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WO1997011054A1 - Composes d'acide benzoique et leur emploi medical - Google Patents

Composes d'acide benzoique et leur emploi medical Download PDF

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WO1997011054A1
WO1997011054A1 PCT/JP1996/002711 JP9602711W WO9711054A1 WO 1997011054 A1 WO1997011054 A1 WO 1997011054A1 JP 9602711 W JP9602711 W JP 9602711W WO 9711054 A1 WO9711054 A1 WO 9711054A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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amino
methyl
chloro
biperidine
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/002711
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuhiko Ito
Shuji Sonda
Toshio Kawahara
Kiyoshi Asano
Takeshi Kawakita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
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Priority to AU70017/96A priority patent/AU7001796A/en
Publication of WO1997011054A1 publication Critical patent/WO1997011054A1/ja
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Definitions

  • the present invention relates to a novel benzoic acid compound. More specifically, the present invention has a selective high affinity for serotonin 4 (hereinafter referred to as 5—HT ⁇ ) receptors and also has an agonistic effect on digestive system diseases, central nervous system injury. , A novel benzoic acid compound useful for prevention of cardiac function damage, urinary system diseases and the like, its optical isomer or its K pharmaceutically acceptable salt, and its use as a medicine.
  • 5—HT ⁇ serotonin 4
  • Gastrointestinal motility regulation When the structure of joints breaks down and motor function declines, digestive S symptoms such as abdominal bloating, loss of appetite, and heartburn, and flaccid constipation appear. Decreased gastrointestinal tract function is caused by diseases such as W, stress, chronic gastritis, non-ulcer dyspepsia, reflux esophagitis, digestive » «, and diabetes. An extinguishing tube function improving agent is used.
  • the 5– ⁇ 1 receptor has also been found to be present in the armpits (prefrontal cortex, black » hippocampus, amygdala, etc.), heart, endocrine system, and urinary system [Pretissue Journal Obb. 'Fu-taku 1-Makology (British Journal of Pharmacol ogy.K, Vol. 109, pp. 6 18 to pp. 6-24 (1 933), Naunin Siyumy De Bergs. Ryoichi Kaives, Ob.
  • 5-HT 5-HT ⁇ receptors on GABA neurons
  • anxiety which may be a prophylactic and therapeutic drug for anxiety.
  • 5-HT * receptors on cardiac K and urinary system has been shown [Trends in Pharmacological Sciences (Trends in Pharmacological Sciences). Vol. 16, pp. 391-398]. (1 995)].
  • 5-HT «receptor agonists are associated with gastrointestinal disorders (reflux esophagitis: gastroesophageal reflux disease such as gastroesophageal reflux associated with cystic kyphosis: Barrett's syndrome: pseudo biliary obstruction; Acute ⁇ Reproductive gastritis: ⁇ '12 K » «; Crohn's disease; Non-ulcer dyspepsia: * Purulent large »Flame: Post-gastric resection syndrome; Gastrointestinal dysfunction after anesthesia: gastric Delayed excretion due to causes such as neurosis, ptosis, diabetes: SffiW damage such as indigestion, bloating, abdominal indefinite complaints; constipation due to laxative constipation, constipative constipation, vertebral insufficiency, etc .;
  • 5-HT «receptor antagonists antagonize the pain-relieving effect of cisapride and metochoral bramide [Arzneimi Uel Anlagen, No. 43, 9]. 13 to 918, pp. 1993], 5-HT4 receptor agonists are expected to be useful as antinociceptive agents for pain that add Hffi to pain.
  • the above-mentioned substituted benzamide 81 conductor, metoclobramide has dopamine D 2 (hereinafter, D,) receptor antagonistic activity or serotonin 3 (hereinafter, 5—HT).
  • D dopamine D 2
  • 5—HT serotonin 3
  • JP-A-5-262724, JP-A-64-580883 and JP-A-4-2111658 are disclosed.
  • these compounds have not only 5-HT 4 receptor agonistic action but also 5-HT, receptor squeezing action. Therefore, these compounds should not be supplemented because they may have side effects such as constipation based on 5-HT and receptor antagonism, as described above.
  • the 5-HT «receptor is widely distributed throughout the digestive tract, and has a low affinity for the D 2 receptor, 5-HT, and the receptor, and for the 5-HT * receptor. Therefore, it is expected that 5-HT4 receptor agonists having high S-selective high affinity will be able to improve the function of the extinct tract.
  • benzoic acid compounds disclosed in International Publication WO095 / 26 953 are more selective for the 5 -HT * receptor than the D, receptor and 5-HT, receptor. It has been found that it has a high affinity and exhibits an agonistic action, but it shows poor absorption upon oral administration and a low bioavailability. Therefore, there is a demand for the development of a compound that has a selective high affinity for the 5-HT T receptor, exhibits an agonistic action, and is excellent in absorption.
  • the object of the present invention is to selectively select 5— ⁇ ⁇ receptors of various tissues. It has a high affinity and has an agonistic effect.
  • Gastrointestinal disease reflux esophagitis: gastroesophageal reflux disease such as W esophageal reflux associated with cystic fibrosis; Barrett syndrome; gonadal obstruction acute ⁇ Chronic gastritis: ⁇ Twelve fingers] B »ffi ; Crohn's disease: Non-ulcer dyspepsia:» Sequential colitis: Post-gastric resection syndrome; Gastrointestinal dysfunction after anesthesia surgery: Gastric jinrei Delayed S excretion due to illness, 3 ptosis, urinary illness, etc .: dyspepsia, bloating I &, fffll such as abdominal complaints: lax constipation, sexual constipation, spine if injury, pelvic floor incompleteness Constipation due to, etc .; or irritability »Syndrome, etc., central
  • a novel benzoic acid compound according to the present invention that is, an alkyl moiety of a ring atom of formula ([la) to (l i)) represented by the formula
  • a benzoic acid compound containing an amino group, a (thio) ether group, a (thio) carbonyl group, a sulfinyl group or a sulfonyl group has a high affinity selective for the 5 — ⁇ ⁇ receptor.
  • the present invention has been completed by discovering that it has an action action and also has excellent absorbency.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents halogen.
  • R * represents a lower alkoxy, a substituted low-alkoxy, an alkenylalkyloxy or a cycloalkylalkoxy.
  • m is 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • R «and R * are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, fi-converted aralkyl, heteroaryl, ⁇ -substituted heteroaryl, Heteroarylalkyl or IS-substituted heteroarylalkyl
  • X 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R * represents a low-polar alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, a Indicates substituted aralkyl, heteroaryl, a substituted heteroaryl, heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl.
  • R 1 is hydrogen, low polarity alkyl, Represents alkyl, cycloalkylalkyl, aryl, a-substituted aryl, aralkyl, It-substituted aralkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, het CJ-arylalkyl or ⁇ -substituted heteroarylalkyl. ) Is shown. ] An aromatic compound, an optical isomer thereof, or an S pharmaceutically acceptable salt thereof represented by:
  • R ′ represents halogen.
  • R is low-alkane, substituted low-polar alkoxy, cycloalkyloxy or cycloalkylalkoxy.
  • m is 1 or 2.
  • Y is an expression
  • R represents hydrogen, hydroxy, low-polar alkyl or low-alkoxy, and t q represents 2 or 3.
  • t q represents 2 or 3.
  • R 4 One N (R 4 ) (R,) or —X 1 -R 1
  • R ⁇ , R 5 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, s-substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, heteroaryl, fit-substituted heteroaryl, heteroaryl alkyl.
  • R or St represents a heteroarylalkyl
  • X 1 represents an oxygen atom or a yellow atom
  • R * represents a low-polar alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, a conversion reel, aralkyl, fi conversion aralkyl , Heteroaryl, S-substituted heteroaryl, heteroaryl alkyl or substituted heteroarylalkyl.
  • the benzoic acid compound represented by the following, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable.
  • R 4 and R s are the same or different and each is hydrogen, low-polar alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, substituted aralkyl, heteroarylalkyl or St-substituted heteroarylalkyl
  • n is an integer of 3 to 8, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents halogen.
  • R * represents low-polar alcoquine, ⁇ -substituted low-polar alcoquine, cycloalkyloxy or cycloalkylalkoxy.
  • m is 1 or 2.
  • Y is an expression
  • R and R represent hydrogen, hydroxy, low-polar alkyl or low-polar alkoxy, and q represents 2 or 3.
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • Z is an expression
  • X s represents CO, CS, 30 or 202.
  • R 1 is hydrogen, low-end alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, at-exchange-aryl, aralkyl, s-exchange-aralkyl. , Heteroaryl, ⁇ -substituted heteroaryl, heteroarylalkyl or it-substituted heteroarylalkyl.
  • X a is CO
  • R 7 is an aryl, (S-converted reel, hetero-labeled reel or S-converted hetero-aryl, (12) to () The benzo, aromatic compound, or optical isomer thereof. Acceptable for the body or its condition.
  • X * is SO, and R, is aryl, S-converted aryl, aralkyl or S-converted aralkyl.
  • a pharmaceutical composition comprising the benzoic acid compound according to any one of (1) to (21), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Serotonin 4 receptor activator comprising the benzoic acid compound according to any one of (1) to (21), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. medicine.
  • Reflux esophagitis characterized by containing the benzoic acid compound according to any one of (1) to (21), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • S esophageal reflux disease such as gastroesophageal reflux associated with schizophrenia: Barrett's syndrome: pseudogut Obstruction: Acute ⁇ Chronic gastritis; Stomach ⁇ Duodenum Crohn's disease: Non-ulcer dyspepsia; Large K inflammation; Post-excision syndrome; Postoperative anesthesia tube dysfunction: gastric neuropathy, S ptosis Delayed gastric emptying due to diabetes, etc .: Diarrhea, flatulence, stomach bleeding such as indeterminate complaints of abdomen; laxative constipation, chronic constipation, spinal ⁇ injury, constipation due to bony insufficiency, etc. Curative treatment for gastrointestinal sickness caused by S syndrome.
  • a feature of the compound of the present invention is that an amino group, a (thio) ether group, a (thio) carbonyl group, a sulfinyl group or an alkyl group attached to the alkyl moiety bonded to the nucleon of the cyclic amine of the formulas ([Ia) to (IIi)) Having a sulfonyl group, and the ring-forming amines of formulas (I Ia) to (Hi) are
  • examples of the halogen in R ′ include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferably nitrogen.
  • the low-polar alkoxy in R J is a straight-chain or branched ifc-like alcoquin having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and third butoxy. And preferably methoxyc
  • H-substituted low-polar alkoxy in R and R examples include fluorine, alkoxy (methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc.), acyl (acetyl, propionyl, etc.), and shiino.
  • cycloalkyloxy in R * examples include cyclobutoxyl, cyclopentyloxy, cyclo ⁇ -pentyloxy, and cyclo ⁇ -hexyloxy.
  • Cycloalkylalkoxy in R 2 is straight-chain silver or branched alkoxy having 1 to 3 carbons (methoxy, ethquine, propoxy, isobrovoxy, etc.) with cycloalkyl having 3 to 6 carbons converted to S.
  • Examples thereof include cyclobut-pyrumethoxy, 1-cyclobut-pyruethoxy, 2-cyclobut-pyruethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and the like.
  • the low-polar alkyl in R is a straight or branched moth-like alkyl having a number of 1 to 6 and includes methyl, ethyl, bromo, isobrovir, butyl, isoptyl, tertiary pentyl, pentyl and hexyl. Etc.
  • the low-polar alkoxy in R and has the same meaning as the low-polar alkoxy in, and is preferably methoxy.
  • the lower alkyl in R 4 and R e has the same meaning as the low alkyl group in R and, and is preferably methyl, ethyl or bropyr.
  • the cycloalkyl in R 4 and R s is a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., preferably cyclobut syrup, cyclohexyl. And cyclohexyl is particularly preferable.
  • R is a direct moth or branched hook-like alkyl having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, brovyl, isobrovyl, butyl, i). (Sobutyl, tertiary butyl, etc.) with cycloalkyl in the above ER ⁇ , R, and Cyclohexylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclo-a-hexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cyclo ⁇ -hexylbu ⁇ -vir. Etc., and cyclohexylmethyl is preferable.
  • Examples of the aryl group for R 4 and R include phenyl, 11-naphthyl, 2-naphthyl and the like, with phenyl being preferred.
  • the at-exchange reel include 4-methylphenyl: L-nyl, 2,4-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 41-ethylphenyl, 2-methoxyl: L-nyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3, 4-dimethoxyphenyl, 2-cloclophenyl, 3-clophenyl, 4 clophenyl, 2.3-diclophenyl, 2, 4-dicouphenyl, 3 , 4-Diclorophenyl, 2-Fluorophenyl, 3-Fluorophenyl, 41-Fluorophenyl, 2,4-Difluorophenyl, 3,4-Difluorophenyl, 3-Chloro-4-methoxyphenyl, 2-chloro-4-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3-fluor-4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-methylenedioxydip
  • R is aralkyl is a straight-line or tetragonal alkyl having a number of values of 4 to 4 (such as methyl, ethyl, bropyr, isobrovir, butyl, isobutyl, and tertiary butyl).
  • aryl in R 1 such as benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, Examples thereof include 1-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl, and benzyl, 11-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl are preferable.
  • the a-substituent of the s-substituted aralkyl in R 4 and R * is the same as the a-substituent of the a-substituted aryl in R * and R 8 , and the preferred S-substituent is a ha-gen, low-polar alkyl, Low-dose alkoxy and nitro, especially fluorine, bromine, methyl, methoxy and nitro.
  • Specific examples of the substituted aralkyl include 4-fluorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-12trobenzyl, and 3.4-dichlorobenzyl.
  • heteroaryl in R 4 .R 1 examples include pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, cenyl, furyl, indazolinyl and the like, preferably 41-pyridyl, 2-cheenyl, 2-pyrimidinyl, 2-yne. It is Dazolinyl.
  • the 11 substituents of the substituted heteroaryl in R 4 and R 1 have the same meanings as the substituents of the substituted aryl in R * and R *.
  • R is a straight-chain 111- or branched-chain alkyl (methyl, ethyl, propyl, isobrovir, butyl, isobutyl, third polar butyl etc.) ),
  • the heteroaryl in R 1 is replaced with 4 1-pyridylmethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (41-pyridyl) bropyr, 41- (4-pyridyl) putyl, 2 —Cenylmethyl and the like are preferable, and 4-monopyridylmethyl and 2-phenylmethyl are preferable.
  • R 8 has the same meaning as the B substituent of the S-substituted aryl in R, and R 8 , and the preferred substituent is a low-alkyl group, especially methyl is preferable.
  • Specific examples of fi-converted heteroarylalkyl include 1-methyl (indole-3-yl) methyl.
  • the low-alkyl group represented by R 1 has the same meaning as the low-polar alkyl group represented by R, and is preferably methyl, ethyl, isopropyl, isoptyl or hexyl, with methyl and ethyl being particularly preferable.
  • the cycloalkyl in R * has the same meaning as the cycloalkyl in FT, R, and is preferably cyclobutyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkylalkyl in R 1 has the same meaning as the cycloalkylalkyl in R * and R 5 , and cyclobuvylmethyl and cyclohexylmethyl are preferable.
  • the aryl in R * has the same meaning as the aryl in R *. *, And phenyl and 11-naphthyl are preferable.
  • the substituent of flft aryl in R * is synonymous with the a substituent of fi conversion aryl in R * .R s , and the preferred AS substituent is halogen, low alkyl, low polarity rukoxy, nitro, Particularly preferred are fluorine, iodine, methyl, methoxy and nitro.
  • Specific examples of the substituted aryl include 4-fluorophenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3.4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl. Etc.
  • Aralkyl in R 6 has the same meaning as aralkyl in R *, R, and is preferably benzyl, 2-phenylethyl, 2-naphthylmethyl, and 11-naphthylmethyl.
  • the B-substitution of S-substituted aralkyl in R * is synonymous with the a-substitution of sub-aryl in .R *. as it aralkyl, specifically 4-fluorobenzyl,
  • Examples thereof include 5-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, (1,4-benzazoxane-6-yl) methyl and the like.
  • Heteroaryl in R * is synonymous with heteroaryl in R *.
  • R s is synonymous with heteroaryl in R *.
  • the II substituent of the substituted heteroaryl in R * has the same meaning as the substituent of the substituted aryl in .R s .
  • Heteroaryl alkyl in R * is synonymous with heteroarylalkyl in R * .R *. Specifically, 4 -pyridylmethyl, 2-(4 -pyridylmethyl Ru) Ethyl, 2-Cenylmethyl and the like.
  • the S substituent of fi substituted heteroarylalkyl in R 1 has the same meaning as the substituent of substituted aryl in .R '.
  • the low-polar alkyl in R 1 has the same meaning as the low-polar alkyl in R.
  • the cycloalkyl in R 7 has the same meaning as the cycloalkyl in R * .R 5 .
  • Cycloalkylalkyl in R 7 has the same meaning as cycloalkylalkyl in R 1 .
  • Ariel in R 7 is synonymous with that in R 8 .
  • Examples of the IS substituent of the B-substituted reel in R 7 include halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, and methyl, ethyl, propyl, isoprovir, butyl, isoptyl, and third-pole butyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, and methyl, ethyl, propyl, isoprovir, butyl, isoptyl, and third-pole butyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylenedioxy such as acetylamino, cyano, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc., preferably K low-grade alkyl having 1-4 prime atoms, low-grade alkoxy having 1-4 carbon atoms, ha alkyl, halogen, hydroxy.
  • Amino, acetylamino and alkylenedioxy and particularly preferred are methyl, ethyl, methoxy, fluorine, iodine, hydroxy, amino and methylenedioxy.
  • fi-converting reels include 4-methylphenyl, 2.4-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methyl.
  • Aralkyl in R 7 has the same meaning as aralkyl in R 1 , and 1-naphthylmethyl is preferable.
  • substitution example of the B-substituted aralkyl in R 1 has the same meaning as the a-substitution group of the substituted aryl in R 7 .
  • Specific examples of the at-substituted aralkyl include 4-fluorobenzyl, 4-chloro-benzyl, 3,4-dichloro-benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4-12-trobenzil and the like.
  • Heteroaryl in R 7 is pyrrolyl, pyridyl, indolyl, indabryl, cenyl, furyl, thiazolyl, oxabryl, benzocenyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzothiabryl, benzisothiabryl, benzoxoxazolyl, benzisoxazolyl.
  • Examples of the substituent of the S-substituted heteroaryl in R 7 include halogen such as fluorine, silicon and bromine, methyl, ethyl, brobil, isopropyl, butyl, isoptyl and tertiary polar butyl having a low carbon number of 1 to 4 and the like.
  • aralkyl such as benzyl, hydroxy, nitro, amino, cyano, and the like, preferably low polar alkyl
  • the concealment heteroaryl specifically, 1-methyl-1 ⁇ —indole-1-3-yl, 1-ethyl-i ⁇ —indole 1-3-yl, 1-brovir-1H-indole-3-yl, 1-isobu ⁇ -bil-1 1-indole-1 3-yl, 1-cyclohexylmethyl-1H-indole-1-3-yl, 1 1 benjiru 1 H—indole 3—yl, 1, 5—dimethyl—1 H—indole 3—yl, 1—methyl-5—chloro 1 H—indole 3—yl, 1—methyl-5—methoxy 1 H—indole Examples include 3-yl, 2-methyl-3-benzol [b] furyl, 1,2-dimethyl-1H-indole-3-yl, 1 pentyl 1H-indole-1-3-yl, and the like.
  • Heteroarylalkyl in R 'me ans a straight-chain or branched ⁇ -shaped alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, third polar butyl, etc.) with a prime number ⁇ to tetravalent, and above SR 7 Heteroaryls are S-substituted, which are 4 -pyridylmethyl, 2-(41 -pyridyl) ethyl, 3-(41 -pyridyl) bropyr, 41-(41 -pyridyl) pentyl, 2- -phenylmethyl, (1 H- India 1 roux 3-yl) Methyl etc. are mentioned.
  • the substituent of a-substituted heteroarylalkyl in R 1 has the same meaning as the substituent of a-substituted aryl in R t , and a preferred 11-substituted group is a low-polar alkyl, and methyl is particularly preferred.
  • Specific examples of the substituted heteroarylalkyl include 1-methyl- (1H-indole-13-yl) methyl and the like.
  • group Y- (CH,),-Z include 1- (3-aminobuguchi building) biperidin-1 4-yl, 1- 1 (41-aminobutyl) biperidine- 1 4 1-yl, 1- (5-aminopentyl) bi-velidine-1 4-yl, 1- (6-aminohexyl) biperidine-1 4-yl, 11- (5-dimethylaminopentyl) -pi Biperidine-1 4-yl, 1- (5-Jetylaminoaminopentyl) Biperidine-1 4-yl, 1- (6-Jetylaminoaminohexyl) Biperidine-1 4-yl, 1- (5 — Cyclohexynylaminopentyl) Piperidine-1 41-yl, 4- (4-Cyclohexylmethylaminoaminobutyl) Biperidine-1 4-yl, 1- (5-Cyclohexylmethylaminopentyl) Bipe Lysine 41-yl, 1- (6
  • Examples of pharmaceutically acceptable ffi of the compound of the present invention include acid addition salts and quaternary ammonium hydroxide.
  • Examples of the acid addition include, for example, hydrochloride, sulfuric acid carrier, hydrobromic acid salt, phosphate, R? » Methanesulfone» salt, ethanesulfonic acid, fumaric acid, maleate, benzoic acid a, Succinate, malate, mandelic acid, paratoluene sulphonate, Bt, succinate »salt, malonate, lactate, salicylate, gallate, biclin» salt, acid salt, ascorbate, Examples include trifluoro-K salt and tartaric acid.
  • Examples of the fourth polar ammonia include low polar alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide, etyl iodide, and ethyl promide; lower alkyl sulfonates such as methyl methane sulfonate and ethyl methane sulfonate; and methyl p-toluene sulfonate.
  • a fourth polar ammonium salt such as a polar alkyl aryl sulfonate can be mentioned.
  • N-oxide compounds of the formulas U Ia) to (I i) of the compound (I) are also included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention may be a hydrate (monohydrate, 12-hydrate, 32-hydrate, etc.) or a solvate.
  • the present invention includes these optical isomers and racemates thereof. It also includes cis and trans geometric isomers or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • P l represents a group such as halogen (chlorine, 3 ⁇ 43 ⁇ 4, iodine, etc.), sulfonyloxy (methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethylbenzenesulfonyl, etc.), and other symbols Is as defined above. That is, the compound u) can be produced by reacting the compound ( ⁇ [) with the compound ⁇ ) in the presence of a suitable medium group.
  • Solvents used in the reaction include methylene chloride, 1,2-di- ⁇ - ⁇ -ethane, ⁇ -n-form, methanol, ethanol, bropanol, isobrovyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, dimethyl formamide. , Dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like.
  • bases used include sodium carbonate, potassium acid salt, sodium hydrogen carbonate, lithium hydrogen arsenate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, diisoprobiethylamine, viridine, sodium hydride.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually 0 to 14 O'C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it varies depending on the reaction temperature.
  • Method 2 The intermediate Iffl compound ( ⁇ ) shown in Method 1 can be synthesized by the following S route. Junction HjNCCH mYP 2 (VI)
  • P 1 represents a urethane-type amino-protecting group such as p-oxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, isobu ⁇ -viroxycarbonyl and the like, and the other symbols are as defined above.
  • a carboxylic acid represented by the compound (V) or a reactive derivative thereof is mixed with the compound (VI) in a suitable solvent to obtain a compound (VI 0), and then the compound (VI 0) is deprotected to obtain the compound (VI). III) can be produced.
  • the condensation reaction is carried out using the usual casket punishment.
  • the compounding agent include dicyclohexyl carbodiimide, 1-ethyl-chi-l- (3-dimethylaminobugville) carbodiimide hydrochloride, carbonyldiimidateil, N-methyl-2-chloropyidinium iodide. And so on.
  • This reaction is preferably combined in the presence of an organic base such as 1-hydroxybenzotriazole or N-methylmorpholine.
  • the solvent used include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane and benzene.
  • the reaction temperature is The reaction time varies depending on the type of the solvent, but is usually from 120 to 50, and the reaction time is usually from 112 to 400 o'clock although it depends on the reaction temperature.
  • the coupling reaction is usually carried out in a suitable solvent, if necessary with a base. Done in the presence.
  • Bases used as necessary include i3 ⁇ 4K sodium ,! Examples include sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydrate, triethylamine, diisoprobiethylamine, pyridine and the like.
  • Examples of the solvent to be used include methylene chloride, ⁇ -n-form, ethyl ethyl acetate, decyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene or their S-solvents.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solution used, but is usually 30 to 5 O'C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it varies depending on the reaction fi degree.
  • the deprotection reaction of the compound (VI ⁇ can be carried out by a method generally included in f »for deprotecting an amino-protected SI group.
  • ⁇ ' is a tertiary butoxycarbonyl
  • the reaction can be carried out by treating with an acid in a suitable solvent.
  • the acid used in this reaction may be any one as long as the amide skeleton is not hydrolyzed, for example, hydrogen chloride, oxalic acid, Examples include trifluoro oxalic acid and trifluoromethyl sulfonic acid.Solvents that can be used as needed include methanol, ethanol, bropropanol, yttevyl alcohol, tetrahydric furan, acetone, ftyl ethyl ester, methylene chloride, and chlorform. , Dioxane, water or a mixed solvent thereof, etc.
  • the reaction temperature is from ice-cooling to a-flow temperature of the solvent
  • Method 3 Compound (I) can also be synthesized by the following route.
  • the compound ([) can be produced by initiating the carboxylic acid represented by the compound (V) or its reactive derivative with the compound (VI 1 D) in a rapid solvent.
  • the compound (V) is a reactive derivative of a carboxylic acid (»halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, ester, etc.
  • the compound ct is usually a in an appropriate solvent, if necessary. Is performed in the presence of a base.
  • the base used as needed include sodium arsenate, potassium charcoal, sodium sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisoprobiethylamine.
  • Examples include viridine.
  • Examples of the solvent to be used include methylene chloride, chlorform, St-ethyl ether, benzyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the solvent used, but is usually 30 to 5 O'C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours although it varies depending on the reaction temperature.
  • Z is of the formula N (R *) (R S ), and R ⁇ is a low-polar alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, S-substituted aralkyl, heteroarylalkyl or Compounds that represent a substituted heteroarylalkyl and R s is represented by hydrogen can be synthesized by the ⁇ route below.
  • R is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl, aralkyl, ff-substituted aralkyl, heteroarylalkyl or IS-substituted heteroarylalkyl, and R 4 is alkyl having 1 to 6 carbons.
  • R represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, S-substituted aralkyl, hetero-aryl-alkyl or IS-substituted heteroaryl-alkyl, and other symbols are It is synonymous with the former K.
  • the compound (Ib) can be produced by subjecting the compound (a) to the compound (IX-a) or the compound (IX-b) in a suitable solvent, and subjecting the compound (IX-a) to a radical N-alkylation anti-EC.
  • Monkey a radical N-alkylation anti-EC.
  • Examples of the solvent used in the reductive ⁇ -alkylation reaction include water, methanol, ethanol, bropropanol, ft »ethyl, tetrahydr ⁇ -furan, dioxane, dimethylformamide and ffta.
  • Examples of the basic N-alkylating agent used include sodium borohydride, sodium borohydride, formic acid and sodium formate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is 0 to 8 O'C, and the ffl during the reaction is usually ⁇ to 24 hours, although it varies depending on the reaction temperature.
  • Z is of the formula NR ⁇ CR 1 ), and R ⁇ .
  • R » is the same or different, and each is a low-polar alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, at-exchange.
  • Compounds represented by aralkyl, heteroarylalkyl or at-substituted heteroarylalkyl can be synthesized by the route of ⁇ below.
  • R is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, cyclo alkalkyl, aralkyl, a-substituted aralkyl, heteroarylalkyl or fi-substituted heteroarylalkyl, and R li has 1 carbon atoms.
  • ⁇ 6 fields of alkyl or cycloalkyl, Song Song 1 ⁇ 6 valent alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, alkyl Kill, S-converted aralkyl, heteroarylalkyl or fi-converted heteroarylalkyl, and the other symbols are Mae and Okayoshi.
  • the compound U-c) can be produced by subjecting the compound ([-b) to a reductive N-alkylation reaction in a solvent equivalent to the compound (X-a) or the compound (X-b).
  • Examples of the solvent used in the S-elementary N-alkylation reaction include water, methanol, ethanol, propanol, citrate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, and lactic acid.
  • Examples of the basic N-alkylating agent used include sodium borohydride, sodium borohydride, sodium chloride, sodium formate and the like.
  • the reaction fi 3 ⁇ 4 varies depending on the type of solvent used, but is 0 to 8 (TC, and the reaction IW varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours IB.
  • H a 1 is a halogen such as chlorine, iodine, iodine, etc.
  • R is a low-polar alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, IB-substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, heteroaryl, 16-substituted heteroaryl.
  • Heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl, and the other K numbers have the same meanings as above.
  • compound (Ih) is compound (la) and H a 11 R ⁇ It can be manufactured by
  • Solvents used in this reaction include methylene bromine, 1,2-dichloroethane, chlorform, methanol, ethanol, bropanol, isopropyl alcohol, puhenol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, dimethylformamide, Examples include dimethyl sulfoxide, benzene, toluene and xylene.
  • Examples of the base used are sodium chloride, potassium a charcoal, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen hydroxide, sodium hydroxide, water aluminium, triethylamine, diisoprobiethylamine, pyridine. And so on.
  • the salinity depends on the type of solvent used, but is usually 0 to 140, and the reaction time is usually 1 to 24 hr ra, although it depends on the reaction temperature.
  • R is a low-polar alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, S-substituted aralkyl, heteroaryl, ⁇ -substituted heteroaryl, het ⁇ -arylalkyl or S-substituted hetero. And other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound (aluminum i) can be produced.
  • Method 7 Compound (I-a) can be produced by the following route.
  • the compound (A) is subjected to an alkylation reaction with the compound (XI) in the presence of a group in the appropriate medium to obtain the compound ( ⁇ ), which is then converted into a compound ( ⁇ ) in an appropriate solvent. It can be produced by treating in the presence of a slag.
  • Solvents used in the alkylation reaction of compound (III) include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloro ⁇ -form, methanol, ethanol, bu-c-propanol, isobrovyl alcohol, pubanol, tetrahydrofuran, gelatin.
  • Examples include chill ether, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene and xylene.
  • Examples of the base to be used include sodium K, charcoal »potassium, sodium» hydrogen, potassium hydrogen oxalate, sodium hydroxide, potassium hydrofluoride, triethylamine, diisoprobiethylamine, viridine and the like. Anti!
  • the temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually 0 to 140 • C, and the anti-IS time is usually 1 to 24 hours, depending on the reaction temperature.
  • Solvents used in the reaction from compound (XI I) to compound (a) include methanol, ethanol, bropropanol, isobub CJ-ville alcohol, putanol and the like. Examples of the base used include hydrazine hydrate, methylhydrazine, phenylhydrazine, methylamine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually the boiling point of the solvent used from 5 O'C, and the reaction time is Although it depends on the degree of anti-CSfi, it is usually 1 to 10 hours.
  • Method 8 Compound ( ⁇ ) can also be synthesized by the following route,
  • the compound (XI I) is obtained by subjecting the compound (IH) to an alkylation reaction with the compound ( ⁇ ⁇ ) in the presence of a base in a suitable solvent to give a compound (x [v), which is then treated in an appropriate solvent. It can be manufactured by carrying out the Mitsunobu reaction with phthalimide (synthesis, page 1, 1991).
  • Examples of the medium used in the alkylation reaction include methylene chloride, 1.2-dichloroethane, chloroform form, methanol, ethanol, bropanol, isopropyr alcohol, ptanol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, dimethylformamide. Dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene And so on.
  • Examples of the base to be used include sodium oxalate, potassium acid, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent contained in ffl, but is usually 0 to 140, and the ffl at the time of reaction varies depending on the reaction temperature, but is usually between 1 and 24 B.
  • reagents used in the Mitsunobu reaction include azodicarboxylic acid esters (such as ethyl abdicarbonate) and 1-trinylphenylphosphine.
  • Examples of the solvent used in the Mitsunobu reaction include tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reactivity is usually between 20 and 40, and the fffl during the reaction is usually between 1 and 24 hours ra, although it depends on the reaction S degree.
  • Method 9 Compound (IV), which is the intermediate compound shown in Method 1, can be synthesized by the following route.
  • the compound (IV) can be prepared by reacting the compound (XV) with the compound (XVI) in the presence of a base in a suitable solvent.
  • Solvents used in the reaction include methylene supported, 1,2-dichloroethane, chlorform, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, putanol, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. , Benzene, toluene, xylene, etc.
  • Examples of the base used include sodium hydride, sodium acid salt, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen arsenate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, diisoprobiethylamine, pyridine and the like. Be done.
  • the fi degree of reaction varies depending on the type of solvent used, but is usually 0 to 140, and during the reaction, it is usually 1 to 24 hours, although it varies depending on the reaction rate.
  • Z is of the formula NHCR or-N (R *) (R And R *, Ri are the same or different and each is represented by lower alkyl, cycloalkyl, cyclo ⁇ -alkylalkyl, aralkyl, fi-substituted aralkyl, heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl.
  • each K has the same meaning as before.
  • the compound (XVII) is subjected to a reductive N-alkylation reaction with the compound (IX-a) or the compound ([Xb) in a suitable solvent to give the compound (XVIII), which should be retained.
  • the compound (Vin-a) can be removed.
  • the compound (XVIII) is subjected to a reductive N-alkylation reaction with the compound (Xa) or the compound (Xb) in a suitable solvent to give a compound (XIX), and the compound (XIX) is then protected to give the compound (VIII).
  • -b) Can be manufactured.
  • Solvents used in the conventional ⁇ -alkylation reaction of compound ⁇ and compound (XVI II) include water, methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, BieK, etc. Is given.
  • Examples of the reducing N-alkylating agent used include sodium borohydride, sodium borohydride, formic acid, sodium formate and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is 0 to -80, and the reaction time varies depending on the reaction S degree, but is usually 1 to 24 hr IB.
  • the compound (XVI II) and the compound (XD) can be protected by the 14-protection reaction of the amino group by a method commonly used for the purpose of protecting the amino-protecting group.
  • a method commonly used for the purpose of protecting the amino-protecting group In the case of polar butoxycarbonyl, it can be carried out by treating with Et, and then with an acid in an appropriate solvent as the acid used in this reaction.
  • Et can be any non-ffi compound such as hydrogen chloride, K acid, trifluoro fttt, trifluoromethyl sulfone Acetone, fftK ethyl, methylene chloride, chlorform form, dioxane, water or a mixed solvent thereof, etc.
  • the reaction temperature is from ice-cooling to solvent flowing temperature, preferably room temperature, and reaction time is
  • compound ( ⁇ ) is reacted with compound (XXI) in a suitable solvent in the presence of a base to give compound (XXI I), which is then retained to produce compound (VI I c). can do.
  • Solvents used in the reaction include methylene chloride, 2-dichloroethane, octyl ⁇ -form, methanol, ethanol, bropropanol, isopropyl alcohol, butaneol, tetrahydrofuran, benzyl ether, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene. , Toluene, xylene and the like.
  • Examples of the carrier group used are sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen flame hydrate, lithium hydrogen citrate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, triumnium hydroxide, triethylamine, diisoprobiethylamine, viridine. And so on.
  • the reaction temperature is usually 0 to 14 O'C, depending on the type of solvent used, and the reaction time is usually 1 to 24 hr ra, although it depends on the anti-l £ fl degree.
  • the deprotection reaction of the amino group in the compound (XXH) can be carried out by a method generally used for deprotecting the amino protecting group, for example, P is the third treated butoxycarbonyl. In this case, if necessary, it can be carried out by treating with an acid in a suitable solvent.
  • the acid used in this reaction may be any acid as long as the amide bond is not hydrolyzed, and examples thereof include hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoro K acid, and trifluoromethane sulfone hydrate.
  • the solvent used as needed examples include methanol, ethanol, propanol, isobrovyl alcohol, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dioxane, water or a mixed solvent thereof.
  • the anti-CE temperature is the temperature at which the solvent flows under ice, preferably room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 5 hours.
  • Method 12 Compound (XVII) which is the starting material of Method 10 can be synthesized by the following route. (XXI II)
  • R 1 represents hydrogen or low-polarity alkyl, and other symbols have the same meanings as described above.
  • amino-protecting reagents used for the protection of the compound ⁇ ⁇ ) include di-tertiary butyl dicarbonate, 2-tertiary-pole butoxycarbonyloxyimino-1,2-phenylacetonitrile, and benzyloxycarbonyl chloride.
  • Examples of “K” used include tetrahydrofuran, acetone, ethyl ethyl benzoate, methylene chloride, form chloride, dioxane, dimethylformamide, water or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually — 20 to 5 O'C, and the IH during reaction varies depending on the reaction temperature, but it is usually 1 to 24 hours.
  • Solvents used for the benzylation reaction of compound (XXIV) include methanol, ethanol, propanol, isobrovyl alcohol, butanol, formic acid, ft acid, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, or their mixed solvent. can give.
  • the catalyst used include palladium, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • the hydrogen source used include hydrazine hydrate, sik ⁇ -hexene, 1,4-sic ⁇ -hexagen, formic acid, and ammonium formate.
  • Solvents used in the alkylation reaction of compound (XXV) include methylene chloride, 2-dichloroethane, chlorform form, methanol, ethanol, propanol, isobrovyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, dimethylformamid. And dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, etc.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, sodium carbonate, carbon »water * sodium, sodium hydrogen hydrogen, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisobutylviretamine, and pyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually 0 to 140, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it varies depending on the reaction temperature.
  • the solvent used for the reaction from compound (XXVI) to compound (XVI I) is Examples include butanol, ethanol, butanol, isopropyl alcohol, and butanol. Examples of the used include hydrazine hydrate, methylhydrazine, phenylhydrazine, methylamine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually 50 to the boiling point of the solvent used, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 10 time.
  • Method 13 The compound (XX) which is the starting material of Method 11 can be synthesized by the following route.
  • compound (XX) can be produced by subjecting compound (XXV) to alkylation reaction with compound (XXVI I) in the presence of a base in a suitable solvent.
  • Solvents used for the alkylation reaction include methylene supported, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, bropropanol, isobutane ville alcohol, butanol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, dimethyl. Formamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like can be mentioned.
  • Examples of the inorganic group used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature will differ depending on the type of solvent used, but will usually be 0 to 140, and the reaction time will vary depending on reaction temperature but will usually be 1 to 24 hr IB.
  • Method 14 4 The compound (VI II) which is the Iffl body in Method 3 can be synthesized by the following route ⁇ P, -HN (CH,) B-YH (XXV) alkylated Hal- (CH 2 ) nZ (HVi il) P 2 -HN (CH 2 ) ni-Y- (CH a ) nZ (XXIX)
  • the compound (XXV) is subjected to an alkylation reaction with the compound (XXVI [1) in the presence of a base in a suitable solvent to form a compound ⁇ ⁇ , and then deprotected to give the compound ( ⁇ ) Can be manufactured.
  • Solvents used in the alkylation reaction include methylene S-chloride, 2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, bropanol, isoprobe alcohol, butanol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, dimethyl. Formamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like can be mentioned.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, diisoprobiethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature depends on the type of solvent used, but is usually 0 to 10 and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it varies depending on the reaction temperature.
  • the crotch protecting reaction of the amino group in the compound ( ⁇ [ ⁇ ) can be carried out by a method generally used for protecting amino groups, for example, ⁇ 2 is the third polar butoxycarbonyl.
  • the treatment can be carried out by treating with acid in a suitable solvent and then with an appropriate solvent.
  • the acid used in the present reaction include hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoro ⁇ acid, and trifluoromethyl sulfone Sf.Solvents used as necessary include methanol, ethanol, bropanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, acetone. , ⁇ ⁇ ethyl, hanme Examples thereof include ethylene, black form, dioxane, water or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature ranges from under ice-cooling to the solvent flow temperature, preferably room temperature.
  • Method 15 In the compound (I), the compound in which Z is represented by the formula: CS—R 7 can be synthesized by the following E route.
  • the compound (I-d) is reacted with the W-containing compound in a suitable solvent in the presence of an acid or a base as the case requires, so that the compound (urine e) is produced.
  • Examples of the leucine-containing compound used in the reaction include hydrogen sulfide, phosphorus pentasulfide, sodium sulfide, potassium sulfide, Lawesson's reagent and the like.
  • Examples of the solvent used include methanol, ethanol, succinic acid, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, chlorform, ethyl ethyl acetate, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene or these. Examples thereof include mixed solvents.
  • Examples of the acid that can be added as necessary include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, ft, hydrogen fluoride and the like.
  • Examples of the carrier group used as necessary include ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, biperidine, biperazine or morpholine.
  • reaction temperature will differ depending on the type of solvent used, but will usually be 1 to 100, and the reaction time will be 1 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature.
  • Method 16 In the compound (I), a compound in which Z is represented by the formula 1 SO—R 7 or 1 SO 2, —R 7 can be synthesized by the following path.
  • Examples of the a-agent used in the reaction include ruthenium tetrafluoride, chromic acid, manganic acid salts, methacryl-perbenzoic acid, and dehydrogenated water.
  • Examples of the solvent used for the oxidation reaction include: » acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, bropropanol, isobutyl vine alcohol, butanol, tetrahydrofuran, decyl ether, Dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene or xylene
  • Examples of the acid used as needed include hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, benzoic acid and the like.
  • the reaction degree depends on the type of oxidant used, but it is usually 0 to 14 o'c, and the reaction time depends on the reaction temperature, but usually
  • Method 1 ⁇ The quaternary ammonium salt of compound (1) can be synthesized by the route of K below.
  • R * is a low-polar alkyl
  • the compound ([-]) can be produced by reacting the compound ([>] with the compound O ( ⁇ XXXI) in a suitable solvent.
