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WO1997000259A1 - Procede ameliore de production de phenyl-ester de penicilline g - Google Patents

Procede ameliore de production de phenyl-ester de penicilline g Download PDF

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Publication number
WO1997000259A1
WO1997000259A1 PCT/JP1996/001604 JP9601604W WO9700259A1 WO 1997000259 A1 WO1997000259 A1 WO 1997000259A1 JP 9601604 W JP9601604 W JP 9601604W WO 9700259 A1 WO9700259 A1 WO 9700259A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
formula
penicillin
reaction
salts
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001604
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoru Takahashi
Atsushi Yamamura
Hisashi Hayashida
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AT96917662T priority Critical patent/ATE248841T1/de
Priority to DK96917662T priority patent/DK0837066T3/da
Priority to JP50291397A priority patent/JP3377795B2/ja
Priority to EP96917662A priority patent/EP0837066B1/en
Priority to DE69629815T priority patent/DE69629815T2/de
Publication of WO1997000259A1 publication Critical patent/WO1997000259A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing benicillin G phenyl ester. More specifically, the present invention relates to a method for industrially advantageously producing penicillin G-fuunil ester via a novel intermediate compound.
  • the objective compound (I) of the present invention has an excellent oral absorption effect on fish, for example, as a therapeutic agent for streptococcal disease in fish, and its production method is known by the following route ( PCT / JP92Z01327).
  • the present inventors have intensively searched for a production method which is excellent in safety and industrially, and as a result, the safe and industrial production of penicillin G fuunyl ester via the following intermediates ( ⁇ ) and (IIa) which are novel compounds
  • the present inventors have found an excellent production method.
  • the target compound (I) of the present invention has the formula:
  • the target compound (I) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the target compound (I) can be produced by the following method.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts and include acid addition salts. More specifically, inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetic acid) Salt, trifluoroacetate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, etc., salts with acidic amino acids (for example, Sparginate, glutamate and the like).
  • inorganic acid addition salts eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts eg, formate, acetic acid
  • salts with acidic amino acids
  • Compound ( ⁇ ) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (m) or a salt thereof to a selective acylation reaction of an alcoholic hydroxyl group.
  • Suitable salts of the compound ( ⁇ ) and the compound (m) include salts with inorganic bases, for example, alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.), and alkaline earth metal salts ( For example, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts; salts with organic bases, for example, organic amine salts (eg, trimethylamine salt, trie) Thiamine salts, pyridine salts, picolin salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, ⁇ , ⁇ ′-dibenzylethylenediamine salts, and the like.
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts For example, calcium salts, magnesium salts, etc.
  • ammonium salts salts with organic bases
  • salts with organic bases for example, organic amine salts (eg, trimethylamine salt, trie) Thi
  • the acylating agent used in this acylation reaction has the formula:
  • Suitable reactive derivatives are generally acid halides, but may be acid anhydrides.
  • Suitable acid halides include acid chlorides, acid bromides, and the like.
  • Suitable “acid anhydrides” include alkyl acid anhydrides (eg, acetic anhydride, etc.) and alkanoic anhydrides (eg, 2-butenoic anhydride, etc.).
  • alcoholic hydroxyl groups are preferentially acylated under acidic or neutral conditions.
  • an amide derivative for example, ⁇ , ⁇ -dimethyl acetate, ⁇ , ⁇ -getyl acetoamide, ⁇ , ⁇ -dimethylpropioamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone
  • ⁇ -methylacetanilide, tetramethylperyl, tetraethylperyl, etc. in combination, the selectivity of acylation to an alcoholic hydroxyl group is improved.
  • ⁇ -methyl-2-pyrrolidone is particularly preferred.
  • the reaction is usually acetone, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, acetonitril, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, toluene And the like, but also in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling, at room temperature, or under heating. Manufacturing method 2
  • the target compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (IV) or a salt thereof with the compound (II) or a salt thereof.
  • Suitable salts of the compound ( ⁇ ) include the same salts as those described for the compound (II).
  • This reaction is usually carried out using carbodiimides (eg, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexylN'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyclay N '-(4- Ethynoleaminocyclohexynole) carbodiimid, N, N, -diethylcarbodiimid, ⁇ , ⁇ '-diisopropylcarbodiimide, ⁇ -ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid
  • Triazoles eg, 11- ( ⁇ -benzene benzenesulfonyloxy) — 6-chloro-11H-benzotriazolyl, ⁇ -hydroxybenzotriazole, etc.
