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WO1996004893A1 - Composition permettant une liberation selective d'un principe actif - Google Patents

Composition permettant une liberation selective d'un principe actif Download PDF

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WO1996004893A1
WO1996004893A1 PCT/FR1995/001079 FR9501079W WO9604893A1 WO 1996004893 A1 WO1996004893 A1 WO 1996004893A1 FR 9501079 W FR9501079 W FR 9501079W WO 9604893 A1 WO9604893 A1 WO 9604893A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
layer
composition
water
core
composition according
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/001079
Other languages
English (en)
Inventor
Pawan Seth
André Stamm
Original Assignee
Pharma Pass
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US08/776,797 priority patent/US5824341A/en
Priority to AU31699/95A priority patent/AU698240B2/en
Priority to NZ290848A priority patent/NZ290848A/en
Priority to KR1019970700903A priority patent/KR970704428A/ko
Priority to EP95927782A priority patent/EP0774960A1/fr
Publication of WO1996004893A1 publication Critical patent/WO1996004893A1/fr
Priority to FI970530A priority patent/FI970530A7/fi
Priority to NO970610A priority patent/NO970610L/no

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Definitions

  • the subject of the present invention is a composition allowing a selective release of an active ingredient at a given site, and in particular a pharmaceutical composition allowing a selective release of the active ingredient at a target organ.
  • the present invention more particularly relates to a pharmaceutical composition intended for oral administration, allowing selective release of the active principle in the colon.
  • compositions have been developed with the aim of allowing controlled release of the active principle. These compositions are for the most part based on the principle of a delayed release or of a prolonged release of the drug at the level or not of a target organ.
  • EP-A-0 250 374 describes coated mini dosing units.
  • the core of the latter is obtained by compression of a mixture of the active principle with polymers swelling in water by an osmosis mechanism, the polymer coating surrounding the core controlling the release of the drug.
  • EP-A-0 077 956 describes enteric microcapsules containing an active principle forming the nucleus which is surrounded by a coating consisting essentially of ethylcellulose and of an enteric polymeric material, a polymeric material swelling in water possibly being incorporated in the core.
  • GB-A-2 202 143 describes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a water-insoluble drug, dispersed in a matrix consisting of microcrystalline cellulose and at least one cellulose derivative. Such a composition leads to the prolonged release of the active ingredient over a period of at least 8 hours.
  • These compositions can be coated with an enteric coating so as to allow release of the drug into the intestinal tract rather than the stomach.
  • the dosing units described in these documents do not allow immediate release of the active principle at a specific organ; its speed of release is limited by its speed of diffusion through the matrix surrounding it or trapping it which can have the consequence that the entire administered dose is not released at the target organ. Indeed, in the case of the gastrointestinal tract, the transit time varies from one individual to another in large measures, and the conditions prevailing in the gastrointestinal system, in particular the pH, also vary in wide measures.
  • prodrug or "pro-drug” namely precursor of the active principle, according to which the active ingredient is linked to a glycosidic polymer for example (Friend, Phillips and Torzen, F Controlled Rel., 15, 47-54, (1991)).
  • the main problem in this approach is that the drug itself is chemically modified and that the release of the active ingredient is conditioned by bacterial hydrolysis in situ.
  • the pharmaceutical composition is designed so that the polymer coating dissolves at a pH greater than or equal to 7; the polymer dissolves in the intestine and the active ingredient is released at this level.
  • the pH varies greatly from one individual to another.
  • the enteric coating will remain intact and the active principle will not be released. It therefore appears clearly that a control of the release of the active principle based solely on the use of a coating which is degrading selectively at or before reaching the target organ does not allow targeted release of the drug at this level. latest.
  • the object of the present invention is to eliminate the drawbacks of existing pharmaceutical compositions, namely non-selective and prolonged release, and to provide a composition allowing selective release of an active principle at a given site, and in particular a pharmaceutical composition allowing selective release of the active principle at a target organ, in particular the colon.
