WO1996035685A1

WO1996035685A1 - Derives de 1,4-benzodioxine

Info

Publication number: WO1996035685A1
Application number: PCT/JP1996/001252
Authority: WO
Inventors: Toshihiro Takahashi; Kohei Inomata; Norio Oshida; Nobutoshi Kubota; Tamiko Hamada; Naohito Iwata
Original assignee: Nisshin Flour Milling Co., Ltd.
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1996-11-14
Also published as: EP0825189A4; EP0825189A1; DE69618634T2; KR100490003B1; CA2220759A1; US6130243A; EP0825189B1; DE69618634D1; CA2220759C; KR19990014740A; ES2170855T3; JP3068198B2

Description

明細書

発明の名称

1, 4—ベンゾジォキシン誘導体

技術分野

本発明は、新規な 1, 4一べンゾジォキシン誘導体およびその薬理学的に許容される塩並びにこれらの製造方法に関する。

さらに本発明は、 1， 4—ベンゾジォキシン誘導休を有効成分として含有する哺乳動物の糖尿病、高血糖症および肥満症の予防または治療剤に関する o

背景技術

糖尿病は生体内のグルコースの利用が不十分である病態である。この結果、血糖値の増加あるいは慢性的な高血糖が生じ、種々の合併症を誘発する。糖尿病の治療においては血中のグルコースのレベルをいかに正常化するかが重要である。その方法として、現在、インスリン（血糖をコント口ールする生体内ホルモン）の非経口的投与、薬物の経口的投与および食事療法が行なわれている。現在、糖尿病は、 I型糖尿病および Π型糖尿病の 2つの主要な形態に分類されている。

I型糖尿病はインスリンの不足によるものであり、基本的にはインスリンの投与により改善される。一方、 II型糖尿病はインスリン非依存性型の糖尿病であり、インスリンレベルが正常あるいは増加した状態においてさえ起こる。これは、インスリンに対する組織の反応が正常でないことを意味している。 II型糖尿病の治療においては、インスリン分泌を促進する薬物あるいは食餌中に含まれる糖の吸収を抑制する薬物の経口投与、ィンスリンの非経口投与、食事療法が行なわれている。しかし、これらは、糖尿病の根本的治療法ではなく、副作用や患者の苦痛を伴うことが多いため、より新しい、糖尿病の病態を改善する薬品の開発が切望されている。さらに、 π型糖尿病の多くは肥満症であることも知られており、糖尿病の発症と肥満症が密接に関わっていると考えられている。また、肥満症である糖尿病患者は、その肥満を解消することにより糖尿病も改善されることが知られている。

肥満症は、生体内に脂肪が蓄積されることによって起こると考えられており、肥満症を改善するためには蓄積した脂肪を消費する必要がある。また、最近ヒトのみならずぺットにおいても過剰な栄養や運動不足により肥満症、あるいは糖尿病が問題となってきている。さらに、食肉用動物においても、脂肪を低減し赤身肉部分を多くする方法が望まれている。

—方、 -アドレナリン作動性受容体には^ 1、 ^ 2および^ 3のサブタイプが知られている。 /9 1受容体の刺激は主として心拍数の増加を引き起こす。 /S 2受容体の刺激は主として気管支拡張および平滑筋の弛緩を引き起こす。 9 3受容体の刺激は、主として脂肪分解（脂肪組織のトリグリセリドをグリセロールおよび遊離脂肪酸へ分解すること）およびエネルギ一消費を促進し、これにより脂肪量の低減を起こす。従って、 /5 3作動活性を有する化合物は抗肥満活性を有すると考えられる。さらに、それらは II型糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖作用を示すことが報告されている。これらは 3作動薬が、哺乳動物における肥満症の改善ならびに哺乳動物の糖尿病における高血糖状態に有用であることを示してい.る。

現在、知られている主な 5 3作動薬には、例えば、以下のようなものがある。 1つは、ァインスワースらにより特開昭 56- 5444号において下記式 (XVI)

を有する化合物（BRL 37344) およびそのカルボン酸メチルエステル（BRL 35135)またはその医薬として適当なその塩が開示されている。これらの化合物は、抗肥満活性、抗高血糖活性を有する。また、 BKL 35135はラットにおける脂肪分解活性（/3 3 )を有する（Nature、 309巻、 163、 1984)。 β 3 ァドレナリン受容体に対する作用は、この種の化合物が抗肥満薬として有用であること示している。さらにこの種の化合物は II型糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖症作用を有することが報告されている。 /3 3作動薬を用いた糖尿病または肥満症の治療における欠点は、他の^受容体を刺激する可能性とそれに伴う副作用である。これらの例として 2受容体の剌激による筋肉振顫、および^ 1受容体の刺激による心拍数の増加が考えられる。 BRL 35135は /3 3作動活性を有するが、；5 1または/ S 2作動活性も有しており、これらが副作用を惹起すると考えられる。

—方、ブルーム（Bloom) らは特開平 5-320153号において下記式（XVII)

(式中、 Rはカルボキシ、アルコキシカルボニルあるいはそれらの塩を表わす）を有する化合物（CL 316243) を開示している。

エプステインらは特開平 7-2831号において下記式（XVIII)

(XVIII)

(式中、 Rはカルボキシ、アルコキシカルボニルあるいはそれらの塩を表わす）の化合物を開示している。上記化合物は /3 1および 2に対するよりも 3 3に対する作動活性が大きく、選択性を有している。しかし、上記式（χνπ) および（χνπι) の化合物は全て齧歯類、特にラットを用いての 3作動活性であり、ヒ卜の 3受容体に対する作動活性は不明である。最近、ヒトによる作用をより正確に予測する評価法が開発された。これらの評価法は神経芽細胞に発現されたクローン化ヒト 3受容体を用い、 cAMP産生の上昇を測定することによりヒト 3 3作動活性を測定することができる。この培養細胞に対する種々の化合物の作動作用はヒトにおける化合物の^ 3作動活性の指標を提供する（Molecular Pharma ， 42巻，？53, 1992)

3作動薬は、抗肥満薬あるいは抗糖尿病薬として有用であり、一方で、年々、肥満症あるいは糖尿病の患者は増加する傾向にある。そこで、既存の /3 3作動薬とは異なる化学構造を有し、さらにヒ卜 /3 3作動活性が明確である化合物の開発が望まれている。

発明の開示

本発明者らは、ヒト ;5 3作動活性を有し、さらに、 II型糖尿病モデル動物において抗高血糖作用を有する化合物を目指して鋭意研究を行なった結果、特定の構造を有する 1, 4一べンゾジォキシン誘導体が上記の要件を満たすことを見いだした。本発明の化合物は、ラッ卜の脂肪細胞において脂肪分解を誘発し（ラット ^ 3作動活性）、さらにヒト /3 3受容体を有する神経芽細胞において cAMP産生を上昇させる（ヒト /5 3作動活性）。また、 Π型糖尿病のモデル動物において抗高血糖作用を有する。

本発明は、一般式（I )

〔式中、 Aは、ァリール基または（C₃— C₈) シクロアルキル基を表わし、および! ?₂は、同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、（d—Ce ) アルキル基、トリフルォロメチル基、（d— c₆) アルコキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基またはァリール（C !—C アルキルォキシ基（ここでァリール基、ァリールォキシ基またはァリール（C !— C₆ ) アルキルォキシ基は、場合により 1または 2個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表わし、または、と R ₂とは一緒になって- 0CH ₂0-を表わし、

R ₃は、水素原子または一 C₆アルキル基を表わし、

R₄は、水素原子または C0₂R ₅を表わし、

R₅は、水素原子または（d—Ce ) アルキル基を表わし、

Xは、一般式（II)または（III) (in)

(式中、 nは 1または 2を表わす）を有する 2価の基を表わす〕

で示される 1， 4一べンゾジォキシン誘導体およびその薬理学的に許容される：に関する。

本発明は、さらに上記一般式（I )で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳動物における糖尿病、高血糖症、肥満症の予防または治療剤にも関する。

本明細書の式において、 *を付された炭素原子は不斉炭素原子であることを表す。

本発明の上記一般式（ I )中において、

Aで示されるァリール基としては、フヱニル、ナフチル基等が挙げられ、 (C₃ - C₈ ) シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基等が挙げられ、

R i . R ₂で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素が挙げられ、（d—Ce ) アルキル基としては、直鎖または分岐鎖状のメチル、ェチノレ、プロピル、イソプロピル、ブチノレ、 sec—ブチノレ、 t ーブチノレ、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル基等が挙げられ、（d 一 C₆) アルコキシ基としては、直鎖または分岐鎖状のメトキシ、エトキシ，プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 t一ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、へキソキシ、イソへキソキシ基などが挙げられ、ァリール基としては、フヱニル、ナフチル基等が挙げられ、ァリ一ルォキシ基としては、フヱノキシ、ナフトキシ基等が挙げられ、ァリール (C! -C₆) アルキルォキシ基としては、ベンジルォキシ、フヱネチルォキシ、フヱニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ等が挙げられ、

R₃で示される（d—Ce) アルキル基としては、直鎖または分岐鎖状のメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル基等が挙げられ、

R₅で示される（d—C₆) アルキル基としては、直鎖または分岐鎖状のメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル基等が挙げられる

本発明において、一般式（ I ' )

(式中、 A , R , . R ₂、 R₃、 R₄、 R ₅および Xは前述した通りである）で示される 1, 4一べンゾジォキシン誘導体が特に有用である。

本発明の好ましい化合物は、前記式（ I ) または（Γ ) において、 Aがフヱニル基または（C₄— C₇) シクロアルキル基であり、および R₂が同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、（d— C₄) アルキル基、トリフルォロメチル基、（d— c₄) アルコキシ基、フヱニル基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフヱノキシ基またはベンジルォキシ基を表すか、あるいは I?,と β₂とは一緒になって- OCH₂0-を表し、 R₃は（d—C₄) アルキル基を表し、 R₄は水素原子または C0₂R₅を表し、 K ₅は水素原子または（d—C アルキル基を表し、 Xは前記式（Π) または（III)を有する 2 価の基を表す化合物またはその薬理学的に許容される塩である。

本発明のより好ましい化合物は、前記式（I ) または（ 1 ' ) において、 Aがフヱニル基またはシクロへキシル基であり、および R ₂がともに水素原子であるか、あるいはその一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、（d—C₄) アルキル基、トリフルォロメチル基、（d— C₄) アルコキシ基、フヱニル基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフエノキシ基またはベンジルォキシ基を表すか、あるいは!?！と!^とは一緒になつて- 0CH₂0-を表し、 R₃は (d -C₄ ) アルキル基を表し、 R₄は水素原子を表し、 B₅は水素原子または（d—CJアルキル基を表し、 Xは前記式（II) または（I I I ) を有する 2価の基を表す化合物またはその薬理学的に許容され ¾である。

本発明のさらにより好ましい化合物は、前記式（I ) または（ 1 ' ) において、 Aがフヱニル基であり、および R₂がともに水素原子であるか、あるいはその一方が水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、フヱニル基、場合により塩素原子で置換されていてもよいフ Xノキシ基またはベンジルォキシ基を表すか、あるいは R ,と R ₂とは一緒になって- 0CH₂0 -を表し、 R₃はメチル基を表し、 R₄は水素原子を表し、 R₅は水素原子、メチル基またはェチル基を表し、 X は前記式（II) (式中 nは 1である）を有する 2価の基を表す化合物またはその薬理学的に許容される塩である。

本発明の特に好ましい化合物は次の L 4—ベンゾジォキシン誘導体である： 6 - {2—〔2—ヒドロキシ一 2— (3—メトキシフヱニル）ェチル〕了ミノ } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

6— {2 - 〔2—ヒドロキシー 2— （3—トリル）ェチル〕アミノ} プ口ピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル、

6— 〔2— （2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル）ァミノ〕プロピノレ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル、

7— 〔2— （2—ヒドロキシ一 2—フヱニルェチル）ァミノ〕プロピル -2, 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

6—〔2—（2—ヒドロキシ一 2―ピぺロニルェチル）ァミノ〕プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル、

6— (2- 〔2— （3—クロ口フエニル）一2—ヒドロキシェチル〕ァミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル、

6 - {2—〔2—ヒドロキシー 2— (3—トリフルォロメチルフヱニル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2 一力ルボン酸メチルエステル、

6— {2—〔2—ヒドロキシー 2— （4一フルオロフヱニル）ェチル〕ァミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

(2'R, 2"R)- 6 - (2 - [2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ} プロピル一 2.3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2 一力ルボン酸ェチルエステル、 (2'S, 2 )— 6— {2- [2 - (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] ァミノ）プロピル一 2, 3—カルボン酸ェチルエステル、

(2R,2'R, 2"E)-6- {2- [2 - (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2，3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステル塩酸塩、

(2R, 2'S, 2"R)- 6 - {2— [2— (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル、

(2S,2'R, 2"R)-6- {2 - [2 - ( 3—クロロフヱ二ル）,一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ- 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル、

(2S, 2'S, 2"R)— 6— {2- [2 - (3—クロ口フエニル）一2—ヒド口キシェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシンー 2—カルボン酸ェチルエステル。

本発明の化合物には、一般式（I )の化合物で可能な光学異性体、代謝産物、代謝前駆物質を包含する。

本発明の一般式（I )で示される化合物は種々の慣用方法、例えば以下に示す方法で製造することができる。

(a) 一般式（IV)

(式中 A、 Rj. R₂および nは上記の式（I )に定義した通りである）の化合物と一般式（V)

(式中 R₃、 E₄および R₅は上記の式（ I )に定義した通りである）の化合物とを反応させて、一般式（VI)

(式中 A、 Ri . R₂、 R₃ E₄、 R₅および nは上記の式（ I )に定義した通りである）の化合物を製造し（A工程）、この化合物を還元する（B工程）ことによって一般式（VII)

(式中 A、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および nは上記の式（I )に定義した通りである）で示される目的の 1, 4一べンゾジォキシン誘導体が製造される。

A工程は前記一般式（VI)を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反応は Dean- Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、あるいは無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム, 無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤存在下で行なわれる。

使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1. 2—ジクロロェチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の溶媒中で 1時間ないし 5時間加熱還流下で行なわれる。さらに好適にはベンゼン中で 1時間ないし 3時間加熱還流し、脱水することによって行なわれる。

B工程は、前記一般式（VII) を製造する工程であり、前記一般式（VI)を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下、または触媒の存在下で水素添加することにより行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジィソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。

反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類：メタノール、ェ夕ノール、ィソプロパノール等のアルコール類：ジメチルスルホキシド等のスルホキンド類；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 24時間である。好適にはアルコール類の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、 1時間ないし 5時間、氷冷下ないし 50°Cで行なわれる。

接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウム一炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には l〜5 KgZcm ²の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 24時間である。反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、 0 °Cないし 50 °Cで 0. 5時間ないし 12時間で行なわれる。

上記 A、 B工程は場合により、同一容器中で行なうことができる。すなわち式（IV)の化合物と式（V )の化合物を溶媒中、触媒存在下接触水素化条件下で式（VII)の化合物を製造することができる。使用される触媒としては、パラジウム一炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。

使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類：酢酸メチル、酢酸ェチル等の有機酸エステル類：酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には l〜5 KgZcm ²の水素ガスが用いられる。反応は好適には、アルコ一ル溶媒、特にメタノール、エタノール中、さらに好適にはメタノールないしエタノール中、酢酸存在下に触媒として酸化白金を用いて大気圧の水素ガスを用いて、 0 °Cないし 50°Cで 3時間ないし 12時間で行なわれる。

( b ) —般式（VIII)

(式中 A、および R₂は上記の式（ I )に定義した通りである）の化合物と. 一般式（V )

(V )

(式中、 A、 K₃、 R₄、 R₅は上記の式（I )に定義した通りである）の化合物を反応させて、一般式（IX)

で示される化合物を製造し（C工程）、この化合物を還元する（D工程）ことにより一般式（X )

で示される目的の 1, 4—ベンゾジォキシン誘導体が製造される。

C工程は前記一般式（IX)を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反応は Dean-Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、あるいは無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ存在下で行なわれる。

反応は通常、溶媒存在下で好適に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メ夕ノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

D工程は、前記一般式（X )の化合物を製造する工程であり、前記一般式 (IX)の化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下、または触媒の存在下で水素添加することにより行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナ卜リゥム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジィソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。

反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプ口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノ一ル、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適にはアルコール類の溶媒中で水素化ホウ素ナ卜リウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、 1時間ないし 5時間、氷冷下ないし 50°Cで行なわれる。

接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウム一炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類：メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には l〜5 K_g /cin ²の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、 0 °Cないし 50 °Cで 0. 5時間ないし 6時間で行なわれる。

上記 Cおよび Dの工程は場合により、同一容器中で行なうことができる。すなわち一般式（V )の化合物と式 (VIII)の化合物を溶媒中で、触媒存在下接触水素化条件下で式（X )の化合物を製造することができる。使用される触媒としては、パラジウム一炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、ェタノール、ィソプロパノ一ル等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には l〜5 KgZcni ²の水素ガスが用いられる。反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、さらに好適にはメタノールないしエタノール中、酢酸存在下に触媒として酸化白金を用いて大気圧の水素ガスを用いて、 0 °Cないし 50°Cで 3時間ないし 12時間で行なわれる。

( c ) 一般式（XI)

(式中 A、 i . E₂は上記の式（ I )に定義した通りである）の化合物と一般式 (XII)

(式中] ?₃、 E₄、 R₅は上記の式（I )に定義した通りである）の化合物とを反応させて、一般式（XIII)

で示される目的の 1， 4一べンゾジォキシン誘導体が製造される。

この反応は、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の 3級ァミン類；ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等のピリジン類；の存在下または非存在下で溶媒中で行なわれる。反応は、トリメチルシリルァセタミド、クロロトリメチルシラン等のシリル化剤存在下に好適に行なわれる。

使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類：クロ口ホルム、塩化メチレン、 1， 2—ジクロロエチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メ夕ノール、エタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 24時間である。好適にはジメチルスルホキシド溶媒中、トリメチルシリルァセタミド存在下 6 時間ないし 12時間、 20°Cないし 100°Cで行なわれる。

( d ) —般式（XIV)

(式中、 A、および R₂は上記の式（ I ) に定義した通りである。 Lは塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル等の脱離基である）の化合物と一般式（XII)

(XII)

(式中、 R₃、 R₄および R ₅は上記の式（I )に定義した通りである）の化合物とを反応させて、一般式（XV)

の化合物を製造し（E工程）、この化合物を還元（F工程）して、一般式 (XIII)

小 C0₂R₅ (XIII)

で示される目的の 1, 4一べンゾジォキシン誘導体が製造される。

E工程は前記一般式（XV)を有する化合物を製造する工程であり、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の 3級ァミン類；ピリジン、 4一ジメチルアミノピリジン等のピリジン類の存在下または非存在下で行なわれる。反応はトリメチルシリルァセタミド、クロロトリメチルシラン等のシリル化剤存在下で好適に行なわれる。

使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メ夕ノール、ェタノ一ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 24時間である。好適にはスルホキシド類、特にジメチルスルホキシド中で、トリメチルシリルァセタミド存在下に 6時間ないし 12時間、 20°Cないし 100°Cで好適に行なわれる。

F工程は、前記一般式（XIII)を製造する工程であり、前記一般式（XV)を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下、行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムァルミ二ゥム、水素化ジィソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類：メタノール、エタノール、イソプロパノ—ル等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類：水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。

反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 1 2時間である。好適にはアルコール類の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、 0. 5時間ないし 5時間、氷冷下ないし 50°Cで行なわれる。

上記の製造方法の一般式（IV) において nが 1である化合物は、市販品として入手できるか、種々の慣用方法、例えば以下のような方法で製造できる。

すなわち一般式（xvr )

(式中、 A、 Rj . R₂は上記式（ I ) で定義した通りである）の化合物をシァノ化剤と反応させて、一般式（χνπ' )

(式中、 Α、、 R₂は上記式（ I ) で定義した通りであり、 R₆は水素または卜リメチルシリル基である）を製造した（G工程）後、還元する（HI 程）ことで一般式（xvnr ) (xviir )

(式中、 A、 R₂は上記式（ I ) で定義した通りである）で示される化合物とすることで製造される。

G工程は前記一般式（XVir ) を有する化合物を製造する工程であり、シァノ化剤の存在下で行なわれる。使用されるシァノ化剤としては、トリメチルシリル二トリル、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリゥム等が挙げられる。反応は、ルイス酸触媒、例えばヨウ化亜鉛、塩化ァルミ二ゥム、四塩化チタン等のハロゲン化金属；ジェチルアルミニウムクロリド、ェチ.ルアルミニウムジクロリド等のハロゲン化アルキル金属の存在下または非存在下で行なわれる。

使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノ一ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 6時間である。好適にはハロゲン化炭化水素、特に塩化メチレン中で、触媒量のヨウ化亜鉛存在下にトリメチルシリル二トリノレと 1時間ないし 3時間、氷冷下ないし 50 °Cで好適に行なわれる。

H工程は、前記式（XVI i r )を製造する工程であり、前記式（XVII' )を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下、行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリゥム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、水素化リチウムアルミニゥム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用、られる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類：メタノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適にはエーテル類の溶媒、とくにテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムの存在下、 1時間ないし 5時間、 20°Cないし加熱還流下で行なわれる。

上記一般式（IV) において n = 2のものは種々の慣用方法、例えば以下のような方法で製造できる。

すなわち一般式（XIX)

(式中、 A、 Rj . R₂は上記式（ I ) で定義した通りである）の化合物を- 還元することで一般式 (XX)

(式中、 A、 Rj . R₂は上記式（ I ) で定義した通りである）で示される化合物が製造される。反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホゥ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニゥムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン等のエーテル類：メタノール、エタノール、イソプロバノール等のアルコール類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。

反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適にはエーテル類の溶媒、とくにテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムの存在下、 1時間ないし 5時間、 20°C ないし加熱還流下で行なわれる。

また一般式（V ) の化合物は種々の慣用方法、例えば以下のような方法で製造できる。

すなわち、一般式（XXI)

(式中、 R ₄、 R ₅は上記式（ I ) で定義した通りである）の化合物を一般式 (XXII)

R₇NH₂ (XXII)

(式中、 R ₇は d— C₆アルキルまたは C₃— シクロアルキルを示す）と反応させ一般式 (XXIII)

(XXIII)

(式中、 β₃、 β ₄、 Β₅は上記式（ I ) に定義した通りであり、 R ₇は上記式 (XXII) に定義した通りである）を有する化合物を製造した（ I工程）後、一般式（XXIV)

R₃CH₂N0₂ (XXIV)