  • no-open pyridinium salts eg, 2-chloro-1-i-methylpyridinium iod
  • This reaction is usually carried out using an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an alkali metal bicarbonate (eg, carbonate) Sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, etc.), tri (lower) alkylamines (eg, trimethylamine, triethylamine, etc.), pyridine or derivatives thereof (eg, picoline, lutidine, 4-dimethylaminoviridine, etc.), ⁇ - (lower)
  • an inorganic or organic base such as alkyl morpholine, ⁇ , ⁇ (lower) alkylbenzylamine and the like.
  • the reaction is usually carried out using a conventional solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, chlorinated ethylene, ethyl ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc. Or to the reaction It is carried out in any other organic solvent which does not have a negative effect.
  • a conventional solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, chlorinated ethylene, ethyl ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • a conventional solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, acetonitrile, chloroform,
  • the condensing agent or base used is a liquid, it can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling, at room temperature, or under heating.
  • the compound obtained by the above production method can be isolated and purified by a conventional method such as extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization, distillation under reduced pressure, chromatography and the like.
  • the process of the present invention provides a process for producing bencilillin G-fuunyl ester (I) which is safer and more industrially superior than conventionally known processes.
  • the method of the present invention has the following advantages over the conventional method. That is, the intermediate (B) in the conventional method does not crystallize, but is obtained as an oily substance, and is difficult to distill. Therefore, it is necessary to use an industrially unsuitable silica gel column chromatography for purification. .
  • the intermediate (D) of the present invention is also an oily substance, but can be easily purified by vacuum distillation (bp. 150'CZ 0.4 Torr).
  • the yield, operability, and economic efficiency of the method of the present invention are lower than those of the conventional method (intermediates (E) and (D) in the method of the present invention are the intermediates (B), (C) )),
  • the molecular weight is smaller, and the reaction volume at the same molar ratio is smaller.
  • 3-Hydroxybenzyl alcohol (8.0 g) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and isocyanic acid chloride (8.9 g) is added dropwise to this solution so that the internal temperature does not exceed 30 ° C.
  • Saturated saline (40 ml) was added to the reaction mixture to stop the reaction.
  • the organic layer was separated, and the mixture was washed twice with saturated saline (40 ⁇ and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 ml) each, and then with saturated saline (40 ml)).
  • the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3-isobutyryloxymethylphenol (12.8 g) as an oil.
  • a mixture of penicillin G calcium (60.0 g) and pyridine (29.7 g) is added dropwise while stirring at -10 to -20 ° C under a nitrogen atmosphere. Then, while keeping the same temperature, 31-isobutyryloxymethylphenol (26, Og) is added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is further stirred at -20 to 0 ° C for 1 hour. Water (400 ml) and ethyl acetate (350 ml) diluted with hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the mixture was extracted to pH3. The separated organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate Wash twice with aqueous solution, dry over anhydrous sodium sulfate and concentrate.
  • Diisopropyl ether is added to the obtained oil, and the mixture is stirred for crystallization.
  • the crude crystals were collected by filtration, dissolved by heating in methanol (500 ml), treated with activated carbon, concentrated, crystallized again from diisopropyl ether, and collected by filtration.
  • the 3-isobutyryloxymethyl sulfide of nicillin G was recovered.
  • Nyl ester (52.6 g) is obtained as white crystals.
  • Penicillin G potassium (6.2g) and 3-isobutyryloxymethylphenol (2.5 g) and 2-methyl-1- (1-methylpyridium) iodide (4.3 g) were suspended in dichloromethane (40 ml), and while stirring at room temperature, triethylamine (1.7 g) was added dropwise at an internal temperature of 35 ° C or lower. After dropping, stir at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then the residue was partitioned between water (60 ml) and ethyl acetate (60 ml), and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (30 ml).
  • Penicillin G calcium (6.1 g), 3-isobutyryloxymethylphenol (2.5 g) and N, N, 1-dicyclohexylcarpoimide (3.5 g) were suspended in tetrahydrofuran (40 ml).
  • 4-dimethylaminopyridine 70mg
  • 4N-ethyl acetate hydrochloride (4 ml) is added dropwise while maintaining the internal temperature at 25 to 35 ° C.
  • the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and the reaction solution is filtered under reduced pressure. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is partitioned between water (70 ml) and ethyl acetate (70 ml).
  • the organic layer was washed successively with 5% citrate, 25% saline, 10% aqueous sodium bicarbonate, 25% saline, and water (11 ⁇ 21 each), and anhydrous magnesium sulfate. After drying with Nesium, concentrate under reduced pressure to dryness. The crude crystals are dissolved in 9 ml of ethyl acetate, and n-heptane (46 ml) is added dropwise to cause crystallization. The crystals were collected and dried under reduced pressure to obtain white crystals (2.63 g) of 3-isobutyryloxymethylphenylester of penicillin G. The constants of the target compound were consistent with those of Example 4.
