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WO1996014293A1 - Novel 1,3-dialkylurea derivative having hydroxyl group - Google Patents

Novel 1,3-dialkylurea derivative having hydroxyl group Download PDF

Info

Publication number
WO1996014293A1
WO1996014293A1 PCT/JP1995/002236 JP9502236W WO9614293A1 WO 1996014293 A1 WO1996014293 A1 WO 1996014293A1 JP 9502236 W JP9502236 W JP 9502236W WO 9614293 A1 WO9614293 A1 WO 9614293A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
ester
phenyl
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002236
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Kawashima
Ken-Ichi Fujimura
Hiroshi Suhara
Nobuaki Miyawaki
Yuko Fujita
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AT95936083T priority Critical patent/ATE190304T1/de
Priority to DE69515465T priority patent/DE69515465T2/de
Priority to US08/663,239 priority patent/US5891912A/en
Priority to EP95936083A priority patent/EP0738711B1/en
Priority to FI962751A priority patent/FI962751A7/fi
Publication of WO1996014293A1 publication Critical patent/WO1996014293A1/ja
Priority to NO962810A priority patent/NO306944B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on endopeptidase 24.4.11, and is effective in preventing cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension, diseases such as insufficiency, diarrhea, gastrointestinal disorders such as gastric hyperacidity, and obesity. It relates to a novel 1,3-dialkyl perylene derivative containing a hydroxy group, which is useful as a therapeutic agent for endocrine, metabolic diseases, autoimmune diseases such as rheumatism, and as an analgesic for myalgia, migraine, etc. is there.
  • Background art
  • Endopeptidase 24.11 is a metal-containing neutral peptidase that requires zinc at its active center, and is an enkephalinase-acute lymphoblast. It is also called leukemia antigen (CD10).
  • CD10 leukemia antigen
  • Endopeptidase 24.11 is widely distributed in the organs, lungs, central nervous system, intestinal tract, neutrophils, fibroblasts, vascular endothelial cells, etc., and atrial sodium diuretic peptides ( ANP), enkephalin, bradykinin, substance P, and other enzymes that degrade many bioactive peptides. Therefore, it is related to various biological functions, and it is known that various therapeutic effects are exhibited by inhibiting the enzyme activity.
  • ANP atrial sodium diuretic peptides
  • cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension with symptoms such as edema, and symptoms such as edema and ascites increase
  • gastrointestinal disorders such as diarrhea and hyperacidity, analgesic effects, endocrine and metabolic diseases such as obesity, and autoimmune diseases such as rheumatism.
  • endopeptidase 24.1.11 regulates food intake. Suppression (J. Clin. Endocrinol. Etab., 76. 1495-1498 (1993)).
  • Compounds that inhibit 24.4.11 are expected as therapeutic agents for endocrine and metabolic diseases such as obesity. 24.11 Higher activity of endopeptidase in blood and synovial fluid of rheumatic patients compared to healthy and osteoarthritis patients (Rheumatol. Int., 13, 1-4 (1993) :), a compound that inhibits endopeptidase 24.4.11 is expected to be a therapeutic agent for autoimmune diseases in which immune functions such as rheumatism are reduced.
  • the structural feature of the present invention lies in that both alkylene chains of the 1,3-dialkylurea have a carboxyl group at the terminal, and one of the alkylene chains is substituted with a hydroxy group.
  • conventional technologies are described below from the viewpoint of chemical structure.
  • a compound in which a carboxyl group has been introduced into the terminal of one of the alkylene groups of the 1,3-dialkyl perylene derivative has angiotensin II antagonistic activity (see JP-A-6-7-29585, JP-A-6-29585).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-5554 Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-5554
  • a compound in which a carboxyl group is introduced into the terminal of both alkylene groups to inhibit angiotensin converting enzyme. 51 No. 1 has been reported.
  • an amino acid derivative containing a nitrogen atom at the 3-position of a (carboxyalkylamino) -rare derivative inhibits the activity of enkephalinase.
  • 1,3-dialkylurea derivatives containing hydroxy groups As for the body, the polypeptide SI conductor must have renin inhibitory activity (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 62-33141 and 62-1646458). , And that amino acid derivatives inhibit retrovirus proteases such as human immunodeficiency virus protease (International Publication WO9208698).
  • a carboxyl group has been introduced into the terminal of both alkylene derivatives of a 1,3-dialkyl perylene derivative containing a hydroxy group.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [I] and a salt thereof (hereinafter, referred to as the compound of the present invention).
  • R 1 represents a carboxyl group which may be converted to an ester, an amide or a hydroxamic acid.
  • R represents a low-treated alkyl group or a phenyl lower alkyl group
  • the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, or a lower alkyl dioxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a mercapto lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group Group, imidazolyl lower alkyl group, indole low treated alkyl group, phenyl group which may have a substituent, phenyl lower alkyl group which may have a substituent, Represents a naphthyl group which may have a group or a naphthyl lower alkyl group which may have a substituent, wherein the substituent is a halogen atom, a low-lying alkyl group, or a hydride.
  • a hydroxy group selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a (substituted) phenyl group and a (substituted) naphthyl group. May be substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group and a lower alkylamino group. Is shown.
  • R 4 represents a carboxyl group which may be converted to an ester, an amide or a hydroxamic acid. same as below. ]
  • Halogen atom refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Lower alkyl refers to straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isobutyl, isobutyl, tert.-butyl, etc. .
  • the lower alkoxy group means a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexoxy, isopropoxy, tert.-butoxy and the like.
  • Lower alkylenedioxy is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms between two oxygen atoms such as methylenedioxy, ethylenedioxy, (dimethyl) methylenedioxy, and (getyl) methylenedioxy. Or an alkyleneoxy having a branched alkylene.
  • Esters include lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, butyl ester, hexyl ester, isopropyl ester, isobutyl ester, tert.-butyl ester; cyclopropyl ester, cyclohexyl ester.
  • Alkyl esters with 3 to 6 carbon atoms such as esters Steryl; lower alkyl esters such as acetylaminomethyl ester, acetylaminoethyl ester, propionylaminomethyl ester, and propionylaminoethyl ester; phenyl lower alkyl esters such as benzyl ester; Those commonly used as esters of carboxylic acids, such as dinyl ester; methoxystannyl ester;
  • a lower alkanoyl group is a straight-chain or branched alkano having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, halyl, isoptyryl, isovaleryl, and vivaloyl.
  • Amide is an amide with ammonia; an amide with lower alkylamines such as methylamine, dimethylamine and ethylamine: a lower alkylamine such as benzylamine.
  • amides of carboxylic acid such as the amide of
  • the salts in the compound of the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and the like, and salts such as sodium, calcium and calcium Examples thereof include salts with alkali metal or alkaline earth metals, salts with organic amines such as ammonium salts, getylamine, and triethanolamine salts.
  • the compound of the present invention may be in the form of a hydrate.
  • prodrugs such as esterification of carboxylic acid are used for the purpose of promoting absorption in the living body, improving the sustainability, and stabilizing the formulation.
  • Techniques for using these derivatives as a synthetic method or as a production means, that is, as a synthetic intermediate are also widely used. Therefore, also in the present invention, the carboxyl group is a general-purpose derivative of carboxylic acid. It may be converted to an ester or amide form.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 is a lower alkyl ester, a cycloalkyl ester having 3 to 6 carbon atoms, a lower alkanoylamino lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a phenyl ester or an indica.
  • the phenyl and the phenyl ring of the phenyl lower alkylamine have a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylene dioxy group, a nitro group, a Mi amino group or a lower alkylamine Mi Roh may be substituted with a group selected from the group, the low R 2 is a lower alkyl group or off sulfonyl An alkyl group; and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group may be substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group and a lower alkylenedioxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a mercapto lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl
  • a naphthyl group which may be possessed or a naphthyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R 4 may be a lower alkyl ester, a lower alkyl ester having 3 to 6 carbon atoms, a lower alkanoylamino lower alkyl ester, a lower phenyl lower alkyl ester, or a lower phenyl ester.
  • the phenyl ring of the vinyl lower alkyl, the phenyl and the phenyl lower alkylamine is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower group; A compound showing that it may be substituted with a group selected from an alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group and a lower alkylamino group.
  • R 1 is a lower alkyl ester, a cycloalkyl ester having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl low-alkyl ester, a phenyl ester or an danidyl ester; ammonia, a lower alkyl amine, Represents an amide with phenyl lower alkylamine; or a carboxyl group which may be converted to hydroxamic acid, and represents a phenyl ring of the phenyl lower alkyl, the phenyl and the phenyl lower alkylamine.
  • R represents a lower alkyl group
  • R 3 represents a phenyl group or a substituent which may have a fi conversion group.
  • a phenyl-lower alkyl group which may have a naphthyl-lower alkyl group which may have a substituent; a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a low-handling alkoxy group, It is selected from a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a (substituted) fuunyl group and a (substituted) naphthyl group, where (substituted) is a halogen atom, a lower alkyl group, Dorokishi group, a lower alkoxy group, lower alkylenedioxy O alkoxy group, two collected by filtration group, rather it may also be substituted with a group selected from a mi amino group or a lower alkylamine Mi amino group, R 4 is lower Alkyl esters, cycloalkyl esters having 3 to 6 carbon atoms, phen
  • R A is converted to lower alkyl ester, cycloalkyl ester having 3 to 6 carbon atoms, phenyl lower alkyl ester or indanyl ester; or hydroxamic acid.
  • R 3 has a substituent A phenyl group which may be substituted, a phenyl group which may have a substituent, particularly a benzyl group, or a naphthyl lower alkyl group which may have a substituent, particularly a naphthylmethyl group.
  • the substituent is selected from a halogen atom, a low-valued alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group and a (substituted) phenyl group, and (substituted) is a halogen atom.
  • R is a lower alkyl ester, having 3 to 6 carbon atoms
  • Compounds exhibiting a carboxylic acid group which may be converted to a cycloalkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a phenyl ester or a danidyl ester are particularly preferable.
  • More preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, Mecapcap lower alkyl group, carboxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, imidazolyl lower alkyl group, indole lower alkyl group, phenyl group optionally having a fi-substituent, substitution A phenyl-lower alkyl group which may have a group, a naphthyl group which may have a substituent, or a naphthyl lower alkyl group which may have a substituent; And a compound wherein R 1 , R 2 and R 4 are as follows.
  • R 1 represents a lower alkyl ester, a cycloalkyl ester having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl lower alkyl ester or an dandanyl ester; or a carboxyl group which may be converted to hydroxamic acid; 2 is a lower alkyl group or A phenyl lower alkyl group, wherein the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group may be substituted with a group selected from a hydroxy group or a lower alkoxy group, and R 4 is a lower alkyl ester; Compounds exhibiting a carboxy group which may be converted to phenyl lower alkyl ester, phenyl ester or indanyl ester.
  • R 1 is a lower alkyl ester, the number of 3-6 amino consequent lower alkyl ester carbon is rather to be off Weniru lower alkyl esters I Sunda sulfonyl ester; or converted carboxyl group which may be in arsenate Dorokisamu acid, R 2 Is a lower alkyl group, and R 4 is a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a phenyl ester or an indenyl ester.
  • R 1 is a lower alkyl ester, the carbon number 3-6 amino consequent lower alkyl ester, is rather also phenylalanine lower alkyl ester I Sunda sulfonyl ester; or converted carboxyl group which may be in arsenate Dorokisamu acid, R 2 Is an isobutyl group, and R 4 represents a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a phenyl ester or an dandanyl ester.
  • R 1 represents an ethyl ester, a butyl ester, a cyclohexyl ester or a benzyl ester; or a carboxyl group which may be converted to a hydroxamic acid
  • R 2 represents a lower alkyl group or a phenyl low alkyl group.
  • the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group may be S-substituted by a group selected from a hydroxy group or a lower alkoxy group
  • R 4 is ethyl ester, benzyl ester or phenyl ester.
  • Peniles A compound showing a carboxyl group which may be converted to a ter.
  • R 1 is ethyl ester, butyl ester, cyclohexyl ester or benzyl ester; or a carboxyl group which may be converted to hydroxamic acid
  • R is a lower alkyl group
  • R 4 is ethyl ester, benzyl ester.
  • R is ethyl ester, butyl ester, cyclohexyl ester or benzyl ester; or a carboxyl group which may be converted to hydroxamic acid;
  • R 2 is an isobutyl group;
  • R is ethyl ester, benzyl group.
  • R 1 represents a carboxyl group which may be converted to an ethyl ester or a butyl ester
  • R 2 represents a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group
  • the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group is a phenyl ring.
  • R 1 represents a carboxyl group which may be converted to an ethyl ester or a butyl ester
  • R represents a lower alkyl group
  • R represents a carboxyl group
  • R J represents a carboxyl group which may be converted to an ethyl ester or a butyl ester;
  • R 2 represents an isobutyl group;
  • preferred compounds of the present invention include: 2— [3— (2-Carboxy-2-Hydroxitytyl) 1-3—Isoptyl ⁇ 3- (4-biphenyl) -3- (4-biphenylyl) -3- (4-carboxy-2-hydroxyshethyl) -13-isobutylpropionate Pionic acid (following formula [III]), 2- [3- (2-carboxy-2-hydroxethyl) -13-isobutylureido] 13- [4- (4-fluorophenyl) phenyl] propion Acid (following formula [IV]), 2- [3- (2-carboxy-2-hydroxethyl) -13-isobutylureido] -13- (2-naphthyl) propionic acid (following formula [IV] V]), each salt and a single diastereoisomer, optical isomer, or (2S) —3 -— (4-b
  • a compound represented by the general formula [VI] is reacted with 1,1′-carbodildimidazole in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula [V II].
  • the compound of the present invention (general formula [I]) is obtained by reacting with the compound of [VI II] to form urea.
  • Some of the compounds represented by the general formula [VI] can be synthesized from tyrosine by the method reported by Shieh et al. (L Org. Chem., 5L. 379-381 (1992)). .
  • carboxyl group can be converted into an ester or an amide using a commonly used method as necessary.
  • esters and amides can be hydrolyzed to carboxylic acids using commonly used methods.
  • the compound obtained by the above method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compound represented by the general formula [I] has diastereoisomers and optical isomers, all of which are included in the present invention.
  • a single diastereoisomer and an optical isomer can be obtained by using an optically active raw material, but when a racemic isomer is used as a raw material, a commonly used method, for example, by using an optical resolving agent or the like Each isomer can be separated by the method.
  • Endopeptidase 24.11 is an enzyme that exists in the body and is involved in various biological functions. Compounds that inhibit endopeptidase 24.11 have already been shown to reduce total urine output, urinary sodium excretion, urinary ANP excretion, and urinary cyclic GMP excretion in heart failure models. (J. Cardiovasc. Pharmacol .. 19 ⁇ 635-640 (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther., 266, 872-883 (1993)). And J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993)), and to increase urinary sodium excretion in an excision model of Xus (Circ. Res ..
  • cardiovascular diseases such as heart failure, hypertension, g diseases such as renal failure, diarrhea, gastrointestinal disorders such as gastric hyperacidity, and obesity. It is expected to have a wide range of pharmaceutical uses as a remedy for endocrine, metabolic diseases, autoimmune diseases such as rheumatism, and as an analgesic for myalgia, migraine and the like.
  • the compound of the present invention exhibits excellent endopeptidase 24.4.11 inhibitory activity, and is useful for a wide range of diseases involving endopeptidase 24.1.11.
  • the effect of the compound of the present invention on angiotensin converting enzyme was also examined. As a result, excellent inhibitory activity was observed. This suggests that the compound of the present invention is particularly useful as an agent for treating cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using widely used techniques.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, etc.
  • lubricating agents such as magnesium stearate, talc, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrole.
  • Disintegrators such as lydone and other disintegrators, carboxymethyl cellulose cellulose, low-substituted hydroxypropyl virmethyl cellulose, and hydroxypropyl Coating agents such as rutile cellulose, macrogol and silicone resin may be added as needed.
  • the administration Jt of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc., and in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 600 mg / day, preferably 1 to 600 mg / day. It may be administered once or in several divided doses.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography, and N-tert.-butoxycarbonyl (4-trifluoromethanesulfonyloxy) -l-phenylalanine benzyl ester 994 mg (73.1%).
  • N-tert.-butoxycarbonyl (4-trifluoromethansulfonyloxy) -l-phenylalaninbenzyl ester (1.0 g)
  • 4-fluorophenylboronic acid 56 Toluene (triphenylphosphine) palladium (0) (57 mg)
  • Toluene (triphenylphosphine) palladium (0) 57 mg
  • carbonated lithium 415 mg
  • the reaction mixture is filtered through celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography to give N-tert.-butoxycarbonyl 4- (4-fluorophenyl) -1-L-phenylalanine benzyl ester 686 mg (85%). obtain.
  • the extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by silica gel column chromatography, and purified by (2 S ) — 3— (N-tert.-butoxycarbonyl N-isoptyl) amino-2—hydroxypropionohydroxamic acid 0-benzyl ester 1.8 g (72%) is obtained.
  • (2S) -12- [3-((2S) -12-hydroxy-2--hydroxycarbamoylethyl] -13-isobutyl-reido] -13- (2-naphthyl) propionic acid compound 9 — 1
  • (2S) -2 — [3— [(2 S) — 2-benzyloxyl 2-hydroxyl-ethyl] 1-3-I-soptyl-reido] 1-3- (2-naphthyl) phenylester propionate (Reference compound 3--3) , 175 mg) in tetrahydrofuran (1.5 ml) and further stirred under ice-cooling for 20 minutes.
  • Compound of the present invention 20 mg 5 1 mg Corn starch 15 mg Carboxymethylcellulose Calcium 5 mg Hydroxypropylcellulose 5 mg Magnesium stearate 1 mg Talc 1 mg Coating agent 2 mg Prescription 4 100 mg
  • Compound of the present invention 100 mg Sugar 67 mg Corn starch 20 mg Carboxymethyl cellulose calcium 10 mg Hydroxypropyl bilsenorelose 10 mg Magnesium stearate 4 mg Talc 4 mg Coating agent 5 mg 2) Force bussel
  • the compound amount of the compound of the present invention is 1 Omg / capsule, 30 mg / capsule, 5 Omg / capsule, 10 Omg / capsule of capsule.
  • An agent was also prepared.