(式中、 R ₃は上記式（I ) で定義した通りである）の化合物と反応させて、一般式（XXV)

(式中、 E₃、 E₄、 R₅は上記式（ I ) で定義した通りである）の化合物を製造し（J工程）、この化合物を還元、加水分解することにより一般式（V)

(式中、 β₃、 E₄、 R₅は上記式（ I ) で定義した通りである）で示される化合物が製造される（K工程）。

. I工程は前記一般式（XXI II) を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下または非存在下で、一般式（XXII) で示される 1級アミン存在下に行なわれる。反応は Dean-Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、または無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、もしくはモレキユラ一シーブの存在下で行なわれる。反応は通常、溶媒存在下で好適に行なわれる。 —般式（XXII) で示されるアミンは、例えばメチルァミン、ェチルアミン、プチルァミン、シクロへキシルァミンが挙げられる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、ェ夕ノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適には炭化水素類の溶媒中で 1時間ないし 5時間加熱還流下で行なわれる。さらに好適にはベンゼン中で 1時間ないし 3時間加熱還流し、脱水することによって行なわれる。

. J工程は前記一般式（XXV) を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下または非存在下で、酸の存在下に行なわれる。使用されうる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

上記式（XXIV)で表される化合物としては、例えばニトロメタン、ニトロェタン、 1一二トロブタン、 1—ニトロプロノ、。ン、 1—ニトロペンタン、 1—二トロへキサン等が挙げられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 3時間ないし 12時間である。好適には有機酸類、特に酢酸中で 1時間ないし 5時間加熱還流下で行なわれる。

K工程は前記一般式（V ) を有する化合物を製造する工程であり通常、還元剤の存在下で行なわれる。使用される還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、銅粉等の還元金属；塩化スズ等が挙げられる。反応は通常溶媒の存在下に好適に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 6時間である。好適にはアルコール類と有機酸と水の 3種の混合溶媒、特にメタノールと酢酸と水の混合溶媒中で、鉄粉存在下、 1時間ないし 5時間加熱還流下で行なわれる。

—般式（XXI) の化合物はダルハム（Durham) らによって米国特許 4205079 に開示されている方法に準じて製造できる。この際、一般式（XXI) の化合物はアルデヒド基の位置異性体混合物となるがそれらは以下に示す方法により分離できる。すなわち一般式（XXI) の化合物を一般式（ππ)

R₈-NH₂ (XXVI)

(式中 R ₈は水素、 d— C₆アルキル、フヱニル基、ベンジル基、フヱネチル基である）の化合物と反応させて一般式（XXVII)

OHC. へ 0

1L丄、 (XXVII)

、CT CONHRs

(式中、は水素または- C0NHR₈を示し、 R₈は上記式（XXVI) で定義した通りである）で示される化合物が製造される。

この反応は通常、 1モル当量から 20モル当量の式（XXVI) を有する化合物を用い、溶媒の存在下または非存在下に、生成するアルコールまたは水を除去しながら行なわれる。

—般式（XXVI) で示される化合物としては、例えば、アンモニア、メチルァミン、ェチルァミン、ブチルァミン、へキシルァミン、ベンジルァミン、フヱネチルァミン、ァニリン等が挙げられる。

. 使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キンレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノ一ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適には炭化水素類、特にキシレン中、フヱネチルァミン存在下、 Dean-Stark装置を用いて 3時間ないし 6時間、加熱還流下で行なわれる。得られた一般式（XXVII) の化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一または分別再結晶等の分離精製法により個々の位置異性体に分離することができる。

この一般式（XXVII) の化合物は、以下に示す方法により一般式（XXI) の化合物に変換することができる。

すなわち、一般式（XXVII) で示される化合物を加水分解して、一般式 (XXVIII) (XXVIII)

(式中、 R_{1 ()}は水素またはカルボキシ基を示す。）で示される化合物を製造した（L工程）後、エステル化を行なって一般式（XXI)

(式中、 R₄、 R₅は上記式（ I )に定義した通りであるが、 R₅は d— C₆ァルキル基である）の化合物とする（M工程）ことができる。

L工程は前記一般式（XXVIII) を有する化合物を製造する工程であり通常、酸または塩基存在下に水と反応させることにより行なわれる。酸性条件下で行なう場合、使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸類：酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、力ンフアスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。塩基性条件下で行なう場合、使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；炭酸力リウム、炭酸ナ卜リウム等の炭酸塩類等；またはそれらの混合物が挙げられる。

反応は通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、ィソプロパノ一ル等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 3時間ないし 24時間である。好適には酢酸と水の混合溶媒中塩酸または硫酸存在下、 6時間ないし 12時間加熱還流下で行なわれる。ここで、式（XXVIII)で表される化合物は、式（XXI) において、 R₅が水素原子である化合物である。

M工程は一般式（XXI) の化合物のうち、 R₅が d— C₆アルキル基である化合物を製造する工程であり、酸性条件下に一 C₆アル力ノールを用いて行なうか、または塩基性条件下に一じ₆ハ口ゲン化アルキルを用いて行なうか、または酸性もしくは中性条件下に d— C₆ジァゾアルキルと反応させることにより行なわれる。

反応を酸性条件下に d— C₆アル力ノールを用いて行なう場合、使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が用いられ、使用される d —C₆アル力ノールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、へキサノール等が挙げられる。この反応は溶媒中または反応体の d— C₆アル力ノール自体を溶媒として好適に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 6時間である。好適には炭化水素類、特にベンゼン中、硫酸存在下、 1時間ないし 2時間加熱還流下で、生じる水を除去しながら行なわれる。

反応を塩基性条件下に一 C₆ハロゲン化アルキルを用いて行なう場合、使用される塩基としては、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類；またはそれらの混合物が用いられる。使用される d— c₆ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、臭化プロピル、臭化ブチル、臭化へキシル等が挙げられる。

この反応は、通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキンド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 6時間である。好適にはアミド類、特にジメチルホルムアミド溶媒中、炭酸カリウム存在下、 0. 5時間ないし 3時間、氷冷下ないし 25°Cで行なわれる。

反応をジァゾアルキルを用いて行う場合、使用されるジァゾアルキルとしては、ジァゾメタン、トリメチルシリルジァゾメタン、ジァゾェタン、ジァゾプロパン、ジァゾへキサン等が挙げられる。反応は、通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；これらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし 50°Cで行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 6時間である。好適にはェ一テル類、特にジェチルエーテル溶媒中、 0. 5時間ないし 3時間、氷冷下ないし 25°Cで行なわれる。

上記のような、エステル、アミドの加水分解及び、カルボン酸からエステル、アミドへの誘導は「ぺプチド合成の基礎と実験」泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、丸善株式会社 1985に記載されている。

上記一般式（XXVIII) の化合物のうち R_{1 ()}が水素であるものは、以下に示す方法によっても製造することができる。

すなわち式 (XXIX)

(XXIX)

で示される化合物を、式（XXX)

.Υ

= (XXX)

CN

(式中、 Υはハロゲンを示す）の化合物と反応させて、式（XXXI)

で示される化合物を製造した（N工程）後、加水分解を行なうことにより式（XXXII)

(XXXII)

の化合物を製造する（0工程）ことができる。

N工程は、式（XXXI)を有する化合物を製造する工程であり、通常塩基を用いて、溶媒中で好適に行なわれる。使用される塩基としては、例えば、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；またはそれらの混合物が挙げられる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類：アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；これらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 72時間である。好適にはケ卜ン類、特にァセトン溶媒中、炭酸塩類、特に炭酸力リウム存在下、 20°Cないし加熱還流下で 3時間ないし 72時間行なわれる。

0工程は、式（XXXI I ) を製造する工程であり、酸または塩基存在下に水と反応させることにより行なわれる。酸性条件下で行なう場合、使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸類：酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。塩基性条件下で行なう場合、使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化物；炭酸力リウム、炭酸ナトリゥム等の炭酸塩類等；またはそれらの混合物が挙げられる。

反応は通常、水中で行なわれ、任意で他の溶媒と混合して行なうことができる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン：酢酸、プロピオン酸等の有機酸；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。

反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 3時間ないし 24時間である。好適には酢酸と水の混合溶媒中塩酸または硫酸存在下、 6時間ないし 12時間加熱還流下で行なわれる。

式（I) で表される 1，4一べンゾジォキシン誘導体において可能な光学異性体、立体異性体は、光学活性酸、または光学活性塩基を用いた分別再結晶法、あるいは光学活性な担体を有するカラム分離法により、異性体分離または光学分割することができるか、またはキラル合成法により、任意の立体異性体を製造することができる。上記の光学異性体の分離については、例えば、「光学異性体の分離；季刊化学総説 No. 6」日本化学会編、 1989 年に原理と利用が述べられている。

式（ΧΧΧΠ) (XXXII)

で表される化合物は、例えば以下の方法により光学分割することができる < 式（ΧΧΧΠ) で表される化合物と式 (XXXIII)

Bl2

*— NH₂ (XXXIII)

Π13

(式中、 B₁₂はフヱニル基またはナフチル基を表し、 R₁₃は（d—CJアルキル基を表す）で表される光学活性なアミンを縮合（P工程）し、式（XXXIV)

(XXXIV)

(式中、 R₁₂、 R₁₃は上記式（ΧΧΧΠΙ)に定義した通りである）の化合物を製造し、生じるジァステレオマーを分別再結晶するかあるいはカラムクロマトグラフィ一により分離することにより（Q工程）、式（XXXIVa)

(XXXIVa)

(式中、 R₁₂、 R₁₃は上記式（ΧΧΧΠΙ) に定義した通りである）および式 (XXXIVb) - *ノ ¹² (XXXIVb)

(式中、 R_{1 2}、 R 1 3 は上記式（ΧΧΧΠΙ) に定義した通りである）、で表される化合物を製造し、それぞれを加水分解（R工程）することにより、式 (XXXIVa) からは式（XXXIIa)

(XXXIIa)

が、また式 (XXXIVb) からは式 (XXXIIb)

(XXXIIb)

で表される光学活性な化合物を製造することができる。式（XXXIIa) または式（XXXIIb) で表される化合物を用いて、上記 M工程によりエステル化を行ない、さらに I〜K工程に従い式（XXXIIa) からは式（XXXVa)

(XXXVa)

(式中、 R₃、 R₅は上記式（I) に定義した通りである）で表わされる化合物が、式 (XXXIIb) からは式 (XXXVb)

(腿）

(式中、 R₃、 R₅は上記式（I )に定義した通りである）で表される化合物を製造することができる。上記、 P工程は式（χχπν) で表される化合物を製造する工程であり反応は、通常、 1モル当量から 20モル当量の式（ΧΧΧΙΠ) の化合物を用い、溶媒中もしくは無溶媒で、生成する水を除去しながら行なわれる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばべンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素：ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。式（ΧΧΧΠΙ)で表される化合物の具体例としては、例えば、（!?）一（+ ) 一 1—フェニルェチルァミン、（S)—（一）一 1—フエニルェチルァミン、 00—（ + )—1— ( 1一ナフチル）ェチルァミン、（S)— (—）一 1一（1一ナフチル）ェチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、（κ)一（ + )—1ーフェニルェチルァミン、（s)—（一）一 1—フヱニルェチルァミンである。反応は、場合により種々の縮合剤を加えることができる。縮合剤の具体例としては、例えば 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチルー 3 - (3'—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（WSCI) 、 1一ェチル一 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（WSCI HC1) 等のカルポジイミド類が挙げられ、好ましくは 1ーェチルー 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（WSCI) 塩酸塩である。縮合剤を用いる場合、反応は場合により、種々の添加剤を加えることができる。添加剤としては、例えば、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等のピリジン類、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt) 等のベンゾトリァゾール類、 3, 4—ジヒドロキシ一 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ一1, 2， 3—ベンゾトリアジン（HOOBt) 等が挙げられ、好ましくは 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt) である。反応温度は氷冷下から加熱還流の温度で行なわれ、反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適にはアミド類あるいはハロゲン化炭化水素溶媒中、 00—（ + )— 1ーフヱニルェチルァミンまたは（S)— (—）一 1—フエ二ルェチルァミン存在下、縮合剤としてカルポジイミド類を用い、添加剤として 4ージメチルアミノピリジンまたは 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt) を用いて、 1時間から 15時間、氷冷下ないし 50°Cで行なわれる。さらに好ましくは、ジメチルホルムアミド溶媒中、（R)—（ + )— 1—フヱニルェチルァミンまたは（s)—（一）— 1ーフヱニルェチルァミン存在下、縮合剤として 1ーェチルー 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（WSCI HC1) を用い、添加剤として 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（HOBt) を用いて、 3時間から 12時間、氷冷下ないし 30°Cで行なわれる。

上記 Q工程は、式（XXXIV)で表される化合物を式（XXXIVa)と式（XXXIVb) に分離精製する工程であり、分別再結晶を行なう力、、あるいはカラムクロマトグラフィ一、あるいはその両方により行なわれる。分別再結晶を行なう場合、使用される溶剤としては再結晶に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類：メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキンド等のスルホキシド類；酢酸ェチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ、好ましくは、酢酸エステル類、アルコール類、酢酸エステル類と炭化水素類の混合溶剤、アルコール類と炭化水素類の混合溶剤が用いられ、さらに好ましくは酢酸ェチル、または酢酸ェチルとへキサンの混合溶剤（混合比率： 1 ： 99〜99 ： 1、 v/v)、またはイソプロパノール、またはイソプロパノールとへキサンの混合溶剤（混合比率： 1 ： 99〜99： 1、 v/v)である。再結晶温度は、溶媒等の条件により異なるが、通常、氷冷下ないし加熱還流下に行なわれる。再結晶は、さらに好ましくは、酢酸ェチルまたはイソプロパノールに溶解し、同量のへキサンを加え、 10°Cないし 30°Cで静置または攪拌することにより行なわれる。

カラムクロマトグラフィーを行なう場合、使用されるカラム担体としては例えばシリカゲル（破砕または球状、粒径 5 m~70 w nO が挙げられ、使用される移動相としては分離に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類：クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸ェチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ、好ましくは、酢酸エステル類と炭化水素類の混合溶剤、特に酢酸ェチルとへキサンの混合溶剤が用いられる。カラムクロマトグラフィーは、好ましくは担体としてシリカゲル（破砕状、粒径 43/im〜63iim) を用い、移動相として酢酸ェチルとノルマルへキサンの混合溶媒（1 : 99〜99： 1 ) を用い、常圧ないし 50 kgf/cm²の圧力で行なわれる。

上記 R工程は式（XXXIVa) または式（XXXIVb) で表される化合物を加水分解する工程であり酸または塩基存在下に水と反応させることにより行なわれる。酸性条件下で行なう場合、使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。塩基性条件下で行なう場合、使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類等；またはそれらの混合物が挙げられる。反応は通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミ'ド、へキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン：酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 12時間ないし 48時間である。好適には酢酸と水の混合溶媒中塩酸または硫酸存在下、 24時間ないし 36時間加熱還流下で行なわれる。

式（ΧνΐΙΓ ) で表される化合物の内、式（XXXVI)

(XXXVI)

(式中、 R,、 R₂は上記式（ I ) に定義した通りである）で表される化合物は、例えば以下の方法により、光学活性体を製造することができる。光学活性は、式 (XXXVII)

(XXXVII)

(式中、、 R ₂ は上記式（I) に定義した通りであり、 R _{1 4}はハロゲン、 (C !—C ₆ )アルキルスルホ二ロキシ基、ァリールスルホニ口キシ基（ァリールスルホニ口キシ基は（d— C ₄ ) アルキル基で置換されていてもよい）を表し、 E₁₅は水素、（d—C₆)アルコキシメチル基を表す）と式 (XXXVIII)

,Rl6

^Rl8— Nゝ (XXXVIII)

(式中、 1?₁₆は水素を表し、 β₁₇はベンジル基（ベンジル基は（C!一 c₆) ァルキル基、（d—Ce) アルコキシ基で置換されていてもよい）を表すか、または R! ₆と ₇は一緒になってフタロイル基を表し、 R₁₈は水素または力リウムを表す）を反応させるか、またはアジ化金属を反応させることにより、式（XXXIX)

(XXXIX)

(式中、、 R₂は上記式（ I )に定義した通りであり、 R₁₅は上記式（XXXVII) に定義した通りであり、 R₁₉はアジド基、フタルイミド基、ベンジルァミノ基（ベンジル基は（C!—Ce) アルキル基、（d—Ce) アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）で表される化合物を製造することができる (S工程）。

式（XXXIX) において ₉がアジド基またはベンジルァミノ基（ベンジル基は（d—Ce) アルキル基、（d— C₆) アルコキシ基で置換されていてもよい）である場合、接触水素化を行なうことにより（T工程）、一方、 R_ig がフタルイミド基である場合、加水分解またはヒドラジン分解を行なうこと（U工程）により式（XXXX)

(式中、、 R₂は上記式（I )に定義した通りであり、 R₁₅は上記式（XXXVII) に定義した通りである）で表される化合物が製造される。式（XXXX)において ₅が水素であるときが、式（XXXV I ) で表される化合物である。式 (XXXX)において E_{1 5}が（d—Cs ) アルコキシメチル基である場合、酸加水分解を行なうことにより式（XXXVI)の化合物を製造することができる（V 工程）。

s工程は上記式（XXXIX) を製造する工程であり、式（χχχπι) と式

(XXXVIII) 、または式（XXXVII) とアジ化金属とを反応させる工程である。式（XXXVIII) と反応させる場合、反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばべンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。式

(XXXVIII) で表される化合物の具体例としては、例えばフタルイミド、フ夕ルイミドカリゥム、ベンジルァミン、 3—メトキシベンジルァミン、 4 ーメトキシベンジルァミン、 3, 4—ジメトキシベンジルァミン、 3, 5—ジメトキシベンジルァミン、 3， 4, 5—トリメトキシベンジルァミン、 4ーメチルベンジルァミン等が挙げられる。反応は場合により塩基を加えることができる。使用される塩基としては、例えば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナ卜リウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリゥム、水素化力リゥム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類；卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン類；ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等のピリジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適には、ジメチルホルムアミド溶媒中、式（XXXVIII) の化合物としてフタルイミドカリウムまたはベンジルァミンを用いて、 50°Cないし 100°Cで、 12時間ないし 24時間反応させることにより行なわれる。アジ化金属を用いる場合、反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素類

；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。アジ化金属の具体例としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ァジ化リチウム等が挙げられる。反応は場合により塩基を加えることができる。使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類：トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のァルキルァミン類：ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等のピリジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は氷冷下な t、し加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適には、ジメチルホルムアミド溶媒中、アジ化ナトリウムを用いて、 100°Cないし加熱還流下で、 15時間ないし 20 時間反応させることにより行なわれる。

T工程は式（XXXX) で表される化合物を製造する工程であり、式（XXXIX) の化合物において ₉がアジド基またはベンジルァミノ基である場合に行なわれ、接触水素化により行なわれる。反応は通常触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウム一炭素、酸化白金、水酸化パラジゥム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、 .ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノ一ル、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には 1一 5 kg/ cm ²の水素ガスが用いられるか、あるいは蟻酸塩を水素ドナ一として行なわれる。を反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、さらに好適にはメタノールないしエタノール中、触媒としてパラジゥム炭素を用いて、蟻酸アンモニゥム存在下に、 50°Cないし加熱還流下で 30分間ないし 3時間で行なわれるか、あるいはメ夕ノールないしエタノール中、パラジウム炭素存在下に大気圧の水素ガス雰囲気下、 10°Cないし 30 で、 1時間ないし 6時間で行なわれる。

U工程は式（XXXX) で表される化合物を製造する工程であり、式（XXXIX) の化合物において!? _{1 9}がフタルイミド基である場合に行なわれる。反応は加水分解またはヒドラジン分解により行なわれる。加水分解を行なう場合、反応は通常水中で行なわれる。場合により溶媒を加えることができる。溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類：メタノ一ル、エタソール、ィソプロパノール等のアルコール類：ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応は通常塩基の存在下に行なわれる。使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類：水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等の水酸化物；またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適にはメタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、 50°Cないし加熱還流下で、 1時間ないし 6時間反応させることにより行なわれる。ヒドラジン分解を行なう場合、反応は通常溶媒中でヒドラジンと反応させることにより行なわれる。溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルェン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適にはアルコール溶媒中、特にメタノールまたはエタノール中、またはアルコール類と水の混合溶媒中、ヒドラジン存在下に、 50°Cないし加熱還流下で、 30分間ないし 3時間反応させることにより行なわれる。

V工程は、式（XXXX) において R_{1 5}が（d—C アルコキシメチル基である化合物を加水分解する工程である。反応は通常酸の存在下に溶媒中で行なわれる。使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸、ビバリン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素：ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類：メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 3 時間ないし 12時間である。好適には、アルコール類、特にメタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、酸として塩酸を用い、 50 °Cないし加熱還流下で 1時間ないし 6時間で行なわれる。

式（XXXVII) で表される化合物は例えば、以下の方法により光学活性体を製造することができる。

式（XXXXI)

(XXXXI)

(式中、 R,、 R₂は上記式（ I )に定義した通りであり、 R_{1 4}は上記式（XXXVII) に定義した通りである）の化合物を、例えば、 J. Org. Chem. , 53 巻， 2861, 1988年記載の方法に準じて不斉還元を行ない、式（ΧΧΧΧΠ)

(XXXXII)

(式中、、 R₂は上記式（ I )に定義した通りであり、 ₄は上記式（XXXVII) に定義した通りである）の化合物を製造することができる。ここで式

(XXXXI I ) は、式（XXXVI I ) において R _{1 5}が水素である化合物である。さらに、式（ΧΧΧΧΠ) で表される化合物を式（ΧΧΧΧΙΠ)

R_{2 0}Z (XXXXIII) (R_{2 ()}は（C!—CJ アルコキシメチル基を表し、 Zはハロゲンを表す）と反応させる（W工程）ことにより式（ΧΠνΐΙ) において Ε_{1 5}が（d—Ce) アルコキシメチル基である化合物を製造することができる。

W工程は、式（ΧΧΧΧΠ) の化合物と式（ΧΧΧΧΙΠ) の化合物を反応させる工程であり、通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類：クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。式 (XXXXIII) の具体例としては、例えば、クロロメチルメチルエーテル、ブ口モメチルメチルェ一テル、クロロメチルェチルエーテル、ブロモメチノレェチルエーテル、クロロメチノレー t一ブチルエーテル、ブロモメチノレー t 一ブチルエーテル等が挙げられる。反応は通常塩基の存在下に行なわれる。使用される塩基としては、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類；トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン類：ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等のピリジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1 時間ないし 24時間である。好適にはハロゲン化炭化水素、特に塩化メチレン中、クロロメチルメチルエーテルを用いて、 N， N—ジイソプロピルェチルアミンと 4ージメチルアミノピリジン存在下に、 12時間ないし 24時間、加熱還流下で行なわれる。式（ΧΧΧΧΠ) で表される化合物のうち、！？^が^：！ー^ ) アルキルスルホ二口キシ基またはァリ一ルスルホニ口キシ基（ァリ一ルスルホニ口キシ基は（d—C₄) アルキル基で置換されていてもよい）である化合物は、以下の方法によっても製造することができる。