  • the organic layer was washed successively with a 20% saline solution, a 10% citrate solution with a 20% salt solution (1: 1), a 5% aqueous sodium bicarbonate solution with a 20% salt solution (1: 1), and a 20% saline solution (100 ml each). I do.
  • the organic layer is concentrated under reduced pressure to obtain a residual oil.
  • This oily substance is dissolved in isopropyl alcohol (100 ml), seeded with stirring at 20-25 ° C, and water (150 ml) is added dropwise to cause crystallization.
  • the crystals were collected and dried under reduced pressure to obtain 3-isobutyryloxymethylphenyl ester of penicillin G (24.3 g).
  • the constants of the target compound were consistent with those of Example 4.
  • a mixture of cyanuric chloride (3.70 g) and ethyl acetate (54 ml) is cooled to -10 to -5 ° C.
  • pyridine (7.94 g) is added dropwise.
  • dimethylformamide (27 ml), penicillin G potassium salt (6.90 g), and 3-isobutyryloxymethylphenol (3.0 g) were added sequentially, and the mixture was added at -10 to -5 ° C for 5 hours. Continue stirring.
  • a mixture of potassium penicillin G (2.0kg) and pyridine (10 ⁇ ) is cooled to -15 ° C under a nitrogen atmosphere. While stirring, a solution of cyanuric chloride (1.1 kg) in tetrahydrofuran (8) is stirred while maintaining the internal temperature at -10 to -20 ° C. Then, while maintaining the same temperature, 3-isobutyryloxymethylphenol (0.89 kg) is added dropwise. After dropping, stir at -5 to 0 ° C for 2.5 hours. Ethyl acetate 20 is added to the reaction solution, and water

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Description

明 細 書
発明の名称
ぺニシリ ン Gフヱニルエステルの改良製造法
技術分野
この発明はべニシリン Gフヱニルエステルの新規な製造法に関する。 さらに詳 細には、 新規化合物である中間体を経由してぺニシリン Gフユニルエステルをェ 業的に有利に製造することのできる方法に関するものである。
背景技術
この発明の目的化合物 （ I ) は、 例えば魚の連鎖球菌症の治療剤として、 魚体 に対する優れた経口吸収効果をもつものであり、 その製造方法としては、 次の ルートによる方法が知られている （PCT/JP92Z01327) 。
HO- PcG-COO-
、CHO CHO
(A) (B)
PcG-CO
Figure imgf000003_0001
P cG ： ■CH2 CO
Figure imgf000003_0002
ところがこの方法では、 中間体として、 不安定なペニシリ ン骨格をもち、 人体 に対するアレルギー性をもつ前記化合物 （B ) および （C ) を扱うことにより、 作業者に対する安全性に問題があった。 発明の開示
この発明者等は、 安全性および工業的に優れた製造方法を鋭意探求した結果、 新規化合物である下記の中間体 （Π) 、 (II a) を経由するペニシリン Gフユニ ルエステルの安全かつ工業的に優れた製造方法を見出したものである。
従来法の前記中間体 （B) 、 (C) に比して、 この発明の後記中間体 （II) 、 特に下記中間体 （Π a)
(Π a)
Figure imgf000004_0001
は分子量が小さいので、 中間工程における反応容器の容積が小さくてすむという 操作性の有利さもある。
この発明の目的化合物 （ I ) は式：
Figure imgf000004_0002
で表される。
この発明によれば目的化合物 （ I ) は、
式：
Figure imgf000004_0003
で表される化合物またはその塩をァシル化反応に付して 式：
(Π)
Figure imgf000005_0001
で表される化合物またはその塩を得、 ついで
式：
Figure imgf000005_0002
で表される化合物またはその塩と反応させて
式：
Figure imgf000005_0003
で表される化合物またはその塩を製造することができる。
この発明に従って、 目的化合物 （ I ) は次の方法によって製造することができ る。
製造法 1
2OCOCH
、
Figure imgf000005_0004
CH.