  • Examples of the medium to be used include methylene chloride, 1.2-dichloroethane, chlorophormole, methanol, ethanol, bropropanol, isobutyl syl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, decyl ether, dioxane, benzene, toluene. And xylene.
  • the reaction temperature depends on the type of solvent used, but is usually 0 to 40, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it depends on the anti-C & temperature.
  • Method 18 Of the compound (IV) which is one of the intermediates shown in Method 1, particularly a compound represented by the following formula:
  • R 7 * represents phenyl or substituted phenyl, and other symbols are the same as the above.
  • the compound (XXXII) can be produced by carrying out the Friedel-Crafts reaction of the compound ( ⁇ ) derived from carvone and the compound (XXXIV) in the presence of an acid.
  • the acid used in the Friedel-Crafts reaction include aluminum chloride, aluminum fluoride, titanium halide, phosphoric acid, zinc chloride, iron chloride, hydrogen fluoride, phosphoric acid and the like.
  • Organic solvents used in the Friedel's Krafts reaction include tetrahydrofuran, decyl ether, ethyl glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and acetnitrile. , Nitromethane, carbon disulfide, etc. Moreover, you may carry out without a solvent as needed.
  • the degree of reaction varies depending on the type of solvent used, but is usually between 1 and 100, and the reaction time ra is usually between 1 and 24 hours, although it varies depending on the reaction temperature.
  • R ie and R 11 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, low-polar alkyl, low-alkoxy or nitro, and R ia represents hydrogen, low-alkyl, cycloalkylalkyl or aralkyl, etc. Other symbols are the same as above.) Can be synthesized by the following connection.
  • each of R 13 and R represents a low-alkyl group or a group which forms a ring such as piperidine together with a nitrogen atom in contact with I, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction is carried out using a conventional compounding agent.
  • sensitizers include dicyclohexyl carbodiimide, 11-ethyl-3- (3-dimethylaminobu avir) carbodiimide hydrochloride, carbonyldiimidazole pool, and N-methyl-2-cloropyridinium eye. Odide etc. can be given.
  • This reaction is preferably combined in the presence of an organic base such as 1-hydroquinbenzotriazole and N-methylmorpholine.
  • the media used include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, tetrahydrofuran,
  • the anti-IS temperature is usually 20 to 5 O'C, although it varies depending on the type of solvent containing ffl, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, depending on the reaction temperature.
  • the condensation anti-IS is usually used in a suitable solvent, if necessary. It is performed in the presence of Hanoki.
  • the base used as necessary include sodium hypophosphate, potassium carbonate, sodium hydrogen hydride, potassium hydrogen K acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisobu ⁇ -virethylamine, viridine and the like. ..
  • Examples of the solvent used include methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, decyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, cetonitrile, benzene, toluene or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually 30 to 50, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but it is usually 1 to 24 hours and is OSOHH.
  • reaction between compound (XXXVI II) and compound (XX) is described in Journal of Organic Chemistry, Volume 30, pp. 2 5 3 4 (1 9 6 5). It is performed according to the Vilsmeier reaction described in 1.
  • the solvent used in the reaction include black mouth form, methylene chloride, dichloroethane and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, it is usually a room temperature to a solvent far-flow temperature, and the reaction time fffl varies depending on the reaction temperature, but it is usually 1 to 12 hours.
  • Method 20 Among the compounds (IV) that are the intermediate ffl body shown in Method 1, especially the compounds represented by the following structural formulas
  • compound (XL1) after reacting compound (XL1) with compound (XLI I) in the presence of a base in the presence of a base to give compound (XLH I), if necessary, in the presence of an acid, 1 equivalent ft or 2
  • the compound (XL-a) or the compound (XL-b) can be produced by oxidization with the use of the oxidizing agent of the fi.
  • the media used in the reaction between compound (XU) and compound (XLI I) include methyl chloride, 1,2-dichloroethane, co-form, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran. , Ethyl ether, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like.
  • Examples of the base used include sodium hydride, sodium carbonate, lithium K acid, sodium hydrogen flameate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropyloxyamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature will vary depending on the type of solvent used, but is usually 0 to 140, and the R5 during the reaction is usually 1 to 24 hours, varying depending on the reaction temperature.
  • oxidizing agent used in the oxidation reaction examples include ruthenium tetraoxide, chromic acid, permanganate, methacryl benzoic acid, and hydrogen peroxide solution.
  • Solvents used for oxidation reaction include formic acid, K acid, methylene chloride, 2-dichloroethane, black form, methanol, ethanol, bropanol, and isobropyr alcohol.
  • Examples thereof include toluene, butanol, tetrahydrofuran, benzyl ether, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene and xylene.
  • Examples of the acid used as necessary include oleic acid, sulfuric acid, paratoluene sulfonic acid, benzoic acid and the like.
  • the reaction temperature depends on the type of oxidizing agent used, but it is usually 0 to 140 "C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature.
  • Method 2 1 In the compound ( ⁇ ), for example, m is 1, Y is the formula (Ib), R, is hydrogen, R'is methyl, and the absolute configuration at the 3-position of pyrrolidine is represented by R.
  • the compound can be synthesized by the following route.
  • R represents a low-polar alkyl.
  • itaconic acid was used as a starting material in the absence of solvent or in a suitable solvent to give compound 0CL1V) by reacting with (S) — 1-phenylethylamine, and then re-crystallized in a rapid solvent. By reversion, it becomes an optically pure diastereomer compound (XLV). Further, this is reacted in an alcohol solvent in the presence of an acid catalyst to give a compound (XLVI), which is then amidated in a suitable solvent in the presence of ammonia gas to give a compound (XLvii), and then in a suitable solvent.
  • the compound (XLVn i) can be produced by reacting with an appropriate a ingredient.
  • Solvents used for the reaction of itaconic acid with (S) -1-furf include methanol, ethanol, bropropanol, acetone, ethyl acetate, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,3-dimethylimidazolidinone. , Dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, but is usually the distant temperature of the solvent from 3 O'C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, depending on the reaction temperature.
  • Solvents used for recrystallization of compound (XLIV) include water, methanol, ethanol, bropropanol, isobutane-ville alcohol, butanol, acetone, ethyl acetate, benzene, toluene, dioxane or a mixture thereof. Examples include media. Examples of the alcohol solvent used for esterification of the compound (XLV) include methanol, ethanol, brovanol, butanol and the like. Examples of the acid catalyst to be used include hydrochloric acid, ffi acid, p-toluenesulfonic acid, thionyl chloride and the like.
  • the reaction temperature is from O'C to the reflux temperature of the medium, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it depends on the reaction fi degree.
  • Solvents used for the amidation of compound (XLVI) include methanol, ethanol, propanol, isoplopyryl alcohol, butanol, butyl ethyl Sif, benzene, toluene and dioxane.
  • the anti-Ltfi degree is usually 120 ⁇ ⁇ 50 • C, and the reaction time depends on the reaction temperature, but usually! ⁇ 24 o'clock tomorrow.
  • Examples of the solvent used as the source of the compound (XLVI I) include methanol, ethanol, brovanol, isoprobe alcohol, puhenol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane and decyl ether.
  • Examples of the reducing agent used include lithium aluminum borohydride, diborane, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride monosilicic acid, sodium borohydride-13 boron trifluoride, and the like.
  • the reaction temperature is usually 1 to 24 o'clock IW, although it varies from 1 o 3'c to the solvent flow temperature and the reaction leg varies depending on the reaction temperature.
  • the compound in which the absolute configuration of the 3-position of pyrrolidine is represented by S is the same starting compound as shown in E above, using itacone and (R) — 1-phenylethylamine. It can be synthesized by a method.
  • the compound of the general formula (I) obtained as described above can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization or column chromatography.
  • the compound of the general formula ( ⁇ and a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has an asymmetric dihydrogen, it is usually produced as a racemate, but these are prepared by a conventional method such as fractional recrystallization or chromatography 1.
  • Optical isomers can be resolved optically, and optical isomers can be produced using optically active starting compounds.
  • compounds having two or more asymmetric carbons can be separated into individual diastereoisomers.
  • Body or mixture thereof The various diastereoisomers can be separated by a conventional method such as fractional recrystallization or chromatography.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention may be used in an appropriate solvent (methanol, ethanol, etc.), if necessary, in an acid (carrier, sulfuric acid, hydrofluoric acid, phosphorus, methanesulfonic acid, ethanesulfone). Acids, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, quinic acid » lingoic acid, mandelic acid, para-toluenesulfonic acid, 3 ⁇ 4 » succinic acid, malonic acid, lactic acid, salicylic acid, gallic acid, picric acid, cinnamon, Ascorbin black, trifluor KS, tartaric acid, etc.) to give an addition salt.
  • an appropriate solvent methanol, ethanol, etc.
  • an acid carrier, sulfuric acid, hydrofluoric acid, phosphorus, methanesulfonic acid, ethanesulfone.
  • the compound of the present invention (the compound of ⁇ is a suitable solvent (such as black mouth form, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, s3 ⁇ 4f, water or a mixed solvent thereof) Metaclo oral perbenzoic acid ft, perbenzoic acid, excess ft-ray, trifluorolotriacetic acid, maleic acid, sodium metamonosalt, hypothinite »sodium, a hydrogen oxide, etc.) in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably
  • the N-oxide compound can be obtained by subjecting it to an oxidation reaction at 50 ° C. for 5 minutes to 24 hours using 1 equivalent to a little ai. Can also be performed in the presence of a catalyst such as tungsten and sodium.
  • the resulting column ⁇ of the compound of the present invention is an anhydride
  • it can be made into a hydrate or a solvate by treating the compound of the present invention with water, a water-containing solvent or another solvent.
  • the compound of the present invention, its optical isomer, and its pharmaceutically acceptable salt have a high affinity for the 5 — ⁇ ⁇ receptor, which is reductive, and have an agonistic action.
  • gastroesophageal reflux disease gastroesophageal reflux disease such as S esophageal reflux associated with S cystic phlebotomy
  • Barrett's syndrome pseudo-intestinal obstruction: acute ⁇ * S inflammatory: stomach '12 finger n clearing: Crohn's disease : Non-ulcer dyspepsia: » ⁇ large
  • 3 ⁇ 4 inflammation Post gastrectomy symptoms
  • stomach abdomen such as abdominal indeterminate depression 8I harm: flaccid S constipation, chronic constipation, limp «injury, constipation due to bone « bottom insufficiency: or irritable bowel syndrome etc.
  • Central nervous system obstruction glucose schizophrenia, «disease, anxiety, dementia, dementia, etc.), cardiac function (heart failure, myocardial tiger blood, etc.), urinary system disease (urinary tract obstruction, ureteral stones) It is also useful as an E3 ⁇ 4 for the prevention and treatment of prostatic hypertrophy, contusion or dysuria due to bone 3 $ floor insufficiency.
  • the compound of the present invention can be used orally, non-invasively, by inhalation method, direct K injection, or topical administration, and can be used as a pharmaceutical composition or preparation.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a conventional method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, and intracavitary injection or drip infusion.
  • agents for injection for example, aseptic aqueous solution for injection or oily agent, can be produced by a method known in the art using an appropriate dispersant or wetting agent and S agent.
  • the sterile injectable preparation M may also be a non-spring injectable solution or a non-injectable solution in a non-spring parenterally administrable solution such as an aqueous solution or a! Solution.
  • Acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline solution and the like.
  • aseptic non-volatile oil can be used as a normal solvent or a solubilizing solvent.
  • any non-volatile oil or basic acid may be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • the suppository for rectal administration is a non-irritating sleeve agent suitable for the drug, such as cocoa pattern or polyethylene glycol, which is a solid at room temperature, but is a liquid at the temperature of the tube, and is a straight line » It can be manufactured by mixing with a substance that releases the drug after melting it. it can.
  • the solid dosage form for oral administration examples include the above-mentioned ones such as powders, laxatives, drugs, building agents and bucelles.
  • the active ingredient compound is at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, lucernates, chitins, chitosan. , Pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms can, as usual, also contain further additives, for example inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as barabens, sorbins, ascorbine.
  • inert diluents lubricants such as magnesium stearate
  • preservatives such as barabens, sorbins, ascorbine.
  • antioxidative agents such as bushes, ⁇ -tocopherol, and cystine
  • collapse agents such as bushes, ⁇ -tocopherol, and cystine
  • collapse agents such as binders, thickeners, agents, sweetening agents, flavoring agents, and barfume agents.
  • the solution and building agents can be manufactured by further enteric coating.
  • liquid solutions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, reconstitutes, solutions, etc., such as inert diluents commonly used in the field, such as water. May
  • the dosage for a particular patient may be age, weight, general health condition, sex, diet, time of administration ⁇ , mode of administration, excretion rate, drug combination, or condition of the patient being treated at that time. Depending on the degree, it will be decided considering these factors and other factors.
  • the compound of the present invention, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt can be used safely with low toxicity, and the daily dosage can be determined by the patient's condition, body weight, type of compound, although it depends on the route of administration, for example, subcutaneously, intravenously, intramuscularly or rectally in a non-S oral region, about 0.01 to 5 O mg Z human day, preferably 0 .O l ⁇ SO It is desirable to administer mg Z person Z days, and orally about 0.01 to 5 O mg human day, preferably 0.1 to 10 Omg Z person Z days.
  • 6-Qu ⁇ -hexyl alcohol 1.4 g, ⁇ -methylaniline 1.1 g, and sodium carbonate lg were heated at 120 for 9 hours. Water was added to the solution and extracted with ethyl St acid. The organic material was washed with saturated saline and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residual stream was purified by silica gel column chromatography 1 1.1 g of 1- (N-methyl-N-phenylamino) hexyl alcohol was obtained.
  • 6-Bromohexanoyl chloride 1.83 g, 1,2-dimethylcatechol 1.08 g, and aluminum dromide 1.83 g were used.
  • Promo 1 1 (3, 4-Dimethoxyphenil) 1 1 1 Hexano I got 2.62s. »At points 38-40
  • 6-Bromohexanoyl chloride (2.0 g), 2-Fluoroanitool (1.8 g), and aluminum chloride (1.31 g) were used to perform a reaction treatment in the same manner as in Production Example 22 to give 6-bromo. 2.61 g of mo-11 (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -11-hexanone was obtained. it point 7-48'C
  • 6-Bromohexanoyl chloride 2 O g, 0.88 g of phenol, 4 g of aluminum chloride were used and treated in the same manner as in ⁇ »Example 22 to give 6-butanol. 0.51 g of quindiphenyl) -11-hexanone was obtained.
  • 6-Bromohexanoyl chloride (2 g) and benzo [b] thiophene (1.26 g) were dissolved in methylene chloride (2 Om1), and under ice cooling, aluminum oxide (1.31 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 times. Stird for hours. Ice water and hydrochloric acid were added to the reaction solution, and extracted with Sttt ethyl. Organic was washed with water and Japanese salt water and dried, and then the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residual liquid was purified by silica gel column chromatography, and then reconstituted from ethyl acetate monohexane ⁇ to give 6-promo- 11 (2-benz [b] phenyl) -11. Hexanone 0.45 g was obtained.
  • 6-Bromohexanoyl chloride, 8 g, naphthalene 1.0 g, aluminum chloride 1.18 g, and potassium disulfide as a solvent were treated in the same manner as in Example 22.
  • 0.84 g of 6-promo- 11 (11-naphthyl) -11-hexanone was obtained as an oily substance.
  • 6-Promohexanoyl chloride 2 g and 2-methylbenzo [b] furan 1.2 4 in a solution of 30 ml of hydrogen chloride were added with tin tetrachloride (1.15 ml) under ice ⁇ and kept at room temperature for 3 hours. It was stirred. Ice water and concentrated hydrochloric acid were added to the anti-liquid and extracted with ethyl. The organic B was washed with water and an aqueous solution of Japanese food and dried, and then the solvent was removed under reduced temperature. The obtained residual port was purified by silica gel column chromatography 1 to obtain 2.2 g of 6-bromo-1- (2-methyl-3-benzazo [b] furyl) -11-hexene.
  • Tetrahydric mouth of 0.92 g of magnesium To 30 ml of orchid IBSiB solution, 3 Om 1 of tetrahydrofuran solution of 7. O g of tetrahydrofuran in 1-nose mouth of 5 to 7 Og was gradually added dropwise under reflux. After confirmation of disappearance of magnesium K, 3 Oml of a tetrahydrofuran solution containing 5.3 g of 3-chlorobenzene aldehyde was added dropwise. After releasing, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous solution of water and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-butanol (11- (3-chlorophenyl))-11-hexanol. This was dissolved in chloroform (5 Oml), and manganese dioxide (15 equal parts) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature ffl for 48 hours. After the reaction solution was purified, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-promo 11 (3-chlorophenyl) 11 hexanone.
  • 6-bromohexanoyl chloride (2 g), 1,3-difluorobenzene 2 Om 1, and aluminum chloride (1.31 g) were used to react with 6-bromo-11 ( 2,6-difluorophenyl) -11-hexanone (1.16 g) was obtained.
  • the compound of the lower E was produced in the same manner as the above-mentioned Example of the production of ⁇ .
  • the obtained residual S was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol-2 5: 1) to obtain 4-amino-5-chloro-1-N-((1-(5-ethylaminopentyl) piperidine. 1 4 1) methyl) 1) 2) -methoxybenzamide 0.55 g was obtained.

Landscapes

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Description

明钿害
安息香酸化合物およびその医薬としての闬途
「技術分野 J
本発明は新規な安息香酸化合物に Mする。 更に詳しくは、 本 ¾明はセロトニン 4 (以下、 5— H T < という） 受容体に対して選択的な高い親和性を し、 かつ 作動作用を示し、 消化器系》疾患、 中枢神経系陣害、 心機能哞害、 泌尿器系疾患 などの予防および に有用である新規な安息香酸化合物、 その光学異性体また はその K薬上許容しうる塩、 およびその医薬としての用途に閱する。
Γ背景技術 J
消化管運動の調節接構が破綻し運動機能が低下すると、 腹都膨攆感、 食欲不振、 胸やけなどの消化 S症状や弛緩性便秘が現れる。 消化管運勳機能の低下は、 加 W やストレスあるいは慢性胃炎、 ノンアルサージスぺブシァ（Non-ul cer dyspepsia), 逆流性食道炎、 消化性 »«、 糖尿病などの疾患により 12められ、 治 として消 化管機能改善剤が用いられている。
メ トク口ブラミ ド 〔ザ， メルク ·ィンデックス （The Merck Index), 1 1版、 6 0 6 3〕 が、 消化管機能改善剤として開発されて以来、 様々の S换ベンズアミ ド 導体の合成がなされてきた。 現在、 メ トク oブラミ ドに加えてシサプリ ド 〔 ザ · メルク ，インデックス （The Merck Index). 1 1版、 2 3 1 8〕 などが消化 管機能改養剤として、 ES床に用いられている。 メ トク σブラミ ドゃシサブリ ドな どのべンズァミ ド誘導体の作用が消化管の何らかのレセブターを介して発現する ことは予想されていたが、 消化管の運動亢進に 与するレセブターの実 ¾は長い 間不明であった。 近年、 アデ二レートシクラーゼ活性を促進する新しいセロトニ ン受容体のサブ夕イブとして 5— Η Τ * 受容休が同定され、 ベンズアミ ド誘導体 は、 消化管の 5— Η Τ « 受容体を活性化することによって腸の運動を促進するこ とが明らかとなった 〔たとえば、 ザ · ジャーナル ·ォブ · ファーマコ αジー ·ァ ンド 'イクスペリメンタル 'セラビューティクス （The Journal of Pharmacol ogy and Experimental Therapeut ics), 2 5 2卷、 1 3 7 8頁〜 1 3 8 6頁 （ 1 9 9 0年） 、 ョーロビアン . ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology), 1 9 6巻、 1 4 9頁〜 1 55頁 （ 1 9 9 1年） 〕 。 メ トクロ ブラミ ドゃシサブリ ドが、 5— HT4 受容体の作動 ¾として鋤くことが見い出さ れて、 5— HT< 受容体の作動薬を消化管機能改替剂として利用する轼みがなさ れている。 ザ ' ジャーナル 'ォブ 'ファーマコ口ジー 'アンド ' イクスペリメン 夕ノレ ·セラビューティクス （The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、 264卷、 24 0頁〜 24 8 ( 1 9 9 3年） には、 5 - HT4 受容体の作動薬である置換べンズアミ ド （SC 5 3 1 1 6) が消化管の «動を亢 進したとの報告がある。 また、 5— HT 受容体作動 36として特開平 6— 1 5 7 5 1 8号公報にはォキサジァブール »導体が、 特 M平 7— 1 08 8 1号公 ¾には ォキサァザビシク σ»導体が、 国嚓公 WO 94 / 1 24 9 7兮公锊にはェンド 一 Ν- (8—メチルー 8 -ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル） 一 1 一イソプロピル一 2 ( 1 Η) 一キノロン一 3—カルボキサミ ドまたはその酸付加 ½が、 国賺公開 W09 5/26 95 3号公報には安患香黢化合物かそれぞれ開示 されている。
また、 5— Η1 受容体は、 脇 （前頭前野、 黒 »、海馬、 扇桃体など）、心 、 内分泌系および泌尿器系にも存在することが見い出されている 〔プリティッシュ · ジャーナル ·ォブ 'フ τ一マコロジー （British Journal of Pharmacol ogy.K 1 0 9巻、 6 1 8頁〜 6 24頁 （ 1 9 9 3年）、 ナウニンーシユミーデベルグス · 了一カイブス，ォブ · ファーマコロジー （Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology), 34 4卷、 1 5 0頁〜 1 5 9頁 （1 9 9 1年)、 トレンズ ·イン ' フ τ一マコロジカル ·サイェンシィズ （Trends in Pharmacological Sciences)、 第 1 3巻、 1 4 1頁〜 1 45頁 （ 1 9 9 2年） 、 ファーマコロジカル ' リビュー ズ（Pharmacological Reviews), 第 4 6卷、 1 82 S〜 1 8 5頁 （ 1 9 9 4年）〕 。
さらに、 中枢系においては、 5 - HT 受容体の活性化は、 前頭前野における アセチルコリンの放出を促進し、 記«：、 学習等に M与している。 したがって、 5 -HT. 作動薬は E億陣容、 痴呆症等の予防および治療薬になる可能性がある。 また、 GABAニューロン上の 5— HT< 受容体は不安に閣与していると報告さ れていることから、 不安症の予防および治療薬になる可能性がある。 また、 5— HT* 受容体の心 Kおよび泌尿器系に対しての作用が示されている 〔トレンズ - イン ' ファーマコロジカル 'サイェンシィズ （Trends in Pharmacological Sciences). 第 1 6巻、 391頁〜 398頁 （ 1 995 ) 〕 。
これらの開示より 5 - HT* 受容体に作動作用を示す化合物は、 消化器、 脳、 心 Kおよび泌尿 S系において ffi床的有用性の可能性が考えられる。 すなわち、 5 - HT« 受容体の作動薬は、 消化器系 ¾疾患 （逆流性食道炎：囊胞性繳锥症に伴 う胃食道逆流などの胃食道逆流疾患：バレツト症候群：偽性胆閉塞；急性 ·谩性 胃炎：釋 '十二 K»«； クローン病； ノンアルサージスぺブシァ （Non-ulcer dyspepsia)： *瘙性大 »炎：胃切除後症候群；麻酔手術後の消化管機能不全：胃 神経症、 胃下垂、 糖尿病などの原因による霄排泄遅潘：消化不良、 鼓瞄、 腹部不 定愁訴などの SffiW害；弛锼性便秘、 悛性便秘、 脊 骨せ底不全症などに よる便秘；あるいは過敏性 K症候群など） 、 中枢神柽系障害 （精神分裂病、 ¾病、 不安症、 記 tt障害、 痴呆症など） 、 心機能障害 （心不全、 心筋虚血など） 、 泌尿 器系疾患 （尿路閉塞、 尿管お石、 前立腺肥大、 脊 fit报堪あるいは骨 底不全症な どに伴う排尿困難など） などの予防および治療のための医 ¾として有用である。 さらに、 5— HT« 受容体拮抗剤によってシサプリ ドゃメ トク口ブラミ ドの镇 痛作用が拮抗されると報告されていることから 〔アルツナイ ミ ッテル フォルシ ユング (ArzneimiUel Forschung), 第 43卷、 9 1 3〜 9 1 8頁、 1 993年〕 、 5 -HT4 受容体作動薬が疼痛の Hffiを墙加させる «痛用の抗侵害受容作用剤と しても有用であることが期待できる。
また、 5— HT4 受容体に》択的な作動作用を示すアミ ド部に N—アルキル S 換環状了ミノ了ルキルを有する安息香酸化合物はこれまでにいくつか報告されて いるが 〔プリティシュ · ジャーナル ·ォプ · ファーマコロジー （British Journal of Pharmacology), 1 1 0巻、 1 1 9頁〜 1 26頁 （ 1 993年） 、 ジャーナル · ォプ · メデシナル 'ケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry), 36巻、 4 1 2 1頁〜 4 1 23頁 （ 1 9 93年） 〕 、 環状ァミンの竄紊原子に結合したァ ルキル部にアミノ基、 （チォ） エーテル基、 （チォ） カルボニル S、 スルフィニ ル基またはスルホ二ル基を含有する化合物は全く知られていない。
前述の置換べンズアミ ド 81導体、 たとえ メ トクロブラミ ドは、 5— HT\ 受 容体作動作用以外にドーパミン D 2 (以下、 D, という） 受容体拮抗作用あるい はセロトニン 3 (以下、 5— HT, という） 受容 ί*拮抗作用を有しており、 Da 受容体拮抗作用により、 維体外路 害などの副作用を引き起こす点、 5 -HT, 受容体拮抗作用により、 便秘などの剿作用 〔ドラッグス（Drugs：)、 4 1巻、 5 7 4 頁〜 5 95 H ( 1 9 9 1年） 〕 を引き起こす点など、 有効性および安全性の面に おいて必ずしも满足すべきものではなく、 P埋点を残しているのが現状である。 さらに、 消化管機能改善剤として、 特開平 5— 2 62724号公報、 特開昭 6 4 - 5 0 88 3号公報および特開平 4 - 2 1 1 6 8 5号公報に開示された化合物 について抉肘した結果、 これらの化合物は 5— HT4 受容体作動作用のみならず、 5— HT， 受容体桔沆作用も有することが判明した。 したがって、 これらの化合 物も前 Eした通り、 5— HT, 受容体拮抗作用に基づく便秘などの副作用を有す ると考えられることから满足すべきものではない。
ところで、 5— HT« 受容体は消化管全体に広く分布していることが報告され ており、 D2 受容体および 5— HT， 受容体に対する親和性が低く、 5— HT* 受容体に対して S択的な高い親和性を有する 5 -HT4 受容体作動薬が優れた消 化管機能改善 «になりうると期待されている。
また、 国際公開 W095/26 9 5 3号公報に開示された安息香酸化合物は、 D, 受容体および 5— HT， 受容体と比較して 5 - HT* 受容体に対してより選 択的な高い親和性を有し、 かつ作動作用を示すが、 経口投与において吸収が恶く、 生物学的利用率 （Bioavailability)が低いことが判明した。 したがって、 5— H T« 受容体に対して選択的な高い親和性を有し、 かつ作動作用を示し、 さらに吸 収性に優れた化合物の開発が望まれている。
すなわち、 本発明の目的は、 様々な組織の 5— ΗΤ\ 受容体に対して選択的な 高い親和性を有し、 かつ作動作用を示し、 消化器系猪疾患 （逆流性食 ϋ炎： «胞 性纖維症に伴う W食道逆流などの胃食道逆流疾患；バレツ ト症候群；佟性腺閉塞 急性 ·慢性胃炎： ·十二指] B»ffi； クローン病： ノンアルサージスぺブシァ （ Non-ulcer dyspepsia)： » 性大腸炎：胃切除後症候群；麻酔手術後の消化管機 能不全：胃神綠症、 3下垂、 «尿病などの原因による S排泄遅滞：消化不良、 鼓 I &、 腹都不定愁訴などの fffll陣害：弛緩性便秘、 性便秘、 脊 if报傷、 骨盤底不 全症などによる便秘；あるいは通敏性 »症候群など） 、 中枢神経系障害 （精神分 裂病、 、 不安症、 記憶陣害、 痴呆症など） 、 心機能障害 （心不全、 心筋虚血 など） 、 泌尿《¾疾患 （尿路閉塞、 尿管铉石、 前立腺肥大、 脊 β¾«あるいは骨 S底不全症などに伴う排尿困 ¾など） などの予防および治療のための医薬として 有用であり、 さらに、 優れた吸収性を併せもつ化合物を提供することにある。 本発明者らは上記の事情を鑑み、 5— ΗΤ* 受容体に対して選択的な高い親和 性を有し、 かつ作動作用を示し、 さらに優れた吸収性を併せもつ化合物を見い出 す目的で说意研究を重ねた結果、 本発明に係る新規な安息香酸化合物、 すなわち 下 Εに示す式（【l-a)〜（l卜 i)の環伏ァミンの ¾素原子に桔合したアルキル部にァ ミノ基、 （チォ） エーテル基、 （チォ） カルボニル基、 スルフィニル基またはス ルホニル基を含有する安息香酸化合物が、 5— ΗΤ\ 受容体に対して選択的な高 い親和性を有し、 かつ作動作用を示し、 さらに優れた吸収性を併せもつことを見 い出し、 本発明を完成するに至った。
「発明の開示 J
すなわち、 本発明は以下の通りである。
(1) 一般式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R 1 はハロゲンを示す。 R * は低級了ルコキシ、 置換低扱アルコキン、 'ンクロアルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを示す。 mは 1または 2
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
R，
0 N- S N— または
Figure imgf000008_0003
(II-g) (ll-h) (Il-i)
(式中、 R， は水素、 ヒドロキシ、 低极アルキルまたは低极アルコキシを示す。 qは 2または 3を示す。 ） を示す。 nは 1〜1 0の整数を示す。 Zは式
-N (R4 ) (Rリ 、
-X1 一 Ri または
-X2 一 R7
(式中、 R« , R* は同一または異なって、 それぞれ水素、 低級アルキル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 fi换了ラルキル、 ヘテロァリール、 β换へテ αァリール、 ヘテロァリールアルキ ルまたは IS换ヘテロァリールアルキルを示す。 X1 は酸素原子または硫黄原子を 示す。 R* は低极了ルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 置換ァリール、 ァラルキル、 a换ァラルキル、 ヘテロァリール、 a換ヘテロ ァリール、 ヘテロァリールアルキルまたは 換ヘテロァリールアルキルを示す。
X* は CO、 CS、 SOまたは SO, を示す。 R1 は水素、 低极アルキル、 ンク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 a换ァリール、 ァラルキル、 It换ァラルキル、 ヘテロァリール、 置換へテロアリール、 へテ CJァリールアルキ ルまたは β换ヘテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表される安 , 香黢化合物、 その光学異性体またはその S薬上許容しうる塩。
(2)一般式
R
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R' はハロゲンを示す。 R， は低扭アルコキン、 置换低极アルコキシ、 シクロアルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを示す。 mは 1または 2 を示す。 Yは式
Figure imgf000009_0002
(II-d) (Il-e) (ΙΙ-f)
R*
0 N- S N— または
Figure imgf000009_0003
(Il-g) (Π- ) (I卜 i)
(式中、 R， は水素、 ヒドロキシ、 低极アルキルまたは低扱アルコキシを示す t qは 2または 3を示す。 ） を示す。 は 1〜8の螯数を示す。 Z' は式
一 N (R4 ) (R， ) または —X1 -R1 (式中、 R < , R 5 は同一または異なって、 それぞれ水素、 低級アルキル、 シク 口アルキル、 ンクロアルキルアルキル、 ァリール、 s換ァリール、 ァラルキル、 置换ァラルキル、 ヘテロァリール、 fit換ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ルまたは St換ヘテロァリールアルキルを示す。 X 1 は酸素原子または疏黄原子を 示す。 R * は低极アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 a換了リール、 ァラルキル、 fi換ァラルキル、 ヘテロァリール、 S换ヘテロ ァリール、 ヘテロ了リールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表される安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許 容しうる 。
(3)一 ΙΙΪ式
Figure imgf000010_0001
(式中、 Y、 η ι および Z 1 は前 と同義である。 ） により表される安息香酸化 合物、 その光学異性体またはその製实上許容しうる ¾。
(4) ー投式
Figure imgf000010_0002
(式中、 R ' 、 R，、 R，、 πκ n , および Z 1 は前記と同義である。 ） により 表される安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(5) —般式 CONHCHs N-(CH:)n, -Z'
(卜 3-A)
Figure imgf000011_0001
HtN 0CH，
(式中、 R s、 n , および Z ' は前記と同義である。 ） により表される安息香酸 化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(6) R 4 および R s が同一または異なって、 それぞれ水素、 低极アルキル、 シク σアルキルアルキル、 了ラルキル、 置换ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルま たは St换ヘテロ了リールアルキルである （2)〜（5) のいずれかに記裁の安息香酸 化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(7) R * がァリール、 K換了リール、 ァラルキルまたは St换ァラルキルである（2) 〜(5) のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製 ¾上杵 容しうる埴。
(8) n , が 3〜8の整数である （2)〜（7) のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上扦容しうる塩。
(9) n X が 4〜 6の整数である （2：)〜（7) のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製 上許容しうる塩。
(10) 4—アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 （6— （N—ェチルー N—べンジル ァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ト *、
4 -アミノー 5 -ク αロー N— ( ( 1 - ( 5 - (ベンジルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズァミ ド、
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ ( 1 - ( 5— （ 1 -ナフチル メチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ド、
4一アミノー 5—クロ ο— Ν— ( ( 1 - ( 5— （Ν—ェチルー Ν— （4一フル ォ口ベンジル） ァミノ） ベンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ ト キシベンズァミ ド、
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1一 （5— （N— n—プロ ビル一 N—ベンジルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ アミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5— （シクロへキシルメチルァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル〉 メチル） 一 2 ·メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 （4一 （N— (3. 4ージクロ口ベン ジル） 一 N—ェチルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロ口一 N- ( ( 1 - (6— （3, 4—ジクロ口ベンジル了 ミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (6— （N—ェチルー N— （4ーメチ ルベンジル） ァミノ） へキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロ α-Ν— ( ( 1一 (6 - (Ν—ェチルー Ν— （4一二ト 口ベンジル） ァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2 -メ トキ シベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 Ν— ( ( 1 - (5— （4一メチルベ ンジル了ミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4 -アミノー 5—クロロー Ν— （ （ 1 - (6— （Ν—ェチルー Ν— （2—チェ ニルメチル） ァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1一 ( 5 - (2—ナフチル メチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν- ( ( 1 - (6— （4ーメ トキシ ベンジルァミノ） へキシル） ビベリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ドおよ び 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 6— （ 2—チェニル メチルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドから選 ばれる（2)〜（6)、 （8：)〜 (9)のいずれかに記載の安息香酸化合物またはその製薬上 許容しうる塩。
(11) 4一アミノー N— （ （ 1 一 ( 5一べンジルチオペンチル） ビぺリジン一 4 一 ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド、
4一アミノー N— ( ( 1 - ( 5—べンジルォキシペンチル） ビペリジン一 4一 ィル） メチル〉 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5—フエノキシペン チル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ ( 1 - ( 5—フエ二ルチオべ ンチル〉 ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4 -アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 5— ( 4一クロ σベンジルォキシ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル〉 メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一Ν— （ （ 1 一 （4ーフ ノキシブチ ル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドおよび
4一アミノー Ν— （ ( 1 - ( 6一ベンジルォキジへキシル） ビぺリジン一 4一 ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドから選ばれる（2)〜（5)、 (了)〜 (9)のいずれかに記載の安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(12)—股式 (l-B)
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R 1 はハロゲンを示す。 R * は低极アルコキン、 β换低极アルコキン、 シクロアルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを示す。 mは 1 または 2 を示す。 Yは式
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(II-d) (Il-e) (Π-f)
R' R* 0 N- S N— または
Figure imgf000014_0003
(ll-g) (fl- ) (II-i)
(式中、 R， は水素、 ヒドロキシ、 低极アルキルまたは低极アルコキシを示す。 qは 2または 3を示す。 ） を示す。 nは 1〜1 0の整数を示す。 Z は式
-X2 一 RT
(式中、 Xs は CO、 CS、 30または2〇2 を示す。 R1 は水素、 低扱了ルキ ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 at换ァリール、 ァラ ルキル、 s换ァラルキル、 ヘテロァリール、 κ換ヘテロァリール、 ヘテロァリー ルアルキルまたは it换ヘテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表さ れる安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(13)—股式
Figure imgf000014_0004