式 (ΧΧΧΠΌ

(XXXXIV)

(式中、、 R₂は上記式（ I ) に定義した通りである）で表される光学活性なマンデル酸誘導体を、還元して式

(式中、、 E₂は上記式（ I ) に定義した通りである）で表される化合物を製造し（X工程）、ついで式（ΧΧΧΧΠ)

R_{2 1} S0₂C1 (XXXXVI)

(式中、 R_{2 1}は、（C!—Ce) アルキル基、ァリール基（ァリール基は（d— C₄) アルキル基で置換されていてもよい））で表される化合物を反応させることにより製造することができる（Y工程）。

X工程は、式（XXXXIV) の化合物を還元する工程であり、反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥ厶、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェチレン等のハロゲン化炭化水素；メタノール、ェタノ一ル、ィソプロパノール等のアルコール類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適にはエーテル類の溶媒、とくにテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムまたはボランの存在下、 1時間ないし 5 時間、 20°Cないし加熱還流下で行なわれる。

Y工程は、式（XXXXV) と式（XXXXVI) を反応させる工程であり、通常溶媒の存在下に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホル厶ァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン：またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。式（XXXXVI) の具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、 p— トルエンスルホニルクロリド、 1一ナフタレンスルホニルクロリド、 2—ナフタレンスルホニルクロリド等が挙げられる。反応は通常塩基の存在下に行なわれる。使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリゥム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類；トリェチルァミン、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン類；ピリジン、 4一ジメチルアミノビリジン等のピリジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適にはハロゲン化炭化水素類またはエーテル類溶媒中、メ夕ンスルホニルク口リドまたは p — トルエンスルホニルク口リドを用いて、アルキルアミン存在下に、 1時間ないし 12時間、 0 °Cないし 50°Cで行なわれる。さらに好適には、テトラヒドロフラン中、メタンスルホニルク口リドを用い、トリェチルァミン存在下に、 1時間ないし 3時間、 0 °Cないし 40°Cで行なわれる。

式（XXXIX) において R_{1 5}が水素であり、かつ R_{1 9}がベンジルァミノ基（ベンジル基は（C!—Ce) アルキル基、（d _ C₆) アルコキシ基で置換されていてもよい）であるものは、以下の（な）、または（^ ) の方法によっても製造することができる。

<方法（） >

式 (XXXXIV) と式 (XXXXVII)

R₂具 (XXXXVII)

(式中、 R_{2 2}はベンジル基（ベンジル基は（d—Ce)アルキル基、（d—Ce) アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）で表される化合物を反応させ、式 (XXXXVIII)

OH

ノ瞧 22

( 丫 (XXXXVIII)

(式中、、 R₂は上記式（ I )に定義した通りであり、 R_{2 2}は上記式（XXXXVII) に定義した通りである）で表される化合物を製造し（Z工程）、ついで還元する（Α '工程）によっても製造することができる。

Ζ工程は、式（XXXXIV) と式（XXXXVII) を縮合する工程であり、反応は、通常、 1モル当量から 20モル当量の式（XXXXVII) の化合物を用い、溶媒中もしくは無溶媒で、生成する水を除去しながら行なわれる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。式（XXXXVII) で表される化合物の具体例としては、例えば、ベンジルアミン、 3—メトキシベンジルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、 3， 4一ジメトキシベンジルァミン、 3, 5—ジメトキシベンジルァミン、 3, 4, 5— トリメトキシベンジルァミン、 4一メチルベンジルァミン等が挙げられる。好ましくは、ベンジルアミンである。反応は、場合により種々の縮合剤を加えることができる。縮合剤の具体例としては、例えば 1, 3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチルー 3—（3'—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（WSCI) 、 1ーェチルー 3— （3'—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（ffSCI HC1) 等のカルポジイミド類が挙げられ、好ましくは 1ーェチルー 3— （3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド（WSCI) 塩酸塩である。縮合剤を用いる場合、反応は場合により、種々の添加剤を加えることができる。添加剤としては、例えば、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等のピリジン類、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール（HOBt) 等のベンゾトリアゾール類、 3, 4—ジヒドロキシー 3—ヒドロキン一 4—ォキソ一 1, 2, 3—べンゾトリアジン（HOOBt) 等が挙げられ、好ましくは 1—ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル（HOBt) である。反応温度は氷冷下から加熱還流の温度で行なわれ、反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適にはアミド類あるいはハロゲン化炭化水素溶媒中、ベンジルァミン存在下、縮合剤としてカルボジィミド類を用い、添加剤として 4ージメチルアミノピリジンまたは 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt) を用いて、 1時間から 15時間、氷冷下ないし 50°Cで行なわれる。さらに好ましくは、ジメチルホルムァミド溶媒中、ベンジルァミン存在下、縮合剤として 1—ェチル— 3 - (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSCI HC1) 、または 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミドを用い、添加剤として 1一ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt) を用いて、 1時間から 5時間、 50 °Cないし 120°Cで行なわれる。

A '工程は、式（XXXXVII I) の化合物を還元する工程であり、反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、のような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；メタノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。好適にはェ一テル類の溶媒、とくにテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミ二ゥムの存在下、 1時間ないし 5時間、 50°Cないし加熱還流下で行なわれ

<方法（^ ) >

式（XXXXIX)

(XXXXIX)

(式中、、 R₂は上記式（ I ) に定義した通りである）で表される化合物と、式（XXXXVII)で表わされる化合物を反応させることにより、式（XXXIX) において、 R_{l 5}が水素であり、 R_{1 9}がベンジルァミノ基である化合物を製造することができる。式（XXXXIX) で表される化合物は、市販されているかあるいは、 J. Org. Chem. , 53 卷、 2861、 1988年、または J. Med. Chem. , 35巻、 3081、 1991年記載の方法に準じて、任意の対掌体を製造することができる。

反応は、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ厶、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルァミン、ジィソプロピルァミン等の 3級ァミン類；ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン等のピリジン類：の存在下または非存在下で溶媒中で行なわれる。反応は、場合により、トリメチルシリルァセタミド、トリメチルシリルク口リド等のシリル化剤存在下に好適に行なわれる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口エチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 24時間である。好適にはジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルァセタミド存在下、 6時間ないし 12時間、 20°Cないし 50°Cで行なわれる。

式 χχπ)

(式中、 A、 n、 R₂、 K₃、 β₄、 R₅は上記式（ I ) に定義した通りであるが、 B₃は水素ではない）で表される化合物については、以下の方法によりジァステレオマーを分離することができる。

式（xxxxx) で表される化合物と式（χχχπυ

(ΧΧΧΧΧΙ)

(式中、 R₂₃は（d—Ce) アルキル基、（d— C_e) アルコキシ基、ベンジルォキシ基を表し、 Wは、塩素または酸素を表し、 Wが塩素であるとき mは 1であり、 Wが酸素であるとき mは 2である）で表される化合物または式

(XXXXXII) (XXXXXII)

(式中、 Yは塩素、あるいはイミダゾール基を表す）で表される化合物を反応させ、式 (XXXXXIII)

(XXXXXIII)

(式中、 A、 n、 R, . R₂、 R₃、 R₄、 R₅は上記式（XXXXX) に定義した通りであるが、 R₃は水素ではなく、 B _{2 4}は d— C₄アルキル基、 C!一 C₄アルコキシ基、ベンジルォキシ基であり、 R_{2 5}は水素であるか、あるいは！ ? _{2 4}と _{2 5}は —緒になって単結合を表す）で表される化合物を製造し（Β '工程）、ジァステレオマーを分别再結晶するか、あるいは中圧力ラムクロマトグラフィ一を行なうか、あるいは分取高速液体クロマトグラフィ一を用いることによって、分離精製することにより、式（XXXXXIIIa) (XXXXXIIIa)

(式中、 A、 n、 j. R₂ E₃、 R₄、 B₅、 R₂₄、 K₂₅は上記式（ΧΧΧΧΧΠΙ) に定義した通りである）で表される化合物および式（XXXXXIIIb)

(XXXXXIIIb)

(式中、 Α、 η、 Κ₂、 Κ₃、 Ε₄、 Κ₅、 Β₂₃、 R₂₄は上記式 (ΧΧΧΧΧΙΠ) に定義した通りである）で表される化合物を製造し（C'工程）、ついで各々について加水分解するか接触水素化することにより、式（XXXXXIIIa) からは式（XXXXXa)

(XXXXXa)

(式中、 A、 n、 Rj. R₂、 E₃、 R₄ R₅は上記式（XXXXX) に定義した通りである）で表される化合物を、式（XXXXXIIIb) からは式（XXXXXb)

(XXXXXb)

(式中、 A、 n、、 R₂、 Κ₃、 β₄、 β₅は上記式（ΧΧΧΧΧ) に定義した通りである）で表される化合物を製造することができる（D'工程）。

B'工程は、式（ΧΧΧΧΧΠΙ) を製造する工程であり、通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。式（XXXXXI) の具体例としては、例えば、クロル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、ジ一 t—プチルジカーボネート、塩化ァセチル、無水酢酸、カルボベンゾキシクロリド等が挙げられる。式（ΧΧΧΧΧΠ) の具体例としては、ホスゲン、 N, N'—カルボ二ルジィミダゾール等が挙げられる。反応は通常塩基の存在下に行なわれる。使用される塩基としては、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化力リウム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類；トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の 3級アルキルァミン類；ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン等のピリジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによつて異なるが、通常 1時間ないし 24時間である。好適にはハロゲン化炭化水素類またはエーテル類溶媒中、ジー t一プチルジカーボネートまたはカルボベンゾキシクロリドまたは N, N'—カルボ二ルジィミダゾールを用いて、アルキルアミン存在下に、 1時間ないし 12時間、 0 °Cないし 50°Cで行なわれる。さらに好適には、テトラヒドロフラン中、ジ一 t—ブチルジカーボネートまたは Ν, Ν'—カルボ二ルジィミダゾールを用い、トリェチルァミン存在下に、 0. 5時間ないし 12時間、 0 °Cないし 40°Cで行なわれる。

C '工程は、式（ΧΧΧΧΧΙΠ) で表される化合物を、式（XXXXXIIIa) および式（XXXXXIIIb) に分離精製する工程であり、分別再結晶を行なうか、あるいはカラムクロマトグラフィー、あるいは分取高速液体クロマトグラフィ一により行なわれる。分別再結晶を行なう場合、使用される溶剤としては再結晶に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルェン、キンレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、ェタノ一ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸ェチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ、好ましくは、酢酸エステル類、アルコール類、酢酸エステル類と炭化水素類の混合溶剤、アルコール類と炭化水素類の混合溶剤が用いられ、さらに好ましくは酢酸ェチルとへキサンの混合溶剤（混合比率： 1 ： 99〜99： 1、 v/v) 、またはイソプロパノールとへキサンの混合溶剤（混合比率： 1 ： 99~99： 1、 v/v) である。再結晶温度は、溶媒等の条件により異なるが、通常、氷冷下ないし加熱還流下に行なわれる。再結晶は、さらに好ましくは、酢酸ェチルまたはイソプロパノールに溶解し、同量のへキサンを加え、 10°Cないし 30°Cで静置または攪拌することにより行なわれる。

カラムクロマトグラフィーまたは分取高速液体クロマトグラフィーを行なう場合、使用されるカラム担体としては例えばシリカゲル（破砕または球状、粒径 5 iin！〜 70//m) が挙げられ、使用される移動相としては分離に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エチレン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；メタノ一ル、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；酢酸ェチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類：またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ、好ましくは、酢酸エステル類と炭化水素類の混合溶剤、特に酢酸ェチルとへキサンの混合溶剤が用いられる。カラムクロマトグラフィ一または分取高速液体クロマトグラフィ一は、好ましくは担体としてシリカゲル（球状、粒径 5 //π！〜 20i/m)を用い、移動相として酢酸ェチルとノルマルへキサンの混合溶媒（1 ： 10〜1 ： 1、 v/v) を用い、 5 kgfZ cm²ないし 120 kgf/cm ²の圧力で行なわれる。

D '工程は、式（XXXXXI I Ia) または式（XXXXXIIIb) を加水分解または接触水素化する工程である。加水分解を行なう場合、酸または塩基存在下に水と反応させることにより行なわれる。酸性条件下で行なう場合、使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。塩基性条件下で行なう場合、使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化物；炭酸力リウム、炭酸ナ卜リウム等の炭酸塩類等；またはそれらの混合物が挙げられる。反応は通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、へプタン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 48時間である。好適にはアルコール類、特にメタノールまたはエタノール中、またはアルコール類と水の混合溶媒中、塩酸または硫酸存在下、 0. 5時間ないし 14時間、 0 °Cないし加熱還流下に行なう力、、アルコール類、特にメタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中水酸化ナトリウムまたは水酸化力リウム存在下、 1時間ないし 12時間加熱還流下に行なわれる。式（XXXXXIIIa)または式（XXXXXIIIb) において、 B _{2 4}がべンジルォキシ基である場合、反応は接触水素化によつても、行なわれる。接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウム一炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルェン、キシレン、へキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類；メタノール、ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には l〜5 kgZ cm ²の水素ガスが用いられるか、あるいは蟻酸塩を水素ドナーとして行なわれる。反応は場合により、酸を加えることができる。使用される酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常 0. 5時間ないし 12時間である。反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、水酸化パラジウムまたはパラジゥム炭素を用いて大気圧の水素ガス下に、 0 °C な t、し 50°Cで 0. 5時間ないし 6時間で行なわれる。

本発明の一般式（ I ) で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シユウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。

本発明の一般式（I )で示される化合物のうち、 R₅が水素である場合、所望により、薬理学的に許容されるアル力リ金属との付加塩に変換することができ、これらのアルカリ金属付加塩も本発明の範囲に包含される。アル力リ金属付加塩としては、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩などが挙げられる。

本発明の前記式（ I ) を有する化合物およびその塩は、哺乳動物に対する、 ^ 3作動作用、抗高血糖作用、肥満改善作用を有する。従って、ヒトをはじめ、ぺット動物を含む哺乳動物における糖尿病、高血糖症、肥満などの予防および Zまたは治療薬として有用であり、さらに食用動物における赤身肉を増加させる方法として有用である。

本発明の前記式（ I ) を有する化合物は種々の形態で投与される。その ¾与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与または、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、座剤による非経口投与を挙げることができる。

これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。その投与量は症状、年令、体重、投与方法によって異なるが、通常は成人に対して 1日 0. Olmgないし 2000mgを投与することができる。つぎに、実施例、製造例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1

6 - {2 - 〔2—ヒドロキン一 2— （3—メトキシフヱニル）ェチル〕ァミノ } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1— (3—メトキシフヱニル）エタノール（0.35g) のべンゼン（50ml)溶液に 6—ァセトニル一 2, 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（0.5g) を加え、 Dean-Starkの装置を用い生じる水を抜きながら、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を無水メタノール（20ml) で溶解した。 5 %パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で 5時間撹拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル（20 g) を用い、 4%メタノールクロロホルム（vZv) の溶離液でカラムクロマトグラフィ一を行うと淡黄色油状の表記化合物 (0.35 g, 収率： 42%) を得た。

'Η 瞧 (CDC1₃. 400 MHz) δ 1.06 (d， J = 6.3 Hz, 3H)、 2.48-2.71(m, 3H)、 2.85-2.99 (m, 2H)、 3.80 (s, 3H)、 3.81 (s, 3H)、 4.35-4.37 (m, 2H)、 4.57 (dd, J = 3.9 Hz, 8.7 Hz, 0.5H)、 4.63(dd, J = 3.4 Hz, 8.7 Hz, 0.5 H)、 4.80-4.83(m, 1H)、 6.66-6.690， 2H)、 6.78-6.81(m, 1H)、 6.89-6.93 On, 3H)、 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を淡桃色無定型固体として得た。

実施例 2

6— {2 - 〔2—ヒドロキン一 2— (3— トリル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2， 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一（3— トリル）ェタノール 0.35 gのベンゼン（100ml) 溶液に 6—ァセトニルー 2， 3—ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（0.5g) を加え、 Dean-Starkの装置を用い生じる水を抜きながら、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を無水メタノール（20ml) で溶解した。酸化白金（0.09g) を加え水素雰囲気下で 5時間撹拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留除した。残留物をシリカゲル（20g) を用い、 4%メタノール/クロ口ホルム（vZv) の溶離液でカラムクロマトグラフィーを行うと淡黄色油状の表記化合物（0.4ig, 収率： 46%) を得た。

^!H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.07 (d， J = 6.3 Hz, 3H)、 2.34 (s, 3H)、 2.50-2.56 (m, 1H)、 2.59-2.71 (m, 2H)、 2.87-3.00 (m, 2H)、 3.81 (s, 3H)、 4.37 (d， J = 3.4 Hz, 2H)、 4.55-4.65 (m, 1H)、 4.81-4.83(m, 1H)、 6.67-6.70 (m, 2H)、 6.90-6.93 On' 1H)、 7.06-7.23 (m, 4H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を茶色無定型固体として得た。

実施例 3

6 - 〔2—（2—ヒドロキシ一 2—フヱニルェチル）アミノ〕プロピル一 2, 3 ージヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル

2—アミノー 1ーフヱニルェタノール及び 6—ァセトニルー 2.3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 70

O

0ノ o

^!H NMR (CDCls, 400 MHz) δ 1.07 (d， J = 6. Hz, 3H)、 1.28 (t, J= 7.3 Hz, 3H)、 2.48-2.67 (m, 3H)、 2.80-2.98(m, 2H)、 4.23-4.29(m, 2H)、 4.36-4.39 (m, 2H)、 4.53 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.6H) 4.60 (dd, J = 3.9Hz, 8.8 Hz, 0.4H)、 4.83 (dd, J = 3.9 Hz, 7.3 Hz, 1H) 6.65- 6.69 (m, 2H)、 6.80-6.83 (m, 1H)、 7.24-7.33 (m, 5H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

実施例 4

7—〔2—（2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル）アミノ〕プロピル一 2 3 ージヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル

2—アミノー 1ーフヱニルェタノール及び 7—ァセトニルー 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 77 %) 。

^!H NMR (CDC1₃. 400 MHz) 6 1.05 (d, J = 5.8 Hz, 3H)、 1.28 (t, J= 7.3 Hz, 3H)、 2.48-2.71(m, 3H)、 2.85-2.98(m, 2H)、 4.23-4.29 (m, 2H)、 4.34-4.36 On, 2H)、 4.59 (dd, J = 3.4 Hz, 9.2 Hz, 0.7H)、 4.65—4.67 (m, 0.3H)、 4.78-4.80 (m, 1H)、 6.61-6.66 (m 1H)、 6.75-6.82(m, 2H)、 7.24-7.33 (m, 5H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

実施例 5

6 - 〔2— （2—ヒドロキン一 2—ピぺロニルェチル）ァミノ〕プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一ピぺロニルエタノール用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 76%) 。

^JH NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H)、 1.40-2.20 (br, 2H, 重水で置換）、 2.48-2.70(m, 3H)、 2.79-2.96 (m, 2H)、 3.82(s, 3H)、 4.30-4.44 (m, 2H)、 4.49 (dd, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)、 4.56 (dd, J = 3.4 Hz, 8.3 Hz, 0.5H)、 4.83 (brs， 1H)、 5.94 (s， 2H)、 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、 6.68(d, J = 6.3 Hz, 1H)、 6.71-6.80(m, 2H)、 6.85(d, J = 3.4 Hz, 1H)、 6.92 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 1H)。

さらに常法に従い塩酸塩を黄色無定型固体として得た。

^!H NMR(DMS0- d₆、 400 MHz) δ 1.10 (d, J = 9.8 Hz, 1.5 H)、 1.12 (d， J = 6.4 Hz, 1.5H)、 2.44-2.60 (m, 1H)、 2.95-3.25 (m, 3H)、 3.30-3.50 On, 1H)、 3.69(s, 3H)、 4.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H)、 4.42 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz、 1H)、 4.90-5.03 (m, 1H)、 5.18 (brs， 1H)、 5.80-6.40 (br, 1H, 重水で置換）、 6.005 (s, 1H)、 6.014 (s， 111)、 6.70-6.80 (m, 2H)、 6.81-6.95(m, 3H)、 6.99(s， 1H)、 8.61 - 8.90(br, 1H, 重水で置換）、 9.30 -9.50(br， 1H, 重水で置換）： ¹³ C NMR(DMS0- d₆, 400 MHz) δ 14.8, 15.5, 37.2, 37.8, 50.7, 52.7, 54.8, 55.0, 64.8, 68.3, 68.4, 71.6, 101.2, 106.7, 108.3, 117.3, 117.8, 118.0, 119.6, 123.0, 123.1, 130.3, 135.8, 141.2, 142.9, 147.0， 147.5, 168.8。

実施例 6

6 - {2 - [2 - 〔3— (4—夕ロロフエノキシ）フエニル〕一 2—ヒドロキシェチル } アミノ} プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシンー 2—力ルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一〔3— (4—クロロフエノキシ）フエニル〕ェタノ一ルを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た（収率： 85%) 。

'Η蘭 (CDC1₃, 400 MHz) 51.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H)、 1.20-2.40 (br, 2H, 重水で置換）、 2.48-2.70 (m, 3H)、 2.80-2.91 (m, 1· 5H)、 2.97 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 0.5H). 3.81 (s, 3H)、 4.30-4.40 (m, 2H)、 4.54 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)ヽ .61 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5 H)、 4.82 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 6.60-6.73(m, 2H)、 6.80-7.1 2(m, 6H)、 7.20-7.40 (m. 3H)₀

さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得た。

'Η NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H)、 1.11 (d. J=6.3 Hz, 1.5H)、 2.48-2.60 (m， 1H)、 2.95-3.25 (brm, 2H)、 3.30-3.90 (brm, 1H)、 3.68 (s, 3H)、 4.26 (brd, J = 11.2 Hz, 1H)、 4.42 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 5.02 (brt, J = 8.3 Hz, 1H)、 5.16 (brs, 1H)、 6.70-6.80(brm, 2H)、 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、 6.95 (dd, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 6.99-7.27 (m, 4H)、 7.30-7.50 (in, 2H)、 8.60-8.80 (br, 1H, 重水で置換）、 9.19-9.30 (br, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMS0-d₆₍ 400 MHz) δ 14.9， 15.6, 18.7, 37.3, 37.9， 50.8, 52.7, 55.0, 55.2, 56.3, 64.8, 68.2, 68.3, 71.6, 116.4. 117.2. 118.0, 118.3. 118.9, 120.5, 121.7, 123.0, 123.1, 127.5, 130.2, 130.3, 130.4, 141.2, 142.9, 144.5, 155.7, 156.6, 157.0. 168.7。