  • the subject of the present invention is a composition
  • a composition comprising, successively: (a) a core (1) made of a material swelling in water;
  • This composition makes it possible to obtain a pharmaceutical composition, in particular intended for oral administration, allowing a selective release of an active principle at the level of a target organ.
  • the material of the layer (4) is or becomes permeable to water; water enters the composition and reaches the nucleus (1).
  • the core (1) inflates at a speed controlled by the elastic material (2), thus exerting a certain pressure on the outer layers. After a certain time, this pressure leads to the rupture of the layer (4) and to the contacting of the layer of active principle (3) with the surrounding medium, which leads to the immediate release of all of the active principle. Thanks to the layer (2) which lets water pass but which is substantially insoluble in water, the active principle cannot migrate into the nucleus. This avoids the in situ formation of a sustained release or delayed release dosage form; the drawbacks of the prior art are therefore avoided.
  • the core (1) has an expansion in volume, from 50 to 700%, preferably 100 to 500%, more preferably from 150 to 300%.
  • the relative proportions, by weight relative to the total weight of the composition, of the various constituent elements (1) to (4) are as follows:
  • said polymeric material of the layer (4) comprises a polymeric material having a solubility from a pH value of 6.8.
  • the material of the layer (4) is a gastro-resistant and enteric-soluble material.
  • the active principle is prednisolone or one of its pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the layer (3) comprises 1 to 500 mg of active principle and preferably from 5 to 100 mg of active principle.
  • the invention also relates to said composition for its use as a medicament.
  • the use is use as a medicament for the treatment of colon diseases.
  • the subject of the invention is also a process for preparing a composition according to the invention, comprising the following steps:
  • ingredients of layers are supplied in a conventional manner, for example in powder form, in form dissolved in a suitable solvent, etc.
  • composition according to the invention is in a conventional form, for example capsule, capsule, tablet, etc.
  • This composition is particularly suitable for oral administration.
  • the dose of active ingredient to be administered can be formulated either in the form of a single tablet, capsule or capsule or in the form of mini-dosage units which can be administered in one or more times, depending on the active ingredient. These mini-forms are advantageous for the implementation of one invention.
  • Figure 1 shows a sectional view of a composition according to the invention
  • FIG. 2 represents a graph giving the release profile for a composition according to the invention.
  • the core and the layers are indicated respectively (1) to (4).
  • the core (1) comprises a material which swells in the presence of water, but which is insoluble in water and preferably is a neutral polymeric material.
  • Any known biocompatible and / or biodegradable polymeric material conventionally used can be incorporated into the composition according to the present invention.
  • the core may optionally include any excipient conventionally used in the art.
  • the layer (2) deposited on the core constitutes a barrier which prevents the migration of the active principle in the core and which controls the rate of expansion of the core.
  • This layer is made of a material, preferably polymer, which lets the water present in the medium pass to the core, which is elastic and substantially insoluble in water.
  • This material can for example be porous. All materials, polymers, copolymers and mixtures derived therefrom, having the above characteristics can be used.
  • the polymer (2) has an elasticity defined as follows: capacity to double at least in volume, in contact with water at 37 ° C, without rupture of the peripheral film. Examples of compounds are: ethylcellulose plus hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose plus hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit® NE30D, etc. It has also been demonstrated that a composition comprising at least one hydrophilic polymeric material and a plasticizing agent leads to a layer having elasticity important.
  • the layer (3) comprises at least one active principle, alone or in admixture with excipients conventionally used in the pharmaceutical field or any other field depending on the end use of the active principle.
  • the active ingredient can be a biocide, an acaricide, an insecticide, a bactericide, a fungicide, a drug, etc., and preferably a compound exhibiting pharmaceutical activity. Any compound having an activity, soluble or insoluble in water, can be used.
  • the layer (3) can also consist of sublayers, for example containing different active ingredients, possibly separated by sublayers of suitable materials. In what follows, and for the sake of convenience and simplicity, reference will be made to a pharmaceutical composition obtained from a phar aceutically active principle.