(式中、 Y、 ηおよび Ζ2 は! UIKと同義である。 ） により表される安息番»化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。 (14)一般式
Figure imgf000015_0001
(式中、 R' 、 Ri、 R，、 m、 nおよび Zs は前記と同義である。 ） により表 される安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
( )一般式
Figure imgf000015_0002
(式中、 R3、 nおよび Z， は前記と同義である。 ） により表される安息香酸化 合物またはその製薬上許容し όる塩。
(16) Xa が COであり、 R7 がァリール、 （S換ァリール、 ヘテロ了リールまたは S换ヘテロァリールである（12)〜（ ）のいずれかに記載の安息,香黢化合物、 その 光学異性体またはその »¾上許容しうる 。
(17) X* が SO, であり、 R， がァリール、 S換ァリール、 ァラルキルまたは S 換ァラルキルである（12)〜（ ）のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光字異 性体またはその製薬上許容しうる塩。
(18) nが 3〜 8の整数である（12)〜(： 17)のいずれかに記载の安息香酸化合物、 そ の光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(19) nが 4 - 6の整数である（12)〜（ ）のいずれかに記載の安息香酸化合物、 そ の光学異性体またはその製薬上許容しうる埴。
(20) 4 -アミノー 5—ク αロー 2—メ トキシー N- ( ( 1 - (6 -ォキソ一 6 - フエ二ルへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ド、 4一アミ ノー 5—クロ口一 2 -メ トキシー N- ( ( 1 - (7—ォキソ一 7—フ ェニルへブチル） ピぺリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- ( ( 1 - ( 6— （ 1一イソプロ ピル一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビべリジン一 4 - ィル） メチル） ベンズァミ ド、
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 （6— （ 1 -ェチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキンル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—ク αロー 2—メ トキシー N— （ （ 1一 （6— （ 1一ナフチル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν- ( ( 1 - (6— （3—フルオロー 4ーメ トキシ フエニル） 一 6—ォキリへキシル） ピペリジン一 4一ィル〉 メチル〉 一 2—メ ト キシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— ( ( 1 - (6— （3—クロロー 4ーメ トキシフ エニル） 一 6—ォキソへキシル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— （ （ 1 一 ( 6 - (3, 4ージメ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド、
4一アミ J一 5—クロ D— Ν— （ ( 1 - (6— （4ーヒ ドロキンフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了 ミ K、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 - (6— （ 1ーメチルー 1 Η—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 - (5— （ 1ーメチルー 1 Η—インドールー 3—ィル） 一 5—ォキソペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一了ミノー 5 -クロロ一 2—メ トキシ一N— （ （ 1一 （7— （ 1ーメチルー 1 H—インドールー 3—ィル〉 一 7—ォキソヘプチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5—ォキソ一 5—フ ェ二ルペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドおよび
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1 - ( 6 - ( 1 H—インド 一ルー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） ベン ズアミ ドから «ばれる（12：)〜（16)、 （18：)〜（19)のいずれかに纪載の安息香酸化合 物またはその製薬上許容しうる坦。
(21) 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1一 ( 4一フエニルスル ホニルプチル〉 ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ドおよび
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N - ( ( 1— （5—フエニルスルホ 二ルペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ドから選ばれる（12) 〜（15)、 （17)〜（19)のいずれかに記載の安息香酸化合物またはその製薬上許容し ゥる
(22) (1)〜(21)のいずれかに K載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその 製 ¾上許容しうる塩、 および製 ¾上許容しうる添加剤からなる医薬組成物。
(23) (1：)〜 (21)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその 製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特 »とするセロトニン 4受 容体作動薬。
(24) (1)〜(21)のいずれかに K載の安息香酸化合物、 その光竽異性体またはその 製薬上許容しうる ¾を有効成分として含有することを特 ®とする消化管機能改善 剤。
(25) (1)〜(21)のいずれかに記載の安息香 »化合物、 その光学異性体またはその 製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする逆流性食道炎； «胞性繳锥症に伴う胃食道逆流などの S食道逆流疾ま、：バレツ ト症候群：偽性腸 閉塞：急性 ·慢性胃炎；胃 ·十二指腸 クローン病： ノンアルサージスべブ シァ （Non-ulcer dyspepsia)； 性大 K炎； 切除後症候群；麻酔手術後の消 化管機能不全：胃神経症、 S下垂、 糖尿病などの原因による胃排泄遅滞：消化不 良、 鼓腸、 腹部不定愁訴などの胃瞄降害；弛 «8性便秘、 慢性便秘、 脊 β 傷、 骨 底不全症などによる便秘；あるいは «敏性瞄症候群から Sばれる消化器系 ¾疾 患の治麼 ¾。
本発明化合物の特»は、 式（【I-a)〜（I I-i)の環状アミンの ¾啄子に結合した アルキル部にアミノ基、 （チォ） エーテル基、 （チォ） カルボニル基、 スルフィ ニル基またはスルホ二ル基を有していること、 および式（I I-a)〜（H-i)の環伏ァ ミンについては、 珐合手である基
- C O NH ( C H，）
が環内の 素原子に 接する 素原子以外の炭素原子に結合していることであり、 これらの特徴的な化学構造によって、 本発明化合物は 5— Η Τ\ 受容体に対して 還択的な高い親和性を有し、 かつ作動作用を示すのである。 さらに、 式（I I-a)〜 (Π-i)の環伏ァミンの ¾素原子に結合したアルキル部にァミノ、 （チォ） エーチ ル、 （チォ） カルボニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を導入すること により、 優れた吸収性を示すことも本発明化合物の特 ¾である。 なお、 本発明に おいて Γ選択的』 とは D , 受容体および 5— HT, 受容体に対して親和性が低く、 5 - HT* 受容体に対して高い親和性を有することを意味する。
上記各纪号中、 R ' におけるハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 があげられ、 好ましくは ¾素である。
R J における低极アルコキシとは、 炭素数 1 〜4佃の直鎖または分技 ift状のァ ルコキンであって、 メ トキシ、 エト シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 イソブトキシ、 第 3扱ブトキシなどがあげられ、 好ましくはメ トキシである c
R， における H换低极アルコキシの置换基としては、 フッ耒、 アルコキシ （メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシなど） 、 ァシル （ァセチル、 プロピオニルな ど） 、 シ了ノなどがあげられる。 换低极アルコキシとして、 具体的にはフルォ ロメトキシ、 2—フルォロエトキシ、 3—フルォロブロボキシ、 メ トキシメ トキ シ、 エトキシメ トキシ、 2—メ トキシエトキシ、 2—エトキンエトキシ、 3—メ トキシブロボキジ、 3—エトキシブロボキシ、 2—ォキソブロボキシ、 2—ォキ ソブトキジ、 3—ォキソブトキシ、 3—ォキソペンチルォキシ、 4一ォキソペン チルォキシ、 4ーォキソへキシルォキシ、 シァノメ トキシ、 2—シァノエトキシ、 3—シァノブロボキシなどがあげられる。
R * におけるシクロアルキルォキシとしては、 シクロブ口ビルォキン、 シクロ プチルォキシ、 シク αペンチルォキシ、 シク πへキシルォキシなどがあげられる。
R 2 におけるシクロアルキルアルコキシとは、 炭素数 1〜 3個の直銀または分 歧鎮状のアルコキシ （メ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソブロボキシなど） に炭素数 3〜 6個のシクロアルキルが S換したものであって、 シクロブ口ピルメ トキシ、 1ーシクロブ口ビルエトキシ、 2—シクロブ口ピルエトキシ、 シクロブ チルメトキシ、 シクロペンチルメ トキシ、 シクロへキシルメ トキシなどがあげら れる。
R， における低极アルキルとは、 数 1〜6佃の直羝または分技蛾状のアル キルであって、 メチル、 ェチル、 ブロビル、 イソブロビル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシルなどがあげられる。
R， における低极アルコキシとは、 における低极アルコキシと同義であり、 好ましくはメ トキシである。
R 4 , R e における低級アルキルとは、 R， における低扱アルキルと同義であ り、 メチル、 ェチル、 ブロピルが好ましい。
R 4 , R s におけるシクロアルキルとは、 炭素数 3〜6僩のシクロアルキルで あって、 シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど があげられ、 好ましくはシクロブ σピル、 シクロへキシルであり、 特にシクロへ キシルが好ましい。
R « . R » におけるシクロアルキルアルキルとは、 炭¾数 1〜4個の直蛾また は分岐鉞状のアルキル （メチル、 ェチル、 ブロビル、 イソブロビル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 3极ブチルなど） に上 ER < , R， におけるシクロアルキルが Ϊ换 したものであって、 シクロプロピルメチル、 シク aへキシルメチル、 2—シクロ へキシルェチル、 3—シク πへキシルブ αビルなどがあげられ、 シクロへキシル メチルが好ましい。
R 4 , R， におけるァリールとしては、 フ ニル、 1一ナフチル、 2—ナフチ ルなどがあげられ、 フ iニルが好ましい。
R 4 . R » における at换ァリールの置換基としては、 フッ素、 塩素、 奥素など のハロゲン、 メチル、 ェチル、 ブロビル、 イソブロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3 ©ブチルなどの ffi*數 1〜4锢の低极アルキル、 メ トキシ、 エトキシ、 プ。 ボキン、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3极ブトキンなどの炭 - 数 1〜4個の低級アルコキシ、 ヒ ドロキン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 メチレン ジォキシ、 エチレンジォキシなどのアルキレンジォキシなどがあげられる。 at换 ァリールとして、 具体的には 4ーメチルフ： Lニル、 2 , 4—ジメチルフエニル、 3 , 4—ジメチルフエニル、 4一ェチルフエニル、 2—メ トキシフ： Lニル、 3— メ トキシフエ二ル、 4ーメ トキシフエニル、 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル、 2— クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2 . 3—ジクロ口 フエニル、 2 , 4—ジク口口フエニル、 3， 4ージクロ口フエニル、 2—フルォ 口フエニル、 3—フルオロフェニル、 4一フルオロフ工ニル、 2 , 4—ジフルォ 口フエニル、 3 , 4—ジフルオロフヱニル、 3—クロロー 4ーメ トキシフ tニル、 2—クロロー 4一メチルフエニル、 3—クロロー 4一メチルフエニル、 3—フル オロー 4ーメ トキシフエニル、 4ーヒドロキシフエニル、 3 , 4—メチレンジォ キジフエニル、 4一二トロフエニル、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフ ニルなどがあげられる。
R 4 . R ' における了ラルキルとは、 拔紊数〗〜 4価の直縝または分技敏伏の アルキル （メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソブロビル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級プチルなど） に上記 . R 1 におけるァリールが置換したものであって、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエ二ルブロピル、 4一フエニルブチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチルなどがあげられ、 ベンジル、 1一ナフ チルメチル、 2—ナフチルメチルが好ましい。
R 4 , R * における s換ァラルキルの a換基は、 R * , R 8 における a換ァリ ールの置換基と同 «であり、 好ましい S換基は、 ハ aゲン、 低极アルキル、 低扱 アルコキシ、 ニトロであり、 特にフッ素、 堪素、 メチル、 メ トキシ、 ニトロが好 ましい。 a换ァラルキルとして、 具体的には 4一フルォロベンジル、 4ーメ トキ シベンジル、 4一クロ口ベンジル、 4一メチルベンジル、 4一二トロベンジル、 3. 4ージクロ口べンジルなどがあげられる。
R 4 . R 1 におけるへテロアリールとしては、 ピロリル、 ピリジル、 ピリミジ ニル、 インドリル、 インダゾリル、 チェニル、 フリル、 インダゾリニルなどがあ げられ、 好ましくは 4一ピリジル、 2—チェニル、 2—ピリミジニル、 2—イン ダゾリニルである。
R 4 , R 1 における置換へテロアリールの 11換基は、 R * , R * における置换 ァリールの置換基と同義である。
R « . R， におけるへテロ了リールアルキルとは、 ¾素数 1〜4佃の直 111また は分技锒状のアルキル （メチル、 ェチル、 プロビル、 イソブロビル、 プチル、 ィ ソブチル、 第 3极プチルなど） に上 , R 1 におけるヘテロァリールが »換 したものであって、 4一ピリジルメチル、 2— （4 -ピリジル） ェチル、 3— ( 4一ピリジル） ブロピル、 4一 （4一ピリジル） プチル、 2—チェニルメチルな どがあげられ、 4一ピリジルメチル、 2—チェニルメチルが好ましい。
R « . R 8 における ¾换ヘテロァリールアルキルの置換基は、 R， , R 8 にお ける S换ァリールの B換基と同義であり、 好ましい置换基は低扱アルキルであり、 特にメチルが好ましい。 fi換ヘテロァリールアルキルとして、 具体的には 1 ーメ チルー （インドールー 3—ィル） メチルなどがあげられる。
R 1 における低扱アルキルは、 R， における低极アルキルと同義であり、 好ま しくはメチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル、 へキシルであり、 特にメチ ル、 ェチルが好ましい。 R* におけるシクロアルキルとは、 FT , R， におけるシクロアルキルと同義 であり、 シクロブ口ビル、 シクロへキシルが好ましい。
R1 におけるシクロアルキルアルキルとは、 R* ， R5 におけるシクロアルキ ルアルキルと同義であり、 シクロブ口ビルメチル、 シクロへキシルメチルが好ま しい。
R* におけるァリールとは、 R* . * におけるァリールと同義であり、 フエ ニル、 1一ナフチルが好ましい。
R* における flftァリールの置換基は、 R* . Rs における fi换ァリールの a 換基と同義であり、 好ましい AS換基は、 ハロゲン、 低扱アルキル、 低极了ルコキ シ、 ニトロであり、 特にフッ素、 埴素、 メチル、 メ トキシ、 ニトロが好ましい。 置換ァリールとして、 具体的には 4一フルオロフ Xニル、 3—メ トキシフヱニル、 4一クロ口フエニル、 4一メチルフエニル、 4ーメトキシフエ二ル、 3. 4—ジ メ トキシフエニル、 3, 5—ジメトキシフエ二ルなどがあげられる。
R6 におけるァラルキルとは、 R* , R， におけるァラルキルと同義であり、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 2—ナフチルメチル、 1一ナフチルメチルが好 ましい。
R* における S換ァラルキルの B換基は、 . R* における ¾換ァリールの a换基と同義である。 it换ァラルキルとして、 具体的には 4 -フルォロベンジル、
4 -クロ口ベンジル、 3—メトキシベンジル、 3, 4—ジメ トキシベンジル、 3,
5—ジメ トキシベンジル、 3, 4—メチレンジォキシベンジル、 （ 1, 4一ベン ゾジォキサン一 6—ィル） メチルなどがあげられる。
R* におけるヘテロァリールとは、 R* . Rs におけるヘテロァリールと同義 である。
R* における置換へテロアリールの II換基は、 . Rs における置换ァリー ルの置換基と同義である。
R* におけるヘテロ了リールアルキルとは、 R* . R* におけるへテロアリー ルアルキルと同義である。 具体的には、 4一ピリジルメチル、 2— （4一ピリジ ル） ェチル、 2—チェニルメチルなどがあげられる。
R 1 における fi換ヘテロァリールアルキルの S换基は、 . R ' における置 換ァリールの置換基と同義である。
R 1 における低极アルキルとは、 R » における低极アルキルと同義である。
R 7 におけるシクロアルキルとは、 R * . R 5 におけるシクロアルキルと同義 である。
R 7 におけるシクロ了ルキルアルキルとは、 . R 1 におけるシクロアルキ ルアルキルと同義である。
R 7 におけるァリールとは、 ， R 8 におけるァリールと同義である。
R 7 における B换了リールの IS換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素などのハロ ゲン、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 プチル、 イソプチル、 第 3极 プチルなどの炭素数 1〜4個の低扱アルキル、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3极ブトキシなどの炭素数 1〜4 個の低极アルコキシ、 トリフルォ oメチルなどのハロアルキル、 ヒドロキジ、 二 トロ、 ァミノ、 ァセチルァミノなどのァシルァミノ、 シァノ、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどのアルキレンジォキシなどがあげられ、 好ましくは K素数 1〜4佃の低极アルキル、 炭素数 〜 4個の低极アルコキシ、 ハ σアルキル、 ハ ロゲン、 ヒドロキジ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 アルキレンジォキシであり、 特に メチル、 ェチル、 メ トキシ、 フッ素、 埴素、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチレンジォ キシが好ましい。 fi换ァリールとしては、 具体的には 4一メチルフエニル、 2 . 4ージメチルフエニル、 3 , 4—ジメチルフエニル、 4一ェチルフエニル、 2— メトキシフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 4ーメ トキシフエ二ル、 3 , 4—ジ メ トキシフエ二ル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエ ニル、 2 , 3 -ジク α口フエニル、 2， 4ージクロ口フエニル、 3 , 4—ジクロ 口フエニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフヱニル、 4一フルォ σフエ ニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4ージフルオロフェニル、 3—クロ口 一 4ーメ トキシフエニル、 2—クロロー 4一メチルフエニル、 3—クロロー 4一 メチルフ ニル、 3—フルオロー 4ーメ トキシフ ニル、 4ーヒ ドロキシフエ二 ル、 3 , 4—メチレンジォキシフエニル、 4一二トロフエニル、 4一アミノー 5 一クロ π— 2—メ トキシフ Xニルなどがあげられる。
R 7 におけるァラルキルとは、 , R 1 におけるァラルキルと同義であって、 1一ナフチルメチルが好ましい。
R 1 における B換ァラルキルの置換¾は、 R 7 における置換ァリールの a換基 と同義である。 at换ァラルキルとして、 具体的には 4一フルォ 0ベンジル、 4一 クロ口ベンジル、 3， 4ージクロ口ベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 4ーメチ ルベンジル、 4一二トロべンジルなどがあげられる。
R 7 におけるヘテロァリールとは、 ピロリル、 ピリジル、 イン ドリル、 インダ ブリル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサブリル、 ベンゾチェニル、 ベン ゾフリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾチアブリル、 ベンゾイソチアブリル、 ベ ンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリルなどがあげられ、 好ましくは 2—チ ェニル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 1 H—インド 一ルー 3—ィル、 3—べンゾイソチアゾリル、 3—べンゾイソォキサブリルであ る 0
R 7 における S換ヘテロァリールの »換基としては、 フッ素、 塲素、 臭素など のハロゲン、 メチル、 ェチル、 ブロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3极ブチルなどの炭素数 1〜4個の低极アルキル、 メ トキシ、 エトキン、 プロ ボキシ、 イソブ αボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3极ブトキンなどの炭亲 数 1〜4個の低极アルコキシ、 シクロブ口ピルメチル、 シクロへキシルメチルな どのシク σアルキルアルキル、 ベンジルなどのァラルキル、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノなどがあげられ、 好ましくは崁素数 1〜4個の低极アルキル、 炭 索数 1〜 4価の低扱了ルコキシ、 ハロゲン、 シクロアルキルアルキル、 了ラルキ ルであり、 特にメチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピル、 メ トキシ、 塩素、 シ ク Dへキシルメチル、 ベンジルが好ましい。 匿換ヘテロァリールとして、 具体的 には 1 ーメチルー 1 Η—インドール一 3—ィル、 1 ーェチルー i Η—イン ドール 一 3—ィル、 1 ーブロビル一 1 H—インドールー 3—ィル、 1一イソブ πビル一 1 H—イン ドール一 3—ィル、 1 ーシクロへキシルメチルー 1 H—インドール一 3—ィル、 1 一べンジルー 1 H—インドールー 3—ィル、 1 , 5—ジメチルー 1 H—インドールー 3—ィル、 1 ーメチルー 5—クロロー 1 H—インドールー 3— ィル、 1 ーメチルー 5—メ トキシー 1 H—インドールー 3—ィル、 2—メチルー 3—べンゾ 〔b〕 フリル、 1 , 2—ジメチルー 1 H—インドールー 3—ィル、 1 一プチルー 1 H—インドール一 3—ィルなどがあげられる。
R ' におけるヘテロァリールアルキルとは、 素数〗〜 4価の直縝または分枝 ϋ状のアルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 第 3极プチルなど） に上 SR 7 におけるヘテロァリールが S換したものであ つて、 4一ピリジルメチル、 2— （ 4一ピリジル） ェチル、 3— （ 4一ピリジル） ブロピル、 4一 （ 4一ピリジル） プチル、 2—チェニルメチル、 （ 1 H—インド 一ルー 3—ィル） メチルなどがあげられる。
R における a換ヘテロァリールアルキルの 换基は、 R t における a换ァリ ールの置换基と同義であり、 好ましい 11换基は低极アルキルであり、 特にメチル が好ましい。 置換へテロアリールアルキルとして、 具体的には 1 ーメチルー （ 1 H—インドール一 3—ィル） メチルなどがあげられる。
基一 Y— ( C H , ) , 一 Zの好ましい具体例としては、 1 一 （ 3—アミ ノブ口 ビル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （4一アミノブチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—アミノペンチル） ビべリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6—アミノへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—ジメチルァミノペンチル） ピぺリジン一 4一 ィル、 1 一 （ 5—ジェチルァミノペンチル） ビぺリジン— 4一ィル、 1 一 （ 6— ジェチルァミノへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1— ( 5—シクロへキンルァ ミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4ーシクロへキンルメチルァミノ ブチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—シクロへキシルメチルァミ ノペンチ ル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6—シクロへキシルメチル了ミノへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 - ( 3—べンジルアミノブ口ピル） ビぺリジン一 4一 ィル、 1一 （ 4一べンジルアミノブチル） ビぺリジン一 4 -ィル、 1一 （5—べ ンジルァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6—ベンジルァミノへキ シル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 ( - ( 4一フルォロベンジルァミノ） プチ ル） ビぺリジン一 4—ィル、 1一 （5— （4一フルォロベンジルァミ ノ） ベンチ ル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 - (4一 （4一クロ口ベンジルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5— （4一クロ口ベンジルァミ ノ） ペンチル） ビ ペリジン一 4一ィル、 1一 （4一 （4ーメ トキシベンジルァミノ） ブチル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1一 （5— （4ーメ トキシベンジルァミノ） ペンチル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （4ーメ トキシベンジル了ミノ） へキシル） ピべ リジン一 4一ィル、 1一 （4一 （4一メチルベンジルァミノ） プチル） ビベリジ ンー 4一ィル、 1一 （ 5— (4一メチルベンジルァミノ） ペンチル） ビペリジン 一 4一ィル、 1一 （6— (4 -メチルベンジルアミノ） へキシル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 （ 5— （ 4一二トロベンジルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4 一ィル、 1一 （ 6— （ 4一二トロベンジルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一 ィル、 1一 （3— （3, 4—ジク ππベンジル了ミノ） ブロピル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （4一 （3, 4—ジクロ口ベンジルァミ ノ） プチル） ビぺリジン - 4一ィル、 1ー （5 - (3, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） ペンチル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1 - (6- (3, 4—ジクロ口ベンジルァミ ノ） へキシル） ビ ペリジン一 4一ィル、 1一 （5— （2 -チェニルメチルァミ ノ） ペンチル） ビべ リジン一 4一ィル、 1一 （6— （2—チェニルメチルァミ ノ） へキシル） ビベリ ジン一 4一ィル、 1一 （4一 （4一ピリジルメチルァミノ） プチル） ビべリジン 一 4一ィル、 1一 （5— （4一ピリジルメチルァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル、 1一 （ 5— （ 1一ナフチルメチルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4 一ィル、 1一 （ 6— （ 1一ナフチルメチルァミノ） へキンル） ビペリジン一 4一 ィル、 1一 （ 5— （2—ナフチルメチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4ーィ ル、 1一 （ 6— （ 2—ナフチルメチルァミノ） へキシル） ピペリジン一 4一ィル， 1 - ( 4 - (N—メチルー N—ベンジルァミノ） ブチル） ビペリジン一 4一 1 - ( 5 - ( N—メチルー N—ベンジルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4ーィ ル、 1 一 （ 3— （N—ェチルー N—ベンジルァミノ） プロビル） ビぺリジン一 4 一ィル、 1 一 （ 4一 （N—ェチルー N—べンジルアミノ） プチル） ビぺリジン一 一ィル、 1 一 （ 5— （N—ェチルー N—ベンジルァミノ〉 ペンチル） ビペリジ ンー 4一ィル、 1 一 （ 6— （N—ェチルー N—ベンジルァミ ノ） へキシル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （N— n—プロビル一 N—ベンジルァミノ） ペン チル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （N—ェチルー N—シク oへキシルァ ミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （4一 （N—ェチルー N— （シク αへキシルメチル） ァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （Ν— ェチルー Ν— （シクロへキシルメチル） ァミノ） ペンチル〉 ピぺリジン- 4 -ィ ル、 1 一 （ 4一 （Ν—ェチルー Ν— ( 4一フルォロベンジル） ァミノ） プチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （Ν—ェチルー Ν— （4一フルォロベンジル） ァミノ） ペンチル） ビべリジン一 4一ィル、 1 一 （4一 （Ν—ェチルー Ν— ( 4 一クロ口ベンジル） ァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル、 1 一 （ 5— （Ν— ェチルー Ν— （4一クロ口ベンジル） ァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （Ν—ェチルー Ν— ( 4一メチルベンジル） ァミノ） ペンチル） ビべ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （Ν—ェチルー Ν— （ 4一メチルベンジル） ァミ ノ〉 へキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （Ν—ェチルー Ν— （4 ーメ トキシベンジル） ァミノ） ベンチル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （Ν— ェチル - Ν— （ 4ーメ トキシベンジル） ァミノ） へキシル） ビペリジン一 4ーィ ル、 1 一 （ 5— （Ν—ェチルー Ν— （4一二トロベンジル） ァミノ〉 ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （Ν—ェチルー Ν— （4一二ト αベンジル） ァミノ） へキシル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 3 - ( Ν—ェチル一Ν - ( 3 . 4ージクロ口ベンジル） ァミノ） ブロビル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4一 (Ν—ェチルー Ν— （ 3 , 4—ジク口口ベンジル） ァミノ） ブチル） ビぺリジン 一 4一ィル、 1 一 （ 5— （Ν—ェチルー Ν— （ 3 . 4—ジクロ口ベンジル） アミ ノ） ベンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （Ν—ェチル一Ν— （ 3 . 4 ージクロ口ベンジル） ァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4一 （ N—ェチルー N— （2—チェニルメチル） ァミノ） プチル） ビぺリジン一 4 -ィ ル、 1 一 （ 5— （N—ェチルー N— ( 2一チェニルメチル） ァミ ノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （N—ェチルー N— （2—チェニルメチル） ァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （4一 （N—ェチルー N— ( 4 一ピリジルメチル） ァミノ） プチル） ピペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （N— ェチルー N— （ 4一ピリジルメチル） ァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル、 1 - ( 5— （N—ェチルー N— （ 1一ナフチルメチル） ァミノ） ペンチル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （N—ェチルー N— （ 1一ナフチルメチル） アミ ノ〉 へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （N—ェチルー N— （ 2—ナ フチルメチル） ァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （N—ェ チルー N— （2—ナフチルメチル） 了ミノ） へキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （N—メチルー N—フエニルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4ーィ ル、 1 一 （ 6— （N—メチルー N—フエニルアミノ） へキシル） ビペリジン一 4 一ィル、 1 一 （ 3—フエノキシプロピル） ピべリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4ーフ エノキシプチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5—フエノキシベンチル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 6 -フエノキシへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （3— ( 一フルオロフエノキシ） ブロビル） ビベリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4 - ( 一フルオロフ ノキジ） プチル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （ 4一フルオロフエノキシ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4一 （4一 クロ口フエノキン） プチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （4一クロロフ エノキン） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （4— ( 4一メチルフエノキ シ） プチル） ピべリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （4ーメチルフエノキシ） ペン チル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 3—ベンジルォキシブ口ビル） ピぺリジン 一 4一ィル、 1 一 （ 4一ベンジルォキシブチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—べンジルォキシペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6—べンジルォキ 'ンへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 3—フエ二ルチオブロピル） ピペリ ジン一 4 -ィル、 1一 （ 4一フエ二ルチオプチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 (5—フエ二ルチオペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （6—フエ二ルチオ へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （3— ( 一フルオロフェニルチオ） プ 口ビル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （4一 ( 一フルオロフ Λ二ルチオ） ブチ ル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 （ 5— ( 4一フルオロフ ニルチオ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （4一 (4一クロ口つ 二ルチオ） プチル） ピペリ ジン一 4一ィル、 1 一 （5— （4ーク c口フエ二ルチオ） ペンチル） ビペリジン 一 4一ィル、 1 一 （4一 (4一メチルフエ二ルチオ） プチル） ビペリジン一 4一 ィル、 1一 （ 5— （4一メチルフエ二ルチオ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 3—べンジルチオブロビル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 - (4一べンジル チォブチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5—べンジルチオペンチル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1一 （ 6—べンジルチオへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （ 4一クロ oベンジルォキジ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 (5— （ 2—フエニルェチルォキシ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル、 1一 （ 5一 （ 2一ナフチルメ トキシ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 5—シ クロへキジルメ トキシペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 - 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( 6— （2, 3—ジフルオロフ ニル） 一 6 -ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2, 4—ジフルォ 口フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— (2, 5—ジフルォ oフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 (6— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4 一ィル、 1一 （6— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—ォキソへキシル） ビ ペリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3. 5—ジフルオロフェニル） 一 6—ォキソ へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2—クロロフ： Lニル） 一 6—ォ
2 B キソへキシル） ビぺリジン一 4 -ィル、 1一 （6— （3—クロ口フエニル） 一 6 ーォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4一クロ口フエニル） - 6ーォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （7— （4一クロ口フエ二 ル） 一 7—ォキソヘプチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （6— （2, 3—ジク 口口フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （6— （2, 4ージクロ αフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6 - (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4ーィ ル、 1一 （ 6— （2, 6—ジクロ πフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビベリジ ンー 4一ィル、 1一 （6— （3, 4—ジクロロフ Iニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3, 5—ジクロ口フエニル） 一 6—ォキソ へキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4 -プロモフエ二ル） 一 6 -ォ キソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2—メチルフエニル） 一 6 ーォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 3—メチルフエニル） 一 6ーォキソへキシル） ビべリジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （ 4一メチルフエ二 ル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2—ェチルフ ェニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （6— (3ーェチ ルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— (4 - ェチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6—ォ キソー 6— （2—プロピルフ ニル） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6—ォキソ一 6— （3—プロピルフ ニル） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6—ォキソ一 6— （4一プロビルフエニル） へキシル） ビぺリジン一 4一 ィル、 1一 （6— （2—イソプロビルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1 一 （6— （3— Ϋソブ oビルフ ニル） 一 6—ォキソへキシ ル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4一イソプロビルフエニル） へキシル） ビべリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4一ブチルフエニル） 一 6—ォキソへキシ ル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （6— (2. 3—ジメチルフエニル） 一 6—才 キソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2. 4—ジメチルフエニル）
2 0 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2 , 5—ジメチル フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （2 , 6 ージメチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6 一 （3 , 4—ジメチルフ ニル） 一 6—才午ソへキシル〉 ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （3 , 5—ジメチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 2—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1 一 （6— （3—メ トキシフエ二ル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4ーメ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキ シル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフエ二 ル） 一 6—ォキソへキシル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 3—プロモー 4ーメ トキシフヱニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン 一 4一ィル、 1一 （6— （3—フルオロー 4一メチルフエニル） 一 6—ォキソへ キシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3—クロ口一 4一メチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3—ブロモー 4一 メチルフ ニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （ 4ーメ トキシー 2—メチルフ Λニル） 一 6—ォキソへキシル） ビベリジン一 4一 ィル、 1 一 （ 6— （ 4ーメ トキシー 3—メチルフエニル） - 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （3 , 4—ジメ トキシフ Lニル） 一 6 -ォキ ソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4—ヒドロキンフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3 , 4—ジヒ ドロキ シフ iニル） 一 6 -ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— ( 2— ァミノフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6— ( 3—ァミ ノフ： tニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6 一 （4ーァミノフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 ( 6— （ 2—ァセトァミノフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリ ジン一 4一 ィル、 1 一 （ 6— （ 3—ァセトァミノフエニル） 一 6—ォキソへキンル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （4ーァセトァミノフエニル） 一 6—ォキソへキシ ル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （6— （2—二トロフエニル） 一 6—ォキソへ キシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （3—二トロフエニル） 一 6 -ォキ ソへキシル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （4一二トロフエニル） 一 6 - ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （2—トリフルォロメチル フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （3—ト リフルォロメチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 4一トリフルォロメチルフヱニル） 一 6—ォキソへキシル） ビベリジ ンー 4一ィル、 1 一 （ 6—ォキソ一 6— （ 2—チェニル） へキシル） ビぺリジン 一 4一ィル、 1 一 （ 6—ォキソ一 6— （3—チェニル） へキシル） ピペリジン一 一ィル、 1 一 （ 6—ォキソ一 6— （2—べンゾ [ b ] チェニル） へキシル） ビ ペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6—ォキソ一 6— （3—べンゾ [ b ] チェニル） へ キシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1 ーメチルー 1 H—インドール一 3一ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジン一 4一ィル、 I 一 （ 6— （】 ーェ チルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一 ィル、 1一 （ 6— （ 1 ーブロビル一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキソ へキシル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1一イソプロビル一 1 H—イン ドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— ( 1 一べンジルー 1 H—インドールー 3 -ィル） - 6 -ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1 ーシクロへキシルメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1 H— インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 7 - ( 1 ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） - 7—ォキソへブチル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1一ナフチル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1 一 （6— （2—ナフチル） 一 6—ォキソへキシル） ビベリジ ンー 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 2—フリル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （ 3—フリル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一 ィル、 1一 （ 6— （2—べンゾ [b] フリル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジ ンー 4一ィル、 1一 （ 6— （ 3 -ベンゾ [b] フリル） 一 6—ォキソへキンル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6—ォキソ一 6 - ( 2—ピリジル） へキシル） ビ ペリジン一 4一ィル、 1一 （ 6—ォキソ一 6— （ 3—ピリジル） へキシル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1一 （ 6—ォキソ一 6— （ 4一ピリジル） へキシル） ビぺリ ジン一 4一ィル、 1一 （6— （3. 4—メチレンジォキシフエニル） 一 6—ォキ ソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （4一フエニルスルホニルブチル） ピ ベリジン一 4一ィル、 1一 （ 5—フエニルスルホニルペンチル） ビぺリジン一 4 一ィル， 1 - ( 6—フエニルスルホニルへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 ( 5ーフ iニルスルフィ二ルペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1一 （6— （1, 5—ジメチルー 1 H—イン ドール一 3—ィル） 一 6-ォキソへキンル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （5—クロ口一 1一 メチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキリへキシル） ピぺリジン一 4 一ィル、 1一 （6— （5—メ トキシー 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3—べンゾイソチ ァゾリル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3—べ ンゾイソォキサゾリル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 5 - ( 1ーメチルー 1 H-インドール一 3—ィル） 一 5—ォキソペンチル） ビべ リジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （ 2 -メチルー 3 -ベンゾ [ b ] フリル） 一 6 - ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3—クロ口フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4 -ィル、 1一 （6— （2—クロ口フエニル） 一 6—ォキソへキジル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （2—クロロー 4一 メチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （ 3—クロロー 4一メチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4ーィ ル、 1一 （6— （2, 3—ジクロロフ iニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジ ンー 4一ィル、 1一 （6— （2—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビ ペリジン一 4一ィル、 1 一 （6— （ 3—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキシ ル） ピぺリジン一 4 -ィル、 1 一 （ 6— （2—フルオロフ ニル） 一 6—ォキソ へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （3—フルオロフェニル） 一 6— ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 4一二トロフ Xニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4—ィル、 1 一 （3—ォキソ一 3 -フエニル ブ αピル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （ 4一ォキソ一 4ーフ iニルプチル） ビ 口リジン一 3 -ィル、 1 - ( 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （6—ォキソ一 6—フエ二ルへキシル） ピロリジン一 3—ィル、 1 - ( 7—ォキソ一 7—フエ二ルへブチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （ 8— ォキソ一 8—フエニルォクチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （ 6— （ 1 , 2— ジメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル〉 ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1一プチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキ ソへキシル） ビぺリジン一 4 -ィル、 1 一 （7 - ( 3—クロ口フエニル） 一7— ォキソヘプチル） ビぺリジン一 4一ィル、 4ーメ トキシー 1 一 （4一 （ 1一ナフ チルスルホニル） プチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （5— （ 1一ナフチルス ルホニル） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル、 4ーメ トキシー 1 一 （4一 （ 1一 ナフチルメチルスルホニル） プチル） ビぺリジン一 4一ィル、 4ーメ トキシー 1 一 （5— （ 1一ナフチルメチルスルホニル） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （7— （ 1 ーメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 7—ォキソヘプチル） ピぺリジン一 4一ィル、 4ーヒド αキシ一 1 - ( 6 -フエ二ルー 6—ォキソへキ シル） ビぺリジン一 4一ィル、 4ーメ トキシー 1 ー （ 6—フ Λ二ルー 6 -ォキソ へキ'ンル） ビペリジン一 4一ィル、 4ーメ トキシー 1 一 （ 4—フエニルスルホニ ルプチル） ビペリジン一 4ーィルなどがあげられる。
好ましくは、 1 一 （ 6— （Ν—べンジルー Ν—ェチルァミノ） へキシル） ピぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （6— （ベンジルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4 - ィル、 1 一 （ 5— （ 1一ナフチルメチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4ーィ ル、 I 一 （5— （Ν—ェチルー Ν— （4一フルォロベンジル） 了ミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— （N—べンジル一N—プロピルァミ ノ） ペン チル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 5— （シクロへキシルメチルァミノ） ペン チル） ビべリジン一 4 -ィル、 1 一 （4一 （N— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 N—ェチルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— （3 , 4—ジ クロ口ベンジルァミノ） へキシル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （N—ェ チルー N— （4一メチルベンジル） ァミ ノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （6— （N—ェチルー N— （ 4一二トロベンジル） ァミノ） へキシル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （5— （4一メチルベンジルァミノ） ペンチル） ビペリ ジン一 4一ィル、 1一 （6— （N—ェチルー N— （2—チェニルメチル） ァミノ） へキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5— （2—ナフチルメチルァミノ） ぺ ンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6— （ 4ーメ トキシベンジルァミノ） へ キシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （N— （ 2—チェニルメチル） ァミ ノ） へキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—べンジルチオペンチル） ビぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—べンジルォキシペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 - ( 5—フエノキシベンチル） ビべリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5—フエニルチ ォペンチル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5— ( 4 -クロロベンジルォキシ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4一フエノキシプチル） ビぺリジン一 4 -ィル、 1 一 （ 6—フエ二ルー 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 - ( 7一フエ二ルー 7—ォキソヘプチル） ビべリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— ( 1一ナフチル） 一6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 3—フルォ α— 4ーメ トキシフユ二ル） — 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4 一ィル、 1 一 （ 6— （3—クロロー 4ーメ トキシフ 二ル） 一 6—ォキソへキシ ル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （3. 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 6— ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 4ーヒドロキシフエニル） - 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4 -ィル、 1 一 （ 6— （ 1一ナフチル） 一 6ーォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1 ーメチルー 1 Η— ィンドール一 3—ィル） 一 6—ォキリへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 一 （ 5 - ( 1ーメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 5 -ォキソペンチル） ピぺ リジン一 4一ィル、 1 一 （ 7— （ Iーメチルー 1 H—イン ドールー 3—ィル） 一 7ーォキソへブチル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1 ーェチル- 1 H— ィンドール一 3—ィル） ― 6—ォキソへキシル） ビペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 6— （ 1一イソプロピル一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 5—フエ二ルー 5—ォキソペンチル） ビぺリジン 一 4一ィル、 1一 （6— （ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （4一フエニルスルホニルブチル） ビぺリジン一 4 一ィル、 1一 （ 5—フ iニルスルホニルペンチル） ピぺリジン一 4ーィルである。 本発明化合物の製薬上許容しうる ffiとしては、 酸付加塩および第 4极アンモニ ゥム埴があげられる。 酸付加 ¾としては、 たとえば塩酸塩、 硫酸坦、 臭化水素酸 塩、 リン酸塩、 R?»¾、 メタンスルホン »塩、 エタンスルホン酸圪、 フマル酸 ¾、 マレイン酸塩、 安息香酸 a、 クェン酸坦、 リンゴ酸塩、 マンデル酸 、 パラトル エンスルホン黢塩、 Bt酸塩、 コハク »塩、 マロン酸塩、 乳酸塩、 サリチル酸塩、 没食子酸塩、 ビクリン »塩、 酸塩、 ァスコルビン酸塩、 トリフルォロ K酸塩、 酒石酸 «があげられる。 第 4极アンモニゥム埴としては、 たとえばメチルアイォ ダイド、 メチルブロミ ド、 ェチルアイオダィ ド、 ェチルプロミ ドなどの低极アル キルハライド、 メチルメタンスルホネート、 ェチルメタンスルホネートなどの低 級アルキルスルホネート、 メチル p—トルエンスルホネートなどの低极アルキル ァリールスルホネートなどとの第 4极アンモニゥム塩があげられる。 また、 化合 物 （I)の式 U I-a)〜（I卜 i)における N—ォキシド化合物も、 本発明化合物に包含 される。 また、 本発明化合物は水和物 （ 1水和 ¾、 1 2水和物、 3 2水和物 など） 、 溶媒和物であってもよい。
本発明化合物またはその製薬上許容しうる埴のうち、 不斉原子が存在する埸合、 少なくとも 2種類の光学異性体が存在する。 本発明はこれらの光学異性体および そのラセミ体も包含される。 また、 シス体、 トランス体の幾何異性体もしくはそ れらの混合物も含まれる。 本発明の化合物は、 以下の方法により製造することができる。