実施例 Ί 6— {2 - 12 - (4 -ビフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル〕アミノ } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一（4一ビフヱニル）エタノールを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た（収率： 84%) 。

^JH 醒 (CDC1₃， 400 MHz) δ 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H)、 1.50-2.30 (br, 2H, 重水で置換）、 2.50-2.80 (m, 3H)、 2.83-2.98 (m, 1.5H)、 3.02 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 0.5H)、 3.806 (s, 1.5H)、 3.813 (s， 1.5 H)、 4.35 (dd, J = 3.9 Hz, 8.3 Hz, 2H)、 4.64 (dd, J = 3.9 Hz, 9.3 Hz, 0.5H)、 4.71 ( dd, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)、 4.74-4.88 (m, 1H)、 6.61-6.78 (m, 2H)、 6.91 (d, J=7.3 Hz, 0.5 H)、 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H)、 7.20-7.70 (m, 9H)。

.さらに常法に従い塩酸塩を淡桃色無定型固体として得た。

^JH NMR (DMS0-d_6l 400 MHz) <5 1.13 (d， J = 6.3 Hz, 1.5H)、 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H)、 2.43-2.62 (m, 1H)、 3.00-3.31 (m, 3H)、 3.34-3.50 (m, 1H)、 3.69(s, 3H)、 4.28 (brd, J= 9.8 Hz, 1H)、 4.43 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 5.13 (brt, J = 7.8 Hz, 1H)、 5.18 (brs, 1H)、 6.70 -6.84 (brm, 2H)、 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、 7.30-7.75 (m, 9H)、 8.75 -8.95(br, 1H，重水で置換）、 9.46-9.65 (br, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR

(DMS0-d₆, 400 MHz) δ 14.8, 15.5, 37.1, 37.8, 50.6, 52.6, 54.8, 55.0， 64.7, 68.3, 69.0， 71.4, 117.2. 117.8, 122.9, 126.8, 127.6, 129.1, 130.3, 139.8, 139.9， 141.0, 141丄 142.8, 168.6。

実施例 8 6 - {2 - 〔2—（3—ベンジルォキシフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル〕ァミノ）プロピル一 2， 3—ジヒドロ一 1.4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

COつ CH:

2—アミノー 1一（3—ベンジルォキシフヱニル）エタノールを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を黄色油状物として得た（収率： 45%)。

^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)、 2.20-2.90 (m, 6.5 H, 2H, 重水で置換）、 2.95 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 0.5 H)、 3.80 (s, 3H)、 4.34 (t, J = 3.9 Hz, 2H)、 4.58 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)、 4.64 (dd, J = 3.4 Hz, 8.3 Hz, 0.5H)、 4.80 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 5.05 (s, 2H)、 6.58-6.72 (m, 2H)、 6.76-6.96 (m, 3H)、 7.00 (brs, 1H)、 7.18-7.27 (m, 2H)、 7.28-7.46 (m, 4H)₀

さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定型固体として得た。

!H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H)、 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H)、 2.40-2.61 (m, 1H)、 2.95-3.25 (m, 3H)、 3.30 -3.45 On, 1H)、 3.69 (s， 3H)、 4.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、 4.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、 5.03 (brt, J = 8.3 Hz, 1H)、 5.12 (s， 2H)、 5.18(brs, 1H)、 6.65-6.85 (m, 2H)、 6.86-7.05 On, 3H)、 7.09 ( brs, 1H)、 7.25- 7.50 (m, 6H)、 8.65-8.90 (brm， 1H，重水で置換）、 9.35-9.55 (brra, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMS0-d₆, 400 MHz) δ 14.7， 15.4, 37.1, 37.7. 50.9, 52.4, 54.9. 64.6, 68.3, 68.4， 69.2, 71.3, 112.5, 112.6, 113.8, 117.0, 118.4, 122.7, 122.8, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 129.5, 130.3, 137.0, 141.0, 142.7, 143.6， 158.4, 168.5。

実施例 9 6— [2 - ( 2—シクロへキンル一 2—ヒドロキシェチル）ァミノ〕プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルェステル

2—アミノー 1—シクロへキシルェタノールを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 82%) 。

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 0.95-1.40 (m， 6H)、 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H)、 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H)、 1.55-1.98 (m, 5H)、 2.34- 2.70 (m, 3H)、 2.75 (dd, J = 3.4 Hz, 12.0 Hz, 0.5H)、 2.80—2.91 (m, 1.5 H)、 3.19-3.31 (m， 1H)、 3.82 (s， 3H)、 4.30-4.48 (m, 2H)、 4.79- 4.90 (m, 1H)、 6.69 (s, 1H)、 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、 6.92 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H)。

さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定形固体として得た。

'Η 霞 (DMSO-de, 400 MHz) δ 0.90-1.40 (m, 6H)、 1.09 (d， J = 6.8 Hz, 1.5 H)ヽ 1.12 (d， J = 6.8 Hz, 1.5 H)、 2.45-2.60 (m, 1H)、 2.75- 2.88 (m, 1H)、 2.95-3.10 (m， 1H)、 3.11-3.20 (m, 1H)、 3.29-3.40 (brm, 1H)、 3.59-3.67 (brm, 1H)、 3.70 (s. 3H)、 4.28 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.42 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.20-4.80 (br， 1H, 重水で置換）、 5.18 (brs, 1H)、 6.73-6.78 (m, 2H)、 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、 8.44-8.70 (brm, 1H，重水で置換）、 9.05-9.25 (brm, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMSO- d₆, 400 MHz) δ 14.4, 15.3， 25.5, 25.6, 26.0， 27.4, 27.5, 28.4, 37.2, 37.7, 41.7, 47.8, 48.0, 48.6, 52.4. 54.6, 54.7, 54.9, 64.6, 70.0, 70.2， 71.3, 117.0, 117.6, 117.7， 122.7. 122.8, 130.2, 130.3， 140.0, 142.7. 168.4。実施例 10

6— 12- 〔2— （3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル〕アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一（3—クロロフヱニル）エタノールを用い実施例 2 と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 46%) 。

^!fi NHR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)、 1.30-2.15 (br, 2H, 重水で置換）、 2.49-2.67 (m, 3H)、 2.80-2.91(m, 1.5 H)、 2.97 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 0.5H)、 4.36-4.39 (m, 2H)、 4.53 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)、 4.60 (dd, J = 3.9Hz， 8.8 Hz, 0.5H)、 4.83(dd, J = 3.9 Hz, 7.3 Hz, 1H)、 6.60-6.75 (m, 2H)、 6.92 (d, J = 8.8 Hz,

0.5H)、 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H)、 7.18-7.28 (m. 3H)、 7.35 (brs, さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定型固体として得た。

}H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1.11 (d, J = 6. Hz, 1.5H)、 1.14 (d, J=6.8 Hz, 1.5H)、 2.45-2.60 (m, 0.5H)、 3.00-3.58 (brm, 4.5H)、 3.69 (s， 3H)、 4.28 (dd, J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.43 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 5.09 (brt, J = 7.3 Hz, 1H)、 5.13-5.21 (m, 1H)、 6.20- 6.52 (br, 1H，重水で置換）、 6.70-6.82 (m, 2H)、 6.91 (d， J = 7.8 Hz, 1H)、 7.31-7.41 (m, 3H)、 7.49 (d， J = 1.5 Hz, 1H)、 8.73-8.95 (brm, 1H, 重水で置換）、 9.40-9.60 (brm, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMS0-d₆, 400 MHz) δ 14.7, 15.4, 37.1, 37.7, 38.9, 50.6, 52.4, 54.8, 55.0, 64.6, 67.8, 68.0, 71.3, 117.0, 117.6, 117.7, 117.8, 122.7, 124.7, 125.9, 127.6, 128.3， 130.2, 130.3， 133.1， 141.0, 142.7， 144.4,

168.5。

実施例 11

6— [2 - 〔2—ヒドロキシ一 2— （3— トリフルォロメチルフエニル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシンー2 一力ルボン酸メチルエステル

2—ァミノ一 1一（3— トリフロロメチルフヱニル）ェタノールを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を淡茶色油状物として得た（収率： 99 %) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)、 1.80-3.10 (br, 3H, 重水で置換）、 2.50-2.70 (m, 3H)、 2.85-2.99 (m, 1.5H)、 3.01 (dd， J = 3.9 Hz, 12.2 Hz, 0.5H)、 3.81 (s, 1.5H)、 3.82 (s， 1.5H)、 4,37 (t, J = 3.9 Hz, 2H)、 4.63(dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)、 4.70 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5H)、 4.83 (dd, J = 3.9 Hz, 7.3 Hz, 1H)、 6.62-6.74 On, 2H)、 6.89-6.99 (m, 1H)、 7.40-7.60 (m, 2H)、 7.63 (s, さらに常法に従い塩酸塩を灰色無定型固体として得た。

m. p.63-69°C； ^!H NMR (DMS0-d₆, 400 MHz) δ 1.12 (d， J = 6.4 Hz, 1.5H)、 1.14 (d, J = 6.4 Hz. 1.5H)、 2.49-2.62 (m, 1H)、 3.10-3.540, 4H)、 3.69 (s， 3H)、 4.28 (brd, J = 11.7 Hz, 1H)、 4.42 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 5.25-5.38 (brm, 2H)、 6.00-6.86 (br, 1H, 重水で置換）、 6.76 (s, 1H)、 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H)、 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、 7.79 (s， 1H)、 8.80-9.00 (brm, 1H, 重水で置換）、 9.50-9.88 (brm, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 14.7, 15.4, 37.0， 37.7， 50.4, 52.5, 54.8, 55.0, 64.6， 67.8, 68.0, 71.4， 117.1, 117.7, 122.6, 122.8, 124.6， 125.7, 129.3, 129.6, 130.2, 130.3, 141.1, 142.8, 143.2， 168.6。

実施例 12

6 - {2 - 〔2—ヒドロキシ一 2— (4—フルオロフヱニル）ェチル〕ァミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一（4—フルオロフヱニル）エタノールを用い実施例 2 と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た（収率： 88%) 。

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H)、 2.51-2.66 (m, 3H)、 2.83-2.93 (m, 2H)、 3.80 (s， 1.5H)、 3.81 (s, 1.5H)_S 4.36- 4.37 (m, 2H)、 4.53-4.63 (m, 1H)、 4.81-4.83 (in, 1H)、 6.65-6.69 (m, 2H)、 6.74-7.03 (m， 3H)、 7.25-7.34 (m, 2H)₀

さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

実施例 13

6— {2—〔2—ヒドロキシー 2— (4—イソプロピルフエニル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

2—アミノー 1一（4一イソプロピルフエニル）エタノールを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た（収率： 98%)。

^JH NMR (CDCls, 400 MHz) δ 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H)、 1.23 (d， J =7.0 Hz, 6H)、 2.47-2.71 (m, 3H)、 2.85-2.96 (m, 3H)、 3.79 (s， 1.5H)、 3.80 (s, 1.5H)、 4.34-4.36 (m, 2H)、 4.79-4.82 (m, 1H)、 4.54-4.63 (m, 1H)、 6.65-6.69 (m, 2H)、 6.89-6.95 (m, 1H)、 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

実施例 14

6— 〔2— (3—ヒドロキシー 3—フヱニルプロピル）ァミノ〕プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

3—アミノー 1ーフヱニルプロパノールを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た（収率： 35%) 。

•H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.08-1.13 (m, 3H)、 1.70 - 1.89 (m, 2H)、 2.51-3.00 On, 5H)、 3.77 (s, 1.5H)、 3.79 (s. 1.5H)、 4.37-4.38 (m,

2H)、 4.82-4.84 (m， 1H)、 4.89-4.91 (m, 1H)、 6.70-6.71 (m, 2H)、 6.93

-6.96 (m， 1H)、 7.23-7.37 (m, 5H)。さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

実施例 15

6— {2—〔4— (4一クロロフヱニル）一 4ーヒドロキシピペリジニル〕プロピル } 一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

4 - (4ークロロフヱニル）一 4ーヒドロキシピペリジンを用い実施例 2と同様の方法で表記化合物を黄色油状物として得た（収率： 18%) 。

^JH N R (CDC1₃, 400 MHz) δ 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)、 1.21-1.28 (m, 2H)、 1.62-1.95(m, 3H, 1H, 重水で置換）、 2.02-2.20 (m, 2H)、 2.35 (dd, J = 9.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 2.65-3.00 (m, 4H)、 3.81 (s, 3H)、 4.28-4.42 On, 2H)、 4.82 (t, J = 3.4 Hz, 1H)ヽ 6.60-6.80 (m, 2H)、 6.81-6.96 (m, 1H)、 7.31 (d， J = 11.8 Hz, 2H)、 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を淡黄色無定型固体として得た。

'Η NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1.00 (d， J = 5.9 Hz, 1.5H)、 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H)、 1.49-2.10 (m, 3H)、 2.39-2.70 (m, 2H)、 2.96-3.80 (m, 6H)、 3.70 (s， 3H)、 3.90-4.60 (brm, 1H, 重水で置換）、 4.30 (dd, J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.44 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 5.19 (brs, 1H)、 6.60-7.00 (m, 3H)、 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、 7.44 (d， J =8.3 Hz, 1H)、 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H)； ¹³C NMR (DMS0-d₆, 400 MHz) δ 12.3, 34.9, 35.5, 43.6, 45.4, 52.4, 61.9, 64.6， 67.3， 68.3, 71.4, 116.4, 117.0, 117.1, 117.7, 117.8, 122.7, 122.8, 126.7, 126.8, 128.1, 128.3， 130.3, 131.1， 131.5, 141.0, 142.7, 147.0, 168.5。実施例 16

(2'R)- 6 - {2 - 12- (3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシェチル] ァミノ）プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

(R)—（一）一 2—アミノー 1一（3—クロロフヱニル）エタノール（1.50 g) 及び 6—ァセトニルー 2, 3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2— カルボン酸メチルエステル（2.19g) のベンゼン（40ml)溶液を Dean- Stark の装置を用い水を抜きながら 1時間加熱還流した後に減圧濃縮した。残査のメタノール（40ml) 溶液に酸化白金（0.15g) を加え水素雰囲気下、 1.5 時間撹拌した。触媒を濾過した後、減圧濃縮しメタノールノ酢酸ェチルアンモニア水（5Z95Z1, v/v) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色油状の表記化合物（3.51g、収率： 99%)を得た。

^JH NMR (CDC1₃、 400MHz) 51.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.50-2.49 (br, 2H, 重水で置換）， 2.50-2.70 (m, 3H), 2.81 一 2.94 (m, 1.5H), 2.97(dd, J = 3.9 Hz, 5.2 Hz, 0.5H), 3.81, 3.82 (pair of s， 3H), 4.32-4.42(m, 2H), 4.54 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 0.5H), 4.61(dd, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz, 0.5H), 4.83 (dd, J = 3.9 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.62-6.73 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.15—7.30 On, 3H), 7.35 (brs, 1H)。

実施例 17

(2"S)- 6 - [2 - [2 - (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル]アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

(S)— (+)— 2—ァミノ一 1一（3—クロロフヱニル）ェタノールを用いて、実施例 16と同様に行ない、淡黄色油状の表記化合物（収率： 93%) を得た。諸スぺクトルデータは、実施例 16と一致した。

実施例 18

(2 )— 6— 〔2— （2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル）ァミノ〕プ口ピル一 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

(R)— (― )— 2—アミノー 1—フヱニルエタノールを用いて、実施例 16 と同様に行ない、淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 40%)

^JH NMR (CDC1₃, 400MHz) δΐ.07 (d, J = 6. Hz, 3H), 1.40-2.00 (br, 2H, 重水で置換）， 2.48-2.72 (m, 3H), 2.82-1.92 (m， 1.5H), 2.98 (dd， J = 3.4 Hz, 12.2Hz, 0.5H), 3.81, 3.82 (pair of s， 3H), 4.30-4.41(m, 2H), 4.59 (dd, J = 3.9 Hz, 9.3 Hz, 0.5H), 4.65(dd, J = 3.9 Hz, 9.3 Hz, 0.5H), 4.79-4.86 (m, 1H), 6.62 - 6.72 (ra, 2H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.20-7.50 (m, 5H)。

実施例 19

(2 S)— 6— {2— [2—ヒドロキシ一 2—フヱニルェチル] ァミノ）プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルェステル

(S)—（ + )—2—アミノー 1ーフヱニルェタノールを用い、実施例 16と同様に行ない淡黄色無定型固体の表記化合物を得た。（収率： 52%) 諸スぺクトルデータは、実施例 18と一致した。

実施例 20

(2'R, 2"R)-6- {2- [2— (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル]アミノ} プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステル

. (2'R, 5" )-6- {2- [5— (3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一3 一ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシンー 2—力ルボン酸メチルエステル（1.55g) のエタノール（7.2ml) 溶液に 20%水酸化ナトリウム水溶液（7.2ml) を加え 3時間加熱還流した。反応液を氷冷し濃塩酸を加え、 ρΗ1〜2とし減圧濃縮した。エタノール及びベンゼンを加え減圧濃縮した後、エタノールで希釈し不溶物を濾過した _c 残査に濃塩酸、エタノール及びベンゼンを加え、 Dean- Starkの装置を用い水を抜きながら 1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。ェタノール/酢酸ェチルノアンモニァ水（2Z98Z0.1, vZv) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い淡黄色油状の表記化合物（0.71g、 48%)を得た。

[α]ο²⁷ = -28.4°(c 1.67, CHC1₃); Ή NMR (CDC1₃, 400MHz) SI.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.286. 1.292 (pair of t, J = 6.8 Hz, 7.3Hz， 3H), 1.40-2.80 (br, 2H, 重水で置換）， 2.50-2.70 (m， 3H), 2.81-2.91 (in, 2H), 4.20 - 4.35 (m, 2H), 4.37 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.52 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 2H)， 6.93 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.30 (m， 3H), 7.35 (s, 1H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

!H NMR (DMS0-d₆, 400 MHz) 51.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45-2.61 (m, 1H), 3.00-3.50 (brm, 4H), 4.15 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 2. Hz, 10.5 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 2.9 Hz, 11.7Hz, 1H)， 5.07 (brd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H), 6.37 (brs, 1H，重水で置換）， 6.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.91 (d， J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.47 (m, 3H), 7.49 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H,重水で置換）， 9.37 (brs, 1H, 重水で置換）。

¹³C NMR(DMS0-d₆)514. L 14.7, 37.7, 50.3, 54.9， 61.4, 64.8， 67.8, 7.1.4, 117.2, 117.7, 122.8, 124.9, 126.0, 127.9, 128.4， 130.5.133.2, 141.2, 142.9, 144.3， 168.1。

実施例 21

(2'S, 2"R)- 6 - {2- [2— (3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシェチル] ァミノ）プロピル一 2, 3—カルボン酸ェチルエステル

(2'S.5"R)-6- (2- [5—（3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3 ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシン— 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 50%)

[α]ο^2δ = -17.9° (c 1.57, CHC1₃)

'Η N R (CDClg, 400MHz) 51.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.40-2.45 (br, 2H, 重水で置換）， 2.48 - 2.70 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 6.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.59 (dd, J = 3.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.80 (t， J = 3.9 Hz, 1H), 6.61-6.73 On, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 -7.31 (m, 3H), 7.34 (s, 1H)。

さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得た。

'Η NMR (DMS0-d₆₎ 400MHz) 51.13 (d, J = 6.3 z, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.48 - 2.60 On, 1H), 3.00 - 3.50 (m， 4H), 4.15 (q. J = 6.4 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 2.5 Hz, 11.7Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.06 (brd, J = 10.3 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 2.9 Hz, 1H)， 6.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 重水で置換）， 6.75 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.35 ― 7.46 (m, 3H)， 7.49 (s， 1H), 8.76 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.42 (brs, 1H，重水で置換）。

¹³C NMR(DMS0-d₆, 400MHz) 514.0, 15.5, 37.1, 50.4， 55.0， 61.4, 64.8, 68.0,71.4, 79.3, 117.1， 117.7, 122.9， 124.9, 126.0, 127.9， 130.2, 130.5, 133.2, 141.2. 142.8, 144.3, 168.1 .