  • Compound of the present invention 50 mg Lactose 55 mg Mg potato starch 20 mg Hydroxypropyl Pyrcell mouth 4 mg Talc trace amount
  • N-dansinore D-alanyl-glyciril P-two-trophy enilara-r-glycine (DAGNPG) was used as a substrate, and glycine and P were used.
  • DAGNPG N-dansinore D-alanyl-glyciril P-two-trophy enilara-r-glycine
  • Florentin et al. which measures enzymatic activity according to the degree of cleavage of a peptide bond between nitrofilaranine, is known (Anal. Biochem., 14L. 62-69 (1984)). Therefore, the action of the compound of the present invention on endopeptidase 24.4.11 was examined according to the method described in this document.
  • Enzymes used were those extracted from rat kidney by the following method according to the method of Malfloy et al. (J. Biol. Chem., 259. 14365-14370 (1984)).
  • Kidneys are removed from the Wistar-based rat and placed in Tris-HCl buffer (containing 5 mM, pH 7.4, 125 mM D-mannitol and 12 mM magnesium chloride). After homogenization, the mixture was centrifuged at low speed (1, OOO xg) to obtain a supernatant. The pellet was centrifuged at high speed (7,000 g) for 120 minutes, and the pellet obtained was added to Tris-HCl buffer (2.5 mM, pH 7.4, 62.5 mM). Suspend in D-mannitol and 6 mM magnesium chloride. Low-speed and high-speed centrifugation again The resulting pellet was turbidized in a Hes' buffer (5 mM, pH 74) to obtain an enzyme preparation.
  • Tris-HCl buffer containing 5 mM, pH 7.4, 125 mM D-mannitol and 12 mM magnesium chloride.
  • the above solution (150 ⁇ l) was incubated with 37 for 30 minutes. After boiling at 100 ° C for 5 minutes, add 1.35 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4), and centrifuge for 5 minutes (5,000 g) To obtain a supernatant. The fluorescence intensity (excitation at a wavelength of 342 nm and emission at 562 nm) of the supernatant was measured. The degree of the inhibitory effect of the test compound on the enzyme preparation was determined using the inhibition rate determined by the following formula.
  • Table 2 shows an example of the experimental results as follows: Compound 2-1, Compound 3-1, Compound 3-2, Compound 3-4, Compound 8-1, Compound 8-12, Compound 8-3, Compound 8-9 compound 8 - shows a 1 0 and d emissions de base peptidase 2 in the compounds 9 one 1 4. concentration required to inhibit 1 1 5 0% (IC 5 D) .
  • the compounds of the present invention have excellent endopeptidase 24.1.1 inhibitory activity, and 4.1.1 Involvement of cardiovascular disease such as heart failure, hypertension, renal failure, etc., diarrhea, gastrointestinal disorders such as gastric hyperacidity, endocrine diseases such as obesity, metabolic diseases, rheumatism, etc. It has a wide range of pharmaceutical uses as a therapeutic agent for autoimmune diseases, etc. and as an analgesic for myalgia, migraine, etc., and has an inhibitory activity against angiotensin converting enzyme. In view of the above, it is clear that it is particularly excellent as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart failure and high blood pressure. Industrial applicability
  • the present invention has an inhibitory effect on endopeptidase 24.4.11, cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension, Xu disease such as insufficiency, gastrointestinal disorders such as diarrhea, hyperacidity, and obesity.
  • cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension
  • Xu disease such as insufficiency
  • gastrointestinal disorders such as diarrhea, hyperacidity, and obesity.
  • a 1,3-dialkylperyl derivative containing a hydroxy group useful as a therapeutic agent for endocrine and metabolic diseases such as e.g., autoimmune diseases such as rheumatism, and as an analgesic for myalgia, migraine, etc. It is about.

Landscapes

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

明細害 ヒ ドロキシ基を含有する新規 1 , 3 —ジアルキルウ レァ 誘導体 技術分野
本発明はエン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 に対して阻害作用 を有し、 心不全、 高血圧等の心血管系疾患、 不全等の 疾 患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障害、 肥満症等の内分泌 ， 代謝 性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫疾患等の治療剤および筋肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と して有用なヒ ドロキシ基を含有す る新規 1， 3 —ジアルキルゥ レア誘導体に関するものである。 背景技術
中性ェン ドぺプチダーゼの一つであるェン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 は、 活性中心に亜鉛を必要とする金厲含有中性べ プチダーゼであり、 エンケフ ァ リナーゼゃ急性リ ンパ芽球白 血病抗原 （ C D 1 0 ) と も呼ばれている。
エン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1は、 臓、 肺、 中枢神経系、 腸管、 好中球、 線維芽細胞、 血管内皮細胞等広範に分布して おり、 心房性ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （ A N P ) 、 エンケフ ア リ ン、 ブラ ジキニン、 サブスタ ンス P等多く の生理活性べ プチ ドを分解する酵素である。 そのため種々の生体機能に関 与しており、 その酵素活性を阻害するこ とで種々の治療効果 を発現するこ とが知られている。
例えば、 浮腫等の症状が認められる心不全や高血圧等の心 血管系疾患に対する効果、 浮腫、 腹水の増加等の症状が認め られる賢不全等の賢疾患に対する効果、 下痢や胃酸過多等の 胃腸障害に対する効果、 鎮痛効果、 肥満症等の内分泌 ， 代謝 性疾患に対する効果およびリ ウマチ等の自己免疫疾患に対す る効果である。
以下にエン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1の阻害物質について より具体的に説明する。
エ ン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1を阻害する化合物の作用と して、 速心室ページング法での心不全モデルを用いての総尿 量および尿中ナ ト リ ウム排泄量の増加作用の確認 （J. Cardi ovasc. Pharmacol. , 635-640 (1992) ) ならびに尿中 A N P排泄量および尿中サイ ク リ ッ ク G M P排泄量の増加作用 の確認 （J. Pharmacol. Exp. Ther.， 266, 872-883 (1993) ) 、 自然発症高血圧ラ ッ トまたは酢酸デォキシコルチコステロ ン誘発高血圧ラ ッ トを用いての降圧作用の確認 （J. Pharmac ol. Exp. Ther. , 265,. 1339-1347 (1993) ) 、 5 Z 6胥摘出 ラ ッ トを用いての尿中ナ ト リ ゥム排泄量の増加作用の確認 (Circ. Res. , 65. 640-646 (1989)) 、 ペンタガス ト リ ンに よって促進される胃液分泌に対する中枢神経系を介しての分 泌抑制作用の確認 （Eur. J. Pharmacol. , 154, 247-254 (19 88) ) 、 ヒマシ油によって引き起こされる急性の下痢に対す る改善作用の確認 （Gut,_^_ 753-758 (1992) ) 、 ティル- フ リ ッ ク試験およびホッ トプレー 卜試験での鎮痛作用の確認 (Nature, 288^ 286-288 (1980) ) がされている。 また、 ェ ン ドぺプチダーゼ 2 4. 1 1 の基質の一つと して知られてい るボンべシ ン （Proc. Natl. Acad. Sci. , 88, 10662-10666 (1991)) が食餌摂取を抑制するこ と （J. Clin. Endocrinol. etab. , 76. 1495-1498 (1993) ) からエン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 を阻害する化合物が肥満症等の内分泌 ， 代謝性疾 患の治療剤と して期待される。 健常人や骨関節炎患者に比べ てリ ゥマチ患者の血液および滑液中におけるェ ン ドぺプチダ ーゼ 2 4 . 1 1活性が高いこ と （Rheumatol . Int. , 13, 1-4 (1993) ：) からエン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1を阻害する化 合物がリ ゥマチ等の免疫機能が低下している自己免疫疾患の 治療剤と して期待される。
一方、 本発明の構造的特徴は、 1， 3—ジアルキルウ レァ の両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル基を有し、 さ ら に片方のアルキレン鎮にヒ ドロキシ基が置換されているとこ ろにあるが、 化学構造の観点から従来の技術を以下に説明す る。
1， 3 —ジアルキルゥ レア誘導体の片方のアルキレン鎮の 末端にカルボキシル基が導入された化合物が、 アンジォテン シ ン II拮抗作用を有すること （特開平 6— 7— 2 9 8 5号公報、 特開平 6— 1 8 4 0 8 6号公報） 、 および両方のアルキレン 鎮の末端にカルボキシル基が導入された化合物が、 ア ンジォ テ ン シ ン変換酵素を抑制する こと （特開昭 5 8— 5 5 4 5 1 号公報） が報告されている。 また、 1 一 （カルボキシアルキ ルァ ミ ノ） ゥ レア誘導体の 3位の窒素原子を含むア ミ ノ酸锈 導体がエンケフ ァ リ ナーゼの活性を阻害するこ と （特公平 3
- 7 9 3 3 9号報） が報告されている。 しかしながら、 いず れの報告にも 1 , 3—ジアルキルゥ レア誘導体の両方のアル キレン鎖の末端にカルボキシル基を有し、 さ らに片方のアル キレン鎖にヒ ドロキシ基が導入された化合物についての記載 はない。
また、 ヒ ドロキシ基を含む 1， 3—ジアルキルウ レァ誘導 体については、 ポリ べプチ ド SI導体がレニン阻害活性を有す るこ と （特開昭 6 2— 3 3 1 4 1号公報、 特開昭 6 2— 1 6 4 6 5 8号公報） 、 およびア ミ ノ酸誘導体がヒ ト免疫不全ゥ ィルスプロテアーゼのよ うな レ ト ロ ウイルスプロテアーゼを 阻害する こ と （国際公開 W O 9 2 0 8 6 9 8号公報） が報 告されている。 しかしながら、 いずれの報告にもヒ ドロキシ 基を含む 1 , 3 —ジアルキルゥ レア誘導体の両方のアルキレ ン鎮の末端にカルボキシル基を導入した化合物についての記 載はない。 上記のよ う に、 1， 3 —ジアルキルウ レァ誘導体について は種々の研究がなされているが、 1， 3—ジアルキルウ レァ 誘導体の両方のアルキ レ ン鎖の末端にカルボキシル基を導入 し、 さ らにその片方のアルキ レン鎖にヒ ドロキシ基を導入し た化合物については未だ研究されておらず、 この化合物の合 成研究およびその薬理作用、 特にエン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 に対する作用についての研究は非常に興味ある課題であ つた。 本発明者等は 1 , 3 —ジアルキルウ レァ誘導体のアルキレ ン鎖に着目 し、 両アルキ レ ン鎖の末端にカルボキシル基また はそのエステル基等を導入し、 さ らに一方のアルキレ ン趙に ヒ ドロキン基を導入した新規ウ レァ誘導体の合成を行ない、 その薬理作用を検討した。
エン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 の基質と して知られている N —ダン シルー D—ァラニルーグリ シルー p —二 ト ロフエ二 ルァラ二ルーダリ シンを用いて検討した結果、 本発明の ヒ ド 口キシ基を含有する新規 1 , 3—ジアルキルウ レァ誘導体が エン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 に対し強い阻害活性を有する こ とが見いだされた。 発明の開示
本発明は下記一般式 [I] で示される化合物およびその塩類 (以下、 本発明化合物とする） に関する ものである。
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 1 はエステル、 ア ミ ドまたは ヒ ドロキサム酸に 変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
R ム は低扱アルキル基またはフ ヱニル低級アルキル基を示 し、 該フ ヱニル低級アルキル基のフヱニル環はハ口ゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基または低 級アルキ レ ンジォキシ基から選択される基で置換されていて もよい。
R 3 は水素原子、 低扱アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルァ ミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 メ ルカプ ト低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル 基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 イ ミ ダゾリ ル低級アルキル基、 イ ン ド リ ル低扱アルキル基、 置換基を有 していてもよいフ ヱニル基、 置換基を有していてもよいフ ェ ニル低級アルキル基、 換基を有していてもよいナフチル基、 または置換基を有していてもよいナフチル低級アルキル基を 示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低扱アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低扱アルキ レンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 （置換） フ ヱ ニル基または （置換） ナフチル基から選択され、 （置換） と はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アル コキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基 または低級アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されて いてもよいこ とを示す。
R 4 はエステル、 ア ミ ドまたはヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す。 以下同じ。 ]
上記で規定した基をさ らに詳し く 説明する。 ハロゲン原子 とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を示す。 低級アルキル基 とはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 へキシル、 イ ソプ 口 ビル、 イ ソプチル、 tert. -ブチル等の 1 〜 6個の炭素原子 を有する直鎖または分枝のアルキルを示す。 低級アルコキシ 基とはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ トキシ、 へキシ ルォキシ、 イ ソプロボキシ、 tert. -ブ トキシ等の 1 〜 6個の 炭素原子を有する直鎖または分技のアルコキシを示す。 低級 アルキ レンジォキシとは、 メ チ レン ジォキシ、 エチ レンジォ キシ、 （ジメ チル） メ チレ ンジォキシ、 （ジェチル） メ チレ ンジォキシ等の 2個の酸素原子の間に 1 〜 6個の炭素原子を 有する直鎖または分枝のアルキレ ンが存在するアルキ レ ンジ ォキシを示す。
エステルと は、 メ チルエステル、 ェチルエステル、 プロ ビ ルエステル、 ブチルエステル、 へキシルエステル、 イ ソプロ ビルエステル、 イ ソ ブチルエステル、 tert. -プチルエステル 等の低級アルキルエステル ； シク ロプロ ビルエステル、 シク 口へキシルエステル等の炭素数 3〜 6個のシク 口アルキルェ ステル ； ァセチルァ ミ ノ メ チルエステル、 ァセチルア ミ ノエ チルエステル、 プロ ピオニルァ ミ ノ メ チルエステル、 プロ ビ ォニルア ミ ノェチルエステル等の低級アル力ノ ィルァ ミ ノ低 級アルキルエステル ； ベンジルエステル等のフエニル低級ァ ルキルエステル ； フ ヱニルエステル ； メ トキシ スヱニルエス テル ； ィ ンダニルエステル等のようにカルボン酸のエステル と して汎用されるものを示す。 低級アルカノ ィル基とはァセ チル、 プロ ピオニル、 プチリル、 ハ'レ リ ル、 イ ソプチ リル、 イ ソバレ リ ル、 ビバロイル等の 1 〜 6個の炭素原子を有する 直鎖または分枝のアルカノ ィル基を示す。 ア ミ ドとは、 アン モニァ とのア ミ ド ； メ チルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ンやェチル ア ミ ン等の低級アルキルア ミ ンとのア ミ ド ： ベンジルア ミ ン 等のフヱニル低級アルキルァ ミ ンとのア ミ ド等のようにカル ボン酸のア ミ ドと して汎用されるものを示す。
本発明化合物における塩類とは医薬と して許容される塩で あれば特に制限はなく、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ金厲 またはアルカ リ土類金属との塩、 アンモニゥム塩、 ジェチル ァ ミ ン、 ト リ エタノ ールア ミ ン塩等の有機ァ ミ ンとの塩等が 挙げられる。 また、 本発明化合物は水和物の形態をとつてい てもよい。
と ころで、 医薬品と して用いられる化合物においては、 生 体内における吸収促進および持続性向上、 製剤化する上での 安定化等を目的と して、 カルボン酸のエステル化等のプロ ド ラ ッグ化や、 製造手段と して、 すなわち合成中間体と してそ れらの誘導体を用いる技術も汎用されている。 従って、 本発 明においてもカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であ るエステルやア ミ ドの形に変換されていてもよい。
本発明化合物のう ち、 好ま しい例と しては下記のものが挙 げられる。
—般式 [I] において、 R 1が低級アルキルエステル、 炭素 数 3〜 6個のシク ロアルキルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フヱニル低級アルキルエステル、 フ エニルエステルも しく はイ ンダニルエステル ； アンモニア、 低級アルキルア ミ ンも し く はフ ニル低級アルキルア ミ ンと のア ミ ド ； またはヒ ドロキサム酸に変換されていてもよい力 ルポキシル基を示し、 該フ エ二ル低极アルキル、 該フ エニル および該フェ二ル低級アルキルァ ミ ンのフ エ二ル環はハ口ゲ ン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低扱アルキレ ン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級 アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよく、 R 2が低級アルキル基またはフ ニル低級アルキル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基のフ ヱニル環はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低极アルコキシ基または低級 アルキ レ ンジォキシ基から選択される基で置換されていても よ く 、 R 3が水素原子、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキ ル基、 低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキル基、 メ ルカプ ト低級アルキル基、 カルボキシ低級ァ ルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 イ ミ ダゾリ ル低級アルキル基、 イ ン ドリ ル低級アルキル基、 置換 基を有していてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよ いフユニル低級アルキル基、 置換基を有していてもよいナフ チル基、 または 換基を有していてもよいナフチル低級アル キル基を示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォ キシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 （置 換） フ ニル基または （置換） ナフチル基から選択され、 ( S換） とはハロゲン原子、 低极アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基から選択される基で fi 換されていてもよ く 、 R 4が低极アルキルエステル、 炭素数 3〜 6個のシク 口アルキルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステル、 フ エニルエステルも しく はイ ンダニルエステル ； アンモニア、 低級アルキルア ミ ンも し く はフ ヱニル低扱アルキルア ミ ンと のア ミ ド ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよい力 ルポキシル基を示し、 該フヱ二ル低极アルキル、 該フ ヱニル および該フヱニル低級アルキルァ ミ ンのフェニル環はハ口ゲ ン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低极アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級 アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよい こ とを示す化合物。
において、 R 1が低級アルキルエステル、 炭素 数 3 〜 6個のシク ロアルキルエステル、 フエ二ル低极アルキ ルエステル、 フエニルエステルも しく はィ ンダニルエステル ； ア ンモニア、 低級アルキルア ミ ン も し く はフ ヱニル低級アル キルア ミ ンとのア ミ ド ； ま たはヒ ドロキサム酸に変換されて いてもよいカルボキシル基を示し、 該フュニル低級アルキル、 該フエニルおよび該フェニル低級アルキルァ ミ ンのフ エニル 環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級ァ ノレコキシ基、 低級アルキレ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ァ ミ ノ 基または低极アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換され ていてもよ く 、 R が低級アルキル基を示し、 R 3が fi換基 を有していてもよいフ ヱニル基、 置換基を有していてもよい フ ヱニル低級アルキル基または置換基を有していてもよいナ フチル低級アルキル基を示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低扱アルコキシ基、 低級ァ ルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルァ ミ ノ基、 （置換） フ ユニル基または （置換） ナフチル基から 選択され、 （置換） とはハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基から選択さ れる基で置換されていてもよ く 、 R 4が低級アルキルエステ ル、 炭素数 3〜 6個のシク ロアルキルエステル、 フ ヱニル低 級アルキルエステル、 フ エニルエステルも し く はイ ンダニル エステル ； またはア ンモニア、 低級アルキルア ミ ンも し く は フエニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変換されていても よいカルボキシル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル、 該フ ェ二ルおよび該フヱニル低級アルキルァ ミ ンのフェニル環は ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基ま たは低級アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されてい てもよいこ とを示す化合物。
そのうち、 一般式 [I] において、 R A が低級アルキルエス テル、 炭素数 3〜 6個のシク ロアルキルエステル、 フ エニル 低級ァルキルエステルも し く はイ ンダニルエステル ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基、 R "が低級アルキル基特にィ ソブチル基、 R 3が置換基を有し ていてもよいフ ヱニル基、 置換基を有していてもよいフエ二 ル低扱アルキル基特にベンジル基、 または置換基を有してい てもよいナフチル低极アルキル基特にナフチルメ チル基を示 し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低扱アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または （置 換） フ ニル基から選択され、 （置換） とはハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ 基またはア ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよ く、 R ，が低級アルキルエステル、 炭素数 3〜 6個のシク ロアル キルエステル、 フエニル低級アルキルエステル、 フ ヱニルェ ステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよい 力ルボキシル基を示す化合物.が特に好ま しい。
本発明化合物のよ り好ま しい例は、 一般式 [I] において、 R 3が水素原子、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 メ ルカプ ト低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル 基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 イ ミ ダゾリ ル低級アルキル基、 イ ン ド リ ル低級アルキル基、 fi換基を有 していてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよいフヱ ニル低級アルキル基、 置換基を有していてもよいナフチル基、 または置換基を有していてもよいナフチル低級アルキル基を 示し、 該置換基は前記定義の通りであ り、 尺 1、 R 2 および R 4が下記の通りである化合物である。
R 1 が低級アルキルエステル、 炭素数 3〜 6個のシク ロア ルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステルも し く はィ ンダニルエステル ； またはヒ ドロキサム酸に変換されていて もよいカルボキシル基を示し、 R 2が低級アルキル基または フヱ二ル低极アルキル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基 のフヱニル環はヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基から選 択される基で置換されていてもよ く 、 R 4が低級アルキルェ ステル、 フ エニル低級アルキルエステル、 フ エニルエステル も し く はイ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボ キシル基を示す化合物。
R 1 が低級アルキルエステル、 炭素数 3〜 6個のシク ロア ルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステルも し く はィ ンダニルエステル ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていて もよいカルボキシル基を、 R 2が低級アルキル基を、 R 4が 低級アルキルエステル、 フ ヱニル低极アルキルエステル、 フ ェニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されてい てもよいカルボキシル基を示す化合物。
R 1 が低級アルキルエステル、 炭素数 3〜 6個のシク ロア ルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステルも し く はィ ンダニルエステル ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていて もよいカルボキシル基を、 R 2がイ ソブチル基を、 R 4が低 級アルキルエステル、 フエ二ル低极アルキルエステル、 フ エ ニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていて もよいカルボキシル基を示す化合物。
