WO1997009037A1

WO1997009037A1 - Preparation effervescente se presentant sous forme de comprimes produits a basse pression

Info

Publication number: WO1997009037A1
Application number: PCT/JP1996/002372
Authority: WO
Inventors: Akihisa Takaichi; Toshihiko Okamoto; Toshiaki Matsumoto
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-08-23
Publication date: 1997-03-13
Also published as: KR970706802A; EP0788791A1; AU705779B2; AU6754896A; CN1167436A; EP0788791A4; CA2204599A1

Description

明細書

低圧打錠発泡製剤

技術分野

本発明は、低圧打錠発泡製剤に関する。

従来の技術

発泡錠剤の製造には、打錠機が使用されるが、錠剤成分の種類によっては、また該成分が多種類となる場合には、市場流通に耐えられる適当な錠剤硬度を得るために. 打錠を高圧で行なわなければならない場合がある。しかるに、打錠圧が高くなると、打錠機にかかる過負荷により機器の耐久性が問題となる。また、錠剤にバインディング、キヤッビング、ステイツキング等の打錠障害を招き、製造ラインに障害を与える危険も多くなる。

このように、発泡錠剤の製剤化には低圧打錠が好ましいが、従来、かかる打錠圧を低くして所望の発泡製剤を得る技術に関しては、全く開発は進んでいない現状にあ o

発明の開示

従って本発明の目的は、低圧打錠による発泡製剤を提供する点にある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、発泡製剤にマルチトール、ソノレビトーノレ、マノレトース、トレハロース、マン二トール、ラクチトール及びキシリトールから選ばれる少なくとも一種の特定量を用いることにより、上記目的が達成されることを見出だし、ここに本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明によれば、発泡製剤において、炭酸水素ナトリウム及び（又は）炭酸ナトリウム 1 0〜 3 5 % (重量％、以下同じ）、中和剤 1 0〜 7 0 %及びマルチト一ノレ、ソノレビトーノレ、マノレトース、トレハロース、マンニトール、ラクチトール及びキシリトールから選ばれる少なくとも一種を 0. 0 2〜 4 0 %含有させたことを特徴とする低圧打錠発泡製剤、殊にマルチトールを用いた上記低圧打錠発泡製剤に係わる。

また本発明によれば、下記組成のビタミン類を更に含む上記低圧打錠発泡製剤、即ち発泡総合ビタミン製剤が提供される。

^ _ ^ ^_ 配合割合（重量％Z製剂）

ビタン A 0. 0 0 1 2 0. 0 6 ビタン B I 0. 0 0 2 0. 4 ビタン B 2 0. 0 0 3 0. 3 ビタン B 6 0. 0 0 4 0. 4 ビタミン Bュ ₂ 0. 0 0 0 0 1 2 0. 0 0 1 2 ノヽ。ントテン酸 0. 0 2 1. 0 ナイァシン 0 . 0 3 4 1 . 7 ビタミン C 0 . 1 2 0

ビタミン D 0 . 0 0 0 0 0 5 0 . 0 0 2 5 ビタミン E 0 . 0 1 6 6

0 . 0 0 0 8 0 . 0 8 ピオチン 0 . 0 0 0 6 0 . 1 2 β — 力 Ό チン _ 0 . 0 0 2 0 . 6 本発明においては、上記特定成分を利.用したことに基づいて、より低い打錠圧で錠剤硬度がより硬く、溶解時間のより短い、錠剤物性の優れた所望の発泡錠剤を得ることができる。また、上記特定成分の添加配合量を特定範囲内で適宜加減することによって、打錠機にとって最適の打錠条件を容易に設定でき、所望の錠剤物性を得ることができる。更に、低圧打錠に基づいて、打錠機にかかる負荷を低減でき、よりスムーズな打錠を実現でき、打錠障害（バインディング、キヤッビング、スティツキング）を起こすリスクも低減できる。

以下、本発明製剤につき詳述すれば、該製剤において利用される必須構成成分は、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース、マンニトール、ラクチトール及びキシリトールから選ばれる。これらは、通常発泡錠剤の賦形剤に要求される要件、即ち（ 1 ) 水に溶けやすいこと、（ 2 ) 味がよいこと、（ 3 ) 取り扱いが容易（流動性がよく、吸湿性が小さい）であること等を満たしており、そのうえに上記の通り優れた打錠物性を付与できる特徴を有している。