  • the layer (4) is made of a material which becomes permeable to water and which can break under the effect of the expansion of the core.
  • material becoming permeable to water in a predetermined aqueous medium means that the material allows water to pass or is capable of allowing water to pass after exposure to this given medium.
  • aqueous medium is used here according to classic acceptance of the term. For example, this material can become porous under the effect of its solubility in said medium or of its degradation under the conditions prevailing in said medium. This material is liable to rupture under the effect of the expansion of the core (1), once the water, after having passed through the layers (4), (3) and (2), has caused the swelling of the core (1).
  • This layer (4) can be made of a material, preferably polymer, capable of being degraded or dissolved by an element present specifically immediately upstream from or at the given site where the release is to take place.
  • this material can correspond to an enteric polymer which degrades or dissolves under the effect of a given pH, or can correspond to a polymer which is specifically degraded by a given enzyme, for example a pancreatic or intestinal enzyme such as 'an esterase.
  • Any coating, preferably enteric, conventionally used in the pharmaceutical field can be used in the context of the invention.
  • examples of compounds are: acrylic polymers such as Eudragit® in combination with a plasticizing agent, such as dibutylphthalate or triethyl citrate, etc. ..
  • the core (1) and the layers (2) to (4) may optionally contain suitable additives known in the art, such as, for example, stabilizer, antioxidant, color, plasticizer, lubricant, preservative, flavor, compression agents, etc. .
  • suitable additives such as, for example, stabilizer, antioxidant, color, plasticizer, lubricant, preservative, flavor, compression agents, etc.
  • additional layers may be provided, such as for example an outer layer imparting an aroma and / or a color and / or improving the acceptability of the medicament and / or allowing labeling.
  • the mechanism is as follows: in the presence of the appropriate aqueous surrounding medium, the material of the layer (4) lets water pass.
  • the core (1) in the presence of water swells at a speed controlled by the polymer coating (2), exerting a certain pressure on the external layers. After a certain time, this pressure leads to the rupture of the layer (4) and to the contacting of the layer of active principle (3) with the medium. surrounding, which results in the immediate release of all of the active ingredient. Thanks to the layer (2) which allows water to pass through, but which is substantially insoluble in water, the active principle cannot migrate into the nucleus containing the active principle.
  • the present composition allows, by a double control, namely a control of the expansion of the core (1) produced by the elastic layer (2) and a control of the place of degradation of the layer (4), to obtain a release.
  • selective and immediate active ingredient (3) at a given site such as for example and preferably a target organ when the composition is preferably a pharmaceutical composition.
  • composition of layers (1), (2) and (4) will be modified according to the speed of expansion of the core (1) which is required. It can be noted in particular that the more hydrophilic the materials, preferably polymers, (2) and (4), the greater the speed of penetration of water and the greater the speed of swelling of the core. Furthermore, the speed of release of the active principle can be controlled by the nature of the constituent of the core which offers a more or less strong expansion.
  • the layer (4) may consist of an enteric coating (namely gastro-resistant and enteric-soluble) on which the solubility depends pH.
  • enteric coating namely gastro-resistant and enteric-soluble
  • the layer (4) will start to dissolve, which leads to the formation of pores allowing the penetration of the gastrointestinal fluid into the composition.
  • the gastrointestinal fluid will cause swelling of the nucleus, the speed of expansion of the nucleus must then be controlled so that the rupture of the coating (4) only appears at the level of the colon.