R 1 がェチルエステル、 プチルエステル、 シク ロへキシル エステルも し く はベンジルエステル ； またはヒ ドロキサム酸 に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、 R 2が低級 アルキル基またはフ ヱニル低扱アルキル基を示し、 該フ エ二 ル低級アルキル基のフヱニル環はヒ ドロキシ基または低极ァ ルコキシ基から選択される基で S換されていてもよ く 、 R 4 がェチルエステル、 ベンジルエステルも し く はフ ヱニルエス テルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す化合物。
R 1 がェチルエステル、 ブチルエステル、 シク ロへキシル エステルも し く はベンジルエステル ； またはヒ ドロキサム酸 に変換されていてもよいカルボキシル基を、 R が低級アル キル基を、 R 4がェチルエステル、 ベンジルエステルも し く はフエニルエステルに変換されていてもよいカルボキ シル基 を示す化合物。
R がェチルエステル、 ブチルエステル、 シク ロへキシル エステルも し く はベンジルエステル ； またはヒ ドロキサム酸 に変換されていてもよいカルボキシル基を、 R 2がイ ソプチ ル基を、 R ，がェチルエステル、 ベン ジルエステルも し く は フエニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を 示す化合物。
R 1 がェチルエステルも し く はブチルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を示し、 R 2が低級アルキル基 またはフ エニル低級アルキル基を示し、 該フヱニル低級アル キル基のフェ二ル環はヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基 から選択される基で置換されていてもよ く 、 R 4がカルボキ シル基を示す化合物。
R 1 がェチルエステルも し く はブチルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を、 R が低級アルキル基を、 R がカルボキシル基を示す化合物。
R J " がェチルエステルも し く はブチルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を、 R 2がィ ソブチル基を、 R
4
がカルボキシル基を示す化合物。
本発明の好ま しい化合物の具体例と して、 2 — [ 3 — （ 2 一カルボキシー 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3—フヱニルプロ ビオン酸 （下記式 [II]) 、 3― ( 4ー ビフエ二 リル） 一 2— [ 3— （ 2—カルボキシー 2— ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 （下記式 [III] ) , 2 - [3— （2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 (4一フルオロフ ェニル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 （下記式 [IV]) 、 2— [3— （2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド〕 一 3— （2—ナフチル） プ ロ ピオ ン酸 （下記式 [V]) 、 さ らにそれぞれの塩類な らびに 単一の ジァステレオ異性体、 光学異性体、 また、 （2 S) — 3— （4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 S ) 一 2—力 ルポキシー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （下記式 [IX]) 、 （2 S) — 3— （4ー ビ フ エ二 リ ル） 一 2— [3— [ ( 2 S ) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （下記式 [X] ) 、 （2 S) — 2— [ 3— [ (2 S ) — 2—カルボキシー 2— ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ビオ ン酸 （下 記式 [XI]) 、 （2 S) — 2— [ 3— [ (2 S) — 2—ブ トキ シカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— (2—ナフチル） プロ ピオン酸 （下記式 [XII] ) 、 さ らにそれぞれの塩類が挙げられる。
- -
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ひ 1/96 OA 本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。
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[ I ]
この方法は、 まず一般式 [V I]で表わされる化合物と 1， 1 ' 一カルボ二ルジィ ミ ダゾールを塩基存在下で反応させて一 般式 [V II] の化合物に導き、 次いでこれを一般式 [VI I I]の化 合物と反応させウレァを形成し、 本発明化合物 （一般式 [I] ) を得る方法である。 なお、 一般式 [V I]で表される化合物の一 部は、 Shi eh らが報告した方法 （L Org. Chem. , 5L. 379-3 81 (1992) ) によってチロシンから合成するこ とができる。
また、 カルボキシル基は、 必要に応じて汎用される方法を 用いてエステルやア ミ ドに変換するこ とができる。 逆に、 ェ ステルやア ミ ドは、 汎用される方法を用いて加水分解させ、 カルボン酸とするこ とができる。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の 様な塩類とすることができる。 一般式 [I] で表される化合物にはジァステレオ異性体およ び光学異性体が存在するが、 それらはすべて本発明に含まれ る。 光学活性な原料を用いると単一のジァステレオ異性体お よび光学異性体が得られるが、 ラセ ミ体を原料と して用いた 場合には、 汎用される方法、 例えば光学分割剤等を用いる方 法により各異性体を分離するこ とができる。
本発明化合物の有用性を調べるべく 、 本発明化合物のェン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 に対する作用を検討した。 詳細に ついては後述の薬理試験の項で示すが、 ェン ドペチダーゼ 2 4 . 1 1の基質と して知られている N—ダンシルー D-ァラニ ル一グリ シル一 P-二 ト 口フエ二ルァラ二ルーグリ シンを用い て検討した結果、 本発明化合物はェン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 に対し強い阻害活性を示した。
中性ェン ドぺプチダーゼの一つであるェン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 は、 生体内に存在し、 種々の生体機能に関与して いる酵素である。 すでに、 エン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1を 阻害する化合物が心不全モデルにおいて総尿量、 尿中ナ ト リ ゥム排泄量、 尿中 A N P排泄量および尿中サイ ク リ ッ ク G M P排泄量を增加させること （J. Cardiovasc. Pharmacol . . 1 9^ 635-640 (1992) 、 J. Pharmacol . Exp . Ther. , 266 , 87 2-883 (1993) ) 、 高血圧モデルにおいて降圧作用を発現する こ と ( J. Pharmacol . Exp. Ther. , 265, 1339-1347 (1993) ) 、 胥摘出モデルにおいて尿中ナ ト リ ウム排泄量を增加させる こ と （Circ. Res. . 65, 640-646 (1989) ) 、 急性の下痢に対 する改善作用を発現すること (Gut, 33, 753-758 (1992) ) 、 鎮痛作用を発現する こ と （Nature, 288^ 286-288 (1980) ) が報告されている。 さ らに、 食餌摂取を抑制するボンべシン CJ. C l in. Endocrino l . etab. , 76, 1495-1498 (1993) ) がエン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 によ って分解される こ と ( Proc. Nat l. Acad. Sci. , 88, 10662-10666 (1991) ) 、 リ ゥマチ患者の血液ならびに滑液中においてェ ン ドぺプチダー ゼ 2 4 . 1 1活性が特異的に高いこ と （Rheumatol . Int. . 1 1-4 (1993) ) も報告されている。 それ故、 ェ ン ドぺプチ ダーゼ 2 4 . 1 1 を阻害する化合物は心不全、 高血圧等の心 血管系疾患、 腎不全等の g疾患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障 害、 肥満症等の内分泌 ， 代謝性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫 疾患等の治療剤および筋肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と し て広い医薬用途を有するこ とが期待されている。
本発明化合物は前述のように優れたェン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1阻害活性を示しており、 エン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1が関与する幅広い疾患に有用である。
また、 本発明化合物のアンジォテ ン シ ン変換酵素に対する 作用についても検討した結果、 優れた阻害活性が認められた。 このこ とは、 本発明化合物が心不全、 高血圧等の心血管系疾 患治療剤と して特に有用であるこ とを示唆している。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与することができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化す るこ とができる。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等 の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン等の增 量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースポリ ビニルピロ リ ドン等の桔合剤、 カルボキ シメ チルセルロ ース カ ルシウ ム、 低置換ヒ ドロ キ シプロ ビルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ビ ルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン榭脂等のコー ティ ング剤等を必要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与 Jtは症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択できるが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0. 1〜 6 0 0 O m g、 好ま し く は l〜 6 0 0 m gを 1回または数回に分け て投与すればよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明化合物の製造例および製剤例を示すが、 こ れらの例は本発明をより よく理解するためのものであり、 本 発明の範囲を限定するものではない。
実施例
[製造例]
参考例 1
4一 （4一フルオロ フェニル） 一 L-フ エ二ルァラニンベン ジルエステル塩酸塩 （ 考化合物 1 一 1 )
Figure imgf000022_0001
1 ) Ν - tert. -ブ トキシカルボ二ルー L-チロ シンべンジル エステル （ 1. 0 g) の塩化メチレン （4. 2m l ) 溶液に、 ピ リ ジン （ 1. 1 m 1 ) を加え撹拌する。 氷冷下、 反応液に ト リ フルォロ メ タ ンスルホ ン酸無水物 （ 0. 5 2 m 1 ) を加 え、 さ らに氷冷下で 1時間拢拌する。 反応液に水を加え、 塩 化メ チ レンで抽出する。 有機層を 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウム、 1 0 %クェン酸で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減 圧濃縮する。 得られる油状物をシ リカゲルカラムク ロマ 卜で 精製し、 N— tert. -ブ 卜キシカルボ二ルー （ 4 ー ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ） 一 L-フエ二ルァラニンべンジル エステル 9 9 4 m g ( 7 3. 1 %) を得る。
m p 6 0. 0〜 6 0. 9 V
[ α ] Ό - 1 0. 8 ° ( c = l . 0， メ タノ ール） I R ( K B r , c m " 1 ) 3 4 0 2， 2 9 8 4 , 1 7 4 3 , 1 6 9 0 , 1 5 2 1 , 1 4 2 4 , 1 2 5 0 , 1 2 0 1 , 1 1 4 3 , 1 0 1 2 , 9 0 2 , 6 3 9
2 ) 窒素棼囲気下、 N— tert. -ブ トキシカルボ二ルー （ 4 一 ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ） 一 L-フヱニルァラ ニンべンジルエステル （ 1. 0 g ) 、 4一フルオロフ ヱニル ほう酸 （ 5 6 0 m g ) 、 炭酸力 リ ウ厶 （ 4 1 5 m g ) の トル ェン （ 2 0 m l ) 溶液に、 テ トラキス （ ト リ フ エニルホスフ イ ン） パラ ジウム （ 0 ) ( 5 7 m g ) を加え、 8 5てで 7 5 分間撹拌する。 反応液を放冷後セライ 卜ろ過し、 ろ液を減圧 港縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで精 製し、 N— tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4 一 （ 4一フルォロ フ エニル） 一 L-フエ二ルァラニンべンジルエステル 7 6 8 m g ( 8 5 %) を得る。
m 1 0 2. 7〜 1 0 3. 5 °C
[ a ] D 2 0 一 7. 9 ° C c = 1. 0 , メ タノ ール） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 9 5 , 2 9 7 7 , 2 3 6 2 , 1 9 5 0 , 1 9 1 7 , 1 8 9 3 , 1 7 5 1， 1 6 9 6. 1 4 5 6， 1 5 1 8 , 1 4 9 0 , 1 3 6 6 , 1 2 9 7 , 1 2 4 8. 1 2 1 6, 1 0 2 3. 8 0 9
3 ) N— tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4一 （4一フルォロ フ エニル） 一 L-フエ二ルァラニンべンジルエステル （7 0 0 m g) の醉酸ェチル （ 3. 2 m l ) 溶液に、 4. 1 N塩化水 素 酢酸ェチル （3. 8 m 1 ) を加え、 室温で 1 7時間撹拌 する。 反応液を减圧澳縮して標記化合物 （参考化合物 1一 1 ) 3. 1 g ( 8 2 %) を得る。
m p 2 4 4. 0〜 2 4 5. 5 （分解）
[a] D 2 0 — 1 9. 2° ( c = 1. 0， メ タノ ール）
I R (K B r, cm— 1) 3 1 55, 3 00 0, 2 8 0 0, 2 0 0 9, 1 7 4 6 , 1 6 0 7. 1 4 9 3, 1 2 3 3. 1 1 9 4 , 1 1 5 8， 823, 8 03, 747. 6 99, 56 7. 5 4 8 参考例 1 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• 4一 （2—ナフチル） 一 L-フ ヱニルァラニンべンジルエス テル塩酸塩 （参考化合物 1一 2)
m p 2 2 2. 0〜2 2 3. 0で （分解）
[a] D ^ 0 一 2 3. 6° ( c = 1. 0, メ タノ ール）
I R (K B r. cm一 1) 31 48, 2 8 52, 1 747, 1 4 9 2, 1 3 7 1 , 1 2 3 3, 9 4 0 , 8 4 0, 8 0 2， 7 4 5 , 6 9 7
• 4一 （ 1一ナフチル） 一 L-フ L二ルァラニンべンジルエス テル塩酸塩 （参考化合物 1一 3)
m p 1 6 9. 2〜 1 7 0. 5で [ a ] D 2 0 一 1 5. 3 ° ( c = 1. 0 , メ タノ ール） I R (K B r， c m一 1 ) 3 1 4 9, 2 8 5 6, 2 0 1 2 ,
1 7 4 7 , 1 5 1 4 , 1 4 9 0 , 1 3 7 5 , 1 2 3 9 , 1 1
9 9， 7 9 2. 6 9 8
• 4 一 （ 4一メ チルフエニル） 一 L-フエ二ルァラニンべンジ ルエステル塩酸塩 （参考化合物 1一 4 )
m p 2 4 0 °C (分解）
[ a ] D 2 0 一 2 2. 1 ° ( c = l . 0， メ タノ ール） I R (K B r , c m ' 1 ) 3 1 4 5 , 2 7 9 7 , 1 7 4 7 , 1 4 9 3 , 1 3 7 2 , 1 2 3 4 , 1 1 9 4 , 8 0 2 , 6 9 7
• 4 一 （ 4 ーァ ミ ノ フ エニル） 一 L-フ エ二ルァラニンべンジ ルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 一 5 )
• 4 一 （ 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） 一 L-フ エ二ルァラニンべ ンジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1一 6 )
• 4 一 （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 L-フ エ二ルァラニ ンベン ジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1一 7 )
• 4 一 （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 3 —二 ト ロ ーレフ ェニル ァラニンェチルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 一 8 ) · 4 一 （ 4一メ チルフ エニル） 一 3—二 ト ロー L-フ エニルァ ラニンェチルエステル塩酸塩 （参考化合物 1一 9 ) • - (3—二 ト ロフヱニル） 一レフヱ二ルァラニンェチル エステル塩酸塩 （参考化合物 1 — 1 0)
• 4— (2—ナフチル） 一レフ ヱニルグリ シンベンジルエス テル塩酸塩 （参考化合物 1一 1 1 )
• 4一 （1一ナフチル） 一 L-フ エニルグリ シンベンジルエス テル塩酸塩 （参考化合物 1 一 1 2) 参考例 2
(2 S) — 2—ヒ ドロキシー 3— （N—イ ソプチル） ア ミ ノ プロ ビオノ ヒ ドロキサム酸 0—べン ジルエステル塩酸塩 (参考化合物 2— 1 )
Figure imgf000026_0001
1 ) 氷冷下、 （2 S) — 3— （N -tert. -ブ トキシカルボ 二ルー N—イ ソプチル） ア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキシプロ ビオン 酸ブチルエステル （1. 8 g) のメ タノ ール溶液 （2 0m l ) に、 1 N水酸化 リ チウム （5. 6 7 m l ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌する。 反応液に 1 0%クェン酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物に、 0—ベン ジルヒ ドロキシァ ミ ン （ 1. 8 1 g) および 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール （7 6 6 m g) を加え、 これら を塩化メ チ レン （ 3 0 m l ) に懸濁する。 窒素棼囲気下、 懸 蔺液に N—メ チルモルホ リ ン （2. 5 m l および塩酸 1一 ェチルー 3— （ 3—ジメ チルア ミ ノ ブ口 ピル） カルポジイ ミ ド （1. 0 9 g) を加え、 さ らに室温で 1時間 3 0分撹拌す る。 反応液を滅圧澳縮し、 得られる油状物に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 1 0 %クェン酸、 飽和炭酸 水素ナ 卜 リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ トで精製し、 （2 S) — 3— （N— tert.-ブ トキシカルボ二ルー N—イ ソプチル） ア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキ シプロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 0—べンジルエステル 1. 8 g (7 2 %) を得る。
m p 9 6. 2〜 9 7. 3て
[a] D 2 0 一 2 1. 9° ( c = l . 0, メ タ ノ ール） I R (K B r , cm一 1 ) 326 3, 296 3, 1 68 0, 1 6 5 7. 1 4 8 2 , 1 4 3 4, 1 1 6 5, 1 1 1 2, 1 0 7 1 , 7 7 2, 7 0 1 2 ) ( 2 S ) — 3— （N— tert. -ブ トキシカルボニル— N 一イ ソプチル） ア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキシプロ ピオノ ヒ ドロキ サム酸 0—べンジルエステル （ 1. 3 g) に、 4 N塩化水素 ジォキサン （30m l ) を加え、 室温で 1 5分間撹拌する。 反応液を弒圧濃縮して標記化合物 （参考化合物 2— 1 ) 1. 0 1 g (9 4 %) を得る。
m p 1 6 5. 0〜 1 6 7. 0
[a] D 2 0 一 3 1. 2° (c = 0. 9 8, メ タノ ール） I R (K B r , cm一 1) 3 1 8 1， 2957， 254 3, 1 6 6 6， 1 5 6 4, 1 5 0 5. 1 1 1 0, 1 0 8 0, 9 0 1 , 7 5 1 , 7 0 5 参考例 3
( 2 S ) 一 2— [3— [ (2 S ) 一 2—ベンジルォキシカ ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3—フヱニルプロ ピオン酸ベン ジルエステル （参考 化合物 3— 1 )
Figure imgf000028_0001
窒素棼囲気下、 L-フヱニルァラニンべンジルエステル P- トルエンスルホン酸塩 （2 0 0 m g) 、 1 , 1 ' 一カルボ二 ルジイ ミ ダゾール （9 1 m g) およびイ ミ ダゾール （3 2 m g ) にテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 5 m l ) を加え、 室温で 2 0分 間攬拌する。 反応液に、 （ 2 S) — 2 —ヒ ドロ キ シー 3 — (N -イ ソプチル） ァ ミ ノ プロ ビオノ ヒ ドロキサム酸 0—べ ンジルエステル塩酸塩 （参考化合物 2— 1、 1 4 9 m g) の テ トラ ヒ ドロフラ ン （2 m l ) 溶液を加え、 反応液を 3 0分 間加熱還流した後、 減圧濃縮する。 得られる油状物を酢酸ェ チルに溶解し、 1 0 %クェン酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮して、 檩記化合物 2 2 5 m g ( 8 7 %) を得る。
[a] D ^ 0 一 38. 1° (c = 0. 54, メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 3 0 5， 3 0 6 4. 3 0 3 1 , 2 9 5 9. 2 8 7 2 , 1 7 3 8 , 1 6 3 4 , 1 5 2 7 , 1 4 9 7 , 1 1 8 8 , 1 0 8 2 , 7 5 2 , 6 9 9 参考例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) — 2 — [ 3— C ( 2 S ) — 2—ベン ジルォキシカ ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二リ ル） プロ ピオン酸ベンジルェ ステル （参考化合物 3 — 2 )
[ a ] D " 0 - 2 7. 2 ° ( c = 0. 1 8. メ タノール） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 0 5 , 2 9 6 0, 1 7 6 2 , 1 6 2 9 , 1 5 2 7 , 1 3 6 7 , 1 1 9 2. 9 0 7 , 8 1 7 , 7 4 7 , 6 9 7
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2—ベン ジルォキン力 ルノ、 *モイソレー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] - 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン酸フ エニルエステ ル （参考化合物 3 — 3 )
[ ] Ό ^ 0 一 3 9. 3。 （ c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 0 5, 2 9 6 0， 1 7 6 2 , 1 6 2 9 , 1 5 2 7 , 1 3 6 7 , 1 1 9 2 , 8 1 7, 7 4 7. 6 9 7
実施例 1
( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] _ 3—フヱニルプロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1一 1 )
Figure imgf000030_0001
窒素棼囲気下、 レフ ェニルァラニンェチルエステル塩酸塩 ( 2 9 3 m g ) ^ 1， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール （2 4 7 m g ) およびイ ミ ダゾール （ 8 6 m g) にテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン （4. 4 m 1 ) を加え、 室温で 2 0分間撹拌する。 反 応液に、 （土） 一 2—ヒ ドロキシー 3— （N—イ ソプチル） ァ ミ ノ プロ ピオ ン酸ェチルエステル （2 4 1 m g) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （2 m l ) 溶液を加え、 3 0分間加熱還流し、 反応液を減圧濃縮する。 得られる油状物を酢酸ェチルに溶解 し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥 後滅圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜で精製し、 標記化合物 （化合物 1一 1 ) 3 7 8 m g (7 3 % を得る。
[ α ] D " 0 — 1 5. 1° ( c = 0. 40, メタノール） I R ( F i 1 m. c m一 1 ) 3 3 3 8 , 2 9 6 0, 1 7 3
7. 1 6 3 4 , 1 5 2 4, 1 3 7 0, 1 2 0 1 , 7 5 6, 7
0 2 実施例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • (2 S) — 2— [3— [ ( 2 R S ) 一 2—ベンジルォキン カルボニル一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] — 3— （ 4— ビフ エ二 リ ル） プロ ピオン酸べンジルェ ステル （化合物 1 一 2 )
l ] 2 0
D 9 0° ( c = l . 0, メ タ ノ ール）
I R ( F i 1 m , c m 1 ) 3 3 2 5. 2 9 5 9, 1 7 4 2, 1 6 3 9 , 1 5 2 0, 1 4 5 5, 1 2 6 1 , 1 1 9 0, 7 5 6 , 6 9 8
• (2 S ) — 2— [3— [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4一 （ 4一フルオロ フヱニル） フヱニル] プ
D i オン酸べンジルエステル （化合物 1 一 3 )
2 0
[α] D " 一 1 9. 2° (c = 0. 36, メ タノール）
I R ( F 1 m, c m— 1 ) 3 3 5 5 , 3 0 3 3, 2 9 5 9 , 2 8 7 2 , 1 7 4 2， 1 6 3 4, 1 5 2 0, 1 4 9 8, 1 2 1 4, 1 1 1 1 , 7 5 3， 6 9 8
• (2 S) — 2— [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステ ル （化合物 1 一 4)
[a] D ^ - 1 9. 4 ° ( c = 1. 0 , メ タノ ール）
I R ( F i 1 m, c m一 1
) 3 3 3 8， 2 9 5 9 , 1 7 3 8 , 1 6 3 4 , 1 5 2 0. 1 9 0 • ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 a — (ベンジルォキシ カルボニル） ベンジル] 一 1 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキ シプロ ビオ ン酸べンジルエステル （化合物 1一 5 )
[ a ] D 2 0 + 2 8. 5。 ( c = 1 . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一 つ 3 3 2 3 , 3 0 6 5 , 3 0 3 3 , 2 9 5 9 , 1 7 4 2 , 1 6 3 4， 1 5 1 9 , 1 4 5 5 , 1 1 7 1. 7 5 2 , 6 9 7
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 - フ エニルプロ ピオ ン酸 tert, - ブチルエステル （化合 物 1一 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 -エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 ーフ丄 ニ ルプロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1一 7 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド] 一 3 —フ エニルプロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1 - 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3 一イ ソプチルゥ レイ ド] — 3 —フエニルブロ ピオン酸べン ジ ルエステル （化合物 1一 9 ) • (2 S) — 2— [ 3 - [ (2 R S) — 2— （2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキンカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3—フ エニルプロ ビオン酸 （2— ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1— 1 0)
• (2 S) - 2 - [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド] 一 3—フユニルプロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1 - 1 1 )
• (2 S) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3—フエニルプロ ピオン酸 （2—ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1 - 1 2 )
• (2 S) — 2— [3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド] 一 3—フエニルプロ ピオン酸 2—メ トキシフ ： Lニルェ ステル （化合物 1 — 1 3 )
• ( 2 S) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド] 一 3—フヱニルプロ ピオン酸 5 -イ ンダニルエステル (化合物 1 — 1 4)