実施例 22

(2'S, 2"S)— 6— [2- [2- (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2 一力ルボン酸ェチルエステル

(2'S, 5"S)- 6 - {2 - [5— （3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3 一ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシンー 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 39%)

[a]_D ³¹ = + 27.0° (c 1.03, CHC1₃) ；諸スペクトルデータは実施例 20と一致した。

さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得た。

実施例 23

(2'R, 2"S)-6- {2- [2 - (3—クロロフヱ二ル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステル

(2'R,5"S)-6- [2 - [5— （3—クロ口フユ二ル）一 2—ォキソ一 3 一ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 47%) 。

[a]_D ³¹ = + 19.4°(c 1.06. CHC1₃) ；諸スペクトルデータは実施例 21と —致した。

さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得た。実施例 24

(2Έ, 2"R)- 6 - [2- [2—ヒドロキシ一 2—フヱニルェチル] アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1.4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

(2'R,5"R)-6- {2— [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い淡茶色油状の表記化合物を得た。（収率： 39%) 。

'Η NMR (CDC1₃, 400MHz) δΐ.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 1.28 (t， J = 7.3 Hz, 1.5H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 1.5H)， 1.60 一 2.60 (br, 2H, 重水で置換）， 2.52 (dd, J = 6.3 HZ, 13.7 Hz, 0.5H), 2.53 (dd, J = 6.3 HZ, 13.7 Hz, 0.5H), 2.61 (dd, J = 6.8 Hz, 13.7 Hz, 0.5H), 2.62 (dd, J = 7.3 Hz, 13.7 Hz, 0.5H), 2.68(dd, J = 9.3 Hz, 12.2Hz, 1H), 2.80

-3.00 (m, 2H), 4.20-4.34 (m， 2H), 4.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 2.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)， 4.80 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 5H). ； ¹³C NMR(CDC1₃, 400MHz) δ14.1, 20.2, 42.9, 54.0, 54.2, 61.9, 64.9, 71.7, 71.9， 117.2, 117.7, 122.8, 122.9, 125.7, 127.4, 128.3, 132.8, 140.7, 142.4, 142.6, 168.0

^!H NMR (DMS0-d₆, 400MHz) 51.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.45-2.70 (m, 1H), 2.98-3.24 (m, 3H)， 3.27-3.50 (m, 1H)， 4.15(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)， 5.04 (brd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H),6.22 (brs, 1H，重水で置換）， 6.75 (d， J = 12.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H),6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 5H), 8.78 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.36 (brs, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMSO- d₆)514.0, 14.7, 37.7, 50.6, 54.7, 54.8, 61. , 64.7, 68.4, 71.4, 117.1, 117.7, 122.8, 126.1, 127.9, 128.4, 128.5, 130.1, 141.1, 141.8, 142.8， 168.0

実施例 25

(2'S, 2"R)-6- {2- [2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

. (2'S, 5"R)- 6 - {2— [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い無色油状の表記化合物を得た。（収率： 41 %) 。

^JH NMR (CDC1₃, 400MHz) 51.06 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.29 (t， J = 7.3Hz, 3H), 2.10-3.40 (m, 7H, 2H 重水で置換）， 4.16-4.50 (m, 4H), 4.66 (dd, J = 3.4 Hz 8.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.4 Hz, 1H)， 6.60- 7.02 (m, 3H), 7.20 ― 7.60 (in, 5H); ¹³C NMR (CDC1₃, 400MHz) 514.1, 20.5， 42.7. 54.5, 54.6. 61.9, 64.9, 71.9, 72.2, 117.1, 117.7,117.8, 122.9, 123.0, 125.7, 127.4, 128.3, 132.8, 140.7, 142.6, 167.9 ■ さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定型固体として得た。 ^!H NMR (DMS0-d₆, 400MHz) 51.13 (d， J = 6. Hz, 3H)， 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.41-2.60 (m, 1H), 2.99-3.60 (m, 4H), 4.15(q, J = 7.3 flz, 2H),4.27 (dd, J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.42 (dd， J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 1H), 5.03 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (brt, J = 2.9 Hz, 1H)， 6.22 (brs, lfi, 重水で置換）， 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (brs， 1H)， 6.90 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.26-7.50 (m, 5H), 8.74 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.46 (brs, 1H，重水で置換）； ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) (514.0， 15.4.37.1, 50.7, 54.9, 56.0, 61.4, 64.7, 68.5， 71.4, 117.1, 117.7, 117.8, 122.8, 122.9， 126.1, 127.9, 128.5, 130.2, 141.1, 141.8, 142.8, 168.0

実施例 26

(2'S, 2"S)— 6— {2 - [2—ヒドロキシ一 2—フヱニルェチル] アミノ} プロピル一 2, 3-ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

(2'S, 5"S)— 6 - {2— [2—ォキソ一 5—フエ二ルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 45 %

諸スぺクトルデータは実施例 24と一致した。

実施例 27

(2'R, 2"S) - 6- {2- [2—ヒドロキン一 2—フヱニルェチル]アミノ} プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル C0₂CH₂CH₃

(2'R,5"S)- 6 - {2— [2—ォキソ一5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 20と同様に行い淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 53%) 。

諸スぺクトルデータは実施例 25と一致した。

実施例 28

(2R, 2'R, 2"R)- 6 - {2 - [2 - (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] ァミノ）プロピル一 2,3—ジヒドロー 1，4—ベンゾジォキシン一 2 - カルボン酸ェチルエステル塩酸塩

製造例 58で製造した（2R, 2'R,2" )-6 - {2-((N- tert-ブトキシカルボニル一（2— （3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシ）ェチル）了ミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（590mg) のエタノール（20ml) 溶液に濃塩酸（0.14 ml) を加え、 Dean-Stark装置で生成するメタノールを除きながら、 4.5時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をエタノール Zジェチルェ一テル（3ノ1. v/v) より再結晶し、無色結晶の表記化合物（393mg, 収率： 74%) を得た。

m.p. 165-168°C； [α]η²⁹ = -10.6°(c 1.00, CH₃CH₂0H)； ^l\l N R(DMS0 -d₆, 400MHz) <51.10(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18(t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.42-2.60(m, 1H)， 2.98-3.23 (brm, 3H), 3.28-3.48 (m, 1H)， 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 (dd， J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.07 (brd, J = 10.3 Hz, 1H), 5.15(t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 重水で置換）， 6.75 (d， J = 9.3 Hz, 1H)， 6.76 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.46(m, 3H), 7.49 (brs， 1H), 8.81 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.35 (brs, 1H, 重水で置換）；¹³ C NMR (DMS0-d₆, 400MHz) 514.0， 14.7, 37.7, 50.3， 54.8, 61.4, 64.7, 67.8,71.4, 117.1, 117.7, 122.7, 124.8, 126.0, 127.8, 130.1, 130. ,133.2, 141.1, 142.8， 144.3， 168.0。

実施例 29

(2R, 2'S, 2"R)-6 - {2 - [2- (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル

製造例 58で製造した（2E, 2' S, 2"R)一 6— { 2— ((N— tert—ブトキシカルボニル一（2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）ァミノ }プロピル一2, 3-ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（530mg) のエタノール（20ml) 溶液に濃塩酸（0.13ml) を加え、 Dean- Stark装置で生成するメタノールを除きながら、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸ェチル（50ml) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml) 、飽和食塩水（10ml) で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g) に付し、エタノール Z酢酸ェチル //アンモニア水（2 98 0.1， v/v) の流分から、無色油状の表記化合物（346mg, 79%) を得た。

[な] _D ²⁹ =— 5.8。 (c 1.03, CHC1₃)； ^!H NMR (CDC1₃, 棚 MHz) δ 1.06(d, J = 6.3 Hz, 3H). 1.29 ( J = 6.8 Hz, 3H), 2.52 (dd, J = 6.3 Hz, 13.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 8.8 Hz, 12.2 Hz, 1H)， 2.61 (dd, J = 6.8 Hz, 13.7 Hz. 1H), 2.86 (sixtet, J = 6.3 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 1H)， 4.20-4.32 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 3.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 3.9 Hz， 1H), 6.66(d， J = 6.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18- 7.28 (m, 3H), 7.34 (s， 1H)₀

さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

[ひ] _D ²⁹ = +3.3° (c 1.05, CH₃CH₂0H)； ^JH NMR (DMSO-d₆, 棚 MHz) δ 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.99-3.57 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 4.27(dd, J = 2. Hz, 11.7Hz, 1H), 4. 1 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.05 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (brt, J = 3.0 Hz, 1H)， 6.20-6.70 (brs， 1H, 重水で置換）， 6.74 (d, J = 8.3 Hz, lfi), 6.78 (s， 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.38 (brs, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMS0-d₆, 400MHz) δ 14.0, 15.4, 37.0, 50.3, 55.0, 61.4, 64.8, 67.9, 71.4, 117.1, 117.7, 122.9, 124.9, 126.0, 127.8, 130.1, 130.4, 133.2, 141.1， 142.8, 144.3， 168.1。

実施例 30

(2S,2'R, 2"R)- 6 - (2- [2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル ]ァミノ）プロピルー2'， 3—ジヒドロ- 1, 4—ベンゾジォキシン一 2 一力ルボン酸ェチルエステル £ C0₂CH₂CH₃

H

製造例 59で製造した（2S，2'R, 2"B)— 6 - {2 - ((N— tert—ブトキシカルボニルー（2— （3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキン）ェチル）アミノ } プロピル一 2， 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルを用いて実施例 29と同様に行ない無色油状の表記化合物を得た。（収率： 79%)

[a]_D ²⁹ = -44.7° (c 1.05, CHC1₃)； 'Η NMR (CDC1₃, 400MHz) 61.09 (d， J = 6.3 Hz， 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.56 (dd， J = 6.3 Hz, 13.7 Hz, 1H)， 2.62 (dd, J = 6.3 Hz, 11.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 9.3 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.37(d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 3.4 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J=3.9 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H), 6.70(dd, J = 2.0 Hz, 6.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.36 (s， 1H)。

さらに常法に従い、塩酸塩を得、エタノールより再結晶して、無色結晶を得た。 '

m. p. 186-188°C； [a ]_D ²⁷=— 51.8° (c 1.01, CH₃CH₂0H)； ^JH 隨（DMSO -d₆, 400MHz) ( 1.10(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.17 (t， J = 6.8 Hz, 3H), 2.47-2.61(m, 1H), 3.00 - 3.25 On, 3H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 1.7 Hz, 10.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J =

2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.07 (brd, J = 10.3 Hz, 1H), 5.15 (brt, J =

3.0 Hz, 1H), 6.36 (brd, J = 3.9 Hz, 1H，重水で置換）， 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 6.77 (s, 1H)， 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.46(m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.81 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.35 (brs, 1H, 重水で置換）； ¹³ C NMR (DMSO- d₆, 400MHz) 514.1, 14.8， 37.8, 50.3, 54.9, 61.4, 64.8,67.9， 71.5, 117.2, 117.7, 122.9, 124.9， 126.0, 127.9, 130.2, 130.5,133.3, 141.3, 142.9, 144.3, 168.1。

実施例 31

(2S, 2'S, 2"R)-6 - {2- [2— （3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2一力ルボン酸ェチルエステノレ

製造例 59で製造した（2S, 2'S, 2"R)- 6 - { 2—（（N— tert—ブトキシカルボニル一（2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステルを用いて実施例 29と同様に行ない無色油状の表記化合物を得た。（収率： 70%)

[a]_D ²⁷ =— 37.2° (c 1.04， CHC1₃) ； ^JH NMR (CDC1₃, 400MHz) 51.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.29 ( J = 7.3 Hz, 3H), 2.52(dd, J = 6.3 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 2.61 (dd， J = 6.8 Hz, 13.7 Hz, 1H), 2.86 (sixtet, J = 6.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.34-4.41 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.4 Hz, 1H)， 6.60-6.71 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.30 On, 3H), 7.34 (s， 1H)。さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得た。

[a]_D ²⁹ =— 35.5° (c 1.00, CH₃CH₂0H)； ·Η NMR (DMSO- d₆， 400MHz) δ 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45-2.60 (m, 1H), 3.00-3.500, 4H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 2. Hz, 11.7Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 1H), 5.04 (brd, J = 9.8 Hz, 1H), 5.15 (t. J = 2.9 Hz, 1H), 6.36 (brd, J = 3.3 Hz, 1H, 重水で置換）， 6.75 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s， 1H), 6.90 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.35-7.47 (m, 3H)， 7.49 (s， 1H)， 8.74 (brs, 1H，重水で置換）， 9.35 (brs, 1H，重水で置換）： ¹³ C NMR (DMS0-d₆, 400MHz) δ 14.1， 15.5， 37.1, 50.3, 55.0, 61.5, 64.8, 68.0, 71.5, 117.2, 117.9. 122.9， 124.9， 126.1, 128.0, 130.1, 130.5, 133.3, 141.2， 142.9, 144. 3, 168.2。

実施例 32

(2S, 2' R' 2"R)-6- {2 - [2- (3—クロ口フニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸塩酸塩

製造例 61で製造した（2S, 2'R, 2"R)— 6— {2 -( (N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）ァミノ）プロピルー2， 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル（390mg)のエタノール（5ml) 溶液に、濃塩酸（0.11 ml) を加え、 30分間加熱還流後、水（25ml) を加え、 Dean-Stark 装置を用いて、エタノールを留去しながら 12時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を逆相中圧力ラムクロマトグラフィー（ODS AM 120— S 50、 YMC社製、 40g) に付し、ァセトニトリル Z水（30Z70、 v/v) の流分を集め、濃塩酸（1ml) を加え、減圧下溶媒留去し、無色無定型固体の表記化合物 169mg (53%) を得た。

[α]ο²⁹ = -51.4° (c 0.40, 1, 4—ジォキサン Z水， 1 1, v/v) ； ^!H 瞎 (DMSO-de, 400MHz)(51.10(d, J = 6.3Hz' 3H), 2.47-2.60(m, 1H), 3.07 (brt, J = 11.2 Hz, 1H)， 3.12-3.22 (brm, 1H)， 3.28-3.48 (brm, 2H), 4.25 (dd, J = 2.9 Hz， 11.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)， 5.01 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.05 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (brs， 1H, 重水で置換）， 6.73 (dd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35-7.46 (in, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.65-8.90 (br, 1H, 重水で置換）， 9.25-9.40 (br， 1H, 重水で置換）， 13.1-13.6 (br, 1H, 重水で置換）； ¹³ C NMR(DMS0-d₆, 400MHz) δ 14.7, 37.7, 50.2, 54.8, 64.8, 67.8， 71.3, 117.1, 117.6, 122.7, 124.8, 126.0, 127.8, 129.9, 130.4, 133.2, 141.3, 142.9， 144.3, 169.5。

実施例 33

(2S, 2'S, 2"R)-6- {2 - [2 - (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸塩酸塩

製造例 61で製造した（2S， 2'S, 2"R)— 6— {2 ~ ( (N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステルを用いて実施例 3 2と同様に行ない無色無定型固体の表記化合物を得た。（収率： 19%)

[α]π²⁹ = -34.0° (c 0.57, 1.4—ジォキサン水， 1 Z1， v/v) ； 'Η NMR (DMSO- d₆， 400MHz) δ 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45-2.56 (m， 1H), 3.00-3.30 (m, 1H), 3.32-3.45 (brm, 1H), 4.25 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.00—5.10 (m, 2H), 6.35 (brs, 1H，重水で置換）， 6.74 (dd， J = 1.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m， 3H), 7.49 (s, 1H), 8.72 (brs, 1H，重水で置換）， 9.29 (brs, 1H, 重水で置換）， 13.35 (brs, 1H, 重水で置換）； ¹³C NMR (DMS0-d₆, 400MHz) δ 15.5, 37.0, 50.2, 55.0， 64.8, 67.9, 71.3, 117.1, 117.8， 122.7, 124.9， 126.0, 127.9, 129.9, 130.4, 133.2， 141.3, 142.9， 144.3, 実施例 34

(2R, 2'R, 2"R)-6- {2 - [2 - (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸塩酸塩

製造例 60で製造した（2R,2'E,2"B) -6- {2- ( (Ν— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2，3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステルを用いて実施例 32と同様に行ない無色無定型固体の表記化合物を得た。（収率： 45%)

[ ]ο²⁸ = -13.0° ( c0.84, 1,4一ジォキサン Z水， 1ノ 1， v/v)； NMR (DMS0-d₆, 400ΜΗζ) δ 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.45-2.60 (m, 1H), 3.00-3.25 (brm, 3H), 3.30-3.60 (brm, 1H), 4.25 (dd， J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.41 (dd， J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 5.05 (d， J = 13.2 Hz, 1H), 6.36 (brs, 1H，重水で置換）， 6.74 (brd， J = 8.8 Hz, 1H)， 6.76 (brs, 1H), 6.89 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.35-7.47 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.79 (brs, 1H，重水で置換）， 9.27 (brs, 1H, 重水で置換）， 13.38 (brs， 1H，重水で置換）； ¹³C NMR (DMS0-d₆, 400MHz) δ 14.7, 37.7, 50.2, 54.8， 64.8, 67.8, 71.2, 117.1, 117.7, 122.6, 124.8, 125.9, 127.8, 129.9， 130.4, 133.2, 141.3, 142.8， 144.3, 169.4。

実施例 35

(2R, 2'S, 2'R)-6 - {2 - [2— (3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸塩酸塩

製造例 60で製造した（2R,2'S,2"R) - 6- {2 - ( (N— tert_ブトキシカルボ二ルー（2— (3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステルを用いて実施例 32と同様に行ない無色無定型固体の表記化合物を得た。（収率： 46%)

[α]ο²⁸ = +4.2° (c 0.62, 1, 4—ジォキサン水， 1ノ 1 , ν/ν) ； ^JH NMR (DMS0-d₆, 400ΜΗζ) δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45-2.59 (m, 1H)， 3.00-3.48 (m. 4H), 4.25 (dd, J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H, 重水で置換）， 6.73 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.71 (brs, 1H, 重水で置換）， 9.29 (brs, 1H, 重水で置換）， 13.40 (brs, 1H，重水で置換）； ¹³ C NMR (DMS0-d₆, 400MHz) δ 15.5, 37.0, 50.2, 55.0, 64.8, 68.0, 71.2, 117.1, 117.7， 122.8， 124.9, 126.0, 127.9, 129.9, 130.5, 133.2, 141.3， 142.9, 144.3, 169.5。製造例 1

2—アミノー 1—

3—メトキシベンズアルデヒド（2.72g) のジクロロメタン（lOOral) 溶液にヨウ化亜鉛（0.12g) を加え氷冷し、シァノトリメチルシラン（2.39 g) のジクロロメタン（20ml) 溶液を 20分かけて滴下し室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をテトラヒドロフラン（200ml) に溶解し, 氷冷下、水素化リチムアルミニウム（0.81g) を加えた後、 2時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和硫酸ナトリウム水溶液で過剰の試薬を失活させた後、セライトを用い濾過した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル（80g) を用い、 1 %アンモニア

メタノールクロ口ホルム (v/v) の溶離液でカラムクロマトグラフィーを行ない、無色結晶の表記化合物 1.93g (58%) を得た。

^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 2.80 (dd, J = 7.8 Hz, 12.7Hz, 1H)、

2.97 (dd, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 3.80 (s， 3H)、 4.60 (dd, J =

3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 6.79-6.82 (m, 1H)、 6.90-6.92 (m, 2H)、 7.23- 7.27 (m， 1H)。

製造例 2

2—アミノー 1— (3—トリル）ェタノール -2

3—メチルベンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を無色結晶として得た（収率： 89%) 。

l NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2.53 (s, 3Η)、 2.82 (dd, J = 7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 3.01 (dd, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz. 1H)、 4.63 (dd,

3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)ヽ 7.08-7.23 (m, 4H)。

製造例 3

2—アミノー 1一ピぺロニルェタノール

ピぺロナールを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を黄色油状物として得た（収率： 92%) 。一部を酢酸ェチル—ノルマルへキサンより再結晶し、スぺクトルデータを測定した。

m. p. 85-89°C； NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.80-2.30 (br, 2H, 重水で置換）、 2.76 (dd, J = 8.3 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 2.93 (dd, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 4.53 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 5.94(s, 2H)、 6.77 (d， J = 7.8 Hz, 1H)、 6.80 (dd, J = 1.0 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 6.86 (s, 1H)₀

さらに常法に従い塩酸塩を無色結晶として得た。

. m. p. 182-185°C (メタノールより再結晶）； NMR (D₂0, 400 MHz, 内部標準物質： 3— トリメチルシリルプロパンスルホン酸ナトリウム）（5 3.21 (dd, J = 8.3 Hz, 13.2 Hz, 1H)、 3.27 (dd, J = 4.4 Hz, 13.2 Hz, 1H)、 4.92 (dd, J = 4.4 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 6.00 (s, 2H)、 6.93 (s, 2H)、 6.97 (s, 1H)_D

製造例 4

2—ァミノ一 1— [3— (4—クロロフエノキシ）フエニル] エタノール

3— （4ークロロフエノキシ）ベンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を無色結晶として得た（収率： 57%) 。

m. p. 86.5-87.5°C； ^JH 蘭 (CDC1₃， 400 MHz) δ 0.91-2.40 (br, 2H, 重水で置換）、 2.76 (dd， J = 7.3 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 3.02 (dd， J = 3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 6.89 (dd, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 6.90-6.97 (m, 1H)、 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、 7.02 (s, 1H)、 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、 7.23-7.35 On, 3H)。

製造例 5

2—アミノー 1 一（4—ビフヱニル）エタノール

4ービフエ二ルペンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を淡肌色結晶として得た（収率： 45%) 。

ιπ.ρ. 128.5-129.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）； NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.09-2.40 (br, 2Η, 重水で置換）、 2.85 (dd, J = 7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 3.04 (dd, J = 4.4 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 4.68 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 7.30-7.66 (m， 9H)。

製造例 6

2—ァミノ一 1一（3—ベンジルォキシフヱニル）エタノール

OH

〇

3—べンジルォキシベンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を淡茶色結晶として得た（収率： 64%) 。

m. p. 106- 109°C (酢酸ェチル—ノルマルへキサンより再結晶）； NMR (CDCls, 400 MHz) δ 1.20-2.20 (br, 3Η，重水で置換）、 2.79 (dd, J = 7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 2.99 (dd, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 4.60 (dd, J = 6.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 5.07 (s， 2H)、 6.89(dd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、 7.02 (s, 1H)、 7.20-7.46 (m， 6H)。製造例 Ί

2—アミノー 1—シク口へキシルェタノール

シクロへキシルカルバルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を無色結晶として得た（収率： 41 %) 。

m. P. 86-88°C (酢酸ェチル一ノルマルへキサンより再結晶）； NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 0.95-2.10 (m, 13H, 3H, 重水で置換）、 1.88 (brd, J .= 12.7 Hz, 1H)、 2.56 (dd, J = 8.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 2.56 (dd, J = 8.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 2.88 (dd, J = 2.9 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 3.24 (ddd, J = 2.9 Hz, 6.3 Hz, 9.3 Hz, 1H)。

製造例 8

2—アミノー (3—クロロフヱニル）エタノール

3—クロ口べンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を淡赤色油状物として得た（収率： 70%) 。

'Η 匿 (CDCl_3l 400 MHz) δ 1.86-2.39 (brs, 3H. 重水で置換）、 2.77 (dd， J = 7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 3.00 (dd, J = 3.4 Hz, 12.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 7.10-7.36 (m, 3H)， 7.38 (s, 1H)。

製造例 9

2—アミノー 1一（3—トリフロロメチルフヱニル）エタノール

3—トリフルォロメチルベンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を淡茶色結晶として得た（収率： 63%) 。

m. p. 52-54°C (酢酸ェチルーノルマルへキサンより再結晶）； NMR (CDClg, 400 MHz) δ 1.09-2.90 (br, 3H, 重水で置換）、 2.75 (dd, J = 7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)、 2.97 (dd, J = 3.4 Hz, 12.7 Hz， 1H)、 4.68 (dd, J = 3.4 Hz, 7.8 Hz, 1H)、 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、 7.49-7.57 (m, 2H)、 7.62 (s, 1H)。

製造例 10

2—ァミノ一 1一（4—フルオロフヱニル）エタノール

4一フルォロベンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を白色固体として得た（収率： 14%) 。

•H NMR (CDClg, 400 MHz) 6 2.73-2.78 (m, 1H)、 2.94-2.98 (m, 1H)、 4.61 (q, J = 4.0 Hz. 1H)、 7.00-7.05 (m, 2H)、 7.29-7.33 (m, 2H)。製造例 11