方法 1 ：化合物 （0は、 下 κの経路により合成することができる,
Figure imgf000038_0001
〔式中、 P l はハロゲン （塩素、 ¾¾、 ヨウ素など） 、 スルホニルォキシ （メ夕 ンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシなど） などの 基を示し、 他の記号は前記と同義である。 〕 すなわち、 化合物 u)は化合物 （π【）を化合物 ν) と適当な 媒中埴基の存 在下で反応させることによつて製造することができる。
反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1 , 2—ジク α αェタン、 ク α口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロビルアルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどがあげ られる。 用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 酸カリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 拔酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリエチル ァミ ン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ビリジン、 水素化ナトリウム、 ナトリウ ムメトキシド、 カリウム第 3极ブト +シドなどがあげられる。 反応温度は、 用い る溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 4 O 'Cであり、 反応時簡は、 反応温 度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
方法 2 ：方法 1に示した中 Iffl体である化合物 （Π Ι)は、 下記の S路により合成す ることができる。
Figure imgf000039_0001
接合 HjNCCH m-Y-P2 (VI)
Figure imgf000039_0002
(式中、 P 1 は第 3扱プトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 イソブ πビルォキシカルボニルなどのウレタン型ァミノ保護基を示し、 他の記号は前記 と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （V)により表されるカルボン酸あるいはその反応性誘導体類 を化合物 （VI) と適当な溶媒中 ¾合させて化合物 （VI 0とした後、 これを脱保 » することにより化合物 （I I I)を製造することができる。
化仓物 （V)が遊離のカルボン »である場合、 縮合反応は通常の棺合刑を用いて 行われる。 ½合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3 一 （ 3—ジメチルアミノブ口ビル） カルポジイミ ド塩酸塩、 カルボニルジイミダ ブール、 N—メチルー 2—クロロピ ΰジニゥムアイオダィドなどがあげられる。 本反応は、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール、 N—メチルモルホリンなどの有 機塩基の存在下で «f合させることが好ましい。 用いられる溶媒としては、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 ベンゼンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる 溶媒の種類によって異なるが、 通常一 2 0〜5 0でであり、 反^時間は、 反応温 度により異なるが、 通常 1一 2 4時面である。
化合物 （V)がカルボン酸の反応性誘導体類 （酸ハロゲン化物、 a無水物、 混合 酸無水物、 エステルなど） である場合、 被合反応は通常、 適当な溶媒中、 必要に 応じて塩基の存在下にて行われる。 必要に応じて用いられる塩基としては、 i¾K ナトリウム、 ！¾¾力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナ トリウム、 水黢化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 用いられる溶媒としては塩化メチレン、 ク π口ホル ム、 醉酸ェチル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセト 二トリル、 ベンゼン、 トルエンまたはこれらの S合溶媒などがあげられる。 反応 温度は、 用いる溶 «ίの種類によって異なるが、 通常一 3 0〜5 O 'Cであり、 反応 時間は、 反応 fi度により異なるが、 通常 1〜2 4時圚である。
化合物 （VI Πの脱保護反応は、 アミノ保 SI基を脱保 »する I»に一般的に fflいら れる方法により行うことができるが、 たとえば Ρ ' が第 3級ブトキシカルボニル である場合は、 必要に応じて適当な溶媒中、 酸で処理することにより行うことが できる。 本反応において用いられる酸としては、 アミ ド桔合が加水分解されない 限りいかなるものでもよく、 たとえば塩化水素、 琉酸、 トリフルォロ Κ酸、 トリ フルォロメ夕ンスルホン酸があげられる。 必要に応じて用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イッブ口ビルアルコール、 テトラヒド 口フラン、 アセトン、 ft酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 水またはそれらの混合溶媒などがあげられる。 反応温度は氷冷下から溶媒の a流 温度、 好ましくは室温であり、 反応時面は 3 0分〜 5時間である。
方法 3 ：化合物 （I)は、 下 の経路により合成することもできる。
Figure imgf000041_0001
HiN(CHi)m-Y-(CH2)n-Z (VI I I)
CO H(CH2)Bi-Y-(CHi)n-Z
(I)
Η,Ν ' - 、R,
(式中、 各記号は前 ¾と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （【）は化合物 （V)により表されるカルボン酸あるいはその反 応性誘導体類を化合物 （VI 1 D と速当な溶媒中始合させることによって製造する ことができる。
化合物 （V)が遊 のカルボン酸である場合、 »合反応は通常の槠合剤を用いて 行われる。 »合剤としては、 ジシク oへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3 一 （ 3—ジメチルアミノブ口ピル〉 カルポジイミ ド塩酸塩、 カルボニルジイミダ ブール、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥムアイオダィドなどがあげられる。 本反応は、 1ーヒドロキシベンゾトリアブール、 N—メチルモルホリンなどの有 機坦基の存在下で »合させることが好ましい。 用いられる溶媒としては、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 ベンゼンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる ¾媒の ¾類によって異なるが、 通常一 2 (！〜 5 O 'Cであり、 反応時間は、 反応温 度により異なるが、 通常 1〜2 4時面である。
化合物 （V)がカルボン酸の反 性誘導体類 （»ハロゲン化物、 酸無水物、 混合 酸無水物、 エステルなど） である場合、 ¾合反 ct、は通常、 a当な溶媒中、 必要に 応じて塩基の存在下にて行われる。 必要に応じて用いられる塩基としては、 拔酸 ナトリゥム、 炭黢カリゥム、 ]¾酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 トリェチル了ミ ン、 ジイソプロビルェチルァミ ン、
3 Θ ビリジンなどがあげられる。 用いられる ¾媒としては塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 St酸ェチル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセト 二トリル、 ベンゼン、 トルエンまたはこれらの混合溶媒などがあげられる。 反応 温度は、 用いる溶媒の «類によって異なるが、 通常一 3 0〜5 O 'Cであり、 反応 時闉は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時朋である。
方法 4 ：化合物 Π)において、 Zが式一 N(R *)(R S)であり、 R < が低极アルキ ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 S换ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルを示し、 R s が水素 により表される化合物は、 下 の ^路により合成することができる。
¾元的 N-
Figure imgf000042_0001
(式中、 R "は水素、 炭素数 1〜 5個のアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ ラルキル、 ff換ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルまたは IS换ヘテロァリール アルキルを、 R 4 は 素数 1〜6個のアルキルまたはシクロアルキルを、 R "は 炭素数 1〜6佃のアルキル、 シクロャルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァラル キル、 S换了ラルキル、 ヘテロ了リールアルキルまたは IS換ヘテロァリールアル キルを示し、 他の記号は前 Kと同義である。 ）
すなわち、 化合物 (I-b)は化合物 (卜 a)を化合物 (IX-a) または化合物 (IX-b) と適当な溶媒中、 遠元的 N—アルキル化反 ECを行うことにより製造することがで さる
還元的 Ν—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタ ノール、 ブロパノール、 ft»ェチル、 テトラヒド αフラン、 ジォキサン、 ジメチ ルホルムアミ ド、 fftaなどがあげられる。 用いられる 元的 N—了ルキル化剤と しては、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 水紊化ホウ素ナトリウム、 ギ酸、 ギ 酸ナトリウムなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種頻によって異なる が、 0て〜8 O 'Cであり、 反応時 fflは、 反応温度により異なるが、 通常〗〜 2 4 時間である。
方法 5 ：化合物 （I)において、 Zが式一 N R ^CR 1)であり、 R < . R » が同一 または異なって、 それぞれ低极アルキル、 シクロ了ルキル、 シクロアルキルアル キル、 ァラルキル、 at换ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルまたは at换ヘテロ ァリールアルキルにより表される化合物は、 下 εの経路により合成することがで きる。
3元的 N-
Figure imgf000043_0001
(式中、 R は水素、 炭素数 1〜5個の了ルキル、 シクロ了ルキル了ルキル、 ァ ラルキル、 a换ァラルキル、 へテ oァリールアルキルまたは fi换ヘテロァリール アルキルを、 R l iは炭素数 1〜 6畑のアルキルまたはシク oアルキルを、 は 宋數 1〜6価のアルキル、 シクロアルキル、 シクロ了ルキルアルキル、 了ラル キル、 S换ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルまたは fi換ヘテロァリールアル キルを示し、 他の ¾号は前 と岡義である。 ）
すなわち、 化合物 U-c)は化合物 （【-b)を化合物 (X-a)または化合物 (X-b)と ¾当な溶媒中、 還元的 N—アルキル化反 耷行うことにより製造することができ る。
S元的 N—アルキル化反応に用いられる »媒としては、 水、 メタノール、 ェ夕 ノール、 プロバノール、 醉黢ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチ ルホルムアミ ド、 醉酸などがあげられる。 用いられる ¾元的 N—アルキル化剤と しては、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ギ»、 ギ 酸ナトリウムなどがあげられる。 反応 fi¾は、 用いる溶媒の種類によって異なる が、 0で〜 8 (TCであり、 反応時 IWは、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4 時 IBである。
方法 6 ：化合物 （I)において、 Zが式- N H (R または— N(R （R )により 表される化合物は、 下 Eの経路により合成することができる。
Figure imgf000044_0001
(式中、 H a 1は塩素、 具素、 ヨウ素などのハロゲンを、 R "は低极アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 IB换ァリール、 ァラルキ ル、 置換ァラルキル、 ヘテロァリール、 16换ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキルまたは 换ヘテロァリールアルキルを示し、 他の K号は前記と同義である。 ) すなわち、 化合物 （I-h)は化合物 （l-a)と H a 1一 R ^を了ルキル化反応に付 すことにより製造することができる。
本反応に用いられる溶媒としては、 堪化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロピルアルコー ル、 プ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどが あげられる。 用いられる塩基としては、 ナ ト けゥ厶、 炭 aカリウム、 崁酸水 素ナトリウム、 垅»水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水 a化力リゥム、 トリェ チルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反 塩 度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 4 0で、 反 時問は、 反 温度により異なるが、 通常 1〜2 4時 raである。
次いで、 得られた化合物 （卜 h)を、 再度 H a 1一 R 1 4と上 15条件下で反 させ ることにより、
Figure imgf000045_0001
(式中、 R "は低极アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ ール、 置换ァリール、 ァラルキル、 S换ァラルキル、 ヘテロァリール、 β换へテ ロアリール、 へテ αァリールアルキルまたは S换ヘテロァリールアルキルを示し、 他の記号は前記と岡義である。 ） により表される化合物 （卜 i)を製造することが できる。
方法 7 ：化合物 （I-a)は、 下記の綞路により製造することができる。
CXI)
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （卜 a)は化合物 （Π Ι)を ¾当な 媒中、 ¾基の存在下化合物 (XI)とアルキル化反応を行い、 化合物 （ΧΠ)とした後、 これを適当な溶媒中埴基 の存在下で処理することにより製造することができる。
化合物 （I I I)のアルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口ェタン、 クロ αホルム、 メタノール、 エタノール、 ブ cパノール、 イソブロビルアルコール、 プ夕ノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどがあげられる。 用いられる塩基としては、 K ナトリウム、 炭 »カリウム、 崁»水素ナトリウム、 Κ酸水素カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酞 化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ビリジンなどが あげられる。 反 !£：温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 4 0 •Cであり、 反 IS時閲は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。 化合物 （XI I)から化合物 （卜 a)への反応に用いられる溶媒としては、 メタノー ル、 エタノール、 ブロパノール、 イソブ CJビルアルコール、 プ夕ノールなどがあ げられる。 用いられる ¾基としては、 ヒドラジン水和物、 メチルヒドラジン、 フ ェニルヒドラジン、 メチルァミンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の 種類によって異なるが、 通常 5 O 'Cから用いる溶媒の沸点であり、 反 ^時間は、 反 CSfi度により異なるが、 通常 1〜1 0時間である。
方法 8 ：化合物 （ΧΠ)は下記の経路により合成することもできる,
Figure imgf000047_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
すなわち、 化仓物 (XI I)は化合物 （I H) を ¾当な溶媒中塩基存在下、 化合物 (ΧΠ Ι) とアルキル化反 を行い化合物 （x【v)とし、 次いでこれを適当な溶媒中 フタルイミ ドと光延反応 （シンセシス、 1頁、 1 9 8 1年） を行うことにより製 造することができる。
アルキル化反応に用いられる ¾媒としては、 塩化メチレン、 1 . 2—ジクロ口 ェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロピル アルコール、 プタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン, ジメチルホルムアミ ド ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン などがあげられる。 用いられる塩基としては、 涣酸ナトリウム、 酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 fflいる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 4 0で、 反応時 ffl は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4 B 間である。
光延反応に用いられる試薬としては、 ァゾジカルボン酸エステル （アブジカル ボン酸ェチルなど） 一トリフ Λニルホスフィンがあげられる。
光延反応に用いられる溶 «としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどが あげられる。 反応 度は、 通常一 2 0〜4 0で、 反応時 ffflは、 反応 S度により異 なるが、 通常 1〜2 4時 raである。
方法 9 ：方法 1に示した中開体である化合物 (IV) は、 下 の経路により合成す ることができる。
H-Z (XVI)
P'-CCH^n-P' > Pl-(CHa)n-Z
(XV) (IV)
(式中、 各記号は前 Eと同義である。 ）
すなわち、 化合物 （IV) は化合物 （XV) を化合物 （XVI)と a当な溶媒中、 塩基 の存在下で反応させることによって K造することができる。
反応に用いられる溶媒としては、 坦化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ク 口口ホルム、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 プ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどがあげ られる。 用いられる塩基としては、 水素化ナトリウム、 酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 拔酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ピリジンなどがあげ られる。 反応 fi度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 4 0で、 反応時 は、 反応¾度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
方法 1 0 ：化合物 (VI I I) において、 Zが式一 N H CR または- N(R *)(R であり、 R* , Riか同一または異なって、 それぞれ低极アルキル、 シクロアル キル、 シク αアルキルアルキル、 ァラルキル、 fi换ァラルキル、 ヘテロァリール アルキルまたは置換へテロアリールアルキルにより表される化合物は、
下記の経路により合成することができる。
Pに HN(CHR •，)n-Y-(CH,)n-NH， (XVI I)
R *-CH0 UX-a)
元的 N-アルキル化 または
R4»-0 (IX-b)
-R"
Figure imgf000049_0001
脱保 »
HtN H n Y- H n-N-R4'
(VIII-b)
(式中、 各 K号は前おと同義である。 ）
すなわち、 化合物 (XVII) を化合物 （IX-a) または化合物 （【X-b) と適当な溶 媒中、 還元的 N—アルキル化反応を行い化合物 （XVIII)とした後、 これを说保 » することにより化合物 （Vin-a)を製迪することができる。 また、 化合物 （XVIII) を化合物 （X-a)または化合物 （X-b)と適当な溶媒中、 還元的 N—アルキル化反応 を行い化合物 （XIX)とした後、 これを胜保 «することにより化合物 （VIII-b) を 製造することができる。
化合物 ανιο および化合物 （XVI I I)における通元的 Ν—アルキル化反応に用 いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 舴酸ェチ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 BieKなどがあげ られる。 用いられる還元的 N—アルキル化剤としては、 シアン化水素化ホウ棄ナ トリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ギ酸、 ギ酸ナトリウムなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 0で〜8 0でであり、 反応時 問は、 反応 S度により異なるが、 通常 1〜2 4時 IBである。
化合物 （XVI I I)および化合物 （XD におけるァミノ基の 14保護反応は、 ァミノ 保護基を说保 »する »に一 »的に用いられる方法により行うことができるが、 た とえば P， が第 3极ブトキシカルボニルである場合は、 必要に Et、じて a当な溶媒 中、 酸で処理することにより行うことができる。 本反応において用いられる酸と しては、 アミ ド te合が加水分!？されない ffiりいかなるものでもよく、 たとえば塩 化水素、 K酸、 トリフルォロ fttt、 トリフルォロメ夕ンスルホン ¾があげられる《 必要に応じて用いられる 媒としては、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロビルアルコール、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 fftKェチル、 埴化メ チレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 水またはそれらの混合溶媒などがあげられ る。 反応温度は氷冷下から溶媒の通流温度、 好ましくは室温であり、 反応時間は
3 0分〜 5時問である。
方法 1 1 ：化合物 （VII I) において、 Zが式一 X '— R *により表される化合物は、 下記の β駱により合成することができる。
P'-HNCCH n-Y-CCH^n-X'H (XX)
R'-Hal (ΧΧΐ) ρΐ-ΗΝ Η ιη-Υ- Η η-Χ,-ΙΪ· (XXI I) 股保護
Figure imgf000050_0001
(式中、 各紀号は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （π) を化合物 （XXI)と a当な溶媒中、 塩基の存在下で反応 させ化合物 （XXI I) とした後、 これを 保»することによって化合物 （VI I卜 c) を製造することができる。
反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 し 2—ジクロロェタン、 ク 口 αホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどがあげ られる。 用いられる坦基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭黢カ リウム、 炎酸水素ナトリゥム、 崁酸水素力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ビリジンなどがあげ られる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって具なるが、 通常 0〜 1 4 O 'Cで あり、 反応時簡は、 反 l£fl度により與なるが、 通常 1〜2 4時 raである。
化合物 （XXH) におけるァミノ基の脱保 «反応は、 アミノ保 »基を脱保 Sする 際に一 »的に用いられる方法により行うことができるが、 たとえば P， が第 3扱 ブトキシカルボニルである場合は、 必要に応じて適当な溶媒中、 酸で処理するこ とにより行うことができる。 本反応において用いられる酸としては、 アミ ド結合 が加水分解されない限りいかなるものでもよく、 たとえば塩化水素、 硫酸、 トリ フルォロ K酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン黢があげられる。 必要に じて用い られる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソブロビルァ ルコール、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 醉酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 水またはそれらの混合溶媒などがあげられる。 反 CE温度は 氷^下から溶媒の ¾流温«、 好ましくは室温であり、 反応時聞は 3 0分〜 5時囿 である。
方法 1 2 ：方法 1 0の出発原料である化合物 （XVII) は下記の経路により合成す ることができる。 (XXI I I)
Figure imgf000052_0001
保護
P*-HN(CH,) m-Y-C rH H^ (XX I V)
Kベンジル化
P,-HN(CH.)m-YH (XXV)
了 (XI)
(XXVI)
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
(式中、 R 1 は水素または低极了ルキルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） すなわち、 化合物 （XXI I I)で表される出発原料を用いて、 速当な溶媒中、 アミ ノ保護試薬と反応させて化合物 (XXIV) とした後、 これを ¾当な ¾媒中、 触媒の 存在下で水素雰囲気下または適当な水素 ©を用いて股ベンジル化を行い、 化合物 (XXV) を！!!造することができる。 次いで化合物 （XXV)を 3当な ¾媒中 ¾¾の存在 下、 化合物 （XI) とアルキル化を行い化合物 （XXVI) とした後、 これを適当な溶 媒中塩 の存在下で反応させることによって化合物 (XVI I) を K造することがで さる 0
化合物 αχι π)の保護に甩いられるアミノ保 «試薬としては、 ジ第 3极ブチル ジカーボネート、 2—第 3极プトキシカルボニルォキシィミノ一 2—フエニルァ セトニトリル、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ドなどがあげられる。 用いられ る »Κとしては、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 Βΐ酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 水またはこれらの混合溶媒 などがあげられる。 反 温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常— 2 0〜5 O 'Cであり、 反応時 IHは、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間で あ
化合物 （XXIV) の股ベンジル化反 に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソブロビルアルコール、 ブ夕ノール、 ギ酸、 ft酸、 水、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの涯合 S媒などが あげられる。 用いられる触媒としては、 パラジウム 素、 ラネーニッケル、 酸化 白金などがあげられる。 用いられる水素源としては、 ヒドラジン水和物、 シク α へキセン、 1 , 4ーシク αへキサジェン、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥ厶などがあげら れる。 反応温度は、 用いる溶媒の »類によって異なるが、 通常 0でから用いる溶 媒の沸点であり、 反応時間は、 反応 fi度により異なるが、 通常 1〜6時間である。 化合物 （XXV)のアルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 し 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソブロビルアルコール、 ブタノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどがあげられる。 用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リウム、 炭 »水 *ナトリウム、 拔黢水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソブ口ビルェチルァミン、 ピリジンなどが あげられる。 反 温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 4 0 でであり、 反応時閟は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。 化合物 （XXVI) から化合物 （XVI I) への反応に用いられる溶媒としては、 メ夕 ノール、 エタノール、 ブ口パノール、 イソプロピルアルコール、 ブ夕ノールなど があげられる。 用いられる ¾¾としては、 ヒドラジン水和物、 メチルヒドラジン、 フ ニルヒドラジン、 メチルァミンなどがあげられる。 反 温度は、 用いる溶媒 の種類によって異なるが、 通常 5 0でから用いる溶媒の沸点であり、 反応時圚は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜 1 0時閲である。
方法 1 3 ：方法 1 1の出発原料である化合物 (XX) は下記の経路により合成する ことができる。
P HN(CH,)nrYH (XXV) アルキル化 Hal-CCH n-X'H (XXVI I)
Pa-H (CH,)ra-Y-(CH,)n-X'H (XX)
(式中、 各 E号は前 と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XX) は化合物 （XXV)を適当な溶媒中、 塩基存在下、 化合物 (XXVI I) とアルキル化反 C&を行うことにより製造することができる。
アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 坦化メチレン、 1 , 2—ジクロ口 ェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブ口ビル アルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン などがあげられる。 用いられる塲基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 ft水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜 1 4 0で、 反応時間 は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時 IBである。
方法 1 4 ：方法 3に示した中 Iffl体である化合物 (VI I I) は下記の経路により合成 することができる β P，-HN(CH，）B-YH (XXV) アルキル化 Hal-(CH2)n-Z (HVi i l) P2-HN(CH2)ni-Y-(CHa)n-Z (XXIX) 胜保護
Figure imgf000055_0001
H,N(CH,)m-Y-(CH,)n-Z (VI I I)
(式中、 各 K号は前記と 1¾«である。 ）
すなわち、 化会物 (XXV)を ¾当な溶媒中、 塩基存在下、 化合物 (XXVI【1)とアル キル化反応を行い、 化合物 οο χ)とした後、 脱保 »することにより化合物 (νιπ) を製造することができる。
アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 S化メチレン、 し 2—ジクロ口 ェ夕ン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソプロビル アルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン などがあげられる。 用いられる堪基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 »水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応溫度は、 用いる溶媒の種類によって具なるが、 通常 0 ~ 1 0で、 反応時間 は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
化合物 （ΧΧ【Χ) におけるァミノ基の股保護反応は、 アミノ保 »基を !¾保護する 際に一般的に用いられる方法により行うことができるが、 たとえば Ρ 2 が第 3极 ブトキシカルボニルである場合は、 必要に ΕΤ、じて適当な溶媒中、 酸で処理するこ とにより行うことができる。 本反 において用いられる酸としては、 たとえば塩 化水素、 硫酸、 トリフルオロ^酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン Sfがあげられる 必要に応じて用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソプロピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 齚黢ェチル、 埴化メ チレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 水またはそれらの混合溶媒などがあげられ る。 反応温度は氷冷下から溶媒の通流温度、 好ましくは室温であり、 反 間は
3 0分〜 5時間である。
方法 1 5 ：化合物 （I)において、 Zが式一 C S— R 7 により表わされる化合物は 下 Eの柽路により合成することができる。
Figure imgf000056_0001
s=
R CONH(CH2)m-Y-(CHt)n-C-R7
Figure imgf000056_0002
(ト
Η,Ν R*
(式中、 各記号は前記と同義である。 〉
すなわち、 化合物 （I-d)を含 W化合物と適当な溶媒中、 必要に応じて酸または 塩基の存在下で反応させることにより化合物 （卜 e)が製造される。
反応に用いられる含疏化合物としては、 硫化水素、 五硫化燐、 硫化ナトリウム、 疏化カリウム、 ローソン （Lawesson' s) 試薬などがあげられる。 用いられる溶媒 としては、 メタノール、 エタノール、 舴酸、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 舴酸ェチル、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエンまたはこ れらの混合 ¾媒などがあげられる。 必要に応じて fflいられる酸としては塩酸、 酢 酸、 硫酸、 ¾ftまたはフッ化水素 »などがあげられる。 必要に応じて用いられる 坦基としては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジメチル了ミン、 ジ ェチル了ミン、 ピロリジン、 ビぺリジン、 ビぺラジンまたはモルホリンなどがあ CT/ 96/ 1 1
げられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常一 3 0〜1 0 0でであり、 反応時間は、 反応温度により具なるが、 通常 1〜2 4時間である。 方法 1 6 ：化合物 （I)において、 Zが式一 S O— R 7または一 S O ,— R 7により 表わされる化合物は下記の柽路により合成することができる。
Figure imgf000057_0001
酸化剤
Figure imgf000057_0002
または
Figure imgf000057_0003
(式中、 各記号は前 と同 «である。 ）
すなわち、 化合物 （XXX)を a当な溶媒中、 必要に応じて酸の存在下、 1当 ftま たは 2当 fiの酸化剤と反応させることにより、 それぞれ化合物 （I-f)または化合 物 （卜 g)を製造することができる。
反応に用いられる a化剤としては四黢化ルテニウム、 クロム酸、 «マンガン酸 塩、 メタクロ口過安息香酸、 ¾¾化永聚水などがあげられる。 酸化反応に用いら れる溶媒としては、 ギ »、 酸、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ 口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブ口ビルアルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエンまたはキシレンなどが あげられる 必要に応じて用いられる酸としては塩酸、 硫酸、 パラ トルエンスル ホン酸または安息香酸などがあげられる。 反応 a度は、 用いる酸化剤の種類によ つて異なるが、 通常 0〜14 o'c、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常
1〜24時睏である。
方法 1 Ί ：化合物 （1)の第 4級アンモニゥム堪は、 下 Kの経路により合成するこ とができる。
Figure imgf000058_0001
〔式中、 R* は低极アルキルを、 式
®
-Y-
V
(式中、 各紀号は前記と同莪である。 ） は、 式
Figure imgf000058_0002
(Il-a') Cll-b') (II-c')
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
CU-z ) Cll-h') (ίΐ-ί')
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） を示し、 他の記号は前記と同 ¾ [である。 〕 すなわち、 化合物 （【〉を化合物 Ο (ΗXXXI) と適当な溶媒中反応させることにより 化合物 （【- j)を »造することができる。
用いられる ¾媒としては、 塩化メチレン、 1. 2—ジクロロェ夕ン、 クロロホ ル厶、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブ σビルアルコール、 ブ夕 ノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどがあげられる。 反応溫度は、 用いる溶媒の種類によって異な るが、 通常 0〜40で、 反応時面は、 反 C&温度により異なるが、 通常 1〜24時 間である。
方法 1 8 ：方法 1に示した中 1¾体である化合物 （IV) のうち、 特に下 Κ»造式で 表される化合物
(XXXI 0
P'-(CH2)n-C-R74
(式中、 R7*はフエニルまたは置換フエニルを示し、 他の記号は前記と同 ¾であ る。 ） は、 下記の経路により合成することができる。
0 0
II Η-R7· (XXXIV) II
P'-(CHa)n-C-Hal P1 - (CH n-C-R1*
(XXXII)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
すなわち、 カルボン黢から誘導される化合物 （ΧΠΠΙ) と化合物 （XXXIV)を酸 の存在下、 フリーデル ' クラフツ （Friedel-Crafts) 反応を行うことにより化合 物 （XXXII)を製造することができる。 フリーデル ' クラフツ反応に用いられる酸としては、 塩化アルミニウム、 具化 アルミニウム、 埴化チタン、 ¾酸、 塩化亜鉛、 塩化鉄、 フッ化水素、 リン酸など があげられる。 フリーデル ' クラフツ反応に用いられる有機溶媒としては、 テト ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチ ングリコールジメチルエーテル、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロ口 ェタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 二硫化炭素などがあげ られる。 また、 必要に応じて無溶媒で行ってもよい。 反応 度は、 用いる溶媒の 種類によって異なるが、 通常一 2 0〜1 0 0で、 反 時 raは、 反応温度により異 なるが、 通常 1〜2 4時 mである。
方法 1 9 ：方法 1に示した中 ¾体である化合物 （IV) のうち、 特に下紀構造式で 表される化合物
CXXXV)
Figure imgf000060_0001
(式中、 R i e, R 1 1は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 低极アル キル、 低极アルコキシまたはニトロなどを、 R i aは水素、 低极アルキル、 シクロ アルキルアルキルまたはァラルキルなどを示し、 他の記号は前記と同 ¾である。 ） は、 下記の接路により合成することができる。
(XXXVII)
0 0
II (R1 3)C , 4)NH II
Pに (CH,)n-C-0H P'-(CH2)n-C-N
(XXXVI) (XXXVI I I)
(XXXIX)
Figure imgf000061_0001
(式中、 R 1 3, R "はそれぞれ低扱アルキルまたは I»接する窒素原子と一緒にな てピペリジンなどの環を形成する基を示し、 他の記号は前記と同義である。 ） すなわち、 化合物 （XXXVI)により ¾されるカルボン酸あるいはその反応性誘導 体類と化合物 αχχνπ) を適当な溶媒中で反応させて化合物 （χχχνπ ι)とした後， 適当な溶媒中、 ォキシ塩化リンの存在下、 化合物 awax)と反応させることによ り化合物 （XXXV) を κ造することができる。
化合物 （»« 1)が¾»のカルボン酸である場合、 反応は通常の «ί合剤を用いて 行われる。 敏合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1一ェチル - 3 - ( 3 -ジメチルアミノブ aビル） カルポジイミ ド塩酸塩、 カルボニルジイミダ プール、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥムアイオダィ ドなどがあげられる。 本反応は、 1ーヒドロキンべンゾトリァゾール、 N—メチルモルホリンなどの有 機塩基の存在下で »合させることが好ましい。 用いられる 媒としては、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、
5 g ァセトニトリル、 ジォキサン、 ベンゼンなどがあげられる。 反 IS温度は、 fflいる 溶媒の種類によって異なるが、 通常 2 0〜5 O 'Cであり、 反応時間は、 反応温 度により具なるが、 通常 1〜2 4時問である。
化合物 （XXXVI)がカルボン酸の反応性誘導体類 （酸ハロゲン化物、 酸無水物、 ¾合»無水物、 エステルなど） である場合、 縮合反 ISは通常、 適当な溶媒中、 必 要に応じて埴基の存在下にて行われる。 必要に^じて用いられる塩基としては、 ¾酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 拔»水素ナトリウム、 K酸水素カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミ ン、 ジイソブ αビルェチルアミ ン、 ビリジンなどがあげられる。 用いられる溶媒としては塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 醉酸ェチル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 了 セトニトリル、 ベンゼン、 トルエンまたはこれらの混合溶媒などがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 3 0〜5 0でであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間で OSOHHある。
R
7
化合物 （XXXVI I I)と化合物 （XX ）との反応は、 ジャーナル 'ォブ ·オーガ二 ヅク · ケミストリー （Journal of Organic Chemi stry) 、 第 3 0巻、 2 5 3 4頁 ( 1 9 6 5年） に記載されたビルスマイヤー （Vi lsmeier)反応に準じて行われる。 反応に用いられる溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジクロロェ夕ン などがあげられる。 反応温度は用いる溶媒の種類により異なるが、 通常室温から 溶媒の遠流温度であり、 反応時 ffflは反応温度により異なるが、 通常 1〜1 2時間 である。
方法 2 0 ：方法 1に示した中 ffl体である化合物 （IV) のうち、 特に下記構造式で 表される化合物
0
II
P'-CCH n-S-R7 または Pl -(CHi)n-
CXL-a) (XL-b)
(式中、 各紀号は前妃と同義である。 ） は、 下記の経路により合成することがで きる。 7
HS-RT (XLI l)
P "-(CH,)n-P ' P'-(CH2)n-S-R7
(XL I) (XLI I I) 酸化剤
Figure imgf000063_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XL1)を化合物 （XLI I) と邃当な溶媒中、 塩基の存在下で反 応させて化合物 （XLH I)とした後、 必要に応じて酸の存在下 1当 ftまたは 2当 fi の黢化剤を用いて ¾化することにより、 化合物 (XL-a) または化合物 （XL-b) を 製造することができる。
化合物 （XU)と化合物 （XLI I) との反応に用いられる »媒としては、 塩化メチ レン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ク o口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロ パノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレンなどがあげられる。 用いられる塩基としては、 水素化 ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 K酸力リゥム、 炎酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミ ン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類に よって異なるが、 通常 0〜1 4 0て、 反応時 R5は、 反応温度により異なるが、 通 常 1〜2 4時間である。
酸化反応に用いられる酸化剤としては四酸化ルテニウム、 クロム酸、 過マンガ ン酸塩、 メタクロ口通安息香酸、 過酸化水素水などがあげられる。 酸化反 に用 いられる溶媒としては、 ギ酸、 K酸、 塩化メチレン、 し 2—ジクロロェ夕ン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロピルアルコー
6 I ル、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエンまたはキシレンな どがあげられる。 必要に応じて用いられる酸としては埴酸、 硫酸、 パラトルエン スルホン酸または安息香酸などがあげられる。 反応温度は、 用いる酸化剤の種類 によって興なるが、 通常 0〜1 4 0 "C、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時囿である。
本発明化合物において、 Yが式 （I卜 b) である場合、 その光学異性体は、 例え ばジャーナル 'ォブ · メディシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) 、 第 3 3卷、 7 1頁〜 7 7頁 （ 1 9 9 0年） に E載された方法によって 得られる光学活性カルボン ftエステルから、 または下 ¾の方法 2 1に示した铥路 により製造することができる。
方法 2 1 ：化合物 （ΧΧΙ Π)において、 たとえば mが 1、 Yが式 （I卜 b) 、 R， が 水素、 R ' がメチルであり、 ピロリジンの 3位の絶対配置が Rにより表される化 合物は、 下記の経路により合成できる。
Figure imgf000064_0001
エステル化
CXLVI)
Figure imgf000064_0002
ァミ ド化
CXLVI I)
Figure imgf000065_0001
元 H2N-CHS
Figure imgf000065_0002
(式中、 Rは低极アルキルを示す。 ）
すなわち、 ィタコン酸を出発原料として無溶媒または適当な溶媒中、 （S ) — 1一フエニルェチルァミンと反応させることによって化合物 0CL1V) とした後、 速当な溶媒中再拮晶を緣り返すことにより、 光学的に純粋なジァステレオマー化 合物 （XLV)とする。 さらにこれをアルコール溶媒中酸触媒の存在下、 反応させる ことによって化合物 (XLVI) とし、 ¾当な溶媒中アンモニアガスの存在下アミ ド 化を行い化合物 （XLvi i)とした後、 適当な溶媒中、 適当な a元剤と反応させるこ とにより化合物 （XLVn i) を製造することができる。
ィタコン酸と （S ) — 1ーフ :ニルェチルァミンの反応に用いられる溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 アセトン、 酢酸ェチル、 ベンゼ ン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 3—ジメチルイミダゾリ ジノン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどがあげられる。 反応 温度は用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 3 O 'Cから溶媒の遠流温度、 反 応時間は反応の温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
化合物 （XLIV) の再結晶に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 ェ夕ノ ール、 ブロパノール、 イソブ口ビルアルコール、 ブ夕ノール、 アセトン、 酢酸ェ チル、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサンまたはこれらの混合 ¾媒などがあげられ る。 化合物 （XLV)のエステル化で用いられるアルコール溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ブロバノール、 ブ夕ノールなどがあげられる。 用いられる酸触媒と しては、 塩酸、 ffi酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩化チォニルなどがあげられる。 反応温度は O 'Cから ¾媒の還流温度、 反 時間は反応 fi度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
化合物 （XLVI) のアミ ド化に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 イソブロピル了ルコール、 ブ夕ノール、 Sif酸ェチル、 ベンゼ ン、 トルエン、 ジォキサンなどがあげられる。 反 Ltfi度は、 通常一 2 0で〜 5 0 •C、 反応時閲は反応温度により異なるが、 通常！〜 2 4時朋である。
化合物 （XLVI I)の ¾元に用いられる »媒としては、 メタノール、 エタノール、 ブロバノール、 イソプロビルアルコール、 プ夕ノール、 ベンゼン、 トルエン、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどがあげられる。 用いられ る還元剤としては、 水紊化リチウムアルミニウム、 ジボラン、 水素化ジイソプチ ルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム一硪酸、 水素化ホウ素ナトリウム一三 フッ素化ホウ素などがあげられる。 反応温度は、 通常一 3 o 'cから溶媒の 流温 度、 反応時脚は反 a度により異なるが、 通常 1〜2 4時 IWである。
また、 ピロリジンの 3位の絶対配置が Sにより表される化合物は、 出発原料と してィタコン駿と （R ) — 1一フエニルェチルァミンを用いて、 上 Eに示した同 樣の方法により合成できる。
以上のようにして得られた一般式 （I)の化合物は、 再結晶、 カラムクロマトグ ラフィーなどのそれ自体公知の方法により、 反応混合物から分離、 精製すること ができる。
本発明の一般式 （Πの化合物およびその製薬上許容しうる塩に不斉崁素が存在 する場合、 通常ラセミ体として製造されるが、 これらは分別再結晶またはクロマ トグラフィ一などの常法により光学異性体に光学分割することができる。 また、 光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。 さらに、 不 斉炭素を 2個以上有する化合物は、 個々のジ了ステレオ異性体またはその混合物 として得られるが、 価々のジァステレオ異性体は分別再結晶またはクロマトグラ フィ一などの常法によつて分離することができる。
本発明の一般式 （I)の化合物は、 必要に応じて a当な溶媒 （メタノール、 エタ ノールなど） 中、 酸 （坦 »、 硫酸、 奥化水素酸、 リン黢、 メタンスルホン 酸、 エタンスルホン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 安息香酸、 クェン »、 リ ンゴ酸、 マンデル酸、 パラ トルエンスルホン酸、 ¾»、 コハク酸、 マロン酸、 乳酸、 サリ チル黢、 没食子 ¾、 ピクリン酸、 崁黢、 ァスコルビン黢、 トリフルォロ KS、 酒 石酸など） と処理することにより、 ¾付加塩とすることができる。
本発明のー投式 （Πの化合物は適当な ¾媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 s¾f 、 水またはそれら の混合溶媒など） 中、 »化剤 （メタクロ口過安息香 ft、 過安息香酸、 過 ft黢、 ト リフルォロ ¾醉酸、 マレイン醃、 亜異素酸ナトリウム、 次亜 ½素 »ナトリウム、 a酸化水素など） を 1から 1 0当量、 好ましくは 1当量からやや a剩 iを用いて、 一 5 0でから室«5下、 5分から 2 4時問酸化反応に付すことにより N—ォキシド 化合物を ¾遗することができる。 なお、 この酸化反応はタングステン ¾ナトリウ ムなどの触媒の存在下で行うこともできる。
また、 得られた本発明化合物の桔 βが無水物である場合、 本発明化合物を水、 含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、 水和物、 溶媒和物とするこ とができる。
本発明化合物、 その光学異性体およびその製薬上許容しうる塩は、 5— Η Τ 受容体に対して還択的な高い親和性を有し、 かつ作動作用を示し、 消化器系諸疾 患 （逆流性食道炎： S胞性繳雉症に伴う S食道逆流などの胃食道逆流疾患；バレ ッ ト症候群：偽性腸閉塞：急性 · *性 S炎：胃 '十二指 n清瘙： クローン病： ノ ンアルサージスぺブシ了 （Non-ulcer dyspepsia) ： »Φ性大) ¾炎：胃切除後症候 群：麻酔手術後の消化管機能不全：胃神経症、 胃下垂、 »尿病などの啄因による 胃排泄暹厣；消化不良、 鼓！ ¾、 腹郎不定愁拆などの胃 8I 害：弛 S性便秘、 慢性 便秘、 苷 «損傷、 骨 «底不全症などによる便秘：あるいは過敏性腸症候群など） 、 中枢神経系睐害 （糖神分裂病、 «病、 不安症、 記 it障害、 痴呆症など）、 心機 能陣害 （心不全、 心筋虎血など）、 泌尿器系疾患 （尿路閉塞、 尿管結石、 前立腺 肥大、 脊 «撗傷あるいは骨 3$底不全症などに伴う排尿 S難など） などの予防およ び治麽のための E¾として有用である。 さ に、 抗侵害受容作用を有することに より、 疼痛の BS敏を增加させる tt痛用の抗使害受容作用剂としても有用である。 本発明化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩は、 経口的に、 非柽ロ的に、 吸入法、 直 K投入、 あるいは局所投与により用いることができ、 医 薬組成物あるいは製剤 （たとえば、 粉末、 «拉、 锭剤、 ビル剤、 カブセル剤、 注 射剤、 シ αッブ剤、 ェマルジヨン剂、 エリキシル剡、 懸菊剤、 ¾液剤） として用 いることができ、 それらは少なくとも一- Dの本発明化合物を単独で、 あるいは 薬として許容される担体 （《形剤、 結合剡、 崩 »剤、 ¾味剤、 ¾¾剤、 乳化剤、 希釈剤および Zまたは溶解補助剤など） と淀合して用いることができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。 本明铀 *にお いて、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉內注射、 は腔内注射あるいは点 滴法などを含むものである。 注射用 81剤、 たとえば無菌注射用水性 物あるい は油性 物は、 ¾当な分數化剤または湿化剤および S¾化剤を用いて当該分野 で知られた方法で »製することができる。 その無菌注射用 M剤は、 また、 たとえ ば水溶液などの非春性の非経口投与することのできる希釈荊あるいは溶剤中の無 26の注射のできる溶液または! Β»液であってもよい。 使用することのできるベー ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液 などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または想 ¾化溶媒として無菌の不揮発性油 も用いることができる。 このためには、 いかなる不揮発性油も瞄防酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして天然あるいは 合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ ド類も含められる。 直腸投与用の坐剂は、 その薬物と ¾当な非刺激性の袖形剤、 たとえば、 ココアパ ターやボリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、 »管の温度で は液体で、 直 »內で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造することが できる。 経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 頼拉剤、 锭剂、 ビル剤、 力 ブセル剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分 化合物は少なくとも一つの添加物、 たとえばシ 3糖、 乳糖、 セルロース糖、 マ二 トール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 了ルギネート類、 キ チン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチ ン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合 または半合成のポリマー類ま たはグリセリ ド類と S合することができる。 そのような剤型物は、 また、 通常の ように、 さらなる添加物を含むことができ、 たとえば不活性希釈剤、 マグネシゥ ムステアレートなどの滑沢剤、 バラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコル ビン藪、 α -トコフエロール、 システィンなどの抗酸化刑、 崩壌剤、 結合剤、 增 坫剤、 剤、 甘味付与剂、 フレーバー付与剤、 バーフューム剤などがあげられ る。 綻剂およびビル剂はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されること もできる。 経口投与用の液剂は、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロッ ブ剤、 エリキシル剤、 翻 ¾剂、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野で普通 用いられる不活性希釈剂、 たとえば水を含んでいてもよい。
ある特定の患者の投与量は、 年齢、 体重、 一般的健康状 !»、 性別、 食事、 投与 時 !《、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行ってい る病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発 明化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使 用することができ、 その 1日の投与量は、 患者の状 «や体重、 化合物の種類、 投 与経路などによって異なるが、 たとえば非 S口的には皮下、 静脈内、 筋肉內また は直腸内に、 約 0 . 0 1〜5 O m g Z人ノ日、 好ましくは 0 . O l ^ S O m g Z 人 Z日投与され、 また経口的には約 0 . 0 1へ〖 5 O m gノ人ノ日、 好ましくは 0 . 1〜1 0 O m g Z人 Z日投与されることが望ましい。
Γ発明を実施するための最良の形 » J
以下、 ¾S例、 実施例および処方例をあげて本発明を具体的に説明するが、 本 発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 製例 1
4 - (ァミノメチル） ピぺリジン 1 3 7 gをトルエン 1 20 0m lに ¾解し、 ベンズアルデヒド 1 27 gを加えた後、 通流温度で 6. 5時睏«株した。 反 液 を室温に戻した後、 ジ第 3极プチルジカルボネート 28 8 gを滴下し、 窒温で 1 時問«拌した。 反応液を滅 E下 «»し、 得られた残液に 1 ΝΒί»水素力リウム I 20 0 m lを加え、 窒温で 4時照擾拌した。 反応液をイソプロビルエーテルで 3 回洗浄し、 1 0 水»化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで 抽出した。 有攆雇を 1¾和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧濃 »することにより 4ーァミノメチルー 1一 （第 3扱ブトキシカルボ二 ル） ピぺリジン 23 6. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC .ppm) 5:1.01-1.30(5H. m). 1.45C9H. s). 1.65-1.75(2H.m). 4.07-4.16C2H. m)
Mfi例 2
4ーァミノメチルー 1一（第 3极ブトキシカルボニル） ビぺリジン 2 36. 5 gのジメチルホルムアミ ド 1 200m l溶液に、 4 -ァミノ一 5—クロロー 2— メ トキシ安息香酸 1 30 g、 1ーヒドロキシベンズトリ了ゾール 9 に 4 gを加 えた。 さらに、 氷 A下、 1ーェチルー 3— （3—ジメチル了ミノブ口ビル） カル ボジィミ ド ·塩酸塩 1 29. 6 gを加え、 室温で 1時閗損拌した。 反^液を弒 E 下濃 USし、 得られた残 ¾に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 Bを 1 0 ¾5 炭酸カリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 乾燥した。 减 EE 下溶媒を留去し、 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） にて棺製することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N—
( 1 - (第 3极ブトキシカルボニル） ビペリジン- 4一ィルメチル） ベンズァミ ド 272 gを得た。
Ή-NMR (CDCli.ppra) (5:1.10-1.27C2H. m). 1.45C9H. s). 1.65-1.85(3H. m). 2.62-2.75(2H. m). 3.27-3.37(2H. m). 3.88C3H. s). 4.6K2H. s). 6.34C1H, s). 7.72-7.82(1 H. m). 8.07(1H. s) i»製例 3
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( 1 - (第 3极ブトキシカルボ ニル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド 272 gのジォキサン溶液 6 0 Om 1に、 4. 25 M塩酸一ジォキサン 1 0 0 0 m lを滴下し、 室温で 2時間 »拌した。 析出した結晶を ¾取し、 メタノール一イソプロビルエーテルで再桔晶 することにより 4 -アミノー 5—ク π口一 2—メトキシー N— （ピペリジン一 4 一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2埴酸塩 2 1 1 gを得た。 »点 235-239で
¾製例 4
4一アミノー 5 -クロロー 2 -メ トキシ一 N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩 75. 1 g、 炭 »力リウ厶 1 1 2 gのジメチルホルムァ ミ ド 8 0 Om 1溶液に、 N— （5—ブロモペンチル） フタルイミ ド 6 0 gを加え、 75〜8 0でで8時睏*拌した。 無機物を »去した後、 溶媒を滅圧下留去し、 得 られた残 3£をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク anホルム： メタノール = 1 0 : 1 ) にて ?8製することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 - (5 一 （2. 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインドールー 2—ィル） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 6 0. 2 gを得た。 »点 58-61て
脚製例 5
4一アミノー 5—ク — 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸 ¾ 1 1. 1 gと N— （ 3—プロモプロビル） フタルイミ ド 8. O gを用いて、 調製例 4と同様に反応処理することにより 4一了ミノー 5— クロロー N— （ 1一 （3- (2, 3—ジヒド o—し 3—ジォキソー 1 H—イソ ィンドール一 2—ィル） プロビル） ベリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキ シベンズァミ ド 7. 7 gを得た。
'H- MR CCDC 1 ». ρριη) 5 :1.03-1.95(9H.m). 2.39(2H. t. J=7.3Hz),
2.83-2.90C2H. m). 3.21(2H. t. J-6.6Hz). 3.75(2H. t. J=7.3Hz). 3.89(3H.s).