(in) (Π)
またはその塩 またはその塩 製造法 2
Figure imgf000006_0001
(IV) (ID またはその塩 またはその塩
Figure imgf000006_0002
またはその塩
目的化合物 （ I ) の好適な医薬として許容される塩は、 慣用の無毒性の塩であ り、 酸付加塩を挙げることができる。 より具体的には、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等） 、 有機カルボン酸付加塩または有 機スルホン酸付加塩 （例えば、 蟻酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シユウ酸 塩、 マレイ ン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 P — トルエンスルホン酸塩等） 、 酸性アミノ酸との塩 （例えば、 ァ スパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
目的化合物 （ I ) の製造法を以下詳細に説明する。
製造法 1
化合物 （ π ) またはその塩は、 化合物 （m ) またはその塩をアルコール性水酸 基の選択的ァシル化反応に付すことによって製造することができる。
化合物 （π ) および化合物 （m ) の好適な塩としては、 無機塩基との塩、 例え ばアルカ リ金属塩 （例えば、 ナト リウム塩、 カリウム塩、 セシウム塩等） 、 アル カリ土類金属塩 （例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等） 、 アンモニゥム塩 ；有機塩基との塩、 例えば有機アミン塩 （例えば、 トリメチルァミン塩、 トリエ チルァミ ン塩、 ピリ ジン塩、 ピコ リン塩、 エタノールアミン塩、 ト リエタノール ア ミ ン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 Ν , Ν ' —ジベンジルエチレンジァミン 塩等） 等が挙げられる。
このァシル化反応で使用されるァシル化剤は式：
Figure imgf000007_0001
で示される化合物もしくはその塩もしくはその反応性誘導体が挙げられ、 好適な 反応性誘導体としては、 酸ハライ ドが一般的であるが、 酸無水物でもよい。 好適な酸ハライ ドとしては、 酸塩化物、 酸臭化物等が挙げられる。
好適な 「酸無水物」 としては、 アルキル酸無水物 （例えば無水酢酸等） 、 アル ケン酸無水物 （例えば 2—ブテン酸無水物等） 等が挙げられる。
化合物 （ΠΙ ) のように、 1分子内にフ ノール性とアルコール性の両水酸基を もつものは、 酸性または中性の条件下では、 アルコール性の水酸基が優先的にァ シル化される。 この場合、 脱酸剤としてアミ ド誘導体 （例えば、 Ν , Ν—ジメチ ルァセ トアミ ド、 Ν， Ν —ジェチルァセトアミ ド、 Ν , Ν—ジメチルプロピオアミ ド、 Ν -メチルー 2 ―ピロリ ドン、 Ν—メチルァセトァニリ ド、 テトラメチルゥ レア、 テトラエチルゥレア等） を併用して反応を行うと、 アルコール性水酸基へ のァシル化の選択性が向上する。 これらのうち、 Ν—メチル— 2—ピロリ ドンが と くに好ましい。
反応は通常、 アセ ト ン、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテ ル、 ジイ ソプロピルエーテル、 ァセ トニト リル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 酢酸ェチル、 Ν , Ν —ジメチルホルムアミ ド、 トルエン等の慣用 の溶媒またはそれらの混合物の中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない任意 の他の有機溶媒中でも行われる。
反応温度は特に限定されず、 通常冷却下、 室温または加温下で反応は行われ る。 製造法 2
目的化合物 （ I ) またはその塩は、 化合物 （IV ) またはその塩を化合物 （II ) またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物 （ΓΠ の好適な塩としては、 化合物 （II ) で示したものと同じものを挙 げることができる。
本反応は通常、 カルボジイ ミ ド類 （例えば N , N ' —ジシクロへキシルカルボ ジイ ミ ド、 N—シクロへキシルー N ' —モルホリノェチルカルボジイミ ド、 N— シクロへキシクレー N ' - ( 4ージェチノレアミノシクロへキシノレ） カルボジイ ミ ド、 N， N， ージェチルカルボジイミ ド、 Ν , Ν ' —ジイソプロピルカルポジイミ ド、 Ν—ェチルー N ' - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド等） ； ト リァゾール類 （例えば 1 一 （ ρ—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） — 6—ク ロロ一 1 H—べンゾトリアゾ一ル、 Ν—ヒドロキシベンゾトリアゾール等） ； ノヽ 口ピリジニゥ厶塩 （例えばヨウ化 2—クロロー 1一メチルピリジニゥム等） ；塩 化シァヌルーピリジン錯体、 チォニルクロライ ドージメチルホルムアミ ド （ビル スマイヤー試薬） 、 メタンスルホニルクロライ ド等の慣用の縮合剤の存在下ある いは混合酸無水物法等の通常のエステル化法により行われる。 これらの縮合剤の うち、 塩化シァヌルーピリジン錯体、 チォニルクロライ ドージメチルホルムアミ ド （ビルスマイヤー試薬） 、 Ν , Ν ' —ジシクロへキシルカルボジイミ ド等はと くに好ましい。
