノ— 2— (1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 5—ニトロフエニル] ォキシ] 吉草酸メチル 2.2 2 g (9 8%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 7 6 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.74-1.81 (2H，m), 1.85-1.92(2H, m), 2.33 (3H, s), 2.38 (2H, t,d=7.4Hz), 4.12 (2H, t,d=4.3Hz), 7.19(lH，s)， 7.36(1H, s), 7.85 (lH，s)， 8.02 (1H, s), 8.89(lH，s)， 10.29(lH，s)
参考例 1 7 ' a) 6 0%硝酸 2 Q i 、 クロ口ホルム 2 0m£の混合物に、 内温 5 °C 以下で撹拌下、 N— [3—フルオロー 4一 [ (4—メ トキシカルボ 二ルフヱニル） メ トキシ] フヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 2.0 1 g (5.3 4匪 ol) を加え同温で 1 0分間、 1 0 °C以下で 1時間撹拌し た。 反応混合物を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 1 0 0 ： 0.5 ： 0.0 5 ) で精製し、 N - [5—フルオロー 4一 [ ( 4ーメ 卜キシカルボニルフエニル） メ トキシ] — 2—二トロフエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2.0 5 g
(9 1%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 2 1 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.45(3H，t，J=6.8Ηζ)， 3.93(3H, s), 4.41 (2H, q, J=6.8Hz), 5. 26(2H, s), 7.53(1H, d, J=7.8Hz), 7.93(1H, d, J=8.3Hz), 8.08(2H,d, J=8.3Hz)， 8.72 (2H, d, J=8.3Hz), 11.93(lH,s)
b) N- [5—フルオロー 4— [ (4—メ トキシカルボニルフエ二 ル） メ トキシ] — 2—二トロフエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2.0 3 g (4.8 3 mmol) 、 ィミダゾ一ル 6 5 8 mg (9.6 7 mmol) 、 ベンゼ ン 4 5 を用いて、 参考例 1 6の b) 項と同様な操作で、 N— [5 一 （ 1 H—イミダゾール— 1一ィル） 一 4一 [ ( 4—メ トキシカル ボニルフヱニル） メ トキシ] — 2—二トロフヱニル] ォキザミ ン酸 ェチル 1.83 g (8 1 %) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 6 8 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.46(3H,t, J-6.8Hz), 3.93(3H, s), 4.47 (2H, q, J=6.8Hz), 5. 29(2H，s)， 7.22 (1H, s), 7.38(1H, s), 7.42(1H, s), 7.44(lH,s), 8. 04 (2H, d, J=8.5Hz), 8.06(2H， d， J=8.6Hz)， 8.97(1H, s), 11.87(lH,s) 参考例 1 8
a) 2— [ (4—ァセ卜アミノー 2—フルオロフヱニル） ォキシ] 酢酸ェチル 2.2 5 g (8.8 1画 ol) 、 6 0 %硝酸 1 を用いて参 考例 1 6の a) 項と同様な方法を用いて、 2— [ (4—ァセ卜アミ ノ— 2—フルオロー 5—ニトロフエニル） ォキシ] 酢酸ェチル 2.40 g (9 1 %) を得た。
質量分析値 （m/z) : 3 0 0 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5 ： 1.32(3H, t, J=15Hz), 2.29(3H,s), 2.29(2H, t, d=15Hz), 4.73 (2H,s)， 7.82(1H, d, J-8.3Hz), 8.71(lH,d, J=13.2Hz), 10.40(lH,s) b) 2 - [ (4—ァセトァミノ一 2 _フルオロー 5—ニトロフエ二 ル） ォキシ] 酢酸ェチル 2.4 0 g (7.9 9mmol) 、 ィミダゾール 1.2 0 g (17.6匪 ol) 、 ベンゼン 4 を用いて、 参考例 1 6の b) 項と同様な操作で、 2— [ (4一ァセトアミノー 2— ( 1 H- イミダゾールー 1一ィル） — 5—二卜ロフヱニル） ォキシ] 酢酸ェ チル 2.6 9 g (9 7%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 34 8 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） δ ： 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 2.31(3H,s), 4.29(2H,q, J=7.3Hz), 4. 76(2H, s), 7.2K1H, s), 7.46(1H, s), 7.80(lH，s)， 8.12(1H, s), 8. 95(lH，s)， 10.32(1H, s)
参考例 1 9
a) 4 - [ (4一ァセ卜アミノー 2—フルオロフェニル） ォキシ酪 酸ェチル 3.1 1 g ( 1 1.0 mmol) 、 6 0 %硝酸 2 を用いて参考 例 1 6の a) 項と同様な方法を甩いて、 4 _ [ (4—ァセトァミノ — 2—フルオロー 5—ニトロフエニル） ォキシ] 酪酸ェチル 3.25g (9 0%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 32 9 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1.27(3H,t, J=7.1Hz), 2.17 (2H, d-t, J=6.6, 7.0Hz), 2.25(3H, s), 2.55(2H, t, J=7.0Hz), 4.10-4.19(4H,m), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 8.65(lH,d, J=13.2Hz), 10.37(lH，s)
b) 4 — [ ( 4一ァセトアミノー 2 —フルオロー 5 —ニトロフエ二 ル） ォキシ] 酪酸ェチル 2. 3 0 g (7. 0 lmmol) 、 ィミダゾ一ル
1. 1 6 g ( 1 7匪 ol) 、 ベンゼン 3 0 を用いて、 参考例 1 6の b) 項と同様な操作で、 4— [ ( 4—ァセトァミノ— 2 — ( 1 H—イミ ダゾールー 1 —ィル） — 5—ニトロフヱニル） ォキシ] 酪酸ェチル 2. 0 3 g ( 7 7 %) を得た。
質量分析値 （mZz ) : 3 7 6 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準）
δ ： 1.26(3H,t, J=7.2Hz), 2.16 (2Η, d-t, J-6.8, 7.1Hz), 2.03 (3H, s)， 2.46 (2H, t, J-7.1Hz), 4.11-4.19(4H, m), 7.20(1H, s), 7.35(1H ，s)， 7.88(lH,s), 8.00(lH，s)， 8.90(lH，s)， 10.30(lH，s) 参考例 2 0
a) 氷—メタノール浴中、 濃硫酸 1 5 i に、 N— [ 3 —フルォロ— 4— [ ( 4ーメ トキシカルボ二ルフヱニル） チォ] フヱニル] ォキ ザミン酸ェチル 1. 0 0 g (2. 6 5匪 ol) を加えた。 撹拌下、 発煙硝 酸 0. 4 を滴下した。 同温で 1時間撹拌した後、 反応混合物を氷水 にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を分取し、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒； クロ口ホルム：メタノール：アンモニア 水 = 1 0 0 ： 0. 2 5 ： 0. 0 2 5 ) で精製し、 N— [ 5 —フルオロー 4 - [ ( 4—メ トキシカルボ二ルフヱニル） スルフエニル] ー 2— 二トロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 9 7 7 mg ( 8 4 %) を得た。 質量分析値 （m/z) : 4 3 9 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.45(3H,t, J=7.1Hz), 3.93(3H,s), 4.47 (2H, q, J=7.1Hz), 7.
83(2H,d, J=13.3Hz), 8.15-8.18(1H， m)， 8.70(lH,d, J=9.2Hz), 8.87 (lH,d, J=7.1Hz), 12.15(lH,s)
b) N- [5—フルオロー 4— [ (4ーメ トキシカルボニルフエ二 ル） スルフエニル] 一 2—ニトロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル
9 4 7 mg ( 2.1 6誦 ol) 、 ィミダゾール 2 9 4 mg (43 2mmol) 、 ベンゼン 3 を用いて、 参考例 1 6の b) 項と同様な操作で、 N ― [ 5 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 4— [ ( 4ーメ トキ シカルボ二ルフヱニル） スルフヱニル] 一 2—ニトロフヱニル] ォ キザミン酸ェチル 5 8 0 mg (5 5%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 8 7 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ 1.45(3H, t, J=6.9Hz), 3.90(3H, s), 4.47 (2Η, q, J=6.9Hz), 7.