4.4K2H. s). 6.29C1H. s). 7.66-7.75C3H. m). 7.80-7.86(2H. m). 8.09(lH,s) β 9
Figure imgf000072_0001
«後、 溶媒を ¾圧下 ®去することにより 5—フ ノキシペンチルクロリ ド 5. 9 gを得た。
Ή-NMR (CDCl3.ppm)5:1.55-1.67(2H. m), 1.75-L89(4H. in).
3.55C2H. t. J=6.6Hz). 3.95(2H. t. J=6.6Hz). 6.86-6.95(3H, m).
7.22-7.3K2H. m)
39製例 9
60 %水素化ナトリウムに 33 gをジメチルホル厶ァミ ド 4 Om 1に懸 «し、 氷冷境拌下、 ベンジル了ルコール 3 gを加え、 さらに室温にて 1時 1»«拌した。 再び氷冷し、 し 5—ジブロモペン夕ン 6. 42を加え、 室温で 3時瞄攪拌した。 反応液に水を加え、 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を滅圧下留去することにより 5—べンジルォキシペンチルブ αミ ド 7. 2 ε を得た。
Ή- MR (CDCli. ppm)<5: 1.48-1.91 (6Η. m), 3.37-3.51 (4H. m). 4.49C2H. s).
7.22-7.37(5H. m)
iHt!i例 1 0
ベンジルメルカブタン 3 gのジメチルホルムァミ ド 4 Om 1溶液に、 炭 ®力リ ゥム 5 g、 1ーブ口モー 5—クロ口ペンタン 4. 9 gを加え、 70〜80'Cにて 2時 HI*拌した。 反応液に水を加え、 ^酸ェチルで抽出した。 有機 ISを飽和食塩 水で洗浄、 乾 *後、 »媒を《圧下留去することにより 5—べンジルチオベンチル クロリ ド 3 gを得た。
■H-NMR (CDCl,.ppin)<5 :1.42-1.91 (6H. m). 2.41 C2H. t. J-7.3Hz),
3.49(2H, t. J=6.6Hz). 3.70(2H. s). 7.19-7.37C5H. m)
»製例 1 1
6—ク α口へキシルアルコール 1. 4 g、 Ν—メチルァニリン 1. 1 g、 炭酸 ナトリウムに l gを 1 20でにて 9時間加熱した。 反 液に水を加え、 St酸ェ チルで抽出した。 有機雇を飽和食塩水で洗诤、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残流をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより 6 一 （N—メチルー N—フエニルァミノ） へキシルアルコール 1. 1 gを得た。
Ή-NM (CDCls.pptn)<5:1.31-1.42(4H, m), 1.51-1.63C4H. m). 2，91(3H.s), 3.30(2H. t. J=7.9Hz). 3.63(2H. t. J=6.6Hz). 6.64-6.70C3H. m).
7.18-7.21 (2H. m)
6— (N—メチルー N—フエニルァミノ） へキシルアルコール 1. 1 g、 トリ フエニルホスフィンし 3 gを塩化メチレン 4 On? 1に溶解し、 さらに N—クロ ロスクシ二ルイミ ド 0. 7 1 gを加え、 1時閱20分 IHI室温にて «拌した。 有機 )8を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を弒圧下留去した。 得られた残濠をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて «52することにより 6— （N—メチルー N— フエニルァミノ） へキシルクロリ ド 0, 90 gを得た。
'H-NMR (CDCli.ppm)6： 1.31-1.64(6H.m). 1.72-1.82(2H. m). 2.9K3H. S).
3.00C2H. t. J=7.3Hz). 3.52C2H. t. J=6.6H2). 6.69(3H. d. J=8.0Hz).
7.2 2H. dd. J=1.3.7.2Hz)
SI 例 1 2
6 0 ¾水素化ナトリウムし 1 6 gをジメチルホルムァミ ド 4 0m 1に懸濁し、 氷冷 «拌下、 フ ノール 3 gを加え、 室 fiにて 1時間 «拌した。 再び氷冷し、 し 6—ジブ口モへキサン 7， 78 gのジメチルホルムァミ ド 1 0m l溶液を滴下し、 室温にて 2時睏«拌した。 反応液に水を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機 Bを 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾*した。 溶媒を減圧下 a去することにより 6 - フエノキシへキシルブロミ ド 8. 2 gを得た。
>H-NUR (CDCli.ppm)d:l.42-1.58(4H. m), 1.70-1.93(4H.m).
3.36-3.42C2H. m), 3.92-3.98(2H. m). 6.86-6.94(3H. m). 7.26C2H. t. J=7.3Hz) 翻！！!例 1 3
6 0 %水素化ナトリウム 1. 2 gをテトラヒドロフラン 30m lに懸菊し、 氷 ^搜拌下、 ベンジルアルコール 3. 0 gを加え、 さらに室温にて 3 0分簡 «拌し た。 再び氷冷し、 1 , 4一ジブロモブタン 6. 0 gを加え 3時間 If拌した。 反応 液に水を加え、 醉酸ェチルで抽出した。 有機 Bを «¾和食坦水で洗浄し、 乾燥した。 溶媒を滅圧下 ®去することにより 4一べンジルォキシブチルブロミ ド 3. 8 gを た。
'H-圆 (CDCl».ppm)5:2.00-2.06C4H. m). 3.40-3.46C4H. in). 4.67(2H.s), 7.27-7.36(5H. m)
91製例 1 4
4一クロ口べンジルアルコール 4. 3 g、 6 0 %水素化ナトリウム 1. 8 g、 1一プロモー 5—ク απベンタン 6. 0 gを用いて、 »製例 1 3と同様に反応処 理することにより 5— （4一クロ口ベンジルォキン） ペンチルクロリ ド 3. 6 g を得た。
'H-画 (CDC 1 , . ppm) δ :0.80-0.92(2H. q) . 1.43-1.72(4H. m).
1.88-1.92(2H. ιβ). 3.41-3.48C2H. ffl). 3.48C2H.S). 7.26(2H. dd). 7.30(2H. dd) 調製例 1 5
6 0 ¾水素化ナトリウム 1. 1 6 gをジメチルホルムァミ ド 4 0m 1に »¾し、 氷 ^攪拌下、 シクロへキサンメタノール 3 gのジメチルホルムアミ ド 1 Om l溶 液を »下し、 室温にて 1時 ffl«拌した。 再び氷冷し、 1一プロモー 5—クロ口べ ン夕ン 4. 8 8 gのジメチルホルムァミ ド 1 Om 1溶液を»下し、 室温にて 2. 5時間 *拌した。 反 液に水を加え、 Κ酸ェチルで抽出した。 有機 IBを水、 飽和 食 ¾水で睏次洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残 3£をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：醉酸ェチル = 1 0 : 1 ) にて精製する ことにより 5— （シクロへキシルメ トキシ） ペンチルブロミ ド 2. 9 gを得た。
'H-NMR (CDCla.ppm)(5 :0.83-1.94(17H. m . 3.19C2H. d. J=6.6Hz).
3.39C2H. t. J=6.6Hz). 3.54(2H, t. J=7.3Hz)
m製例 1 6
チォフエノール 3 gのジメチルホルムァミ ド 4 Om 1溶液に、 炭酸力リウム 5. 6 4 g、 1 , 4一ジブロモブタン 5. 8 8 gを加え、 5 0でにて 3時簡擾拌した < 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 I»を 和食塩水で洗净、 乾垛後, 溶媒を滅圧下留去することにより 4一フ 二ルチオプチルブロミ ド 6. 6 7 gを 得た。
1 H-NMR (CDCl ppm) 5:1.74-1.85(2H. m). 1.97-2.0 C2H. m).
2.94C2H. t.J-6.6Hz). 3.40(2H. t. J=6.6Hz), 7.14-7.35(5H. m)
W製例 1 7
チォフエノール 3 g、 カリウム 5. 64 g、 1, 6 -ジブ口モへキサン 6. 64 gを用いて、 IB製例 1 6と同様に反応処理することにより 6—フ 二ルチオ へキシルプロミ ド 7. 4 gを得た。
Ή-NMR (CDCl,. ppm) 5:1.40-1.49(4H. m). 1.59-1.72C2H. m),
1.81-1.89C2H.m). 2.93C2H. t. J=6.6Hz). 3.40(2H. t. J=6.6Hz),
7.15-7.34 (5H. n)
上お a製例 9と同様にして以下の化合物を製造した。
01製例 1 8
6—べンジルォキシへキシルクロリ ド
Ή-NMR (CDC 1 pm) 5 :1.38-1.80 (8H. πι). 3.47(2Η. t. J=6.3Hz).
3.53C2H. t. J=7.0Hz). 4.50C2H. s). 7.26-7.35C5H. in)
W製例 1 9
5— （ 2—フ χニルェチルォキシ） ペンチルクロリ ド
Ή-NUR (CDCl,, ppm) 41-1.85C6H. m). 1.88(2H. t. J=7.3Hz).
3.44(2H. t. J=6.3Hz). 3.5K2H, t. J=6.6Hz). 3.62C2H. t. J=7.2Hz).
7.19-7.31 (5H. m)
例 20
5— （2—ナフチルメ トキシ） ペンチルクロリ ド
Ή-N (CDCl,. ppm) <5 :1.49-1.93C6H. m). 3.49-3.55(4H. m), 4.66(2H.s), 7.42-7.84 (7H. m)
上 E脚製例 1 6と同様にして以下の化合物を製造した。
W製例 2 1
5—フヱ二ルチオペンチルブロミ ド 1 H-NMR
Figure imgf000077_0001
:1.49-1.89C6H. m). 2.92C2H. t. J-7.2Hz).
3.51 (2H, t, J=6.6Hz). 7.13-7.34(5H. m)
»製例 22
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 1 6. 2 gを塩化メチレン 5 Om〗に溶解し、 塩化ァルミニゥ厶 1 0. 6 gを加え、 室温で 30分閒«拌した。 反応液を氷^し、 ベンゼン 5. O gを »下して、 4時間擾拌した。 反応液に水を加え、 5酸ェチル で抽出した。 有機層を魅和食 ¾水で洗诤、 後、 溶媒を滅圧下留去した。 得ら れた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：醉酸ェチル = 3 ：
1 ) にて W製することにより 6—プロモー 1一フエ二ルー 1一へキサノン 1 8. 2 を得た。 融点 35-36'C
»關 23
7—プロ乇へブタノイルクロリ ド 2 gのベンゼン 20m l ¾液に、 氷冷下、 化アルミニウム 1. 23 gを加え、 室 fiで 1時 IBia拌した。 反 液に氷水および 28坦酸を加え、 酌»ェチルで抽出した。 有機履を水、 跑和食塩水で洗净、 乾燥後、 »媒を滅圧下留去した。 得られた残 ffiをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製することにより 7—プロモー 1一フエ二ルー 1一ヘプタノン 0. 93 gを 得た。
'Η-随 (CDCl,.ppm «5 :1.35-1.56(4H.m). 1.71-1.93C4H. m).
2.98(2H. t.J=7.3Hz). 3.4K2H. t.J=6.6Hz), 7. 3-7.49(2H. m),
7.53-7.59C1H. m). 7.95(2H. d. J=7.3Hz)
W製例 24
8—プロモォクタノイルクロリ ド 3 gのベンゼン 20m l溶液に、 氷^下、 塩 化アルミニウム 1. 74 gを加え、 室温で 1. 5時閗慣拌した。 反応液に氷水お よび »塩酸を加え、 K酸ェチルで油出した。 有機閽を水、 飽和食塩水で洗浄、 乾 *後、 溶媒を滅圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製することにより 8—プロモー 1—フエ二ルー 1一ォク夕ノ ン 1. 3 6 gを得た。 'Η-画 (CDCla. ppiB)d:1.30-1.5lC6H. m). 1.70-1.91 C4H. m).
2.97(2H.t, J-7.3Hz). 3.40(2H, t. J=6.6Hz), 7.43-7.49 (2H. m).
7.52-7.58(1 H. m). 7.95C2H. d. J= 7.3Hz)
調製例 25
6一ブロモへキサノイルクロリ ド 2 gのトルエン 20m 1溶液に、 氷冷下、 塩 化アルミニウム 1. 3 gを加え、 室 fiで 2時間攆拌した。 反応液に氷水および » 埴酸を加え、 齚 ¾ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を滅圧下留去することにより 6 -プロモー 1一 （4ーメチルフ: τ·ニル） 一 1 一へキサノン 2. 7 6 £を得た。
'H-NMR (CDC .ppm (5:1.47-1.58C2H. ra). 1.74-1.82(2H. m).
1.86-1.97(2H. m). 2.41(3H.s). 2.96C2H. t. J-7.3Hz). 3. 2(2H. t, J=6.6Hz).
7.25 (2H. d. J=8.6Hz). 7.85 (2H. d. J=8.6Hz)
講裂例 26
6—プロモへキサノイルクロリ ド 2, 0 gを o—キシレン 2 Om 1に加え、 さ らにー 20でにて塩化アルミニウム 1. 4 gを加え、 30分睏«拌した。 反応液 に水を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有 «ΙΒを飽和食塩水で洗诤、 乾燥後、 雜 を滅圧下留去することにより 6—プロモー 1一 （3. 4—ジメチルフエニル） 一 1一へキサノン 2. 6 gを得た。 I»点 6卜 63'C
調製例 27
ァニソール 1. 1 6 fi、 6—プロモへキサノイルクロリ ド 2. 3 g、 ¾化了ル ミニゥム 1. 5 gを用いて、 3W製例 22と同様に反応処理することにより 6—ブ 口モー 1一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 1 -へキサノン 3. 0 7 gを得た。 »点 40-4 l'C
調製例 2 8
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 1. 83 g、 1 , 2—ジメチルカテコール 1. 0 8 g、 埴化アルミニウム 1. 8 3 gを用いて、 »製例 22と同様に反応処理す ることにより 6—プロモー 1一 （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 1 一へキサノ ン 2. 62sを得た。 »点 38-40で
W製例 29
6一ブロモへキサノイルク口リ ド 2 gのクロ口ベンゼン 2 0m〗溶液に、 氷^ 下、 塩化アルミニウムし 3 gを加え、 室温で 2時間 «拌した。 反 液に氷水お よび濃 ¾酸を加え、 ェチルで油出した。 有機 Bを水、 飽和食塩水で洗净、 乾 燥し、 溶媒を臧圧下留去した。 得られた残 31をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製することにより 6—ブ aモー 1一 （4一クロロフ ニル） 一 1一へ キサノン 1. 38 gを得た。
Ή-N R (CDCli.ppm)5:1.47-1.59(2H.m). 1.71-1.82C2H. n).
1.87-1.97(2H,ro), 2.96(2H. t. J-6.6Hz), 3.43C2H. t, J-6.6Hz).
7.43(2H. d. J=8.6Hz). 7.89C2H. d. J=8.6Hz)
調製例 30
7—ブロモへブ夕ノイルクロリ ド 3. 2 gをクロ口ベンゼン 30m lに加え、 氷冷下、 塩化アルミニウムし 6 gを加え、 3時間復拌した。 反応液に水を加え、 K黢ェチルで抽出した。 有機履を 和食 ¾水で洗浄、 乾煥後、 »媒を滅圧下留去 した。 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより 7一 プロモー 1一 （4一クロ口フエニル） 一 1一へブタノン 2. 2 gを得た。
lH-NMR (CDCh.ppm) 5:1.24-1.92(4H. m). 2.30(2H. t. J=7.2Hz).
2.94(2H. t.J=7.2Hz), 3.37-3.43(4H, m). 7. 3(2H. dd. J=2.0, 4.0Hz),
7.89C2H. dd. J=2.0.4.0Hz)
謂製例 3 1
6—ブロモへキサノイルク口リ ド 2 gのし 2—ジクロ cベンゼン 20m l溶 液に、 氷冷下、 堪化アルミニウム 1. 3 1 gを加え、 6 0〜7 0でで1. 5時間 «拌した。 反 液に氷水および »塩酸を加え、 K酸ェチルで抽出した。 有機履を 水、 飽和食塩水で洗浄、 乾 後、 溶媒を滅圧下留去した。 得られた残 ¾をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて接製することにより 6—ブロモー 1 一 （3. 4ージクロ口フエニル） 一 1一へキサノン 0. 4 7 gを得た。 Ή-NUR (CDCls.ppm) <5:1. 7-1.58C2H, m), 1.72-1.97(4H. m),
2.96(2H. t. J=7.3Hz). 3.42C2H. t. J-6.6Hz), 7.55(1H. d. J=8.6Hz).
7.78C1H. dd. J=2.0.8.6Hz). 8.03C1H. d. J=2. OHz)
W製例 32
6一ブロモへキサノイルク口リ ド 2 gのフルォロベンゼン 2 Om 1溶液に、 氷 冷下、 塩化アルミニウム 1. 3 gを加え、 室温で??時間摄拌した。 反応液に氷水 および濃塩酸を加え、 ft¾ェチルで油出した。 有機疆を水、 飽和食 ¾水で洗浄、 乾煉後、 溶媒を減圧下留去することにより 6—プロモー 1 - (4一フルオロフェ ニル〉 一 1一へキサノン 2. 4 7 gを得た。
•H-NMR (CDCli,ppn)<5 :1.48-1.59(2H.n»). 1.72-1.83C2H. m),
1.87- 1.97C2H. m), 2.97(2H. t. J=7.3Hz). 3.43C2H. t. 6Hz).
7.10-7.16(2H.m). 7.95-8.01 (2H. m)
19製例 3 3
6一ブロモへキサノイルク口リ ド 2 gの 1 , 3—ジフルォロベンゼン 20 m】 «液に、 氷^下、 塩化アルミニウム 1. 3 1 gを加え、 室温で 2時簡 «拌した。 反応液に氷水および »塩酸を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機履を水、 飽和食 塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を滅圧下留去した。 得られた残液をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製することにより 6—プロモー 1一 （2. 4—ジフル オロフ：！:二ル） 一 1一へキサノン 1. 1 6 gを得た。
Ή-NM (CDC1,. ppm) 5 :1.46-1.59(2H. m). 1.72-1.79C2H. m),
1.86-1.97C2H. m). 2.94-3.00 (2H. m). 3.43(2H. t. J=6.6Hz). 6.83-6.99(2H. m).
7.88- 7.97(1H. n)
HI製例 34
6—ブ口モへキサノイルクロリ ド 2. 0 g 2—クロロア二ソールし 1 7 g、 塩化アルミニウム 1. 1 2 gを用いて、 翻製例 22と同様に反応処理することに より 6—ブロモー 1一 （3—クロ π— 4ーメ トキシフエニル） 一 1一へキサノン 0. 8 6 gを得た。 »点 104-106'C 91製例 3 5
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 2. 0 g、 2—フルォロア二ツール 1. 1 8 g、 塩化アルミニウム 1. 3 1 gを用いて、 ¾製例 22と同様に反応処理するこ とにより 6—ブ oモー 1一 （3—フルオロー 4ーメ トキシフエニル） 一 1一へキ サノン 2. 6 5 gを得た。 it点 7-48'C
謂製例 3 6
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 2. O g、 フエノール 0. 88 g、 塩化アル ミニゥムし 4 gを用いて、 Μ»例 22と同様に反応処理することにより 6—ブ 口モー 1 一 （4ーヒド αキジフエニル） 一 1一へキサノン 0. 5 1 gを得た。
,Η雀 (CDC11. ρρη) δ： 1.45-1.60(2H. m). 1.71-1.85(2H. m).
1.88-2.00C2H. m). 2.94(2H. t). 3.4K2H.0. 5.74C1H. s). 6.89C2H. d).
7.90C2H. d)
調製例 3 7
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 2. l g、 チォフェン 0. 84 sをベンゼン 2 Om 1に溶解し、 さらに氷冷下、 埴化スズし 3m lを加え、 】時閒«拌した。 反応液に水を加え、 »ェチルで抽出した。 有據雇を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を滅圧下留去することにより 6—プロモー 1 一 （2—チェニル） - 1 一へキ サノン 3. 1 gを得た。
Ή-NMR (CDC .ppm) ί:1.46-2.08(6H. m). 2.93C2H, t. J=7.2Hz),
3.42(2H.t. J=7.2Hz). 7.13(1H. t. J=4.6Hz). 7.64(1H. d. J=4.6Hz).
7.73C1H. d. J=4.0Hz)
調製例 38
1ーメチルー i H—インドールし 0 g、 N. N—ジメチルー 5—ブロモペン チルアミ ド 1. 7 gをクロ口ホルム 2 Om 1に溶解し、 さらにォキシ塩化リン 0. 8 5m lを加え、 7時間加熱通流した。 反応液に飽和 *酸水素ナトリウム水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净、 乾 *後、 溶媒を' 圧 下 ®去することにより 6—ブロモ - 1一 （ 1ーメチルー 1 H-インドール- 3— ィル） 一 1一へキサノン I . 2 gを得た。
'Η-薩 (CDC .ppm) 5:1.48-1.60(2H. m), 1.75_2.00(4H.ra).
2.83-2.90(2H.t). 3.50(2H.dt). 3.82C3H, s). 7.27-7.32(3H. m). 7.69(lH.s), 8.35-8.39(1 H. m)
調 例 3 9
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 2 gとべンゾ 〔b〕 チォフェン 1. 26 gを ¾化メチレン 2 Om 1に溶解し、 氷冷下、 お化アルミニウム 1. 3 1 gを加え、 室温で 1. 5時間擾拌した。 反応液に氷水および鶸塩酸を加え、 Stttェチルで抽 出した。 有機》を水、 和食塩水で洗诤、 乾《後、 ¾媒を滅圧下 S去した。 得ら れた残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて檳製し、 さらに酢酸ェチル 一へキサンから再結 βすることにより 6—プロモー 1一 （2—べンゾ 〔b〕 チェ ニル） 一 1 一へキサノン 0. 4 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 , . pm) δ： 1.51 -1.63C2H. η) . 1.77-1.99C4H. m).
3.03C2H. t,J=7.3Hz). 3.43(2H. t. J=6.6Hz), 7.38-7.50(2H.«n).
7.86-7.91 (2H. ID). 7.96C1H. s)
HIS!例 4 0
iH製例 39で再綰晶した BRの母液を ¾圧下» した。 得られた残 Sを酢酸ェチ ルーへキサンから再繪晶することにより 6—プロモー 1一 （3—べンゾ 〔b〕 チ ェニル） 一 1一へキサノン 0. 4 2 gを得た。
Ή-NM (CDCl,. ppm) 5:1.51-1.62(2H.m). 1.77-1.99(4H. m).
3.02C2H. t. J=7.3Hz). 3. 4(2H. t. J-6.6Hz). 7.39-7.52(2H. m),
7.87(1H. d. J=7.9Hz). 8.28(lH.s). 8.77C1H. d. J=7.9Hz)
89製例 4 1
6—ブロモへキサノイルクロリ ド 2. 0 g、 1 , 2—メチレンジォキシベンゼ ン 1. 1 8 g、 塩化アルミニウム 1. 3 1 gを用いて、 魏製例 22と同様に反^ 処理することにより 6—プロモー I一 （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1一へキサノンし 22 gを得た。 lH-NM (CDCU.ppm) 5:1.46-1.98C6H. in), 2.9K2H, t, J=6.6Hz).
3.42(2H. t.J=7.3Hz). 6.03(2H. s). 6.85(1H. d. J=7.9Hz).
7.43(1H. d. J=2.0Hz). 7.56(1H. dd. J=2.0.7.9Hz)
SHIS例 42
6—ブロモへキサノイルク口リ ドに 8 g、 ナフ夕レン 1. 0 g、 塩化アルミ ニゥム 1. 1 8 g、 坨媒に二硫化 K素を用いて、 ¾S例 22と同様に反応処理す ることにより 6—プロモー 1一 （1一ナフチル） 一 1一へキサノン 0. 84 gを 油状物として得た。
】H -隱 (CDCl,.ppin)0 :1.47-1.98C6H. m). 3.07(2H. t. J=7.3Hz).
3. 3(2H. t. J=6.6Hz), 7.46-7.6K3H. in). 7.82-7.99 (3H. m). 8.55(1H. d)
91製例 43
SI製例〗 6と同様の方法で得られた 4ーフ 二ルチオブチルクロリ ド 22. 2 gのギ酸 1 50m l溶液に、 氷冷下、 30%過酸化水素水 27. 6m lを滴下し、 室 にて 1時 ra«拌した。 反 液を氷水に注ぎ、 水 a化ナトリウム ¾液で中和し、 ク actホルムで抽出した。 有機雇を飽和食坦水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を弒圧下留 去した。 得られた ¾¾をシリカゲルカラムク oマトグラフィー （ク π口ホルム） にて し、 さらにへキサンから再桔晶することにより 4ーフ Xニルスルホニル ブチルクロリ ド 2 1 gを得た。 »点 54-55'C
81製例 44
ベンゼンチオール 3. 0 g、 1ーブロモー 5—クロ口ペンタン 5. 7g、 炭 ί* カリウム 4. 1 58を1^. N—ジメチルホルムアミ ド 50m】に ® し、 50て で 5時間 «拌した。 放冷後、 反応液に水を加え、 醉酸ェチルで油出した。 有機層 を飽和食堪水で洗浄、 乾 »後、 溶媒を滅圧下留去し、 5—フ: L二ルチオペンチル クロリ ドを得た。 これをギ酸 50m 1に溶解し、 これに 2等量の 30 ¾¾®化水 素水を加え、 室温にて 6時 (HI擾拌した。 反応液に水を加え、 醉酸ェチルで抽出し た。 有摟睡を 1¾和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去することにより 5— フ； tニルスルホニルペンチルク口リ ド 2. 1 1 gを得た。 Ή-NMR (CDCli.ppm)d:1.47-1.84(6H. ni). 3.09C2H. t.J=6.0Hz), 3.50 (2H. t. J=6.6Hz). 7.55-7.94(5H. in)
»S例 45
5一フエ二ルチオペンチルクロリ ド 1. 8 4 gをジクロロメタン 5 0 m 1に溶 解し、 これに 1等 fiのメタクロ口 »安息香酸を加え、 室温にて 6時面 «拌した。 反応液に水を加え、 ΚΒίェチルで抽出した。 有機 15を飽和食 ¾水で洗浄、 乾 *後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て桷製することにより 5—フエニルスルフィ二ルペンチルクロリ ド 1. 20 gを 得た。
'Η-画 (CDC I ». ρη) (5 :1.49-1.87(6Η,πι). 2.80(2H. t.J-6.0Hz).
3.5K2H, t.J-6.6Hz). 7. 9-7.64(5H.m)
翻製例 4 6
1ーメチルー 1 H—インドール 3. 5 g、 N. N—ジメチルー 4一プロモブチ ルアミ ド 4. 4 g、 ォキシ ¾化リン 6m lを用いて、 脚製例 38と同樣に反応処 理することにより 5—ブ oモー 1一 （ 1 -メチル - 1 H—インドールー 3—ィル） 一 1一ペンタノン 3. 73 gを得た。
Ή-NM (CDC13. ppm)5 :1.84-2.00(4Η,ιη), 2.87C2H. t,J=6.6Hz),
3.58(2H. t. J=5.9Hz). 3.84(3H,s), 7.28-7.35C3H, m), 7.7K1H, s).
8,35-8.39C1H. m)
調製例 4 7
6—プロモへキサノイルクロリ ド 2 gと 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン 1. 2 4 の二 ¾化 素 30m l溶液に、 氷^下、 四塩化スズ 1. 1 5m lを加え、 室 温で 3時間瘦拌した。 反 ^液に氷水 よび濃塩酸を加え、 ェチルで抽出した。 有機 Bを水、 «¾和食 水で洗浄、 紇燥後、 ¾媒を减 E下 S去した。 得られた残港 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより 6—ブロモー 1 - ( 2ーメチルー 3—べンゾ 〔b〕 フリル） 一 1一へキサ Jン 2. 2 gを得た。
Ή-NMR (CDCli.ppm) 5:1.52-1.63(2H. m). 1.76-2.04C4H. m). 2.78(3H. s). 2.97(2H,t. J=7.3Hz). 3.44(2H. t, J-6.6Hz), 7.29-7.36C2H. m).
7.42-7.47(1H. m). 7.88-7.92(1H. m)
IN製例 4 8
マグネシウム 0. 92 gのテトラヒド口： ラン IBSiB液 30m 1に、 1 ーブ口モ 一 5—クロ口ペンタン 7. O gのテトラヒドロフラン溶液 3 Om 1を、 還流下、 徐々に滴下した。 マグネシウムの消失確 K後、 3—クロ口べンズアルデヒ ド 5. 3 gのテトラヒドロフラン溶液 3 Om lを滴下した。 放^後、 反応液に水を加え、 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食坦水で洗净、 乾燥後、 溶媒を ¾圧下留去 した。 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粮製し、 6—ブ 口モー 1一 （3—クロロフェ二ル） 一 1一へキサノールを得た。 これをクロロホ ルム 5 Om lに溶解し、 これに 1 5等置の二酸化マンガンを加え、 室 Sにて 4 8 時 ffl授拌した。 反応液を«¾後、 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製することにより 6—プロモー 1一 （3—クロロフヱニル） 一 1 一へキサノ ンを得た。
lH-NMR (CDCla.PPm) 5:1.47-1.86C6H. m). 2.97(2H. t. J=7.3Hz).
3.56(2H. t. J=6.6Hz). 7.37-7.92(4H. n)
翻製例 4 9
1ーメチルー 1 H—インドール 2. 8 0 g、 N, N—ジメチルー 6—ブロモへ キシルアミ ド 1. 5 6 gを用いて、 脚製例 3 8と同様に反応処理することにより 7ーブロモー I一 （ 1一メチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 1一へプタノ ン 0. 94 gを油状物として得た。
Ή-NMR (CDC1 », ppra) d： 1.35-1.99(8H. m). 2.85C2H. t. J=7.2Hz).
3.53C2H. t. J=7. OHz). 3.85C1H. s). 7.28-7.35(3H. m). 7.72(1H. s).
8.37-8.39(1H. m)
fflS!例 5 0
1 H—イン ドール 2. 3 g、 N, N—ジメチルー 5—ブ σモペンチルァミ ド 4. 3 クロ口ホルム 4 0 m 1に溶解し、 さらにォキシ ¾化リン 2. 3m 1を加え， 12時 ra加熱通流した。 反応液に fa和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機履を飽和食 *水で洗浄、 乾 *後、 溶媒を弒圧下留去した。 得 られた残 aをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： κ酸ェチル =5
1 ) にて ffi製することにより 6—プロモー 1一 （ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 1一へキサノン 0. 9 gを得た。 ¾点 6- 8で
IV製例 5 1
1ーェチルー 1 H—インドール 3. 26 g、 N, N—ジメチルー 5—プロモぺ ンチルアミ ド 5. 0 gを用いて、 製例 38と同様に反応処理することにより 6 一プロモー ( 1 ーェチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 1一へキサノン 2. 77 gを得た。
Ή-NMR (CDC1,. pm) δ :1.54(3H. t. J»7.2Hz). 1.76-1.95(6H.m).
2.87(2H. t. J=7.2Hz). 3.43C2H. t. J=6.5Hz). 4.22C2H. q. J=7.3Hz).
7.25- 7.39C3H. m). 7.78C1H. s). 8.36-8.39(1H. m)
調製例 52
1一イソブロビル一 1 H—インドール 1. 4 g、 N, N—ジメチルー 5—ブロ モペンチルアミ ド 1 , 95 g、 ォキシ塩化リ ン 1. 63m 1を用いて、 Ϊ»製例 3 8と同様に反応処理することにより 6—プロモー 1一 （ 1一イソプロビル一 1 H 一インドール- 3—ィル〉 - 1一へキサノン 1. 9 6 gを得た。
■H-N R (CDCl，，ppn)5 :1.50-1.58(2H,m), 1.59C6H. d. J=6.6Hz).
1.77-1.99C4H. in). 2.90(2H. t. J«7.3Hz). 3. 3C2H. t.J=6.6Hz). 4.7K1H. m).
7.26- 7.33 (2H. m). 7.37-7.42(1H, a). 7.87UH.S), 8.35-8.40(IH, m)
製例 5 3
6—プロモへキサノイルクロリ ド 2 g、 1, 3—ジフルォロベンゼン 2 Om 1， 塩化アルミニウム 1. 3 1 gを用いて、 ¾S例 22と同様に反応処理することに より 6—ブロモー 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一へキサノン 1. 1 6 gを得た。
Ή-NMR (CDC13. ppm) <5 :1.47-1.97(6H.m). 2.93-2.30(2H.m). 3. 3C2H. t, J=6.6Hz). 6.83-6.99(2H. in). 7.88-7.97(1 H. m)
iff製例 54
1一プチルー 1 H—インドール 3. 5 g、 N, N—ジメチルー 5 -ブロモペン チルアミ ド 4. 49 g、 ォキシ塩化リン 3. 75mlを用いて、 §9製例 38と同 樣に反 EC処理することにより 6—プロモー 1一 （ 1一プチルー 1 H—インドール 一 3—ィル） 一 1一へキサノン 2. 59 gを得た。
Ή-NMR (CDC11. ppm) δ :0.97(3H, t. J-7.3Hz), 1.34-1.98C10H, m).
2.87C2H. t, J=7.3Hz). 3.39-3.45(2H. m). 4.16(2H. t. J=6.6Hz).
7.26-7.39(3H.m). 7.75(1H. s). 8.35-8.41(1 H. ra)
SI製例 55
(1) 4ーヒドロキシー 4一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン 2. 5 gのジメチルホルム了ミ ド 40m 1溶液に、 6—プロモー 1一フエ二ルー 1一 へキサノン 2. 9 fi：、 K酸カリウム 3 gを加え、 60でにて 2時間 *拌した。 反 応液に水を加え、 クロ πホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減 BE下留去した。 得られた残 ffiをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて枏製することにより 4ーヒドロキシ 一 1一 （ 6—ォキソ一 6—フ 二ルへキシル） 一 4一第 3极プトキシカルボニル アミノメチルビペリジン 3. 74 gを得た。
Ή-NMR (CDC .ppm)5:1.36-1.82(20H. m), 2.36-2.88(4H.n).
2.60-2.67C2H. m). 2.97(2H, t. J-7.3Hz). 3.14(2H. d. J«6.6Hz). 5.0KlH.br). 7. 2-7.59C3H. m) . 7.93-7.97(2H. n)
(2) 4—ヒドロキシー 1一 （ 6—ォキソ一 6—フ 二ルへキシル） 一 4一第 3极 ブトキシカルボニルアミノメチルビペリジン 3. 6 gをイソプロビルアルコール 3 Om 1に溶解し、 氷冷下、 1 5 %坦酸ーイソプロピルアルコール 1 Om 1を加 え、 60 にて 3時捆摸拌した。 溶媒を弒圧下留去することにより 4一アミノメ チルー 4ーヒドロキシー 1一 （ 6—ォキソ一 6—フヱ二ルへキシル） ビペリジン 2塩酸塩 2. 92 gを得た。
B 5 Ή-NMR (DUS0-d„ ρριη) <5 :1.33-1.4K2H, m), 1.59-1.97(8H.in).
2.80-2.83(2H. m). 3.01-3.09(8H. m), 5.54C1H, br). 7.50-7.67C3H. m).
7.96-7.99(2H. m). 8.13C3H. br). 10.61 (lH.br)
»製例 5 6
(1) 4ーメ トキシー 4一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン 2. 3 g、 6—ブロモー 1一フエ二ルー 1 -へキサノン 2. 5 2 g、 炭酸カリウム 2. 6 gを用いて、 例 55の（1) と同様に反応処理することにより 4ーメ トキシ 一 1一 （ 6—ォキソ一 6—フ 二ルへキシル） 一 4一第 3极ブトキシカルボニル アミノメチルビペリジン 3. 352を得た。
Ή-NMR (CDC .ppm)<5 :1.34-1.81(19H. m). 2.26-2.39(4H. m).
2.51-2.59C2H. m). 2.92-2.97(2H. m). 3.16(3H.s). 3.18-3.21 (2H. n).
4.69UH.br), 7.42-7.56(3H. in). 7.93-7.96(2H. m)
(2) 4—メ トキシー l一 （6—ォキソ一 6—フエ二ルへキシル） 一 4一第 3扱ブ トキシカルボニルアミノメチルビペリジン 3. 35 g、 1 5% ¾—イソブロビ ルアルコール 1 5m lを用いて、 »製例 55の（2) と同様に反応処理することに より 4一アミノメチルー 4ーメ トキシー 1一 （6—ォキソ一 6—フエニルへキシ ル） ピぺリジン · 2塩酸塩 2, 25 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d„ ppm) <5： 1.32-2.07(1 OH, m), 2.52-3.19(13H. m).
7.53(2H. t. J-7.3Hz), 7.61-7.64(1H. n). 7.96 2H. d. J=9.3Hz). 8.13(2H.br). 8.83C1H. br). 10.85(1H. br)
謂製例 57
( 4ーメ トキシー 4一第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン 1. 4 3 g 4一フエニルスルホニルブ^ルブ αミ ド 1. 72、 ¾¾カリゥム 1. 6 gを用いて、 ¾製例 5 5の（1) と同様に反応処理することにより 4一メ トキシー
1 - (4一フエニルスルホニルブチル） - 4一第 3极ブトキシカルボニルァミノ メチルビペリジン 2. 5 8 gを得た。
Ή- MR (CDC . ppm) <5 :1.42-1.86C17H. m). 2.22-2.50 (6H. m). 3.09-3.19C7H. m), 4.68C1H. br). 7.54-7.70 (3H, m), 7.89-7.93C2H.m)
(2)4—メ トキシ— 1一 （4ーフ ニルスルホニルブチル） 一 4一第 3极ブトキ シカルボニルアミノメチルビペリジン 2. 5 8 g、 1 5 %塩酸一イソプロビルァ ルコール 1 5m lを用いて、 調製例 5 5の（2) と同様に反応処理することにより 4ーァミノメチルー 4ーメ トキシー 1一 （4一フ ニルスルホニルプチル） ビぺ リジン · 2塩黢埴 2. 2gを得た。
Ή-NMR (DUSO-d.. ppm) δ： 1.32-2.12(8H. m). 2.71-3.42C13H. m).
7.65-7.83C3H. m). 7.86-7.97(2H. m). 8.18(2H.br), 8.83(lH,br)
»fi例 22と同様にして以下の化合物を製造した。
W製例 5 8
6—プロモー 1一 （4一ェチルフエニル） 一 1一へキサノン
'H-NMR (CDC .ppm)<5 :l.26C3H. t. J=7.6Hz), 1.48-2.04 (6H. in).
2.71(2H.q, J=7.2Hz). 2.97C2H. t. J«7.3Hz). 3.43(2H. t. J=7.0Hz).
7.28(1H. d, J=8.6Hz), 7.88(1K. d. J=8.6Hz)
in製例 5 9
6ーブロモー 1 一 （ 2—ナフチル） 一 1一へキサノン
»点 68-70で
調 例 4 8と同様にして以下の化合物を製造した。
»製例 6 0
7—ブロモー 1一 （3—クロ αフエニル） 一 1一へブタノン
Ή-NMR (CDCl, .ppm) 5:1.38-1.85(8Η.η). 2.95(2H. t.J»7.3Hz).
3.54 (2H. t. J=6.6Hz). 7.40-7.92(4H. in)
M製例 3 3と同様にして次の化合 を製造した。
調製例 6 1
6—ブ口モー 1一 （2, 4—ジクロ口フエニル） 一 1一へキサノン
'H-NMR (CDCl,. ppm) <5 :1.45-1.79C2H. m). 1.83-1.89(2H. m).
1.91-L94C2H. m). 2.33C2H. t. J»7.2Hz). 2.94C2H. t. J=7.2Hz). 7.30C1H. dd. J»2.0.8.6Hz). 7.42(iH. d. J=8.6Hz), 7.48C1H, d, J=2.0Hz) f!例 38と同様にして以下の化合物を製造した。
»製例 62
6—プロモー 1一 （ I一べンジルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 1一へキ サノン
Ή-NMR (CDC1,. ppm) 5 :1.47-1.62C2H. m). 1.74-1.95(4H. m).
2.85C2H. t. J=8.8Hz). 3.4K2H. t. J=8.8Hz). 5.34 (2H. s). 7.13-7.16C2H. m) 7.23-7.33(6H.m). 7.76(lH.s). 8.38-8.42(lH.m)
Wfi例 63
6—プ αモー 1一 （ 1 , 2—ジメチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 一 1一 へキサノン
融点 54-56'C
以下、 上 Κ¾β製例と同様にして、 下 Εの化合物を製造した。
»製例 64
5- (3. 4ージメ トキシフエノキシ） ペンチルクロリ ド
Ή- MR (CDCU,ppm)5 :1.56-1.68(2H.m). 1.75-i.91(4Η.Β).
3.57(2Η, t.J"6.6Hz), 3.83C3H. s). 3.85(3H.s), 3.92C2H. t. J=6.6Hz).
6.38C1H. dd. J-2.6.8.6Hz). 6.5K1H. d, J=2.6Hz), 6.77C1H, d,J= 8.6Hz)
SI製例 65
5— （ 1一ナフチルォキシ） ペンチルクロリ ド
lH-NMR (CDCl,.ppm)5 :1.64-1.76(2H.m). 1.83-1.99(4H. m).
3.57C2H. t. J=6.6Hz). 4.11(2H. t. J=5.9Hz). 6.75-6.78(lH.m).
7.31-7.51 (4H. m). 7.74-7.81 (1H. m). 8.24-8.29C1H. m)
99製例 6 6
4 - (ベンジルチオ） ブチルクロリ ド
>K-N R (CDC l,.ppin)d :1.66- 1.88 C4H. m). 2. 2C2H. t. J=7.3Hz).