本反応は通常、 アルカリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム等） 、 アルカリ金属炭酸塩 (例えば、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム等)、 アルカ リ金属重炭酸塩 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等） 、 ト リ （低級） アルキルアミン （例えば、 ト リメチルァミン、 トリェチルァミン 等） 、 ピリジンまたはその誘導体 （例えば、 ピコリン、 ルチジン、 4ージメチル アミノ ビリ ジン等） 、 Ν— (低級） アルキルモルホリン、 Ν , Ν—ジ （低級） ァ ルキルベンジルァミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行われる。 反応は通常、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 ァセトニト リル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化工チレ ン、 齚酸ェチル、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド等の慣用の溶媒、 または反応に 悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
使用する縮合剤または塩基が液体である場合には、 それを溶媒として使用する こともできる。
反応温度は特に限定されず、 通常冷却下、 室温または加熱下で反応は行われ る。
上記製造法で得られた化合物は、 抽出、 沈殿、 分別結晶化、 再結晶、 減圧蒸 留、 クロマトグラフィー等のような慣用の方法で単離、 精製することができる。 この発明の方法は、 従来公知の方法に比べて安全性および工業的に優れたべ二 シリン Gフユニルエステル （ I ) の製造法を提供するものである。
以下、 従来法 （PCTZJP92 01327) と比較した比較実験において、 この発明の 方法が収率の面でも優れていることを示す。
従来法
Figure imgf000009_0001
(A) (B)
Figure imgf000009_0002
(C)
通算収率： 75%
Figure imgf000009_0003
の発明の方法
Figure imgf000010_0001
(E)
HO- O H
実施例 10： n%
、CH90— C一 CH
、CH,
(D)
通算収率： 85%
Figure imgf000010_0002
上記収率の向上に加えて、 この発明の方法は従来法に比べて次のような利点を 有する。 すなわち、 従来法における中間体 （B) は結晶化せず、 油状物として得 られていて蒸留は困難な為、 精製には工業的に不向きなシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一を用いざるを得ない。 一方、 この発明の中間体 （D) も、 油状物で はあるが、 減圧蒸留 （bp.l50'CZ0.4Torr) で容易に精製できる。
以上のように、 この発明の方法は従来法に比べ収率、 操作性、 経済性 （この発 明の方法における中間体 （E) 、 (D) は従来法における中間体 （B) 、 (C) に比べ分子量が小さいので、 同モル比の反応容量が小さくてすむ） において優れ ている。
製造例 1
3—ヒドロキシベンツアルデヒド （20. lg) を水 （41ml) に懸濁させ、 窒素気 流下 20〜30°Cで水素化ホウ素ナト リウム （1.65g) を加え、 30分間撹拌する。 20°C以下で濃塩酸を徐々に加え （約 2.5ml) pH7とする。 酢酸ェチル 41mlと食塩 (11.5g ) を加え抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシウム （10g) で乾燥した 後、 残液が 30mlになるまで減圧濃縮し、 n—ヘプタン 205mlを加え晶析させる。 晶出した結晶を沪取し、 減圧乾燥すると、 3—ヒドロキシベンジルアルコールを 白色の結晶 （20.2g ：収率 99%) として得る。
製造例 2
ペニシリ ン Gカリウム （10.0) をピリジン （50ml) に懸濁させ、 窒素気流化- 20〜- 10°Cに冷却し、 塩化シァヌル （5.71g) のテトラヒ ドロフラン （40ml) 溶 液を滴下する。 同温度で更に 3—ヒドロキシベンツアルデヒ ド （2.76g) を滴下 し、 テ トラヒ ドロフラン （10ml) で洗い込む。 -5 ~ 0°Cで 2時間 30分撹拌した 後、 酢酸ェチル （100ml) 水 （150ml) を加え、 分液し、 有機層を氷冷した 2 N— 塩酸 （100ml) と食塩 （20 g) の混液で 2回洗う。 次に氷冷した水 （100ml) 、 重 曹 （5.0g ) 、 食塩 （8.0g) の混液で一回、 飽和食塩水 （50ml) で 2回洗う。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 活性炭で脱色し、 減圧濃縮すると 14.49g の残渣を得る。 含量を液体クロマトグラフィーで定量すると 8.59g (収率 87%) のぺニシリ ン Gの 3—ホルミルフエニルエステルが生成していた。
