WO1997009047A1 - Medicament contre des maladies causees par une infection par helicobacter - Google Patents

Description

明 糸田 へ リ コ バ ク タ ー の 感 染 _に 起 因 す る 疾 患 の 治療 剤 技 術分 野

本 発 明 は 、 ヘ リ 《 ク タ 一 · ピ ロ リ （ Helicobacter pylori ) の 感 染 に 起 因 す る 疾 患 を 治 療 す る た め に 用 い る 医薬 製 剤 お よ び 治療 方 法 に 関 す る 。 さ ら に 詳 し く は 、 通 常 の 抗 生物 質 お よ び 合 成抗菌 剤 な ど の 抗菌 性物 質 で 除菌 す る こ と が 困 難 な 細 菌 で あ る へ ク タ 一 · ピ ロ リ の 感 染 に よ っ て 弓 1 き 起 こ さ れ る 胃 炎 、 胃 十二指 腸炎 、 び ら ん 性 胃 炎 、 胃 び ら ん 、 び ら ん 性十 二 指 腸炎 、 胃 潰瘍 、 十 二指 腸 潰瘍 な ど の 消 化器疾 患 の 治 療 剤 お よ び 治 療 方 法 に 関 す る 。 背 景技 術

今 日 で は 、 ヒ 卜 の 上 皮 へ の ク タ 一 · ピ ロ の 感 染 は 、 胃 炎 、 胃 潰瘍 お よ び 十二 指 腸 潰瘍 を 進 行 さ せ る 主 要 な 要 因 で あ り 、 さ ら に 、 胃 癌 を 進 行 さ せ る 要 因 で あ る 可 能 性 が 高 い こ と が 判 明 し て い る 。 消 化器 に 感 染 し た へ リ コ ク タ 一 . ピ ロ リ を 除 菌 す る こ と に よ り 、 胃 潰 瘍 お よ び 十 二 指 腸潰瘍 の 再発 が 著 し く 抑 制 さ れ る こ と が 明 ら 力、 に さ れ て お り 、 除 菌 の た め 、 抗 菌 剤 を 中 心 と し て 様 々 な 薬 剤 が 試 み ら れ て い る 。 例 え ば 、 コ ロ イ ダ ル 次 ク ェ ン 酸 ビ ス マ ス 、 次 サ リ チ ノレ 酸 ビ ス マ ス な ど の ビ ス マ ス 製 斉 U、 ァ モ キ シ シ リ ン 、 ア ン ピ シ リ ン 、 ク ラ リ ス 口 マ イ シ ン 、 オ フ ロ キ サ シ ン 、 テ ト ラ サ イ ク リ ン な ど の 抗菌剤、 チ ニ 夕 ゾ ー ル 、 メ ト ロ ニ タ ゾ ー ル な ど の 抗 原 虫 剤 、 オ メ プ ラ ゾ 一 ノレ 、 ラ ン ソ プ ラ ゾ 一 ル な ど の プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害剤 を 単 独 で あ る い は 2 な い し 3 剤 を 組 み 合 わ せ て 投与 す る こ と が 試 み ら れ て い る 。 し か し な が ら 、 こ れ ら 薬剤 を 単 独 で 用 い た の で は 除菌 効 果 は 十分 で は な く 、 高 い 除 菌 効 果 を 得 る た め に は 複数 の 薬 剤 を 組 み 合 わ せ て 用 い る こ と が 必須 と さ れ て い る 。 さ ら に 、 臨 床 試料 か ら 分離 さ れ た へ リ コ ノく ク タ 一 ' ピ ロ リ に は 、 既 存 の 薬剤 に 対 し て 耐性 の 株 が 存在 す る こ と が 明 ら か に さ れ て お り 、 除 菌療 法 の 治 療 効 果 を 高 め 、 除菌療 法 を よ り 多 く の 患者 に 適用 す る た め に 、 新 し い 薬 剤 の 開 発 が 望 ま れ て い る 。 発 明 の 開 示

本 発 明 者 ら は 、 ヘ リ コ バ ク タ 一 ' ピ ロ リ に 対 す る 新 し い 薬剤 を 開 発 す べ く 、 鋭意検討 し た 結果 、 下記 の 式 （ I ) ま た は 式 （Π ) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 力 へ リ コ パ ク タ ー . ピ ロ リ に 対 し て 強 い 抗菌 力 を 有 す る こ と を 見 い だ し 、 本 発 明 を 完 成 し た 。

す な わ ち 、 本発 明 は 、 式 （ I ) ま た は 式 （Π ) で表 さ れ る リ フ ァ マ ィ シ ン 誘導体 ま た は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 有効 成 分 と す る ヘ リ コ バ ク タ ー の 感 染 に 起 因 す る 消 化 器 疾 患 治療 剤 を 提供 す る 。

式 （I) 中 、 X¹ は 酸素原子 ま た は 硫黄原子 を 表 し 、 R¹ は ァ セ チ ル基 ま た は 水素原子 を 表 し 、 R ² は 水酸基 ま た は

R4

水 素 原子 を 表 し 、 R³ は N [ R⁴ 、 R⁵ は 同 一 ま た

R は 相 異 な り 、 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル 基 、 ま た は

' 0、

— (CH₂)_mCH ( mは 1 か ら 3 の整数を示す） で表さ

0ノ

R⁶ R⁷ つ

れ る 基 を 示す ] で表 さ れ る 基、 ま た は — N X [ R。 、

R ⁷ は 同 一 ま た は 相 異 な り 、 水素原 子 ま た は 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル基 を 示 し 、 X² は 酸素原子 、 硫黄原子 ま た は N R⁸ { R⁸ は 水素 原子 、 炭素数 1 か ら 6 の ア ル キ ル基 、 ま た は 一 （ C H₂ ) _n X³ ( n は 1 か ら 4 の整数を示 し 、 X³ は 炭素数 1 か ら 3 の ア ル コ キ シ 基 、 ビ ニ ル 基 、

0

ヽ

ェ チ ニ ル 基 、 ま た は CH で 表 さ れ る 基 を 示 す ） で

0

表 さ れ る 基 を 示 す } で 表 さ れ る 基 を 示 す ] で 表 さ れ る 基 を 示 す 。

式 （Π) 中 、 R⁹ は 炭素数 1 力、 ら 7 の ア ル キ ル基 を 示 す 。 さ ら に 、 本発 明 は 、 前記 式 （ I ) ま た は 式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘 導体 ま た は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 の 、 ヘ リ コ パ ク タ ー の 感 染 に 起 因 す る 消 化器疾 患 治療 剤 の 製 造 の た め の 使用 を 提供 す る 。

さ ら に 、 本発 明 は 、 前記式 （ I ) ま た は 式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘 導体 ま た は そ の 生理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 投 与 す る こ と を 特徴 と す る ヘ リ コ バ ク タ 一 の 感染 に 起 因 す る 消 化 器 疾 患 の 治療 方 法 を 提 供 す る 。

前記式 （I) に お い て 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ お よ び R⁷ で 示 さ れ る 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル 基 と し て は 、 メ チ ル 基 、 ェ チ ノレ 基 、 プ ロ ピ ル 基 、 イ ソ プ ロ ピ ル 基 お よ び シ ク ロ ブ 口 ピ ル基 が 挙 げ ら れ 、 R ⁸ の 炭素数 1 力、 ら 6 の ア ル キ ル基 と し て は 、 メ チ ノレ 基 、 ェ チ ル 基 、 プ ロ ピ ル 基 、 イ ソ プ ロ ピ ノレ 基 、 シ ク ロ プ ロ ピ ル 基 、 ブ チ ル 基 、 イ ソ ブ チ ル 基 、 s e c — ブ チ ノレ 基 、 t e r t — ブ チ ル 基 、 シ ク ロ ブ チ ル 基 、 シ ク ロ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ 基 、 ペ ン チ ル 基 、 イ ソ ペ ン チ ル 基 、 s e c 一 ペ ン チ ノレ 基 、 t e r t — ペ ン チ ノレ 基 、 シ ク ロ ペ ン チ ノレ 基 、 シ ク ロ ブ チ ル メ チ ル 基 、 へ キ シ ノレ基 、 4 — メ チ ル ペ ン チ ル 基 、 シ ク ロ へ キ シ ル 基 、 3 — メ チ ル シ ク ロ ペ ン チ ル 基 な ど の 鎖状 ま た は 環状 ア ル キ ル 基 を 挙 げ る こ と が で き る 。