上記特定成分は、通常賦形剤として慣用される精製白糖にその全部又は一部を置き換えて利用することができる。従って、その添加配合量は、賦形剤の通常用いられる範囲から適宜選択できる。特に本発明.所期の低圧打錠を行なうためには、少なくとも 0 . 0 2 %の添加配合が必要であり、一般には、約 0 . 5 〜 2 0 %の範囲から選ばれるのが好ましい。

本発明は、上記特定成分（賦形剤ということがある）の利用を必須とするが、これは、他の賦形剤の利用を妨げるものではなく、一般に利用される例えば精製白糖の他、澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を任意の賦形剤成分として適宜利用することもできる。

本発明において利用される各賦形剤成分は、通常入手される結晶の粉末状乃至顆粒状でよく、その粒度には特に限定はなく、一般には、平均粒径 1 0 0 〜 2 5 0 /z m 程度のものが好ましく利用できる。

本発明発泡製剤における他の必須構成成分としては、発泡成分としての特定量の炭酸水素ナトリゥム及び（又は）炭酸ナトリウムと、中和剤とを利用する。ここで、中和剤とは、上記炭酸水素ナトリウム及び（又は）炭酸ナトリゥムを中和させて炭酸ガスを発生させ得る酸性化合物をいい、該酸性化合物には、例えば代表的には、 L 一酒石酸、クェン酸、乳酸、 d 1 — リンゴ酸、フマル酸、 Lーァスコルビン酸等が包含される。

上記発泡成分の本発明製剤中への配合割合は、炭酸水素ナトリウム及び（又は）炭酸ナトリウム 1 0〜 3 5 %、好ましくは 2 0〜 3 0 %とされ、中和剤は 1 0〜 7 0 %、好ましくは 1 0〜 4 0 %の範囲から選択されるのがよい _c 特に、炭酸水素ナトリウムは 1 0〜 3 5 %、好ましくは 2 0 ~ 3 0 %の範囲から選ばれるのが好ましく、炭酸ナトリウムは 1 1 〜 3 1 %、好ましくは 2 0〜 2 6 %の範囲から選ばれるのがよい。中でも炭酸水素ナトリウムを単独で 2 0〜 2 5 %の範囲から選択使用されるのが最も好ましい。また、中和剤は、通常炭酸水素ナトリウムに対して当量以上で用いられるのが望ましい。

本発明製剤は、上記特定量での発泡成分及び中和剤の利用に基づいて、水溶解性が非常に良好なものとなり、また水に溶かした液の味も美味しいものとなるカ、上記発泡成分と中和剤とが、前記した特定範囲を外れると発泡性及び味の面で満足できる製品が得難くなる欠点がある。

尚、上記各発泡成分は、通常入手される各種粉末形態でいずれも本発明に利用でき、その粒度（粒径、大きさ等）には何等制限はなく、一般には粒度が平均 2 5 0〜 3 5 0 ^ mのものを使用するのが好ましい。また、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムは一般に 1 0 0〜 1 5 0 /z mの粒径を有するのが好ましい。

上記発泡成分及び賦形剤を前記した特定範囲で配合することによって、本発明所期の効果を奏する発泡製剤が収得される。

本発明発泡製剤は、上記した特定成分の所定量を含むことを必須として、他に通常の各種添加剤を添加配合することもできる。かかる添加剤としては、例えば増粘剤、界面活性剤（乳化剤）、浸透圧調整剤、電解質、甘味料、香料、色素、 p H調節剤等を例示できる。それらの配合量は任意であり、通常之等各添加剤本来の添加効果を奏し得る量範囲から選ばれるのが普通であり、之等の添加量範囲では、本発明所期の効果は何等妨げられるおそれはない。