製造例 3
ぺニシリ ン Gの 3—ホルミルフヱニルエステル （8.6g含有） の酢酸ェチル溶 液 （16.25g ) にメタノール 40mlを加え- 20° 〜- 10°Cに冷却し、 水素化ホウ素ナ ト リウム （20 g) を加え撹拌する。 -10° 〜- 0°Cで水 （50ml) を滴下し、 晶析 させる。 析出した結晶を 取し、 減圧乾燥するとペニシリン Gの 3—ヒドロキシ メチルフヱニルエステルを白色結晶 （7.94g ：収率 92%) として得る。
製造例 4
ぺニシリ ン Gの 3—ヒ ドロキシメチルフエノール （7.68g) と 4—ジメチルァ ミノ ピリ ジン （52mg) とジメチルホルムアミ ド （ 5ml) の混合物を 10°C以下に冷 却し、 無水イソ酪酸 （2.96g) を加える。 25°Cにて 2時間撹拌し、 イソプロピル アルコール （27ml) を加え反応液を 過する。 沪液にさらにイソプロピルアル コール 50ralを加え、 種晶を加え撹拌する。 水 （120ml) を滴下し晶析する。 析出 した結晶を 取し減圧乾燥すると白色結晶として、 ペニシリン Gの 3—イソブチ リルォキシメチルフエニルエステル （8.14g ; 94%) 以下、 実施例を示す。
実施例 1
3 —ヒ ドロキシベンジルアルコール （8.0g) をテトラヒ ドロフラン （20ml) に溶解し、 この溶液に塩化イソ醏酸 （8.9g) を内温が 30°Cを超えないようにし て滴下する。 反応液に飽和食塩水 （40ml) を加えて反応を止め、 有機層を分液 し、 飽和食塩水 （40πιΠ および飽和炭酸水素ナトリウム水 （40ml) で各 2回、 更 に飽和食塩水 （40ml) で 1回洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮すると、 3—イソブチリルォキシメチルフヱノール （12.8g) を油 状物として得る。
IR (ヌジヨール） ： 3325, 1697, 1587 cm"1
NMR (CDC13, d ) ： 1.47 (6H, d, J=7. OHz), 2.61 (lH.hep, J=7.0Hz), 5.07 (2H， s)， 5.40 (1H, s), 6.7-6.9 (3H,m)， 7.22 (1H, t, J=7.7Hz)
実施例 2
3—ヒ ドロキシベンジルアルコ—ル （25. lg ) 、 N—メチルー 2—ピロリ ドン (32.0g ) およびジクロロメタン （150ml) の混合物を 10°Cに冷却する。 これに 塩化イソ酪酸 （25.7g) を 15分間かけて滴下する。 滴下終了後、 室温で更に 30分 間撹拌する。 反応液に希水酸化ナト リウム溶液をを加え PH6とする。 更にジクロ ロメタンを加え抽出し、 有機層を分離する。 有機層は水と飽和炭酸水素ナト リウ ム水溶液で 3〜 5回ほどでよく洗い、 減圧濃縮する。 約 40gの残渣を油状物とし て得る。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： n—へキサン一酢酸 ェチル 4 ： 1 ~ 3 ： 1 ) で精製すると、 3—イソブチリルォキシメチルフエ ノール （32.6g ) を油状物として得る。
実施例 3
ペニシリ ン Gカ リ ウム （60.0g ) とピリジン （29.7 g) の混合物を窒素雰囲気 下で- 10〜- 20°Cに保ちながら撹拌下に滴下する。 続いて、 同温度を保ちながら 3 一イ ソブチリルォキシメチルフヱノール （26, Og ) を滴下する。 滴下終了後、 -20~ 0 °Cにて、 更に 1時間撹拌する。 反応液に水 （400ml) 、 酢酸ェチル （350 ml) 希塩酸を加え、 pH3として抽出する。 分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で 2回洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮する。 得られた油状 物にジイソプロピルエーテルを加え、 撹拌して結晶化させる。 粗結晶をろ取し、 メタノール （500ml) に加温溶解し、 活性炭処理し、 濃縮し、 再びジイソプロピ ルエーテルより晶析させ、 ろ取してぺニシリン Gの 3—ィソブチリルォキシメチ ルフヱニルエステル （52.6g) を白色結晶として得る。
NMR (CDCl .5- ) ： 1.19 (6H, d. J=7. OHz), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s)， 2.61 (lH.hep, J=7.0Hz), 3.66 (2H, s), 4.60 (1H, s), 5.11 (2H, s), 5.56 (1H, d, J=4.2Hz), 5.70 (1H, dd， J=4.2， 9.01Hz), 6.10 (1H, d， J=9.0Hz), 7.0-7.5 (9H m)
実施例 4