• (2 S) — 2— [ 3 - [ (2 R S) — 2—ヒ ドロキシー 2 ― (2—メ トキシフ エノキシカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソブチルゥ レイ ド] 一 3—フ ヱニルプロ ピオン酸ベンジルェ ステル （化合物 1 — 1 5) ， （2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （2—メ トキシフ ヱ ノ キシカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソブチルゥ レイ ド] 一 3—フエニルブロ ピオン酸 2—メ トキ シフヱニルエステル （化合物 1一 1 6) ， （2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5—イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] - 3—フ エニルプロ ビオン酸ベンジルエス テル （化合物 1一 1 7) · ( 2 S ) 一 2— [3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5—イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3—フ エニルプロ ピオン酸 5—イ ンダニ ルエステル （化合物 1一 1 8 ) · ( 2 S ) - 3 - (4ー ビフエ二 リ ル） 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S) — 2—エ トキ シカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル (化合物 1一 1 9 ) · ( 2 S ) 一 3— （4 - ビフ エ二 リ ル） 一 2 - [3— [ (2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] - 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. -ブチルエス テル （化合物 1一 2 0 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —エ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸べンジルエステル (化合物 1一 2 1 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -プ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェ チル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ェチルエス テル （化合物 1一 2 2 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4—ビフヱ二 リ ル） プロ ビ オ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 2 3 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 4 ー ビフ エ二 リル） プロ ビ オ ン酸 （ 2 —ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1一 2 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 4一ビフヱ二 リ ル） プロ ピオン酸ェチルエス テル （化合物 1一 2 5 ) • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 4ー ビフ エ二リ ル） プロ ピオン酸 （ 2—ァセ チルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1 一 2 6 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — ( 4 — ビフヱ二リ ル） プロ ピオ ン酸 2 -メ トキ シフ ヱニルエステル （化合物 1 — 2 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] — 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオン酸 5 —イ ンダ ニルエステル （化合物 1 一 2 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2—メ トキシフ エノ キシカルボニル） ェチル] — 3—ィ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオン 酸べンジルエステル （化合物 1 一 2 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2—メ トキシフ エ ノ キシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リル） プロ ピオン 酸 2—メ トキシフ エ二ルエステル （化合物 1 — 3 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキ ン一 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4— ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 ベンジルエステル （化合物 1 — 3 1 ) · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 5—イ ンダニルエステル （化合物 1一 3 2 ) · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸ェチルエステル （化合 物 1 - 3 3 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン酸 tert.- ブチルエステ ノレ （化合物 1 — 3 4 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸ベンジルエステル （化 合物 1 一 3 5 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸ェチルエステル (化合物 1 — 3 6 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボニル一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン 酸べン ジルエステル （化合物 1一 3 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ (2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン 酸 （ 2—ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1 — 3 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] — 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸ェチルエステル (化合物 1 — 3 9 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] - 3 — （ 2 -ナフチル） プロ ピオン酸 （ 2 —ァセチル ァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1一 4 0 )
• C 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド〕 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 2—メ トキシフ ヱニルエステル （化合物 1 — 4 1 ) • ( 2 S ) 一 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル〕 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン酸 5—イ ンダニル エステル （化合物 1 — 4 2 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキ シー 2 一 （ 2 —メ トキシフ ヱノ キシカルボニル） ェチル〕 一 3 —ィ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べ ンジルエステル （化合物 1 一 4 3 )
• C 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2—メ トキシフ エノ キシカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソプチルゥ レイ ド] — 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸 2 ーメ トキシフ ヱニルエステル （化合物 1 — 4 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオン酸ベン ジルエステル （化合物 1一 4 5 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ (2 R S ) 2—ヒ ドロキ シー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオン酸 5 - イ ンダニルエステル （化合物 1 一 4 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合 物 1一 4 7 )
• (2 S) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ビオ ン酸ベンジルエステ ノレ （化合物 1— 4 8)
• ( 2 S ) 一 2— [3— [ (2 R S) 一 2—エ トキンカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （1一ナフチル） プロ ピオ ン酸 tert. - プチルエステ ル （化合物 1 — 4 9)
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化 合物 1一 5 0 )
• ( 2 S ) - 2 - [3 - [ (2 R S) - 2 - tert.-ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ピオ ン酸ェチルエステル (化合物 1一 5 1)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) — 2 - (2—ァセチル ァ ミ ノ ） エ トキンカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル〕 一 3 一イ ソ ブチルウ レイ ド] — 3— （ 1一ナフチル） プロ ピオン 酸べンジルエステル （化合物 1 — 5 2) • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 1一ナフチル） プロ ピオ ン 酸 （ 2—ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1一 5 3)
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3— ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 1 一ナフチル） プロ ピオ ン酸ェチルエステル (化合物 1一 5 4 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — ( 1 —ナフチル） プロ ピオン酸 （ 2 —ァセチル ァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1 一 5 5 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] - 3 — ( 1 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 2 —メ トキシフ ヱニルエステル （化合物 1 — 5 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— （ 1 一ナフチル） プロ ピオ ン酸 5 —イ ンダニル エステル （化合物 1 一 5 7 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （2 —メ トキシフヱノキシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 1 -ナフチル） プロ ピオン酸べ ンジルエステル （化合物 1一 5 8 )
· ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2—メ トキシフ エ ノ キシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 1 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 2 ーメ トキシフ ヱニルエステル （化合物 1 — 5 9 )
* ( 2 S ) — 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 1 —ナフチル） プロ ピオン酸ベン ジルエステル （化合物 1 一 6 0 )
· ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシ _ 2 一 ( 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 1一ナフチル） プロ ビオン酸 5 — イ ンダニルエステル （化合物 1一 6 1 )
· ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオン酸ェチ ルエステル （化合物 1 一 6 2 )
· ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ ヱニル〕 プロ ピオン 酸べンジルエステル （化合物 1 — 6 3 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ エニル] ブロ ピオン酸 ter t. - プチルエステル （化合物 1 — 6 4 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ エニル] プロ ビオン酸ベン ジルエステル （化合物 1一 6 5 )
• ( 2 S ) - 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4一 （ 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸ェチルエステル （化合物 1 — 6 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ( 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4— （ 2—ナフチル） フ エ ニル] プロ ピオン酸ベンジルエステル （化合物 1 — 6 7 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ( 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキンカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソプチルゥ レイ 一 3 — [ 4一 （ 2—ナフチル） フ エ ニル] プロ ピオン酸 2 —ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル (化合物 1 一 6 8 ) • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4 - ( 2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオン 酸ェチルエステル （化合物 1 一 6 9 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] — 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオン 酸 （ 2—ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1一 7 0 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ベンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4 _ ( 2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン 酸 2—メ トキ シフ ヱニルエステル （化合物 1一 7 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4 一 （ 2 —ナフチル） フ エニル] プロ ピオン 酸 5—イ ンダニルエステル （化合物 1一 7 2 )
, ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2 —メ トキシフ ヱノ キシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 （ 2—ナフチル） フエニル] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 一 7 3 ) • ( 2 S ) ー 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキ シ一 2 - ( 2—メ トキシフ エノ キシカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4 - (2—ナフチル） フエニル] プロ ピオン酸 2 —メ トキシフエニルエステル （化合物 1 一 7 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキ シ一 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 — 7 5 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオン酸 5—イ ンダニルエステル （化合物 1 — 7 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキンカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] - 3 - [ 4 一 （ 1一ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオン酸ェチ ルエステル （化合物 1一 7 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4 — （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオン 酸べンジルエステル （化合物 1 — 7 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—エ トキンカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] - 3 - [4一 （1 一ナフチル） フ エニル] プロ ビオ ン酸 ter t. - ブチルエステル （化合物 1 一 7 9)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— [4— ( 1 一ナフチル） フ エニル] プロ ピオン酸ベン ジルエステル （化合物 1一 8 0)
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2— tert. -ブ 卜キシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4— （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオン 酸ェチルエステル （化合物 1 一 8 1 )
• (2 S) - 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2— (2—ァセチル ァ ミ ノ ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4— ( 1 一ナフチル） フエ ニル] プロ ビオン酸ベンジルエステル （化合物 1— 8 2)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 R S) - 2 - (2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [ 4 - ( 1 一ナフチル） フエ ニル] プロ ピオ ン酸 （2—ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル
(化合物 1一 8 3)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—ベンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4一 （ 1一ナフチル） フエニル] ブロ ピオン 酸ェチルエステル （化合物 1 — 8 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4一 （ 1 一ナフチル） フ ヱニル] プロ ビオン 酸 （ 2—ァセチルァ ミ ノ） ェチルエステル （化合物 1 — 8 5)
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボニル一 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4 - ( 1一ナフチル） フエニル] プロ ピオン 酸 2—メ トキシフ Λニルエステル （化合物 1 — 8 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [4 — （ 1 —ナフチル） フヱニル] プロ ビオ ン 酸 5—イ ンダニルエステル （化合物 1 — 8 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2 —メ トキシフ エ ノキシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 （ 1 _ナフチル） フユニル] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 — 8 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2 —メ トキシフ エノ キシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 （ 1一ナフチル） フエニル] プロ ピオ ン酸 2 —メ トキシフ エ二ルエステル （化合物 1 一 8 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシ一 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4一 （ 1一ナフチル） フエニル] プロ ビオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 9 0 )
, ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ビオ ン酸 5—イ ンダニルエステル （化合物 1一 9 1 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—力ルバモイル一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — フ ヱニルプロ ビオ ン酸ベン ジルエステル （-化合物 1 ― 9 2 )
• ( 2 R S ) — 3 - [ 3 — [ ( S ) 一 α -力ルバモイルフエ ネチル] 一 1一イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1一 9 3 )
• C 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 —力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3— フ エニルプロ ピオ ンァ ミ ド （化合物 1一 9 4 )
• ( 2 S ) - 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル〕 一 3 — イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合 物 1一 9 5 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3— [ ( 1 S ) 一 2 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 1 一力ルバモイルェチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ビオン酸ベン ジルエステル （化合 物 1一 9 6 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3— イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオンア ミ ド （化合物 1一 9 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —
( 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 - 9 8 )
• ( 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) 一 1 —力ルバモイルー 2 — （ 2 —ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸ベン ジルエステル （化合物 1 - 9 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 2 —ナフチル） プロ ピオンア ミ ド （化合物 1 一 1 0 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 1 一ナフチル） ブロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 - 1 0 1 )
• (2 R S) — 2— [3— [ ( 1 S) — 1 —力ルバモイルー 2— （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2— ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1 - 1 0 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [3— [ (2 R S) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 -
( 1 一ナフチル） プロ ピオンア ミ ド （化合物 1 - 1 0 3)
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド〕 一 3—
[4一 （2—ナフチル） フ ヱニル] ブロ ピオン酸ベン ジルェ ステル （化合物 1一 1 0 4 )
• (2 R S) — 3— [3— [ (S) — α—力ルバモイルー 4 一 （ 2—ナフチル） フエネチル] 一 1一イ ソブチルウレイ ド] 一 2— ヒ ドロキシプロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 一 1 0 5)
• (2 S) — 2— [3— [ (2 R S) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3—
[4一 （2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオンア ミ ド （化合 物 1 一 1 0 6 ) • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3—
[ 4 一 （ 1一ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオン酸ベンジルェ ステル （化合物 1 — 1 0 7 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 α—力ルバモイルー 4 一 （ 1 —ナフチル） フヱネチル] 一 1 一イソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1 - 1 0 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド〕 一 3—
[ 4 一 （ 1 一ナフチル） フ ェニル] プロ ピオンア ミ ド （化合 物 1一 1 0 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3—ベンジル一 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — エ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] ウ レイ ド] 一 3 —フエニルプロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 1 一 1 1 0 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルウ レイ ド] 一 3 ーフ ヱニルプロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1 一 1 1 1 )
• C 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキンカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプロ ピルウ レィ ド] 一 3—フヱニルプロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 1 一 1 1 2)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—べンジルー 3— [ ( 2 R S ) 一 2— ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] ゥ レイ ド] 一 3— （4ー ビフ エ二 リ ル） プロ ビオン酸ベンジルエス テル （化合物 1一 1 1 3)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルウレイ ド] 一 3— （ 4一ビフ ヱ二 リル） プロ ピオン酸べン ジルエステル (化合物 1一 1 1 4 )
• (2 S) - 2 - [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプロ ピルゥ レイ ド] 一 3— （ 4ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べンジル エステル （化合物 1— 1 1 5 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3—べンジルー 3— [ ( 2 R S ) 一 2— ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] ゥ レイ ド] 一 3— (2—ナフチル） プロ ビオ ン酸ベンジルエステル (化合物 1— 1 1 6 )
• (2 S) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2 -ベンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルゥ レイ ド] - 3 - (2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化 合物 1一 1 1 7) • ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソプロ ピルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸ベンジルエス テル （化合物 1— 1 1 8 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3—べンジルー 3— [ ( 2 R S ) 一 2— ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] ゥ レイ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル (化合物 1一 1 1 9)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルゥ レイ ド] 一 3— （ 1 一ナフチル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化 合物 1 一 1 2 0)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプロ ピルゥ レイ ド] 一 3— （ 1 一ナフチル） プロ ピオン酸べンジルエス テル （化合物 1 — 1 2 1 )