09-7.13(2H, m), 7.31(lH,s), 7.64(lH，s)， 7.98(1H, dd, J=l.9, 6.8H z), 8.86 (1H, s), 9.13(lH，s), 12.10(lH,s)
参考例 2 1
a) N- [3—フルォロ— 4一 [ (4ーメ トキシカルボニルフエ二 ノレ） ォキシ] フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2.0 g (5.5 4mmol) 、 クロ口ホルム 3 の混合物に、 氷冷下 6 0%硝酸 1 57 ^を加え撹 拌した。 反応混合物を室温まで昇温させ、 発煙硝酸 0.3/ ^を滴下し、 1時間半撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ク ロロホルム ： メタノ一ル： ァンモニァ水 = 1 0 0 ： 0.5 ： 0.0 5 ) で精製し、 N— [3—フルオロー 4— [ (4ーメ トキシカルボニル フエニル） ォキシ] 一 6—二卜口フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 1.7 2 g (7 7 %) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 0 7 (M++ 1)
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1. 7(3H,t, J-7.9Hz), 3.92(3H, s), 4.48(2H, q, J-7.9Hz), 7. 02(2H，dt， J=2.5，10Hz)， 8.06(2H, dt, J=2.5, 10Hz), 8.11(1H, d, J=ll .8Hz), 8.83(1H, d, J-12.7Hz), 12.01(2H,s)
b) N- [3—フルオロー 4一 [ (4—メ 卜キシカルボニルフエ二 ル） ォキシ] 一 6—二トロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 1.7 0 g (4.1 8 mmol) 、 ィミダゾ一ル 6 2 7 mg ( 9.2 0 mmol) 、 ベンゼン 2 5» ^を用いて、 参考例 1 6の b) 項と同様な操作で、 N— [5— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） — 4— [ (4—メ トキシカルボ 二ルフヱニル） ォキシ] — 2—ニトロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチ ル 1.6 9 g (8 9%) を得た。
質量分析値 （m/z) : 4 5 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ 1.47(3H,t, J=7.1Hz), 3.92 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz), 6. 99- 7.03(2H，in)， 7.19(lH,s), 7.37(1H, d, J=6.9Hz), 8.02(lH,s), 8 .06(lH，s), 8.07(lH,d, J=10Hz), 9.10(1H, s), 11.95(lH，s) 参考例 2 2
アルゴン気流下、 水素化ナトリウム 7 5mg (1.8 7 mmol) 、 TH F m£^ エタノール 1 の混合物に、 氷冷下、 メルカプト酢酸ェ チル 2 0 5 / 1 (1.8 7 mmol) を加え撹拌した。 5分後、 5—フル オロー 4一 （ 1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 2—ニトロァセト ァニリ ド 4 4 9 mg (1.7 0誦 ol) を加え、 同温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に、 酢酸ェチル、 水を加えて抽出した c 有機層を分離し、 飽和塩化アンモニゥム水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 7 5 ： 1 ： 0.1 ) で精製し、 2— [ [5—ァセ卜アミノー 2— ( 1 H—イミダゾール— 1—ィル） 一 4—二トロフヱニル] チォ] 酢酸ェチル 5 4 0 mg ( 8 8 %) を得た c 質量分析値 （m/z) : 3 6 5 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.30(3H,t, J=7Hz), 2.34 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.25(2H,q, J= 7Hz), 7.13(1H, s), 7.24(1H, s), 7.66(lH,s), 8.13(1H, s), 8.97(1 H, s), 10.61(lH,s)
参考例 2 3
水素化ナトリウム 2 2 7 mg、 THF 1 0 、 エタノール 1 Q m£、 シクロペン夕ンチオール 6 3 8 £、 5—フルオロー 4— ( 1 H - ィミダゾールー 1—ィル） ― 2—二トロアセ卜ァニリ ド 1.5 0 gを 用いて、 参考例 1 0と同様に反応を行い、 4一 （1 H—イミダゾ一 ル一 1 _ィル） 一 5— (シクロペンチル） チォ一 2—二トロアニリ ン 1.6 4 3 g (9 5 %) を得た。
質量分析値 （m/z) : 3 0 4 ( +)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.56-1.68(4H,m), 1.70-1.76(2H, m), 2.11-2.17(2H, m), 3.4 9-3.55 (1H, m), 6.40(2H, bs), 6.67(lH,s), 7.03(lH,s), 7.19(lH,s ), 7.57(lH,s), 8.01(lH,s) 参考例 2 4
a) 氷冷下、 6 0%硝酸7?^に、 3—フルオロー 4一べンジルォキ シァセトァニリ ド 1.2 7 g (4.8 9匪 ol) を加え撹拌した。 反応混 合物を室温まで昇温させ、 1 0分間撹拌した。 反応混合物を氷水に あけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥 させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒；へキサン： クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 3 : 1 : 1) で精製し、 5—フルォロ— 4—ベンジルォキシ一 2—二 トロアセトァニリ ド 1.3 7 g (9 2%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 0 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 2.30 (3Η, s), 5.17(2H, s), 7.33-7.45(5H, m), 7.87(lH,d, J=8 Hz), 8.68(lH,d， J=14Hz)， 10.37(1H, s)
b) 5—フルオロー 4—ベンジルォキシ一 2—ニトロァセトァニリ ド 1.3 3 g (4.3 7 mmol) 、 ィミダゾール 6 5 5 mg ( 9.6 1 mmol) 、 ベンゼン 2 を用いて、 参考例 1 6の b) 項と同様な操作で、 5 一 （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 4一べンジルォキシ一 2— 二卜ロアセトァニリ ド 1.2 9 g (8 4%) を得た。
質量分析値 （mZ z ) : 3 5 3 (M + + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 2.06(3H,s), 5.30(2H，s)， 7.09 (1H, d, J=l.5Hz), 7.32-7.45( 5H，m)， 7.57(1H, t, J=l.5Hz), 7.69(1H, d, J=5.3Hz), 7.91(lH,s), 8 .06(lH,s)， 10.23(1H, s)
参考例 2 5
室温アルゴン気流下、 水素化ナトリウム 0.4 6 g (6 0%, 1 2 腿 ol) をへキサンで洗浄後、 DMF 2 Οτ ^の混合物とし、 撹拌しな がら 4ーヒドロキシ— 3—メ トキシ安息香酸ェチル 1.9 3 g (9.84 匪 ol) を加えた。 水素ガスの発生が止まった後、 氷冷下、 4— (1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） — 5—フルオロー 2—ニトロァセ卜 ァニリ ド 1· 2 g (4.5 5匪 ol) を加え、 徐々に室温まで昇温した。
1時間後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 得られた残渣を、 水で洗浄すると 4— [ [5—ァセトアミノー 2— ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） 一 4一二卜ロフヱニル] ォキシ] — 3—メ トキシ安息香酸ェチル 1.5 9 g (8 0%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 4 0 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0_ d6 ， TMS内部標準）
<5 ： 1.34(3H,t), 2.02 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, q), 7.11(1 H，s)， 7.18(lH,s), 7.46(1H, d), 7.46-7.71(3H, m), 8. ll(lH，s)， 8 .21(lH，s), 10.29(1H, s)
参考例 2 6
室温アルゴン気流下、 水素化ナトリウム 0.4 6 g ( 6 0 %， 1 2 mmol) をへキサンで洗浄後、 DMF 2 の混合物とし、 撹拌しな がら 4一 （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） フヱノール 1.5 8 g (9.8 6 mmol) を加えた。 水素ガスの発生が止まった後、 氷冷下、 4 - ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル） — 5—フルオロー 2—二ト ロアセ卜ァニリ ド 2.0 g (7.5 7 mmol) を加え、 徐々に室温まで昇 温した。 1時間後、 反応混合物に水を加え酢酸ェチル 5 で 2回 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒； クロ口ホルム： メタノール： 2 8 %アンモニア = 2 5 ： 1 ： 0.1) にて精製し 5— [4 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） フエノキ シ] — 4_ ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 2—ニトロァセト ァニリ ド 2.7 g (88%) を得た。 これを 1N塩酸 5 溶液とし 2時間還流した。 反応液を氷冷し生じた結晶を濾取すると 5— [4 - ( 1 H—イミダゾール一 1—ィル） フエノキシ] — 4— (1H— イミダゾール— 1—ィル） 一 2—ニトロァニリン · 2塩酸塩を 2.7 g (93%) 得た。
質量分析値 （mZz) : 362 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 6.54(lH,s), 7.58-7.61(2H, m), 7.87(3H,m), 7.95(lH,s), 8 .01(lH,t), 8.04(lH,t), 8.12(lH,t), 8.35(lH,d), 8.51(lH,s), 9 .6K1H, s), 9.86(lH，s)
参考例 27
水素化ナトリウム 0.57 g (60%, 143 mmol) を T H F 1 0 m£、 DMF 2 の混合物とし、 撹拌しながら 4ーヒドロキシー 2 —クロ口安息香酸ェチル 2.70 g (13.5關 ol) を加えた。 水素ガ スの発生が止まった後、 4一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） 一 5—フルオロー 2—二トロアセトァニリ ド 3.00 g (11.4腿 ol) を加え 60°Cまで昇温した。 2時間 30分後、 反応混合物を減圧下 濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ [5—ァセトァ ミノー 2— （ 1 H—イミダゾールー 1一ィル） —4—ニトロフエ二 ル] ォキシ] — 2—クロ口安息香酸ェチル 1.10 g (22%) を得 た。
質量分析値 （mZz ) : 445 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1.40(3H,t), 2.29 (3H, s), 4.39(2H, q), 7.02(lH，dd)， 7.14( lH，d)， 7.20-7.27(2H, m), 7.83(1H, s), 7.96 (1H, d), 8.37(lH,s), 8.63(lH，s)， 10.55(lH,s)
参考例 2 8
水素化ナトリウム 1 2 1 mg、 TH F 1 0 、 DMF Z i , 4—ヒ ドロキシベンゾニトリノレ 3 6 1 nig、 5—フルォ口一 4一 （1 H—ィ ミダゾ一ルー 1 —ィル） 一 2 —二卜ロアセトァニリ ド 8 0 0 mgを用 いて、 参考例 1 5と同様に反応を行い、 4 一 [ [ 5 _アミノー 2 — ( 1 H_イミダゾ一ルー 1 —ィル） — 4—ニトロフエニル] ォキシ] ベンゾニ卜リル 8 7 5 mg ( 9 0 %) を得た。
質量分析値 （mZz ) : 3 2 1 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準）
δ : 6.54(lH，s)， 6.70(1H, s), 7.40 (2H, d-t, J-2.0, 9.0Hz), 7.45 (1H, s)， 7.67(2H,s), 7.90(1H, s), 7.95 (2H, d-t, J=2.0, 9.0Hz), 8. 12(lH,s)，.
参考例 2 9
水素化ナトリウム 8 1mg、 THF 3 Ora . DMF 1 5 5—ヒ ドロキシィンドール— 2—カルボン酸メチル 3 8 6 mg、 5—フルォ ロー 4一 （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） — 2 —二卜ロアセトァ ニリ ド 5 3 4 mgを用いて、 参考例 2と同様に反応を行い、 5— [[5 ーァセトァミノ— 2 — ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） — 4—二 トロフエニル] ォキシ] ィンドール一 2—力ルボン酸メチル 8 8 8 mg ( 1 0 0 %) を得た。
質量分析値 （m/z ) : 4 3 5 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準）
δ ： 2.19(3H,s), 3.95(3H，s)， 7.07 (1H, d-d, J=l.9, 8.0Hz), 7.19 (lH，s)， 7.67(2H,s), 7.90(1H, s), 7.24-7.27(2H, m), 7.36(lH,s), 7.41(lH,d, J=l.9Hz), 7.48(lH,d, J=8.8Hz), 7.96(lH,s), 8.34(1H ，s)， 8.43(lH,s), 9.24(1H, s), 10.58(1H, s)， .