3.49C2H. t. J=5.9Hz). 3.70(2H, s). 7.19-7.36(5H.m) β β t a i -^ ( ' T aa 一 ） - 9
S L匪 Ml
(a msi'l-SO Ί 'Cm ΉΖ)96 '9-06 '9 *(ΖΗΓ9»Γ ' Η2)β6 "δ '(ΖΗΙ *9=Γ 'ΓΗ2)99 'δ ' TO68 Ί-08 Ί '(«" 'mU'l-OL'l '(ω Ή3)8? · 9 («"dd -» -0Sna) ΜΝ -Ηι
ミ α ^ベ （く. φ τ a 一 一 s
3 L 瀟 BS
0.36-I6
Hi ·8=Γ *P 'H"9S'8 ω 'H8)10'8-I8'JL '(ω *H8)I9" -H 'Ζ '(ΖΗ8 ·9»ΓΓΗ2) 'S '(ΖΗ9 ·9=Γ ·ΓΗ2)Ζ0 'ε 7-98 Ί ： ρ (odd '«1303) 膽 -Η!
ベ ベ 一 I一 ( f φ " - ! ) 一 I一 ·3τα ー 3
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"9 '(ζκε Wl 'HZ)S6 "6 '(S'HS)8 ·ε •(ZH9 '9=ΓΊ Ή3)99 *(«ι·Η9)36Ί-Α9·ΐ: ί (Bid'11300) 画- Η,
Η Π a^i ^ ( + 4 ー S) - 9
(ω 'HS)06 ·9-08 ·9 '^'HZ^LS ' '(s'HI '(ZHO *i=f 'ί 'H3)8S 'δ '(ZHS '9-ΓΊ Ή3)Η·δ '(ΐ» Ή9)66Ί-09·ΐ:ί(ω"· 3αθ) ΗΝ -Η. fi a^ ^O (：、 4 {Λ( - 9一べ '/.ベ 一 · I ) ) 一 S
3.Ι0Ι-00Ι n
1 m
I ∑0/96df/lDd fS0II/L6 O 'H-NMR (CDCl,. ppm) <5:1.56-1.67(2H. m). 1.73-1.86(2H.m).
1.87-1.99C2H. m). 3.43(2H. t. J-6. OHz). 3.93(2H. t. J-6. OHz),
6.79-6.82(2H.ID), 7.20-7.23C2H. m)
H製例 7 4
5— （3， 5—ジメ トキシフエノキシ） ペンチルクロリ ド
'H-NMR (CDC1 ppm) δ： 1.55-1.63(2Η. η). 1.77-1.87(4Η.πι).
3.56(2H. t. J=6.6Hz). 3.76C6H.s). 3.95(2H. t. J=6.6Hz). 6.07(3H. s)
調製例 75
3— （フエノキシ） プロピルクロリ ド
Ή-NMR (CDCl t. ppm) 6 :2.23C2H. t. J=6.4Hz). 3.74(2H. t. J=6.7Hz).
4.11 (2H. t. J=5.9Hz). 6.78-7.32C5H. m)
3Hfi例 76
3— （フ t二ルチオ） ブ crビルク口リ ド
'H-NMR (CDCl ». ppm) 5 :2.01-2.18C2H. m). 3.07(2H. t. J=7.2Hz).
3.68C2H. t, J=6.4H2), 7.11-7. 0(5H, m)
W製例 7 7
3— （フ iニルスルホニル） プロビルクロリ ド
Ή-NMR (CDCli. ρρπ) δ :2.20-2.35C2H. m). 3.29(2H. t. J=7.7Hz).
3.62C2H. t, J-5.7Hz). 7, 65-7.99(5H. m)
81製例 7 8
3—ブロモー 1一フエ二ルー 1一プロパノン
融点 50-51'C
»製例 7 9
3—ブロモー 1一フエ二ルー 1ーブロバノン 1 0 gのベンゼン 1 0 0m 1溶 液に、 触媒量の p—トルエンスルホン酸とエチレングリコール 2. 9 gを加え、 «流温度にて 7 0時閲浸拌した。 反応液を 1 0 炭酸カリウム水溶液、 飽和食 坦水にて順次洗浄後、 乾煉し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 ffiをシリカ
0 0 ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより 3, 3—エチレンジォ キシー 3—フヱ二ルブロピルブロミ ド 6. O gを得た。 融点 57-58で
以下、 上 Ε»製例と同様にして、 下記の化合物を製造した。
VI製例 80
4ーブロモー 1一フエ二ルー 1ーブ夕ノ ン
Ή-NMR (CDC1 a, ppm) δ :2.27-2.36(2H. m). 3.19(2H. t. J=6.6Hz).
3.55(2H. t. J=6.6Hz). 7.44-7.48(2H. m). 7.50-7.60(lH,m).
7.96-8.00C2H. m)
III製例 8 1
2— （フユニルスルホニル） ェチルブロミ ド
tt点 58-59'C
H製例 82
2— （フヱ二ルチオ） ェチルプロミ ド
Ή-NMR (CDC .ppm)5:3.25-3.31 (2H. m), 3.42-3.49C2H. m),
7.16-7. 1(5H.m)
ill製例 83
60 ¾水素化ナトリウム 0. 6 gをジメチルホルムァミ ド 1 0m lに懸 ¾し、 氷泠擾拌下、 ビベロニルアルコールし 5 gを加え、 さらに室温にて 1時間推 拌した。 再び氷冷し、 1一プロモー 5—クロ口ペンタン 1 · 8 gを加え、 室温 でし 5時 «拌した。 反応液に水を加え、 StSェチルにて抽出した。 有機層 を IS和食塩水で洗诤、 乾像後、 媒を 圧下 S去することにより 5 - （ （3, 4ーメチレンジォキンフエニル） メ トキシ） ペンチルクロリ ド 0. 6 gを得た。
Ή-NMR (CDCli. ppm) 42-1.68C4H. m). 1.72-1.82(2H, m).
3. 4(2H. t. J=4.3Hz). 3.53C2H. t. J=6.6Hz). 4.39(2H. s). 5.94(2H.s).
6.77(2H. S). 6.84(lH.s)
実施例 1
4一アミ ノー 5—クロロー N— （ 1一 （5— （2. 3—ジヒ ド a— 1 , 3—ジ ォキソ一 1 H—イソイン ドール一 2—ィル） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメ チル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 6 0 gのエタノール 0. 6 溶液に、 ヒ ドラ ジン ' 1水和物 1 1. 3m lを加え、 4時間加熟還流した。 析出した結晶を濂去 した後、 溶媒を滅圧下留去した。 得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム ： メタノール- 1 0 : 1 ) にて椅製することにより 4ーァ ミノー N— （ 1一 （5—ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一5— ク口口一 2—メトキシベンズァミ ド 37. 0 gを得た。 »点 60-63で
実施例 2
4ーァ ΐノー 5—クロロー N— （ 1一 （ 3— （ 2. 3—ジヒドロー 1 , 3—ジ ォキソ一 1 Η-イソインドールー 2 -ィル） プロピル〉 ビぺリジン一 4一ィルメ チル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 7. 7 gを出発原料として、 ヒ ドラジン · 1 水和物 0. 7 6m lを用いて、 実施例 Iと同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー N— （ 1一 （3—アミノブ οビル〉 ビぺリジン一 4 -ィルメチル） 一 5— クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 3. 6 gを得た。
•H-NMR (DMS0-d„ ppm) δ :0.96-1.83C9H. η). 2.22-2.29C2H. ID).
2.51-2.58(2H. m) .2.78-2.86(2Η. m) . 3.15C2H, t. J=5.9Hz), 3.31 (2H.br).
3.83(3H.s). 5.9K2H.S). 6.48(1H. s), 7.66C1H.S). 7.86-7.93C1H. )
実施例 3
4一アミノー 5—ク αο-Ν— （ 1一 （4一 （2. 3—ジヒ ド ο— 1. 3—ジ ォキソ一 1 Η—イソインドール一 2—ィル） プチル） ピぺリジン一 4ーィルメチ ル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 9. 3 gを出発原料として、 ヒドラジン · 1水 和物 1. 4m lを用いて、 実施例 1 と同様に反応処理することにより 4ーァミノ 一 N— ( 1 - (4一アミノブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—ク no 一 2—メ トキシベンズァミ ド 6. 9 gを得た。 »点 104-107て
実施例 4
4一アミノー 5—ク口口一 N— （ 1 一 （ 6— （2, 3—ジヒ ドロー 1. 3—ジ ォキソ一 1 H—イソインドール一 2—ィル） へキシル） ビぺリジン一 4一ィルメ
Θ 2 チル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 1 5. 9 gを出発原料として、 ヒ ドラジン · 1水和物 2. 2m 1を用いて、 実施例 1 と同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー N- ( 1 - (6—ァミノへキシル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5— クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1 3. gを得た。
Ή-N R (CDCl».ppni)5 :1.21-1.98C17H. m). 2.28-2.36(2H.m).
2.68(2H. t, J=6.6H2). 2.91-2.98 (2H. «). 3.32C2H. t. J=6.6Hz). 3.89(3H. s).
4.38C2H.S). 6.29(1H. s). 7.71-7.78(lH.m). 8.10OH. s)
実施例 5
4一アミノー N— ( 1 - (5—ァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 2. O gのエタノール 5 Om l ¾液に、 ベンズアルデヒド 0. 7 6 gを加え、 ¾流温度で 3時間«拌した。 反応液に氷冷 下、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 5 3 gを加え、 室 fiで終夜瘦拌した。 反応液に 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機讀を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗净、 乾《後、 溶媒を «圧下 ®去した。 得られた残 Sをシリカゲルカラムク口マトグラ フィー （クロ口ホルム： メタノール：アンモニア =50 : 5 : 1 ) にて情製する ことにより 4ーァミノ一 Ν— ( ( 1 - ( 5一ベンジルァミノペンチル〉 ビペリジ ンー 4一ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズァミ ド 78 gを 得た。
!H-NMR CCDCli. ΡΡ») 5 :1.22-1.94(14H.B). 2.26-2.33(2H.m).
2.62C2H. t, J=7.3Hz). 2.88-2.96(2H. n). 3.32(2H. t. J-6.6Hz). 3.78C2H. s).
3.88(3H. s). 4.44C2H, s). 6.29(1H. s). 7.20-7.37(5H. n . 7.72-7.78(lH.m), 8.10C1H. s)
実施例 6
4一アミノー N— C 1 - (5 -ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 2 gを出発原料として、 4一フルォ α ベンズアルデヒド 0. 7 1 gを用いて、 実施例 5と同様に反 IS処理することによ り 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5 - (4一フルォロベンジル了ミノ） θ 3 ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 2. 3 gを得た。 »点 66-68で
実施例 7
4一アミノー N— （ 1一 （5—ァミノペンチル） ビべリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズアミ ド 2 gを出発原料として、 4ーメ トキシ ベンズアルデヒ ド 0. 78 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5— （4ーメ トキシ ベンジルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4—ィル） メチル） ベンズアミ ド 2. 1 5 gを得た。
•H-NMR (CDC1 ppra) d： 1.25-1.76(12H. m), 1.84-1.94(2H. m),
2.25-2.32(2H, m). 2.57-2.63(2H. m). 2.88-2.94 (2H. m). 3.31 (2H, t. J«5.9Hz). 3.70C2H. s). 3.79C3H. s). 3.87(3H,s). 4.48(2H. s). 6.28C1H. s).
6.82-6.87C2H. m). 7.20-7.24C2H. m). 7.72-7.77(1 H. n). 8.09CIH. s)
実旌例 8
4一アミノー N— C 1 - (5—アミノペンチル） ビペリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 2 gを出発頃料として、 4一メチルベ ンズアルデヒド 0, 6 9 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- ( ( 1 - ( 5 - (4一メチルベン ジルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4 -ィル） メチル） ベンズァミ ド 2. 5 g を得た。
Ή-NMR (CDC1 * . ΡΡΒ) 5： 1.25-1.77(12Η. m), 1.91-2.00(2H. n).
2.30-2.37C5H. m). 2.58-2.65(2H. B). 2.92-2.99(2H.m), 3.3K2H. t. J=6.6Hz), 3.75(2H.s). 3,88(3H.s). 4.46(2H.s). 6.30C1H. s). 7.10-7.27C4H. m),
7.72-7.79(lH.m). 8.08(lH.s)
実施佛 9
4一アミノー N— （ 1一 （5—ァミ ノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 2 κを出発原料として、 4一二ト oベ ンズアルデヒ ド 0. 87 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1一 （5— （4一二トロベン ジルァミノ） ペンチル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 2. 3 g を得た。
'H-画 (CDCl,.ppm)<5 :1.26-1.79(1 lH.m). 1.91-2.03(2H.m). 2.23( IH.br), 2.31-2.38(2H.n>). 2.58-2.65C2H. π). 2.92-3.00(2H.m). 3.32C2H. t, J=6.6Hz). 3.89(5H. s). 4.49C2H. s). 6.8K1H. s), 7.48-7.53(2H.n). 7.74-7.81(1 H,n). 8.06C1H.S). 8.15-8.18(2H.«i)
実據例 1 0
4一アミノー N— ( 1 - (5—ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロ α— 2—メ トキシベンズアミ ド 2 gを出発原料として、 2—チォフエ ンカルボキシアルデヒド 0. 64 gを用いて、 実施例 5と面様に反応処理するこ とにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5— （2—チ ェニルメチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 2. 5 gを得た。 IK点 67-69で
実施例 1 1
4一アミノー N— ( 1 - (5—ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 1 gを出発原料として、 シクロへキサ ンカルボキシアルデヒ ド 0. 32 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理するこ とにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （5— （シクロへキシルメチル ァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 2 gを得た。
'H-NUR (CDC1，. PPB)<5 :0.83-1.80(22Η,η). 1.88-2.00(2H. m).
2.29-2.37C2H.B1). 2.48C2H. d. J»6.6Hz). 2.59-2.68(2H. m). 2.69-2.99(3H. m), 3.32(2H, t. J=5.9Hz). 3.90(3H. s). 4.43C2H. s). 6.31(lH.s).
7.71-7.79(lH.ni). 8.09(lH.s)
実施例 1 2
0 5 4一アミノー N— （1 一 （5—アミノペンチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 3 gを出発頃料として、 4一ピリジン カルボキジアルデヒド 0. 84 gを用いて、 実施例 5と同様に反 CT、処理すること により 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5 - (4一ピリ ジルメチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 1. 1 4 gを得た。
lH-NMR (CDC11, ppm) 5： 1.25-2.00(14H. m). 2.25-2.34(2H, o),
2.6K2H. t. J=7.3Hz). 2.87-2.95(2H.m). 3.32(2H. t,J=6.6Hz). 3.80(2H.s).
3.88C3H. s). 4.44C2H. s). 6.29(1H. s). 7.24-7.28(2H. m). 7.70-7.78(1H. m). 8.10(1H. s). 8.51-8.54(2H.B)
実施例 1 3
4一アミノー N— （ 1一 （5—ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシべンズアミ ド 2. l gを出発原料として、 1一ナフ トアルデヒ ド 1. 1 3 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理することにより 4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5— （ 1一ナフチルメチ ルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル〉 ベンズァミ ド 1. 7 1 g を得た。
■H-NMR (CDCh. ppm) 5 :1.25-1.75(12H.m). 1.84-1.94C2H. in).
2.26-2.32(2Η. . 2.74 (2H, t, J=6.6Hz). 2.87-2.95 (2H. m),
3.3K2H, t.J-6.6Hz). 3.87(3H.s).4.22(2H.s). 4.41(2H,s). 6.27C1H. s).
7.38-7.55C4H. m). 7.71-7.77(2H.m). 7.81-7.87(1H. m). 8.09-8.12C2H. m) 実施例 1 4
4一アミノー N— ( 1 - (5—ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドし 98 gを出発原料として、 2—ナ フ トアルデヒ ド 0. 74 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5 - (2—ナフチルメ チルァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド 1. 8 1
Θ 6 il: il/96fevwoAV
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。
しぺシ
： 処 キ 実施例 1 7
4一アミノー N一 ( 1 - (6—ァミノへキシル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 2. O gを出発原料として、 4ーメチ ルペンズアルデヒ ド 0. 66 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理することに より 4一アミノー 5—クロ o— 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (6— （4一メチル ベンジルァミノ） へキンル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 1. 07 gを得た。
•H-N R (CDC1 ».ρρπ) 5 :1.21-1.96(16H.m). 2.26-2.3 C5H.m).
2.60C2H. t. J:7.3H2), 2.88-2.97(2H. n). 3.32(2H. t. J-5.9Hz). 3.73(2H, s).
3.89C3H. s). 4.40(2H. s). 6.29(1 H. s). 7.09-7.22(4H, m). 7.71-7.78(lH.m). 8.10(1H. s)
実施例 1 8
4一アミノー N— ( 1 - (6—了ミノへキシル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 5 gを出発 K料として、 4ーメ ト キシベンズアルデヒ ド 0. 56 gを用いて、 実施例 5と岡様に反応処理すること により 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 6 - (4ーメ トキシベンジルァ ミノ） へキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 1 3 gを得た。
Ή-N R (CDC11, PPffl) ά： 1.21-2.00(16Η, πι). 2.26-2.32C2H, m).
2.60(2H. t. J«7.3Hz), 2.89-2.96C2H.m). 3.32(2H.t.J=5.9Hz). 3.7K2H. s).
3.79C3H. s). 3.88C3H. s). 4.44C2H. s), 6.29CIH. s). 6.83-6.88C2H. m).
7.19-7.24(2H. m). 7.73-7.78C1H. a). 8.09(1H. s)
実施例 1 9
4一アミノー N— ( 1 - (6—ァミノへキシル） ビぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド 2. O gを出発原料として、 3, 4— ジク ααベンズアルデヒ ド 0. 9 7 gを用いて、 実施例 5と同様に反応処理する ことにより 4一了ミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 ( 6 - (3. 4—ジクロ口べ
0 8 ンジルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4 -ィル） メチル） 一 2—メ トキシベン ズアミ ド 1. 2 gを得た。
JH-NM (CDCl„ PPB) δ： 1.23-1.77C14H. to). 1.84-1.95C2H. m).
2.26-2.32C2H. n). 2.58C2H, t. J-6.6Hz). 2.88-2.96(2H. n).
3.32C2H. t.J-5.9Hz), 3.73C2H. S), 3.89(3H, s). 4.41(2H.s). 6.29(lH.s).
7.15C1H. dd. J-2.0, 7.9Hz). 7.37C1H. d. J=7.9Hz), 7.43C1H. d. J=2. OHz).
7.72-7.78(lH.m). 8.10(1H. s)
実施例 20
4一アミ ノー N— （ 1一 （5—ァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2-メ トキシベンズアミ ド 1. 0 gのメタノール 20 m 1溶液に、 ァセトアルデヒド 0. 32m l、 水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 36 gを加 え、 窒温で 1時 Κ«拌した。 反応液に 1 0¾水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を飽和 ½化ナトリウム水溶液で洗浄、 乾級後、 溶 媒を滅圧下留去した。 得られた残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール二 5 ： 1 ) にて精製することにより 4一アミノー 5—ク ロロ一 N— ( ( 1 - ( 5—ジェチルァミノペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メ チル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 0. 5 5 gを得た。
lH-画 (CDC . ppm) 6 :1.08(6H. t. J=7.3Hz). 1.24-1.77(UH. n).
1.87-1.99C2H. m). 2.28-2.37(2H.m). 2.45-2.54(2H.m). 2.61(4H.q. J=7.3Hz). 2.91-2.98(2H. m), 3.32C2H. t. J=6.0Hz). 3.89(3H. s). 4.53(2H.s).
6.33(1H. s). 7.72-7.80(1H.B). 8.08C1H.S)
実施例 2 1
4 -アミノー N— ( 1 - (5 -ァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 0 gを出発原料として、 3 7Wホ ルマリン 0. 4 5m l、 水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 34 gを用いて、 実 施例 20と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1 一 ( 5ージメチル了ミノペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ ト g α,6fc71:£s/9一
、^*5ム 8マ 0卜 a/ 0 ·
Figure imgf000102_0001
ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 1. 8 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 2 6m 1、 水素化シァノホウ ¾ナト リウム 0. 2 9 gを用いて、 実施例 20と同様に反 [£：処理することにより 4ーァ ミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 （5— （N— (4一クロ口ベンジル） 一 N—ェ チル了ミノ〉 ベンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド 1. 0 5 gを得た。
'H-隱 (CDCl..ppm)5: 1.0 3H. t. J=7.3Hz). 1.20-1.76(11H. in).
1.86-1.98C2H. m). 2.20-2.52(6H. m). 2.88-2.97C2H. m). 3.32C2H. t. J=6.6Hz). 3. 9C2H. s). 3.88(3H.s). 4.50(2H. s). 6.30C1H. S). 7.25(4H.s),
7.73-7.81 (1H. in). 8.08(lH.s)
実施例 25
4一アミノー 5—クロロー N— （ ( 1 - (5— ( 4一フルォ口べンジルアミ ノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル〉 一 2—メ トキシベンズアミ ドし 8 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 25m 1、 水素化シァノホウ索ナト リウム 0. 28 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4ーァ ミ ノー 5—クロロー N— （ （ 1 一 （5 - (N—ェチルー N— （ 4一フルォロベン ジル） ァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル〉 一 2—メ トキシベン ズアミ ド 0 gを得た。
'Η-薩 (CDCl,.ppm)5： 1.0K3H. t. J-7.3Hz). 1.22-1.76C11H. m).
1.84-1.97(2H.m). 2.24-2.42(4H. m). 2.47(2H. q. J«7.3Hz).
2.88-2.97C2H. m). 3.32(2H. t.J»5.9Hz). 3.49(2H. s). 3.89C3H.S).
4.44(2H.s). 6.29(1H. s). 6.91-7.00 (2H. m). 7.24-7.30C2H. m).
7.71-7.78C1H. m). 8.10(lH.s)
実施例 2 6
4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5— （3. 4—ジク d口ベンジルァ ミノ） ペンチル） ビベリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァ ΐ ド 2. 0 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 27m 1、 水素化シァノホウ 素ナトリウム 0. 3 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4 -ァミノ一 5—クロ口一 N— ( ( 1 - ( 5 - (N— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 N—ェチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズアミ ド 0. 82 gを得た。
Ή-NMR (CDC . PPID)5 : 1.0K3H. t. J-7.3HZ), 1.20-1.77(1 lH. in).
1.82-1.95C2H. m). 2.23-2.32C2H. m). 2.35-2.42CH. m). 2.48(2H. q. J=7.3Hz).
2.86- 2.96C2H. m). 3.32C2H.t.J-6.6Hz). 3.47C2H. s). 3.89(3H.s).
4.39C2H. s). 6.29C1H. s). 7.15(1H. dd. J=2.0.8.0Hz). 7.35(1H. d. J»8.0Hz).
7.43(1H. d. J=2.0Hz). 7.70-7.78(lH.m). 8. IKlH.s)
実施例 2 7
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5— （4ーメ トキシ ベンジル了ミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド 1. 5 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 22m l、 水素化シ了ノホウ素ナ トリウム 0, 24 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （5— （N—ェチルー N— （4ーメ トキシべ ンジル） ァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシべ ンズァミ ド 0. 8 gを得た。
Ή-NMR (CDCl，.ppn)<5: 1.02C3H. t. J=7.3Hz), 1.20-1.77(11H. in).
1.87- 1.98C2H. m). 2.26-2.5 (6H. n), 2.89-2.97(2H. m). 3.32C2H. t. J=6.6Hz), 3.50C2H. s). 3.79C3H. s). 3.89(3H,s). 4.46(2H.s). 6.30C1H. s),
6.81-6.87(2H. m). 7.20-7.24(2H. m). 7.73- 7· 81(1 H. in). 8.09(lH.s)
実施例 2 8
4一アミノー 5—クロロー 2-メ トキシー N— ( ( 1 - (5— ( 4一メチルベ ンジルァミノ） ペンチル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ド 1. 5 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 22m 1、 水素化シァノホウ素ナト リウム 0. 25 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一了 ミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 ( 5 - (N—ェチルー N— （4一メチルベンジ ル） ァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド 0. 7 gを得た。
•H-NM (CDC1,. ppm)5： 1.02C3H. t. J=7.3Hz). 1.20-1.76(11H. m).
1.85-1.98C2H. m). 2.25-2.53(6H, m), 2.87-2.97C2H. in). 3.32(2H. t.J=6.6Hz). 3.46(3H.s). 3.5K2H.S). 3.89(3H.s), 4.44(2H.s). 6.29(lH,s),
7.07-7.23(4H. m). 7.72-7.80(lH.m). 8.09CIH. s)
実施例 2 9
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 (5 - (4 -ニトロべ ンジルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド 1. 5 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 2 l m 1、 水素化シァノホウ素ナト リゥム 0. 24 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一了 ミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （5— （N—ェチルー N— （4一二トロべンジ ル） ァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4 -ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド 0. 6 gを得た。
'H-NMR (CDCl,.ppm)d： 1.02(3H. t. J=7.3Hz). 1.21-1.78C11H. m).
1.88-2.02 (2H. m). 2.27-2.54 (6H. m), 2.91-2.99(2H. m). 3.32(2H. t. J=5.9Hz). 3.62(2H. s). 3.90C3H. s), 4.4K2H.S). 6.30(1H. s), 7.41-7.52C2H. m).
7.70-7.88C1H. m), 8.07-8.18(3H.m)
実施例 3 0
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5 - ( (2—チェ二 ルメチル） ァミ ノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド I . 5 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 23m 1、 水棄化シァノホウ素ナ トリウム 0. 25 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロ π— N— ( ( 1一 ( 5 - (N—ェチルー N— （ 2—チェニルメ チル） ァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベン ズアミ ド 0. 9 6 gを得た。
•H-NUR (CDCl3.ppm)<5： 1.05C3H, t. J=7.3Hz). 1.23-1.77(11H. m). 1.88-2.00 (2H. m), 2.28-2.57 (6H. m), 2.91-2.99 (2H, in). 3.32C2H. t, J=6.6Hz). 3.80C2H.S). 3.89(3H.s). 4.46(2H.s). 6.30(lH.s). 6.86-6.96C2H. m).
7.18-7.21 (1H. m). 7.72-7.80(1 H. ro). 8.09(lH.s)
実施例 3 1
4一アミノー 5—クロ口一 N— ( ( 1 - (5 - (シク αへキシルメチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 2
7 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 9m 1、 水素化ンァノホウ秦ナ トリウム 0. 22 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （5— （N—ェチルー N— （シクロへキシル メチル） ァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシべ ンズアミ ド 0. 6 gを得た。
Ή- MR (CDCl3.ppm)<5: 0.75-0.94C2H. m). 0.98C3H. t. J=7.3Hz).
1.09-2.00C22H. m). 2.16C2H. d. J=7.3Hz). 2.28-2.41(4H. ra).
2.48(2H,q. J=7.3Hz). 2.91-3.00C2H. m). 3.32C2H. t. J=6.6Hz). 3.90C3H.s).
4.39(2H. s). 6.30(1H. s). 7.72-7.79(lH.m). 8.10(lH.s)
実施例 32
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5— ( (4一ピリジ ルメチル） ァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0.
8 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 2m 1、 水素化シァノホウ素ナ トリウム 0. 1 4 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （5— （N—ェチルー N— （4一ピリジルメ チル） ァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベン ズアミ ド 0. 35 gを得た。
Ή-N R (CDCl,.ppra)(5： 1.02(3H. t. J-7.3Hz), 1.21-1.80C11H, π).
1.90-2.03C2H. m). 2.29-2.54 (6Η. m). 2.92-3.00 (2H. m), 3.29-3.36(2H, m).
3.54 (2H. s). 3.90(3H.s). 4.39(2H. s). 6.29(1H. s). 7.25-7.29C2H. m).
7.70-7.80OH. m). 8. IO(IH.S). 8.49-8.52C2H. m) i o
Figure imgf000107_0001
3 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—ク O D-N- ( ( 1 一 （5— （N—ェチルー N—ベンジルァミノ） ペンチル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 8 gを得た。
'H-NMR (CDCl,.ppra)0： 1.02(3H. t. J=7.3Hz), 1.20-1.74(llH. m).
1.84-1.93(2H.ni). 2.24-2.31 (2H. m). 2.37-2.44(2H, m). 2. 9(2H. q. J-7.3Hz). 2.87-2.94(2H. in), 3.32(2H. t. J=6.6Hz), 3.54(2H s)， 3.89(3H, s).
4.38C2H.S), 6.28(1H.8). 7.17-7.33(5H.ra), 7.71-7.76C1H. n), 8.1K1H, s) 実施例 3 6
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( I - (5 - ( 1一ナフチル メチルァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル〉 ベンズァミ ド 1. 4 3 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 6m 1、 水素化シァノホウ素ナ トリウム 0. 38 gを用いて、 実施例 20と岡様に反 K処理することにより 4一 アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （5— （N—ェチルー N— （ 1一ナフチルメ チル〉 ァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベン ズァミ ド 0. 75 gを得た。
'H-N R (CDCl,.ppo)5： 1.06C3H. t, J=7.3H2), 1.16-1.73C11H. m),
1.80-1.89C2H. m). 2.18-2.24 (2H. m). 2.44-2.50(2H. m). 2.56C2H. q. J=7.3Hz). 2.83-2.90 (2H. m). 3.3K2H. t, J=6.6Hz). 3.88(3H.s), 3.96(2H.s).
4.38C2H. s). 6.27C1H. s). 7.35-7.52C4H. n). 7.71-7.76C2H. m).
7.80-7.85C1H. n). 8.1K1H. s). 8.30-8.340H. m)
実施例 37
4一アミノー 5—クロ α— 2 -メ トキシー N— ( ( 1 - (5— （2—ナフチル メチルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4 -ィル） メチル） ベンズアミ ド 1. 5 0 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0, 1 8m 1、 水素化シァノホウ素ナ トリウム 0. 4 0 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5— （N—ェチルー N- (2—ナフチルメ チル） ァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベン ズアミ ド 1. 1 gを得た。
Ή-NMR (CDCls.ppm)di： 1.05C3H. t. J=7.3Hz). 1.20-1.72(11H. ID).
1.81-1.90C2H. m). 2.22-2.29(2H,m). 2.42-2.49(2H. m). 2.54 (2H. q. J=7.3Hz). 2.85-2.91 (2H. ra). 3.SK2H. t. J=6.6Hz). 3.69C2H.S). 3.87(3H. s).
4.40(2H.s). 6.27(lH,s). 7.38-7.52C3H. m). 7.72-7.83 (5H. m). 8.10(lH.s) 実施例 3 8
4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 ( 5 - (シクロへキシルメチルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 7 9 gを出発原料として、 ベンズアルデヒ ド 0. 1 9 fi：、 水素化シァノホウ素ナト リウム 0. 23 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー N一 ( ( 1 - (5— （N—べンジルー N— （シクロへキシルメチル） ァミ ノ） ペンチル〉 ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシべ ンズァミ ド 0. 4 9 gを得た。
Ή-NMR (CDCl,.ppm)5: 0.72-0.84(2H. m). 1.09-1.80C20H, m).
2.01-2.13(2H. m). 2.16C2H. d. J-7.3Hz), 2.32(2H. t.J-7.3Hz).
2.36-2.44(2H.m). 2.99-3.07(2H.m). 3.32(2H. t. J=5.9Hz). 3.48(2H.s>.
3.90C3H. s). 4.40(2H.s). 6.30(lH,s), 7.17-7.33C5H. m). 7.73-7.80C1H. m). 8.10C1H. s)
実施例 3 9
4一アミ ノー N— ( ( 1 - (5—ベンジルァミノペンチル） ピぺリジン一 4 - ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 1 1 gを出発原料 として、 ベンズアルデヒ ド 0. 28 g、 水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 33 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—ク ο ロー N— ( ( 1 - (5—ジベンジルァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メ チル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 3 gを得た。
Ή-NM (CDCls.ppm)<5： 1.21-2.07C13H. m). 2.31-2.43(4H. m),
2.94-3.01 (2H. m). 3.32(2H.t. J=5.9Hz). 3.53(4H.s). 3.90(3H.s),
1 o 4.37(2H.s). 6.29(lH.s).7.18-7.38(10H. m). 7.72-7.78(1 H. in). 8.10(1H. s) 実施例 4 0
4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 ( 5ーシクロへキシルァミ ノペンチル） ビぺリジン一 4 -ィル〉 メチル〉 一 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 1 gを出発原 料として、 了セトアルデヒ ド 0. 1 5m l、 水素化シァノホウ素ナトリウム 0, 33 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5— ク πロー N— （ （】 一 （5— （N—ェチルー N—シク Dへキシルァミノ） ペンチ ル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 0 gを得 た。
Ή-NMR (CDCla.ppm)<y： 1.0K3H. t, J=7.3Hz). 1.03-1.96C23H. tn).
2.26-2.33 (2H. m). 2.39-2.58 (5H. m). 2.89-2.96(2H. m). 3.32(2H. t. J=6.6Hz). 3.89(3H.s). 4. 0(2H.s). 6.29(lH.s). 7.71-7.77(lH.m). 8.10(lH.s)
実施例 4 1
4一アミノー 5—クロ口一 N- ( ( 1 - (3 - (3. 4一ジクロロベンジル了 ミノ） ブ Dビル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 2. 0 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 27m 1、 水素化シァノホウ 素ナトリウム 0. 3 gを用いて、 実施例 20と同棣に反応処理することにより 4 一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （3— （N— （3, 4—ジクロ口ベンジル〉 一 N—ェチルァミノ） プロピル） ビペリジン一 4 -ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズ了ミ ド 0. 7 gを得た。
Ή-N R (CDCl,,ppm)(S： 1.0K3H. t. J=7.3Hz). 1.25-1.45(2H. m).
1.59-1.78(5H.m). 1.92-2.04(2H. m). 2.32-2.5確 . m), 2.92-3.00(2H. m).
3.32(2H.t. J=6.7Hz). 3.48(2H,S), 3.89(3H, s), 4.42C2H, s). 6.30C1H. s), 7. （1H, dd. J=2.0, 7.9Hz). 7.35(1H. d. J=7.9Hz), 7.42(1H. d, J=2.0Hz).
7.71-7.79(1H. m). 8.09(1H. s)
実施例 42
4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （4一 (3. 4ージクロ αベンジルァ ミノ〉 プチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド I . 9 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 26m 1、 水素化シァノホウ素ナ トリウム 0. 3 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー 5—クロ口一 N— ( C 1 - (4一 （N— （3. 4—ジクロ οベンジル） 一 N—ェチルァミノ） ブチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシべ ンズアミ ド 1 gを得た。
•H-NMR (CDCl„ppm)5: 1.0K3H. t, J=7.3Hz). 1.24-1.77(9H. m),
1.86-1.98C2H. m). 2.26-2.53C6H. m). 2.88-2.96C2H. m). 3.32C2H. t. J=6.6Hz). 3.47C2H. s).3.89C3H.S). 4. K2H. s). 6.30(1H, s). 7.15C1H, dd. J=2.0.7.9Hz), 7.35C1H. d. J-7.9Hz). 7.44C1H. d. J=2. OHz). 7.71-7.78C1H. m). 8.10(lH.s) 実施例 4 3
4一アミノー N— （ （ 1一 （4一ベンジルァミノブチル） ピペリジン一 4ーィ ル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 5 gを出発原料とし て、 ァセトアルデヒド 0. 0 7m 1、 水素化シァノホウ *ナトリウム 0. 1 5 g を用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロ口 一 N— （ ( 1 - ( 4 - (N—ェチルー N—ベンジルァミノ） ブチル） ビペリジン 一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 35 gを得た。
■H-NMR (CDCl，，ppn)5: 1.02C3H. t. J=7.3Hz). 1.19-1.95(11H. m).
2.26-2.32C2H. m). 2.39-2.54(4H. m). 2.89-2.96(2H. m). 3.32C2H. tj=6.6Hz). 3.54C2H.S). 3.89(3H. s). 4.38(2H.s). 6.29C1H. s), 7.18-7.35(5H.m).
7.71-7.78C1H. n). 8.10(lH,s)
実施例 4 4
4一アミノー N- ( ( 1— （6—ベンジルァミノへキシル） ビぺリジン一 4一 ィル） メチル） 一 5 -クロ口- 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 3 gを出発原料と して、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 6m 1、 水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 3 7 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4ーァミノ— 5—クロ D-N- ( ( 1一 ( 6 - (N—ェチル一N—ベンジルァミ ノ） へキシル） ビペリ ジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0, 25 gを得た。
Ή-NUR (CDC",ppro : 1.02(3H. t, J»7.3Hz), 1.23-1.7603H，m).
1.86-1.97(2H. m). 2.25-2.33(2H. m). 2.37-2.43C2H. m). 2.49(2H.q. J=7.3Hz). 2.91-2.97(2H. m), 3.32C2H. t. J-5.9Hz), 3.54(2H.s). 3.90(3H.s).
4.37(2H.s). 6.29(lH,s). 7.19-7.35(5H. m). 7.70-7.77C1H. m). 8.1K1H. s) 実施例 4 5
4 -アミ ノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N- ( ( 1 - (6 - (4一メチルベ ンジルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 7 7 gを出発 15料として、 ァセトアルデヒ ド 0. l m l、 水 ¾化シァノホウ衆ナト リウム 0. 23 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4—ァ ミノー 5—クロロー N— （ ( 1 - (6 - (N—ェチルー N— （4一メチルベンジ ル） ァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ 了ミ ド 0. 4 2 gを得た。
'Η-画 (CDCla.ppffl)ff : 1.0K3H. t. J=7.3Hz), 1.21-2.04(15H,m).
2.24-2.31 (2H. m). 2.33C3H. s). 2.36-2.42(2H. m). 2.48(2H. q. J=7.3Hz).
2.89-2.96(2H.m). 3.32C2H. t. J-6.6Hz). 3.5K2H. s). 3.89(3H.s).
4.38C2H.S). 6.29C1H.S). 7.10(2H. d. J=7.9H2). 7.20(2H. d. J=7.9Hz).
7.71-7.77C1H. m>. 8.1K1H. s)
実施例 4 6
4一アミノー 5—クロロー 2-メ 卜キシー N— ( ( 1 - (6— （4ーメ トキシ ベンジルァミノ） へキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 9 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 2 m】、 水素化シァノホウ素ナ トリウム 0. 2 6 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4 - アミノー 5—クロ α— N— ( ( 1 - (6 - (Ν—ェチルー Ν— （4ーメ トキンべ ンジル） アミ J) へキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシべ ンズァミ ド 0. 5 5 gを得た。
Ή-NM (CDCl,.ppm)d : 1.0 3H. t. J=7.3Hz). 1.22-1.77(13H. m).
1 i o 1.86-1.97C2H. m). 2.25-2.32(2H. m). 2.38C2H. t. J=7.3Hz).
2.48(2H. q. J=7.3Hz). 2.90-2.97(2H. m). 3.32(2H. t. J=5.9Hz). 3.49(2H. s).
3.79C3H. s). 3.89C3H. s). 4.39C2H, s), 6.29C1H.S). 6.80-6.86C2H. m).
7.19-7.2 (2H. m). 7.71-7.77(1H. m). 8.10(lH.s)
実施例 4 7
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (6 - (4一二トロべ ンジルァミノ） へキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 8 9 gを出発原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 l m l、 水素化シァノホウ素ナ トリウム 0. 25 βを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4一 ァミノ一 5—クロロー Ν— ( ( 1 - ( 6 - (Ν—ェチルー Ν— （4一二トロベン ジル） ァミノ） へキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベン ズ了ミ ド 0. 4 gを得た。
lH-NMR (CDCli.ppm)5： 1.02(3H. t. J=7.3Hz). 1.22-1.94(15H. m).
2.23- 2.30(2H.m). 2.41(2H. t. J=6.6Hz). 2.50(2H. q. J=7.3Hz),
2.88-2.95(2H.m). 3.32(2H. t, J=5.9Hz), 3.62(2H. s). 3.90(3H. s).
4.40(2H.s). 6.30(1H.S), 7. 9-7.53(2H. m). 7.72-7.78(1H. m). 8.10(1H. s).
8.13-8.17(2H. m)
実施例 4 8
4一アミノー 5—クロロー N- ( ( 1— ( 6 - (3. 4ージクロ aベンジルァ ミノ） へキジル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 1. 1 1 gを出発原料として、 ァセトアルデヒド 0. 1 3m l、 水素化シァノホ ゥ素ナトリウム 0. 3 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4 -アミ ノー 5—クロ α— N- ( ( 1一 ( 6 - (Ν- ( 3, 4 -ジク口口べンジ ル〉 一 Ν—ェチルァミノ） へキシル） ビペリジン- 4—ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 75 gを得た。
]H-NUR (CDCI,.ppm <5： 1.00C3H. t. J=7.3Hz). 1.20-1.95(15H. m).
2.24- 2.31 (2H. m). 2.38C2H. t. J=6.6Hz). 2.47(2H.q. J=7.3Hz). 2.88-2.96 (2H.01), 3.32C2H. t. J=6.6Hz). 3.47(2H.s), 3.89(3H.s),
4.38C2H, s). 6.29(lH,s). 7.15(1H. dd.J=2.0.7.9Hz). 7.35(1H. d. J=7.9Hz). 7.43C1H. d. J=2.0Hz). 7.71-7.77(lH,m). 8.10(lH.s)
実施例 4 9
4 -アミノー 5—クロ o— 2—メ トキシー N— ( ( 1 - 6 - (2一チェニル メチルァミノ〉 へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 8 gを出 ¾原料として、 ァセトアルデヒ ド 0. 1 2m l、 水素化シァノホウ素ナト リウム 0. 26 gを用いて、 実施例 20と同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 6 — （N—ェチルー N— （ 2—チェ二ルメチ ル） ァミノ） へキシル） ビペリジン一 4 -ィル〉 メチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド 0. 8 gを得た。
Ή-NMR (CDCl,,ppra) 5： 1.05(3H. t. J=7.3Hz). 1.21-1.96C15H. m).