また、本発明発泡製剤には、例えばカロチン、ビタミン £、カテキン等の抗酸化物質を含有する粉末を含ませることができる。この内、カロチン、ビタミン E等を含有する粉末を用いる場合には、特に大きな効果が発揮される。なぜなら、之等の粉末を添加することにより、極端に悪化する打錠物性を整える効果及び高圧打錠により脂溶性抗酸化物質のマトリックスが破壊されるのが防止されるためである。

上記カロチンは、ビタミン Aの前駆体であって、プロビタミン A作用を有しており、これには α —、 y3 —及びァ一カロチンが包含される。ビタミン E は、 a ―、 β _、 7 —及び 5 — トコフエロールのいずれでもよい。尚、上記カロチン及びビタミン Ε はいずれも天然品でも合成品でも同様に本発明に使用できる。また、カテキンとしては、代表的には茶ポリフエノール、リンゴポリフエノール等のェピガロカテキンガレート（ E G C g ) 、ェピカテキンガレート（ E C g ) 、ェピガロカテキン（ E G C ) 及びェピカテキン（ E C ) を例示できる。

上記抗酸化物質含有粉末の内、カロチン、ビタミン E 等の脂溶性物質を含有する粉末としては、例えば上記抗酸化物質を適当な油脂に溶解させた後、粉末化のための適当な基剤（賦形剤）や可溶化のための乳化剤等を用いてマトリックスを構成させた粉末を使用できる。上記油脂としては、通常の油脂類、例えばコーンオイル、ピーナッツオイル、精油等の植物油脂類を、上記粉末化のための基剤（賦形剤）としては、通常のもの、例えば乳糖. デキストリン等の糖類や、アラビアガム、カゼイン等の乳化剤としての機能を合せ持つ多糖類や蛋白等を、それぞれ例示できる。更に乳化剤としては、例えばレシチン. グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、ソルビタン脂肪酸エステル- プロピレングリコール脂肪酸エステル等を例示できる。尚、上記抗酸化物質含有粉末中には、カロチン等の抗酸化物質の酸化防止の目的で、例えば L —ァスコルビン酸パルミチン酸エステル、ビタミン（：、酵素処理ルチン等の酸化防止剤を添加配合することができ、之等の添加配合がより好ましい。

上記抗酸化物質含有粉末のマトリックスは、例えばスプレードライ等の常法に従って構成することができ、かくして任意の粒度を有する所望の粉末を得ることができる o

前記抗酸化物質含有粉末の内、カテキン等の水溶性抗' 酸化物質を含有する粉末は、例えば該抗酸化物質を熱水やアルコールで抽出後、濃縮し、濃縮物を例えばスプレ一ドライ等の常法に従って粉末化するだけで容易に調製できる。抗酸化物質含有粉末の本発明製剤中への配合量は、 1 5 %以下、好ましくは 0. 1 〜 5. 0 %の範囲とされるのがよく、この中に抗酸化物質（脂溶性物質）は、 0. 2 〜 2 0 %、好ましくは 0. 5 ~ 1 0 %の範囲で含有されているのがよく、従って残りの 9 9. 8 〜 8 0 % は油脂及び粉末化のための基剤成分乃至乳化剤成分又は之等と必要に応じて添加配合される酸化防止剤成分である。尚、通常上記酸化防止剤成分を添加配合する場合、これは得られる抗酸化物質含有粉末中に約 0. 5〜 2 0 %の範囲で用いられるのが好ましい。またカテキン等の水溶性抗酸化性物質の場合は、上記粉末中に 1 0 %以上含有されているのがよい。

本発明発泡製剤は、上記必須成分及びその他の添加剤成分に加えて、各種ビタミン類の所定量を配合して、発泡総合ビタミン製剤とすることもできる。ここで用いられる各ビタミン類及びその配合割合は、前述した通りである。この内、特にビタミン A、ビタミン D、ビタミン E及び —力ロチンは、例えば前述した抗酸化物質含有粉末のように、之等を含有する粉末形態に調製されたビタミン剤形態で本発明製剤中に配合されるのが好ましい _£ これは冷水に均一に分散し（浮かない、沈殿しない）、比較的酸素とのバリア一性を保つので酸化による劣化が少ないためである。