2—ァミノ一 1— (4—イソプロピルフヱニル）エタノール

4一イソプロピルべンズアルデヒドを使用し、製造例 1と同様な方法で表記化合物を白色固体として得た（収率： 51%) 。

^!H NM (CDCls, 400 MHz) δ 1.24 (d， J = 7.0 Hz, 6H)、 2.79-3.00 (m, 3H)、 4.60 (dd， J = 4 Hz, 8 Hz, 1H)、 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。

製造例 12

3—アミノー 1ーフヱニルプロパノール

ベンゾィルァセトニトリル（2.92 g ) のテトラヒドロフラン（150ml) 溶液に、氷冷下水素化リチムアルミニウム（3.03g) を加え 4時間加熱還流した。反応液を氷冷し、 10%水酸化ナトリウム水溶液で過剰の試薬を失活させた後、セライトを用い濾過した。溶媒を減圧留去し無色油状の表記化合物 2.71 g (収率： 90%) を得た。

^JH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.70-1.89 (m, 2Η)、 2.90-2.96 (m. 1Η)、 3.03-3.12 (m, 1Η)、 4.94 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H)、 7.17-7.38 (01，製造例 13

2—シァノー 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン

3， 4ージヒドロキンべンズアルデヒド（60 g) のアセトン（1000ml) 溶液に、炭酸力リウム（132. lg) を加え冷却し、 2—クロロアクリロニトリノレ (78.8g) を 30分かけて滴下し、さらに室温で 72時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチル（500ml) で希釈し、精製水（400ml)、飽和食塩水（300ml) で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル（350 g) を用いて、酢酸ェチル Zベンゼン（1 99〜1/95, v/v) の溶離液で力ラムクロマトグラフィーを行なうと、淡黄色の油状物 72.16 g (収率： 88.4 % を得た。得られた油状物をベンゼンノノルマルへキサンから再結晶し無色結晶の表記化合物 66.8g (収率： 81%) を得た。

m.p. 63-65°C； ^!H NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 4.41 (dd， J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.50 (dd, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz, 1H)、 5.23(dd, J = 2.9 Hz, 3.9 Hz, 1H)、 7.11 (d， J = 8.8 Hz, 1H)、 7.500 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、 7.502 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H)、 9.87(s, 1H)； ¹³C NMR(DMS0 -d₆. 400 MHz) δ 62.0, 64.5, 114.0, 118.4, 118.9， 124.8, 132.1, 142.6, 145.5, 190.3。

製造例 14

6ーホルミル一2.3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン

OHC 0、

'0— 0フト:

2—シァノー 6—ホルミル一2, 3-ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン (47g) の酢酸（80ml) 溶液に精製水（80ml) 、濃硫酸（28.4ml) を加え 10時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出する結晶を濾取し無色結晶の表記化合物（46.83g, 収率： 90%) を得た。

m. p. 227-227.5°C； ^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4.32(dd, J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.53(dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 5.20(s, 1H)、 7.14 (d， J = 8.3 Hz, 1H)、 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、 7.48 (dd， J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 9.81 (s, 1H)； ¹³C 隱 (DMS0-d₆, 400 MHz) δ 64.9, 71.8, 117.75， 117.83, 124.3, 130.4, 143.5, 148.1, 169.2, 191.4。製造例 15

6—ホルミル一 2， 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

6—ホルミル一 2， 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸（46.83g) のジメチルホルムアミド（400ml) 溶液に炭酸カリウム（37.3 g) を加え氷冷下、ョードメタン（16.8ral) を滴下し室温で 2.5時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物に水（400ml) を加え酢酸ェチル (400ralx 2) で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチル Zへキサンから結晶化し濾取した。母液を減圧留去し、シリカゲル（150g) を用い酢酸ェチル Zへキサン (1/3-1/2, v/v) の溶離液でカラムクロマトグラフィーを行ない淡黄色油状物（48.9g, 収率： 92%) を得た。一部を酢酸ェチルーノルマルへキサンより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 63-65°C； ^lE NM (CDC1₃， 400 MHz) d 3.83 (s, 3H)、 4.39 (dd, J = 2.9 Hz, J = 11.7 Hz, 1H)、 4.48 (dd, J = 4.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.94 (dd, J = 2.9 Hz, 4.4 Hz, 1H)、 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、 7.47 (dd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 9.84 (s, 1H) ; ¹³C NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 53.0, 64.7, 72.2, 117.9, 118.3, 124.8. 131.0, 143.3, 147.7, 167.8, 190.6。

製造例 16 6—ァセトニル一 2， 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（48.9g) のベンゼン（300ml) 溶液に、シクロへキシルァミン（30.2ml) を加え、 Dean- Starkの装置を用い生じる水を抜きながら

1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を酢酸（200ml) に溶解し、ついでニトロェタン（40.0ml) を加ぇ110 で2.5時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチル（300ml) で希釈し精製水（200inlx 2)、飽和炭酸水素ナトリウム（200mlx 2) 、飽和食塩水（200ml) で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると褐色油状物（67.16g) を得た。

得られた油状物（67.16g) のメタノール（315ml) 溶液に精製水（90ml)、鉄粉（67.22g) を加え、加熱還流しながら酢酸（405ml) を 30分かけて滴下し、さらに 1時間加熱還流した。反応液を氷冷し濃塩酸（90ml) を加え、セライト濾過した。溶媒を減圧留去し、残留物に水（400ml) を加え、セラィト濾過し、クロ口ホルム（300mlx 2) で抽出した。合わせた有機層を精製水（300ml X 2) 、飽和炭酸水素ナトリウム（200ml X 2) 、飽和食塩水

(200ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶を酢酸ェチルへキサンから再結晶を行なうと淡桃色結晶の表記化合物 29.65g (53%) を得た。

m. p. 74- 75°C (酢酸ェチルーノルマルへキサンより再結晶）； NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H)、 3.58 (s， 2H)、 3.81 (s， 3H)、 4.37 (d, J = 2.9 Hz, 2H)、 4.84 (t, J = 3.9Hz, 1H)、 6.69-6.76 (m, 2H)、 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H)： ¹³C NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 29.2, 50.1, 52.7, 64.8 71.9, 117.5, 118.1 123.1 127.8, 141.2, 142.8 168.3, 206.4。

製造例 17

6—ァセトニル一 2 3—ジヒドロー 1 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

6—ァセトニルー 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル（1.0g) のエタノール（100ml) 溶液に濃硫酸（0.5ml) を加え 2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチル（50 ml) に溶解し、精製水（100mlx 2) 、飽和塩化ナトリウム（50ml)、で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると淡黄色油状の表記化合物 1.07 g (100%) を得た。

^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)、 2.14 (s, 3H)、 3.59 (s, 2H)、 4.24-4.30 (m, 2H)、 4.37 (d, J = 3.9 Hz, 2H)、 4.80 (t J = 3.9Hz, 1H)、 6.69-6.76 (m 2H)、 6.96 (d J = 8.8 Hz, 1H)。

製造例 18

6—ホルミル一 2 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル及び 7—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシンー 2—力ルボン酸ェチルエステル

3 4ージヒドロキシベンズアルデヒド（30g) のァセトン（1000ml) 溶液に 2,3—ジブロモプロピオン酸ェチル（58g) 、炭酸カリウム（60g) を加え、 3時間加熱還流した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去し残留物を酢酸ェチル（500ml) で希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（150ml X 2)、精製水（150mlx 2) 、飽和食塩水（150ml) で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（200 g) を用いて 30%酢酸ェチル：へキサン（v v) の溶離液でカラムクロマトグラフィ一を行なうと無色油状の表記化合物（25.7g, 収率： 50%) を位置異性体混合物（40 : 60) として得た。

MS、 (EI) 264、 163； ^!H 證 (CDC1₃, 400 MHz) δ 1..26-1.34 (m, 3Η)、 4.24-4.31 (m, 2Η)、 4.37-4.49 (m， 2Η) 4.88 (dd, J = 2.9 Hz, 4.3 Hz, 0.4H)、 4.91 (dd, J = 2.9 Hz, 4.3 Hz, 0.6H)、 7.00 (d， J = 8.3 Hz, 0.4H)、 7.13 (d， J = 8.3 Hz, 0.6H)、 7.45-7.54 (m, 2H)、 9.84 (s, 0.4 H)、 9.85 (s， 0.6H)₀

製造例 19

6—ァセトニル一 2,3—ジヒドロ一 1.4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル及び 7—ァセトニル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエスル

COつ CHつ 0:₃

製造例 18で得た 6—ホルミル一 2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル及び 7—ホルミル一2, 3—ジヒドロー 1, 4 一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルの混合物を使用し、製造例 16と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 43

0 、

MS (EI) 264、 221； ^!H NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)、 2.14 (s. 3H)、 3.58—3.59 (m, 2H)、 4.24-4.29 (m, 2H)、 4.37-4.38 On, 2H)、 4.79-4.82 (m, 1H)、 6.70-6.97 (m, 3H)₀ 製造例 20

N—フヱネチル一 7—ホノレミル一2， 3-ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボキサミド

製造例 18で得られた 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル及び 7—ホルミルー 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルの混合物（20 g) のキシレン（100ml) 溶液に 2—フヱネチルァミン（31.8ml) を加え、 Dean- Stark装置を用い生じるエタノールを除きながら、 160°Cで 3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、 5 N塩酸水溶液（100ml) を加え酢酸ェチル (400mlx 3) で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（150g) を用い 30%酢酸ェチル：へキサン（vZv) の溶離液でカラムクロマトグラフィ一を行なうとアミドの位置異性体混合物を淡黄色油状物（23.4g, 収率： 89%) として得た。この油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い 30%酢酸ェチル：へキサン（v v) の溶離液でカラムクロマトグラフィ一を行ない低極性の無色油状の表記化合物を得た（収率： 18%) 。

'Η 瞧 (CDC1₃, 400 MHz) δ 2.77-2.87 (m, 2H)、 3.50-3.58 (m, 1H)、 3.60-3.67 (ra, 1H)、 4.27 (dd, J = 6.8 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.55 (dd, J = 2.9， 11.7 Hz, 1H)、 4.69 (dd, J = 2.9 Hz, 6.8 Hz, 1H)、 6.56 (brs. 1H)、 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 、 7. ll(d, J = 6.8 Hz, 2H)、 7.22-7.29 (m, 3H 7.40-7.60 (m, 2H)、 9.84 (s, 1H)。

製造例 21

7—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステノレ

N—フヱネチルー 7—ホルミル一 2, 3-ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシンー 2—カルボキサミド（2.42g) の酢酸（50ml) 溶液に、濃塩酸（15ml) を加え 7時間加熱還流した後、濃塩酸（15ml) を加え更に 13時間加熱還流した。反応液を氷冷し精製水（200ml) を加え酢酸ェチル（150mlx 2) で抽出し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール（100ml) に溶解し、ベンゼン（100ml) 、濃硫酸（0.2ml) を加え、 Dean-Stark装置を用い生じる水を抜きながら、 1.5時間加熱還流した。反応液を氷冷し酢酸ェチル (200ml) で希釈し、精製水（200mlx 3) で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮すると淡黄色油状の表記化合物 (1.44g, 収率： 78%) を得た。

^!H 讓 (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、 4.23-4.31(m, 2H)、 4.43 (dd, J = 2.9 Hz, 11.2 Hz, 1H)、 4.50(dd, J = 4.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)、 4.88 (dd, J = 2.9 Hz, 4.4 Hz, 1H)、 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、 7.44 (dd, J = 1.9 Hz, 8.3 Hz, 1H)、 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、 9.84 (s, 1H)。

製造例 22

7—ァセトニル— 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル

7—ホルミルー 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステルを用いて製造例 16と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率： 53%) 。

ιΈ NMR (CDC1₃. 400 MHz) 61.29 (t， J = 7.3 Hz, 3H)、 2.14 (s. 3H), 3.59 (s， 2H)、 4.24-4.30 (m, 2H)、 4.37 (d, J = 3.9 Hz, 2H)、 4.81 (t J = 3.9 Hz, 1H)、 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、 6.70-6.86 (m, 2H)。

製造例 23

(R)- (-) - 1一（3'—クロロフヱニル）一 1.2—エタンジオール

水素化リチウムアルミニウム（3.26g) のテトラヒドロフラン（100ml) 懸濁液に（R)— 3'—クロロマンデル酸（曰東化学工業社製、 5.0g) を加え、 2時間過熱還流した。反応液を氷冷し過剰の試薬をァンモニァ水で失活させ、析出する不溶物を濾過した。濾液を酢酸ェチル（lOOmlx 3) で抽出し、飽和食塩水（50ml) で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸ェチルズへキサン（1 ： 1 , v v) の溶離液でシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一を行い、淡黄色油状の表記化合物 3.83 g (83%)をた。

[a]_D ²⁶ = -52.9° (c 1.14, CHC1₃) ； NMR (CDC1₃, 400 MHz) 52.11 (brt, J = 4.9 Hz, 1H，重水で置換）， 2.66 (brd, J = 3.4 Hz, 1H, 重水で置換）， 3.64 (ddd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 11.7Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 3.4 Hz, 6.8 Hz, 10.7Hz, 1H), 4.75 ― 4.88 (m, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 3H), 7.39 (s, 1H)₀

製造例 24

(R)—(-）— 1— (3 クロロフヱニル）一 1, 2—エタンジオール一 2—メ夕ンスルホネート

OS0₂CH₃ (E)—（一）一 1一（3'—クロロフヱニル）一1,2—エタンジオール（19.45 g)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液に氷冷下、トリェチルァミン（18.9 ml) 、メタンスルホニルクロリド（11.3ml) を順に加え 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml) で希釈し、 10%塩酸水溶液（lOOral) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml) 、飽和食塩水（lOOml) で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。酢酸ェチル /ベンゼン ( 1/7. v/v) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状の表記化合物（21. lg、収率： 75%) を得た。

[a]_D ²⁶ = -42.6° (c 2.21, CHC1₃) ； ^]H 賺 (CDC1₃、 400 MHz) 62.68 (brd, J = 2.9 Hz, 1H, 重水で置換）， 3.06 (s, 3H), 4.25 (dd， J = 8.3 Hz, 11.2 Hz, 1H)， 4.33 (dd, J = 2.9 Hz, 10.7 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 3.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.42 (s, 1H)。

製造例 25

(R)—（一）一 1一（3—クロロフヱニル）一 1ーメドキシメチルォキシ一2 —エタノールメタンスルホネート

0 —（一）一 1—(3—クロロフヱニル）一 1, 2—エタンジオール一 2—メタンスルホネート（21.1 ) のジクロロメタン（200ml) 溶液にク口ロメチルメチルエーテル（10.9 ml) 、 4—ジメチルァミノピリジン（5.15g) を順に加え、氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（19.8ml) を 20分かけて滴下し 24時間加熱還流した。反応液をクロ口ホルム（100ml) で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（80ml) 、飽和食塩水（80ml) で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。酢酸ェチル Zベンゼン (1/7. v/v) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状の表記化合物（20.81g、収率： 84%)を得た。

[α]ο²⁴=- 127. l°(c 2.12, CHC1₃)； Ή 画 (CDC1₃、 400 MHz) 53.00 (s, 3H), 3.38 (s， 3H), 4.27 (dd, J = 3.9 Hz, 11.2 Hz, 1H)， 4.33(dd, J = 7.8 Hz, 11.2 Hz, 1H)， 4.60 (d， J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d， J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 4H)。製造例 26

(R)—（一）一 N— [2— (3—クロ口フエニル）一2—メトキシメチルォキシェチル] フタルィミド

(10—（一）一 1—(3—クロ口フエニル）一 1ーメトキシメチルォキシー 2—エタノールメタンスルホネート（20.81g) のジメチルホルムアミド

(300ml) 溶液にフタルイミドカリウム（39.26g) を加え 80°Cで 20時間加熱した。不溶物を濾過し減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテル

(200ml) で希釈し、水（100 ml)、飽和食塩水（100ml) で順に洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル /ベンゼン（1ノ 99、 vZv) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い無色結晶の表記化合物（19.87g、収率： 81%) を得た。

mp 81-84°C; [a]_D ²⁵ = -93.2° (c 2.12, CHC1₃)； !H NMR(CDC1₃) δ 3.09 (s, 3H), 3.75 (dd. J = 4.4 Hz 14.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.3 Hz, 14.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 4.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 3H), 7.46 (s， 1H)， 7.73 (dd, J = 2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H)， 7.87 (dd, J = 2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H)。製造例 27

(R)- (-) -N- [2 - (3—クロロフヱ二ル）一 2—ヒドロキシェチル] フタルイミド

(β)—（一）一 N— [2 - (3—クロロフヱニル）一 2—メトキシメチルォキシェチル] フタルイミド（18. Og) のメタノール（150πι1) 溶液に 10%塩酸水溶液（22.8ml) 、水（30ml) を加え、 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸ェチル（150ml) で希釈し、水（50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50tnl)、飽和食塩水（50ml) で順に洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。残査を酢酸ェチルズへキサンから再結晶を行い、無色結晶の表記化合物（9.27g ；収率 59%)を得た。

m. p. =143-145 °C； [ α ] _D ²⁵ =— 21.4° (c = 2.40, CHC13) ： ^!H NMR (CDC1₃、 400MHz) 53.07 (d, 1 - 4.9 Hz, 1H, 重水で置換）， 3.94 (dd, J. = 3.9 Hz, 14.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 7.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 5.05 (quint, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24-7.36 (ra, 3H), 7.48 (s， 1H), 7.74 (dd, J = 2.9 Hz, 5.4Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H)。

製造例 28

(R)— (― )— 2—ァミノ一 1— (3—クロロフヱニル）エタノール

(R)— (—）一 N— [2 - (3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシェチル] フタルイミド（7.20g) のエタノール（80ml) 懸濁液に抱水ヒドラジン（2.2ml) を加え、 0.5時間加熱還流した。反応液に水（50ml) を加え不溶物を溶解した後、減圧濃縮した。残査を 10%水酸化ナトリウム水溶液 (100ml) で希釈しクロ口ホルム（lOOmlx 3) で抽出し、減圧濃縮すると無色油状の表記化合物（4.01g ： 98%) を得た。一部をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、メタノール /"酢酸ェチルノアンモニア水（15/ 85/2, v/v) の流分から、表記化合物を得、スぺクトルデータを測定した。諸スぺクトルデータは、製造例 8と一致した。

[α]ο²⁶ = -59.5° (c 1.13， CHC1₃)

製造例 29

2—クロロー 1一（3—クロロフヱニル）一 1ーメトキシメチルォキシェ夕ン

H₃

(S)— 2—クロ口一 1— (3—クロロフヱニル）エタノール（J. Med. Chem. , 35 巻、 3081、 1991年に記載の方法により製造、 5.9 g)のジクロ口メタン（150ml) 溶液に 4ージメチルァミノピリジン（0.37g)、クロロメチルメチルエーテル（4.70ml) を加え、氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（10.7ml) を滴下し、室温で 40時間撹拌した。反応液をクロ口ホルム（100ml) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)、飽和食塩水（50ml) で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。酢酸ェチルズへキサン（1ノ 9、 v/v) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状の表記化合物（5.81g、収率： 80%) を

1守た o

^!H MR(CDC1₃、 400MHz) 53.40 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 4.3 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.8 Hz, 11.2 Hz, 1H)， 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H)， 4.79 (dd, J = 4.3 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 4H)。製造例 30

(S)— 2—（3—クロロフエ二ル）一 2—メトキシメチルォキシェチルアジ K

3

2—クロ口一 1— (3—クロロフヱニル）一 1ーメトキシメチルォキシェタン（5.81 g) のジメチルホルムアミド（150ml) 溶液にアジ化ナトリウム（16g) を加え 120°Cで 17時間加熱撹拌した。反応液を酢酸ェチル（100 ml) で希釈し、水（100ml) 、飽和食塩水（100ml) で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると無色油状の表記化合物（5.61g、収率： 85%) を得た。

^!H 膽（CDC1₃、 400MHz) 53.27 (dd， J = 3.9 Hz, 13.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 8.7 Hz, 13.1 Hz, 1H)， 4.58 (d， J = 6.8 Hz, 1H). 4.64 (d， J = 6.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 3.9 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H)。

製造例 31

(S)— 2— (3—クロ口フエニル）一 2—メトキシメチルォキシェチルアミン

(S)— 2— (3—クロロフヱニル）一 2—メトキメチルォキシェチルアジド（5.6g) のメタノール（60ml) 溶液に酸化白金（0.4g) を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。触媒を濾過し減圧濃縮した。 5%メタノール Zクロ口ホルム（v/v) の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状の表記化合物（4.21g、収率 83%) を得た。 ^!H NMR (CDC1₃、 400MHz) 51.46 (brs, 2H). 2.89 (dd, J = 4.4 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 1H), 3.38 (s， 3H), 4.56 (dd, J = 4.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.58 (d， J = 6.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H)， 7.18-7.21 (m, 1H)， 7.25-7.28 (m, 2H), 7.30- 7.32 (m, 1H)。

製造例 32

(S)—（ + )— 2—アミノー 1一（3—クロロフヱニル）エタノール

(S)— 2—（3—クロロフヱニル）一 2—メトキシメチルォキシェチルァミン（4.2g) のメタノール（50ml) 溶液に濃塩酸（6ml)、水（10ml) を加え、 2時間加熱還流した。不溶物を濾過し、減圧濃縮を行い淡黄色結晶の表記化合物の塩酸塩（3.37 g、収率： 83%) を得た。

得られた結晶をイソプロパノールノジイソプロピルエーテルから再結晶を行った後、結晶を水（50ml) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (lOOral) を加え、酢酸ェチル（lOOmlx 5) で抽出した。飽和食塩水（50ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し淡黄色油状の表記化合物（1.10g) を得た。

[α]ο²⁴ = +56.0。（c = 0.71, CHC1₃)₀

諸スぺクトルデータは、製造例 8と一致した。

製造例 33

(S)— ( + )— N—べンジルマンデラミド

ベンジルァミン（15.8 g) のジメチルホルムアミド（200ml) 溶液に（S) —(一）マンデル酸（15g)、 1ーヒドロキシベンズトリァゾール（21. lg) を加えた後、ジシクロへキシルカルポジイミド（30.5g) のジメチルホルムアミド（50ml) 溶液を 10分間かけて滴下し、 100°Cで 2時間加熱撹拌した _c 反応液を氷冷し水（300ml) を加え、析出した不要物を濾過した。濾液から酢酸ェチル（300ml) で抽出し、有機層を 10%塩酸水溶液（150ml) 、飽和食塩水（150ml) で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。酢酸ェチル（50ml) から再結晶を行ない無色結晶の表記化合物（9.09g、収率： 38%) を得た。

[ ] _D ³⁰ + 44.7° (c 1.51, CH₃0H) ； ^!H NMR (CDC1₃, 400MHz) «54.38- 4.57 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.42-6.60 (brs, 1H), 7.19-7.42 (m， 10H)。