参考例 3 0
a) 6 0 %硝酸 1 5m、 発煙硝酸 0.5 、 クロ口ホルム 7 0 、 N 一 [3—フルオロー 4一 （4—シアノ エノキシ） フエニル] ォキ ザミ ン酸ェチル 2.5 3 5 g (7.7 2匪 ol) を用いて、 参考例 1 7の a) 項と同様の操作で、 N— [5—フルオロー 4— (4—シァノフ エノキシ） — 2—二トロフエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2.2 9 g (7 9 %) を得た。
質量分析値 （mZz) : 3 7 3 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1. 7(3H,t, J=7.3Hz), 4.49 (2Η, q, J=7.3Hz), 7.06(2H, d, J=9. 1Hz), 7.68(2H, d, J=9.1Hz), 8.16(1H, d, 1=1.1Hz), 8.86(1H, d, J=12 .2Hz), 7.41(lH,d, J=l.9Hz), 7.48(lH,d, J-8.8Hz), 7.96(lH,s), 8 .34(1H, s), 12.02(1H, s),.
b) N— [5—フルォロ一 4— (4—シァノフエノキシ） 一 2—二 ト ロフエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2.2 9 g (6. 1 2議 ol) 、 ィミ ダゾ一ル 9 2 0 mg、 トルエン 2 5m£を用いて、 参考例 1 6の b) の 項と同様の操作で、 N— [5— ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） — 4— (4ーシァノフエノキシ） 一 2—ニトロフエニル] ォキザミ ン酸ェチル 1.6 2 g (6 3%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 2 2 (M++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1.47(3H,t, J=l.7Hz), 4.48(2H, q, J=l.7Hz), 7.04(2H,d, J=9.
2Hz)， 7.18(1H, s), 7.34(1H, s), 7.66(2H,d, J=9.2Hz), 7.97(1H, s) ， 8.13(lH，s)， 9.13(1H, s), 12.00(lH,s),.
参考例 3 1
a) 6 0 %硝酸 2 0m£、発煙硝酸 0.5 クロ口ホルム 6 0 、 N - [3—フルオロー 4一べンジルォキシフエニル] ォキザミ ン酸ェ チル 41 7 7 g (13. Ommol) を用いて、 参考例 1 7の a) 項と同 様の操作で、 N— [5—フルオロー 4—ベンジルォキシ— 2—二卜 口フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 44 8 g (9 5%) を得た。
質量分析値 （m/z) : 3 6 2 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 4.47 (2Η, q, J=7.0Hz), 5.20(2H, s), 7.
33-7.45(5H, m), 7.95(1H, d， J=8.0Hz)， 8.68(1H， d， J=ll.8Hz), 11.9 l(lH，s)，.
b) N - [ 5—フルオロー 4一べンジルォキシ一 2 _ニトロフエ二 ノレ] ォキザミ ン酸ェチル 1.2 8 g (3.5 3mmol) 、 ィミダゾール 5 0 5ing、 トルエン 2 を用いて、 参考例 1 6の b) の項と同様 の操作で、 N— [5— （ 1 H—イミダゾール— 1—ィル） — 4—ベ ンジルォキシ— 2—二トロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 8 1 8 mg (5 7%) を得た。
質量分析値 （m/z) : 4 1 0 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.46(3H, t, J-7.0Hz), 4.47(2H,q, J=7. OHz), 5.24(2H,s), 7. 18(lH,s), 7.34-7.42(6H,m), 8.056(1H, s), 8.061(lH，s)， 8.95(1H ，s)， 12.13(1H, s),.
参考例 3 2
水素化ナトリウム 0.3 4 g (6 0%, 8.5 mmol) を T H F 1 0 W の懸濁液とし、 撹拌しながら 4ーヒ ドロキシ— 3—メチル安息香酸 ェチル 1.5 5 g (8.5fflmol) の DM F溶液 3 を加えた。 水素ガ スの発生が止まった後、 4一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） 一 5—フルォロ— 2—二トロアセ卜ァニリ ド 2.0 0 g (7.6關 ol) を 加え、 8 0°Cに昇温した。 4 0分後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ [5—ァセトアミノー 2 - ( 1 H—イミダゾール _ 1一ィル） 一 4—ニトロフヱニル] ォキ シ] 一 3—メチル安息香酸ェチル 3.4 g (1 0 0%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 2 5 (M++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.40(3H，t，
Figure imgf000048_0001
， 2.23(3H, s), 2.24(3H,s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.24-7.30(2H,m), 7.90(lH，s)， 7 .95-7.97(1H, m), 8.02(1H, s), 8.37(2H,m), 10.57(lH,s).
参考例 3 3
水素化ナトリウム 0.3 4 g (6 0%, 8.5 mmol) を T H F 1 0 m£ の懸濁液とし、 撹拌しながら 4—ヒドロキシ _ 3—クロ口安息香酸 ェチル 1.7 0 g (8.5 mmol) の DM F溶液 3 を加えた。 水素ガ スの発生が止まった後、 4— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） ― 5—フルオロー 2—二卜ロアセ卜ァニリ ド 2.0 0 g (7.6 mmol) を 加え、 8 0°Cに昇温した。 4 0分後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、 シリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 4一 [ [5—ァセトアミノー 2 一 （ 1 H—イミダゾール— 1一ィル） — 4—ニトロフエニル] ォキ シ] — 3—クロ口安息香酸ェチル 3.3 4 g (9 9%) を得た。 質量分析値 （mZ z) : 444 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.41(3H,t, J=7.1Hz), 2.25(3H, s), 4.40 (2H, q, J-7.1Hz), 7.
22 (1H, d, J=8.8Hz), 7.23 (1H, s), 7.36(1H, s), 7.95(lH,s), 8.05(1 H，dd， J=2.0， 8.8Hz)， 8.22(lH,d, J-2.0Hz), 8.37(lH,s), 8.39(lH,s
), 10.60(lH,s).
参考例 34
水素化ナトリウム 0.2 5 g (60%, 6.3誦 ol) を THF の 懸濁液とし、 撹拌しながら 4一ヒドロキシー 2—メ トキシ安息香酸 メチル 1.14 g (8.5mniol) の DMF溶液 2 を加えた。 水素ガ スの発生が止まった後、 4 _ ( 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） ― 5—フルオロー 2—二トロアセトァニリ ド 1.50 g (5.7匪 ol) を 加え、 80°Cに昇温した。 40分後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ [5—ァセトァミノ一 2 一 （ 1 H—イミダゾールー 1一ィル） —4—ニトロフエニル] ォキ ジ] 一 3—メ トキシ安息香酸メチル 3.4 g (62%) を得た。
質量分析値 （mZz) ： 427 (M++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 2.26(3H,s), 3.88 (3H, s), 3.89(3H，s), 6.65(lH,dd, J=l.8,8 .5Hz), 6.7K1H, d,J=l.8Hz), 7.21(lH，s)， 7.26(1H, s), 7.86(lH，s )， 7.91(lH，d， J=8.5Hz)， 8.35(lH,s), 8.60(lH，s)， 10.51(lH,s). 参考例 35
N - [5—フルオロー 4— [ ( 4一エトキシカルボニルフエニル） ォキシ] — 2—二トロフエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2· 00 g (4.5 mmol) 、 4ーメチルイミダゾール 0· 8 0 g ( 0.9 8 mraol) のべンゼ ン溶液 3 を 3時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物をクロ口 ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 N— [5— ( 4—メチルー 1 H—イミダ ゾ一ル— 1一ィル） 一 4一 [ ( 4一エトキシカルボニルフエニル） ォキシ] 一 2—二トロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 1.20g (5 3 %) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 8 3 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1.40(3H,t,
Figure imgf000050_0001
， 2.25(3H, s), 4. 38(2H, q, J=7.1Hz), 4.49(lH,q, J=7.1Hz), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7. 03(lH，s)， 7.95(1H, s), 8.02(1H, s), 8.07 (2H, d, J=9.0Hz), 9.06(1 H， s).
参考例 3 6
a ) 氷一メタノール浴中、 N— [3—フルオロー 4— [ (4ーメ 卜 キシカルボ二ルフヱニル） スルホニル] フヱニル] ォキザミ ン酸ェ チル 1.2 9 g (3.2 mmol) の濃硫酸溶液 2 0m£に、 発煙硝酸 0.5 r を滴下した。 3 0分撹拌した後、 反応混合物を氷水にあけ、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 N— [5—フルオロー 4— [ (4 —メ トキシカルボ二ルフヱニル） スルホニル] フヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 0.9 0 g (6 3%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 4 5 5 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1.45C3H, t, J=7.0Hz), 3.96(3H, s), 4.47(2H,q, J-7.0Hz), 8. ll(2H，d， J=8.0Hz)， 8.23(2H,d, J=8.0Hz), 8.74(1H, d, J=ll.7Hz), 9 .10C1H, d, 7.8Hz), 12.23(111， s).
b) N- [5—フルオロー 4— [ (4—メ 卜キシカルボニルフエ二 ル） スルホニル] フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 0.87 g (1.9隱 ol) イミダゾ一ル 2 6 0 mgのDMF溶液3 0 を 1 0 0 °Cで一昼夜加熱 撹拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水 を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナ卜リゥムで乾燥させる。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— [5 - ( 1 H 一イミダゾ一ル— 1一ィル） — 4— [ ( 4—メ トキシカルボニルフ ェニル） スルホニル] フヱニル] ォキザミン酸ェチル 650mg (68%) を得た。
質量分析値 （mZz) : 5 0 3 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） δ ： 1.46 (3Η, t, J-7.0Hz), 3.94(3H,s), 4.47(2H,q, J=7.0Hz), 5. 24(2H，s)， 7.18(lH,s), 7.34-7.42(6H,m), 8.056(1H, s), 8.06K1H ，s)， 8.95(lH，s), 12.13(1H, s).
参考例 3 7
氷一メタノール浴中、 N— [3—フルオロー 4— [ (4—メ トキ シカルボ二ルー 2—ピリジル） ォキシ] フエニル] ォキザミ ン酸ェ チル 0.7 7 g (2. lmmol) の濃硫酸溶液 1 Q m£に、 発煙硝酸 0.3 m£ を滴下した。 3 0分撹拌した後、 反応混合物を氷水にあけ、 沈澱を 濾過した。 沈澱物に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥させ、 減 圧下濃縮し、 N— [5—フルオロー 4一 [ (4—メ トキシカルボ二 ルー 2 —ピリジル） ォキシ] フヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 0. 7 9 g ( 9 1 %) を得た。
質量分析値 （m/z ) : 4 0 8 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準）
δ ： 1.47(3H, t, J=7. OHz), 3.89 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0Hz), 6.