2.25-2.32C2H. m). 2.40-2.46C2H. m). 2.52(2H.q. J=7.3Hz). 2.89-2.96C2H. m). 3.32C2H. t. J=6.6Hz). 3.80(2H,s). 3.90(3H,s), 4.38C2H. s). 6.29(1H. s). 6.87-6.95C2H.BI). 7.18-7.24(lH.m). 7.71-7.77(1 H. in). 8. ll(lH.s)
実施例 5 0
CI) 5 — （ 4一第 3极プトキシカルボニル了ミノメチルビペリジン一 1一ィル） ペンチルァミ ン 5. 0 g、 ベンズアルデヒ ド 2. 0 gのエタノール溶液 1 5 0m 1を 7 0でで 3時間攬拌した。 放冷後、 水素化ホウ紊ナトリウムし 4 0 gを加 え、 2時間室温で復拌した。 反応液に水を加え、 齚酸ェチルにて油出した。 有機 βを IS和食塩水で洗净、 ¾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 ¾をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて椅製することにより N—べンジルー 5 — （ 4 一第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン一 1一ィル） ペンチルァミ ン 3. 7 0 gを得た。
>H-NMR (CDCl,.ppm) ： 1.23-1.88(11H. πι). 1.44C9H. s). 2.63C2H. t. J«6.8Hz). 2.60-2.32(4H.m). 3.78C2H.S). 7.23-7.35(5H, m)
(2) N—べンジルー 5— （4一第 3祓ブトキンカルボニルアミノ メチルビベリジ ンー 1一ィル） ペンチルァミン 3. 70 gのギ酸メチル 30m l溶液を 1 2時閒 加熱 ¾流した。 放冷後、 ギ酸メチルを留去し、 テトラヒドロフラン 4 0m l、 2 Mトリフルォロボラン · ジメチルスルフィ ド溶液 1 9m lを加え 6時間加熱還流 した。 溶媒を留去後、 さらにエタノール 4 0m 1、 塩酸 3 m 1を加え、 3時間加 熱遠流した。 放冷後、 反応液に水を加え、 ft酸ェチルにて抽出した。 有攆履を飽 和食塩水で洗浄、 乾 «後、 溶媒を弒圧下留去することにより N—べンジルー N— メチル一 5— （4一アミノメチルビべリジン一 1一ィル） ペンチルァミ ン 3. 6 0 gを得た。
Ή-NMR (CDCii.ppm)*?: 1.20-1.88(llH.m). 2.20(3H.s). 2.63C2H. t. J-6.8Hz). 2.60-2.32(4H. m), 3.78(2H. s), 7.25-7.36(5H. ID)
(3) N—べンジルー N—メチルー 5— （4—アミノメチルビペリジン一 1一ィル） ペンチルァミン 3. 52 g、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 2. 34 g、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 2. 39 g、 1ーヒドロキシベンズト リアブールに 5 7 g、 トリェチルァミ ン 2. 35 gの Ν· N—ジメチルホルム アミ ド 4 Om l ilflB液を室温で 1 2時問«拌した。 溶媒を留去し、 残 に水を加 え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機 JBを飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を弒 E下留去した。 得られた残 3Eをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精 Kす ることにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1 - (5 - (N 一べンジルー N—メチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベ ンズァミ ド 0. 8 6 gを得た。
Ή-NMR (CDCla.ppm)5: 1.22-1.97C13H, ni), 2.17(3H,s), 2.27-2.38 (4H,m). 2.91-2.96C2H, m), 3.32(2H. t, J=6.6Hz). 3.48C2H. s). 3.89(3H. s).
4.38(2H.s).6.29(lH.s), 7.19-7.34(5H.»). 7.71-7.77(1H. m). 8.10UH.S) 実施例 5 1
(1) - ( 3—第 3极ブトキンカルボニルアミノメチルビ口リジン一 1—ィル〉 ブチルァミ ン 2. 0 0 g、 ベンズアルデヒ ド 0. 8 6 gのエタノール 5 0 m 1溶 液を 70でで 3時間«拌した。 放冷後、 水素化ホウ素ナトリウムを加え、 2時間 室温で «拌した。 反応液に水を加え、 ft酸ェチルにて抽出した。 有機暦を飽和食
¾水で洗诤、 乾«後、 ¾媒を滅圧下 a去した。 得られた残 aをシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて拍製することにより N—べンジルー 4一 （3—第 3极ブ トキシカルボニルァミノメチルビ口リジン一 1一ィル） ブチルァミンし 74 g を得た。
'Η -隱 (CDCl，，ppra)5: l.23-1.55(7H.m). 1.44C9H. s). 1.85-3.68C8H. m). 3.79(2H. s), 7.20-7.42(5H.m)
(2) N—べンジルー 5— （ 3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルビロリジ ンー 1一ィル） プチルァミン 1. 74 gにギ酸メチル 1 Om 1を加え、 1 2時間 加熱還流した。 放冷後、 ギ酸メチルを g去し、 テトラヒドロフラン 25m l、 2 Mトリフルォロボラン ' ジメチルスルフイ ド溶液 9. 3m lを加え、 6時間加熱 通流した。 溶媒を留去後、 さらにエタノールおよび塩酸を加え、 3時 IBI加熱還流 した。 放冶後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を滅圧下苗去することにより N—べンジルー N—メチル 一 4一 （3—アミノメチルビ口リジン一 1一ィル） プチルァミンし 06 gを得 た。
Ή-N R (CDCla,ppm)5: 1.23-1.56(7H. m). 2.19(3H.s), 1.85-3.70(8H. m). 3.78(2H.s). 7.20-7.40(5H. n)
(3) N—べンジルー N—メチルー 4一 （3—ァミノメチルビ口リジン一 1一ィル） ブチルァミ ン 1. 06 g、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0.
78 g、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 0. 79 g、 2—ヒドロキシベンズト リアブール 0. 52 g、 トリェチルァミ ン 1. 1 m 1の N, N—ジメチルホルム アミ ド 20 m 1 液を室温で 1 2時 1¾搜拌した。 溶媒を留去し、 残澄に水を加 え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有摟雇を IS和食塩水で洗净、 乾 *後、 溶媒を減 E下留去した。 得られた残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて »製す ることにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 (4 - (N 一メチル一N—ベンジルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィル） メチル） ベン ズアミ ド 0. 1 9 gを得た。
'H-N R (CDCl，，ppm)5： 1.40-1.65C5H. m), 1.95-2.06(1H, m). 2.16(3H.s). 2.26-2.76C7H. m), 3.38-3. 9(4H. m), 3.73C2H. s). 3.86(3H,S), 4.40C2H. s), 6.28C1H. s). 7.20-7.3 5H. m). 7.77-7.84(1 H. m), 8.09C1H.S)
実施例 52
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2埴酸塩し 5 gのジメチルホルムアミ ド 4 0m l溶液に、 炭酸 カリウム 2. 2 g、 5—フエノキシペンチルクロリ ドに 2 gを加え、 70〜8 O'Cで 7. 5時間擾拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を鉋和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、 乾：》後、 溶媒を ¾圧下留去した。 得られ た残 2をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール- 5 ： 1 ) にて精製し、 得られた結晶を 酸ェチルで再結晶することにより 4ーァミノ 一 5—クロ D— 2—メ トキシー N— （ ( 1 - (5—フエノキシペンチル） ピペリ ジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 82 gを得た。 «点 129-132て 実施例 5 3
4一アミノー 5—クロ D— 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩 »埴 1. 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 8 g、 5 一ベンジルォキンペンチルプロミ ド 2. 08 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反 応処理することにより 4一アミノー N— ( ( 1 - (5—べンジルォキシベンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 5—クロロー 2 -メ トキシベンズァミ ド 0. 82 gを得た。
'Η-麵 (CDCl,.ppni)d: 1.3l-1.79(llH.m). 1.99-2.11 (2H. m).
2.38-2, 47C2H. m). 2.99-3.07C2H. m), 3.32C2H, t. J=6.6H2).
3.46C2H. t. J-6.6Hz). 3.89C3H. s). 4.46(2H.s). 4.48(2H.s). 6.31(lH.s).
7.21-7.38 (5H. m). 7.72-7.80(lH.m). 8.09(1H. s)
実施例 54
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 2 g、 5 一べンジルチオペンチルクロリ ドし 4 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処 理することにより 4一アミノー N— ( ( 1 - (5 -ベンジルチオペンチル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 57 gを得た。
•H-NMR (CDCl„ppm)5: 1.29-1.99(13H.m). 2.27-2.34(2H. m).
2.41 (2H. t.J-7.3Hz). 2.89-2.98(2H.in). 3.32(211. t. J=6.6Hz). 3.69(2H.s).
3.90(3H.s). 4.S7C2H.S). 6.29(lH.s). 7.20-7.35(5H. m). 7.71-7.77(1 H. o). 8.11(1H. s)
実施例 5 5
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩黢塩 1. 3 gを出発啄料として、 炭酸カリウム 2. 0 g、 6 一 （N—メチルー N—フエニルァミノ） へキシルクロリ ド 0. 8 gを用いて、 実 施例 52と同様に反 CT、処理することにより 4一アミ J一 5—クロロー 2—メ トキ シー N— （ ( 1 - ( 6 - (N—メチルー N—フ : tニル了ミノ） へキシル） ピペリ ジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズァミ ド 1. 2 gを得た。
'Η-隱 (CDCl,.pptn)<5： 1.16(2H.m). 1.27C4H. m). 1.54C5H. m).
1.59C2H. m), 1.85C2H. t. J=11.2Hz). 2.25 (2H. t. J=7.2Hz). 2.85(3H.s),
3.1 C2H. t.J=6.4Hz). 3.27(2H.t.J=6.4Hz). 3.82(3H.s). 5.90(2H.s).
6.48C1H. s), 6.54C1H. t. J=7.3Hz). 6.65C2H. d. J=8. OHz),
7.13C1H. t,J=9.2Hz). 7.67(lH.s). 7.87(1H. t. J=6. OHz)
実施例 5 6
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— (ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2¾¾¾ 1. 5 gのジメチルホルムァミ ド坨液 4 5 m 1に、 炭 ¾ カリウム 0. 5 7 g、 5—ブロモー 1一フエ二ルー 1一ペンタノン 0. 8 0 gを 加え、 70〜8 0でで 7. 5時圚撹拌した。 反 CE液に水を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 有摟¾を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を弒圧 下 s去し、 得られた残 をシリカゲルクロマトグラフィーにて棺製した。 得られ た結晶を 酸ェチルから再結品することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1一 （5—ォキソ一 5—フエ二ルペンチル） ビぺリジン一 4一 ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 80 gを得た。 融点 ΙΟΟ-102'C
実施例 5 7
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4 -ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸 ¾2. O gを出発原料として、 炭酸カリウム 1. 9 g、 6 一プロモー 1一フ 二ルー 1—へキサノン 1. 7 gを用いて、 実施例 5 6と同様 に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 （6—ォキソ一 6—フエ二ルへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベン ズアミ ド 0. 5 6 gを得た。 »点 138-141'C
実施例 5 8
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸坦 1. 3 gを出発厣料として、 炭酸カリウム 2. 1 , 7 一プロモー 1ーフヱ二ルー 1一へブ夕ノン 0. 92 gを用いて、 実施例 5 6と同 様に反応処理することにより 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシー N— ( ( I - (7—ォキソ一 7—フエ二ルへブチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベ ンズアミ ド 0. 8 0 gを得た。 融点 128-130で
実施例 5 9
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ビベリジン一 4 -ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸埴 1. 5 gを出発原料として、 崁酸カリウム 2. 5 g、 8 ーブ cモー 1一フエ二ルー 1一ォク夕ノン 1. 3 gを用いて、 実施例 5 6と同様 に反応処理することにより 4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 （ 8—ォキフー 8—フエニルォクチル〉 ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベン ズアミ ド 0. 7 0 gを得た。 融点 138-140'C
実施例 60
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル）
1 1 ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 5 g、 6 一プロモー 1 一 （ 4一メチルフユニル） 一 1 一へキサノン 1. 3 gを fflいて、 実 施例 5 6 と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキ シー N- ( ( 1 — （6— （4一メチルフエニル） 一 6—ォキソへキンル） ビペリ ジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 8 7 gを得た。 »点 130-131で 実施例 6 1
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— (ピペリジン一 4—ィルメチル） ベンズアミ ド · 2坦酸塩 1. 1 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 0 g、 6 一プロモー 1 一 （ 2. 4—ジメチルフ； Lニル） 一 1 一へキサノン 0. 9 4 gを用 いて、 実施例 5 6と间様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N 一 （ （ 1 一 （ 6— （2, 4—ジメチルフエニル） - 6ーォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 0. 6 3 gを得た。 »点 106-110*C
実施例 6 2
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2也黢 *2. 0 gを出発原料として、 炭酸カリウム 3. 0 g、 6 ーブロモー 1 一 （3, 4—ジメチルフエニル） 一 1 一へキサノン 1. 1 gを用い て、 実施例 5 6 と同様に反 処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N 一 （ （ 1 一 （ 6— （ 3, 4—ジメチルフヱニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリ ジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 8 2 gを得た。 »点 115-117'C
実施例 6 3
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2坦酸坦 1. 1 gを出発 11料として、 炭酸カリウム 1. 0 g、 6 一プロモー 1 一 （ 4一ェチルフエニル） 一 1一へキサノン 0. 9 4 gを用いて、 実施例 5 6 と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5 -クロロー N— （ ( 1 一 （ 6— （4一ェチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4ーィ ル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 34 gを得た。 黝点 140-145て 実施例 64
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 5 g、 6 一プロモー 1一 （4ーメ トキシフ ニル） 一 1一へキサノンし 4 gを用いて、 実施例 56と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 （6— （4—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジン- 4 - ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 4 gを得た。 »点 133-135で 実施例 65
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩 1 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 0 8 6 ーブロモー 1一 （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 1一へキサノンし 0 gを用 いて、 実施例 56と同様に反 ££：処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N 一 （ （ 1一 （6— （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド 0. 56 gを得た。 融 点 102-105'C
実施例 66
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩し 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 5 g、 6 一プロモー 1一 （4一クロロフ ニル） 一 1一へキサノンし 3 gを用いて、 実 施例 56と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロ D— N— ( ( 1 一 ( 6 - (4 -クロ口フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 0 gを得た。 融点 6-158'C
実施例 67
4ーァミノ一 5—ク αα- 2—メトキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 6 gを出発原料として、 崁酸カリウム 2. 3 g、 7 ーブ αモー 1一 （4ーク α口フエニル） 一 1一へブ夕ノン 2. 2 gを用いて、 実 施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 一 （7— （ 4 -クロ口フエニル） 一 7—ォキソへブチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） - 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 60 gを得た。 «点 137-138で
実施例 6 8
4 -アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸埴 0. 23 gを出発原料として、 炭酸カリウム 0. 342、 6—ブロモー 1一 （2, 4—ジクロ口フエニル） 一 1一へキサノン 0. 20 gを 用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5 -クロロー N— （ （ 1一 （6— （2. ージクロ口フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 1 1 gを得た。 Itt 点 150-155'C
実施例 6 9
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸 0. 5 1 gを出発原料として、 カリウム 0. 77 g、 6—プロモー 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 1一へキサノン 0. 4 5 gを 用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 （6— （3, 4—ジクロロフ tニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 5 Omgを得た。 礅点 203-205'C
実施例 70
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸 ttl. 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 5 g、 6 一プロモー 1一 （4一フルオロフェニル） 一 1一へキサノン 1. 3 gを用いて、 実施例 5 6と同樣に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ ( 1一 （ 6— ( 4一フルオロフェニル） 一 6—ォキソへキンル） ビペリジン一 4一 ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 0 gを得た。 融点 137-139*C 実施例 7 1 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシー N— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩 S¾l . O gを出発原料として、 炭酸カリウム 1. 5 g、 6 ーブ πモー 1 — (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一へキサノン 0. 9 gを用 いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N 一 （ （ 1 一 （ 6— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 5 5 gを得た。 点 1 - 117で
実施例 7 2
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩 »塩 0. 5 7 gを出発 料として、 炭酸カリウム 0. 8 2 fi：、 6—ブロモー 1 一 （ 3， 4ージフルオロフェニル） 一 1 一へキサノン 0. 4 2 g を用いて、 実施例 5 6と同様に反 E&処理することにより 4一アミノー 5—クロ口 一 N— （ （1 一 （6— （3, 4—ジフルォ πフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル）一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 2 1 gを得た。 »点 177-179'C
実施例 7 3
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸 «0. 8 6 gを出発原料として、 酸カリウム 2. 0 g、 6—ブロモー 1 - ( 3—クロ口一 4ーメ トキシフユ二ル） 一 1 一へキサノン 0. 8 2 gを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5— クロロー N— （ （ 1 一 （ 6— （3—クロロー 4—メ トキシフエニル） 一 6—ォキ ソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 4 5 gを得た。 »点 104-106'C
実施例 7 4
4 -アミ ノー 5—クロロー 2 -メ トキシー N- (ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2¾»塩1. 0 gを出発原料として、 炭酸カリウムし 5 g、 6 一プロモー 1 一 （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフヱニル） - 1 一へキサノン 0. 94 gを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミ ノー 5— クロロー N— ( ( 1 - (6— （3—フルオロー 4ーメ トキシフエニル〉 一 6—ォ キソへキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 0. 90 gを得た。 融点 112-1 で
実施例 75
4一アミノー 5—クロロー 2-メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2¾酸¾0. 57 gを出発原料として、 炭酸カリウム 0. 8 2 g、 6—プロモー 1一 （4ーヒドロキジフエニル） 一 1 -へキサノン 0. 4 2 gを用 いて、 実施例 5 6と面様に反 EC処理することにより、 4 -アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 （6— （4ーヒ ド Dキシフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピペリ ジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 2 1 gを得た。 融点 177-179'C
実施例 76
4一アミノー 5—ク oロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2埴酸塩 2. 0 gを出発原料として、 拔 »カリウム 3. 0 g、 6 一プロモー 1一 （2—チェニル） 一 1 一へキサノン 1. 6 gを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (6 一ォキソ一 6— （2—チェニル） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 27 gを得た。 敏点 1 -118で
実施例 77
4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 2 gを出発原料として、 炭酸カリウムし 8 g、 6 一プロモー 1一 （ 1ーメチル一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 1一へキサノン 1. 0 gを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5 一クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (6— （ 1ーメチルー 1 H—インドール 一 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァ ミ ド 0. 7 1 gを得た。 融点 125-127'C 実施例 7 8
4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸埴 0. 5 4 gを出発原料として、 炭酸カリウム 0. 8 g、 6—プロモー 1 — (2—べンゾ 〔b〕 チェニル） 一 1 一へキサノン 0. 4 5 gを 用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1 一 （ 6— （2—べンゾ 〔b〕 チェニル〉 一 6—ォキソへキシル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 3 8 gを得た。 融 点 157-159'C
実施例 7 9
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2埴黢塩 0. 5 0 gを出発原料として、 カリウム 0. 7 5 g、 6—ブロモー 1 一 （ 3—べンゾ 〔b〕 チェニル） 一 1 一へキサノ ン 0. 4 2 gを 用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1 — ( 6— （3—べンゾ （b〕 チェニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 0. 3 2 gを得た。 IH 点 130-132'C
実施例 8 0
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2½»埴0. 8 8 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 0 g、 6一プロモー 1 - ( 3, 4—メチレンジォキシフ Lニル） 一 1 一へキサノン 0. 8 0 gを用いて、 実施例 5 6と同樣に反応処理することにより 4一アミノー 5— ク πロー 2—メ トキシー N— （ （ 1 一 （ 6— （3, 4ーメチレンジォキシフエ二 ル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 6 2 firを得た。 »点 163'C (分解）
実施例 8 1
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩 »¾を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 1一ナフチル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同樣に反^処理することにより 4ーァ ミノー 5—クロロー N— ( ( 1一 ( 6 - ( 1一ナフチル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2 -メトキシベンズアミ ド '塩酸塩を得た。 融点 144-146-C
実施例 8 2
4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2坦酸埴 0. 7 5 gを出発原料として、 炭酸カリウム 2. 0 g、 6—ブロモ— 1 一 （2—ナフチル） 一 1一へキサノン 0. 8 0 g用いて、 実施例
5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (
6— （2—ナフチル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） — 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 4 0 gを得た。 »点 113-116で
実施例 8 3
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸堪 0. 5 2 gのジメチルホルム了ミ ド¾液 1 5 m 1 に、 酸カリウム 0. 8 7 g、 4ーフ ニルスルホニルブチルクロリ ド 0. 4 0 gを加 え、 7 0〜8 0でで 7. 5時間攬拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機雇を飽和 ¾化ナドリゥム水溶液で洗浄し、 紇燥した。 溶媒を滅圧下 留去し、 »られた残 Sをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。 得られた 油状物を坦酸ーエタノールにて処理した後、 得られた結晶を酢酸ェチルから再桔 晶することにより 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N- ( ( 1 — (4 - フエニルスルホニルブチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド · ¾ 黢¾0. 1 0 gを得た。 »点 201-203で
実施例 8 4
4一アミノー 5—ク oロー 2 -メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 0. 4 8 gを出発原料として、 炭酸カリウム 0. 8 0 g、 5—フエニルスルホニルペンチルク πリ ド 0. 4 0 g用いて、 実施例 8 3と同捸 に反応処理することにより 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1
I 2 4 一 （ 5—フエニルスルホニルベンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ 了ミ ド ·塩酸塩 0. 1 7 gを得た。 融点 90-92'C
実施例 85
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 ( 6一フエ二ルチオへ キジル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 1. 3 gのギ酸溶液 1 0 m lに、 3 0 ¾過¾化水¾水0. 22m lを加え、 室温で 2時間 ¾拌した。 反応 液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 Bを鲍和塩化ナトリウム水涫液で 洗浄し、 乾燥した。 溶媒を滅圧下 ¾去し、 得られた残 2tをシリカゲルクロマトグ ラフィ一にて した。 得られた油状物を埴酸ーエタノールにて処理した後、 得 られた結晶を K酸ェチルから再結 ¾することにより 4一アミノー 5—ク αα— 2 一メ トキシー Ν— （ （ 1一 （ 6—フエニルスルホニルへキシル） ピペリジン一 4 一ィル） メチル） ベンズアミ ド ' ¾酸¾0. 1 7 gを得た。 融点 90-92で 実施例 86
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩を出発原料として、 5—フ ニルスルフィ二ルペンチル クロリ ドを用いて、 実施例 83と同撵に反応処理することにより 4一アミノー 5 一クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5—フ Λニルスルフィ二ルペンチル〉 ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。
•H-NMR (CDC . ppm) 5 :1.23-1.97(11H. m). 2.26-2.31 (2H. m ,
2.78(2H. t. J=9Hz). 2.88-2.93C2H. m), 3.32C2H. t. J=6.1Hz), 3.90(3H. s).
4.38C2H. s). 6.29C1H.S). 7.48-7.63C5H. B). 7.69-7.80C1H. m). 8.10OH.S) 実施例 8 7
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2¾¾塩 0. 4 8 gを出発原料として、 炭酸カリウム 0. 8 0 g、 6一フユニルスルホニルへキシルク口リ ド 0. 4 0 g用いて、 実施例 8 3と同様 に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 （ 6—フエニルスルホニルへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ アミ ド ·塩酸坦 0 . 1 7 gを得た。 敏点 90-92'C
実施例 8 8
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド， 2塩 »¾を出発原料として、 5—プロモー 1 一 （ 1 ーメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 1一ペン夕ノンを用いて、 実施例 5 6 と同様に反 応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 ( 5— （ 1 ーメチルー I H—インドール一 3 -ィル） 一 5—ォキソペンチル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。 融点 87-89で
実施例 8 9
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （2—メチルー 3 一べンゾ 〔b〕 フリル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処 理することにより 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1 - ( 6— ( 2—メチルー 3—べンゾ 〔b〕 フリル） 一 6—ォキソへキシル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。 融点 133-135て
実施例 9 0
4 -アミノー 5—クロ o— 2—メ トキシ一N— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩を出 ¾原料として、 6—プロモー 1 一 （ 3—クロ口フエ ニル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 （ 6— （ 3—クロ口フエ ニル） 一 6—ォキリへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド ' ¾酸¾を得た。 »点 128-132'C
実施例 9 1
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩を出発)！料として、 7 -ブロモー 1一 （ 1 -メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） - 1一ヘプタノンを用いて、 実施例 5 6 と同様に反 処理することにより 4ーァミノ一 5—クロ口— 2—メ トキン一 N— ( ( 1 - ( 7— （ 1 ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 7—ォキソヘプチル） ピぺ リジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド ·塩酸塩を得た。 艤点 222-224'C 実施例 9 2
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2 ¾¾埴を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 1 H—インドー ルー 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6 と同捸に反応処理するこ とにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ ( 1 - ( 6 - ( 1 H - インドールー 3—ィル） - 6—ォキソへキジル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 9 3
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 - ( 1 ーェチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6 と同棣に反 応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ 卜キシー N— ( ( I - (
6 - ( 1 ーェチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへキンル） ビぺ リジン一 4一ィル〉 メチル〉 ベンズァミ ドを得る。
実施例 9 4
4一アミ J一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩を出発原料として、 6—ブ αモー 1 一 （ 1一プロピル一
1 Η—インドール一 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に 反応処理することにより 4一アミ ノー 5—クロ口- 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 -
( 6— （ 1一プロピル一 1 Η—インドール一 3—ィル〉 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 9 5
4 -アミノー 5—クロ口- 2—メ トキシー Ν— （ビペリジン一 4 -ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2 ¾酸埴を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 1一イソブロビ ルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同
1 2 様に反応処理することにより 4一アミノー 5—ク α α— 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 6 - ( 1一イソプロピル一 1 Η -インドール一 3—ィル） 一6 -ォキソへ キシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 9 6
4 -アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシ一Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2坦酸坦を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 1 ーシクロへキ シルメチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） - 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6 と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ 卜キシー Ν— ( ( 1 一 （ 6— （ 1 ーシクロへキシルメチルー 1 Η—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。 実施例 9 7
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 - ( 1 一べンジルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に 反応処理することにより 4 -アミノー 5—クロ口- 2 -メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 6— （ 1 一べンジルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへキンル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 9 8
4一アミノー 5—クロ α— 2 -メ トキシー Ν— （ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2 ¾酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 1 . 5—ジメチ ルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同 様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一Ν— （ ( 1 一 ( 6 - ( 1， 5—ジメチルー 1 Η -ィンドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへ キシル） ピぺリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 9 9
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塲を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 5—クロロー 1 ーメチルー i H—インドール一 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N 一 ( ( 1 - ( 6 - ( 5—クロロー 1 ーメチルー 1 H—イン ドール一 3—ィル） 一 6ーォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。 実施例 1 0 0
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ビぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2埴酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （5—メ トキシー 1 ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同捸に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( I - ( 6— （5—メ トキシー 1 ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 6—ォキソへキジル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。 実施例〗 0 1
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N - (ビペリジン一 4 -ィルメチル〉 ベンズ了ミ ド ' 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 3—べンゾイソ チアゾリル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理すること により 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N - ( ( 1一 （6— （ 3 -ベン ゾイソチアゾリル〉 一 6—ォキソへキンル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） ベ ンズァミ ドを得る。
実施例 1 0
4一アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシ一N - (ピベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2 ¾¾¾を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （3—べンゾイソ ォキサゾリル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理するこ とにより 4一アミ ノー 5—ク σロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 6— （ 3—べ ンゾイソォキサゾリル） 一 6—ォキリへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ドを得る。
実施例 1 0 3
4ーアミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル）
1 2 g ベンズァミ ド · 2 ¾酸¾を出発屎料として、 6—プロモー 1 一 （ 4一アミ ノー 5 一クロロー 2—メ トキシフ 二ル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6 と同 様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ ( 1一 ( 6 - ( 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソへ キシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 0 4
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （ 2—クロロフ： L ニル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ ( 1 - ( 6— （ 2—クロ口フエ ニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを 得る。
実施例 1 0 5
4一了ミ ノ一 5 -クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4 -ィルメチル） ベンズァミ ド · 2墩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （2 -クロ口— 4 ーメチルフヱニル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6 と同様に反^処理す ることにより 4 -アミノー 5—クロ口一 2 -メ トキシー N— ( ( 1 - ( 6— ( 2 一クロロー 4一メチルフエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4—ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 0 6
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド， 2 ¾酸¾を出発原料として、 6—プロモー 1一 （3—クロロー 4 ーメチルフヱニル） 一 1 一へキサノ ンを用いて、 実施例 5 6 と同様に反応処理す ることにより 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1 - ( 6 - ( 3 ーク cロー 4一メチルフエニル〉 一 6 -ォキリへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ドを得る。
実施例 1 0 7 4一了ミノ一 5—クロロー 2-メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド * 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 - (2, 3—ジクロ σフ ニル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理すること により 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一Ν— ( ( 1一 （6— （2, 3 - ジクロロフ； Lニル） 一 6—ォキソへキンル） ビぺリジンー 4一ィル） メチル） ベ ンズアミ ドを得る。
実施例 1 0 8
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド * 2也酸 を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （2—メ トキシフ iニル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 56と同様に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (6— （2—メ トキシ フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 09
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2¾酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1一 （ 3—メ トキシフ ニル〉 一 1一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロ口一 2 -メ トキシー N— ( ( 1 - ( 6 - (3—メ トキシ フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 1 0
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （2—フルオロフ ニル） 一 1一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1一 （ 6— （2—フルォロ フエ二ル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。 実施例 1 1 1
4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ Κ · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1一 （3—フルオロフ ヱニル） 一 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 一 （ 6— （ 3—フルォロ フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 1 2
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 6—プロモー 1 一 （4一二トロフエ ニル） - 1 一へキサノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロ口一 2 -メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 6— （ 4一二トロフエ ニル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを 得る。
実施例 1 1 3
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1 . 5 O gを出発原料として、 4ーフヱノキシプチルブ 口ミ ドに 3 7 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— ( ( 1一 ( 4一フエノキシプチル） ビぺ リジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0 . 9 1 gを得た。 M点 71 -73'C 実施例 1 1 4
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2 JS酸 ¾を出発原料として、 6—フ ノキシへキシルプロミ ド 1 . 5 6 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5— クロ口一 2—メ トキシー N - ( ( 1 - ( 6 -フエノキンへキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0 . 7 8 gを得た。 融点 1 13-1 て
実施例 1 1 5 4一アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシ一N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 1 gを出発原料として、 炭酸カリウム 1. 5 g、 4 一ベンジルォキシブチルブロミ ド 1. O gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処 理することにより 4 -ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ ( 1 - ( - ベンジルォキシブチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 32 gを得た。
'H-NMR (CDC1 ,. ρρπι) δ :\.40-1.81 C9H. m). 2.82(2H.t). 2.98(2H. t),
3.20(2H. t). 3.44 (4H. n). 3.82(3H.s). 4.45C3H. s). 5.93(2H.s).
6.48(1H. s). 7.33-7.45C5H. m). 7.66ClH.s). 8.00C1H. t)
実施例 1 1 6
4一アミノー 5—ク πα— 2-メ トキシー Ν— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2¾酸 ¾し 00 gを出発 IS料として、 6—べンジルォキシへキ シルブ口ミ ド 0. 75 gを用いて、 実施例 52と同様に反 処理することにより 4ーァミノ一 5 -ク α口一 2—メ トキシー N— （ （ 1一 (6一ベンジルォキンへ キシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 45 gを得た。 融点 91-95.C
実施例 1 1 7
4一アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸 ¾1. O gを出発原料として、 炭酸カリウム 1. 5 g、 5 一 ( 一クロ口ベンジルォキシ） ペンチルクロリ ド I . 5 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することにより 4ーァミノ - 5—クロロー 2—メ トキシー N 一 （ （ 1一 （5— （4一クロ口ベンジルォキシ） ペンチル） ビペリジン一 4ーィ ル） メチル） ベンズアミ ドに 3 gを得た。 ¾点 131- 132'C
実施例 1 1 8
4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N- (ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩 ¾¾2. 0 gを出発原料として、 5— （2 -フヱニルェチル ォキシ） ベンチルクロリ ドを用いて、 実施例 52と同樣に反応処理することによ
I 3 3 り 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ （ 1 一 （5— ( 2—フエニル ェチルォキシ） ペンチル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0, 6 9 gを得た。 融点 103-104'C
実施例 1 1 9
4一アミノー 5—クロ α— 2—メ トキシ一N— （ビベリ ジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2¾Κ塩 2. O O gを出発原料として、 5— （ 2—ナフチルメ 卜 キシ） ベンチルク πリ ド 1. 8 8 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理する ことにより 4 -アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5— (2 - ナフチルメ トキシ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド . 堪酸堪 1. 4 5 gを得た。 «点 161-165'C
実施例 1 2 0
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2«酸塩し 5 0 gを出発原料として、 5— （シクロへキシルメ トキシ） ペンチルブロミ ド 1. 3 0 gを用いて、 実施例 5 2と同樣に反応処理す ることにより 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1一 ( 5 - (シ クロへキシルメ トキシ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド， ¾酸¾0. 5 1 gを得た。 融点 103-105'C
実施例 1 2 1
4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2塩酸塩 2. 5 gを出発原料として、 4一フ 二ルチオプチルブ ロミ ド 2. 4 8 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することにより 4一了 ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 一 （ 4一フエ二ルチオプチル） ビ ベリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 8 4 gを得た。 »点 102-105て 実施例 1 2 2
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 2. 0 0 gを出発原料として、 5—フエ二ルチオペンチ ルブロミ ド 1. 5 4 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することにより 4
1 3 一了ミ ノー 5— クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5—フ 二ルチオペンチ ル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0. 70 gを得た。 »点 143- 144 'C
荬施例 1 23
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- (ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2也黢 ½2. 5 gを出発原料として、 6—フ 二ルチオへキシル クロリ ド 2. 76 gを用いて、 実施例 52と同樣に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (6—フエ二ルチオへキシル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 1. 40 gを得た。 融点 68-70て 実施例 1 24
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 4一 （3—メ トキシフエノキシ） ブ チルプロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4ーァミノ 一 5—ク α口一 2—メ トキシー N— （ ( 1 - ( 4 - (3—メ トキシフエノキシ） プチル） ビぺリジン一 4—ィル） メチル） ベンズ了ミ ドを得る。
実施例 1 25
4 -ァミノ一 5—クロロー 2-メ トキシ一Ν— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩を出発原料として、 5— （3—メ トキシフヱノキシ） ぺ ンチルブロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4ー了ミ ノー 5—クロロー 2 -メ トキシ一 N— ( ( 1一 （5— （3—メ トキシフエノキシ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。 融点 185-187 •C
実施例 1 26
4—アミノー 5—クロロー 2-メ トキシ一N- (ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸坦を出発原料として、 4一 （3-メ トキシベンジルォキシ） プチルブロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反 ^処理することにより 4—アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (4一 （3—メ トキシベンジルォ キシ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 27
4一アミノー 5—クロロー 2-メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド ' 2¾»¾を出発原料として、 5— （3—メ トキシベンジルォキシ） ペンチルブロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4ーァ ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (5— （3—メ トキシベンジル ォキン） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 128
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 4 - (3, 4—ジメ トキシフ ノキ シ） プチルブロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロ ο— N- ( (1 - (4 - (3. 4ージメ トキシフ : Lノキン） ブ チル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得る。 実施例 129
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 1. 5 gを出発原料として、 5— （3, 4—ジメ トキシ フエノキシ） ペンチルクロリ ドし 3 gを用いて、 実施例 52と同様に反 ^処理 することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5— (3, 4一ジメ ト キシフエノキン） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシべ ンズアミ ド 1. 46 gを得た。 »点 85-87て
実施例 1 30
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩を出発原 として、 4- (3, 4—ジメ トキシベンジル ォキシ） プチルプロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (4 - (3, 4—ジメ トキシベンジルォ キシ） プチル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを 得る。 実施例 1 3 1
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2*酸 ¾を出発原料として、 5— （3. 4—ジメ トキシベンジル ォキシ） ペンチルブロミ ドを用いて、 実施例 52と同樣に反応処理することによ り 4一アミノー 5 -クロ口一 N— （ （ 1一 （5— （3， 4ージメ トキシベンジル ォキシ） ベンチル） ビべリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得る。
実施例 1 32
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸 «を出発原料として、 4一 （3. 5—ジメ トキシフエノキ シ） ブチルブロミ ドを用いて、 実施例 5 2と同様に反 処理することにより 4— アミノー 5—クロロー N— （ ( 1 - (4一 （3， 5—ジメ トキシフエノキシ） ブ チル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得る。 実施例 1 3 3
4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2¾¾塩 2. 0 gを出発原料として、 5— （3, 5—ジメ トキシ フエノキシ） ペンチルクロリ ドし 4 gを用いて、 実施例 52と同様に反応処理 することにより 4一アミ ノー 5 -クロロー N— （ ( 1 - (5— (3, 5—ジメ ト キシフエノキシ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシべ ンズアミ ドを得た。 融点 112-113'C
実施例 1 34
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩 を出発頃料として、 4一 （3. 5—ジメ トキシベンジル ォキシ） ブチルブロミ ドを用いて、 実施例 52と间樣に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (4 - (3, 5 -ジメ トキシベンジルォ キン） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを 得る。
1 3 実施例 1 3 5
4一了ミノー 5—クロロー 2 -メ トキシ一N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 5— （ 3 . 5—ジメ トキシベンジル ォキシ） ペンチルプロミ ドを用いて、 実施例 5 2と同樣に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 5— （ 3， 5—ジメ 卜キシベンジル ォキシ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ドを得る。
実施例 1 3 6
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N - (ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ Κ · 2塩酸塩 1 . 3 gを出発頃料として、 5— （4一クロ口フ ノキ シ） ペンチルブロミ ド 1 . O gを用いて、 実施例 5 2と同樣に反応処理すること により 4—アミノー 5—クロ口一 N— ( ( 1 - ( 5— （ 4一クロ口フエノキン） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル〉 メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。 »点 104- 105で
実施例 1 3 7
4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシー N - (ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸坦 1 . 5 gを出発原料として、 5— （4一フルオロフエノ キシ〉 ペンチルブロミ ド 1 . 1 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理するこ とにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 一 （5— （4一フルオロフエノキ シ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 0 . 4 2 gを得た。 »点 105-107*0
実施例 1 3 8
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド * 2塩酸埴を出発原料として、 4一 （ 1 一ナフチルォキシ） ブチル プロミ ドを用いて、 実施例 5 2と同樣に反応処理することにより 4一アミノー 5 —クロロー N— （ ( 1 - ( 4 - ( 1一ナフチルォキシ） プチル） ピペリジン- 4 一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得る。 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピベリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2塩 »塩 1. 5 gを出発原料として、 5— （ 1一ナフチルォキシ） ペンチルクロリ ドし 2 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することによ り 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5— （ 1一ナフチルォキン） ペンチ ル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 8 8 gを 得た。 融点 91-93'C
実施例 1 4 0
4 -ァミ ノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル〉 ベンズアミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 4一 （ （3. 4—メチレンジォキシ フ ニル） メ トキシ） プチルプロミ ドを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理す ることにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ （ 1一 （4一 （ （3， 4ーメチレ ンジォキシフエニル） メ トキシ） プチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2 ーメ トキシベンズアミ ドを得る。
実施例 1 4 1
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- (ビベリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2¾酸¾0. 72 gを出発頃料として、 5— （ （3, 4—メチレ ンジォキンフ： Lニル） メ トキシ） ペンチルクロリ ド 0. 5 gを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - (5 一 （ （3, 4ーメチレンジォキシフエニル〉 メ トキシ） ペンチル） ビベリジン一 一ィル〉 メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 4 gを得た。
>H-NMR (CDC . ppm) 5 :1.25-1.42(4H. ra). 1. 7-1.75(7H. m),
1.90-1.98C2H. n). 2.22-2.36 (2H. m). 2.93-2.98 (2H. m). 3.32(2H. t. J=6.0Hz). 3.43(2H. t. J=6.6Hz). 3.89C3H.S). 4.38C4H. s). 5.93(2H. s). 6.28(lH.s).
6.77C2H. s). 6.83(1H. s), 7.74(lH.brs). 8.10(lH.s)
実施例 1 4 2
4ーァミノ - 5 -クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4 -ィルメチル）
1 3 0 ベンズアミ ド · 2塩皸塩を出発原料として、 4一 （ （ 1. 4一べンゾジォキサン 一 6—ィル） メ トキシ） ブチルブロミ ドを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処理 することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ ( 1 - (4 - ( ( 1 , 4一ベン ゾジォキサン一 6—ィル） メ トキシ） プチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得る。
実施例 1 4 3
4一アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩を出発原料として、 5— （ （ 1. 4一べンゾジォキサン 一 6—ィル） メ トキシ） ペンチルブロミ ドを用いて、 実施例 5 2と同様に反応処 理することにより 4一了ミノー 5—クロロー N- ( ( 1 - (5— ( ( 1 , 4一べ ンゾジォキサン一 6—ィル） メ トキシ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチ ル） 一 2—メ トキシベンズァミ ドを得た。
Ή-NMR (CDC1 s.ppm) 5 :1.37-1.81(11H. m). 2.04-2.18 (2H. m).
2.45-2.51 (2H. πι). 3.06-3.17(2Η, m). 3.32(2Η. t. J=6. ΟΗζ).
3.43C2H. t. J»6.6Hz). 3.89(3H. s), 4.24(4H. s). 4.36C2H. s). 4.45C2H. s).