かかる粉末形態のビタミン剤は、種々市販されており. 本発明では斯かる市販品をいずれも使用することができる。

かくして、本発明発泡総合ビタミン剤は、現在所要量が設定されている（ R D I ) 成分の一日所要量を基準として、商品価値を有する量から商品特性（錠剤物性、味等）を保持できる量までの適当量のビタミン類を含有するものであり、ビタミン補給効果に優れたものである。

即ち、本発明に従う発泡総合ビタミン製剤によれば、サプリメント（水で飲む錠剤）に比べて、美味しくビタミンを補給することができ、ドリンク（液体）に比べてドライフォームのために長時間ビタミン成分が安定である利点がある。また、一般に発泡錠剤は、これに他品種のビタミン成分を添加配合すれば、打錠物性の悪化が惹起される（打錠圧力上昇、錠剤硬度減少、溶解時間延長等）が、本発明によれば、マルチトール等の特定成分の添加量を選択することによって、最適な製造条件（打錠機の機械適性）及び最適な錠剤の物性値に自由に調整できる利点もある。

本発明発泡製剤は、上記必須成分及びその他の添加剤成分を用いて、常法に従い、単に原料を混合しただけで打錠する乾式（直接）打錠法、又は原料の一部を湿潤、混練、乾燥、篩通して造粒後、得られる顆粒を打錠する湿式打錠法により、調製することができる。上記乾式打錠法は、簡便であるが、成分相互間で反応して変性するおそれのある成分の打錠には、長期保存性の面で問題があり、また、上記湿式打錠法は、前者の問題を解決したものであり、前者に比してより低圧にて相当の硬度を有する錠剤を打錠できるが、手間がかかる不利がある。本発明発泡錠剤は、従って、その成分の種類及び各成分の配合量に応じて上記乾式打錠法及び湿式打錠法のいずれかを適宜選択して調製することができる。尚、湿式打錠法による場合は、賦形剤としてのマルチトール、ソルビトーノレ、マノレトース、トレハロース、マンニトール、ラクチトール及びキシリトールの添加配合量を、前記した範囲内のより少ない量で用いて充分な低圧打錠を実施できる利点がある。なお、該低圧打錠時の、打錠条件としては、通常、 0. 2 〜 0. 3 5 トンノ c m ² 程度、好ましくは 0. 2 4 〜 0. 3 1 トン c m ² 程度の範囲から選ばれるのがよく、これによつて得られる錠剤の硬度を 4. 0〜 6. 6 k p、好ましくは 4. 5〜 5. 9 k p程度とするのが好ましい。尚、上記錠剤硬度はシュロイゲル錠剤硬度計モデル 4 M (Schleuniger-4M) を使用して. 一定の加重速度（ 1. O m mZsec) で錠剤の両側を圧縮し、錠剤が破壊される時の圧を測定したものとする。

発明を実施するための最良の形熊

以下、本発明を更に詳しく説明するため試験例及び実施例を挙げる。尚、各例において部とあるのは重量部を示すものとする。

試験例 1

賦形剤としての精製白糖 1 9 0 O m gを順次所定量のマルチトールに置換し、これらと L ーァスコルビン酸 5 0 O m g及び L —酒石酸 1 2 0 O m g とに、炭酸水素ナトリウム 1 2 0 0 m g、甘味料適量、総合ビタミン類適量及び香料 · 色素微量を加えて混合し、混合物を打錠して、同一錠剤硬度の発泡錠剤試料を調製し、上記マルチトールの発泡錠剤の打錠物性に与える影響を試験した。

尚、打錠圧は、 KIKUSUI PDP-1にて測定した。溶解時間は、 1 4 0 c c ( 8 °C ) の冷水に溶かして測定した。

結果を下記第 1表に示す。

試料 No 精製白糖マルチトール打錠圧溶解時間

1 1 9 0 0 mg 0 mg 3 . 9 t 2分 1 0秒

2 1 6 0 0 mg 3 0 0 mg 3 . 0 t 2分 0 0秒

3 1 3 0 0 mg 6 0 0 mg 2 . 0 t 1分 4 4秒

4 1 0 0 0 mg 9 0 0 mg 1 . 6 t 1分 2 7秒

上記の通り、マルチトールの添加利用量を多くするほど低打錠圧で同一製剤硬度の錠剤を打錠でき（低圧打錠が実現でき）、それに伴って溶解時間も短縮されることが明らかである。