67(1H, d, J-9.8Hz), 7.97(1H, dd, J=2.4, 9.8Hz), 8.13(1H, d, J-2.4Hz
)， 8.45(1H, d, J-8.3Hz), 8.91(1H， d， J=12.2Hz)， 12.23(lH,s).
実施例 1
5— （ 1 H—イミダゾール _ 1 —ィル） — 4 —メ 卜キシ _ 2 —二 卜ロア二リン 5 2 6 mg、 濃塩酸 3 、 酸化白金 1 2 0 mg、 メタノー ル 5 の混合物を、 室温下、 常圧水素雰囲気下、 2. 5時間撹拌し、 反応させた。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣に蓚酸 4 0 4 mg、 3 N塩酸 1 0 m£を加え 2 0分間加 熱還流した。 冷却後、 生じた結晶を濾取し 3 N塩酸、 水、 メタノー ルで順次洗浄した後、 減圧下乾燥して 6— （1 H—イミダゾールー
1 一ィル） 一 7—メ 卜キシキノキサリン一 2， 3 ( 1 H, 4 H) - ジォン ·塩酸塩 3 4 3 mgを得た。
実施例 2
5—フルオロー 4一 （ 1 H—イミダゾール— 1 —ィル） 一 2—二 卜ロアセトァニリ ド 5 6 6 mg、 DMF の混合物に、 室温下、 メ チルメルカブタンナトリウム水溶液 （3 0 %) を加え、 1時間 撹拌し、 更に 6 0°Cで 1時間撹拌し、 反応させた。 反応混合物を減 圧下濃縮した。 残渣に水を加え酢酸ェチルージクロロメタンの混合 溶媒で抽出した。
有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥し、 減圧下濃縮した。 残渣に、 THF 1 Qm£、 エタノール 3 Qm£、 濃塩酸 1 、 1 0 %パラジウム炭素 2 0 Omgを加え、 室温下、 常圧 水素雰囲気下、 3時間撹拌し反応させた。 反応混合物を濾過し、 濾 液を減圧下濃縮した。 残渣に蓚酸 3 8 5 mg、 3 N塩酸4mを加ぇ、 3 0分間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで洗浄し減圧下乾燥して、 6— （1 H—イミダゾ一 ルー 1 —ィル） — 7—メチルチオキノキサリン _ 2 , 3 ( 1 H, 4 H) —ジオン ·塩酸塩 3 9 0 mgを得た。
実施例 3
5—フルオロー 4一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 2—二 卜ロアセ卜ァニリ ド 6 5 0 mg、 メチルアミ ン 4 0 %メタノール溶液 1 の混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧 下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 1 2 を加え 3 0分間加熱 還流した。 冷却後減圧下濃縮した。
得られた残渣に濃塩酸 l m、 メタノール 6 Qm£、 酸化白金 1 0 0 mgを加え、 室温で常圧水素雰囲気下 8時間撹拌し、 反応させた。 反 応混合物を濾過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 蓚酸 5 6 7 mg、 3 N塩酸 1 2mを加え、 2 0分間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで洗浄し、 減圧 下乾燥し、 6— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 7 — N—メチ ルァミノキノキサリン一 2， 3 ( 1 H, 4 H) ージオン ·塩酸塩 1 9 Omgを得た。
実施例 4
4一 [2— ( 1 H—イミダゾールー 1 —ィル） 一 4 —ニトロ一 5 ーァセ卜ァニリ ド] ォキシフタル酸ジメチル 6 2 Omgを 4 N塩酸 6 Wに溶解させ 1 0 0°Cで終夜撹拌した。 反応液を濃縮後メタノール 水 （5 0 %, &m£) に溶解させ 1 0 %パラジウム炭素 1 3 0 mgを加 えて、 常圧常温下水素添加した。 反応液を濃縮後 4 N塩酸 5 に溶 解させ、 蓚酸 2 4 Omgを加え、 3時間還流した。 反応液を濃縮し、 HP- 2 0 レジンで精製し 4一 [6— （ 1 H—イミダゾ一ル— 1一 ィル） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン— 7—ィル] ォキシフタル酸 3 6 Omg (6 4 %) を得た。
実施例 5
4 - [2 - ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） _ 4—ニトロ _ 5 —ァニリノ] ォキシ安息香酸メチル 7 4 2 mg、 濃塩酸 1 、 メタノ ール 1 5 、 1 0 %パラジゥム炭素 1 0 0 ragを用いて実施例 4と同 様に常圧常温下水素添加した。 反応液を濃縮後、 31^塩酸1 0^、 蓚酸 3 0 Omgを用いて実施例 4と同様に処理して 4一 [6— (1 H 一イミダゾールー 1一ィル） — 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリ ンジオン _ 7—ィル] ォキシ安息香酸 4 7 2 mg (6 2 %) を得た。 実施例 6
5 - (3—ジメチルアミノフエノキシ） 一 4— ( 1 H—イミダゾ ール— 1一ィル） — 2 -二トロアセトァニリ ド 9 6 0 mg、 3 N塩酸 5m£、 メタノール 3 Wを用いて、 脱ァセチル化し、 つづいて 1 0 % パラジウム炭素 2 0 0 mg、 3 N塩酸 5W、 メタノール 4 を用い て実施例 4と同様に常圧常温下水素添加した。 反応液を濃縮後、 3 N塩酸 5;^、 蓚酸 4 5 4 Egを用いて実施例 4と同様に処理して 6—
(3—ジメチルアミノフエノキシ） 一 7— ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） — 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン 9 9 4 mg (8 9%) を得た。
実施例 7
4 - ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） 一 5— ( 3—ピリジルォ キシ） — 2—二卜ロアセトァニリ ド 3 8 0 mg、 3 N塩酸 3m£、 メタ ノール 4 0 、 1 0 %パラジゥム炭素 1 0 Omgを用いて実施例 4と 同様に常圧常温下水素添加した。 反応液を濃縮後、 3 N塩酸 1 0w£、 蓚酸 2 3 O mgを用いて実施例 4と同様に処理して 6 — （ 1 H—ィミ ダゾ一ルー 1 —ィル） — 7 — （3 —ピリジルォキシ） 一 2 , 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジォン 4 0 9 mg ( 7 2 %) を得た。
実施例 8
5 - [ 4 - ( 2—べンジルォキシカルボニルアミ ドエチル） フエ ノキシ] — 4一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 2—二卜ロア セトァニリ ド 1. 5 6 g、 3 N塩酸 6 、 メタノール 1 を用いて、 脱ァセチル化し、 つづいて 1 0 %パラジウム炭素 2 5 0 mg、 3 N塩 酸 8 、 メタノール 6 を用いて実施例 4と同様に常圧常温下水 素添加した。 反応液を濃縮後、 3 N塩酸 1 0m£、蓚酸 5 5 0 mgを用 いて実施例 4と同様に処理して 6— [4 - ( 2 —アミノエチル） フ エノキシ] — 7— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 _ィル） — 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン 1. 2 0 g ( 8 7 %) を得た。
実施例 9
2 - [2 - ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 4—ニトロ— 5 ーァニリノ] チォキシ安息香酸メチル 7 8 0 mg、 3 塩酸37^、 メ タノール 4 0m£、 1 0 %パラジウム炭素 1 5 Omgを用いて実施例 4 と同様に常圧常温下水素添加した。 反応液を濃縮後、 3 N塩酸 4 ^、 蓚酸 5 0 Omgを用いて実施例 4と同様に処理して 2 — [6 - ( 1 H —イミダゾールー 1 一ィル） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリ ンジオン一 7—ィル] チォキシ安息香酸 5 2 l mg ( 5 6 %) を得た c 実施例 1 0
2 - [2 - ( 1 H—イミダゾールー 1 —ィル） 一 4一二卜口— 5
—ァセ卜ァニリ ド] ォキシ安息香酸メチル 1. 1 9 g、 3 N塩酸 8 、 メタノール 5 j ^を用いて脱ァセチル化し、 つづいて 3 N塩酸 3 、 メタノール 4 0W、 1 0%パラジウム炭素 1 2 Omgを用いて実施例 4と同様に常圧常温下水素添加した。 反応液を濃縮後、 3 N塩酸 6 、 蓚酸 540mgを用いて実施例 4と同様に処理して 2— [6— （ 1 H—イミダゾールー 1—ィル） — 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサ リンジオン— 7—ィル] ォキシ安息香酸 8 6 2 mg ( 5 8 %) を得た。 実施例 1 1
参考例 9で得られた 4— [2 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 4一二トロ— 5—ェチルオギザリルァニリ ド] ォキシ安息香酸メ チル 0.4 8 g (1.2 2謹 ol) を DMF に溶解させ 5 %イリジゥ ム炭素 1 2 Omgを加えて、 常圧常温下水素添加した。 反応液を濾過、 DM Fで洗浄し濃縮した。 得られた残渣をエタノール—水にて再結 晶すると 4一 [4ーヒ ドロキシ— 6— （ 1 H—イミダゾール— 1一 ィル） ー 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン一 7—ィル] ォキシ安息香酸メチルを 3 4 Omg得た。
実施例 1 2
4 - [4ーヒ ドロキシ一 6— （ 1 H—イミダゾール _ 1—ィル） - 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン一 7—ィル] ォキシ 安息香酸メチル 0.3 4 g ( 1.2 5 mmol) を 4 N塩酸 8 m に溶解させ、 3時間還流した。 生じた結晶を濾過すると 4一 [4ーヒ ドロキシ—
6 - ( 1 H—イミダゾール— 1 _ィル） 一 2, 3 ( 1 H, 4 H) - キノキサリンジオン— 7—ィル] ォキシ安息香酸を 2 9 5 mg (9 3 %) 得た。
実施例 1 3
3 - [ [ァセトァミノ _ 2— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 4一二トロフヱニル] ォキシ] 安息香酸メチル 1.2 0 g、 3 N塩 酸 5 、 メタノール 3 の混合物を、 アルゴン気流下 2時間加熱還 流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 メタノール 4 0 、 3 N塩酸 4 、 1 0 %パラジウム炭素 1 2 Omg を加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 5^、 蓚酸 540mg を加え、 4時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物から析出した結 晶を瀘取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥 させた。 得られた化合物に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 7 を加 え、 6 0°Cで 1時間撹拌した。 反応後、 3 N塩酸を加え反応液を酸 性にし、 析出してくる結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで 順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 3— [ [2， 3—ジォキソー 7 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 1， 2, 3 , 4—テ卜ラヒ ド ノキノキサリン一 6—ィル] ォキシ] 安息香酸 ·塩酸塩 8 0 2 mg (6 1 %) を得た。
実施例 1 4
4 - [ [5—ァセ卜ァミノ— 2— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィ ル） — 4一二トロフエニル] チォ] 安息香酸メチル 9 3 3 mg、 3 N 塩酸 4mi、 メタノール 3 Wを用いて脱ァセチル化を、 1 0%パラジ ゥム炭素 4 0 0 mg、 メタノール 1 5 0 j ^を用いて実施例 1 3と同 様に常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃縮後、 3 N塩酸 5^、 蓚酸 4 5 Omgを用いて以下、 実施例 1 3と同様に処 理して 4 - [ [ 7 - ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 2， 3 - ジォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] チォ] 安息香酸 ·塩酸塩 6 5 3 mg ( 6 5 %) を得た。