製造例 34

(R)—（一）一 N—べンジルマンデラミド

(R)—マンデル酸を用いて製造例 33と同様に行ない、無色結晶の表記化合物（9.3g、収率： 39%) を得た。諸スぺクトルデータは製造例 33と一致した。

製造例 35

(S)-( + )- 2—ベンジルァミノ一 1ーフヱニルエタノール

水素化リチウムアルミニウム（LAH) 5.92gのテトラヒドロフラン懸濁液に氷冷下、（S)— ( + )— N—ベンジルマンデラミド（8. Og) のテトラヒド口フラン（80ml) 溶液を 10分間かけて滴下し 3時間加熱環流した。過剰の試薬をァンモニァ水で失活させ析出した不要物を濾過した。濾液から酢酸ェチル（200ml) で抽出し、飽和食塩水（50ml) で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。メタノール Z酢酸ェチルアンモニァ水（10ノ 90Z0.1、 v/v) の溶離液でシリカゲルクロマトグラフィーを行い無色結晶の表記化合物（3.28g、収率： 44%) を得た。

[ ]_D ²⁶ = + 35.4° (c 1.00, CH₃0H)； ^!H 瞧 (CDC1₃， 400ΜΗζ) δ 1.33- 2.22 (br, 2Η, 重水で置換）， 2.76(dd, J = 8.8 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H)。

製造例 36

GO—（一）一 2—ベンジルァミノー 1ーフヱニルェタノール

(R)—（一）一 N—べンジルマンデラミドを用いて製造例 35と同様に行ない、無色結晶の表記化合物を得た。（収率： 30%)

[ひ] D²³ =— 34.2° (c 1.03， CH₃0H) ；諸スペクトルデータは製造例 35と —致した。

製造例 37

(S)— ( + )— 2—アミノー 1ーフヱニルェタノ一ル

(S)— ( + )— 2—ベンジルァミノ一 1一フエニルエタノール（3. Og) のメタノール（30ml) 溶液に蟻酸アンモニゥム（4.17g) 、 10%パラジウム炭素（0.60g) を加え 1時間加熱環流した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶の表記化合物（1.97g) を得た。

^!H 隱 (CDC1₃、 400MHz) (52.01 (brs, 3H, 重水で置換）， 2.81 (dd, J = 7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H)， 3.00 (dd， J = 3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H)， 7.20-7.41 (m, 5H)。

製造例 38

GO—（一）一 2—アミノー 1ーフヱニルェタノール

(10— (—）一 2—べンジルアミノー 1—フエニルエタノールを用いて、製造例 37と同様に行ない、淡黄色結晶の表記化合物を得た。

製造例 39

— (一）一 2—ベンジルアミノー 1一（3—クロロフヱニル）エタノール

ベンジルァミン（2.90ml)のジメチルホルムアミド（DMF， 60ral)溶液にトリメチルシリルァセタミド（3.81g)を加え室温で一時間撹拌した。反応液に（R)— 3—クロロスチレンォキシド（J. Med. Chem. , 35卷、 3081、 1991 年に記載の方法により製造した。現在は曰東化学工業社より市販されている）のジメチルホルムアミド（20ml)溶液を滴下し 90°Cで 26時間加熱した後- 酢酸ェチル（100ml)を加え、水（20ml)、 1 N塩酸水溶液（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧濃縮した。 5 %メタノ一ルノクロロホルム（vZv)の溶離液でシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を行い無色結晶の表記化合物（3.1g、収率： 66%) を得た。

^JH 讚 (CDC1₃、 400MHz) ά 1.20-2.40 (br, 2H, 重水で置換）， 2.70(dd, J = 8.8 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.41 (m, 9H)。

製造例 40

(S)— ( + )— 2—ベンジルァミノ一 1— (3—クロロフヱニル）エタノール

(S)— 3—クロロスチレンォキシドを用いて製造例 39と同様に行ない. 無色結晶の表記化合物を得た。（収率： 49%) 。

. m. p.71.5-72.5°C (ジィソプロピルエーテル/へキサンから再結晶） [a]_D ²⁷=+49.2° (c 1.12, CHC1₃); 諸スぺクトルデータは製造例 39と- 致した。

製造例 41

(R)—（一）一 2—アミノー 1ーフヱニルェタノール

(R)- (-) - 2—ベンジルァミノ一 1— (3—クロロフヱニル）エタノールを用いて製造例 37と同様に行ない無色結晶の表記化合物を得た。（収率： 92%) [a]_D ²⁵ =— 21.3° (c l.07, CHC1₃)；諸スペクトルデータは製造例 37と一致した。

製造例 42

(S)— (+)— 2—アミノー 1ーフヱニルエタノール NHク

(S)—（ + )— 2—べンジルアミノー 1— (3—クロロフヱニル）ェタノールを用いて製造例 37と同様に行ない無色結晶の表記化合物を得た。（収率： 92%)

諸スぺクトルデータは製造例 37と一致した。

製造例 43

(2'R,5"R)-6- {2- [5— （ 3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3— ォキサゾリジニル] } プロピル一 2，3—ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシン - 2—力ルボン酸メチルエステル

および

(2'S, 5"R)-6- {2- [5 - (3—クロロフヱ二ル）一 2—ォキソ一 3— ォキサゾリジニル] } プロピル一2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

実施例 16で製造した（2 )— 6— {2- 12 - (3—クロロフヱニル）一 2—ヒ.ドロキシェチル] アミノ} プロピルー2， 3—ジヒドロ _1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（3.51g)及びトリェチルァミン（8.45ml)のテトラヒドロフラン（50ml)溶液に、氷冷下 N， N'—カルボニルジイミダゾ一ル（4.91 g)を加えた後、室温で 0.5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（lOOnil)で希釈し、 10%塩酸水溶液（50ral)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50nil)、飽和食塩水（50ml)で順に洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。酢酸ェチルズベンゼン（1ノ 10, vZv)の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、高極性の（2'R， 5"R) —6— {2— [5— (3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一2,3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル（1.55 g、収率： 42%)、低極性の（2'S, 5"K)— 6— \2- [5— （3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニノレ] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（l.24g、収率： 33%) を淡黄色油状物として得た。 (2'R,5"R)- 6 - {2- [5 - ( 3—クロロフヱ二ル）一 2—ォキソ一 3— ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

[α]ο²⁶ = -46.0° (c 2.98, CHCls)； ^!H NMR (CDC1₃、 400MHz) 51.240, 1.242 (pair of d, J = 6.8 Hz, 6.4Hz, 3H), 2.62-2.76 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 6.8 Hz, 8.8Hz, 1H), 3.78—3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (quint, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30-4. 1 (m, 2H), 4.82 (t, J = 3.4 Hz, 1H)， 5.37 (dd, J = 6.8 Hz, 9.3 Hz, 1H)， 6.62-6.73 (m, 2H)， 6.91 (d, J =8.8 Hz, 0.5H), 6.93(d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35(brs, 1H)。

(2'S,5"R)-6 - {2 - [5 - (3—クロロフヱ二ル）一 2—ォキソー3— ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン - 2—力ルボン酸メチルエステル

[α]。²⁵ = + 43.3° (c 1.05, CHC1₃) ； 'Η NMR (CDC1₃、 400MHz) SI.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 2.71 (ddd, J = 3.9 Hz, 6.8 Hz, 13.7 Hz, 1H)， 2.80 (ddd, J = 2.4 Hz, 7.8 HZ, 13.7Hz, 1H)， 3.26 (dd, J = 8.8 Hz, 17.1Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 8.8 HZ, 17.1 Hz, 1H), 3.81, 3.82 (pair of s， 3H)， 4.17 (sixtet, J = 7.3 Hz, 1H)， 4.32-4.41 (m， 2H), 4.83 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m， 1H), 7.25-7. 0(m, 3H)。

製造例 44

(2'S, 5"S)-6 - 12- [5— （3—クロロフヱ二ル）一 2—ォキソ一3— ォキサゾリジニル] } プロピル一 2，3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

および

(2'R,5〃S)— 6— [2 - [5 - (3—クロロフヱニル）ー 2—ォキソ一 3— ォキサゾリジニル] } プロピル一2,3—ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

実施例 17で製造した（2"S)— 6— {2- [2— （3—クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシェチル] ァミノ } プロピル一 2， 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルを用いて製造例 43と同様に行ない無色油状の（2'S，5"S)— 6— {2- [5— (3—クロロフヱ二ル）一 2 一ォキソ一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（収率： 41%) および無色油状の（2'R， 5"S)- 6 - {2- [5— （3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（収率： 32%) を得た。

(2'S, 5*S)— 6— [2- [5— (3—クロロフヱニル）一2—ォキソ一 3 一ォキサゾリジニル] } プロピル一 2，3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシンー 2—カルボン酸メチルエステル

[a] D²⁵ = +46.1°(c 1.06, CHC1₃) ；諸スペクトルデータは、 (2' R, 5"R) —6— {2- [5— (3—クロロフヱニル）ー2—ォキソ一 3—才キサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルと一致した。

(2'R,5"S)-6- {2- [5— （3—クロロフヱ二ル）一 2—ォキソ一3— ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

[a]_D ² = -41.2°(c 1.12, CHC1₃)；諸スペクトルデータは、 (2'S, 5"R) 一 6— {2- [5— （3—クロロフヱニル）一 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルと一致した。

製造例 45

(2'R, 5"R)- 6 - (2 - [2—ォキソ一 5—フヱニル一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2， 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル Ό' 、C0₂CH₃ および

(2'S, 5"R)- 6 - {2— [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

実施例 18で製造した（2"R)— 6— {2 - [2—ヒドロキシ一 2—フエ二ル）ーェチル] アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシンー 2—カルボン酸メチルエステルを用いて製造例 43と同様に行ない無色油状の（2'R,5^ffR)— 6— {2— [2—ォキソ一 5—フエ二ルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル（収率： 48%) および無色油状の（2'S, 5"K) - 6 一 { 2 - [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2， 3-ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル（収率： 39%) を得た。

(2'R, 5"R)- 6 - {2 - [2—ォキソ一 5—フエニル一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

Ή 晴 (CDC1₃、 400MHz) 61.23(d, J = 6.4Hz, 3H)， 2.69(d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.31 ( J = 7.3Hz, 1H), 3.75-3.87 (m, 1H)， 3.81 (s， 3H), 4.25 (quint, J = 6.8Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.83 (t J = 3.9Hz, 1H)， 5.39 (dd, J = 6.8. 9.3Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.10-7.20 (m， 2H), 7.29-7.40 (m, 3H)。

(2'S,5'R)- 6- {2— [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

'Η 匿 (CDC1₃、 400MHz) (51.19 (d, J = 6.3Hz, 3H), 2.70 (ddd, J = 2.4Hz, 6.8Hz, 13.7Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 2.4Hz, 7.8Hz， 14.2Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 8.3Hz, 15.6Hz， 1H), 3.74 (dd, J = 8.8Hz, 17.6Hz, 1H), 3.80 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 4.12-4.25 (m, 1H), 4.37 (d， J =3.9Hz, 2H), 4.83 (t, J = 3.9Hz, 1H), 5.36(t, J = 8.3Hz, 1H)， 6.70 -6.80 On' 2H), 6.94 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.22-7.45 (m, 5H)₀

製造例 46

(2'S₍5"S)-6- {2— [2—ォキソ一 5—フヱニル一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

および

(2'R, 5"S)-6 - ί 2— [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

実施例 19で製造した（2*S)— 6— {2— [2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル] アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2 一力ルボン酸メチルエステルを用いて製造例 43と同様に行ない淡黄色油状の（2'S，5"S)— 6 - {2 - [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル（収率： 43%) 、淡黄色油状の（2' 5"S)— 6— {2 一 [2—ォキソ一 5—フエ二ルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル (収率： 37%) を得た。

(2'S, 5 S)— 6 - {2- [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—才キサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

諸スぺクトルデータは、 (2'R, 5"E)- 6 - {2 - [2—ォキソー5—フヱニル一 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルと一致した。

(2'R, 5"S)-6- {2- [2—ォキソ一 5—フヱニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2，3—ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

諸スペクトルデータは、（2'S, 5"R)- 6 - {2 - [2—ォキソ一5—フェニルー 3—ォキサゾリジニル] } プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルと一致した。

製造例 47

6—ホルミルー N— (10—フェニルェチル一2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォシン一 2—（R)—カルボキサミド

および

6—ホルミル一 N— (R)—フヱ二ルェチルー 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォシン一 2— (S)—力ルポキサミド

製造例 14で製造した 6—ホルミル一 2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸（20. O g )のジメチルホルムァミド（300ml)溶液に（R) 一（ + )—フヱニルェチルァミン（11. 65 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール（15. 59 g)を加え、ついで 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（ SCI HC1, 20. 28 g )を加え、室温下 15 時間攪拌した。反応液に水（100ml)を加え、減圧下ジメチルホルムアミドを留去した。残渣を酢酸ェチル（150ml x 3 )で抽出し、合わせた有機層を 10% ( /v) 塩酸水溶液（100inl)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)、水（100ml)、飽和食塩水（100ml)で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去した。析出した結晶を酢酸ェチルから再結晶し、淡黄色結晶の 6—ホルミル一 N—（R)—フヱ二ルェチルー 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォシン— 2—（S)—カルボキサミド（11. 65 g , 収率： 39%) を得た。さらに母液をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル， Merck 社製リクロプレップ Si-60 400 g )に付し酢酸ェチル /へキサン（1 Z 3， v/v)の流分から、淡黄色油状の 6—ホルミルー N—（R)—フ二ルェチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 , 4—ベンゾジォシン一 2 —カルボキサミド (12. 74 g , 収率： 43%) を得、一部をイソプロパノール一ノルマルへキサンより再結晶し無色粒状の結晶を得、機器データを測定した。

6—ホルミルー N— (R)—フエ二ルェチルー 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォシン一 2—（R)—カルボキサミド m. p. 98-100°C ； [ ] _D ²⁹ =— 35.3° (c 1.36, CHC1₃)； ^!H NM (CDC1₃、 400MHz) ( 1.49 (d， J = 6.8 Hz, 3H), 4.24 (dd, J = 7.8 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 2.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 5.18 (quint, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67-6.70 (brm, 1H), 7.08(d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.52 (m, 7H), 9.85 (s, 1H)； ¹³C NMR(CDC1₃)<5 21.9, 49.1, 65.7, 73.9, 118.1， 119.3, 124.3, 126.5, 128.1, 129.2，

132.0, 142.6, 144.1, 147.2, 165.6, 190.6。

6—ホルミルー N—（β)—フヱニルェチルー 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォシン一 2—(S)—カルボキサミド

m. p. 144-145°C； [α]。²⁹ =— 13.6° (c 1.10, CHC1₃)； ^!H NMR (CDC1₃、 400MHz) 51.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.20 (dd, J = 7.3 Hz, 11.2 Hz, 1H). 4.58 (dd, J = 2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H)， 4.78 (dd, J = 2.4 Hz, 7.3 Hz, 1H), 5.19 (quint, J = 6.8 Hz, 1H),, 6.65-6.68 (brm, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H)， 7.40-7.48 (m, 2H), 9.85(s, 1H); ¹³C NMR(CDC1₃) 522.0, 49.0, 65.7, 73.9, 118.1， 119.3， 124.3,

126.1, 127.9. 129.1, 132.0, 142.7, 144.1, 147.2, 165.7, 190.6。

製造例 48

(R)— 6—ホルミル一2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸

6—ホルミルー N—（R)—フヱ二ルェチルー 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォシン一 2— (10—カルボキサミド（12.7g)の酢酸 Z水（1/1， V八 80ml)溶液に、濃硫酸（4.5ml)を加え、 25.5時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出する結晶を濾取し、水（50ml)、冷エタノール（50ml)で洗浄し、乾燥後淡茶色結晶の表記化合物（5.87g, 収率： 69%)を得た。一部をエタノールから再結晶し、淡黄色結晶を得、機器データを測定した。

m. p. 238-239°C； [α ] _D ²⁶= +38.2° (c 1.03, CH₃0H)；諸スぺクトルデ一夕は製造例 14と一致した。

製造例 49

(S)— 6—ホルミル一2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸

6—ホルミル一 N—（R)—フヱ二ルェチルー 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォシン一 2—（S)—カルボキサミド用い、製造例 48と同様に行ない淡黄色結晶の表記化合物を得た。（収率： 91%)

m.p. 233-235°C； [a ]_D ²⁶ =— 37· 6。（c 1.04, CH₃0H); 諸スぺクトルデ一夕は製造例 14と一致した。

製造例 50

(R)— 6—ホルミル一 2， 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

(R)— 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸（6.20g)のメタノール Zベンゼン（1 1, v/v, 200ml)溶液に、濃硫酸（1.5ml)を加え、 2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣に水（50ml)を加え、酢酸ェチル（100ml X 3)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸ェチル/へキサン（1Z2, v/v, 45ml) から再結晶し、淡茶色結晶の表記化合物（3.73g, 収率： 56%) を得た。

m. 90- 90.5°C； [な]

(c 1.01， CHC1₃) ；諸スペクトルデ一夕は製造例 15と一致した。

製造例 51

(S)— 6—ホルミルー 2， 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

o e.

(S)— 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸を用いて、製造例 50と同様に行ない、無色針状結晶の表記化合物を得た。（収率： 53%)

m. p. 87- 88°C ； [a]_D ²⁹ =— 14.6。（c 1.02, CHC1₃)；諸スペクトルデー夕は製造例 15と一致した。

製造例 52

(R)— 6—ホルミルー 2， 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル

メタノールの代わりにエタノールを用いて、製造例 50と同様に行ない、淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 99%)

[ ]_D ²⁸ = + 15.6° (c 1.15, CHC1₃)； 'Η 匿 (CDC1₃、棚 MHz) 51.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.28 (dq, J = 2.9 Hz, 7.3 Hz, 2H), 4.39 (dd， J = 2.9 Hz, 7.3 HZ, 1H), 4.48 (dd, J = 4.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 2.9 HZ, 3.9 Hz, 1H), 7.13 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7. 7 (dd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H) 製造例 53

(S)— 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2 カルボン酸ェチルエステル

(S)— 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸およびエタノールを用い、製造例 50と同様に行ない、淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率： 84%)

[ひ] D²⁹ =— 16.5° (c 1.02, CHC1₃) ：諸スペクトルデータは製造例 52と —致した。

製造例 54

(R)— 6—ァセトニル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

(R)- 6一ホルミル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルを用いて、製造例 16と同様に行ない無色油状の表記化合物を得た。（収率： 70%、 2工程）

[ひ] D²⁹ = + 28.3° (c 1.02, CHC1₃)；諸スペクトルデータは製造例 16と —致した。

製造例 55

(S)— 6—ァセトニルー 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

(S)— 6—ホノレミル一2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルを用いて、製造例 16と同様に行ない無色油状の表記化合物を得た。（収率： 27%、 2工程）

[a]_D ²⁷ =— 28.5° (c 1.10, CHC1₃)；諸スペクトルデータは製造例 16と —致した。

製造例 56

(10— 6—ァセトニル一2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

(R)— 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルおよびエタノールを用いて、製造例 16と同様に行ないの無色針状結晶（酢酸ェチル Zへキサンより再結晶）の表記化合物を得た。（収率： 69% (2工程））

m. p. 61-62°C； [a ]_D ²⁹ = + 27.5° (c 1.00, CHC1₃) ;諸スぺクトルデー夕.は製造例 17と一致した。

製造例 57

(R)— 6—ァセトニル一 2.3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

(S)— 6—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1, 4一ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルおよびエタノールを用いて、製造例 16と同様に行ないの無色針状結晶（酢酸ェチルへキサンより再結晶）の表記化合物を得た。（収率： 73% (2工程）） m. p. 61-62°C； [な] _D ²⁸=— 28.7° (c 1.18, CHC1₃) ;諸スぺクトルデ一タは製造例 17と一致した。

製造例 58

(2Ε，2' 2 )— 6— {2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3

-クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ } プロピル一2, 3— ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

および

(2R, 2'S, 2"R)- 6 - {2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3 ークロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

00— (_)— 2—ァミノ一 1一（3—クロロフヱニル）エタノール（2.07 g)、（R)— 6—ァセトニルー 2.3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2 一カルボン酸メチルエステル（2.87 g )のベンゼン（50ml)溶液を Dean-Stark 装置で生成する水を除きながら、 1時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をメタノール（40ml)溶液に溶解し、二酸化白金（200mg)を加え、水素気流下室温で 2時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 g)に付し、メタノールノ酢酸ェチルアンモニア水（15Z85 2, vZv)の流分から、ジァステレオ混合物（4.30g，収率： 92%)を得、それ以上の精製を行なうことなく 2.14gを、テトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、トリェチルァミン（0.88ml)を加え、ついで室温下ジ tert—ブチルジカーボネート（1.27g)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液を加え、 3.5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（150ml)で希釈し、水（50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（シリカゲル 250 g ) に付し、酢酸ェチルノクロ口ホルム（3 97, v/v) の流分から、無色油状の化合物（2.31g, 収率： 87%) を得た。さらに、クロマトレックス（富士シリシァ社製、 20 x250 mm) カラムを用いた、分取高速液体クロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルズへキサン（1ノ 4， v/v) を移動相に用いて、低極性の無色油状の (2E, 2'E， 2"R)— 6— { 2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2— カルボン酸メチルエステル（474mg, 収率： 18%)、高極性の無色油状の (2 , 2'S, 2"R)-6- {2—((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 一クロ口フヱニル）一 2—ヒドロキン）ェチル）アミノ } プロピル一 2, 3 ージヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル (590mg, 収率： 22%) を得た。

(2R, 2'R, 2"R)- 6 - { 2— ((N— tert—ブトキシカルボニル一（2— (3 ークロロフヱニル）一 2—ヒドロキン）ェチル）アミノ}プロピル一 2， 3— ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

[a]_D ²⁹=-59.3° (c 1.10， CHC1₃) ； ^lR NHR (CDC1₃, 0°C) 51.21 (d. J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)， 2.40-2.75 (brm, 2H), 3.09 (dd, J = 2.4 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.35-3.60 (brm, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.20 (brm, 1H), 4.34 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.70 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.55 一 6.70 (brm, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.30 (brm, 3H), 7.39 (brs, 1H)。

(2R, 2'S, 2"R)-6- {2— ((N— tert—ブトキンカルボニル— （2— (3 —クロ口フヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ } プロピル一 2, 3- ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

| ]。²⁹ = + 35.2° (c 1.05, CHClg) ； Ή NMR (CDC1₃, 40°C) «51.00- 1.18 (brs, 3H), 1.48 (s， 9H)， 2.56 (dd, J = 7.3 Hz, 13.7 Hz, 1H)， 2.75-2.90 (brm, 1H), 3.19 (brd, J = 12.7 Hz, 1H), 3.25-3.45 (brm, 1H)， 3.78 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 1H), 4.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.75 - 4,82 ( brm, 2H), 6.64-6.73 (brs, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.30 On, 3H), 7.36 (brs, 1H)。