X ³ の 炭素数 1 か ら 3 の ア ル コ キ シ 基 と し て は 、 メ ト キ シ 基 、 エ ト キ シ 基 、 プ ロ ポ キ シ 基 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 基 お よ び シ ク 口 プ ロ ポ キ シ 基 を 挙 げ る こ と が で き る 。

前記式 （Π ) に お い て 、 R ⁹ の 炭素数 1 か ら 7 の ア ル キ ル 基 と し て は 、 メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 、 プ ロ ピ ル 基 、 イ ソ プ ロ ピ ノレ 基 、 シ ク ロ プ ロ ピ ル 基 、 ブ チ ル 基 、 イ ソ プ チ ノレ基、 s e c 一 ブ チ ル 基 、 t e r t 一 ブ チ ル 基 、 シ ク ロ ブ チ ル 基 、 シ ク ロ プ ロ ピ ノレ メ チ ル 基 、 ペ ン チ ル 基 、 イ ソ ペ ン チ ル基 、 s e c — ペ ン チ ノレ基、 t e r t — ペ ン チ ノレ基、 1 ， 2 — ジ メ チ ル プ ロ ピ ル 基 、 1 — ェ チ ル プ ロ ピ ル 基 、 シ ク 口 ペ ン チ ル 基 、 シ ク ロ プ チ ル メ チ ノレ 基 、 へ キ シ ノレ 基 、 4 ー メ チ ル ペ ン チ ル 基 、 シ ク ロ へ キ シ ル 基 、 3 — メ チ ノレ シ ク ロ ペ ン チ ル 基 、 ヘ プ チ ル 基 、 イ ソ へ プ チ ル 基 な ど の 鎖 状 ま た は 環 状 ア ル キ ル 基 を 挙 げ る こ と が で き る 。

本 発 明 に よ り 、 ヘ リ コ ノ ク タ 一 ' ピ ロ リ の 感 染 に 起 因 す る 疾 患 の 治 療剤 と し て 提供 さ れ る 式 （ I ) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 は 次 に 示 す 方法 に よ り 合 成 で き る 。 す な わ ち 、 特 公平 3 — 5 8 3 5 2 号公報 、 特公平 5 - 5 7 2 7 5 号公報 、 特 開 平 3 一 7 2 9 1 号公報、 特 開平 4 — 1 0 3 5 8 9 号公報 、 特 開 平 3 - 1 0 1 6 8 9 号公 報 、 ケ ミ カ ノレ · ア ン ド · フ ァ 一 マ シ ュ ー テ ィ カ ノレ · プ リ テ ン （ Chem. Pharm. Bull. ) 、 第 4 1 巻、 1 4 8 頁 （ 1 9 9 3 年 ） な ど に 開 示 さ れ た 方 法 に よ り 得 る こ と が で き る 。

式 （I) で表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 の う ち 、 Rl お よ び R ³ が前記 の 通 り で あ り 、 R ² が 水酸基 を 表 し 、 X ¹ が 硫黄原子 を 表 す 誘導 体 は 次 の よ う に し て 合成 す る こ と が で き る 。 即 ち 、 下記 の 式 （m) で 表 さ れ る ィヒ合物 と H R³ で 表 さ れ る ィ匕 合 物 と を 、 N , N 一 ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド 、 N , N — ジ メ チ ノレ ア セ 卜 ア ミ ド 、 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド な ど の 非 プ ロ ト ン 性極性溶媒 中 で 反 応 さ せ る こ と に よ り 得 る こ と が で き る 。

本 発 明 に よ り 、 へ リ コ パ ク タ ー ' ピ ロ リ の 感染 に 起 因 す る 疾 患 の 治療剤 と し て 提供 さ れ る 式 （Π) で 表 さ れ る リ 7 フ ァ マ イ シ ン 誘導体 は 、 ア メ リ カ 特許第 4 , 0 8 6 ， 2 2 5 号 明 細 書 お よ び ド ィ ッ 特許第 2 ， 8 2 5 ， 44 5 号 明 細 書 に 開 示 さ れ て い る 方法 に よ り 得 る こ と が で き る 。

式 （I) お よ び式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 は 、 酸 ま た は 塩基 の い ず れ と も 塩 を 形 成 す る こ と が 可 能 で あ り 、 塩 を 形 成 す る た め に 用 い る こ と が で き る 酸 ま た は 塩基 と し て は 、 式 （I) お よ び 式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘 導体 と 造塩可能 な 任意 の も の を 選 ぶ こ と が で き る 。 具体 的 な 塩基 と の 塩 の 例 と し て は 、 （1) 金属 塩、 特 に ア ル カ リ 金属 、 ア ル カ リ 土類金属 と の 塩 、 （ 2 ) ア ン モ ニ ゥ ム 塩 、 （3) ア ミ ン 塩 、 特 に メ チ ル ア ミ ン 、 ェ チ ル ァ ミ ン 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ ロ リ ジ ン 、 モ ノレ ホ リ ン 、 へ キ サ メ チ レ ン ィ ミ ン な ど と の 塩 が あ る 。 ま た 、 酸 と の 塩 の 例 と し て は 、 （ 1 ) 硫酸 、 塩酸 な ど の 鉱酸 と の 塩 、 （2) p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 、 酢酸 な ど の 有機酸 と の 塩 が あ る 。

本 発 明 に よ る ヘ リ コ バ ク タ 一 · ピ ロ リ の 感 染 に 起 因 す る 疾 患 に 治 療薬 と し て 用 い る こ と が で き る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導 体 の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 を 得 る に は 、 前 述 の 塩 の 中 か ら 生 理 的 に 許 容 さ れ る も の を 選択 す れ ば よ い 。

式 （I) お よ び 式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 の 消 化 器疾 患 原 因 菌 ヘ リ コ パ ク タ ー · ピ ロ リ に 対 す る 活 性 を 明 ら か に す る た め 抗菌 力 試 験 を 実 施 し た 。

式 （I) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 の へ リ コ パ ク タ ー · ピ ロ リ に 対 す る 抗 菌 力 試験 を 、 臨 床 試料 か ら 分離 し て 得 た 5 株 （ 表 1 お よ び 表 2 ) ま た は 1 0 株 （ 表 3 ) の へ リ コ パ ク タ ー ' ピ ロ リ を 用 い て 、 寒天 平板稀 釈 法 に よ る 最 小発育 阻止濃 度 を 求 め る こ と に よ り 実施 し た 。 培 地と して は、 5 %馬血液添加血液寒天培地 N ο .2 ( 0 X 0 I D ) を 選 び 、 被 検化 合 物 を 一 定 濃 度 と な る 様 に 加 え 、 被 検菌 接種 後 3 5 °C 、 炭酸 ガ ス 濃 度 1 0 % で 培養 し 、 7 2 時 間 後 に 被 検化 合 物 を 含 ま な い も の を 対 照 と し て 抗菌 力 を 判 定 し た 。 結果 を 表 1 〜 3 に 示す 。 表 1 〜 3 中 の X¹ 、 R¹ , R ² お よ び R ³ は 前記 式 （ I ) に 記載 し た も の に 対応す る も の で あ る 。 以 下 に お い て 誘導体 を 指 す と き は 表 1 か ら 3 に 示 し た 誘導体 に 対応 し た も の で あ る 。 M I C ₈0は 試験 に 用 い た 菌 株 の 8 0 % が 発育 を 阻止 さ れ る 最 小発育 阻止濃 度 （ M I C ) で あ り 、 〃 g / m l の 単位 で 示 し た 。

表 1 ~ 3 の 結果 か ら 明 ら か な 様 に 、 式 （ I ) で 表 わ さ れ る 本 発 明 に よ る ヘ リ コ パ ク タ ー · ピ ロ リ 感 染症 治療 剤 と し て 用 い る こ と が で き る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 は 、 既知 の リ フ ァ マ イ シ ン 誘 導体 で あ り 、 か つ 抗結核薬 と し て 用 い ら れ て い る リ フ ァ ン ピ シ ン に 比 べ 、 極 め て 強 い 抗 菌 力 を 有 す る こ と が 分 か る 。