実施例 1 5
4 - ( 1 H—ィミダゾール— 1一ィル） 一 5— [ ( 1 H—イミダ ゾ一ルー 2—ィル） チォ] — 2—二卜ロアセトァニリ ド 7 1 0 mg、 3 N塩酸 3 、 メタノール 2 を用いて脱ァセチル化を、 1 0%パ ラジウム炭素 2 5 Om 、 メタノール 5 を用いて実施例 1 3と同 様に常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃縮後、 31^塩酸3^、 蓚酸 4 0 Omgを用いて以下、 実施例 1後段の環化、 造塩処理と同様にして 6— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 7 一 [ ( 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル） チォ ] _ 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリンジオン♦ 2塩酸塩 5 7 6 mg (6 5 %) を得た。 実施例 1 6
4 _ ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） — 5— [ ( 1ーメチルテ トラゾール— 5—ィル） チォ] 一 2—二卜ロアセ卜ァニリ ド 3 2 3 mg、 31^塩酸2^、 メタノール 5 を用いて脱ァセチル化を、 1 0 %パラジウム炭素 1 5 0mg、 メタノール 1 0 0m£を用いて実施例 1 3と同様に常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃 縮後、 3 N塩酸 3^、 蓚酸 1 6 2mgを用いて閉環反応を行った。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を水で希釈し、 HP— 2 0 (三菱化成） で精製し、 6— (1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 7 - [ 1—メチルテトラゾール— 5—ィル） チォ] — 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリンジオン 1 8 3mg (5 9 %) を得た。
実施例 1 7
4 - ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 5— [ ( 5ーメチル— 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル） チォ ] 一 2—二トロアセ トァニリ ド 9 3 lmg、 3 N塩酸 2 、 メタノール 3 を用いて脱ァ セチル化を、 1 0 %パラジウム炭素 4 0 Omg. メタノール 1 5 を用いて実施例 1 3と同様に常圧常温下水素添加した。 反応混合物 を濾過、 減圧下濃縮後、 3 N塩酸 3 、 蓚酸 1 6 2 mgを用いて閉環 反応を行った。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を水で希 釈し、 HP— 2 0 (三菱化成） で精製し、 6— （1 H—イミダゾー ルー 1ーィル） 一 7 — [ ( 5 —メチルー 1， 3 , 4—チアジアゾ一 ルー 2 —ィル） チォ] — 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジォ ン 2 1 5mg ( 2 4 %) を得た。
実施例 1 8
- ( 1 H—イミダゾール— 1 —ィル） — 2—ニトロ— 5—フエ ノキシァニリン 8 6 2 mg、 メタノール 4 Qm£、 3 N塩酸4J^、 1 0 %パラジウム炭素 1 2 O m の混合物を、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣に、 3 ]^塩酸5«1£、 蓚酸 5 4 Omgを加え、 1. 5時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物から析出した結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メ 夕ノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 6— ( 1 H—イミダゾー ルー 1 一ィル） 一 7 —フエノキシ一 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキ サリンジォン ·塩酸塩 8 7 7 mg ( 7 8 %) を得た。
実施例 1 9
アルゴン気流下室温で、 水素化ナトリウム 1 3 3nig (3. 3 3 mmol) を TH F 1 に懸濁させ、 p—ヒ ドロキシフヱ二ル醉酸メチル 5 5 4 mg (3. 3 3 mmol) と DM F 6 を加えた。 5分後、 5—フル オロー 4一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 2—ニトロァセト ァニリ ド 8 0 Omg (3. 0 3 mmol) を加え、 同温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に、 飽和塩化アンモニゥム水、 酔酸ェ チルを加えて抽出した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 &m£、 メタノール 5 m£を加え 2時間、 加熱還流した。 冷却 後、 反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に、 メタノール 3 0 、 3 N塩酸 2 、 1 0%パラジウム炭素 2 0 Omgを加え、 室温下、 常 圧水素添加した。 反応混合物を濾過し、 得られた濾液を減圧下濃縮 した。 残渣に、 3 N塩酸 5^、 蓚酸 5 4 5 mgを加え加熱還流した。 冷却後析出した結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗 浄した後、 減圧下乾燥させた。 得られた化合物に、 1 0 %水酸化力 リウム水 5 を加え、 6 0°Cで撹拌した。 反応混合物に、 3 N塩酸 を加え液性を酸性とした後、 析出する結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄した後、 減圧下乾燥させ、 2— [4— [ [2， 3—ジォキソ一 7— ( 1 H—イミダゾール— 1—ィル） — 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロキノキサリン— 6—ィル] ォキシ] フエニル] 酢酸 ·塩酸塩 8 8 5 nig (7 0%) を得た。
実施例 2 0
水素化ナトリウム 1 2 1 mg、 4ーェトキシカルボ二ルイミダゾー ルー 2—チオール 5 2 2 mg、 THF 1 0 、 DMF 1 0mを用いて 実施例 1 9と同様な反応を行い、 HP— 2 0で精製し、 2— [ [2, 3—ジォキソ— 7— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 6 _キノキサリニル] チォ] — 1 H—イミ ダゾールー 4一力ルボン酸 ·塩酸塩 2 5 2 mg ( 1 9 %) を得た。 実施例 2 1
アルゴン気流下室温で、 水素化ナトリウム 1 2 1 mg (3.0 3 mraol) を THF 1 0 に懸濁させ、 p—ニトロフエノール 4 6 4 mg (3.33 mmol) と DMF 6 を加えた。 5分後、 5—フルオロー 4一 ( 1 H 一イミダゾール— 1一ィル） — 2—二トロアセ卜ァニリ ド 8 0 0 mg (3.0 3 mmol) を加え、 同温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮し、 残渣に、 飽和塩化アンモニゥム水、 酢酸ェチルを加えて抽出 した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸3 、 メ タノール 5 を加え 2時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を 減圧下濃縮し得られた残渣に、 メタノール 4 0 、 3 ^塩酸5^、 1 0 %パラジウム炭素 2 5 Omgを加え、 室温下、 常圧水素添加した c 反応混合物を濾過し、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 残渣に、 3 N塩酸 3^、 蓚酸 5 5 Omgを加え加熱還流した。 冷却後析出した結 晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄した後、 減圧下 乾燥させ、 6— （4—ァミノフエ二ルォキシ） — 7— ( 1 H—イミ ダゾ一ルー 1一ィル） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジォ ン · 2塩酸塩 6 9 8 mg ( 5 6 %) を得た。
実施例 2 2
4 - [ (4—ァセトァミノ _ 2— (1 H—イミダゾ一ルー 1—ィ ル） 一 5—二トロフエニル） ォキシ] 吉草酸メチル 2.2 0 g、 3 N 塩酸 5 、 メタノール 2m£を用いて脱ァセチル化を、 1 0%パラジ ゥム炭素 2 0 0 mg、 メタノール 1 5 0 を用いて実施例 1 3と同様 に常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃縮後、 3 N塩酸 5 、 蓚酸 1.0 5 gを用いて以下、 実施例 1 3と同様に処理 して 5— [ [ 7 - ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） — 2, 3—ジ ォキソー 1， 2， 3 , 4ーテ卜ラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] ォキシ] 吉草酸 ·塩酸塩 1.3 7 g (4 9 %) を得た。
実施例 2 3
N- [ 5— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） 一 4一 [ ( 4—メ トキシカルボ二ルフヱニル） メ トキシ] 一 2—二トロフヱニル] ォ キザミ ン酸ェチル 1.0 7 g (2.2 8議 ol) 、 メタノール 5 0m£、 ジ クロロメタン 1 0 0 m£、 酸化白金 2 0 0 mgの混合物を、 氷冷下、 常 圧水素添加した。 反応後、 触媒を濾去し、 瀘液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にメタノール 5 0» ^を加え、 アルゴン気流下、 1時間 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に析出した結晶を濾取し、 メタ ノール、 ジクロロメタンで洗浄し減圧下乾燥させた。 得られた生成 物に、 2 N水酸化ナトリウム水 6 I ^を加え 1時間半、 加熱還流した c この混合物に 3 N塩酸を加え液性を p H約 2以上にし析出した結晶 を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥さ せ、 4— [ [ 4ーヒ ドロキシ— 7— （ 1 H—イミダゾールー 1—ィ ル） 一 2, 3—ジォキソ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロキノキサ リン一 6—ィル] ォキシメチル] 安息香酸 ·塩酸塩 7 0 8 mg (7 2 %) を得た。
実施例 2 4
2— [ (4—ァセトァミノ— 2— ( 1 H—イミダゾールー 1—ィ ル） — 5—二トロフヱニル） ォキシ] 酢酸ェチル 2.5 0 g、 3 N塩 酸 4 、 メタノール 4 Wを用いて脱ァセチル化を、 1 0%パラジゥ ム炭素 2 0 0 mg、 メタノール 2 0 0 を用いて実施例 1 3と同様に 常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃縮後、 3 N 塩酸 5 、 蓚酸 1.2 9 gを用いて以下、 実施例 1 3と同様に処理し て 2— [ [ 7 - ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） — 2， 3—ジォ キソー 1, 2， 3 , 4—テ卜ラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] ォ キシ] 酢酸 ·塩酸塩 1.8 3 g (7 4 %) を得た。
実施例 2 5
4 - [ [4—ァセ卜ァミノ— 2— ( 1 H—イミダゾールー 1―ィ ル） 一 5一二トロフヱニル] ォキシ] 酪酸ェチル 2.0 g、 3 N塩酸 5m£、 メタノール を用いて脱ァセチル化を、 1 0%パラジウム 炭素 2 7 Omg、 メタノール 1 5 0m£、 酢酸ェチル 1 0 0 miを用いて 実施例 1 3と同様に常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃縮後、 31^塩酸5 、 蓚酸 0. 9 5 gを用いて以下、 実施例 1 3と同様に処理して 4 - [ [ 7 - ( 1 H—ィミダゾ一ル— 1—ィ ル） 一 2 , 3—ジォキソー 1 , 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロキノキサ リン— 6—ィル] ォキシ] 酪酸 ·塩酸塩 1. 2 7 g ( 6 5 %) を得た。 実施例 2 6