  • a tablet is prepared having the following characteristics:
  • composition of layer (2) ethyl cellulose 3.00 mg hydroxypropyl methylcellulose 2.50 mg dibutyl phthalate 1.50 mg
  • composition of layer (3) prednisolone metasulfobenzoate 31.43 mg hydroxypropyl methylcellulose 20.00 mg
  • a tablet is prepared having the following characteristics:
  • composition of layer (2) ethyl cellulose 3.00 mg hydroxypropyl methylcellulose 2.50 mg triethyl citrate 1.50 mg - composition of layer (3): prednisolone metasulfobenzoate 31.43 mg hydroxypropyl methylcellulose 20.00 mg - composition of the layer ( 4 ) :
  • a tablet is prepared having the following characteristics:
  • composition of layer (3) prednisolone metasulfobenzoate 31.43 mg hydroxypropyl methylcellulose 20.00 mg - composition of layer (4):
  • Example 4 By conventional methods, a tablet is prepared having the following characteristics:
  • composition of the layer (3) prednisolone metasulfobenzoate 31.43 mg hydroxypropyl methylcellulose 20.00 mg
  • composition of the layer (4) hydroxypropyl methylcellulose 15.00 mg dibutyl phthalate 3.00 mg
  • Example 5 An in vivo clinical study is carried out on six healthy volunteers (3 men, 3 women). Placebo tablets containing 2 mg of samarium oxide enriched in isotope Sm 153 are prepared, from the composition of Example 1, in which the active principle has been replaced by a cellulose derivative. Such tablets are administered to patients. Using a conventional scintigraphy technique, the anatomical position and the disintegration time of the tablet are determined.
  • each subject After a light breakfast, each subject receives a tablet with 200 ml of water. The results are recorded periodically. Then each subject receives a light lunch and the recording is continued. The results are given in FIG. 2.
  • This figure which indicates the times of arrival in the colon and the time of the initial disintegration of the tablet, clearly shows that the radiolabelled placebo disintegrates in the colon, which means that an active ingredient would be released selectively and immediately also in the colon.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition comprenant, successivement: (a) un noyau constitué d'un matériau gonflant dans l'eau; (b) une couche en un matériau élastique, laissant passer l'eau et insoluble dans l'eau; (c) une couche contenant au moins un principe actif; et (d) une couche en un matériau devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé, qui est susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau. L'invention a aussi pour objet son utilisation en tant que médicament.

Description

COMPOSITION PERMETTANT UNE LIBÉRATION SÉLECTIVE D'UN PRINCIPE ACTIF
La présente invention a pour objet une composition permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un site donné, et en particulier une composition pharmaceutique permettant une libération sélective du principe actif au niveau d'un organe cible. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique destinée à une administration par voie orale, permettant une libération sélective du principe actif au niveau du côlon.
De nombreuses compositions pharmaceutiques ont été mises au point dans le but de permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions sont pour la plupart basées sur le principe d'une libération retardée ou d'une libération prolongée du médicament au niveau ou non d'un organe cible.
EP-A-0 250 374 décrit des mini-unités de dosage revêtues. Le noyau de ces dernières est obtenu par compression d'un mélange du principe actif avec des polymères gonflant dans l'eau par un mécanisme d'osmose, le revêtement polymère entourant le noyau contrôlant la libération du médicament. EP-A-0 077 956 décrit des microcapsules entériques contenant un principe actif formant le noyau qui est entouré d'un revêtement constitué essentiellement d' éthylcellulose et d'un matériau polymère entérique, un matériau polymère gonflant dans l'eau étant éventuellement incorporé dans le noyau.
GB-A-2 202 143 décrit une composition pharmaceutique comprenant un médicament insoluble dans l'eau, dispersé dans une matrice constituée de cellulose microcristalline et d'au moins un dérivé de cellulose. Une telle composition conduit à la libération prolongée du principe actif sur une période d'au moins 8 heures. Ces compositions peuvent être revêtues d'un revêtement entérique de façon à permettre la libération du médicament dans le tractus intestinal plutôt que dans l'estomac.
Les unités de dosage décrites dans ces documents ne permettent pas d'obtenir une libération immédiate du principe actif au niveau d'un organe précis; sa vitesse de libération est limitée par sa vitesse de diffusion à travers la matrice l'entourant ou le piégeant ce qui peut avoir pour conséquence que la totalité de la dose administrée n'est pas libérée au niveau de l'organe cible. En effet, dans le cas du tractus gastro-intestinal, le temps de transit varie d'un individu à l'autre dans de larges mesures, et les conditions régnant dans le système gastro-intestinal, notamment le pH, varient aussi dans de larges mesures.