さ ら に 、 式 （Π) で 表 さ れ る 化合物 の う ち 、 R⁹ が イ ソ ブ チ ル 基 で あ る 化 合 物 （ 以 下 、 誘 導体 4 0 と い う ） を 同 様 の 条 件 に お い て 1 0 株 の 菌 を 用 い て 最 小発育 阻止濃 度 を 求め た と こ ろ 、 対照 と し た既存薬 リ フ ァ ン ピ シ ン の M I C ₈0 が 1 μ g / m 1 で あ る の に 対 し て 、 誘導体 4 0 の M I C ₈₀ は 0 . 0 0 8 〃 g Z m 1 で あ る こ と 力、' 明 ら カヽ と な っ た 。 こ の こ と は 、 式 （Π) で 表 さ れ る 本発 明 に よ る へ リ コ パ ク タ 一 · ピ ロ リ 感 染症 治療 剤 と し て 用 い る こ と が で き る リ フ ァ マ イ シ ン 誘 導体 は 、 既 知 の リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 で あ り 、 か つ 抗結 核薬 と し て 用 い ら れ て い る リ フ ァ ン ピ シ ン に 比 べ 、 極 め て 強 い 抗 菌 力 を 有 す る こ と を 示 す も の で あ る 。

t^9fZ0/96Jf/XDJ 060/ム 6 OAV ( 続 き ）

MICgQ χΐ Rl R2 R3

番号 (単位： g/ml) ノ \

8 0 CH3CO- OH 一 N NCH2CH2CH3 0.004

\ /

/ \

9 0 CH3CO- OH — N NCH (CH₃)₂ 0.008

V /

/ ~ \

10 0 CH3CO- OH 一 N NCH₂CH (CH₃)₂ 0.016

\ /

/ \ 、

11 0 CH3CO- OH 一 N NCH₂CH 0.016

\ / \₀

/ \

12 S CH3CO- H 一 N

/ _ NCH₃ 0.063

\ /

\

13 0 H OH - N NCH₂CH₃ 0.063

\ /

/ ~ \

14 0 H OH ― N NCH₂CH(CH₃)₂ 0.063

\ /

リファン

1.000 ピシン

009-0

べ 乙 「1

/ \

τεο·ο ^εΗ0Ο¾0¾0Ν Ν- ΗΟ - ΟΟ^εΗΟ Ο 03

\ ._ /

/ \

τεοΌ HO≡ D¾ON Ν - ΗΟ -ΟΟ^εΗΟ Ο 6Τ

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/ ~ \

τεο·ο ΗΟ - Ο ^εΗ 0 81

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ε9θ·ο ^εΗ3¾0¾0¾0Ν Ν- ΗΟ - ΟΟ^εΗΟ 0 11

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9Ι0·0 - ΗΟ -ΟΟ^εΗΟ 0 91

/ \

9X0-0 S Ν - ΗΟ - ΟΟ^εΗ 0 9Τ

\ _ /

dui/Srf:藝

08₃ 8¾ i¾t

Ζ 拏 π

Z0/96df/IDd[ 060/ム 6 O/VV 表 3 被 検 化 合 物 の 抗 菌 力

( 続 さ )

式 （I ) で 表 さ れ る 表 1 〜 3 に 抗 菌 力 試験結果 を 示 し た リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 お よ び 式 （Π ) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン誘導体はいずれ も低毒性であ り 、 各化合物を 1 O O O m g Z k g の 割 合 で マ ウ ス に 経 口 投 与 し た が 、 何 ら 毒性 を 示 さ な か っ た 。

本発 明 の 式 （ I ) ま た は 式 （Π ) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘 導体 ま た は そ の 生理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 有 効 成分 と す る 医薬 製 剤 は 、 通 常 の 抗 生 物 質 お よ び 合 成抗 菌剤 な ど の 抗 菌 性物 質 で 除 菌 す る こ と が 困 難 な 細 菌 で あ る へ リ コ ノく ク タ 一 ' ピ ロ リ の 感 染 に よ っ て 弓 I き 起 こ さ れ る 胃 炎 、 胃 十二指 腸炎 、 び ら ん 性 胃 炎 、 胃 び ら ん 、 び ら ん 性十二 指 腸炎 、 胃 潰瘍 、 十二指 腸 潰瘍 な ど の 消 化 器疾 患 の 治療 剤 と し て 有 用 で あ る 。

本発 明 に よ る 式 （ I ) ま た は 式 （Π ) で 表 さ れ る リ フ ァ マ ィ シ ン 誘導体 ま た は そ の 生理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 有効 成 分 と す る ヘ リ コ バ ク タ 一 の 感 染 に 起 因 す る 消 化器 疾 患 治 療 剤 と し て は 、 散剤 、 錠剤 、 カ プ セ ル 剤 、 糖衣錠剤 、 顆 粒剤 、 シ ロ ッ プ 剤 な ど の 経 口 用 医薬 製 剤 を あ げ る こ と が で き る 。 本 発 明 に よ る 消 化 器 疾 患 治 療 剤 の 製 剤 の 坦体 と し て は 、 経 口 投 与 に 適 し た 有 機 ま た は 無機 の 固 体 ま た は 液 体 の 、 通 常 は 不 活 性 な 薬 学 的 坦体 材料 が 用 い ら れ る 。 具体的 に は 、 例 え ば結晶 性セ ル ロ ー ス 、 ゼ ラ チ ン 、 乳糖、 澱粉 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 タ ル ク 、 植 物 性 お よ び 動 物 性 脂 肪 お よ び 油 、 ガ ム 、 ポ リ ア ル キ レ ン グ リ コ ー ル な ど が あ る 。 製剤 中 に お け る 前記有効成分 の 割合 は 0 .

2 〜 1 0 0 重量 ％ の 間 で変ィ匕 さ せ る こ と が で き る 。 ま た 、 本 発 明 に よ る 消 化器疾 患 治 療 剤 は 、 こ れ と 両 立性 の 他 の 消 化 器 疾 患 治 療 剤 そ の 他 の 医薬 を 含 む こ と が で き る 。 言 う ま で も な く 、 こ の 場合 、 本発 明 の 式 （ I ) ま た は （ Π ) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導 体 ま た は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 が 、 そ の 製剤 中 の 主 成 分 で な く て も 良 い 。

本 発 明 に よ る 消 化器 疾 患 治 療 剤 は 、 一 般 に 所望 の 作用 が副作用 を 伴 う こ と な く 達成 さ れ る 投与量 で投与 さ れ る 。 そ の 具体的 な 量 は 医 師 の 判 断 で 決定 さ れ る べ き で あ る が、 一 般 に 有効 成分 の 投 与量 と し て 成人 1 人 に つ い て 1 日 あ た り 1 0 m g 〜 l 0 g 、 好 ま し く は 2 0 m g 〜 5 g 程度 で 投 与 さ れ る の が 普通 で あ る 。 な お 、 本発 明 の 消 化 器疾 患治療薬 は有効成分 と し て l m g 〜 5 g 、 好ま し く は 3 m g ~ 1 g 単位 の 薬 学 的 製 剤 と し て 投与 す る こ と が で き る 。 発 明 を 実施 す る た め の 最 良 の 形 態 次 に 実施 例 お よ び 製 造例 を 挙 げ て 本発 明 を さ ら に 具体 的 に 説 明 す る 。

実 施 例 1

誘導 体 8 の 1 0 0 g 、 乳糖 5 5 g 、 お よ び 乾燥 馬 鈴 薯 澱粉 4 1 g の 混 合物 を 水 2 0 m 1 と 練 合 し た 後 、 1 6 メ ッ シ ュ の ス ク リ ー ン を 通 し て 押 し 出 し 、 4 0 °C で 乾燥 し て 顆粒 化 し た 。 次 い で 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 4 g と 均 一 に 混 合 し 、 常 法 に よ り 打 錠 し て 1 錠 2 0 O m g 中 に 1 0 0 m g の 誘導 体 8 を 含 む 錠剤 を 得 た 。