ペニシリ ン Gカリウム （60. Og) とピリジン （300ml) の混合物を窒素雰囲気 下で- 10〜- 20°Cに保ちながら撹拌下に塩化シァヌル （29.7g) のジクロロメタン (180ml) 溶液を滴下する。 続いて、 同温度を保ちながら 3—イソプチリルォキ シメチルフヱノール （26.0g ) を滴下する。 滴下終了後、 -20~ 0°Cにて、 更に 1時間撹拌する。 反応液に水 （400ml) 、 醉酸ェチル （350ml) 、 希塩酸を加え、 PH3 と して抽出する。 分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗 い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮する。 得られた油状物にジイソプロピル エーテル （400ml) を加え、 撹拌して結晶化させる。 粗結晶をろ取し、 メタノー ル （500ml) に加温溶解し、 活性炭 （ 5 g) 処理し、 濃縮し、 再びジイソプロピ ルエーテル （250ml) より晶析させ、 ろ取してペニシリン Gの 3—イソブチリル ォキシメチルフヱニルエステル （52.6g) を白色結晶として得る。
IR (ヌジョ-ル） ： 3370, 1780, 1770, 1760, 1730, 1686, 1516 cm一1
NMR (CDC13, δ- ) ： 1.19 (6Η, d, J=7. OHz), 1.53 (3Η, s), 1.63 (3H，s), 2.61 (lH.hep, J=7.0Hz), 3.66 (2H，s), 4.60 (1H, s)， 5.11 (2H， s)， 5.56 (1H， d, J=4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=4.2, 9.01Hz), 6.10 (1H, d, J=9. OHz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 5
ペニシリ ン Gカリウム （6.2g) と 3—イソブチリルォキシメチルフエノール (2.5g ) と沃化 2—クロ口一 1—メチルピリジゥム （4.3g) をジクロロメタン (40ml) に想濁させ室温で撹拌下、 ト リェチルァミン （1.7g) を内温 35'C以下 で滴下する。 滴下終了後、 室温で 30分間撹抨する。 反応液を減圧濃縮し、 次いで 残渣を水 （60ml) と齚酸ェチル （60ml) に分配し、 水層は更に酢酸ェチル （30 ml) で抽出する。 有機層を合わせ、 1回水洗 （30ml) し、 硫酸ナト リウムで乾燥 し、 減圧濃縮する。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シ リ力ゲル 100g ： 展開溶媒： 酢酸ェチルー n -へキサン = 1 : 2 ) で精製する と、 ペニシリ ン Gの 3—イソブチリルォキシメチルフヱニルエステル （3.43g) を白色結晶として得る。 該目的化合物の恒数は実施例 4の恒数と一致した。
実施例 6
ペニシリ ン Gカ リ ウム （6.1g) と 3—イソブチリルォキシメチルフエノール (2.5g ) と N. N， 一ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （3.5g ) をテトラヒド 口フラン （40ml) に懸濁させ、 4ージメチルァミノピリジン （70mg) を加える。 室温で撹拌下、 4 N—塩酸酢酸ェチル （ 4 ml) を内温 25~35°Cを保ちながら滴下 する。 滴下終了後、 室温で 30分間撹拌し、 反応液を減圧ろ過する。 ろ液を減圧濃 縮し、 残渣を水 （70ml) と酢酸ェチル （70ml) に分配させ、 酢酸ェチル層を分離 し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 減圧濃縮する。 得られた油状物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （シリ力ゲル 70 g ：展開溶媒：齚酸ェチル— n— へキサン = 1 ： 2 ) で精製すると、 ペニシリン Gの 3—イソブチリルォキシメチ ルフユニルエステル （5.22g) を白色結晶として得る。 該目的化合物の恒数は実 施例 4の恒数と一致した。
実施例 7
ペニシ リ ン Gカリウム塩 （4.60g) の塩化メチレン （18ml) 懸濁液を- 5 °C以 下に冷却し、 N—メチルモルホリン （1.2ml) 、 次いでメタンスルホニルクロリ ド （l.4ml) を撹拌しながら、 -5°Cで加える。 0°C以下で 90分撹拌する。 3—ィ ソブチリルォキシメチルフエノール （2.21g) を 0〜- 5 °Cで滴下する。 塩化メ チレン （ 4 ml) で滴下ロートを洗い反応液に加える。 0〜- 5 °Cで 2時間撹拌す る。 反応液に水 （14ml) を加え、 有機層を分液する。 有機層を 5%クェン酸、 25 %食塩水、 10%重曹水、 25%食塩水、 水 （各 1½1) で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 乾固させる。 この粗結晶を酢酸ェチル 9ml に溶解し、 n—ヘプタン （46ml) を滴下し、 晶析させる。 取し減圧乾燥する と、 白色結晶 （2.63g) のペニシリン Gの 3—イソブチリルォキシメチルフエ二 ルエステルを得る。 該目的化合物の恒数は実施例 4の恒数と一致した。
実施例 8