• (2 S) — 2— [ 3—べンジルー 3— [ ( 2 R S ) 一 2— ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] ゥ レイ ド] — 3— [4一 （2—ナフチル） フ エニル] プロ ビオン酸 ベンジルエステル （化合物 1 一 1 2 2)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルゥ レイ ド 1 一 3— [4一 （2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオン酸ベン ジルエステル （化合物 1一 1 2 3 )
• ( 2 S ) 一 2— [3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル ] 一 3—イ ソプロ ピルゥ レイ ド] 一 3— [4一 （2—ナフチル） フエニル] プロ ピオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1 — 1 2 4)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—べンジルー 3 - [ (2 R S) - 2 - ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] ゥ レイ ド] 一 3— [4一 （ 1一ナフチル） フエニル] プロ ピオン酸 ベンジルエステル （化合物 1一 1 2 5 )
• ( 2 S) — 2— [3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—メチルゥレイ ド] 一 3— [4一 （1—ナフチル） フエニル] プロ ピオン酸ベン ジルエステル （化合物 1 — 1 2 6)
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプロ ピルゥ レイ ド] 一 3— [4— ( 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1— 1 2 7)
• (2 R S) — 3— （3—エ トキシカルボ二ルメ チルー 1一 イ ソブチルウ レイ ド） 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸ェチル エステル （化合物 1 一 1 2 8) • ( 2 S ) 一 2— [3— [ ( 2 R S) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1 — 1 2 9) · (2 S) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3—メ チル酪酸ェチルエステル （化合物 1一 1 3 0 )
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) 一 2—ェ小キシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 _イ ソブチルウ レイ ド] コハク酸ジェチルエステル （化合物 1一 1 3 1 )
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3—イ ミ ダゾリルプロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1 - 1 3 2)
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) 一 2—エ トキンカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3—イ ン ド リ ルプロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 1一 1 3 3)
• (2 S) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 4ーフ ヱニル酪酸ェチルエステル （化合物 1 — 1 3 4)
• (2 R S) — 3— [ 3— [ ( S) — α—ベンジルォキシカ ノレボニルー 4—フエニルベン ジル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシブ口 ピオ ン酸べンジルエステル （化合 物 1 - 1 3 5 ) · ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) — α—ベンジルォキシカ ルポ二ルー 4 一 （ 2—ナフチル） ベンジル] 一 1一イ ソプチ ルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸べンジルエステ ル （化合物 1 — 1 3 6 ) · ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) - α -ベンジルォキシカ ルボニルー 4 一 （ 1一ナフチル） ベンジル] 一 1一イ ソプチ ルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ビオン酸ベンジルエステ ル （化合物 1一 1 3 7 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2-—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド] 一 3 — 4一フルオロフヱニル） プロ ピオン酸ベンジ ルエステル （化合物 1一 1 3 8 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 一二 ト ロフヱニル） プロ ビオン酸ェチルエステル (化合物 1一 1 3 9 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2 -エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] ー 3 — （ 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） プロ ピオン酸ェチルエス テル （化合物 1 — 1 4 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —エ トキシカルボ 二ルー 2 —ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 ーメ トキシフ エ二ル） プロ ビオン酸ェチルエステ ノレ （化合物 1 — 1 4 1 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —エ トキシカルボ 二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 一メ チルフエニル） プロ ピオ ン酸ェチルエステル (化合物 1 一 1 4 2 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —べンジルォキシ カルボ二ルー 2 —ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 3 —フルオロ フ ェニル） プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1 一 1 4 3 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2 —エ トキシカルボ 二ルー 2 —ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 3 —二 ト ロ フ ヱニル） プロ ビオ ン酸ェチルエステル (化合物 1 一 1 4 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —エ トキシカルボ 二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 3 —メ トキシフ エ二ル） プロ ピオン酸ェチルエステ ノレ （化合物 1 — 1 4 5 ) • ( 2 S ) — 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 2—フルオロフ ニル） プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1 一 1 4 6 )
• ( 2 S ) 一 3 — [ 4 一 （ 4ーァ ミ ノ フエニル） フ エニル] 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシカルボニル 一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 — 1 4 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2 - ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4一 （ 4 ー ヒ ドロキシフ ヱニル） フヱニル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1一 1 4 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルウ レ イ ド] — 3 — [ 4 一 （ 4 ーメ トキシフ ヱニル） フ ヱニル] プ 口 ビオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1 一 1 4 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3— C (2 R S ) — 2—エ トキシカルボ ニル一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] - 3 - [ 4 一 （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 3 —二 ト ロ フ エ二 ル〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 1 — 1 5 0 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3— C ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル" 1 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [ 4一 （ 4一メ チルフエニル） フ エニル] プロ ピオン酸べン ジルエステル （化合物 1— 1 5 1 )
• (2 S) - 2 - [3— [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキンカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 （4一メチルフエニル） 一 3—二トロフヱニル] プロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 1— 1 5 2 )
• ( 2 S ) 一 2— [3— [ (2 R S) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [ 4 - (3—二 ト ロ フエニル） フ ヱニル] プロ ピオ ン 酸ェチルエステル （化合物 1 一 1 5 3)
• ( 2 S ) - 2 - [3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— [2— （6—メ トキシナフチル） ] プロ ビオ ン 酸べン ジルエステル （化合物 1 一 1 5 4 )
• ( 2 S ) 一 3— (4— ビフヱ二 リ ル） 一 2— [3— [ (2 S) — 2—エ トキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一
3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル (化合物 1 — 1 5 5 )
[a] D 2 0 — 1 4. 1° ( c = 0. 94, メタノ ール) I R ( F i 1 m, c m- 1 ) 3 3 5 9 , 2 9 6 0, 1 7 3 8 , 1 6 5 1 , 1 5 2 0, 1 4 8 7, 1 3 7 2
• (2 S) — 3— （4ー ビフエ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ (2 S ) — 2 —ブ トキシカルボ二ルー 2 —ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベン ジルエステル (化合物 1一 1 5 6 )
[ a ] D 2 0 一 3 0. 0。 ( c = 1. 0. ク α口ホルム） I R ( F i 1 m, c m— 1 ) 3 3 3 8 , 3 0 3 0 , 2 9 6 0 , 2 8 7 2. 1 7 4 1. 1 6 4 3 , 1 5 1 9 , 1 1 9 2. 7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 R) 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 S ) — 2 —ブ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一
3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ビオ ン酸ベン ジルエステル (化合物 1一 1 5 7 )
[ a ] D 2 0 + 2 0. 3 ° ( c = 0. 2 7， メ タノール） I R ( F i 1 m. c m一 1 ) 2 9 5 9 , 1 7 3 8 , 1 6 3 4 , 1 5 2 0 , 1 2 5 7 , 1 1 9 3 , 7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4一ビフヱ二 リル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 S ) 一 2 — シク ロへキシルォキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1一 1 5 8 )
[ a ] D " 0 一 3 9. 4。 （ c = 0. 1 5 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 3 5 , 2 9 3 7. 2 8 6 1， 1 7 3 8. 1 6 3 9 , 1 5 1 9 , 1 4 5 4 , 1 2 1 3， 7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) — 2—ベンジルォキシカ ノレボニルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 4ー ビフエ二 リル） プロ ビオン酸ベンジルエス テル （化合物 1 — 1 5 9)
[ な ] 一 5 5. 2。 ( c = 0. 4 7 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m- 1 ) 3 3 4 4, 3 0 3 1， 2 9 5 8, 1 7 3 8, 1 6 3 4, 1 5 1 9 , 1 1 9 0， 7 5 6, 6 9 7 · ( 2 S ) — 2— [ 3— [ ( 2 R) 一 2—ベンジルォキシカ ルポ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— ( 4— ビフヱ二 リ ル） プロ ビオン酸ベンジルエス テル （化合物 1 — 1 6 0)
[ な] D 2 0 + 1 2. 6° ( c = 0. 1 1 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 3 1 7 , 2 9 5 8 , 1 7 3 8 , 1 6 3 4, 1 5 1 9 , 1 4 8 7, 1 1 9 0. 7 5 6. 6 9 7 · ( 2 R) - 2 - [ 3 - [ ( 2 S ) - 2—ベンジルォキシカ ルポ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 4一 ビフヱ二 リ ル） プロ ビオン酸べンジルエス テル （化合物 1一 1 6 1 ) · (2 R) - 2 - [ 3— [ ( 2 R) — 2—ベンジルォキシカ ルポ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （4— ビフ ヱ二リ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエス テル （化合物 1 — 1 6 2)
[a] D " 0 + 2 1. 0° (c = 0. 97. メ タノール） I R ( F i 1 m, c m- 1 ) 3 3 2 6 , 2 9 5 8， 1 7 4 0 , 1 6 3 3, 1 5 2 0, 1 1 8 9， 1 1 1 1 , 7 5 6 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2— [3— [ ( 2 S ) 一 2—エ トキシカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸べンジルエステル （化合 物 1 - 1 6 3 )
[a] D 2 0 — 1 6. 2° (c = 0. 48, メタノ ール） I R ( F i 1 m, c m- 1 ) 3 3 3 7 , 2 9 6 0, 1 6 5 1 , 1 5 1 9, 1 3 7 0. 1 1 9 0 · ( 2 S ) — 2— [ 3— [ ( 2 S ) 一 2—ブ トキンカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一
3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸フ ヱニルエステル （化合 物 1一 1 6 4 )
2 0
D - 2 6. 1 ° ( c = 0. 9 7, ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m一 1
) 3 3 3 4 , 2 9 5 8. 2 8 7 2 , 1 7 5 4, 6 3 3, 1 5 2 4, 1 4 9 3, 1 1 9 3 , 7 5 2 · ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 S ) — 2—ブ トキシカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸べンジルエステル （化合 物 1 — 1 6 5 )
[ α ] D 2 0 - 4 0. 1。 （ c = 0. 9 6, ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 8 5 3. 3 3 3 9, 2 9 5 9, 2 8 7 3 , 1 7 3 8, 1 6 5 1， 1 5 2 0 , 1 4 5 5, 1 1 9 1 , 8 1 8, 7 4 7, 6 9 8
• (2 R) — 2— [ 3— [ ( 2 S ) 一 2—ブ トキシカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸べンジルエステル （化合 物 1一 1 6 6 )
[a] D 2 0 + 2 1. 0° (c = 0. 49, メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 3 2 3 , 2 9 6 0, 1 7 4 0， 1 6 3 3 , 1 5 1 9, 1 4 6 4, 1 1 1 2. 7 4 7 , 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 S ) — 2—シク ロへキシルォ キシカルボ二ルー 2 —ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソ ブチル ウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸ベンジルェ ステル （化合物 1— 1 6 7 )
2 0
D 4 3. ( c = 0. 2 9， ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m 1 ) 3 3 4 3 , 2 9 3 7 , 2 8 6 0 , 1 7 3 8 , 1 6 3 3 , 1 5 1 9, 1 4 5 4, 1 1 8 9. 7 5 1 , 6 9 8
( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 S ) — 2—ベンジルォキシカ ルボニルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル
(化合物 6 8 )
2 0
- 6 . 3 ° ( c = 0. 6 0, ク ロ 口ホル
D
ム）
I R ( F i 1 m. c m χ ) 3 3 3 3, 3 0 3 3, 2 9 5 8, 1 7 4 2 , 1 6 3 3, 1 5 2 0, 1 4 5 5. 1 1 8 9, 7 4 9 , 6 9 8 · (2 S) - 2 - [ 3— [ (2 R) 一 2—ベン ジルォキシカ ルポ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 2—ナフチル） プロ ビオン酸べンジルエステル (化合物 1 — 1 6 9) · C 2 R) - 2 - [3— [ ( 2 S ) 一 2—-ベンジルォキシカ ルポ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル (化合物 1 一 1 7 0 )
• (2 R) — 2— [ 3— [ (2 R) — 2—ベンジルォキシカ ルボニル一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル (化合物 1一 1 7 1 )
2 0
D + 25. 4。 （c = 0. 59, メ タノール）
I R (F 1 m , c m 1 ) 3 3 2 7, 2 9 5 8 , 1 7 4
0 , 6 3 5, 1 5 2 1 1 4 5 6. 1 1 8 9. 7 5 1 , 6 9 8 実施例 2
( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 —フ ュニルプロ ピオン酸 （化合物 2 — 1 )
Figure imgf000065_0001
( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 ーフヱニルプロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 1一 1、 2 7 8 m g ) のエタ ノ ール （ 3. 4 m l ) 溶液に、 1 N水酸 化ナ ト リ ウム （ 2 m l ) を撹拌しながら滴下し、 さ らに室温 で 3 0分間撹拌する。 反応液に 2 N塩酸を加えて酸性にし、 酢！?ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後弒圧濃縮する。 得られる油状物を シ リ 力ゲルカラムク ロマ 卜で精製し、 標記化合物 （化合物 2 一 1 ) 2 1 2 m g ( 8 8 %) を非晶性粉末と して得る。
[ a ] D " 0 一 8. 5 ° ( c = 0. 2 9， メ タノ ール） I R (K B r , c m一 1 ) 2 9 6 3， 1 7 3 6 , 1 6 1 0 , 1 5 3 1 , 1 2 0 7 , 1 1 0 8 , 7 5 8 , 7 0 1 実施例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -ブ トキン カルボ二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3 _イ ソブチルウ レ イ ド〕 一 3 —フ ヱニルプロ ビオ ン酸 （化合物 2 — 2 ) • ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) —な - (tert. -ブ 卜キシ カルボニル） フエネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2 ー ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 2 _ 3 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフ 二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — tert. -ブ トキンカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェ チル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 2 - 4 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3 - [ C S ) - a - tert. -ブ トキシカ ルボニソレー 4一フエニノレフ エネチル] 一 1一イ ソブチルウ レ イ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸 （化合物 2 ― 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 - tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオン酸 （化合物 2— 6 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) - 1 - tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2 — ( 2 —ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソプチ ルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロピオン酸 （化合物 2 — 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 — tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ ィ ド] 一 3 — ( 1—ナフチル） プロ ビオン酸 （化合物 2— 8)
( 2 R S ) — 3 — [ 3 - [ ( 1 S ) 一 1一 tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2 — （ 1 一ナフチル） ェチル] — 1一イ ソプチ ルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシブ口ピオン酸 （化合物 2 — 9)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2一 tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （化合物 2 - 1 0 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3 — [ ( S ) - - tert. -ブ トキシカ ルポ二ルー 4 一 （ 2—ナフチル） フ エネチル] 一 1 一イ ソブ チルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 2 —
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド〕 一 3 — [ 4一 （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオン 酸 （化合物 2 - 1 2 )
• ( 2 R S ) - 3 - C 3 - [ ( S ) - a - tert. -プ トキシカ ルポ二ルー 4 — ( 1 一ナフチル） フ エネチル] — 1一イ ソブ チルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 2 — 1 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—べンジルー 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] ウ レイ ド] 一 3—フ エ ニルプロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 1 4 ) ■ ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ 〔 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —メ チルウ レイ ド] 一 3 —フエ二 ルプロ ビオ ン酸 （化合物 2 — 1 5 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプロ ピルウ レイ ド] 一 3— フ ニルプロ ビオ ン酸 （化合物 2 — 1 6 )
• ( 2 R S ) 一 3 — （ 1一カルボキシメ チルー 1一イ ソプチ ルゥ レイ ド） 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 2 — 1
7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル】 一 3—イ ソブチルウ レイ ド〕 一プロ ピ オ ン酸 （化合物 2 — 1 8 )
• ( 2 S ) — 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —メ チル酪酸 （化合物 2 — 1 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキ シー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] コハク酸
(化合物 2 - 2 0 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) - 2—カルボキ ン一 2 ー ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド〕 一 3 —ィ ミ ダゾ リ ルプロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 1 ) • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —ィ ン ドリ ルプロ ビオン酸 （化合物 2 - 2 2 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 4 ーフ ニニル酪酸 （化合物 2 - 2 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —
( 4 一二 ト 0 フ ヱニル） プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) - 2 -カルボキシー 2 ー ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —
( 4ー ヒ ドロキシフヱニル） プロ ピオン酸 （化合物 2 - 2 5)
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] ー 3 —
( 4 ーメ トキシフ エニル） プロ ビオ ン酸 （化合物 2 — 2 6 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド；！ 一 3 —
( 4 ーメ チルフ ヱニル） プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — ( 3—二 ト ロフヱニル） プロ ピオン酸 （化合物 2 — 2 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 3—メ トキシフ Lニル） プロ ピオン酸 （化合物 2 — 2 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 2 ー ヒ ドロキシェチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 —
[ 4— ( 4 ーメ トキシフ エニル） 一 3 —二 ト ロ フ ヱニル] プ ロ ピオン酸 （化合物 2 — 3 0 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 —
[ 4一 （ 4 一メ チルフエニル） 一 3 —二 ト ロフヱニル] プロ ピオン酸 （化合物 2 — 3 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ ヱニル） フ ヱニル] プロ ビオ ン酸 （化 合物 2 - 3 2 ) 実施例 3
( 2 S ) - 3 - ( 4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシ一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化会物 3 — 1 )
Figure imgf000071_0001