実施 例 2

誘 導 体 8 に 代 え 、 誘導体 4 を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 1 錠 2 0 O m g 中 に 1 0 O m g の 誘導体 4 を 含 む 錠 剤 を 得 た 。

実 施 例 3

誘導 体 8 に 代 え 、 誘導体 1 0 を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 の 方法 に よ り 、 1 錠 2 0 O m g 中 に 1 0 O m g の 誘導体 1 0 を 含 む 錠剤 を 得 た 。

実 施 例 4

誘導 体 8 に 代 え 、 誘導体 2 5 を'用 い て 実施 例 1 と 同 様 の 方法 に よ り 、 1 錠 2 0 O m g 中 に 1 0 O m g の 誘導体 2 5 を 含 む 錠剤 を 得 た 。

実施 例 5

誘導 体 8 に 代 え 、 誘導体 2 9 を 用 い て 実施 例 1 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 1 錠 2 0 O m g 中 に 1 0 O m g の 誘導体 2 9 を 含 む 錠剤 を 得 た 。

実施 例 6

誘導 体 8 に 代 え 、 誘導体 4 0 を 用 い て 実施 例 1 と 同 様 の 方法 に よ り 、 1 錠 2 0 O m g 中 に 1 0 O m g の 誘導体 4 0 を 含 む 錠剤 を 得 た 。

実施 例 7

実施 例 1 と 全 く 同 様 に し て 得 た 顆 粒 1 9 6 g を ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 4 g と 混合 し た 後、 こ れ を 2 0 O m g ず つ 、 2 号 カ プ セ ル に 充填 し 、 1 カ プ セ ル に 誘導 体 8 を 1 0 0 m g 含 む 硬 カ プ セ ル 剤 を 得 た 。

実 施 例 8

実施 例 7 の 誘導体 8 に 代 え て 、 誘導 体 4 を 用 い て 実施 例 7 と 同様の方法に よ り 、 1 カ プセ ル に誘導体 4 を 1 O O m g 含 む 硬 カ プ セ ル 剤 を 得 た 。

実施 例 9

実施 例 7 の 誘導 体 8 に 代 え て 、 誘 導 体 1 0 を 用 い て 実 施 例 7 と 同 様 の 方法 に よ り 、 1 カ プ セ ル に 誘導体 1 0 を 1 0 0 m g 含 む 硬 カ プ セ ル 剤 を 得 た 。

実 施 例 1 0 実 施 例 7 の 誘導体 8 に 代 え て 、 誘 導体 4 0 を 用 い て 実 施 例 7 と 同 様 の 方法 に よ り 、 1 カ プ セ ル に 誘導体 4 0 を 1 0 0 m g 含 む 硬 カ プ セ ノレ 剤 を 得 た 。

実施 例 1 1

誘導 体 3 の 1 0 . 0 g 、 乳 糖 8 4 . 0 g 、 結 晶 性 セ ル ロ ー ス 4 . 5 g 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 . 5 g を よ く 混 合 し て 、 1 g 中 に 誘導 体 3 を 1 0 O m g 含 む 散 剤 を 得 た 。

実施 例 1 2

実 施 例 1 1 の 誘導 体 3 に 代 え て 、 誘導体 6 を 用 い て 実 施例 1 1 と 同様の方法に よ り 、 1 g 中に誘導体 6 を 1 0 O m g 含 む 散 剤 を 得 た 。

実施 例 1 3

実 施 例 1 1 の 誘導 体 3 に 代 え て 、 誘導体 9 を 用 い て 実 施例 1 1 と 同様の方法に よ り 、 l g 中に誘導体 9 を l O O m g 含 む 散 剤 を 得 た 。

つ ぎ の 製 造例 に よ り 本 発 明 の リ フ ア イ マ イ シ ン 誘導体 の 製造法を 示す 。 以下 に お い て 、 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー は シ リ 力 ゲ ル を 担体 と し て 実 施 し 、 プ ロ ト ン 核磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ル は テ ト ラ メ チ ル シ ラ ン を 内 部 標準 と す る ク ロ 口 ホ ル ム 溶 液 で 測 定 し 、 シ グ ナ ル の 位置 は p p m 単位 で 表 し た 。

製造例 1 ( 誘 導体 2 3 の 合 成 ）

ベ ン ゾ キ サ ジ ノ リ フ ァ マ イ シ ン [ ヘ ル べ テ ィ カ · キ ミ 力 . ァ ク タ （ Helv. Chim. Acta) 第 5 6 巻 、 2 3 6 9 頁 ( 1 9 7 3 年 ） に 記載 の 方法 に よ っ て 合 成 ] 1 . 5 7 g を N ， N — ジ メ チ ノレ ア セ ト ア ミ ド 3 . l g に溶解 し 、 5 0 °Cに力 Π温 し た 。 こ れ に 、 N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 4 6 g 、 二酸 ィ匕 マ ン ガ ン 0 . 5 2 g を 加 え 、 5 0 °C で 1 4 時 間 反 応 さ せ た 。 反 応 液 に 酢酸 ェ チ ル 3 0 m 1 を 力 Π え 希釈 し 、 珪 藻土 を 濾 過助 剤 と し て 反 応液 中 の 固 形物 を 濾 別 、 ロ ー ト 上 の 固 形 物 を 少 量 の 酢酸 ェ チ ル で 洗 浄 し た 。 酢酸 ェ チ ル濾液お よ び洗液を合わせ、 0 . 0 3 モ ル / £ の塩酸 3 0 m l で 1 回 、 飽 和 食塩水 3 0 m l で 2 回 洗 浄後 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 脱水 し た 。 減圧下 で 溶媒 を 留 去 し 、 得 ら れ た 粗 生 成物 を ヮ コ ー ゲ ル C 一 2 0 0 ( 和 光純薬工業 （ 株 ） 製 の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 用 シ リ カ ゲ ノレ の 商 品 名 ） の 6 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ル ム を展開溶媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減圧下 で 濃縮 乾 固 し 、 6 0 °C'で 酢酸 ェ チ ル 1 0 m 1 に 溶 解後 、 へ キ サ ン 2 0 m 1 を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収量 0 . 5 0 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 2 6 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ 一 ノレ = 9 5 / 5 容量比 ） 、 R f 0 . 0 4 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン / t e r t ー ブ タ ノ ー ル = 9 1 容量比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気共 鳴 ス ペ ク ト ル ：

導入 し た N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 由 来す る シ グ ナ ル ： 1 . 1 4 ( C H₂ C H₃ ) 、 2 .4 9 ( C H₂ C H₃ ) 、

2 . 6 0 ( N C H₂ C H₂ N C H₂ C HQ ) ,

3 . 5 3 ( N C H₂ C H₂ N C H₂ C H₃ ) 製 造 例 2 ( 誘導体 2 4 の 合 成 ）

製 造 例 1 の N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 N — イ ソ プ 口 ピ ル ピ ぺ ラ ジ ン 0 . 5 1 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 6 時間反応 を 行な っ た 。 製造例 1 と 同 様 の 後処理 を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生成物を得た 。 粗生成物を酢酸ェ チ ル 5 m 1 に 溶 解 後 、 へ キ サ ン 1 5 m 1 を 力 Π え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 晶 析 し た 。 収 量 0 . 4 4 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ：

R f 0 . 3 2 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ノレ = 9 5 / 5 容量比 ） 、 R f 0 . 1 0 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン ノ t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 / 1 容 量 比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導 入 し た N — ィ ソ プ ロ ピ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に' 由 来 す る シ グ ナ ル ： 1 .09 ( C H ( C H 3 ) 2 ) 、