試験例 2

試験例 1 と同一の各成分を用い、賦形剤としての精製白糖を順次マルチトールに置換して、湿式打錠法に従つて、同一錠剤硬度の発泡錠剤試料を調製し、上記マルチトールの発泡錠剤の打錠物性に与える影響を試験した。打錠圧の測定及び溶解時間の測定は、試験例 1 と同様にして行なった。

結果を下記第 2表に示す。第 2

上記の通り、マルチトール粉を他の原料成分と一緒に混合後、結合液を添加して造粒した温式打錠法、又はマルチトール（粉又はシロップ）を造粒の結合液に溶解して使用した湿式打錠法によれば、乾式打錠法よりも更にマルチトールの添加量を微量として、所望の低圧打錠及び溶解時間短縮が実現されることが明らかである。

実施例 1 湿式打錠法

グラニュー糖 1 9 0 0 m g マノレチトーノレ 3 m g

L— ァスコノレビン酸 5 0 0 m g

L—酒石酸 1 2 0 0 m g 炭酸水素ナトリウム 1 2 0 0 m g 甘味料

ビ夕ミン類所定量香料 · 色素微量ム

o ¾口f I 5 1 0 0 m g 尚、上記ビタミン類としては、下記第 3表に示す組成の総合ビタミン（ A ~ Eのそれぞれ）を使用した。

第 3 表

成分名 A B C D E ビ夕ミン A粉末 0.03 0.06 0.45 0.2 0.2 ビタミン B 0.01 0.8 0.05 0.5 0.02 ビ夕ミン B₂ 0.03 0.3 0.2 0.1 0.03 ビタミン B 6 0.04 0.2 0.1 0.08 0.04 ビタミン B ₁₂ 0.00003 0.0012 0.0001 0.0003 0.0001 パントテン酸 0.05 0.8 0.5 0.4 0.2

ナイァシン 0.1 0.8 0.5 0.3 0.4 ビタミン C 0.1 0.8 0.5 0.3 10

ビタミン D粉末 0.01 0.18 0.1 0.05 0.02 ビタミン E粉末 0.3 0.8 1.0 0.5 0.4

葉酸 0.001 0.08 0.88 0,01 0.008 ピオチン 0.001 0.21 0.01 0.1 0.006 -力ロチン粉末 0.3 1.0 1.0 0.6 1.0 該総合ビタミン中の —カロチン粉末は、 /3 —カロチン 4部を 3 2部の植物性油脂に溶解したものに、 L ーァスコルビン酸 2部、抽出トコフエロール 2部、茶抽出物 (茶ポリフヱノール含有） 0 . 9部及び L—ァスコルビン酸パルミチン酸エステル 0 . 1部をアラビアガム、糖類 5 8部の基剤でマトリックスを構成して調製した。

上記所定量のァスコルビン酸、酒石酸、グラニュー糖にマルチトーノレシロップ、水及びエチルアルコールからなる造粒液を添加して造粒した後、他の成分を加えて混合し、混合物を打錠圧 0 . 2 7 t Z c m ² で打錠して本発明発泡錠剤を得た。

得られた錠剤（第 3表中 E の錠剤）は、錠剤硬度 4 . 5 k pであり、溶解時間は 1分 4 0秒であった。

尚、錠剤硬度及び溶解時間の測定は、前述した通りである。

その他の安定性試験項目として、包材の膨れ（目視観察による）、錠剤の変色（色差計、東京電色社製、カラ一エース MODEL TC - 1 使用による）、味の変化（官能試験による）を選びそれぞれ判定、評価した。

5 0 °C、 2週間保存の結果、包材の膨れはなく、錠剤の変色は Δ Ε値 < 3であり、味の変化は許容範囲内であつた。実施例 2 ~ 7

下記第 4表に示す各成分（表中の数値は重量％ ) からなる本発明発泡錠剤を調製した。尚、実施例 2〜 4 は、乾式（直接）打錠法により、実施例 5〜 7 は、湿式造粒法により、それぞれ調製した。