窒素雰囲気下、 （2 S) — 2— [ 3 - [ (2 R S) — 2 - ベン ジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3— イ ソブチルウ レイ ド] ー 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1一 2、 5 0 0 m g ) のエタ ノ ール （ 1 6 m l ) 溶液に、 窒素を 5分間吹き込む。 5 %パ ラ ジウムカーボン （ 5 0 m g) を加え、 水素棼囲気下で一晚 撹拌する。 セライ 卜ろ過によりパラジウムカーボンを除去し、 ろ液を減圧濃縮する。 得られる油伏物をシ リ カゲルカラムク 口マ トで精製 し、 標記化合物 （化合物 3 — l ) 2 5 2 m g (7 2 %) を非晶性粉末と して得る。
[a] D 2 0 一 2. 7° ( c = 0. 4 8, メ タ ノ ール） I R (K B r , cm" X) 2960, 1 7 3 7, 1 6 02, 1 5 3 1, 1 4 8 7. 1 4 6 7 , 1 2 1 7， 7 6 2, 6 9 7 実施例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • (2 S) - 2 - [ 3— [ (2 R S) - 2 -カルボキ シー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —
[4一 （4一フルオ ロ フ ェニル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 (化合物 3 - 2)
[ J D " 0 一 2. 5 ° ( c = 0. 3 2. メ タ ノ ール） I R (K B r , cm" 1) 2 960, 1 73 2, 1 6 0 3, 1 5 3 1， 1 4 9 8 , 1 2 2 6, 1 1 5 9 , 1 1 1 0 , 1 0 0 8， 8 1 9 , 7 5 9 • ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] — 3—
(2—ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 3— 3)
[な ] D 2 0 — 1 3. 8° ( c = 0. 4 5, ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m" 1) 29 59, 1 7 3 6, 1 60 1, 1 5 3 1 , 1 4 3 9 , 1 3 6 9, 1 2 1 3， 7 4 6
• (2 R S) — 3— [3— [ ( S ) 一 α—カルボキシベンジ ル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2— ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3— 4 )
C a ] D 2 0 + 67. 8° (c = 0. 53, メ タノ ール） I R (K B r , cm一 1) 2964, 1 7 32, 1 6 0 6, 1 5 3 3， 1 4 6 7 , 1 4 1 5, 1 3 9 0, 1 2 4 8 , 9 2 8 , 7 6 2, 7 2 2 , 7 0 0, 6 2 9
• (2 S) — 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシ一 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] — 3 -
( 1—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 5) · (2 S) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [4一 （2—ナフチル） フ ユニル] プロ ピオン酸 （化合物 3 一 6) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ (2 R S) — 2—カルボキン一 2 ー ヒ ドロキシェチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — [4一 （ 1一ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 一 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオン酸 （化合物 3 — 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキンカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —フ エニルプロ ピオン酸 （化合 物 3 — 9 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2 —メ トキシフ ヱノ キシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸 （化合物 3 - 1 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —ィ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオン酸 （化合物 3 —
• ( 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 な一 （エ トキシカルボ ニル） フヱネチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ド ロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 — 1 2 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) - a - [ ( 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキンカルボニル] フ エネチル] 一 1一イ ソプチ ルゥ レイ ド〕 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 3 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3— C ( S ) - α - ( 2 —メ トキシフ エ ノ キシカルボニル） フヱネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] — 2 — ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 4 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) - a - ( 5—イ ンダニル ォキシカルボニル） フヱネチル] 一 1一イソプチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 5 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ビオン酸 （化合物 3 - 1 6)
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 4 ー ビフエ二 リル） プロ ピ ォ ン酸 （化合物 3 - 1 7 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4一ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ (2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシー 2— ( 2—メ トキシフ エノ キシカ ルポニル） ェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン 酸 （化合物 3— 1 8 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 — （ 5—イ ンダニル） ォキシ力 ルポニルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ビオン酸 (化合物 3— 1 9 )
• ( 2 R S) — 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 α—エ トキシカルボ二 ルー 4—フ ヱニルフ ヱネチル] 一 1 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3— 2 0 )
• C 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( S ) - a - ( 2—ァセチルァ ミ ノ） エ トキシカリレボニノレー 4一フ エニルフ エネチル] 一 1 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化 合物 3 - 2 1 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) - a - ( 2—メ トキシフ エノ キシカルボニル） 一 4一フ エニルフ エネチル] 一 1 ーィ ソブチルウ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 - 2 2 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3 — [ ( S ) - a - ( 5—イ ンダニル ォキシカルボニル） 一 4一フ エニルフヱネチル] 一 1 一イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 - 2 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 2 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 - ( 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン 酸 （化合物 3 — 2 5 ) - (2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2 —メ トキシフ エ ノ キシカルボニル） ェチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフ チル） プロ ピオ ン酸 (化合物 3 — 2 6 ) * ( 2 S ) — 2 — [ 3 —. [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 2—ナフチル） プロ ビオン酸 （化 合物 3 — 2 7 ) · ( 2 R S ) — 3 — [ 3— [ ( 1 S ) 一 1一エ トキシカルボ 二ルー 2 — （ 2 —ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レ イ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 2 8 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) 一 1 一 （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2— （ 2—ナフチル） ェチル]
— 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 (化合物 3 - 2 9 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3— [ ( 1 S ) — 1一 C 2 ーメ トキシ フ ヱ ノ キ シカルボニル） 一 2 — （ 2—ナフチル） ェチル] 一
1 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキ シプロ ピオ ン酸 (化合物 3 - 3 0 ) • (2 R S) — 3— [3— [ ( I S) — 1 一 （5—イ ンダニ ルォキシカルボニル） 一 2— （2—ナフチル） ェチル] 一 1 一イソプチルゥ レイ ド] 一 2— ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸 （化 合物 3 - 3 1 )
• (2 S) — 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 3— 3 2 )
• ( 2 S ) ー 2— [ 3— [ (2 R S) — 2— （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ビオン 酸 （化合物 3 - 3 3 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （2—メ トキシフ ヱ ノ キ シカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 1 一ナフ チル） プロ ピオ ン酸
3 - 3 4)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキ シー 2 一 （ 5—イ ンダニル） ォキ シカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3— ( 1—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化 合物 3— 3 5 )
• ( 2 R S ) 一 3— [3— [ ( 1 S ) 一 1一エ トキンカルボ 二ルー 2— （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レ イ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3— 3 6 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3— [ ( 1 S ) 一 1 一 （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキンカルボ二ルー 2— （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ビオン酸 (化合物 3 - 3 7 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3— [ ( 1 S ) 一 1 一 （ 2—メ トキシ フエノ キシカルボニル） 一 2 — （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキ シプロ ピオ ン酸 (化合物 3 - 3 8 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) 一 1 一 （ 5—イ ンダニ ルォキシカルボニル） 一 2 — （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化 合物 3 — 3 9 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 — ( 2—ナフチル） フ ニル] プロ ピオン酸 （化 合物 3 — 4 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ( 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカソレボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 一イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2 -ナフチル） フ エ ニル] プロ ビオン酸 （化合物 3 — 4 1 ) • ( 2 S ) 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2—メ トキシフ ヱノ キシカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 （2—ナフチル） フエニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 4 2 )
• ( 2 S) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4一 （ 2—ナフチル） フエニル] プロ ピオン酸 （化合物 3 - 4 3 )
• ( 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 α—エ トキシカルボ二 ルー 4 一 （ 2—ナフチル） フ エネチル] 一 1 一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3— 4 4 )
• ( 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 a — ( 2—ァセチルァ ミ ノ） エ トキ シカルボ二ルー 4 — ( 2—ナフチル） フ ヱネチ ル] 一 1 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 4 5 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) - - ( 2 —メ 卜キシフ エ ノ キンカルボニル） 一 4 一 （ 2—ナフチル） フ ヱネチル] 一 1 一イ ソプチルゥ レイ ド] — 2 — ヒ ドロキシプロ ビオン酸
(化合物 3 — 4 6 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3— [ ( S ) - a - ( 5—イ ンダニル ォキシカルボニル） 一 4 一 （ 2—ナフチル） フ ヱネチル] 一 1 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキンプロ ビオ ン酸
- 11 - (化合物 3 - 4 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ 二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 - [4 — （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオン酸 （化 合物 3 - 4 8 )
• ( 2 S ) ー 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセチル ァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 1一ナフチル） フ エ ニル〗 プロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 4 9 )
• ( 2 S ) — 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 2—メ トキシフ エノキシカルボニル） ェチル] 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4 - ( 1—ナフチル） フエニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 - 5 0 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 一 （ 5 —イ ンダニル） ォキシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 1一ナフチル） フエニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 5 1 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 α—エ トキシカルボ二 ルー 4 一 （ 1一ナフチル） フエネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 5 2 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3 — [ ( S ) 一 a一 ( 2—ァセチルァ ミ ノ） エ トキシカルボ二ルー 4 一 （ 1一ナフチル） フエネチ ル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 - 5 3 ) ' ( S R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) — α — （ 2—メ トキシフ エ ノキシカルボニル） 一 4 一 （ 1一ナフチ〕レ） フエネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] - 2 — ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸 (化合物 3 - 5 4 ) · ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) - a - ( 5—イ ンダニル ォキシカルボニル） ー 4 一 （ 1一ナフチル） フ エネチル] 一 1一イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ド ロキ シプロ ピオ ン酸 (化合物 3 — 5 5 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — フエニルプロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 5 6 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3 - [ ( S ) — α—力ルバモイルフ ヱ ネチル] 一 1 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 — 5 7 )
• ( 2 S ) — 3 — ( 4—ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3 — イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ビオン酸 （化合物 3 — 5 8 )
• ( 2 R S ) - 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 α—力ルバモイルー 4 一フエニルフエネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 — 5 9 )
• ( 2 S ) — 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] — 3 —
( 2—ナフチル） プロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 6 0 )
• ( 2 S ) 一 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) 一 1 一力ルバモイルー 2 — （ 2 —ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] — 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 6 1 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド〕 一 3 — ( 1一ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 6 2 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3— [ ( 1 S ) 一 1 一力ルバモイルー 2 — （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 6 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 一力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4一 （ 2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ビオン酸 （化合物 3 - 6 ) · ( 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( S ) — α—力ルバモイルー 4 一 （ 2 —ナフチル） フエネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 — 6 5 ) • C 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S) - 2 一力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4 - ( 1一ナフチル） フ ヱニル] プロ ビオ ン酸 （化合物 3 - 6 6
• ( 2 R S ) 一 3 — [ 3— C ( S ) 一 α—力ルバモイ ルー 4 一 （ 1 一ナフチル） フエネチル] — 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2—ヒ ドロキシプロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 6 7 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3—ベンジル一 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] ウ レイ ド] 一 3 — （ 4 一ビフ ヱ二リ ル） プロ ピオン酸 （化合物 3 — 6 8 )
• ( 2 S ) — 3 — ( 4—ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3—メ チルウ レイ ド] プロ ビオン酸 （化合物 3 — 6 9 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—ィ ソプロ ピルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 7 0 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—べンジルー 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] ウ レイ ド] 一 3 — （ 2 一ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 3 — 7 1 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキ シー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 — ナフチル） プロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 7 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプロ ピルウ レイ ド] 一 3—
( 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 7 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3—べンジル一 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 - カルボキシー 2—ヒ ドロキ シェチル] ウ レイ ド] 一 3 — （ 1 —ナフチル） ブロ ピオン酸 （化合物 3 — 7 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3—メ チルウ レイ ド] 一 3 — （ 1一 ナフチル） ブロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 7 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシ一 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプロ ビルウ レイ ド] 一 3 —
( 1一ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 7 6 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—べンジルー 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 - カルボキシ一 2—ヒ ドロキシェチル] ウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2 —ナフチル） フ ヱニル] プロ ビオ ン酸 （化合物 3 — 7 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —メ チルウ レイ ド] 一 3— [ 4 —
( 2—ナフチル） フヱニル] プロ ピオン酸 （化合物 3— 7 8 ) • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプロ ビルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4 一 （ 2—ナフチル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 - 7 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3—べンジルー 3 - [ ( 2 R S ) — 2 — カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] ウ レイ ド] 一 3 — [ 4
( 1 一ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 8 0 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —メ チルウ レイ ド] 一 3 — [ 4一
( 1一ナフチル） フ ニル] プロ ピオン酸 （化合物 3— 8 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシ一 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソプロ ピルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4 - ( 1一ナフチル） フ Xニル] プロ ビオン酸 （化合物 3 - 8 2 )
• ( 2 R S ) - 3 - [ 3 — [ ( S ) 一 α—カルボキシー 4一 フ エ二ルペンジル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一 2 — ヒ ド ロキシプロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 8 3 )
• ( 2 R S ) — 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 α—カルボキン一 4 — ( 2 —ナフチル） ベンジル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] 一
2—ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 — 8 4 ) • ( 2 R S ) 一 3 — [ 3 — [ ( S ) — α—カルボキシー 4一 ( 1一ナフチル） ベンジル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] 一
2—ヒ ドロキシプロ ピオン酸 （化合物 3 — 8 5 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] — 3 —
( 4一フルオロ フ ヱニル） プロ ピオン酸 （化合物 3— 8 6 )
• ( 2 S ) 一 3 - ( 4 - ァ ミ ノ フ エ 二ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシー 2— ヒ ドロキ シェチル] ― 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 3 — 8 7 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 2 ー ヒ ドロキ シェチル] 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] — 3 — ( 3 — フルオロフュニル） プロ ピオン酸 （化合物 3 - 8 8 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 3 —ァ ミ ノ フ エニル） 一 2 — [ 3 — C ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシ一 2 —ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 3 — 8 9 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 —
( 2—フルオロフ ュニル） プロ ピオン酸 （化合物 3 — 9 0 )
• ( 2 S ) — 3 — [ 4 一 （ 4一ア ミ ノ フヱニル） フヱニル] 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシ一 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合 物 3 - 9 1 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 2 ー ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4 一 （ 4ー ヒ ドロキシフ ヱニル） フ ヱニル] プロ ピオン酸 (化合物 3 — 9 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキ シー 2 ー ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 —