Les recherches effectuées dans le but d'obtenir une composition permettant une libération sélective des principes actifs au niveau d'un organe cible (ex. le côlon) étaient axées jusqu'à présent soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie orale, enrobés de polymères qui sont décomposés par les bactéries présentes au niveau du côlon, soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie orale, enrobés d'un revêtement entérique.
Dans le premier type d'approche, on utilise le concept de prodrogue ou "pro-drug", à savoir précurseur du principe actif, selon lequel l'ingrédient actif est lié à un polymère glucosidique par exemple (Friend, Phillips et Torzen, F. Controlled Rel., 15, 47-54, (1991)). Le problème principal dans cette approche est que le médicament lui-même est modifié chimiquement et que la libération su principe actif est conditionnée par une hydrolyse bactérienne in situ.
Dans le second type d'approche, il est fait usage de revêtements constitués de polymères dont la solubilité dépend du pH, et qui se dissolvent à un pH supérieur à celui de l'estomac. Les produits ne peuvent se dissoudre que lorsque la valeur du pH du milieu environnant dépasse une certaine valeur. L'utilisation de comprimés présentant ce type de revêtement ne conduit pas à des résultats satisfaisants et ne permet pas d'obtenir une libération ciblée des principes actifs. En effet, si on étudie le profil du pH du tractus gastro-intestinal, on observe que le pH dans la partie distale de l'intestin varie entre 6,8 et 7,2, puis chute à une valeur de 4,5 à 6 au niveau de la partie ascendante du côlon. Par conséquent, la composition pharmaceutique est conçue de sorte que le revêtement polymère se dissolve à un pH supérieur ou égal à 7 ; le polymère se dissout dans l'intestin et le principe actif est libéré à ce niveau. Or, le pH varie grandement d'un individu à l'autre. Ainsi, si le pH reste à des valeurs trop faibles, le revêtement entérique va rester intact et le principe actif ne va pas être libéré. II apparaît donc clairement qu'un contrôle de la libération du principe actif basé uniquement sur l'utilisation d'un revêtement se dégradant sélectivement au niveau ou avant d'atteindre l'organe cible ne permet pas une libération ciblée du médicament au niveau de ce dernier. II existe donc un besoin pour une composition permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un site donné, et en particulier pour une composition pharmaceutique permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un organe cible. La présente invention a pour objet d'éliminer les inconvénients des compositions pharmaceutiques existantes, à savoir une libération non sélective et prolongée, et de fournir une composition permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un site donné, et notamment une composition pharmaceutique permettant une libération sélective du principe actif au niveau d'un organe cible, en particulier le côlon.
La présente invention a pour objet une composition comprenant, successivement: (a) un noyau (1) constitué d'un matériau gonflant dans 1'eau;
(b) une couche (2) en un matériau élastique laissant passer l'eau et insoluble dans l'eau; (c) une couche (3) contenant au moins un principe actif; et
(d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé, cette couche étant susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1) .
Cette composition permet l'obtention d'une composition pharmaceutique, en particulier destinée à l'administration par voie orale, permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un organe cible.
En présence du milieu environnant aqueux approprié, le matériau de la couche (4) est ou devient perméable à l'eau; de l'eau pénètre dans la composition et atteint le noyau (1) . Le noyau (1) gonfle à une vitesse contrôlée par le matériau élastique (2), exerçant ainsi une certaine pression sur les couches externes. Après un certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif (3) avec le milieu environnant, ce qui entraîne la libération immédiate de la totalité du principe actif. Grâce à la couche (2) qui laisse passer l'eau mais qui est sensiblement insoluble dans l'eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau. On évite ainsi la formation in situ d'une forme de dosage à libération prolongée ou retard; les inconvénients de l'art antérieur sont donc évités.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le noyau (1) présente une expansion en volume, de 50 à 700 %, de préférence 100 à 500 % , plus préférentiellement de 150 à 300 %. Selon un autre mode de réalisation, dans la présente composition, les proportions relatives, en poids par rapport au poids total de la composition, des différents éléments constitutifs (1) à (4) sont les suivantes :
30 à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 % en poids de (1);
1 à 6 %, de préférence 2 à 4 %, plus préférentiellement environ 3 % en poids de (2);
1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3); 3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellement environ 7 % en poids de (4).