製造例 59

(2S, 2'R, 2"R)-6- {2—（（N—tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 一クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

および

(2S, 2'S, 2"R)-6- {2— ((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3 ークロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル

(S)— 6—ァセトニルー 2.3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2— カルボン酸メチルエステルを用いて製造例 58と同様に行ない、低極性の (2S, 2'R, 2"R)-6- {2—((N— tert—ブトキシカルボニル— （2— (3 —クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）ァミノ）プロピル一 2, 3— ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステル、および高極性の（2S， 2' S, 2"R)一 6— { 2—（（N— tert—ブ卜キシカルポニル - (2- (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プ口ピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸メチルエステルを得た。

(2S, 2'R, 2"R)-6- {2— ((Ν— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 一クロ口フヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ } プロピル一 2, 3— ジヒドロ一 1.4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

収率： 39%；無色油状物； [ひ] _D ²⁹ =— 81.0° (c 1.16, CHC1₃)： Ή NMR (CDC1₃, 0°C) (51.21 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (s， 9H)， 2.40-2.75 (brm, 2H), 3.09 (dd, J = 2. Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.35-3.60 (brm, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.20 (brm, 1H), 4.34 (d, J = 3.9 Hz, 2H)， 4.70 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.55-6.70 (brm, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.19- 7.30(brm， 3H), 7.39 (brs, 1H)。 (2S, 2'S, 2" )- 6 - { 2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3 —クロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル

収率： 24%；無色油状物； [a] D ²⁹ = + 3.2° (c 1.01, CHC1₃)； ^!H NMR (CDCI3. 40°C) 51.00-1.18(brs, 3H), 1.48(s, 9H), 2.56 (dd, J = 7.3 Hz, 13.7 Hz, 1H), 2.75—2.90 (brm, 1H), 3.19 (brd, J = 12.7 Hz, 1H), 3.25-3.45(brm, 1H)， 3.78 (s, 3H), 3.90-4.02(m, 1H), 4.35(d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.75-4.82 (brm, 2H), 6.64-6.73(brs, 2H), 6.90(d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.36 (brs, 1H)。製造例 60

(2R.2'K， 2" R)— 6— {2—（（N— tert—ブトキンカルボ二ルー（2— (3 一クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン _ 2—力ルボン酸ェチルエステル

および

(2R，2'S，2"R)— 6— {2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 一クロロフヱニル）一 2—ヒドロキン）ェチル）アミノ} プロピル一 2, 3— ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

(1 — 6—ァセトニル一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステルを用いて製造例 58と同様に行ない、低極性の (2R, 2'R.2"R)- 6 - {2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3 一クロロフヱ二ル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ } プロピル一 2, 3— ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル、および高極性の（2 2'S, 2"R)— 6 - {2— ((N— tert—ブトキシカルボニル一（2— (3—クロロフヱニル）ー2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プ口ピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステルを得た。

(2R, 2' R, 2"R)— 6— {2— ((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 ークロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）ァミノ}プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

収率： 27%：無色油状物； [a]_D ²⁷=— 58· 8° (c 1.16， CHC1₃)； 'Η NMR (CDC1₃, 40°C) 51.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 ( J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.45-2.75(brm, 2H), 3.10(brd, J = 15.1 Hz, 1H), 3.40 -3.60 (brm, 1H), 4.00-4.15 (brm, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 (brd, J = 3.9 HZ, 2H), 4.71 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75 (t， J = 4.4 Hz, 1H), 5.13-5.40 (brm, 1H, 重水で置換）， 6.61 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (brm, 3H), 7.39 (brs, 1H)₀

(2R， 2'S, 2"R)— 6— {2— ((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 —クロ口フヱニル）一 2—ヒドロキン）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

収率： 15%；無色油状物； [α]。²⁷= + 31.3° (c 1.09, CHC1₃)； ^JH NMR (CDC1₃, 0°C) 51.08 (brs, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.56 (dd, J = 7.3 Hz, 13.7 Hz, 1H), 2.75-2.95 (brm, 1H), 3.19 (brd, J = 12.7 Hz, 1H), 3.25 一 3.45 (brm, 1H), 3.96 (brq, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.80 (brd, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.70 (brm, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.37 (brs, 1H)。製造例 61

(2S, 2'R, 2"R)- 6 - {2—((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— (3 ークロロフェニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ } プロピル一 2, 3— ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 0 三 C0₂CH₂CH₃

H および

(2S, 2'S, 2"R)- 6 - {2— ((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3 -クロロフヱ二ル）一 2—ヒドロキン）ェチル）アミノ } プロピル一 2， 3— ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル

. (S)— 6—ァセトニルー 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステルを用いて製造例 58と同様に行ない、低極性の (2S, 2'B, 2"R)- 6 - {2—((N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2— （3 ークロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3— ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステル、および高極性の（2S, 2'S, 2 )— 6 - { 2—（（N— tert—ブトキシカルボニル一（2— （3—クロロフヱ二ル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ}プロピルー 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸ェチルエステルを得た。

(2S, 2'R, 2"R)-6- { 2—（（N— tert—ブトキシカルボニル— （2— （3 ークロロフヱニル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2, 3— ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル収率： 39%；無色油状物； [ ] _D ²⁷=—80.2° (c 1.08, CHC1₃)； 'Η NMR (CDC1₃, 0°C) (51.21(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s， 9H)， 2.45-2.75 (brm, 2H), 3.09 (dd， J = 2.4 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.40-3.60 (brm, 1H), 4.00-4.15 (brm, 1H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 3.9 Hz, 2H)， 4.71 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75 ( J= 3.9 Hz, 1H), 5.13-5.40 (brm, 1H, 重水で置換）， 6.62 (brs, 1H)， 6.63(brd, J= 7.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (brm, 3H), 7.39 (brs, 1H)₀

(2S,2'S,2"R)— 6— {2—（（N— tert—ブトキシカルボ二ルー（2- (3— クロロフヱ二ル）一 2—ヒドロキシ）ェチル）アミノ} プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステル

収率： 19%；無色油状物； [ひ] _D ²⁹ = + 12.5° (c 1.03, CHC1₃)； ^!H NMR (CDClg, 40V) δΐ.08 (brs, 3H), 1.26(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48(s，9H)， 2.56 (dd, J = 6.8 Hz, 13.7 Hz, 1H), 2.75-2.93 (brm, 1H), 3.19(brd, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24-3.40 (brm, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.23 (q， J . = 6.8 Hz, 2H)， 4.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.66-4.85 (brm, 1H)， 4.76 (t， J = 3.9 Hz, 2H), 4.66-4.85 (brm, 1H), 4.76(t, J= 3.9Hz, 1H), 6.62 - 6.72 (brm, 2H), 6.90(d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.17- 7.30(m, 3H)， 7.36 (brs, 1H)。

次に、本発明の化合物を有効成分とする医薬製剤の具体例を製剤例として示す。

製剤例 1

錠剤（1錠）

実施例 28の化合物 lmg

乳糖 70mg

結晶セルロース 20mg トウモロコシ濺粉 8mg

ステアリン酸マグネシウム lmg

合計 lOOmg

各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これを口一タリー式打錠機で直径 6匪、重量 lOOmgの錠剤に成型する。

製剤例 2

顆粒剤（1分包）

A ：実施例 29の化合物 lmg

乳糖 99mg

トウモロコシ殿粉 50mg

結晶セルロース 50mg

B ：ヒドロキシプロピルセルロース 10mg

エタノール 9mg

Aの成分を均一に混合した後、 Bの溶液を加えて練合し、押出造粒法で整粒し、次いで 50°Cの乾燥機で乾燥する。乾燥上がり顆粒を粒度 297 iz m— 1460 mにふるい分けたものを顆粒剤とする。 1分包量を 200mgとする。製剤例 3

シ口ップ剤

実施例 30の化合物 0. 100 g

白糖 30. 000 g

D—ソルビト一ル 70WZ V % 25. 900 g

パラォキシ安息香酸ェチル 0. 030 g

パラォキシ安息香酸プロピル 0. 015 g

香味料 0. 200 g

グリセリン 0. 150 g

96%ェタノール 0. 500 g

蒸留水全量を 100mlとする量白糖、 D—ソルビトール、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピルおよび実施例 1の化合物を温水 60 gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物に水を加えて 100mlにする。

本発明化合物の効果

試験例 1 ラッ卜における ^ 3作動作用

本発明化合物の β 3作動効果は、脂肪細胞の脂肪分解に対する刺激作用により測定した。ラッ卜の副睾丸の脂肪塊を切り取り、以下の組成の緩衝液に入れた； 130mMの塩化ナトリウム、 4. 7mMの塩化力リウム、 1. 25mMの硫酸マグネシウム、 2. 8raMの塩化カルシウム、 10mMのへぺス、 2. 5ιπΜのリン酸二水素ナトリウム、 l g Z lのグルコース、 1 %の脂肪酸非含有血清アルブミン（pH 7. 6) 。以後の操作は全て先の緩衝液中で行なった。 5 gの組織を、 0. 1%のコラゲナーゼ（ヮ一ジントンバイオケミカルコーポレーション）を添加した緩衝液 10mlを有するプラスチックボトルに移した。

この組織を穏やかに浸透しながら 37°Cで約 75分間加温した。細胞懸濁液は、ナイロンメッシュ（No. 100) を通じた後、 2倍量の緩衝液で 3回洗浄し、再度ナイロンメッシュで濾過した。緩衝液を用いて脂肪細胞が体積比で 20%になるように体積を調整し実験に供した。この細胞懸濁液 0. 1mlをビークルまたは化合物を含む 0. 3mlの緩衝液を有するプラスチック試験管に添加した。 37°Cで 120分間穏やかに振とうしながら加温した。反応液は 0. 3mlの比重 0. 96のシリコンオイル（信越化学工業株式会社） 50mlを有する遠心管に移し、 18， 500 X gで 1分間遠心分離することで脂肪細胞を緩衝液より除き反応を停止させた。

トリグリセライドの加水分解により生成した緩衝液中のグリセロールの量は、グリセロール一 3—リン酸ーォキシダーゼ · ρ—クロ口フエノール法により測定した。 50mlの緩衝液を、以下の組成よりなる 0. 2mlの評価用混合物を有する 96穴プレートに添加し、 37°Cで 15分間反応させた後、 505 nmの吸光度を測定した： 50mMのトリス（pH 7.5)、 5.4raMの p—クロ口フエノール、 SSOmgZmlのアデノシン一 5'—三リン酸ニナトリウム、 150mgの 4 —ァミノアンチピリン、 250UZ 1のグリセロールキナーゼ、 500U/ 1のグリセロール一 3—リン酸ォキシダーゼ、 1250UZ 1の西洋わさびペルォキシダ一ゼ。モル EC_5D値は、その化合物自体の最大脂肪分解活性の 50%値を与える化合物のモル濃度である。 33作動活性（ラット）

脂肪分解

実施例番号モル E C 50値

実施例 1 (塩酸塩） 4. 6 X 0 - 8 実施例 2 (塩酸塩） 4. 0

実施例 3 (塩酸塩） 9. 0 ◦ - 9

X

実施例 4 (塩酸塩） 5. 6 x 1 0 - 8 実施例 5 (塩酸塩） l . O x l O -⁷ 実施例 1 (塩酸塩） 2.4 X 10-⁹ 実施例 12 (塩酸塩） 2. 6 X 1 0一⁸ 実施例 28 (塩酸塩） 1.0 X 10 -¹⁰ 実施例 29 (塩酸塩） 1. 7 x 1 0 - 9 実施例 30 (塩酸塩） 1. 6 x 1 0— 8 実施例 31 (塩酸塩） l . O x l O—⁷ 表 1から明らかな様に本発明の化合物は優れた β 3作動活性を示した。

試験例 2 ヒト /33受容体における 33作動作用

化合物のヒト 3作動作用は、ヒト神経芽細胞の細胞内 cAMP産生を刺激する能力により測定した。ヒト神経芽細胞（SK- N- MC) は、 American Type Culture Collection(HTBlO)より購入し、 10%のゥシ胎児血清を含むダルべッコ改変イーグル培地中で 5 %二酸化炭素雰囲気下、 37°Cで 12穴プレート上に培養した。セミコンフルェン卜状態の SK- N- MC細胞を 1 mlのハンクス平衡塩類溶液（HBSS)で 2回洗浄した。 0. 25ιηΜィソブチルメチルキサンチンを含む 0. 8mlの HBSSと室温で 5分間処理した後、 0. 1mlの検体溶液を添加した。さらに 37°Cで 30分間インキュベートした後、反応液を吸引し、つぎに氷冷した 2 mlの生理的リン酸緩衝液（PBS)で 2回洗浄した。細胞を 2 mM の EDTAを含む 5 mMのトリス緩衝液（pH 7. 4) で破壌し、 18，500 x gで 1 分間遠心した上清中の cAMP濃度を EIAキット（Amersham社製）で定量した。 cAMP産生能は 1 (Γ ⁶ Μ濃度でのィソプロテレノールの最大 cAMP産生活性に対する化合物の％である（参考文献： Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3665, 1993) 。

表 2

3作動活性（ヒト 3受容体を発現させた神経芽細胞における cAMP産生能）

c A M P産生能

1(Γ ⁶Μでの％

実施例番号 ( V s I S Ρ )

実施例 1 (塩酸塩） 2 1

実施例 2 (塩酸塩） 2 5

実施例 1 0 (塩酸塩） 4 3

実施例 1 2 (塩酸塩） 2 9 表 2から明らかな様に本発明の化合物は、ヒト ^ 3受容体においても優れた 5 3作動活性を有し'ている。

試験例 3 抗高血糖作用

本発明の化合物の抗高血糖効果は、 300mgZdl以上の高血糖を示す雄性 KKAYマウスを用いて測定した。高血糖マウスに化合物を 4日間連続経口投与し、 5日目に血糖を測定した。化合物の活性比較は血糖降下率（投与前の血糖値に対する、投与後の血糖値の百分率）で行なった。血糖の測定は、マウスの尾静脈をメスで切開し、出血してくる血液をトーエコースーパー (小玉株式会社）のトーセンサーに吸引させることにより行なった。以下に本発明の化合物における抗高血糖作用を示す。

表 3

抗高血糖作用

実施例番号投与量血糖降下率（％) 実施例 1 (塩酸塩） 1 mg/kg 5 3

実施例 3 (塩酸塩） 1 mg/kg 6 3

実施例 1 0 (塩酸塩） 1 mg/kg 4 8

実施例 2 8 (塩酸塩） 1 mg/kg 4 2

実施例 2 9 (塩酸塩） 1 ing/kg 5 4 表 3から明らかなように本発明の化合物は、 II型糖尿病モデルマウスにおいて優れた抗高血糖作用を示した。

産業上の利用可能性

本発明の前記式（ I ) の化合物または、その塩は、哺乳動物に対する ^ 3作動作用、抗高血糖作用、肥満改善作用を有する。従って、哺乳動物における糖尿病、高血糖症、肥満などの予防およびまたは治療薬として有用でめる。

Claims

の範囲

一般式（I )

〔式中、 Aは、ァリール基または（C ₃— C ₈ )シクロアルキル基を表わ

5一

し、

求

^および R₂は、同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、（d— C₆) アルキル基、トリフルォロメチル基、（d— C₆) アルコキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基またはァリール（d— C₆) アルキルォキシ基（ここでァリール基、ァリールォキシ基またはァリール（C!— C₆) ァルキルォキシ基は、場合により 1または 2個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表わし、または、と1? ₂とは一緒になつて- 0CH₂0-を表わし、

R₃は、水素原子または一 C₆アルキル基を表わし、

β₄は、水素原子または C0₂R₅を表わし、

R₅は、水素原子または（ー ₆) アルキル基を表わし、

Xは、一般式（II)または（III)

(式中 nは 1または 2を表わす）を有する 2価の基を表わす〕で示される 1， 4一べンゾジォキシン誘導体およびその薬理学的に許容される塩。

2 . 一般式（ Γ )

(式中、 A. β₂、 R₃ R₄、 E₅および Xは請求項 1で定義した通りである）で示される請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ 1る -¾mo

3. Aがフヱニル基または（C₄_C₇) シクロアルキル基であり、および β₂が同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、（C!—CJ アルキル基、トリフルォロメチル基、（d— c₄) アルコキシ基、フヱニル基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフヱノキシ基またはベンジルォキシ基を表すか、あるいはと! ?₂とは一緒になつて- 0CH₂0-を表し、 B₃は（d— CJ アルキル基を表し、は水素原子または C0₂R₅を表し、 R₅は水素原子または（一 C₄) アルキル基を表し、 Xは前記式（II) または（III) を有する 2価の基を表す請求項 1または請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

4. Aがフヱニル基またはシクロへキシル基であり、 ^および! ?₂がともに水素原子であるか、あるいはその一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、（C!—C アルキル基、トリフルォロメチル基、（d— C₄) ァルコキシ基、フヱニル基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基またはベンジルォキシ基を表すか、あるいはと!? ₂とは一緒になって- 0CH₂0-を表し、 R₃は（C!— C₄) アルキル基を表し、 R₄は水素原子を表し、 R₅は水素原子または（d—C₄) アルキル基を表し、 X は前記式（II) または（ΠΙ) を有する 2価の基を表す請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

5. Aがフユニル基であり、 1^および R₂がともに水素原子であるか、あるいはその一方が水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、フヱニル基、場合により塩素原子で置換されていてもよいフヱノキシ基またはベンジルォキシ基を表すか、あるいはと R₂とは一緒になつて- 0CH₂0-を表し、 R₃はメチル基を表し、は水素原子を表し、 R₅は水素原子、メチル基またはェチル基を表し、 Xは前記式（Π) (式中 nは 1である）を有する 2価の基を表す請求項 4に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

6. 下記の化合物から選択される請求項 1記載の化合物：

6— {2—〔2—ヒドロキシー 2— （3—メトキシフヱニル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

6— (2 - 〔2—ヒドロキシー 2— （3— トリル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2，3—ジヒドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

6 - 〔2— (2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル）ァミノ〕プロピルー 2, 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルェステル、

7— 〔2— （2—ヒドロキシー 2—フヱニルェチル）ァミノ〕プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルェステル、

6— 〔2— （2—ヒドロキシー 2—ピぺロニルェチル）ァミノ〕プロピル一 2, 3-ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

6 - {2- 〔2— （3—クロロフヱニル）一2—ヒドロキシェチル〕アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—カルボン酸メチルエステル、

6— {2- 〔2—ヒドロキシ一 2— (3— トリフルォロメチルフエ二ル）ェチル〕アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシンー 2—力ルボン酸メチルエステル、

6-— {2—〔2—ヒドロキシー 2— （4—フルオロフヱニル）ェチル〕アミノ } プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2 _カルボン酸メチルエステル。

(2'fi₍2"R)-6- {2- [2—（3—クロロフヱニル）ー2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2,3—ジヒドロー 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル、

(2'S, 2"R)-6- [2- [2— (3—クロ口フエニル）一2—ヒドロキシェチル] ァミノ）プロピル一 2， 3—カルボン酸ェチルエステル、

(2R, 2'S, 2"R)-6- {2 - [2 - (3—クロロフヱニル）一2—ヒド口キシェチル] アミノ} プロピル一2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 2— カルボン酸ェチルエステル塩酸塩、

(2R，2'S,2"R)— 6— {2- [2— （3—クロ口フエニル）一 2—ヒド口キシェチル] ァミノ）プロピル一 2, 3—ジヒドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル、

(2S,2'R, 2"R)-6- {2- [2 - (3—クロロフヱニル）一2—ヒド口キシェチル]ァミノ）プロピル一 2, 3—ジヒドロ- 1, 4一べンゾジォキシンー 2—カルボン酸ェチルエステル、

(2S, 2'S, 2"R)— 6— [2- [2— (3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル] アミノ} プロピル一 2，3—ジヒドロー 1,4一ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸ェチルエステル。

7. 請求項 1乃至 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効効成分として含有する医薬組成物。

8. 請求項 1乃至 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳動物における糖尿病、高血糖症、肥満症の予防または治療剤。

9. —般式（IV) O 96/35685

(式中、 A、 R_{l s} R₂および nは請求項 1で定義した通りである）の化合物と一般式（V )

(式中、 E₃、 R₄および R₅は請求項 1で定義した通りである）の化合物とを溶媒中で反応させて、一般式（VI)

(式中、 A、 R!、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および nは上記式（IV) および（V ) で定義した通りである）の化合物とし、この化合物を還元することからなる、一般式（VII)

(式中、 A、 R,、 R₂、 R₃、 E₄、 R₅および nは上記式（IV) および（V ) で定義した通りである）の化合物の製造方法。

10. 一般式（VIII) O 96/35685

(式中、 A、 R,および!? 2は請求項 1で定義した通りである）の化合物と —般式（V)

(式中、 R₃、 R₄および R₅は請求項 1で定義した通りである）の化合物とを溶媒中で反応させて、一般式（IX)

(IX)

(式中、 A、 R_l R₂、 R₃、 R₄、 B₅および nは上記式（VII) および（V) で定義した通りである）の化合物とし、この化合物を還元することからなる、一般式（X)

(式中、 A、 R,、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および nは上記式（VIII) および（V) で定義した通りである）の化合物の製造方法。

11. 一般式（XI)

O 96/35685

(式中、 A、および R ₂は請求項 1で定義した通りである）の化合物と、一般式（XII)

(式中、 R₃、 R₄および！? ₅は請求項 1で定義した通りである）の化合物とを溶媒中で反応させることからなる、一般式（ΧΙΠ)

(式中、 A、 R i . R ₂、 R ₃、 R ₄および！ ? 5は上記の式（XI)および（XII)で定義した通りである）の化合物の製造方法。

12. 一般式（XIV)

(式中、 Λ、 ^および R₂は請求項 1で定義した通りであり、 Lは脱離基である）の化合物と、一般式（XII)

(式中、 R₃、 R₄およびは請求項 1で定義した通りである）の化合物とを溶媒中で反応させて、一般式（XV)

(式中、 A、 Ri . R₂、 R₃、 R₄ R₅および nは上記式（XIV) および（XII) で定義した通りである）の化合物とし、この化合物を還元することからなる、一般式（XIII)

(式中、 A、 R_l R₂、 R₃、 R₄、 R₅および nは上記式（XIV) および（XII) で定義した通りである）の化合物の製造方法。