[ 4 - ( 4 ー メ トキ シフ エ二ル） フ エ ニル] プロ ビオ ン酸 (化合物 3 — 9 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2—カルボキシー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] _ 3 —
[ 4 - ( 4一メ チルフ エニル） フ ヱニル] プロ ビオ ン酸 （化 合物 3 — 9 4 )
• ( 2 S) 一 3 — [ 4 一 （ 3—ア ミ ノ フ ヱニル） フ Iニル] — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 2—ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ビオン酸 （化合 物 3 - 9 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシ一 2 — ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] — 3 —
[ 2 — （ 6—メ トキシナフチル） ] プロ ビオ ン酸 （化合物 3 - 9 6 ) 実施例 4
( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシ一 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 —フ Λニルプロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステル (化合物 4一 1 )
Figure imgf000088_0001
塩化ヒ ドロキシア ンモニゥム （ 1. 3 4 g ) のメ タノ ール ( 3 3 m l ) 溶液に 2 8 %ナ ト リ ウムメ トキシ ド メ タ ノ ー ル （ 7. 4 m 1 ) を加え、 室温で 5分間撹拌する。 氷冷下、 ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—エ トキシカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオン酸 tert. - プチルエステル （化合物 1 一 1 4、 6. 9 g ) のメ タノ ール （ 6 6 m l ) 溶液に反応 液を加え、 氷冷下で 1 5分間、 さ らに室温で一晚撹拌する。 反応液に 1 0 %クェン酸を加えて p Hを 5 に調整した後、 減 圧濃縮してメ タ ノ ールを留去する。 残った水溶液を酢酸ェチ ルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲル力 ラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 4一 1 ) を得る。 実施例 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — [ ( S ) - a - (ヒ ドロキシカルバモイル） フエネチル] 一 1一イ ソブチル ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステル （化合物 4 - 2 ) · ( 2 S ) 一 2— [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 — ヒ ドロキン力ルバモイルェチル] 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化合物 4一 3 ) · ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシー 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチ ル:） 一 3 -イ ソブチルウ レイ ド] プロ ビオン酸 tert. - プチ ルエステル （化合物 4一 4 ) · ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — [ ( S ) 一な一 ヒ ドロキシカルノくモイルー 4—フエニノレフ エネチル] 一 1一 イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステル (化合物 4一 5 ) · ( 2 S ) - 3 - ( 4ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) _ 2 — ヒ ドロキシー 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチ ル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 (化合物 4 — 6 ) · 〔 2 3 ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 4一 7)
• ( 2 S ) 一 2—ヒ ドロキシー 3— [ 3— [ ( 1 S ) 一 1 ー ヒ ドロキシカルバモイルー 2— （ 2—ナフチル） ェチル] 一 1 -イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 4一 8)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化 合物 4一 9 )
• ( 2 S ) ー 2— [ 3— [ (2 R S) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3—イ ソ ブチルゥ レイ ド] — 3— （ 1 -ナフチル） プロ ビオン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 4 - 1 0)
• ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 3— [3— [ ( 1 S ) 一 1 ー ヒ ドロキン力ルバモイルー 2— （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 4 - 1 1 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルノ、 *モイルェチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— （ 1一ナフチル） プロ ビオノ ヒ ドロキサム酸 （化 合物 4一 1 2 ) • ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 2 —ナフチル） フヱニル: I プロ ビオ ン酸 tert. - ブチルエステル （化合物 4 — 1 3 )
• ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 - [ ( S ) - a - ヒ ドロキシカルバモイルー 4 一 （ 2—ナフチル） フヱネチル] 一 1 一イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 4 - 1 4 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ C 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化合物 4 - 1 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオン酸 tert. - ブチルエステル （化合物 4一 1 6 )
• ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — [ ( S ) - - ヒ ドロキシカルバモイルー 4一 （ 1一ナフチル） フエネチル] 一 1 -イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 4 — 1 7 )
, ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2 - ヒ ドロキシ一 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 — （ 1一ナフチル） フ エニル] プロ ピオノ ドロキサム酸 （化合物 4 - 1 8 ) 実施例 5
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] _ 3—フ ヱニルプロ ピオン酸 （化合物 5 — 1 )
Figure imgf000092_0001
( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステル (化合物 4一 1、 0. 8 5 g ) に 6. 5 N塩化水素/ジォキ サン （ 3 m l ) を加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応液を弒 圧濃縮し、 得られる油状物を水に溶解する。 この溶液を凍結 乾燥して、 標記化合物 （化合物 5 — 1 ) を得る。 実施例 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — [ ( S ) 一 a — (ヒ ドロキシカルバモイル） フ エネチル] 一 1一イ ソ プチル ゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5 — 2 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキ ン一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチ ル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ビオン酸 （化合物 5 — 3 )
• ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3— [ 3 — [ ( S ) - α - ヒ ドロキシカルノヽ'モイルー 4一フ エニルフ エネチル] 一 1一 イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5— 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ビオ ン酸 （化合物 5 — 5 )
• ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) 一 1 ー ヒ ドロキシカルバモイルー 2 — （ 2 —ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキン一 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 1一ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 7 ) · ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — [ ( 1 S ) 一 1 ー ヒ ドロキン力ルバモイルー 2 — （ 1一ナフチル） ェチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 2 —ナフチル） フ Xニル] プロ ピオン酸 (化合物 5 — 9 ) • (2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3— [ 3 — [ ( S ) - - ヒ ドロキシカルバモイルー 4一 （ 2—ナフチル） フエネチル] 一 1一イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5— 1
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 2 ー ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] — 3 — [ 4 - ( 1 —ナフチル） フヱニル] プロ ピオン酸 (化合物 5 - 1 1 )
• ( 2 R S ) — 2—ヒ ドロキシー 3— [ 3— [ C S ) - - ヒ ドロキシカルバモイルー 4一 （ 1一ナフチル） フエネチル] 一 1一イ ソブチルウ レイ ド] プロピオン酸 （化合物 5 - 1 2) 実施例 6
(2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2—ブ トキシカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 6 — 1 )
Figure imgf000094_0001
氷冷下、 1 Ν水酸化ナ ト リ ウム （ 4 4 m l ) 、 3 %過酸化 水素 （ 4 0 m l ) および水 （ 1 4 0 m l ) の混合溶液に、 ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2—ブ トキシカルボニル 一 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 一 （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸フヱニルエステル （化合物 1一 1 6 3、 2 3. 5 g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 2 0 m 1 ) 溶液を加え、 さ らに氷冷下で 1時間撹拌する。 反応液に チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液を加えた後、 1 0 %クェン酸を加 えて酸性にし、 ジェチルエーテルで抽出する。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮す る。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化台物 （化合物 6 — 1 ) 1 1. 9 g ( 5 9 %) を得る。
m p 7 7. 5〜 8 0. 0 V
[ a ] D " J - 3 1. 4。 ( c = 0. 9 9 , ク ロ口ホル ム）
I R (K B r , c m- 1 ) 3 2 6 7, 2 9 6 1 , 1 7 4 5, 1 7 2 9. 1 6 1 6 , 1 5 6 6 , 1 5 3 9 , 1 2 0 6 , 1 1 8 3 , 1 1 0 0 , 7 4 6 実施例 7
( 2 R) 一 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 )
氷冷下、
Figure imgf000095_0001
リ ル） 一 2 - [ 3 [ ( 2 S ) — 2 —ブ トキシカルボニル 2 — ヒ ドロキシェ ル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ オン酸ベン ジルェ ステル （化合物 1一 1 5 7、 2 3 5 m g ) のエタノ ール （ 8 m l ) 溶液に、 4 N水酸化リチウム （ 0. 2 6 m l ) を加え、 さ らに氷冷下で 2時間 3 0分撹拌する。 反応液に 5 %クェン 酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出する。 有機雇を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後弒圧濃縮す る。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 7 - 1 ) 9 6. 5 m g ( 5 5 %) を非晶 性粉末と して得る。
[な ] D 2 0 - 7. 8。 （ c = 0. 4 9 , ク ロ口ホルム） I R (K B r . c m一 1 ) 2 9 5 8, 1 7 3 2 , 1 6 0 2,
1 5 3 2 , 1 4 8 7 , 1 2 0 9 , 1 1 0 8 , 1 0 7 5 , 7 6
2 , 6 9 7 実施例 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 R) — 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2—カルボキシ一 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 一ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 7 — 2 )
[ ] D 2 0 - 5. 4° ( c = 0. 5 3 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 2 9 6 0, 1 7 3 3 , 1 6 0 2，
1 5 3 2 , 1 2 1 6 , 1 1 0 7 , 9 0 3. 8 5 7 , 8 1 8， 7 4 7 実施例 8
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2—ヒ ドロキシー 2 - ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3—フヱニルプロ ピオン酸 （化合物 8 — 1 )
Figure imgf000097_0001
窒素棼囲気下、 （ 2 S) — 2 - [3— [ (2 S) 一 2—べ ンジルォキシ力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3— イ ソブチルウ レイ ド] 一 3—フ エニルプロ ピオン酸 （参考化 合物 3— 1、 1 8 5 m g) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （5 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジウムオ ンカーボン （ 1 8 m g) を加え、 水素雰囲気下で一晩撹拌する。 セライ 卜ろ過により 反応液からパラ ジウムカーボンを除去し、 ろ液を減圧港縮し て標記化合物 （化合物 8— 1) 1 4 5 m g (定量的） を非晶 性粉末と して得る。
[ α ] D 2 0 - 5 4. 0。 ( c = 0. 5 2 , ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m 1 ) 32 8 3. 296 0, 1 736, 1 6 2 6, 1 5 3 2, 4 5 6. 1 2 0 4, 1 0 8 2 , 7 5 7, 7 0 2 実施例 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • (2 S) — 3— （4ー ビフ エ二リ ル） 一 2— [ 3— [ (2 S ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] — 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 8— 2)
m p 1 55 88. 8〜； L 5 9. 5て （分解）
[ ] 2 0
D 一 2 4. 5° ( c = 0. 4 8 , ジメ チルス ルホキシ ド）
I R (Κ Β c m 3433, 2 92 6, 2 36 1 7 3 5， 1 5 9 6 , 1 5 2 2 , 1 4 4 6 , 1 2 3 3 , 1 1 1 2， 7 6 0 , 6 9 7
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ビオ ン酸 （化合物 8 — 3 )
[ ] D 2 0 + 7. 2° ( c = 0. 4 9. ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 8 5 1 , 2 9 6 0 , 1 7 3 2 , 1 6 0 4 , 1 5 3 2. 1 3 8 8 , 1 2 1 6 , 7 6 0 , 6 9 8
• ( 2 R) - 3 - ( 4 - ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 8 — 4 )
• ( 2 R) 一 3 — （ 4 ー ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R ) — 2—カルボキシー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 8 — 5 )
m p 1 6 3. 0〜 1 6 3. 5 °C (分解）
[ α ] D " 0 + 2 5. 0。 （ c = 0. 4 8， ジメ チルス ルホキ シ ド）
I R (K B r , c m - 1 ) 3 3 8 8 , 3 1 6 6 , 2 9 6 0, 1 7 3 6 , 1 7 1 5 , 1 5 8 8 , 1 5 1 9. 1 2 8 0 , 1 1 1 2， 8 3 3 , 7 6 3
• ( 2 S ) — 3 - ( 4 - ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 S ) 一 2 —エ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 8 — 6 ) m p 1 1 0. 5〜 1 1 2. 2
[a] D 2 0 一 33. 8° (c = l. 0, クロ口ホルム） I R CK B r, cm- 1 ) 3423. 2956， 1 755, 1 72 0, 1 6 24, 1 5 29, 1 48 5, 1 449, 1 2 1 1, 1 084, 7 5 9, 6 9 7
• ( 2 S ) 一 3— （4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3 - [ (2 S ) 一 2—ブ トキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 8— 7) m p 92. 0〜 9 3. 5で
[a] Dム 0 — 3 5. 7° ( c = 1. 0, クロ口ホルム）
I R (K B r , cm一 1) 33 75, 3271, 2960, 1 74 6, 1 6 1 8, 1 5 7 9, 1 5 4 0, 1 2 0 5, 1 1 0 1， 84 5, 75 3, 6 9 6
• (2 S) — 3— （4ービフ エ二 リ ル） 一 2— [3— [ (2 S ) — 2—シク ロへキシルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキ シェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合 物 8 - 8 )
[ α ] D 2 0 一 8. 8° ( c = 0. 9 2， ジメ チルスル ホキシ ド）
I R CF i 1 m, c m一 1 ) 3 4 3 6, 2 9 3 8, 1 7 3 3， 1 6 2 7, 1 5 2 7, 1 2 1 6, 1 1 1 3， 1 0 7 6, 7 5 8
• ( 2 S ) 一 3— （4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [3— [ (2 S ) 一 2— ヒ ドロキシー 2—ヒ ドロキシカルバモイルェチル 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 8— 9 )
2 0 - 53. 8° ( c 0 , ク ロ口ホルム）
D
I R (K B r , c m 3269， 2959, 1 729, 6 2 3. 1 5 3 0 , 1 2 2 8 , 1 0 8 2， 7 6 1 , 6 9 8
(2 S) — 2— [ 3— [ ( 2 S ) 一 2—カルボキシー 2— ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2 ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 8— 1 0 )
m p 1 4 0. 8〜 1 4 2. 0 （分解）
[ ] 2 0
D - 2 0. 2° ( c = 0. 5 0 , ジメ チルス ルホキシ ド）
I R (K B r c m Α ) 296 ： 1 73 3 1 602, 1 5 3 3, 1 4 ， 1 3 6 8, 1 2 3， 0 5
• (2 S) — 2— [3— [ ( 2 R) 一 2—カルボキシー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 2 一ナフチル） プロ ビオン酸 （化合物 8 — 1 1 )
• (2 R) — 2— [3— [ (2 S) 一 2—カルボキシー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] _ 3— ( 2 一ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 8— 1 2 )
• ( 2 R) 一 2— [ 3— [ (2 R) — 2 -カルボキシー 2— ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2 一ナフチル） プロ ビオ ン酸 （化合物 8— 1 3)
2 0
D + 2 0. 8。 （ c = 0. 5 ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m ) 2960, 1 7 34, 1 6 02 5 2 8 , 1 2 1 6 0 5, 8 1 7. 7 4 6
• (2 S) - 2 - [ 3— [ ( 2 S ) 一 2—エ トキシカルボ二 ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 8— 1 4) m p 8 8. 2 8 9. 5て
[a] D 2 0 + 1 0. 4° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r, c m— 1) 3 3 78, 3 1 89. 2 9 6 8, 1 7 4 6, 1 6 1 7 , 1 5 7 0, 1 4 6 9 , 1 3 9 2
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— C ( 2 S ) 一 2—シク ロへキンルォ キシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソ ブチル ウ レイ ド] 一 3— ( 2—ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 8 - 1 5 )
9 7， ク ロ 口ホル
D - 4 5 4 （ c = 0
ム）
I R ( F i 1 m, c m ) 3 4 0 0 2 9 3 8, 2 8 6 2 1 7 3 2 , 1 6 1 5 5 3 1 1 4 5 0 , 1 2 1 6, 1 1 1 9 7 5 6 実施例 9
(2 S) 一 2— [ 3— [ ( 2 S ) 一 2 ヒ ドロキシー 2— ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3—イソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 9— 1 )
Figure imgf000102_0001
氷冷下、 I N水酸化ナ ト リ ウム （ 0. 3 m l ) 、 3 %過酸 化水素 （ 0. 2 8 m l ) および水 （ 1. 5 m l ) の混合溶液 に、 （ 2 S) — 2— [ 3— [ (2 S) — 2—べンジルォキシ 力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸フ エニルエス テル （参考化合物 3— 3、 1 7 5 m g) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （1. 5 m l ) 溶液を加え、 さ らに氷冷下で 2 0分間攪拌 する。 反応液にチォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液を加えた後、 1 0 %クェン酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出する。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後弒 圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで 精製した後、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （4 m l ) に溶解し、 窒素 雰囲気下で 2 0 %水酸化パラ ジウムオンカーボン （8 m g) を加え、 水素雰囲気下で一晚撹拌する。 セライ 卜ろ過により 反応液からパラジウムカーボンを除去し、 ろ液を減圧濃縮し て標記化合物 （化合物 9一 1 ) 4 0 m g ( 3 2 %) を非晶性 粉末と して得る。
2 0
D 一 3 9. 6° ( c = 0. 2 2, ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m L 2959. 1 72 7, 1 628, 1 5 2 8, 1 2 3 1. 9 0 9, 8 1 7 , 7 4 5
[製剤例] 本発明化合物の経口剤および点眼剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 1 m g 乳糖 6 6 . 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カソレシゥム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 0 . 6 m g 上記処方の錠剤に、 コ ーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン 通常のコーティ ング剤） 2 m gを用いてコーティ ングを施し、 目的とするコーティ ング錠剤を得る （以下の処方の錠剤も同 じ） 0
処方 2 1 0 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 6 2 . 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ビルセソレロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 0 6 m g コ ーティ ング剤 2 m g 処方 3 1 0 0 m g中
本発明化合物 2 0 m g 5 1 m g ト ウモロ コ シデンプン 1 5 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 5 m g ヒ ドロキシプロピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 1 m g タルク 1 m g コ ーティ ング剤 2 m g 処方 4 1 0 0 m g中
本発明化合物 0 m g 乳糖 3 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 1 0 m g カルボキシメ チルセルロース カノレシゥム 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 2 m g タルク 2 m g コ一ティ ング剤 2 m g 処方 5 2 2 0 m g中
本発明化合物 0 0 m g 糖 6 7 m g ト ウモロコ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 1 0 m g ヒ ドロキシプロ ビルセノレロース 1 0 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 4 m g タルク 4 m g コ ーティ ング剤 5 m g 2 ) 力ブセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g
¾糖 4 5 m g 本発明化合物と乳糖の混合比を変えることにより、 本発明 化合物の成分量が 1 Om g/カプセル、 30m g/カプセル、 5 O m g/カプセル、 1 0 O m g/カブセルのカプセル剤も 調製した。
3) 顆粒剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 3 0 m g マンニ トール 4 6. 5 m g ポ リ ビニルビ口 リ ドン K一 3 0 7 m g オイ ドラギッ ト R L 1 5 m g ト リ アセチ ン 1. 5 m g 処方 2 1 3 0 m g中
本発明化合物 5 0 m g 乳糖 5 5 m g バレイ シ ョ デンプン 2 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセル口一ス 4 m g タルク 微量
4) 注射剤
処方 1 0 m 1 中 本発明化合物 1 0〜 1 0 0 m g 塩化ナ ト リ ウム 9 0 m g 水酸化ナ ト リ ウム 適量 滅菌精製水 適量 発明の効果
[薬理試験]
エン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1活性の測定法と して、 N— ダンシノレー D-ァラニルーグリ シルー P-二 トロフ エ二ルァラ二 ルーグリ シン （D A G N P G) を基質と して用いて、 グリ シ ンと P- ニ ト ロ フ ヱ二ルァラニン間のペプチ ド結合の切断の 程度によって酵素活性を測定する Florentin らの方法が知 られている （Anal. Biochem. , 14L. 62-69 (1984) ) 。 そこ で、 この文献に記載された方法に準じて、 本発明化合物のェ ン ドぺプチダ一ゼ 2 4. 1 1への作用を検討した。
(実験方法）