N— [5 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 4 — [ ( 4—メ トキシカルボ二ルフヱニル） スルフヱニル] — 2—二卜ロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 5 8 0 mg ( 1. 1 9 mmol) 、 酢酸ェチル 5 0m£、 メタノール 2 Qm£、酸化白金 4 0mg、 DMS 05. 8 mgの混合物を、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 触媒を濾去し瀘液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣にメタノール 2 を加え加熱還流した。 冷 却後、 析出物を濾取しメタノールで洗浄後、 減圧下乾燥した。 得ら れた化合物に 5; ^の 1 N水酸化ナトリゥム水を加え、 8 0°Cの油浴 中、 2時間撹拌した。 この反応混合物に 3 N塩酸を加え、 液性を p H 2以上とし析出する結晶を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで 順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4— [ [4ーヒ ドロキシ— 7— ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） — 2， 3—ジォキソー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノキサリン一 6—ィル] スルフヱニル] 安息香 酸 ·塩酸塩 3 6 2 mg ( 6 3 %) を得た。
実施例 2 7
N- [ 5 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） _ 4— [ ( 4—メ 卜キシカルボ二ルフヱニル） ォキシ] 一 2—ニトロフヱニル] ォキ ザミ ン酸ェチル 1. 6 5 g (3. 6 3 mmol) 、 齚酸ェチル 5 0 ^、 メタ ノール 1 0 0^、 酸化白金 1 2 3mg、 DMS O 1 6 mgを用いて実施 例 2 6と同様な方法で、 4— [ [4ーヒドロキシ— Ί 一 ( 1 H—ィ ミダゾ一ルー 1—ィル） — 2 , 3—ジォキソー 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロキノキサリン一 6—ィル] ォキシ] 安息香酸 8 9 4 mg ( 6 1 %) を得た。
実施例 2 8
2 - [ [5—ァセトアミノー 2— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィ ル） 一 4一二トロフエニル] チォ] 酢酸ェチル 5 3 6 mg、 3 N塩酸
2i ヽ エタノール を用いて脱ァセチル化を、 1 0 %パラジウム 炭素 2 0 0 mg、 エタノール 3 を用いて常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧下濃縮後、 3 N塩酸 1 0πέ、 蓚酸 3 0 0 mg を用いて実施例 1 3と同様に反応させ、 HP— 2 0で精製し、 2 _ [ [ 7 — （ 1 H—イミダゾールー 1 —ィル） — 2 , 3—ジォキソ—
1， 2， 3 , 4—テ卜ラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] チォ] 酢 酸 2 2 l mg ( 4 6 %) を得た。
実施例 2 9
4 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 5— （シクロペンチル） チォ— 2—二卜ロアニリン 7 0 0 mg、 メタノール 4 0?^、 3 N塩酸
3m£、 1 0 %パラジウム炭素 2 0 0 Omgを用いて実施例 1 8と同様 な方法で、 6— （シクロペンチル） チォー 7 _ ( 1 H—イミダゾー ルー 1 一ィル） ー 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリンジオン ·塩 酸塩 4 2 9 mg ( 5 0 %) を得た。
実施例 3 0
5 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 4 —ベンジルォキシ— 2—二トロアセトァニリ ド 5 5 3 mg (1. 7 8 mmol) 、 ベンゼン 3 0 m£、 メ タノール 3 0n£、 酸化白金 1 0 0 mgの混合物を、 室温下、 常 圧水素添加した。 反応後、 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に蓚酸 4 0 Omg. I N塩酸 1 0 を加え、 アルゴン気 流下 3時間加熱還流した。 反応後、 析出してくる結晶を濾取し、 1 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄し、 '减圧下乾燥させ、 6 —ベン ジルォキシー 7 — （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリ ンジオン ·塩酸塩 4 6 7 mg ( 6 8 %) を得 た。
実施例 3 1
4 - [ [5 —ァセ卜アミノー 2 _ ( 1 H—イミダゾ一ル— 1ーィ ル） — 4一二トロフヱニル] ォキシ] — 3—メ 卜キシ安息香酸ェチ ル 1. 5 8 gと 1 N塩酸水 3 0 の混合物を 2時間加熱還流した。 冷 却後、 反応混合物を濾過し、 減圧下留去した。 残渣に、 1 N塩酸水 3 0 、 エタノール 3 を加え、 1 0 %パラジウム炭素 3 0 Omg を加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 反応混合物を濾過し 、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 4 N塩酸 2 Qm£、 蓚酸 500mgを加え、 1 5分間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾 取し、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4 一 - [ [2 , 3 —ジォキソ— 7 — （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル） 一 1 , 2 ， 3 , 4ーテトラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] ォキシ ] — 3— メ トキシ安息香酸 ' ^酸塩 6 2 0 mg ( 4 0 %) を得た。
実施例 3 2
5 - [ 4 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） フエノキシ] — 4 一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィル） — 2—二トロアニリン · 2塩 酸塩 2. 7 g、 1 N塩酸 5 と 1 0 %パラジウム炭素 4 0 0 mgを用 いて実施例 3 1と同様に常圧常温下水素添加した。 反応混合物を濾 過、 減圧下濃縮後、 4 N塩酸 2 0m£、 蓚酸 8 4 0 mgを用いて以下、 実施例 3 1と同様に処理して 6 — ( 1 H -イミダゾ一ルー 1 _ィル） - 7 - [ 4 - ( 1 H—イミダゾール一 1 一ィル） フエノキシ] — 2，
3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン ·塩酸塩 1. 8 g ( 6 3 %) を得た。
実施例 3 3
4 - [ [5—ァセトァミノ— 2— （ 1 H—イミダゾール— 1—ィ ル） — 4—ニトロフヱニル] ォキシ] — 2—クロ口安息香酸ェチル 1.0 0 gと 3 N塩酸水 8 0 j ^の混合物を 3 0分加熱還流した。 減圧 下溶媒を留去した後、 1 N塩酸水 3 0τ^、 エタノール 3 0^、 1 0 %パラジウム炭素 3 0 Omgを加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反 応後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 3 0m£、 蓚酸 4 2 Omgを加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 析出した結曰 曰曰 を濾取し、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4一 [ [2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） ― 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] ォキシ] 一 2—クロ口安息香酸 '塩酸塩 6 7 Omg (6 8%) を得た。
実施例 3 4
4 - [ [5—ァミノ— 2— ( 1 H—イミダゾール一 1—ィル） ― 4一二トロフエニル] ォキシ] ベンゾニトリル 8 5 Omg、 3 N塩酸 2n£^ メタノール 5 0W、 1 0%パラジウム炭素 2 5 Omgを用いて、 実施例 1 8と同様に常圧水素添加した。 反応混合物を濾過、 減圧濃 縮後、 3 N塩酸 1 0R£、蓚酸 5 0 Omgを用いて _閉環反応を行った。 冷却後、 析出した生成物を濾取し 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次 洗浄し減圧下乾燥させ、 6— ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） 一 7 - (4—シァノフエノキシ） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサ リンジオン ·塩酸塩 5 3 0 mgを得た。
実施例 3 5
6 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 7— (4—シァノフエ ノキシ） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン ·塩酸塩 4 6 5 mg (1.0 4匪 ol) 、 DMF 2 Or , アジ化ナ ト リウム 6 7 8 mg、 塩化アンモニゥム 5 5 6 mgの混合物とし、 1 2 0°Cの油浴上で 5時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物を水で希釈し、 3 N塩酸を加 え p Hを 2とし、 析出した化合物を濾取した。 残渣を 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 6— ( 1 H—イミダゾ ール— 1—ィル） — 7— [4— （ 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィル） フエノキシ] — 2， 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリ ンジオンの塩酸 塩 3 9 3mg (79, 9 %) を得た。
実施例 3 6
N- [5 - ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 1—ィル） — 4一 （4—シァ ノフエノキシ） 一 2—二卜口フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 1.013 g (2.4 0 mmol) 、 醉酸ェチル 2 Qm£、 メタノール 5 0m£、 酸化白 金 7 0 0 mg、 DMS 06mgを用いて実施例 2 6と同様の操作で、 Ί ― (4—シァノフエノキシ） 一 1—ヒ ドロキシー 6 _ ( 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1—ィル） — 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジォ ン 6 2 7 mg (7 2 %) を得た。
実施例 3 7
6— (4—シァノフエノキシ） 一 1—ヒドロキシ一 5— ( 1 H- イミダゾールー 1一ィル） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリン ジオン 4 2 1 mg ( 1. 1 7匪 ol) 、 ァジ化ナトリウム 2 2 8 mg、 N— メチルピロリ ドン 1 0^、 トリエチルァミ ン塩酸塩 2 4 lmgを用い て実施例 3 5と同様な操作で、 6 _ ( 1 H—イミダゾールー 1ーィ ル） — 1—ヒドロキシー 7— [4— （ 1 H—テトラゾール— 5—ィ ル） フヱノキシ] — 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン 2 4 7 mg (4 6%, 純度 9 5 %) を得た。 実施例 3 8