2 . 67 ( N C H₂ C H₂ N C H ( C H₃ )₂ ) 、

2 . 7 6 ( C H ( C H₃ )₂ ) 、

3 . 5 2 ( N C H₂ C H₂ N C H ( C H₃ )₂ ) 製 造 例 3 ( 誘導体 2 5 の 合 成 ）

製 造 例 1 の N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 N — プ ロ ピ ル ピ ペ ラ ジ ン 0 . 5 1 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 5 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 反 応液 に 酢酸 ェ チ ル 3 0 m 1 を 加 え 希 釈 し 、 珪藻土 を 濾過助剤 と し て 反応液 中 の 固形物 を 濾別、 ロ ー ト 上 の 固 形 物 を 少量 の 酢酸 ェ チ ル で 洗 浄 し た 。 酢酸 ェ チ ル 濾 液 お よ び 洗 液 を 合 わ せ 、 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 再度 酢酸 ェ チ ノレ 1 0 m 1 に 溶解 し 、 撹拌下 に へ キ サ ン 3 O m l を 滴下 し 目 的物 を 沈殿 さ せ た 。 得 ら れ た 粗生成物 を ヮ コ ー ゲ ノレ C 一 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ル ム を 展 開 溶媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精 製 し た 。 目 的物 を 含 む画分 を 集 め 、 減圧下 で濃縮乾固 し 、 6 0 °C で酢酸 ェ チ ル 1 0 m 1 に 溶解後、 へ キ サ ン 1 6 m l を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収量 0 . 6 9 g 。 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 3 8 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容量比 ） 、 R f 0 . 1 3 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン ノ t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 1 容 量比 ）

プ ロ ト ン 核磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導 入 し た N — プ ロ ピ ル ピ ぺ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： 0.95 ( C H₂ C H₂ C H₃ ) 、 1.55 ( C H₂C Hゥ C H₃ ) 、 2.37 (CH^CH₂CH₃)、 2.59 ( N C H ₂ C H _?N C H₂ C H₂ C H ₃ )、 3.53 (NCH2CH₂NCH₂CH₂CH ) 製 造例 4 ( 誘導体 2 6 の 合 成 ）

製 造 例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 N - イ ソ ブ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 5 7 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 6 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処理 を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生成物 を ヮ コ ー ゲ ル C — 2 0 0 の 3 0 g を 用 い 、 ト ル エ ン / t e r t — ブ タ ノ — ノレ _{= 9} 5 ノ 5 容 量 比 を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減圧 下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で 酢酸 ェ チ ル 1 O m l に 溶 解 後 、 へ キ サ ン 3 O m l を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し 、 全 く 同 様 の 晶 析 を さ ら に 1 度繰 り 返 し た 。 得 ら れ た 晶 析 品 を 6 0 °C で ト ル エ ン 1 O m l に 溶 解後 、 へ キ サ ン 1 0 m 1 を 力 Π え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶析 し た 。 つ い で 、 ヮ コ 一 ゲ ル C — 2 0 0 の 2 g を 用 い 、 ト ル エ ン / t e r t — ブ タ ノ 一 ル = 9 5 ノ 5 容量 比 を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た。 得 ら れ た粗精製品を 6 0 °Cで ト ル エ ン 5 m 1 に 溶 解後 、 へ キ サ ン 8 m 1 を 力 D え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 得 ら れ た 晶 析品 を さ ら に 、 シ リ カ ゲ ノレ 6 0 ( ィ 一 ' メ ノレ ク （ E. Merck) 社 ） 、 2 0 0 x 2 0 0 x 2 m m 、 展 開 溶 媒 ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル = 9 7 3 容量比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し た 。 得 ら れ た 精 製 品 を 6 0 °C で ト ル エ ン 5 m 1 に 溶 解後 、 へ キ サ ン 1 5 m 1 を加え、 室温ま で徐冷 し、 晶析 した。 収量 0 . 5 0 g。 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 5 4 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 Z 5 容量比 ） 、 R f 0 . 3 5 青 色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ト ル エ ン t e r t — ブ タ ノ 一 ル = 9 Z 1 容 量 比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気 共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導 入 し た N — イ ソ プ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： 0 . 9 3 ( C H₂ C H ( C H₃ )₂ ) 、

1.68 ( C H₂ C H ( CH₃)₂ ) 、 2.14 ( C H_? C H ( CH₃)₂ ) 、

2.55 (NCH₂C H₂NC H₂CH ( CH₃)₂ ) 、

3.52 ( N C H₂ C H₂ N C H₂ C H ( C H₃ ) ₂ ) 製 造例 5 ( 誘導 体 2 7 の 合成 ）

製 造 例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 N — ブ チ ル ピ ぺ ラ ジ ン 0 . 5 7 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 5 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処理 を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢 酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗 生 成 物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成物 を ヮ コ ー ゲ ル C 一 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ル ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 さ ら に 、 ヮ コ 一 ゲ ノレ C 一 2 0 0 の 6 g を 用 い る 同 様 な シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精 製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減圧 下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で 酢酸 ェ チ ル 1 0 m l に 溶解 後 、 へ キ サ ン 1 0 m l を 力 Π え 、 室 温 ま で 徐冷 し 、 晶 析 し た 。 収量 0 . 7 4 g 。 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 4 4 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容量比） 、 R f 0 . 1 9 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： 卜 ノレ ェ ン Z t e r t — ブ タ ノ 一 ル = 9 ノ 1 容量比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ノレ ：

導 入 し た N — ブ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来す る シ グ ナ ル ：

0.95 (CH₂CH₂CH₂CH3)、 1.36 ( C H ₂ C H ₂ C H _? C H ₃ )、 1.53 (CH₂CH_?CH₂CH₃) 2.40 ( C H ₂ C H ₂ C H ₂ C H ₃ )、 2.59 (NCH2CH2NCH2CH2CH2CH3) .

3.52 (NCH2CH2 CH2CH2CH2CH3) 製 造例 6 ( 誘 導体 2 8 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 N — シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ピ ペ ラ ジ ン 0 . 5 0 g を 用 い て 同様 な 条件 で 2 2 時間反応 を 行 な っ た 。 製造例 1 と 同様 の 後処理を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減 圧下 で 濃縮 乾 固 す る こ と に よ り 粗生成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生成物 を ヮ コ ー ゲ ノレ C 一 2 0 0 の 3 0 g を 用 い 、 ト ル エ ン / t e r t — ブ タ ノ 一 ル = 9 5 / 5 容量比 を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精 製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減 圧 下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で ト ル ェ ン 1 0 m l に 溶 解後 、 へ キ サ ン 1 0 m 1 を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収 量 0 . 9 2 g

薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 4 9 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ゾレ ム / メ タ ノ 一 ノレ = 9 5 ノ 5 容 量比 ） 、 R f 0 . 2 4 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ト ル エ ン e r t 一 ブ タ ノ ー ル = 9 Z 1 容量 比 ）

プ ロ ト ン 核磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ノレ ：

導 入 し た N — シ ク 口 プ ロ ピ ル ピ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る

CH₂

シ グ ナ ル ： 0 .48 ( C H ) 、

CH

CH

2 .7 7 (NCH₂CH₂NCH )ヽ

CH

製 造 例 7 ( 誘導体 2 9 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 N - ( 2 - プ ロ ぺ ニ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 0 . 5 0 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 5 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処 理 を 実施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減 圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生 成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生 成 物 を ヮ コ 一 ゲ ル C — 2 0 0 の 6 g を 用 い ヽ ク π π ホ ノレ ム Z メ タ ノ ー ル = 1 0 0 / 0 か ら 9 5 ノ 5 容 量比 を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 さ ら に 、 ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ル ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル . カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減 圧 下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で ト ル エ ン 4 m 1 に 溶 解後 、 へ キ サ ン 1 0 m 1 を 加 え 、 室 温 ま で 徐冷 し 、 晶 析 し た 。 収 量 0 . 7 4 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 4 0 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容量比） 、 R f 0 . 1 5 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン / t e r t .— ブ タ ノ ー ル = 9 / 1 容量比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ノレ ：

導 入 し た N — ( 2 — プ ロ ぺ ニ ノレ ） ピ ぺ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： 2.61 ( N C H₂ C H₂N C H₂C H = C H₂)