6.3K1H. s). 6.79-6.88C3H. m). 7.75-7.79(1H, m). 8.08C1H.S)
実施例 1 4 4
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- (ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズ了ミ ド · 2埴酸 を出発原料として、 5— （ 1一ナフチルチオ） ペンチル ブロミ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4一了ミノー 5 一クロロー N— （ （ 1 一 （5— （ 1一ナフチルチオ） ペンチル） ビペリジン一 4 一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ドを得る。
実施例 1 4 5
4一アミノー N— （ 1 一 （5—アミノペンチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） — 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 5 gのジメチルホル厶ァミ ド 3 0 m l溶液に、 ジイソプロビルェチルァミ ン 1. 5 g、 2—クロ口ビリ ミジン 0· 8 9 gを加え、 1 0 0てで 4時間 «拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルム で油出した。 有機靨を飽和食塩水溶液で洗浄、 乾谀後、 溶媒を銥圧下留去した。 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ夕ノー ル - 1 0 ： 1 ) にて待製した。 得られた油状物を塩 » -エタノールにて処理した 後、 得られた結晶をエタノールから再結晶することにより 4一アミノー 5—クロ ロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5 - ( 2—ビリ ミジニルァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩 0 . 2 8 gを得た。 黝 点 147-149'C
実施例 1 4 6
4 -アミノー 5—ク oロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド■ 2 ¾酸¾ 0 . 7 8 gを出発原料として、 6—プロモー i一 （し 2—ジメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 1一へキサノン 0 . 6 8 gを用 いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2 ーメ トキシー N— （ （ 1一 （6— （ 1 , 2—ジメチルー 1 H—インドール一 3— ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド 0 . 3 8 gを得た。 融点 9卜 92'C
実施例 1 4 7
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2塩酸埴 2 . 7 4 gを出発原料として、 6—プロモー 1一 （ 1一 プチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 1一へキサノン 2 . 5 9 gを用いて、 実施例 8 3と同様に反応処理することにより 4ーァミノ— 5—クロロー 2 -メ ト キシ— N— （ （ 1一 （ 6— （ 1一プチルー 1 H—インドール一 3—ィル） - 6— ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズアミ ド '塩酸塩 1 . 1 gを得た。 敏点 M6-149'C
実施例 1 4 8
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩 0 . 5 8 gを出発原料として、 7—プロモー 1一 （3— クロロフ ニル） 一 1一へブタノン 0 . 4 5 gを用いて、 実施例 5 6と同様に反 応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1 - ( 7 - ( 3—クロ口フエニル） 一 7—ォキソヘプチル） ビぺリジン一 4一ィル） メ チル） ベンズアミ ド 0 . 1 1 gを得た。 ¾点 104-105'C
実施例 1 4 9
4一アミノー 5—ク αロー 2 -メ トキシー Ν - ( 4—メ トキシビペリジン一 4 一ィルメチル） ベンズアミ ド . 2塩酸塩を出発原料として、 1 一 （ 4一クロロブ チルスルホニル） ナフ夕レンを用いて、 実施例 5 6と同様に反 処理することに より 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ （4ーメ トキシー 1 一 （4 一 （ 1一ナフチルスルホニル） プチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ アミ ドを得る。
実施例 1 5 0
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （4ーメ トキシビペリジン一 4 一ィルメチル） ベンズアミ ド， 2 ¾¾¾を出発原料として、 1 一 （ 5—クロ cぺ ンチルスルホニル） ナフタレンを用いて、 実施例 5 6と同様に反 Κ処理すること により 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 4ーメ トキシー 1 一 （ 5— （ 1一ナフチルスルホニル） ペンチル） ピべリジン一 4一ィル） メチル） ベ ンズァミ ドを得る。
実施例 1 5 1
4一了ミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシ一Ν - ( 4—メ トキシビベリジン一 4 一ィルメチル） ベンズアミ Κ · 2塩酸塩を出発原料として、 1 一 （4一クロロブ チルスルホニル） メチルナフ夕レンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理する ことにより 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ （ 4ーメ トキシー 1 - ( 4 - ( ( 1一ナフチル） メチルスルホニル） プチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ドを得る。
実施例 1 5 2
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （4ーメ トキシビペリジン一 4 一ィルメチル） ベンズアミ ド ' 2埴酸塩を出発原料として、 1 一 （ 5—クロロぺ ンチルスルホニル） メチルナフタレンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理す ることにより 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 4ーメ トキシー 1一 （5— （ （ 1 一ナフチル） メチルスルホニル） ペンチル） ピベリジン一 4一 ィル） メチル） ベンズアミ ドを得る。
実施例 1 5 3
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ビペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド · 2 ¾¾ 0 . 9 8 gを出発原料として、 7—ブ tJモー 1 一 （ 1 一 メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 1 一へブ夕ノンを用いて、 実施例 5 6 と同樺に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 （7— （ 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 7—ォキソへブ チル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 0 . 8 3 gを得た。 これを 塩酸-エタノールで処理することにより、 その塩酸塩を »点 222-224'Cの结晶と して得た。
実施例 1 5 4
4ーァミノメチルー 4ーヒドロキシー 1一 （6—ォキソ一 6—フエニルへキシ ル） ビぺリジン · 2埴酸塩 2 . 9 gのジメチルホルムアミ ド 5 0 m 1溶液に、 ト リエチルァミン 3 . 2 m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1 . 5 5 g、 1 ーヒドロキシベンズトリアゾール 1 . 0 9 gを加え、 さらに氷^下、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ビル） カルボジィミ ドし 5 5 gを 加え、 室温で 6時簡«拌した。 反応液を滅圧下濃擗し、 得られた ¾渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機酾を 1 0 %崁酸カリウム水溶液、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で《I次洗浄後、 乾燥し、 溶媒を滅 E下留去した。 得られた残 ¾をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1 ) で棺 製することにより 4 -了ミノ一 5—クロ口一 N— （ （4ーヒドロキシー 1 - ( 6 一ォキソ一 6—フエ二ルへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一2—メ ト キシベンズアミ ド 2 . 9 8 gを得た。 ¾点 102-103*C
実施例 1 5 5 4一アミノメチルー 4ーメ トキシー 1 一 （6—ォキソ一 6—フエ二ルへキシル） ピぺリジン · 2¾¾¾2. 2 5 gを出発原料として、 トリェチル了ミ ン 2. 4 m 1、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ安息香酸 1. 1 6 g、 1 ーヒ ドロキ シベンズトリアブール 0. 8 1 5 g、 1 ーェチルー 3— （ 3 -ジメチルアミノブ 口ビル） カルボジィ ミ ド 1. 1 6 gを用いて、 実施例 1 5 と同様に反応処理す ることにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( (4ーメ トキシー 1 - ( 6—ォキソ一 6—フ 二ルへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベ ンズァミ ドし 4 3 gを得た。 融点 9卜 93て
実施例 1 5 6
4ーァミノメチルー 4ーメ トキシー 1 一 （4一フエニルスルホニルプチル） ビ ペリジン · 2塩酸 ¾2. 2 gを出発屎料として、 トリェチルァミ ン 2. 2m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. 0 7 g、 1 -ヒ ドロキンべ ンズトリアゾール 0. 7 5 g、 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ αビル） カルボジィ ミ ド 1. 0 72を用いて、 実施例 1 5 と同様に反応処理することに より 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （4ーメ トキシ一 1 一 （4 一フエニルスルホニルブチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズ了ミ ドに 4 4 gを得た。
Ή-NMR (CDCl .ppra)5:1.48-1.80(10H.in). 2.26-2.34C4H. m).
2.44-2.57(2H. m), 3.09-3.15 (2H. n). 3.21(3H,s), 3.48C2H. d. J=5.3H2).
3.87C3H. s). 4.46C2H.S). 6.30(1 H. s). 7.53-7.70(3H. m). 7.88-7.92(3H.m). 8.08C1H, s)
実施例 1 5 7
4ーァミノ一 5—クロロー 2 -メ トキシー N— （ビペリジン一 4 -ィルメチ ル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩 2 g、 4一 （ベンジルスルホニル） ブチルクロリ ド 1. 4 6 gを用いて、 実施例 8 3と同様に反応処理することにより 4一アミ ノー N— ( ( 1 - (4一べンジルスルホニル） プチル） ビペリジン一 4 -ィル〉 メチル） 一 5—クロ π- 2—メ トキシベンズァミ ド '塩酸塩 0. 9 6 gを得た。 »点 114-116'C
実施例 1 5 8
4一アミノー 5—ク αロー 2 -メ トキシー Ν— （ビベリジン一 4ーィルメチ ル） ベンズァミ ド · 2*6»塩、 5一プロモ- 1一 （ 1一ナフチル） 一 1一ペン 夕ノンを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理することにより 4一アミ ノー 5 一クロ口一 2—メ トキシー Ν— （ ( 1 - (4一 （； 一ナフ トイル） プチル） ビ ペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。
Ή-NMR (CDC1,. ρρπ δ： 1.35-1.88 (9Η.01). 1.90-2.05C2H. m).
2.38-2.43C2H. π , 2.94-3.05(2H. in). 3.07C2H. t. J=7.3Hz).
3.32(2H,t. J=6.0H2). 3.88(3H. s), 4.4K2H. brs). 6.29C1H. s).
7.46-7.62(3H.m). 7.74(IH. br). 7.83-7.98C3H. m). 8.10(lH.s).
8.53C1H. d. J=8.6Hz)
実施例 1 5 9
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4ーィルメチ ル） ベンズアミ ド · 2塩酸 ¾、 5—べンジルスルホニルペンチルクロリ ドを用 いて、 実施例 8 3と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1一 （ 5—べンジルスルホニルペンチル） ビぺリジン 一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。
•H- MR (CDCla.ppm)5:i.42-1.89(llH.m), 2.26-2.35 (2H, m),
2.55-2.6 K2H. m). 2.86C2H. d. J=7.9Hz). 3.17-3.22(2H. in).
3.34(2H. t. J=5.9Hz). 3.9I(3H.s). 4.2 C2H. s). 4.4K2H. s), 6.31UH. S), 7.40(5H. s). 7.77-7.82C1H. m). 8.08(1H. s)
実施例 1 6 0
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4ーィルメチ ル） ベンズァミ ド · 2塩酸 、 3—フヱノキシブ口ピルクロリ ドを用いて、 実 施例 5 2と同様に反応処理することにより 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ ト キシー N— （ ( 1 - (3— （フ ノキシ） ブロビル） ピぺリジン一 4一ィル）
1 5 メチル） ベンズアミ ドを得た。 ¾点 132-134で
実施例 1 6 1
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4ーィルメチ ル） ベンズアミ ド ' 2¾酸塩、 3—フエ二ルチオプロピルクロリ ドを用いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (3— （フエ二ルチオ） プコビル） ビぺリジン一 4ーィ ル） メチル） ベンズアミ ドを得た。 «点 146-148'C
実施例 I 6 2
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4ーィルメチ ル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩、 3—フエニルスルホニルブ σビルク Cリ ドを用 いて、 実施例 52と同様に反応処理することにより 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 Ν— （ （ 1一 （3— （フヱニルスルホニル） プロビル） ビペリ ジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドを得た。
Ή-NMR (CDCla.ppin)5:1.14-1.24(2H. m). 1.42-1.9K8H, m),
2.27C2H. t. J=7.0Hz). 2.67-2.80 (2H. m). 3.04-3.1 (2H. m),
3.22(2H. t. J=6.5Hz). 3.8K3H. s). 4.38C2H. brs). 6.23(lH.s).
7.45-7.88C5H. m). 8.01(lH.s)
実施例 1 6 3
4一アミノー 5—ク aD- 2 -メ トキシ一N- ( ( 1一 （6—了ミノへキシ ル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド 2. 0 g、 2—チォフェン カルボキシアルデヒ ド 0. 62 g、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 4 2 gおよび エタノール 4 0m 1を用いて、 実施例 5と同様に反応処理することにより 4一 アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 （ 6— （2—チェ二ルメチ ルァミ ノ） へキンル） ピペリジン— 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド 1. 0 g を得た。
Ή-NMR (CDCli. ppm)5 :1.20-1.95C16H. m), 2.22-2.3K2H. m),
2.38-2.49 (2H. m). 2.88-2.99(2H. m). 3.34(2H. t). 3.82C2H. s). 3.9K3H.S), 4.39C2H. brs). 6.29(1H. S), 6.88(1H. d. J=2Hz).
6.93C1H. dd, J=3.3, 5.5Hz). 7.20(1H, dd. J 3.5.2Hz), 7.67-7.82(1H. m),
8.1K1H. s)
実施例 1 64
(1) 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4一ィルメ チル） ベンズアミ ド · 2塩酸埴 7. 2 g、 3, 3 -エチレンジォキシー 3—フ ェニルプロビルプロミ ド 6. O gを用いて、 実施例 5 6と同様に反応処理する ことにより 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1— (3, 3一エチレンジォキ シー 3—フエ二ルブロビル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシ ベンズァミ ド 9. 2 gを得た。
Ή-NMR (CDC .ppm) 5 :1.24-1.38C2H. m). 1.53Ί.7K3H. m).
1.88-1.96C2H. m). 2.10-2.19(2H. m). 2. 0-2.46(2H. m . 2.86-2.90(2H. m). 3.29C2H. t. J=5.9Hz). 3.73-3.77(2H.m). 3.86(3H. s). 3.97-4.02C2H. m). 4.47C2H. s). 6.29C1H. s). 7.28-7.45(5H.m). 7.70-7.74(1 H. m). 8.07(1H. s)
(2) 4—ァミノ一 5—クロロー N— （ （ 1 一 （3. 3一エチレンジォキン一 3 —フエ二ルブロビル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド 8. 8 gに、 メタノール 4 0m 1、 1 N塩 ® 1 0 0m lを加え、 還流温 度にてし 5時間 «拌した。 反応液を、 氷冷下、 さらに 1時問«拌した。 析出 した »晶を ¾取することにより 4一アミノー 5—ク αロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (3—ォキソ一 3—フエニルプロビル） ビべリジン一 4一ィル） メチ ル） ベンズアミ ド '塩酸塩 6. 7 gを得た。 «点 141-143'C
実施例 1 6 5
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ビペリジン一 4ーィルメチ ル） ベンズアミ ド · 2坩酸塩 7 g、 2— （フ ニルスルホニル） ェチルブロミ ド 5. 6 gを用いて、 実施例 8 3と同様に反 処理することにより 4ーァミ ノ - 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( ( 1 - (2— （フエニルスルホニル） ェ チル） ビぺリジン一 4 -ィル） メチル） ベンズアミ ド '塩酸塩 2. 74 gを得 た。 敏点 U6-117'C
実施例 1 66
4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- (ビペリジン一 4ーィルメチ ル〉 ベンズアミ ド ' 2塩酸塩 7 g、 4ーブロモー 1一フエ二ルー 1ーブタノン 4. 9 3 gを用いて、 実施例 56と同様に反応処理することにより 4ーァミノ 一 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 （4 -ォキソ一 4ーフ i二ルブチ ル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド 3. 1 gを得た。 ¾点 148- O'C
実施例 1 67
4一アミノー N— ( ( 1一 （5—ァミノペンチル） ビぺリジン一 4一ィルメ チル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドし 5 gのメタノール 20m 1¾液に、 トリェチルァミン 0. 5 9 g、 2—メチルチオ一 2—イミダゾリン ヨウ化水素塩 1. 4 gを加え、 還流温度にて 4時間浸拌した。 反応液に、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 te和食埴水に て洗净、 ½«後、 溶媒を弒圧下留去した。 得られた残 «をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて W製することにより 4一アミノー 5—クロロー N— （ ( 1一 （ 5— （イミダゾリンー 2—ィルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4ーィ ル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 84 gを得た。
Ή-NlilR (DUSO-d., ppm) d :1.12-1.6K11H. m), 1.75-1.82C2H. in).
2.18-2.23(2H. m). 2.79~2.83 (2H. m), 3.06-3.17(4H.m), 3.52(4H. s).
3.82(3H.s). 5.92C2H.S). 6.49(lH.s), 7.66C1H. s). 7.85-7.89ClH.m)
次に、 本発明化合物の医薬としての処方例をあげる。
処方例
(m g)
本発明の化合物 1 0. 0
乳糖 1 0 9. 6
微結晶セルロース 27. 4 6質無水ゲイ酸 1. 5
ステアリン酸マグネシウム 1. 5
1 50 ( 1
本発明の化合物 30 g、 乳糖 328. 8 gおよび微桔晶セルロース 82. 2 g を混合する。 混合物をローラーコンパクタ一を用いて圧接成形し、 フレーク伏 E 槠物を得る。 ハンマーミルを用い、 フレーク状圧 ¾物を粉砕し、 粉砕品を 20メ ッシュ βを用いて箱 ¾する。 麻 品に柽質無水ケィ ¾ 5 gおよびスチアリン 酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 混合した。 混合品を直径 7. 5mmの臼杵を用 いて打 βし、 一錠重量 1 5 Omgの錠剂 3000锭を得る。
本発明化合物、 その光学異性体またはその製薬上杵容しうる塩の生物活性につ いて、 試験例をあげて »明する。
試験例 1 ： 5— HT\ 受容体結合試 »
グロスマン （ J. Grossman) らの方法 Cブリティ ッシュ . ジャーナル ·ォブ · ファーマコ口ジー （British Journal of Pharmacology). 1 09巻、 6 1 8頁〜 624頁 （ 1 993年） 〕 に準じ、 トリチウムで S換した 1ーメチルー 1 H—ィ ンドール一 3—力ルボン ¾ · 1一 （ 2—メチルスルホニルアミノエチル〉 ービぺ リジン一 4ーィルメチルエステル （以下、 [3H]GRU3808という） をトレーサーリ ガンドとした特異的 5— HT* 受容体結合試験を行った。 モルモッ ト據条体から 粗シナプス膜摞品を 89製し、 5 OmM HEPES緩衝液 （pH7. 4) に懸菊して実 狭に用いた。 この膜翻 S液に数 ¾類の S度の被 »化合物と【3H]GR113808 (最終 S 度 0. I nM) を加え、 37でで反応させた。 30分後反応液をセルハーべス夕 一で吸引 «過し、 5 OmM HEPES後 *液でフィルターを洗浄後、 フィルター上に 残った放射能活性を液体シンチレーシ 3ンカウンターで測定した。 非特異的結合 は 1 / MGRl 13808存在下で測定した。 被驗化合物については 50 %抑制濃度 （ I C.«) をグラフ的に求め、 それを K i値に変換した。 結果を表 1に示す。
試驗例 2 ： 5 -HTJ 受容体結合轼験
ペロートカ （Peroutka) らの方法 〔ョ一口ビアン ' ジャーナル ·ォブ ' ファー マコロジー （European Journal of Pharmacology) 、 1 4 8卷、 2 8 7〜 2 9 9 頁 （ 1 9 88年） 〕 に準じ、 トリチウムで IS换したェンドー 1ーメチルー N— (9ーメチルー 9 -ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 3—ィル） 一 1 H—イン ダブールー 3 -カルボキサミ ド （以下、 【3H]Granisetronという） をトレーサー リガンドとした特具的 5— HTS 受容体钴合轼験を行った。 ラッ ト大 BS皮質から 粗シナプス膜僳品を M製し、 5 OmM HEPES緩衝^ (pH7. 4〉 に想海して実 に用いた。 この接懸屬液に数種類の濃度の被驗化合物と [3HlGranisetron (ft 終 ί*度し O nM) を加え、 25でで反応させた。 3 0分後、 反応液をセルハー ベスターで吸引 «過し、 5 OmMトリス緩衝液 （pH7. 4) でフィルターを洗 浄後、 フィルター上に残った放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターまた は 8—プレートで測定した。 非特異的結合は トロピセトロン（Tropisetron) 存在下で測定した。 被驗化合物については 5 0%抑制 S度（I Co)をグラフ的に 求め、 それを K i值に変換した。 縿果を表 1に示す。 なお、 表中 *の値は I C,, 値を示す。
表 1
受容体親和性 （K i ffi, n )
実施例
5 -HT* 5 -HT;
Figure imgf000153_0001
試験例 3 ： モルモッ ト摅出上行結 ¾収據作用
ハートレイ（Hartley) 系雄性モルモッ トから妁 3 c mの上行結瞄縦走筋標本を 摘出し、 酸素 （9 5¾) および二酸化炭素 (5 ½) の混合ガスを通気した 37*C のタイロード （Tyrode) 液 1 0 m 1中に 2 gの負荷で懸垂する。 収擗はアイソト ニック トランスジューサーを介して等張性に測定する。 約 3 0分間平衡を保った 後、 被験化合物を低膿度から非累積的に投与し、 濃度依存 03な収砣反 ECを则定す る。 被験化合物の投与溷 I»は 1 5分とする。 次に、 5 - HT\ 受容体拮抗薬であ る 1 -メチルー 1 H—インドール一 3—力ルボン酸 · 1一 （ 2—メチルスルホニ ルアミノエチル） ーピペリジン一 4ーィルメチルエステル （以下、 GR113808とい う） （0. 0 1 存在下での被驗化合物の収始反応を制定し、 GR113808によ つてその反応が拮抗されることを確 Sする。
被驗化合物の収格は、 それぞれの膿度依存的な収縮反応測定の前後に投与した メ夕コリ ン （roethacholine)(30 M) の収櫞高の平均値に対する反応率て求め る。 収榕作用は、 ¾1度反応曲捸の最大敏を 1 00としてプロビツ ト変換し直捸回 帰により求めた E C ,。镣と最大反応率で表す。
拭験例 4 ：無麻酔ィヌ食後期消化管運動亢進作用
伊躍らの方法 （日本平滑筋学会雑誌、 第 1 3巻、 33〜43頁、 1 976年） に準じ、 β雄雑種成犬をペントバルビタール麻酔下に開腹して消化管各郎位の 胰面にフォーストランスジューサーを 走筋方向に逢着する。 妁 2週間の回復期 fflの後、 覚醒下に食後期の消化管各部位の運動を測定する。
試験例 5 ： ラッ トにおける生物竽的利 ffl率 （Bioavailability)の砰価
SD系 tt性ラッ ト （ 1群 3匹） に 2. 5mgZk gを静脈内投与および 1 0 m gZk gを経口投与した後、 钰時的に採血し、 血漿中薬物 »度を高速液体クロマ トグラフィーを用いて測定する。 生物学的利用率は下式により算出する。 なお、 式中、 AUCは血漿中屢度時間曲棣下面糠を意味する。
S口投与時の AUC 静脈内投与時の投与量
100 (96) 静脈内投与時の AUC 経口投与時の投与 ft
試験例 6 ： ラッ トにおける小瞄吸収率の測定
一夜絶食した SD系雄性ラット （ 1群 3匹） をエーテル麻酔下開腹し、 小瞄上 部を結紮してループを作製する。 ループの長さは I 5から 20 cmとする。 ¾物 を 5mgZl 0m 1の濃度となるように 5%プドウ糖に溶解し、 ループ内に 1 0 m 1 gを注入する。 薬物注入 2時間後にループを取り出し、 0. I NS酸一 メタノール （3 ： 7) 】 0 Om 1で洗浄し、 薬物»度を高速液体クロマトグラフ ィーを用いて測定する。 吸収率は下式により算出し、 その値を平均値 ±«準儻差 で示す。
注入 fi Ong) - ループ内の薬物 »度 （rog/ml) 100 (ml)
x 100 C¾) 注入 i (ng)
試驗例 7 ：マウス排便亢進作用
ddY系雄性マウスを 絶箱に入れて、 実施例 5 7の化合物を経口投与した直後 から 2時間までの便の個数およびその湿重量を測定した。 化合物 mg/kg p.o. 匹数 佃数 促進率 (! 湿重量 (mg) 促進率^)
Vehicle 一 20 2.0±0.3 35.1土 5.4
実施例 57 0.1 20 3.4±0.3 70 59.2土 6.5 69
0.3 20 4.7±0.5« 135 82.7±11.5** 136 1 20 4.6±0.6" 130 77.2±11.9" 120
3 20 4.7±0.5** 135 81.6±10.4 132
"： Pく 0.01 試験例 8 ： モルモッ ト大 K輪送促進作用
Hartley系雄性モルモッ トをエーテル麻酔下に開腹して、 結 ¾起始都にポリェ チレンチューブを揷入し、 他端を皮下を通して》部に》出させ固定した。 手術か ら 5日後、 ボリエチレンチューブを介して、 エバンスブルー溶液を結腸内に注入 した。 1時 (ffl後、 fe¾を摘出してエバンスブルーの到 ¾¾魃を剌定し、 結瞄全長 に対する割合を敏送率として表した。 実施例 57の化合物はエバンスブルー注入 の 1時間前に経口投与した。 化合物 mg/kg p.o. 匹数 大 K輪送率 ( ) 促進率 (¾)
Vehicle 13 44.2±7·7
実施例 57 0.1 16 54.5±8,0 23
0.3 16 54.7±5.9 24
1 15 71.8±6.9 * 62
3 14 73.2±6.3 * 66
*;P<0.05
拭驗例 9 ：ラット 排出促進作用
Wistar系雄性ラッ 卜に、 ボリスチレンでコーティングした、 直径約 1瞓のバリ ゥムペレットを W内に投与した。 1時間後胃を摘出し、 残存するペレッ ト数を計 数した。 実施例 5 7の化合物はペレット投与の 1時間前に経口投与した。 Vehicle 投与群の残存ペレツト数との比較から促進率を求めた。 化合物 m£/kg p.o. ペレット数 促進率（ )
一 28.1±1.8
実施例 57 0.3 28.2±1.3 0
1 24.3±2.5 14
3 19.0±2 32
10 13.3±3.0 ** 53
本： Pく 0.05、 "： Pく 0.01
上記試験例を含む各種薬理試験、 毒性轼驗により、 本発明化合物、 その光学興 性体およびその製薬上許容しうる塩は、 5— HT, 受容体に対して選択的な ¾い 親和性を有し、 かつ作動作用を示し、 消化器系鍺疾患、 中枢神経系揮害、 心機能 陣害、 泌尿器系疾患などの予防および治療のための医薬として有用であり、 さら に優れた吸収性を示すことも明らかである。
1 5

Claims

:：〕 請求の «囲
1. 一般式
Figure imgf000157_0001
〔式中、 R1 はハロゲンを示す。 Ra は低极アルコキシ、 S换低极アルコキシ、 シクロアルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを示す。 mは 1または 2 を示す。 Yは式
Figure imgf000157_0002
( - a) (ll-b) (Π-c)
Figure imgf000157_0003
(II-d) (Π-e) (II-f)
Figure imgf000157_0004
(Il-g) ((IIlI--hh)) (ll-i)
(式中、 R3 は水素、 ヒドロキシ、 低极アルキルまたは低极アルコキシを示す。 qは 2または 3を示す。 ） を示す。 nは 1〜10の整数を示す。 Zは式
-N (R4 ) (Rリ 、
-X1 -R' または
-X' - R7
(式中、 R< . Rs は同一または異なって、 それぞれ水素、 低极アルキル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 B换ァリール、 了ラルキル、 δ換ァラルキル、 ヘテロァリール、 iS換ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ルまたは »換ヘテロァリールアルキルを示す。 X， は酸素原子または硫黄原子を 示す。 R， は低极了ルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 置换ァリール、 ァラルキル、 置換ァラルキル、 へテ Dァリール、 置換へテロ ァリール、 ヘテロァリ一ルアルキルまたは置換へ πァリールアルキルを示す。
X * は C O、 C S、 S Oまたは S O s を示す。 R 7 は水素、 低級アルキル、 シク 口アルキル、 シク αアルキルアルキル、 ァリール、 置换ァリール、 ァラルキル、 換ァラルキル、 ヘテロァリール、 fi换ヘテロァリール、 へテ σァリールアルキ ルまたは a换ヘテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表される安息 香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
2 , —般式
Figure imgf000158_0001
〔式中、 R ' はハロゲンを示す。 R， は低极了ルコキン、 fi换低极了ルコキン、 シクロアルキルォキシまたはシクロアルキル了ルコキシを示す。 mは 1または 2 を示す。 Yは式
Figure imgf000158_0002
(I I-d) 0 N— S N- または (CHt)q N-
(ίΐ-g) CH-h) (【卜 i)
(式中、 R， は水素、 ヒドロキン、 低极アルキルまたは低扱アルコキシを示す。 qは 2または 3を示す。 ） を示す。 n, は 1〜8の整数を示す。 Z' は式
一 N (R4 ) (R5 ) または —X' -R1
(式中、 R< , は同一または異なって、 それぞれ水素、 低极アルキル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 置换ァリール、 ァラルキル、 β換ァラルキル、 ヘテロァリール、 SS换ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ルまたは flf換ヘテロァリールアルキルを示す。 X1 は酸*原子または硫黄原子を 示す。 R* は低极アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 B换ァリール、 ァラルキル、 iS换了ラルキル、 ヘテロァリール、 换ヘテロ ァリール、 ヘテロァリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表される安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許 容しうる塩。
3. —股式
Figure imgf000159_0001
(式中、 Υ、 η , および Ζ1 は猜求の範囲第 2項と同義である。 ） により表され る安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
4. 一股式
1 5 C0NH(CHa)ra— < N-(CH2)m-Z'
(I-2-A)
Η,Ν' ― 、Ra
(式中、 R1 、 R，、 R，、 m、 n, および Z1 は請求の範囲第 2項と同義であ る。 ） により表される安息香敷化合物またはその製薬上許容しうる塩 n
5. —般式
Figure imgf000160_0001
(式中、 R，、 n, および Z1 は »求の IB囲第 2項と同義である。 ） により表さ れる安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる埴。
6. R* および Re が同一または異なって、 それぞれ水亲、 低极アルキル、 シク 口アルキルアルキル、 ァラルキル、 換ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルま たは a换ヘテロァリールアルキルである請求の範囲第 2〜 5項のいずれかに記載 の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
7. R' がァリール、 换ァリール、 ァラルキルまたは置换ァラルキルである新 求の範囲第 2〜 5項のいずれかに 裁の安息香酸化合物、 その光学異性体または その製薬上許容しうる塩。
8. n . が 3〜8の螯数である請求の範囲第 2〜 7項のいずれかに記載の安息香 酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
9 . ιΐ ι が 4〜 6の整数である請求の範囲第 2〜7項のいずれかに K載の安息香 酸化合物、 その光学具性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 0 . 4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 一 （ 6— （N—ェチルー N—べンジ ルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァ ミ K、
4一アミノー 5—クロロー Ν— ( ( 1一 ( 5 - (ベンジルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 Ν— ( ( 1 - ( 5— （ 1一ナフチル メチルァミ ノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— （ （ 1 一 （5— （Ν—ェチルー Ν— （ 4一フル ォロベンジル） ァミ ノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ ト キシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 5— （Ν— η—プロ ビル一 Ν—ベンジル了ミノ） ペンチル〉 ピぺリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズ ァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— （ （ 1 一 （5— （シクロへキシルメチル了ミ ノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド、
4一アミノー 5—ク口ロー Ν— （ （ 1 — ( 4一 （Ν— （3 , 4—ジクロ口ベン ジル） 一 Ν—ェチル了ミノ） プチル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— ( ( 1 一 ( 6 - ( 3 , ージクロロベンジルァ ミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— ( ( 1 - ( 6 - ( Ν—ェチル一 Ν— （4ーメチ ルベンジル） ァミノ） へキシル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— ( ( 1 - ( 6 - (Ν—ェチルー Ν— （ 4一二ト
1 5 Θ 口ベンジル） ァミノ） へキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5— （ 4一メチルベ ンジルァミノ） ペンチル） ビペリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 6— （N—ェチルー N— （ 2—チェ ニルメチル） ァミノ） へキシル） ビベリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5 - ( 2—ナフチル メチルァミノ） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N- ( ( 1 - ( 6— （ 4ーメ トキシ ベンジルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドおよ び
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( ( 1— ( 6— ( 2 -チェニル メチルァミノ） へキンル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドから還 ばれる請求の範囲第 2〜 6項、 第 8〜 9項のいずれかに記載の安息香酸化合物ま たはその製薬上許容しうる塩。
1 1 . 4一了ミノー N— （ ( 1 - ( 5—べンジルチオペンチル） ビぺリジン一 4 一ィル） メチル） 一 5—ク πロー 2—メ トキシベンズアミ ド、
4ーァミノ一 N— ( ( 1 - ( 5 -ベンジルォキシベンチル） ビベリジン一 4一 ィル） メチル） 一 5—ク αロー 2—メ トキシベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 5—フエノキシベン チル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 一 （ 5—フエ二ルチオべ ンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミ ノー 5—クロロー Ν— ( ( 1 一 （ 5— （ 4一クロ口ベンジルォキシ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド、
1 β 0 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1一 （4ーフ Xノキシブチ ル〉 ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ドおよび
4一アミノー N— （ ( 1 - ( 6—ベンジルォキンへキシル） ビぺリジン一 4一 ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドから Sばれる »求の ¾6 囲第 2〜 5項、 第 7〜 9項のいずれかに ¾載の安息香酸化合物またはその製薬上 許容しうる埴。
1 2 . — lift式
Figure imgf000163_0001
(式中、 R， はハロゲンを示す。 R * は低极アルコキシ、 »換低极アルコキシ、 シクロアルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを示す。 mは 1 または 2 を示す。 Yは式
Figure imgf000163_0002
(I I-a) (I I-b) CI I-c)
Figure imgf000163_0003
-
Figure imgf000163_0004
(式中、 R， は水素、 ヒドロキシ、 低极アルキルまたは低級アルコキシを示す。 qは 2または 3を示す。 ） を示す。 nは 1〜1 0の整数を示す。 Z， は式
-X* 一 R7
(式中、 X* は CO、 CS、 SOまたは S02 を示す。 R7 は水素、 低极アルキ ル、 シクロアルキル、 シク cアルキルアルキル、 ァリール、 fit換ァリール、 ァラ ルキル、 B换ァラルキル、 ヘテロ了リール、 置换ヘテロァリール、 ヘテロァリー ルアルキルまたは愛換へテ oァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表さ れる安息香 »化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる 。
1 3. 一般式
Cl
Figure imgf000164_0001
(式中、 Y、 ηおよび Ζ， は請求の範囲第 1 2項と同義である。 ） により表され る安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製31上許容しうる塩。
1 . — Λ¾式
Figure imgf000164_0002
(式中、 R1 、 R， 、 R， 、 m、 nおよび Z2 は諝求の範囲第 1 2項と同義であ る。 ） により表される安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
1 5. 一般式 CH, N-(CH,)n-ZJ
(I-3-B)
Figure imgf000165_0001
(式中、 R，、 nおよび Z， は »求の範囲第 1 2項と同義である。 ） により表さ れる安息香酸化合物またはその K薬上許容しうる塩。
1 6. X* が COであり、 R7 がァリール、 置换ァリール、 ヘテロァリールまた は置換へテロァリールである »求の範囲第 1 2〜1 5項のいずれかに K載の安息 香黢化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 7. X4 が S02 であり、 R7 がァリール、 11換ァリール、 ァラルキルまたは S换ァラルキルである請求の ffi囲第 1 2〜1 5項のいずれかに記載の安息香酸化 合物、 その光学異性体またはその製¾上許容しうる塩。
1 8. nが 3〜8の整数である睛求の ¾囲第 1 2〜1 7項のいずれかに記截の安 息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる坦。
1 9. nが 4〜6の整数である蹐求の範囲第 1 2〜1 7項のいずれかに IE載の安 息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
20. 4—アミノー 5—クロロー 2-メトキシー N— C ( 1 - (6—ォキソ一 6 ーフ； t二ルへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4 -ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1一 （7—ォキソ一 7—フ Λ二ルへブチル） ピぺリジン- 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 6 - ( 1 -イソブロ ピル一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一 ィル） メチル〉 ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 6 - ( 1 ーェチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—ク Dロー 2—メ トキシー N— （ （ 1 一 （ 6— （ 1一ナフチル） 一 6—ォキソへキシル） ビぺリジン- 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 6— （3 -フルオロー 4ーメ トキシ フエニル） 一 6—ォキソへキシル） ピペリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ ト キシベンズァミ ド、
4 -アミノー 5—クロロー N— ( ( 1 - ( 6— （3—クロロー 4ーメ トキシフ ェニル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキ シベンズ了ミ ド、
4一了ミノー 5—クロロー N— （ （ 1 一 （6— （3 , 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズ ァミ ド、
4一アミノー 5—クロ口一 N - ( ( 1 - ( 6— （4ーヒ ドロキシフエニル） - 6一ォキソへキンル） ピぺリジン一 4一ィル〉 メチル〉 一 2 -メ トキシベンズァ ミ ト'、
4一アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシー N— ( ( 1 - ( 6 - ( 1 ーメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1 - ( 5— （ 1 ーメチルー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 5—ォキソペンチル） ビぺリジン一 4一ィル） メチル〉 ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 7 - ( 1 -メチルー 1 H—インドールー 3—ィル） - 7—ォキソへブチル） ピぺリジン一 4一ィル）
1 6 メチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロ α - 2—メ トキシー N— ( ( 1 - ( 5—ォキソ一 5—フ ェニルペンチル） ビべリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズアミ ドおよび
4一アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシー Ν— ( ( 1 - ( 6 - ( 1 H -インド 一ルー 3—ィル） 一 6—ォキソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） メチル） ベン ズアミ ドから選ばれる睛求の IB囲第 1 2〜1 6項、 第 1 8〜1 9項のいずれかに 記載の安息香酸化合物またはその «薬上許容しうる塩。
2 1 . 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （ 1 一 （ 4一フエニルス ルホニルブチル） ビぺリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズアミ ドおよび
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— ( ( 1 - ( 5一フエニルスルホ 二ルペンチル） ピぺリジン一 4一ィル〉 メチル） ベンズアミ ドから選ばれる請求 の範囲第 1 2〜1 5項、 第 1 7〜1 9項のいずれかに記載の安息香酸化合物また はその製薬上許容しうる塩。
2 2 . 請求の範囲第〗〜 2 1項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる塩、 および製薬上許容しうる添加剤からなる医 薬組成物。
2 3 . 請求の範囲第 1〜2 1項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその «薬上許容しうる埴を有効成分として含有することを特》とする セロ トニン 4受容体作勳 ¾。
2 4 . 請求の «I囲第 1〜2 1項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその！!!薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特 aとする 消化管機能改善剤。
2 5 . »求の範囲第 1〜2 1項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる埴を有効成分として含有することを特徴とする 逆流性食道炎：胃食道逆流疾患；バレツ ト症候群：偽性猫閉塞：急性 ·慢性霄炎 胃 ·十二指腸 »«： クローン病：ノンアルサージスぺプシァ （Non-ul cer dyspepsia) :濱 «性大腸炎； S切除後症侯群；麻酔手術後の消化管機能不全；胃神経症、 胃下垂または糖尿病の原 Hによる S排泄遅滞：消化不良、 鼓 »または腹部不定愁 拆の胃 ft障害：弛 性便秘、 慢性便秘、 脊 tttA傷または骨 S底不全症による便秘 あるいは過敏性腸症候群から選ばれる消化 1§系猪疾患の治麽薬。
1 β 6
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042668A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JP2001509503A (ja) * 1997-07-11 2001-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド
RU2217158C1 (ru) * 2002-08-12 2003-11-27 Институт молекулярной генетики РАН Способ профилактики и лечения язв желудка у животных
JPWO2004091605A1 (ja) * 2003-04-17 2006-07-06 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
JP2008531539A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ファイザー株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体
WO2011099305A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
US8129535B2 (en) 2001-10-19 2012-03-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090170899A1 (en) * 2004-09-14 2009-07-02 Guy Debonnel Stimulators of 5-HT4 receptors and uses thereof
US8642772B2 (en) * 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0242069A (ja) * 1986-04-30 1990-02-13 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド類
WO1992014705A1 (fr) * 1991-02-15 1992-09-03 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derive de benzamide
WO1995026953A1 (en) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compound and use thereof as medicine
WO1996028424A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01117860A (ja) * 1987-10-30 1989-05-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 安息香酸アミド誘導体
JPH02104572A (ja) * 1988-10-13 1990-04-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 安息香酸アミド誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0242069A (ja) * 1986-04-30 1990-02-13 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド類
WO1992014705A1 (fr) * 1991-02-15 1992-09-03 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derive de benzamide
WO1995026953A1 (en) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compound and use thereof as medicine
WO1996028424A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. PHARM. BULL., 40(3), (1992), SHIRO KATO et al., "Novel Benzamides as Selective and Potent Gastrokinetic Agents. III. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 4-Amino-5-Chloro-2-Methoxy- and 2-Ethoxy-N-((4-Substituted 2-Morpholinyl)Mehyl)-Benzamides", p. 652-660. *
See also references of EP0873990A4 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042668A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US8063070B2 (en) 1997-07-11 2011-11-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic benzamides of 3-or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP2001509503A (ja) * 1997-07-11 2001-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド
US6635643B2 (en) 1997-07-11 2003-10-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
US8318742B2 (en) 1997-07-11 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
USRE40793E1 (en) 1997-07-11 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic benzamides of 3-or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
US7790750B2 (en) 1997-07-11 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
USRE43676E1 (en) 2001-10-19 2012-09-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
US8129535B2 (en) 2001-10-19 2012-03-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
RU2217158C1 (ru) * 2002-08-12 2003-11-27 Институт молекулярной генетики РАН Способ профилактики и лечения язв желудка у животных
US7897594B2 (en) 2003-04-17 2011-03-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
US8067406B2 (en) 2003-04-17 2011-11-29 Toyama Chemical Co., Ltd. Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
JP4642657B2 (ja) * 2003-04-17 2011-03-02 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
JPWO2004091605A1 (ja) * 2003-04-17 2006-07-06 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
JP2012144547A (ja) * 2005-02-25 2012-08-02 Pfizer Japan Inc ベンズイソキサゾール誘導体
JP2008531539A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ファイザー株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体
WO2011099305A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
JP2013519630A (ja) * 2010-02-12 2013-05-30 ラクオリア創薬株式会社 認知症治療のための５−ｈｔ４受容体アゴニスト
US8980922B2 (en) 2010-02-12 2015-03-17 Raqualia Pharma Inc. 5-HT4 receptor agonists for the treatment of dementia

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