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, ledit matériau de la couche (4) étant ou devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l'eau dans ce milieu prédéterminé, dont la solubilité dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0. Selon une variante de ce mode de réalisation, ledit matériau polymère de la couche (4) comprend un matériau polymère présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH de 6,8.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif.
L'invention a encore pour objet ladite composition pour son utilisation en tant que médicament. Selon un mode de réalisation, l'utilisation est une utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du côlon.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes suivantes :
(i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;
(ii) revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2);
(iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et
(iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4).
Tout procédé connu dans l'art approprié pour les étapes de compression, de revêtement, et de préparation de gélule, comprimés, etc., peut être utilisé. Les ingrédients des couches sont fournis de façon classique, par exemple sous forme pulvérulente, sous forme dissoute dans un solvant approprié, etc..
La composition selon l'invention se présente sous une forme classique, par exemple capsule, gélule, comprimé, etc. Cette composition est particulièrement appropriée pour une administration par voie orale. La dose de principe actif devant être administrée peut être formulée soit sous la forme de comprimé, capsule ou gélule unique soit sous la forme de mini-unités de dosage pouvant être administrées en une ou plusieurs fois, en fonction du principe actif. Ces mini-formes sont avantageuses pour la mise en oeuvre de 1 ' invention.
L'invention est maintenant décrite plus en détail dans ce qui suit, et en référence aux figures 1 et 2.
La figure 1 représente une vue en coupe d'une composition selon l'invention;
La figure 2 représente un graphe donnant le profil de libération pour une composition selon l'invention. En référence à la figure 1, le noyau et les couches sont indiqués respectivement (1) à (4) .
Le noyau (1) comprend un matériau qui gonfle en présence d'eau, mais qui est insoluble dans l'eau et de préférence est un matériau polymère neutre. Tout matériau polymère connu bio-compa ible et/ou biodégradable classiquement utilisé peut être incorporé dans la composition selon la présente invention. On peut citer à titre d'exemple : méthylcelluloses de différents poids moléculaires, alcools polyvinyliques , polymères acryliques, hydroxypropylméthylcelluloses, et de façon générale tout polymère naturel ou de synthèse ainsi que les copolymères en dérivant et les mélanges en dérivant capables de gonfler au contact de l'eau ou d'un fluide aqueux . Le noyau peut éventuellement comprendre tout excipient classiquement utilisé dans l'art.
La couche (2) déposée sur le noyau constitue une barrière qui empêche la migration du principe actif dans le noyau et qui contrôle le taux d'expansion du noyau. Cette couche est constituée d'un matériau, de préférence polymère, qui laisse passer l'eau présente dans le milieu jusqu'au noyau, qui est élastique et sensiblement insoluble dans l'eau. Ce matériau peut être par exemple poreux. Tous les matériaux, polymères, copolymères et les mélanges en dérivant, présentant les caractéristiques susmentionnées peuvent être utilisés. Le polymère (2) présente une élasticité définit comme suit : capacité de doubler au moins de volume, au contact de l'eau à 37°C, sans rupture du film périphérique. Des exemples de composés sont : éthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, Eudragit® NE30D, etc.. Il a aussi été mis en évidence qu'une composition comprenant au moins un matériau polymère hydrophile et un agent plastifiant conduisait à une couche présentant une élasticité importante.
La couche (3) comprend au moins un principe actif, seul ou en mélange avec des excipients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique ou tout autre domaine en fonction de l'utilisation finale du principe actif. Le principe actif peut être un biocide, un acaricide, un insecticide, un bactéricide, un fongicide, un médicament, etc., et de préférence un composé présentant une activité pharmaceutique. Tout composé présentant une activité, soluble ou insoluble dans l'eau, peut être utilisé. La couche (3) peut aussi être constituée de sous-couches, par exemple contenant des principes actifs différents, éventuellement séparées par des sous-couches en des matériaux appropriés. Dans ce qui suit, et dans un souci de commodité et de simplicité, il sera fait référence à une composition pharmaceutique obtenue à partir d'un principe phar aceutiquement actif.