3.07 (CH_?CH = CH₂) ^ 3.52 (NCH^CH₂NCH₂CH = CH₂)、

4.98、 5.22 (CH₂CH = CHヮ）、 5.88 (CH₂CH = CH₂) 製 造 例 8 ( 誘導 体 3 0 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 1 , 2 — ジ メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 4 6 g を 用 い て 同 様 な 条件 で 1 6 時間 反応 を 行 な っ た 。 製造例 1 と 同 様 の 後処理を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生成物 を ヮ コ 一 ゲ ゾレ C — 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 を 2 回 繰 り 返 し て 精 製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減 圧下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で ト ル エ ン 5 m 1 に 溶 解後 、 へ キ サ ン 1 0 m 1 を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 得 ら れ た 晶 析 品 を さ ら に 、 シ リ カ ゲ ノレ 6 0 、 2 0 0 X 2 0 0 X 2 m m 、 展 開 溶 媒 ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 7 / 3 容量 比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 得 ら れ た 精製 品 を 6 0 °C で ト ル エ ン 3 m 1 に 溶解後、 へ キ サ ン 1 0 m 1 を 力 D え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収量 0 . 1 5 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 2 2 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ノレ = 9 5 / 5 容量比 ） 、 R f 0 . 0 4 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ノレ エ ン Z t e r t ー ブ 夕 ノ ー ル = 9 Z 1 容量 比 ）

プ ロ ト ン 核 磁 気 共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導 入 し た 1 ， 2 — ジ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ：

/し 乙し、 n― C H ^ Q

CH₂CH - CH₃ C H o ^ H— し riq 2. 8 5 ( CH₃ 2 . 9 3 (N\ ^NCH₃ )

C H 2レ H 2 C H 2し Hつ

製 造例 9 ( 誘導体 3 1 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 1 — ェ チ ル 一 2 — メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 5 l g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 2 1 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造 例 1 と 同 様 の 後 処理 を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗 生 成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成 物 を ヮ コ 一 ゲ ノレ C 一 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ノレ ム を 展 開 溶媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー を 2 回 繰 り 返 し て 精 製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減圧 下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で 酢酸 ェ チ ノレ 1 0 m 1 に 溶 解 後 、 へ キ サ ン 3 0 m 1 を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 曰 析 し た 。 収量 0 . 5 1 g

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 2 6 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ノレ ム / メ タ ノ 一 ノレ = 9 5 / 5 容量比 ） 、 R f 0 . 0 6 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ノレ ェ ン / t e r t 一 ブ タ ノ 一 ル = 9 Z 1 容 量比 )

プ ロ ト ン 核 磁 気 共 鳴 ス ぺ ク ト ル

導 入 し た 1 ー ェ チ ル ー 2 メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ゾレ ：

1 . 08 ( C Ho C H₃ ) 1 6 ( 3) 、

CH₂CH - CH₃

2 . 4 7 ( C H₂ C HQ ) 2 . 8 9 ( HOCHQ) 、

d

CHoCH - CHo

/ ^Δ \ ⁶

2 . 98 (N NCH CH ) 、

\ Z

CH₂CH₂ CHoCH - CHo

/ — \ ⁰

3 . 70 (N NCHoCHo)

C H 2し H 9

CHoCH - CHo

/ ^Δ \ ⁶

3 . 7 9 (N NCHoCHo)

\ / ^{Δ 6}

CH₂CH₂ 製造 例 1 0 ( 誘 導体 3 2 の 合 成 ）

製 造 例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 1 — ィ ソ プ 口 ピ ノレ ー 2 — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 0 . 5 7 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 2 0 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処理 を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮 乾 固 す る こ と に よ り 粗 生 成 物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成 物 を ヮ コ 一 ゲ ル C — 2 0 0 の 3 . 5 g を 用 い 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を 2 回 繰 り 返 し て 精 製 し た 。 さ ら に 、 ヮ コ ー ゲ ノレ C — 2 0 0 の 1 . 5 g を 用 い 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減圧 下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °Cで ト ル エ ン 5 m l に溶解後、 へキ サ ン 1 0 m l を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収量 0 . 3 7 g 。 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 3 2 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 Z 5 容量比 ） 、 R f 0 . 1 3 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン Z t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 ノ 1 容 量比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ノレ ：

導 入 し た 1 一 イ ソ プ ロ ピ ノレ 一 2 — メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ノレ ：

CHoCH - CHQ

Z へ ―

0 . 9 3 (N NCH (CH₃) ₂ ) 1. 1 6 ( C H ( C H₃ )₂ )

CH₂CH₂

CH₂CH - CH₃

2 . 7 5 (N NCH (CH₃) ₂ )

CH₂CH₂

CH CH ~し li

2 . 9 4 (N NCH (CHQ) ) 3.29 ( C H ( C H 3 ) 2 )

\ Z

C H 2レ H 2

C H 2 ^ H^— ^ 3

3 . 70 (N NCH (CH₃) ₂ ) 、

CH₂CH₂ ノ CHoC \H - CH -

3 . 8 1 (N\ CH (CH₃) 2 )

C H 2 C H 2 製 造例 1 1 ( 誘導体 3 3 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 1 , 2 , 6 — 卜 リ メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン 0 . 5 1 g を 用 い て 同様 な 条件 で 1 6 時間反応 を 行 な っ た 。 製造例 1 と 同様 の 後処理 を 実施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生成物 を ヮ コ ー ゲ ル C — 2 0 0 の 3 0 g を 用 い 、 ト ル エ ン Z t e r t - ブ タ ノ ー ル = 9 5 ノ 5 容量 比 を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精 製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減圧下 で 濃 縮乾 固 し 、 6 0 °C で 酢酸 ェ チ ル 1 0 m l に 溶 解 後 、 へ キ サ ン 1 0 m l を 力 Π え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収 量 0 . 4 4 g 。

薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ：

R f 0 . 2 9 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 5 容量比 ） 、 R f 0 . 0 7 青 色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： 卜 ノレ ェ ン ノ t e r t — ブ タ ノ 一 ノレ = 9 / 1 容 量比 ）

プ ロ ト ン 核 磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導入 し た 1 , 2 , 6 — ト リ メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： 1 .22 ( N C H₂ C H( C H₃ )N C H₃ ) s 2.32 ( N C H₃ ) 、 2.88 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₃ ) 、 3.76 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₃ ) 製 造例 1 2 ( 誘 導体 3 4 の 合 成 ）

製 造 例 1 の N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 2 ， 6 — ジ メ チ ノレ 一 1 ー ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 0 . 5 7 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 4 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製造例 1 と 同 様 の 後 処理 を 実施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗 生 成 物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成 物 を ヮ コ — ゲ ル C — 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ノレ ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル · カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 減 圧 下 で 濃縮乾固 し .. 6 0 °C で酢酸 ェ チ ル 5 m 1 に 溶 解 後 、 へ キ サ ン 1 5 m 1 を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 す る 晶 析 を 2 度 繰 り 返 し 実 施 し た 得 ら れ た 晶 析 品 を さ ら に 、 シ リ 力 ゲ ル 6 0 、 2 0 0 X 2 0 0 X 2 m m 、 展 開 溶 媒 ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル = 9 7 / 3 容 量 比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 得 ら れ た 精製 品 を 6 0 °C で ト ル ェ ン 5 m 1 に 溶 解後 、 へ キ サ ン 1 5 m l を 加 え 、 室 温 ま で 徐 冷 し 、 晶 析 し た 。 収 量 0 . 5 6 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 3 3 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ノレ = 9 5 Z 5 容量 比 ） 、 R f 0 . 1 1 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン / t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 ノ 1 容量 比 ）