N- [5 - ( 1 H—イミダゾール— 1 一ィル） — 4 一 [ ( 4ーメ トキシカルボニルフエニル） メ トキシ] — 2—二トロフエニル] ォ キザミ ン酸ェチル 6 4 5 mg ( 1. 3 8 mraol) 、 TH F 6 0 、 メタノ ール 1 2 0^、 塩化鉄 （BI) 3 l mg、 水 1滴、 活性炭 5 3 mgの混合 物を 3 0分間、 加熱下還流した。 この混合物に、 ヒ ドラジン 1水和 物 0. 6 を滴下し 2 0時間、 加熱下還流した。 冷却後、 反応混合物 を濾過、 減圧濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 2 Q r 、 蓚酸 2 4 8 mgを加え 2時間、 加熱下還流した。 冷却後、 析出する結晶を 濾取、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄した。 得られた化合物 に 3 N水酸化ナトリウム水 1 を加え 1時間、 加熱下還流した。 反応混合物に 3 N塩酸を滴下して p H 3とし、 析出する結晶を濾取、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄、 減圧下乾燥させ、 4— [[2 , 3—ジォキソ— 7 — （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル） 一 1， 2 ， 3， 4ーテトラヒ ドロキノキサリン一 6 —ィル] ォキシメチル] 安息香酸 ·塩酸塩 3 2 5 mg ( 5 0 %) を得た。
実施例 3 9
N— [5— （ 1 H—イミダゾールー 1 一ィル） — 4 —ベンジルォ キシ _ 2—二卜口フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 8 0 0 mg、 酸化白 金 3 mg、 メタノール 1 0 0 W、 酢酸ェチル 2 Qm£ヽ THF 2 0 、
DMS 0 1 Omgを用いて実施例 2 6と同様の操作で、 7 —べンジル ォキシ一 1 一ヒ ドロキシ— 6— （ 1 H—イミダゾール— 1 一ィル） — 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン 6 4 7 mg ( 9 5 %) を得た。
実施例 4 0
5— [ [ 5 —ァセトアミノー 2— ( 1 H—イミダゾールー 1ーィ ル） 一 4—ニトロフエニル] ォキシ] インドール一 2—カルボン酸 メチル 8 7 6 mg、 3 N塩酸 5 、 メタノール 5 を用いて脱ァセチ ル化を、 1 0 %パラジウム炭素 1 0 0mg、 メタノール 1 0 Omiを用 いて実施例 1 3と同様に水素添加した。 反応混合物を濾過し、 減圧 濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 5^、 蓚酸 3 6 2 mgを加え 3 時間加熱還流した。 冷却後、 析出した生成物を濾取し、 3 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗浄した。 この生成物に 1 N水酸化ナトリウ ム水 5 を加え加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に 1 N塩酸を滴 下し pHを 6とし析出した結晶を濾取し、 水、 メタノールで順次洗 浄し、 減圧下乾燥させ 5— [ [2， 3—ジォキソ— 7— ( 1 H—ィ ミダゾ一ルー 1—ィル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノキサ リン— 6—ィル] ォキシ] インドールー 2—カルボン酸の塩酸塩
4 6 2 mg (5 0 %) を得た。
実施例 4 1
4一 [ [5—ァセトァミノ— 2— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィ ル） 一 4—ニトロフエニル] ォキシ] 一 3—メチル安息香酸ェチル 3.4 g、 3 N塩酸 2 0 0 W、 メタノール 1 0 の混合溶液を 3 0分 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた残 渣に、 エタノール 1 0 0 、 1 ^^塩酸1 0 0^、 1 0 %パラジウム 炭素 1 0 Omgを加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 反応混 合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸
5 Qm£、蓚酸 1.4 0 gを加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応 混合物から析出した結晶を濾取し、 1 N塩酸、 水、 メタノールで順 次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4一 [ [2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキ ノキサリン一 6—ィル] ォキシ] 一 3—メチル安息香酸 ·塩酸塩 1. 1 0 g ( 3 6 %) を得た。
実施例 4 2
4一 [ [5 —ァセ卜アミノー 2— （1 H—イミダゾ一ルー 1—ィ ル） 一 4一二トロフヱニル] ォキシ] 一 3—クロ口安息香酸ェチル 2. 0 g、 3 N塩酸 1 6 0?^、 メタノール 3 の混合溶液を 3 0分 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた残 渣に、 エタノール 5 0 、 丄！^塩酸 ひ 、 1 0 %パラジウム炭素 1 0 O mgを加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 反応混合物 を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 4 0 mi、蓚酸 8 4 O mgを加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合 物から析出した結晶を濾取し、 1 N塩酸、 水、 メタノールで順次洗 浄し、 減圧下乾燥させ、 4 一 [ [2 , 3—ジォキソ— 7— ( 1 H- イミダゾールー 1 一ィル） — 1 , 2， 3， 4ーテ卜ラヒ ドロキノキ サリン一 6 —ィル] ォキシ] — 3—クロ口安息香酸の塩酸塩 1. 0 8 g ( 5 4 %) を得た。
実施例 4 3
4 - [ [5—ァセトァミノ— 2— （ 1 H—イミダゾール— 1ーィ ル） 一 4一二トロフエニル] ォキシ] 一 2—メ トキシ安息香酸メチ ル 1. 4 5 g、 3 N塩酸 8 Q i 、 メタノール 3 0 /^の混合溶液を一昼 夜加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた 残渣に、 メタノール 3 0 、 1 ^^塩酸3 0«1、 1 0 %パラジウム炭 素 2 0 Omgを加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 反応混合 物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 3 N塩酸 4 、 蓚酸 6 1 Omgを加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応 混合物から析出した結晶を濾取し、 1 N塩酸、 水、 メタノールで順 次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4 一 [ [2 , 3ージォキソー 7 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル） — 1， 2 , 3 , 4—テ卜ラヒドロキ ノキサリン— 6—ィル] ォキシ] 一 2—メ 卜キシ安息香酸 ·塩酸塩 0. 5 1 g ( 3 1 %) を得た。
実施例 4 4
N - [ 3 - ( 4 —メチルー 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 4
- [ ( 4—エトキシカルボ二ルフヱニル） ォキシ] 一 6—二トロフ ェニル] ォキザミン酸ェチル 6 0 O mgのエタノール溶液 5 0 ^に 1 0 %パラジウム炭素 8 O mgを加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反 応後、 沈澱物を濾過しエタノール 5 を加え 3 0分加熱還流した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣に 1 N水酸化ナトリウム 5 を 加え 3 0分加熱還流する。 反応混合物を濾過し得られた濾液を塩酸 で中和する。 反応混合物から析出した結晶を濾取し、 水、 メタノー ルで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4 一 [ [ 2 , 3—ジォキソ— 4 ―ヒ ドロキシー 7 — ( 4—メチルー 1 H—イミダゾール一 1 一ィル） 一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロキノキサリン一 6 —ィル] ォキシ] 安息香酸 0· 2 6 g ( 5 0 %) を得た。
実施例 4 5
N— [ 3 - ( 1 H—イミダゾールー 1 —ィル） — 4 — [ ( 2 —メ トキシ— 4—エトキシカルボ二ルフヱニル） ォキシ] — 6 —ニトロ フエニル] ォキザミン酸ェチル 1. 1 2 gのエタノール溶液 5 Q n£に 1 O mgの DM S Oと酸化白金 5 0 mgを加え、 室温下、 常圧水素添加 した。 反応後、 沈澱物を濾過しエタノール 3 を加え 3 0分加熱 還流した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣に 1 N水酸化ナトリウ ム 1 を加え 3 0分加熱還流する。 反応混合物を濾過し得られた 濾液を塩酸で中和する。 反応混合物から析出した結晶を濾取し、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4 一 [ [ 2， 3 —ジォ キソー 4ーヒ ドロキシ一 7 — （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル） 一 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロキノキサリン一 6 _ィル] ォキシ] — 3 —メ トキシ安息香酸の塩酸塩 2 9 5 mg ( 2 8 %) を得た。
実施例 4 6
N - [ 3 — ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） — 4 — [ ( 4 —メ トキシカルボ二ルフヱニル） スルホニル] — 6—二トロフヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 6 5 O mg. エタノール 2 O ^ 齚酸ェチル 3 0 7 ^の混合溶液に 1 O mgの DM S 0と酸化白金 4 O mgを加え、 室温下、 常圧水素添加した。 反応後、 沈澱物を濾過し、 濾液を減圧下溶媒を 留去したのち、 残渣にエタノール 2 Q i 、 クロ口ホルム 2 を加 え 3 0分加熱還流した。 沈澱物を濾過し、 1 N水酸化ナトリウム 5 Wを加え 3 0分加熱還流したのち、 塩酸で中和する。 反応混合物か ら析出した結晶を濾取し、 水、 メタノールで順次洗浄し、 減圧下乾 燥させ、 4 — [ [ 2， 3—ジォキソ一 4ーヒ ドロキシ一 7 — ( 1 H —イミダゾ一ル一 1 —ィル） 一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロキノ キサリン— 6 —ィル] スルホニル] 安息香酸 2 8 O mg ( 4 5 %) を 得た。
実施例 4 7
N - [ 3 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 _ィル） _ 4一 [ ( 3— 卜 リフルォロメチルー 4ーメ トキシカルボニルフエニル） ォキシ] 一 6一二卜口フエニル] ォキザミ ン酸ェチル 2 9 7 mgのエタノール溶 液 1 5 に 1 O mgの DM S 0と酸化白金 3 0 mgを加え、 室温下、 常 圧水素添加した。 反応後、 沈澱物を濾過し、 濾液を 3 0分加熱還流 した。 沈澱物を濾過し、 31^塩酸5 ^、 ジォキサン 5 を加え 2時 間加熱還流したのち、 反応混合物から析出した結晶を濾取し、 水で 洗浄し、 減圧下乾燥させ、 4 _ [ [ 2， 3—ジォキソー 4 —ヒ ドロ キシ— 7 — ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル） — 1 , 2 , 3 , 4 一 テ卜ラヒ ドロキノキサリン一 6—ィル] ォキシ] 一 3 — トリフルォ 口メチル安息香酸 ·塩酸塩 6 0 mg ( 2 2 %) を得た。
実施例 4 8