ジメチルホルムアミ ド （30ml) に、 0°C以下で塩化チォニル （7.35g) を加 え、 よ く撹拌する。 次いで 0°C以下で撹拌を続け、 ペニシリン Gカリウム（21.10 g )、 3—イ ソブチリルォキシメチルフエノール （10.94g) 、 ピリジン （9.76 g ) を順次加える。 -10〜 0°Cで 30分撹拌した後、 齚酸ェチル （100ml) 次いで 20 %食塩水 （100ml) を加え分液する。 有機層を 20%食塩水、 10%クェン酸一 20% 食塩 （ 1 ： 1 ) 混液、 5%重曹水一 20%食塩水 （ 1 : 1 ) 混液、 20%食塩水 （各 100ml) で順次洗浄する。 有機層を減圧濃縮し、 残渣油状物を得る。 この油状物 をイ ソプロピルアルコール （100ml) に溶解させ、 20— 25°Cで撹拌下種付けし、 水 （150ml) を滴下し、 晶析させる。 結晶を浐取し、 減圧乾燥させると、 ぺニシ リ ン Gの 3—ィソブチリルォキシメチルフヱニルエステル （24.3g ) を得る。 該目的化合物の恒数は実施例 4の恒数と一致した。
実施例 9
塩化シァヌル （3.70g) と酢酸ェチル （54ml) の混合物を- 10〜- 5°Cに冷却す る。 撹拌しながら同温度で、 ピリジン （7.94g) を滴下する。 よく撹拌した後、 ジメチルホルムアミ ド （27ml) 、 ペニシリン Gカリウム塩 （6.90g) 、 3—イソ ブチリルォキシメチルフヱノール （3.0g) を順次加え、 -10〜- 5 °Cで 5時間撹 拌を続ける。 反応液を室温に昇温した後、 5%クェン酸、 10%食塩水 （各 60ml) で 2回、 2.5%重曹水、 10%食塩水、 水 （各 60ml) で一回洗浄する。 有機層を乾 固するまで、 減圧濃縮する。 残渣をイソプロピルアルコール （30ml) に 20〜25°C で溶解させ、 種晶を加え、 30分間撹拌し、 次いで水 （45ml) を滴下し晶析させ る。 沪取、 乾燥し、 白色結晶のペニシリン Gの 3—イソブチリルォキシメチル フエニルエステル （6.95g) を得る。 該目的化合物の恒数は実施例 4の恒数と一 致した。 実施例 10
ペニシリン Gカリウム （2.0kg) とピリジン （10^ ) の混合物を窒素雰囲気下 -15°Cに冷却する。 そこに撹拌しながら塩化シァヌル （1.1kg) のテトラヒドロフ ラン （ 8 ) 溶液を、 内温- 10〜- 20°Cを保ちながら撹拌する。 続いて、 同温度を 保ちながら 3—イソブチリルォキシメチルフヱノール （0.89kg) を滴下する。 滴 下終了後- 5 ~ 0 °Cで 2.5時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチル 20 を加え、 順に水
(30-e ) で 1回、 氷冷した希塩酸の食塩水 （22 で 2回、 10%重曹水 （10^ ) で 2回、 飽和食塩水 （10 ） で 1回洗浄する。 有機層を乾燥 （無水硫酸マグネシ ゥム） 、 活性炭を加え沪過する。 減圧濃縮し、 残渣が約 4 になったところで N 一^ ^キサン 22^を加え晶析させ、 結晶を俨取してベニシリン Gの 3—イソブチリ ルォキシメチルフヱニルエステル （2.0kg) を白色結晶として得る。 該目的化合 物の恒数は実施例 4の恒数と一致した。

Claims

式
Figure imgf000017_0001
で表される化合物またはその塩をァシル化反応に付すことを特徴とする式 請
の
Figure imgf000017_0002
範
で表される化合物またはその塩の製造法。 囲
2 . 式：
Figure imgf000017_0003
で表される化合物またはその塩に
式：
Figure imgf000017_0004
で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式
Figure imgf000018_0001
で表されるぺニシリン Gフエニルエステルまたはその塩の製造法。
3 . 酸性または中性条件下、 脱酸剤の存在下で反応を行う請求項 1の製造法 c
4 . 縮合剤の存在下に反応を行う請求項 2の製造法。
5 . 式：
Figure imgf000018_0002
で表される化合物またはその塩をァシル化反応に付して
式：
Figure imgf000018_0003
で表される化合物またはその塩を得、 ついで
式 ：
Figure imgf000018_0004
で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする 式：
Figure imgf000019_0001
で表されるぺニシリン Gフヱニルエステルまたはその塩の製造法。
6 . 式：
Figure imgf000019_0002
で表される化合物またはその塩をァシル化反応に付して
式：
Figure imgf000019_0003
で表される化合物またはその塩を得、 ついで式：
Figure imgf000019_0004
で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000020_0001
で表わされるぺニシリン Gフヱニルエステルまたはその塩の製造法。
7. 式：
Figure imgf000020_0002
で示される化合物またはその塩 c
8. 式：
Figure imgf000020_0003
で表される化合物およびその塩。
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