プ ロ ト ン 核磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導 入 し た 2 ， 6 - ジ メ チ ノレ 一 1 — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： 0 . 9 3 ( C H₂ C H₃ ) 、 1 . 20 ( N C H₂ C H ( C ) N C H₂ C H₃ ) . 2.77 ( C H₂C H₃ ) 、 2 . 98 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₂ C H₃ ) . 3 . 7 6 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₂ C H₃ ) 製 造例 1 3 ( 誘導体 3 5 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 2 ， 6 — ジ メ チ ル 一 1 一 プ ロ ピ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 6 3 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 6 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処 理 を 実 施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減 圧下 で 濃 縮 乾 固 す る こ と に よ り 粗生 成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成物 を ヮ コ ー ゲ ル C 一 2 0 0 の 3 0 g を 用 い 、 ク ロ ロ ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 ノ 5 容 量 比 を 展 開 溶媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 つ い で 、 得 ら れ た 粗精製物 を ヮ コ ー ゲ ル C — 2 0 0 の 6 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ル ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し 、 さ ら に 展 開 溶 媒 を ト ル エ ン に 代 え た 同 様 な ス ケ ー ル の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一を実施 し た 。 得 ら れた粗精製品を シ リ 力 ゲ ル 6 0 、 2 0 0 X 2 0 0 X 2 m m 、 展 開 溶媒 ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容 量比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — に よ り 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 部 分 を 削 り 取 り 、 溶 媒抽 出 後 、 濃 縮 乾 固 し た 。 収量 0 . 2 3 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 4 0 青色 ス ポ ッ ト （展 開溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容 量比） 、 R f 0 . 1 8 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ト ル エ ン ノ t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 1 容量比 ）

プ ロ ト ン 核 磁 気 共 鳴 ス ぺ ク ト ノレ ：

導 入 し た 2 , 6 — ジ メ チ ノレ 一 1 — プ ロ ピ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： 0 . 86 ( C H₂ C H₂ C H₃ ) 、 1 . 1 9 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₂ C H C H₃ ) 、 1 .4 2 ( C H₉ C H₂ C H₃ ) . 2 .75 ( C H₂ C H₂ C H₃ ) .

2 . 75 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₂ C H₂ C H₃ ) , 3.75 ( N C H₂ C H ( C H₃ ) N C H₂ C H₂ C H₃ ) 製 造例 1 4 ( 誘導体 3 6 の 合 成 ）

製 造例 1 の N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 1 — イ ソ プ 口 ピ ノレ ー 3 — メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 5 7 g を 用 い て 同 様 条 件 で 1 1 9 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造 例 1 と 同 様 の 後 処理 を 実施 し 、 後 処 理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗 生 成 物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成物 を ヮ コ ー ケ ノレ C — 2 0 0 の 6 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ノレ ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ 力 ゲ ル · カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 つ い で 、 得 ら れ た 粗精製 品 を シ リ カ ゲ ノレ 6 0 、 2 0 0 x 2 0 0 x 2 m m 、 展 開 溶 媒 ク ロ ロ ホ ノレ ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 ノ 5 容 量比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を 3 回 繰 り 返 し て 精 製 し た 。 目 的物 を 含 む部分 を 削 り 取 り 、 溶媒抽 出 後、 濃縮乾固 し た 。 収量 0 . 2 9 g 。

薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 4 7 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ノレ = 9 5 ノ 5 容量比 ） 、 R f 0 . 2 9 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ト ル エ ン t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 1 容量比 ） プ ロ ト ン 核 磁 気 共 鳴 ス ペ ク ト ル ：

導 入 し た 1 一 イ ソ プ ロ ピ ノレ ー 3 — メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ノレ ：

0 6 ( C H ( C H₃ )

し H Qし H

2 . 7 6 ( N NCH (CH₃) ₂)

3 . 2 9 ( C H ( C H₃ )₂ )

C H o C H o

4 . 2 1 ( N NCH (CH₃) ₂)

H3CCHCH2

製 造例 1 5 ( 誘導体 3 7 の 合 成 ）

製造例 1 の N — ェ チ ノレ ピ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 1 , 2， 5 — ト リ メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン 0 . 5 1 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 4 5 時間反応 を行な っ た 。 製造例 1 と 同様 の 後処理 を 実施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減 圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生成物 を ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 の 6 g を 用 い 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精 製 し た 。 得 ら れ た 粗精製 品 を シ リ カ ゲ ル 6 0 、 2 0 0 X 2 0 0 X 2 m m 、 展 開 溶 媒 ク ロ 口 ホ ル ム / メ 夕 ノ ー ル = 9 5 Z 5 容 量 比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 得 ら れ た粗精製品 を さ ら に 、 シ リ カ ゲ ル 6 0 、 2 0 0 x 2 0 0 x 2 m m , 展 開 溶媒 ク ロ ロ ホ ゾレ ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 5 容 量比 に よ る 分取 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精 製 し た 。 さ ら に 、 展 開 溶 媒 を ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル = 9 0 Z 1 0 容 量 比 と し た 同 様 な 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 2 回 精製 し た 。 目 的 物 を 含 む 部 分 を 削 り 取 り 、 溶媒抽 出後、 濃縮乾固 し た。 収量 0 . 2 4 g 。 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 2 6 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容量 比 ） 、 R f 0 . 0 8 青 色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ト ル エ ン / t e r t — ブ タ ノ 一 ノレ = 9 ノ 1 容 量 比 ）

プ ロ ト ン 核 磁 気共 鳴 ス ペ ク ト ル ： 導入 し た 1 ， 2， 5 — ト リ メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ：

CHoCH - CHQ

/ ^Z \ ―

1 . 0 3 ( N NCH ) 、

\ / "

H₃CCHCH₂ ノ \ ό

1 . 3 2 ( N NCH₃ ) 、 2 . 3 6 ( N C Hつ ） 、

\ ノ ―

H3し CHCHg

CH₂CH - CH₃

2 . 8 9 ( N NCHo ) 、

\ /

H3CCHし rig

CHoC \H—

6Q

3 . 0 1 ( N NCHo ) 、

\ Z

H3CCHCH2

CH₂CH - CH₃

3 . 5 2 ( N NCH3 ) 、

\ ノ

CH CH— CHQ

へ ⁶

4 . 1 3 ( N NCH₃ )

\ /

H3CCHCH2

製 造例 1 6 ( 誘 導体 3 8 の 合 成 ）

製造例 1 の N — ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 2 , 5 — ジ メ チ ル 一 1 ー ェ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 0 . 5 7 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 6 7 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処 理 を 実施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生 成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗 生 成物 を ヮ コ 一 ゲ ル C — 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ト ノレ ェ ン を 展 開 溶媒 と す る シ リ カ ゲ ル · カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し た 。 得 ら れ た 粗精製 品 を シ リ カ ゲ ノレ 6 0 、 2 0 0 x 2 0 0 x 2 m m 、 展 開 溶 媒 ク ロ ロ ホ ゾレ ム Z メ タ ノ ー ル = 9 0 ノ 1 0 容量 比 に よ る 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を 2 回 繰 り 返 し て 精製 し た 。 さ ら に 、 展 開 溶 媒 を ク 口 ロ ホ ゾレ ム / メ タ ノ 一 ノレ = 9 5 5 容量比 と し た 同 様 な 分取 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — に よ り 精製 し た 。 得 ら れ た 粗精 製 品 を ヮ コ ー ゲ ル C — 2 0 0 の 2 g を 用 い 、 ト ル ェ ン を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル . カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精 製 し た 。 目 的 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 濃縮 乾 固 す る こ と に よ り 目 的 物 を 得 た 。 収量 0 . 1 2 g 。 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 3 7 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル = 9 5 Z 5 容 量比） 、 R f 0 . 1 5 青 色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ノレ ェ ン t e r t — ブ タ ノ 一 ル = 9 / 1 容 量比 )

プ ロ 卜 ン 核磁気共 鳴 ス ぺ ク ト ル ：

導 入 し た 2 ， 5 — ジ メ チ ル 一 1 ー ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ノレ ：

し H CH— Chg

0 . 97 ( N NCHoCHo ) 1 .09 ( N C H₂ C H₃ )

\ ノ

H₃CCHCH₂ 1 . 3 3 Hつ ) 2 .4 9 ( C H₂ C H3 3 )

CH₂CH - CH₃

2 . 84 ( N NCHoCH )

\ /

rigCCnCH C H 2 C H― C H 3

3 . 0 1 ( NCHoCHo )

H₃CCHCH₂

CH CH - CH₃

3 . 5 3 ( N\ CH₂CH₃ )