La couche (4) est constituée en un matériau devenant perméable à l'eau, et susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau. Le terme "matériau devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé" signifie que le matériau laisse passer l'eau ou est susceptible de laisser passer l'eau après exposition à ce milieu donné. Le terme "milieu aqueux" est utilisé ici selon l'acceptation classique du terme. Par exemple, ce matériau peut devenir poreux sous l'effet de sa solubilité dans ledit milieu ou de sa dégradation dans les conditions régnant dans ledit milieu. Ce matériau est susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1), une fois que l'eau, après avoir traversé les couches (4) , (3) et (2) , ait provoqué le gonflement du noyau (1) .
Cette couche (4) peut être constituée d'un matériau, de préférence polymère, susceptible d'être dégradé ou dissous par un élément présent spécifiquement immédiatement en amont de ou au niveau du site donné où la libération doit avoir lieu. Par exemple, ce matériau peut correspondre à un polymère entérique se dégradant ou se solubilisant sous l'effet d'un pH donné, ou peut correspondre à un polymère qui est spécifiquement dégradé par une enzyme donnée, par exemple une enzyme pancréatique ou intestinale telle qu'une esterase.
Tout revêtement, de préférence entérique, classiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique peut être utilisé dans le cadre de l'invention Des exemples de composés sont : polymères acryliques tels que Eudragit® en combinaison avec un agent plastifiant, tel que dibutylphtalate ou triéthyl citrate, etc..
Le noyau (1) et les couches (2) à (4) peuvent contenir éventuellement des additifs appropriés connus dans l'art, tels que par exemple stabilisant, antioxydant, colorant, plastifiant, lubrifiant, conservateur, arôme, agents de compression, etc. Par ailleurs, des couches supplémentaires peuvent être prévues, comme par exemple une couche externe conférant un arôme et/ou une couleur et/ou améliorant l'acceptabilité du médicament et/ou permettant un marquage.
Comme il a été indiqué ci-dessus, le mécanisme est le suivant : en présence du milieu environnant aqueux approprié, le matériau de la couche (4) laisse passer l'eau. Le noyau (1) en présence d'eau gonfle à une vitesse contrôlée par le revêtement polymère (2) , exerçant une certaine pression sur les couches externes. Après un certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif (3) avec le milieu environnant, ce qui entraîne la libération immédiate de la totalité du principe actif. Grâce à la couche (2) qui laisse passer l'eau, mais qui est sensiblement insoluble dans l'eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau contenant le principe actif.
La présente composition permet, par un double contrôle, à savoir un contrôle de l'expansion du noyau (1) réalisé par la couche (2) élastique et un contrôle du lieu de dégradation de la couche (4), d'obtenir une libération sélective et immédiate du principe actif (3) au niveau d'un site donné, tel que par exemple et de préférence un organe cible lorsque la composition est de préférence une composition pharmaceutique.
La composition des couches (1) , (2) et (4) va être modifiée en fonction de la vitesse d'expansion du noyau (1) qui est requise. On peut remarquer notamment que plus les matériaux, de préférence polymères, (2) et (4) sont hydrophiles, plus la vitesse de pénétration de l'eau est importante et plus la vitesse de gonflement du noyau est grande. Par ailleurs, la vitesse de libération du principe actif peut être contrôlée par la nature du constituant du noyau qui offre une expansion plus ou moins forte.