第 4 表

実施例 No. 2 3 4 5 6 7 グラニュー糖一 20 26 35 37 35 マノレチトーノレ 38 18 13 6 2 9

L—ァスコルビン酸 10 10 1 1 一 ― ―

L一酒石酸 24 ― ― 33 ― ― クェン酸 24 32

リンゴ酸 25 30 炭酸水素ナトリウム 24 20 18 16 23 21 炭酸ナトリウム 4 2 2 炭酸カルシウム 3 3

炭酸カリウム 0. 6 0. 4 甘味料適量適量適量適量週量適量ビ夕ミン類 A〜E A〜E A〜E A〜E A〜E A〜E 香料色素微量微量微量微量微量微量重量（g/錠） 5. 0 5. 1 5. 2 4. 9 4. 8 5. 1 尚、ビタミン類における A〜 Eは、第 3表に記載のそれらをそれぞれ用いたことを示しており、従って、各例においては、それぞれの総合ビタミンを用いて、それぞれ 5例の錠剤を作成した。

実施例 8 〜 1 3

下記第 5表に示す各成分（表中の数値は重量％である）からなる本発明発泡錠剤を、湿式造粒する造粒液にマルチトールを溶かし込んで用いて打錠することにより（湿式造粒法）調製した。

第 5 表

実施例 No. 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 グラニュー糖 37 40 34 37 37 38 マルチトーノレ 0. 6 0. 2 0.06 0. 6 0. 2 0.06

L—ァスコルビン酸 1 0 1 0 1 0 1 0 ― 1 0

L 酒石酸 3 1 3 1 3 ― 5 24 クェン酸 14 1 2 1 2 1 6 一リンゴ酸 1 1 ― 1 3 1 2 1 3 ― 炭酸水素ナトリウム 1 8 1 6 25 23 24 24 炭酸ナトリウム ― 2 ― ― ― ― 炭酸カルシウム 3 2 ― ― ― ― 炭酸カリウム 0. 4 0. 4 一一 ― ― 甘味料適量適量適量適量適量適量ビタミン類 A〜E A〜E A〜E A〜E A〜E A〜E 香料色素微量微量微量微量微量微量重量（gZ錠） 5. 0 4. 9 4. 8 5. 2 5. 1 5. 0 尚、ビタミン類における A〜 Eは、第 3表に記載のそれらをそれぞれ用いたことを示しており、従って、各例においては、それぞれの総合ビタミンを用いて、それぞれ 5例の錠剤を作成した。

産業上の利用可能性本発明によれば、低圧打錠によって、充分な錠剤硬度と短い溶解時間とを有する画期的な発泡製剤が提供され- これは食品分野及び医薬品分野で有用である。

Claims

求の

1. 発泡錠剤において、炭酸水素ナトリウム及び（又は）炭酸ナトリウム 1 0〜 3 5重量％、中和剤 1 0〜 7 0重量％及びマルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース、マンニトール、ラクチトール及

二-一卩

びキシリトールから選ばれる少なくとも一種を

0. 0 2 ~ 4 0重量％を含有させたことを特徴とする低圧打錠発泡製剤。

2. マルチトールを用いた請求項 1 に記載の低圧打錠発泡製剤。

3. 更に下記組成のビタミン類を含有する請求項 1又は 2 に記載の低圧打錠発泡製剤。

配合割合（重量％ノ製剤）

ビタミン A 0 - 0 0 1 2 〜 0. 0 6 ビタミン B i 0. 0 0 2 〜 0. 4 ビタミン B 2 0. 0 0 3 〜 0. 3 ビタミン B 6 0. 0 0 4 0 4 ビ夕ミン B i 2 0. 0 0 0 0 1 2 0. 0 0 1 2 パン卜テン酸 0. 0 2 0 ナイァシン 0 - 0 3 4 7 ビタミン C 0. 1 〜 2 0

ビタミン D 0. 0 0 0 0 0 5 0. 0 0 2 5 ビタミン E 0. 0 1 6 6

0. 0 0 0 8 0. 0 8 ピオチン 0. 0 0 0 6 0. 1 2 β — カロチン 0. 0 0 2 0. 6