a ) N - [ 5 一フルオロー 4 — [ ( 4 —メ 卜キシカルボニル— 2 — ピリジル） ォキシ] ] ォキザミ ン酸ェチル 0. 7 9 g (1. 9關 ol) 、 ィミダゾール 2 8 O mgのベンゼン溶液 3 を一昼夜加熱還流した c 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 ク ロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させる。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 N— [ 5 - ( 1 H—イミダゾ —ルー 1 一ィル） — 4 — [ ( 4ーメ トキシカルボ二ルフヱニル） ス ルホニル] フヱニル] ォキザミ ン酸ェチル 6 5 O mgを得た。 この化 合物 5 6 0 mg、 酢酸ェチル 5 O l , エタノール 2 の混合溶液に 1 O mgの DM S 0と酸化白金 3 8 mgを加え、 室温下、 常圧水素添加 した。 反応後、 沈澱物を濾過し、 メタノールを 3 加え、 3 0分 加熱還流した。 沈澱物を濾過し、 3 N塩酸 1 5 miを加え 2時間加熱 還流したのち、 溶媒を留去して、 2 — [ [ 2， 3 —ジォキソー 4 — ヒドロキシー 7 — ( 1 H—イミダゾ一ル— 1 —ィル） 一 1， 2 , 3 , 4 —テトラヒ ドロキノキサリン一 6 —ィル] ォキシ] _ 5 —ピリジ ンカルボン酸の塩酸塩 6 O mg ( 1 0 %) を得た。
以下表 1に実施例で得られた化合物の構造及び理化学的性状を示 す。 表 1
Figure imgf000074_0001
o
Figure imgf000075_0001
,
s)
Figure imgf000076_0001
例 ,
て）
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
例
s) s), ）
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
例 ,
β
）
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
例：
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
前記した例示化合物の他、 下記の化合物が、 前記製造法、 実施例 記載の方法やその変法、 あるいは当業者にとって公知の製法やその 変法に従い、 特別の実験を必要とすることなく、 合成しうる （表 2 ( 実施例 B - 1〜 6 0 ) 。
表 2
(注） M e メ チル基
Figure imgf000091_0001
E t ェチル基
実施例 イミダゾリル Xとその
R 1 基の A R 3 R 2 口
-i 可 位置 位 置
7一
B一 1 4' -Me 6一 0 -COOH H
2 2' -Me 〃 〃 〃 〃 〃
3 5' - Me 〃 〃 〃 〃
4 4' - Et 〃 〃 /ノ 〃
5 2' - Et 〃 〃 〃
6 5' - Et 〃 〃 〃 〃 〃
7 2* , 5' -Me2 〃 〃 〃 〃
8 4' -Me 〃 〃 〃 0 H
9 2' -Me 〃 〃 〃 〃 〃
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
実施例 イミダゾリル Xとその
R 1 基の A R 8 R 2 口
杳 位置 位 置
4 1 H 6 7 一 0 C H 2 H
4 2 〃 〃 〃 〃 0 H
4 3 〃 〃 〃 〃 H
4 4 〃 〃 〃 〃 〃 0 H
4 5 〃 〃 〃 - C H 〃 H
4 6 〃 〃 〃 〃 II 1 11 〃 0 H
4 7 4 * - M e 〃 〃 C H 〃 0 H
4 8 4 ' - E t 〃 〃 〃 〃
4 9 2 ' - M e 〃 〃 〃 〃 〃
5 0 H 〃 〃 C H 2 H
Figure imgf000096_0001
処方例
凍結乾燥製剤
1バイアル中
本発明化合物 5 0 mg (0.5 %：
■ クェン酸 2 1 0 mg (2. 1 %：
D—マンニトール 1 0 0 (1.0 %： 水 8 0 0? ^をとり、 本発明化合物 5 g、 クェン酸 2 1 g及び D— マンニトール 1 0 gを順次加えて溶かし、 水を加えて 1 0 0 0 と した。 この液を無菌的に濾過した後、 褐色のバイアルに 1 Oralずつ 充塡し、 凍結乾燥し、 用時溶解型の注射液とした。

Claims

の 範 囲
1. 下記一般式 （ I ) で示されるイミダゾリルキノキサリンジオン 誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
請
求
Figure imgf000098_0001
(式中の記号は以下の意味を表わす。
R1 ：水素原子又は低級アルキル基、
R2 ：水素原子又は水酸基、
X ：式— 0—、 — NR4 —又は— S (0) n で示される基、 R4 ：水素原子又は低級アルキル基、
n : 0, 1又は 2、
A ：結合又は低級アルキレン基、
R3 ： 1) 低級アルキル基、
2) カルボキシ基、 又は
3 ) それぞれ置換されていてもよいフヱニル基、 シクロア ルキル基、 又は N及び/又は Sをへテロ原子とする単 環若しくは二環式へテロ環基。 ）
2. R3 の置換される場合の置換基がハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロゲノ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ低級アルキル基、 水酸基、 低 級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルァ ミノ基、 及び Nをへテロ原子とする単環若しくは二環式へテロ環 基からなる群より選択された 1又は 2以上の置換基である請求項 1記載の化合物。
3. Xが式— 0—で示される基である請求項 1又は 2記載の化合物 c
4. R3 がハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級 アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノ若しくはジ低級アルキ ルァミノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 及び Nをへテロ原 子とする単環若しくは二環式へテロ環基からなる群より選択され た 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいフユニル基であ る請求項 3記載の化合物。
5. 4一 [ [6— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 2， 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン— 7—ィル] ォキシ] 安息香酸 又はその製薬学的に許容される塩。
6. 4 - [ [4—ヒ ドロキシ一 7— ( 1 H-イミダゾ一ルー 1―ィ ル） 一 2， 3—ジォキソ一 1， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロキノキ サリ ン— 6 _ィル] ォキシメチル] 安息香酸又はその製薬学的に 許容される塩。
7. 6— （ 1 H—イミダゾールー 1—ィル） — 7— [4 - ( 1 H- テ卜ラゾール— 5—ィル） フエノキシ] — 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン又はその製薬学的に許容される塩。
8. 6— ( ( 1 H—イミダゾール一 1 _ィル） — 1ーヒ ドロキシ— 7 - [4 - ( 1 H—イ ミダゾ一ル— 5—ィル） フエノキシ] 一 2， 3 (1 H, 4 H) 一キノキサリ ンジォン又はその製薬学的に許容 される塩。
9. 4一 [ [ 4—ヒ ドロキシ— 7— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1ーィ ル） 一 2, 3—ジォキソ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノキ サリン— 6—ィル] ォキシメチル] 安息香酸又はその製薬学的に 許容される塩。
10. 4 - [ [2 , 3—ジォキソ一 4—ヒ ドロキシー 7— (4—メチ ル— 1 H—イミダゾ一ル— 1 _ィル） 一 1 , 2, 3 , 4—テトラ ヒ ドロキノキサリン _ 6 _ィル] ォキシ] 安息香酸又はその製薬 学的に許容される塩。
11. 下記一般式 （ I ) で示されるイミダゾリルキノキサリンジオン 誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容され る担体とからなる医薬組成物。
Figure imgf000100_0001
X- A-R
(式中の記号は以下の意味を表わす。
R 水素原子又は低級アルキル基、
R 水素原子又は水酸基、
X 式—0—、 — NR4 —又は— S (0) „ 一で示される基、 R 水素原子又は低級アルキル基、
n 0， 1又は 2、 A ：結合又は低級アルキレン基、
R 3 ： 1 ) 低級アルキル基、
2 ) カルボキシ基、 又は
3 ) それぞれ置換されていてもよいフヱニル基、 シクロア ルキル基、 又は N及び/又は Sをへテロ原子とする単 環若しくは二環式へテロ環基。 ）
12. グルタメ一卜受容体拮抗剤である請求項 1 1記載の医薬組成物 c
13. 向精神薬である請求項 1 2記載の医薬組成物。
14. 神経細胞保護剤である請求項 1 1記載の医薬組成物。
15. 抗虚血薬である請求項 1 4記載の医薬組成物。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046555A1 (fr) * 1996-06-06 1997-12-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
WO2000050420A1 (fr) * 1999-02-26 2000-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 7-heteroquinoxaline carboxilique 6-substitue et leurs sels d'addition, procedes de preparation de ces derives et de leurs sels d'addition
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6794406B2 (en) 2000-12-27 2004-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Indole derivatives
WO2005030716A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth Heterocyclic- or aryloxy, -thio or -amino substituted indoles-2-carboxylic acids or esters as pai-1

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993020077A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993020077A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046555A1 (fr) * 1996-06-06 1997-12-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole
US6121264A (en) * 1996-06-06 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
WO2000050420A1 (fr) * 1999-02-26 2000-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 7-heteroquinoxaline carboxilique 6-substitue et leurs sels d'addition, procedes de preparation de ces derives et de leurs sels d'addition
US6632813B1 (en) 1999-02-26 2003-10-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 6-subtituted-7-heteroquinoxalinecarboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6689896B2 (en) 1999-03-29 2004-02-10 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6794406B2 (en) 2000-12-27 2004-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Indole derivatives
WO2005030716A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth Heterocyclic- or aryloxy, -thio or -amino substituted indoles-2-carboxylic acids or esters as pai-1
JP2007506772A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 ワイス Ｐａｉ−１としてのヘテロサイクリックまたはアリールオキシ、−チオまたは−アミノ置換インドール−２−カルボン酸またはエステル
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles

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