Si l'on souhaite par exemple que la composition pharmaceutique libère le principe actif au niveau du côlon, alors, la couche (4) peut être constituée d'un revêtement entérique (à savoir gastro-résistant et entéro-soluble) dont la solubilité dépend du pH. Dans un tel cas, lorsque le système pharmaceutique va être en présence d'un milieu environnant dont le pH est supérieur ou égal à la valeur à partir de laquelle le matériau (polymère) (4) se dissout, la couche (4) va commencer à se dissoudre, ce qui conduit à la formation de pores permettant la pénétration du fluide gastro-intestinal dans la composition. Le fluide gastro¬ intestinal va provoquer le gonflement du noyau, la vitesse d'expansion du noyau doit alors être contrôlée de sorte que la rupture du revêtement (4) n'apparaisse qu'au niveau du côlon.
Les exemples suivants illustrent 1 ' invention sans toutefois en limiter la portée. F.ypmnl p 1 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg
(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg
- composition de la couche (2) : éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 2,50 mg dibutyl phtalate 1,50 mg - composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg
- composition de la couche (4) :
Eudragit® S100 14,00 mg dibutyl phtalate 3,50 mg
Exemple 2 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg
(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg
- composition de la couche (2) : éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 2,50 mg triéthyl citrate 1,50 mg - composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg - composition de la couche (4) :
Eudragit® S100 10,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg Exemple 3 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg
(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
Eudragit® NE30D 5,00 mg
- composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg - composition de la couche (4) :
Eudragit® S100 10,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg
Exemple 4 : Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg
(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg
- composition de la couche (2) : Eudragit® NE30D 5,00 mg
- composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg - composition de la couche (4) : hydroxypropyl méthylcellulose 15,00 mg dibutyl phtalate 3,00 mg
Exemple 5 : On procède à une étude clinique in vivo sur six volontaires sains (3 hommes, 3 femmes) . On prépare des comprimés placebo contenant 2 mg d'oxyde de samarium enrichi en isotope Sm 153, à partir de la composition de l'exemple 1, dans laquelle le principe actif a été remplacé par un dérivé cellulosique. De tels comprimés sont administrés aux patients. A l'aide d'une technique classique de scintigraphie, on détermine la position anatomique et le temps de désintégration du comprimé.
Après un léger petit déjeuner, chaque sujet reçoit un comprimé avec 200 ml d'eau. Les résultats sont enregistrés périodiquement. Ensuite chaque sujet reçoit un léger déjeuner et l'enregistrement est poursuivi. Les résultats sont donnés à la figure 2. Cette figure, qui indique les temps d'arrivée dans le côlon et le moment de la désintégration initiale du comprimé, montre clairement que le placebo radiomarqué se désintègre au niveau du côlon, ce qui signifie qu'un principe actif serait libéré sélectivement et immédiatement aussi au niveau du côlon.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant, successivement :
(a) un noyau (1) constitué d'un matériau gonflant dans l'eau;
(b) une couche (2) en un matériau élastique, laissant passer l'eau et insoluble dans l'eau;
(c) une couche (3) contenant au moins un principe actif; et (d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé, cette couche étant susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1) .
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le noyau (1) présente une expansion en volume, de 50 à 700 %, de préférence 100 à 500 % , plus préférentiellement de 150 à 300 %
3. Composition selon la revendication 1 ou 2 , dans laquelle les proportions relatives, en poids par rapport au poids total de la composition, des différents éléments constitutifs (1) à (4) sont les suivantes :
30 à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 % en poids de (1);
1 à 6 %, de préférence 2 à 4 %, plus préférentiellement environ 3 % en poids de (2);
1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3); 3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellement environ 7 % en poids de (4) .
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ledit matériau de la couche (4) devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l'eau, dont la solubilité dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0.
5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle ledit matériau polymère de la couche (4) comprend un matériau polymère présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH de 6,8.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
5, dans laquelle le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
6, dans laquelle le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés phar aceutiquement acceptables.
8. Composition selon l'une quelconque des revendica ions 1 à
7, dans laquelle la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif .
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
8, pour son utilisation en tant que médicament.
10. Composition selon la revendication 9, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du côlon.
11. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant les étapes suivantes : (i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;
(ii) revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2); (iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et (iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4) .
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