酵素樣品は、 Malfloy らの方法 （J. Biol. Chem. , 259. 1 4365-14370 (1984) ) に準じて、 以下の方法により ラ ッ ト腎 臓から抽出したものを用いた。
W i s t a r系ラ ッ トから腎臓を摘出し、 ト リスー塩酸緩 衝液 （5 mM、 p H 7. 4、 1 2 5 mMの D—マ ンニ トール および 1 2 m Mの塩化マグネシウムを含む） 中でホモジナイ ズした後、 低速遠心 （ 1 , O O O x g) して上清を得た。 そ の上潸を 1 2 0分間高速遠心 （ 7， 0 0 0 g ) して得られ たペレ ッ トを ト リスー塩酸緩衝液 （2. 5mM、 p H 7. 4、 6 2. 5 mMの D- マ ンニ トールおよび 6 mMの塩化マグネ シゥムを含む） に懸濁する。 再度低速遠心、 高速遠心の操作 をして得られたペレツ トをへぺス緩衝液 （ 5 mM、 p H 7 4) に懇濁するこ とにより酵素標品を得た。
次に、 本発明化合物の酵素標品への作用を検討するため 表 1の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応させた, 表
Figure imgf000107_0001
上記溶液 1 5 0 μ 1 を 3 7でで 3 0分間イ ンキュベーショ ンした。 1 0 0 °Cで 5分間煮沸した後、 ト リス ー塩酸緩衝液 (5 0 mM、 p H 7. 4) を 1. 3 5 m l加え、 5分間中速 遠心 （5, 0 0 0 g) して上清を得た。 その上清の蛍光強 度 （波長 3 4 2 nmで励起、 562 nmで発光） を測定した。 被験化合物の酵素標品に対する阻害作用の程度は、 下記の 式により求めた阻害率を用いた。
A - B
阻害率 （％) X 0 0
A
A ： 被験化合物非存在下での反応液の蛍光強度 B ： 被験化合物存在下での反応液の蛍光強度 (結果）
表 2に実験結果の一例と して、 化合物 2— 1、 化合物 3— 1、 化合物 3— 2、 化合物 3— 4、 化合物 8 - 1、 化合物 8 一 2、 化合物 8 - 3、 化合物 8— 9、 化合物 8 - 1 0および 化合物 9一 1におけるエ ン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1を 5 0 %阻害するのに要した濃度 （ I C 5 D) を示す。
表 2
I 50 (M)
化合物 2 - 1 5. 4 10 "9
化合物 3— 1 1. 1 X 1 0 _9
化合物 3— 2 3. 1 X 1 0 "9
化合物 3— 4 6. 5 1 0 "8
化合物 8— 1 3. 2 X 1 0 -10
化合物 8 - 2 9. 5 X 1 0— 10
化合物 8— 3 2. 1 1 0 '9
化合物 8 - 9 1. 6 X 1 0 -,0
化合物 8— 1 0 4. 8 X 1 0 "9
化合物 9 - 1 2. 7 X 10 -,O
表 2から明らかなように、 本発明化合物はエ ン ドべプチダ ーゼ 2 4. 1 1活性を低濃度で顕著に阻害する こ とが認めら れた。
以上のことから、 本発明化合物は優れたェン ドぺプチダー ゼ 2 4. 1 1阻害活性を有しており、 エ ン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1が関与する疾患である心不全、 高血圧等の心血管系 疾患、 腎不全等の肾疾患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障害、 肥 満症等の内分泌， 代謝性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫疾患等 の治療剤および筋肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と して広い 医薬用途を有し、 さ らに、 ア ンジォテ ン シ ン変換酵素に対す る抑制活性を有しているこ とを考え併せると、 心不全、 高血 圧等の心血管系疾患治療剤と して特に優れたものであるこ と が明らかである。 産業上の利用可能性
本発明はエ ン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 に対して阻害作用 を有し、 心不全、 高血圧等の心血管系疾患、 不全等の胥疾 患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障害、 肥満症等の内分泌 ， 代謝 性疾患、 リ ゥマチ等の自己免疫疾患等の治療剤および筋肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と して有用なヒ ドロキシ基を含有す る新規 1 , 3 —ジアルキルゥレア誘導体に関するものである。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [I] で示される化合物およびその塩類,
Figure imgf000110_0001
[式中、 R 1 はエステル、 ア ミ ドまたはヒ ドロキサム酸に 変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
R は低級アルキル基またはフ ヱニル低級アルキル基を示 し、 該フ ヱニル低級アルキル基のフヱニル環はハロゲン原子、 低級アルギル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基または低 級アルキ レンジォキシ基から選択される基で置換されていて もよい。
R 。 は水素原子、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルァ ミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級ァルキ ル基、 メ ルカプ ト低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル 基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 イ ミ ダゾリ ル低級アルキル基、 イ ン ド リ ル低級アルキル基、 置換基を有 していてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよいフヱ ニル低級アルキル基、 置換基を有していてもよいナフチル基、 または S換基を有していてもよいナフチル低极アルキル基を 示 し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド 口キン基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 （置換） フ エ ニル基または （置換） ナフチル基から選択され、 （置換） と はハロゲン原子、 低极アルキル基、 ヒ ドロキン基、 低級アル コキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基 または低級アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されて いてもよいこ を示す。
R i 4 はエステル、 ア ミ ドまたはヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す。 ]
2 下記一般式 [I] で表わされる化合物およびその塩
Figure imgf000111_0001
[式中、 R 1 は低級アルキルエステル、 炭素数 3 〜 6個の シク ロアルキルエステル、 低級アル力ノ ィルァ ミ ノ低級アル キルエステル、 フ エニル低級アルキルエステル、 フ ユニルェ ステルも し く はイ ンダニルエステル ； アンモニア、 低級アル キルア ミ ンも し く はフヱニル低級アルキルァミ ンとのア ミ ド ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル 基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル、 該フ ヱニルおよび該フ ヱニル低級アルキルア ミ ンのフヱ二ル環はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ァ ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよい。
は低級アルキル基またはフ ヱニル低极アルキル基を示 し、 該フエニル低級アルキル基のフユ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基または低 級アルキ レン ジォキシ基から選択される基で置換されていて もよい。
R 3 は水素原子、 低級アルキル基、 ァミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルァ ミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 メ ルカプト低級アルキル基、 カルボキシ低扱アルキル 基、 低扱アルコキシ力ルポニル低級アルキル基、 イ ミ ダゾリ ル低級アルキル基、 イ ン ド リ ル低級アルキル基、 置換基を有 していてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよいフ ヱ ニル低級アルキル基、 置換基を有していてもよいナフチル基、 または置換基を有していてもよいナフチル低扱アルキル基を 示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルァ ミ ノ基、 （置換） フ ヱ ニル基または （置換） ナフチル基から選択され、 （置換） と はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アル コキシ基、 低級アルキレンジォキン基、 ^ ト ロ基、 ア ミ ノ基 または低級アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されて いてもよいこ とを示す。
R ， は低級アルキルエステル、 炭素数 3 〜 6個のシク ロア ルキルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエス テル、 フ ヱニル低級アルキルエステル、 フエニルエステルも し く はィ ンダニルエステル ； ア ンモニア、 低級アルキルア ミ ン も し く はフ ニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ド ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示 し、 該フ ヱニル低級アルキル、 該フ エニルおよび該フ ヱニル 低級アルキルア ミ ンのフ ヱ二ル環はハロゲン原子、 低极アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレン ジォキ シ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低极アルキルア ミ ノ
0 一 基から選択される基で置換されていてもよい。 ]
3 . R 3が置換基を有していてもよいフ ヱニル基、 置 換基を有していてもよいフ エニル低級アルキル基、 置換基を 有していてもよいナフチル基、 または置換基を有していても よいナフチル低級アルキル基を示し、 前記の置換基はハ口ゲ ン原子、 低扱アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低扱アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アル キルア ミ ノ基、 （置換） フ ヱニル基または （置換） ナフチル 基から選択され、 （置換） とはハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキ ン基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレ ン ジォ キシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基か ら選択される基で置換されていてもよいこ とを示す請求項 2 記載の化合物およびその塩類。
4 . R 3が置換基を有していてもよいフ ニル低級ァ ルキル基を示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジ ォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基また は （置換） フ エニル基から選択され、 （置換） とはハロゲン 原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級 アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよい こ とを示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
5 . R 3が B換基を有していてもよいナフチル低級ァ ルキル基を示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レン ジ ォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基 から運択される こ とを示す請求項 2記載の化合物およびその
^DL類 O
6 . R 3が置換基を有していてもよいベンジル基を示 し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キン基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または （置 換） フ ニル基から選択され、 （置換） とはハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ 基またはァ ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよい こ とを示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
7 . R 3が置換基を有していてもよいナフチルメ チル 基を示し、 前記の置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基またはア ミ ノ基 から選択される こ とを示す請求項 2記載の化合物およびその n 0
8 . R 3がフ エニル基、 ナフチル低級アルキル基また は置換基を有していてもよいフヱニル低級アルキル基を示し、 前記の置換基はフエニル基またはハロゲン置換基フ ニル基 から選択される こ とを示す請求項 2記載の化合物およびその
¾m o 9 . R "が低級アルキル基またはフ エニル低級アルキ ル基を示し、 該フヱ二ル低极アルキル基のフ ヱニル環はヒ ド 口キシ基または低級アルコキシ基から選択される基で置換さ
2 ていてもよい請求項 2から躋求項 8記載の化合物およびそ の塩類。
1 0 . R 2がイ ソブチル基を示す請求項 2 から請求項 8 記載の化合物およびその塩類。
1 1 . R よが低极アルキルエステル、 炭素数 3 〜 6個の シク ロアルキルエステル、 フ ヱ二ル低級ァルキルエステルも し く はイ ンダニルエステル ； またはヒ ドロキサム酸に変換さ れていてもよいカルボキシル基を示し、 が低級アルキル 基またはフ ヱニル低級アルキル基を示し、 該フ ヱニル低級ァ ルキル基のフ ユニル環は ヒ ドロキシ基または低級アルコキシ 基から選択される基で置換されていてもよ く 、 R 4が低扱ァ ルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステル、 フヱニル エステルも し く はイ ンダニルエステルに変換されていてもよ いカルボキシル基を示す請求項 2から請求項 8記載の化合物 およびその塩類。
1 2 . R 1 が低級アルキルエステル、 炭素数 3 〜 6個の シク ロアルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステルも し く はィ ンダニルエステル ； またはヒ ドロキサム酸に変換さ れていてもよいカルボキシル基を、 R 2が低級アルキル基を、 R 4が低級アルキルエステル、 フ エ二ル低級ァルキルエステ ル、 フ ェニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換さ れていてもよいカルボキシル基を示す請求項 2から請求項 8 記載の化合物およびその塩類。
3 一
1 3 . R 1が低极アルキルエステル、 炭素数 3 〜 6個の シク 口アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステルも し く はイ ンダニルエステル ； またはヒ ドロキサム酸に変換さ れていてもよいカルボキシル基を、 R がイ ソブチル基を、 R 4が低級アルキルエステル、 フヱニル低級アルキルエステ ル、 フ ヱニルエステルも し く はイ ンダニルエステルに変換さ れていてもよいカルボキシル基を示す請求項 2から蹐求項 8 記載の化合物およびその塩類。 1 4 . R "1 がェチルエステル、 ブチルエステル、 シク ロ へキシルエステルも し く はべンジルエステル ； またはヒ ドロ キサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、 R が低級アルキル基またはフヱ二ル低极アルキル基を示し、 該フヱニル低級アルキル基のフヱニル環はヒ ドロキシ基また は低級アルコキシ基から選択される基で置換されていてもよ く 、 R 4がェチルエステル、 フエニルエステルも し く はベン ジルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す 請求項 2から請求項 8記載の化合物およびその塩類。 1 5 . R 1 がェチルエステル、 ブチルエステル、 シク ロ へキシルエステルも し く はベンジルエステル ； または ヒ ドロ キサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を、 R が 低級アルキル基を、 R 4がェチルエステル、 フ ヱニルエステ ルも し く はべンジルエステルに変換されていてもよいカルボ キシル基を示す請求項 2から請求項 8記載の化合物およびそ の塩類。
4 一
1 6 . R 1がェチルエステル、 プチルエステル、 シク ロ へキシルエステルも し く はベンジルエステル ； または ヒ ドロ キサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を、 R 2が イ ソブチル基を、 R 4がェチルエステル、 フ Lニルエステル も し く はべンジルエステルに変換されていてもよいカルボキ シル基を示す請求項 2から請求項 8記載の化合物およびその 塩類。
1 7 . R 1がェチルエステルまたはブチルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を、 R 2が低級アルキル 基またはフ ヱニル低級アルキル基を示し、 該フ ヱニル低級ァ ルキル基のフ エニル環はヒ ドロキシ基または低級アルコキシ 基から選択される基で置換されていてもよ く 、 R 4がカルボ キシル基を示す請求項 2から請求項 8記載の化合物およびそ の塩類。
1 8 . R 1がェチルエステルまたはブチルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を、 R 2が低級アルキル 基を、 R がカルボキシル基を示す請求項 2から請求項 8記 載の化合物およびその塩類。
1 9 . R 1がェチルエステルまたはブチルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を、 R がイ ソプチル基 を、 R がカルボキシル基を示す請求項 2から請求項 8記載 の化合物およびその塩類。
2 0 . 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシー 2 — ヒ ドロキシェ
5 一 チル） 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ェニルプロ ピオ ン酸。
2 1. 3 - (4 ー ビフ エ二リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 —力 ルボキシー 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸。
2 2. 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシー 2 — ヒ ドロキシェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 4 一フル オロフ ヱニル） フエニル] プロ ピオン酸。
2 3. 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシ一 2 — ヒ ドロキシェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — ( 2 一ナフチル） プロ ピオ ン酸。
2 4. ( 2 S ) - 3 - ( 4ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 一 [ ( 2 S ) — 2 —カルボキン一 2 — ヒ ドロキ シェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸。 2 5. ( 2 S ) — 3 — （ 4 一 ビフヱ二 リ ル） 一 2— [ 3 一 [ ( 2 S ) 一 2—エ トキシカルボ二ルー 2 — ヒ ドロキシェ チル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸。
2 6. ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) — 2 —カルボキ シ一 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 -ナフチル
) プロ ピオ ン酸。
6 -
2 7. (2 S) — 2— [ 3— [ (2 S) — 2—ブ トキシ カルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチル） 一 3—イ ソブチルウ レ イ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸。 2 8. 請求項 1から請求項 2 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とするエン ドべプチダーゼ 24. 1 1阻害剤。
2 9. 請求項 1から請求項 2 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする心血管系疾患、 胥疾患、 胃腸障害、 痛 み、 内分泌 · 代謝性疾患および自己免疫疾患から選択される 疾患に対する治療剤。
3 0. 請求項 1から請求項 2 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする心不全、 高血圧、 腎不全、 下痢、 胃酸 過多、 筋肉痛、 片頭痛、 肥満症およびリ ウマチから選択され る疾患に対する治療剤。
3 1. 請求項 1から請求項 2 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする心血管系疾患治療剤。
3 2. 請求項 1から請求項 2 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする心不全治療剤。
3 3. 請求項 1から請求項 2 7記載の化合物またはその 塩類を有効成分とする高血圧治療剤。
7 一
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156784A (en) * 1997-12-18 2000-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as phosphotyrosine mimics
JP2007504132A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 受容体に結合するペプチドおよび化合物
US8067367B2 (en) 2002-09-18 2011-11-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods of increasing platelet and hematopoietic stem cell production
US8227422B2 (en) 1996-06-07 2012-07-24 Glaxosmithkline Llc Peptides and compounds that bind to a receptor
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10238660B2 (en) 2009-05-13 2019-03-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US10398698B2 (en) 2013-02-17 2019-09-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Uses
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985968A (en) * 1997-11-17 1999-11-16 Air Products And Chemicals, Inc. Surface tension reduction with N,N-dialkyl ureas
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
US6842358B2 (en) * 2002-08-01 2005-01-11 Netlogic Microsystems, Inc. Content addressable memory with cascaded array
DE10252650A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
US7045653B2 (en) * 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
BRPI0409627A (pt) * 2003-04-21 2006-04-25 Elan Pharm Inc 2-hidróxi-3-diaminoalcanos de fenacila
GB2425310B (en) * 2003-12-31 2008-04-16 Council Scient Ind Res N-aryloxypropanolyl-N' -phenethyl-urea
US6962945B2 (en) 2004-03-26 2005-11-08 Council Of Scientific And Industrial Research N-aryloxypropanolyl-N′-phenethyl-urea
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
ATE450262T1 (de) * 2005-11-25 2009-12-15 Galapagos Sas Harnstoff-derivate als calcium-rezeptor- modulatoren
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
SG176010A1 (en) * 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
RS53664B1 (en) * 2009-05-28 2015-04-30 Novartis Ag SUBSTITUTED AMINOPROPIONIC ACID DERIVATIVES AS NEPRILIZINE INHIBITORS
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5790645B2 (ja) * 2010-04-30 2015-10-07 日産化学工業株式会社 ビスアミノフェニルアルキルウレアの新規な製造方法
DK2956464T3 (en) 2013-02-14 2018-07-16 Novartis Ag Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors
KR20150119107A (ko) 2013-02-14 2015-10-23 노파르티스 아게 개선된 생체내 효능을 갖는 nep 억제제로서의 치환된 비스페닐 부탄산 유도체

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832851A (ja) * 1980-12-18 1983-02-25 シエリング・コ−ポレ−シヨン 置換ジペプチド類、その製造方法および該ジペプチドを含有する薬剤組成物
JPS62292753A (ja) * 1986-06-10 1987-12-19 メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング アミノ酸誘導体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1406A (en) * 1980-12-18 1988-04-22 Schering Corp Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
JPS5823851A (ja) * 1982-07-29 1983-02-12 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 耐熱性樹脂組成物
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
JP2775690B2 (ja) * 1989-08-22 1998-07-16 昭和シェル石油株式会社 スリップ・レイヤー・シート
HU9301446D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors or fetrovirus protease
US5475027A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
JPH0672985A (ja) * 1992-08-28 1994-03-15 Ono Pharmaceut Co Ltd （チオ）ウレア誘導体
JP3118738B2 (ja) * 1992-12-22 2000-12-18 小野薬品工業株式会社 （チオ）ウレア誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832851A (ja) * 1980-12-18 1983-02-25 シエリング・コ−ポレ−シヨン 置換ジペプチド類、その製造方法および該ジペプチドを含有する薬剤組成物
JPS62292753A (ja) * 1986-06-10 1987-12-19 メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング アミノ酸誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAVEL MAJER, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Vol. 59, No. 7, (April: 1994), p. 1937-1938. *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8227422B2 (en) 1996-06-07 2012-07-24 Glaxosmithkline Llc Peptides and compounds that bind to a receptor
US6156784A (en) * 1997-12-18 2000-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as phosphotyrosine mimics
US8067367B2 (en) 2002-09-18 2011-11-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods of increasing platelet and hematopoietic stem cell production
US8283313B2 (en) 2002-09-18 2012-10-09 Janssen Pharmaceutica, Nv Methods of increasing platelet and hematopoietic stem cell production
JP2007504132A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 受容体に結合するペプチドおよび化合物
JP4848277B2 (ja) * 2003-08-28 2011-12-28 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 受容体に結合するペプチドおよび化合物
US10238660B2 (en) 2009-05-13 2019-03-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10398698B2 (en) 2013-02-17 2019-09-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Uses
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US11759465B2 (en) 2018-01-31 2023-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Uses
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression

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