H3CCHし H2

CH₂CH - CH₃

製 造例 1 7 ( 誘導体 3 9 の 合 成 ）

製造例 1 の N — ェ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 代 え 、 2 , 5 — ジ メ チ ノレ 一 1 — プ ロ ピ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 0 . 6 3 g を 用 い て 同 様 な 条 件 で 1 1 9 時 間 反 応 を 行 な っ た 。 製 造例 1 と 同 様 の 後 処 理 を 実施 し 、 後 処理 に よ り 得 た 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 減 圧 下 で 濃 縮乾 固 す る こ と に よ り 粗生 成物 を 得 た 。 得 ら れ た 粗生 成物 を ヮ コ ー ゲ ノレ C — 2 0 0 の 1 0 g を 用 い 、 ク ロ ロ ホ ル ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ 力 ゲ ル · カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し 、 さ ら に 得 ら れ た 粗精 製 物 を ヮ コ 一 ゲ ノレ C — 2 0 0 の 3 g を 用 い 、 ク ロ 口 ホ ル ム を 展 開 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ノレ ' カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し た。 粗精製品を シ リ カ ゲ ル 6 0 、 2 0 0 x 2 0 0 x 2 m m 、 展 開 溶媒 ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 容量比 に よ り 分取 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 さ ら に 、 展 開 溶媒 を ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 8 2 容 量 比 と し た 同 様 の 分取 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し た 。 目 的物 を 含 む部分 を 削 り 取 り 、 溶媒抽 出 後、 濃 縮乾 固 し た 。 収量 0 . 2 1 g 。 薄層 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー ：

R f 0 . 5 1 青色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 Z 5 容 量比 ） 、 R f 0 . 3 1 青 色 ス ポ ッ ト （ 展 開 溶 媒 ： ト ル エ ン ノ t e r t — ブ タ ノ ー ル = 9 / 1 容量 比 ）

プ ロ ト ン 核 磁 気 共 鳴 ス ぺ ク ト ル ： 導 入 し た 2， 5 — ジ メ チ ノレ 一 1 — プ ロ ピ ノレ ビ ペ ラ ジ ン に 由 来 す る シ グ ナ ル ： し rl CH— C H

0 . 9 0 ( N NCH₂CH₂CH₃ ) 、

H3CCHCH9

し H9 ri— C n Q

z へ ^ά

1 .4 9 ( C H₂ C H₂ C H₃ ) . 2 . 3 9 ( C H₂ C H₂ C H₃ )

CH₂CH - CH₃

CH9C \H - CH ά

3 . 00 ( N NCH₂CH₂CH ) 、

H₃CCHCH₂

CH CH - CHo

/ — \ ⁶

3 . 5 3 ( N NCH CH CH3 ) 、

\ /

H3CCHCH2 CH C \H- CH άQ

本 発 明 に よ り 、 リ フ ァ マ イ シ ン 誘導体 ま た は そ の 生理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 有効 成分 と す る 、 新 し い ヘ リ コ バ ク タ ー · ピ ロ リ の 感 染 に よ り 弓 I き 起 こ さ れ る 疾 患 に 対 す る 治療 剤 が 提供 さ れ る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 式 （ I ) ま た は 式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導 体 ま た は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 を 有効 成分 と す る ヘ リ コ バ ク タ 一 の 感染 に 起 因 す る 消 化 器 疾 患 治療 剤 。

式 （I) 中 、 X¹ は酸素原子 ま た は硫黄原子を 表 し 、 R¹ は ァ セ チ ル 基 ま た は 水素原子 を 表 し 、 R ² は 水酸基 ま た は水素原子を表 し 、 R³ は — N [ R⁴ 、 R⁵ は 同一ま た は 相 異 な り 、 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル 基 、 ま た は

, 0、

— (CH₂)_mCH ( m は 1 か ら 3 の整数 を 示す ） で表

0ノ

R⁶ R⁷ さ れ る基を示す ] で表さ れ る基、 ま たは 一 Ν X² [ R⁶、

\ _ / R ⁷ は 同一 ま た は 相 異 な り 、 水素原子 ま た は 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル基 を 示 し 、 X² は 酸素原子、 硫黄原子 ま た は N R⁸ { R⁸ は 水素原子 、 炭素数 1 か ら 6 の ア ル キ ル基、 ま た は 一 （ C H₂ ) n X³ ( n は 1 か ら 4 の 整数を 示 し 、 X³ は炭素数 1 か ら 3 の ア ル コ キ シ基、 ビ ニ ル基、

0

ェ チ ニ ル基 、 ま た は 一 C H で 表 さ れ る 基 を 示 す ） で

0

表 さ れ る 基 を 示 す } で 表 さ れ る 基 を 示 す ] で 表 さ れ る 基 を 示 す 。

式 （Π) 中、 R⁹ は炭素数 1 か ら 7 の ア ルキ ル基を示す。

2. 式 （ I ) ま た は 式 （Π) で表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導 体 ま た は そ の 生理的 に 許容 さ れ る 塩 の 、 ヘ リ コ バ ク タ 一 の 感 染 に 起 因 す る 消 化 器疾 患 治 療 剤 の 製造 の た め の 使

式 （I) 中 、 X¹ は酸素原子 ま た は硫黄原子を表 し 、 R¹ は ァ セ チ ル 基 ま た は 水素原子 を 表 し 、 R ² は 水酸基 ま た

R4

は水素原子を 表 し 、 R ³ は N [ R ⁴ 、 R ⁵ は 同一

R 5 た は 相 異 な り 、 炭素数 か 3 の ア ル キ ル 基 、 ま た は

0

(CH₂)_mCH ( m は 1 か ら 3 の整数 を 示す ） で表

、ノ R⁶ R⁷ さ れ る基を示す ] で表さ れ る基、 ま たは — N X² [ R⁰、

R ⁷ は 同一 ま た は 相 異 な り 、 水素原子 ま た は 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル基 を 示 し 、 X² は 酸素原子、 硫黄原子 ま た は N R⁸ { R⁸ は 水素原子 、 炭素数 1 か ら 6 の ァ ノレ キ ル基 、 ま た は ― ( C H₂ ) _n X³ ( n は 1 か ら 4 の 整数を 示 し 、 X³ は炭素数 1 か ら 3 の ァ ノレ コ キ シ 基、 ビ ニ ル基、 ェ チ ニ ノレ基 、 ま た は 一 CH で 表 さ れ る 基 を 示 す ） で

表 さ れ る 基 を 示 す } で 表 さ れ る 基 を 示 す ] で 表 さ れ る 基 を 示 す 。

式 （Π) 中、 R⁹ は炭素数 1 か ら 7 の ア ルキル基を 示す。

3. 式 （ I ) ま た は 式 （Π) で 表 さ れ る リ フ ァ マ イ シ ン 誘導 体 ま た は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 を 投 与 す る こ と を 特徴 と す る ヘ リ コ バ ク タ 一 の 感染 に 起 因 す る 消 ィ匕器疾 患 の 治療 方法 。

式 （I) 中 、 X¹ は酸素原子ま た は硫黄原子を表 し 、 R¹ は ァ セ チ ル基 ま た は 水素原子 を 表 し 、 R ² は 水酸基 ま た

R4

は水素原子を表 し 、 R³ は 一 N [ R⁴ 、 R⁵ は 同一ま た は 相 異 な り 、 炭素数 1 力、 ら 3 の ア ル キ ル 基 、 ま た は

ノ

-(CH₂)_mCH す ） で表

さ れ る基を示す ] で表さ れ る基、 ま たは 一 N X 2 [ R⁶ 、

R ⁷ は 同一 ま た は 相 異 な り 、 水素原子 ま た は 炭素数 1 か ら 3 の ア ル キ ル基 を 示 し 、 X² は 酸素原子 、 硫黄原子 ま た は N R⁸ { R⁸ は 水素 原子 、 炭素数 1 か ら 6 の ア ル キ ル基、 ま た は 一 （ C H₂ ) _n X³ ( n は 1 か ら 4 の 整数を 示 し 、 X³ は 炭素数 1 か ら 3 の ア ル コ キ シ 基、 ビニ ル基

0、

ェ チ ニ ル基 、 ま た は 一 C H で 表 さ れ る 基 を 示 す ） で

0

表 さ れ る 基 を 示 す } で 表 さ れ る 基 を 示 す ] で 表 さ れ る 基 を 示 す 。

式 （Π) 中、 R⁹ は炭素数 1 か ら 7 の ア ルキル基を示す