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WO1997015307A1 - Eye drops - Google Patents

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WO1997015307A1
WO1997015307A1 PCT/JP1996/003139 JP9603139W WO9715307A1 WO 1997015307 A1 WO1997015307 A1 WO 1997015307A1 JP 9603139 W JP9603139 W JP 9603139W WO 9715307 A1 WO9715307 A1 WO 9715307A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituted
carbon atoms
alkyl group
lower alkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/003139
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Fujimoto
Kimiya Okazaki
Hiroshi Kami
Koichiro Kase
Eiko Yoshizawa
Takeshi Shibahara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Schering Plough KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Schering Plough KK filed Critical Schering Plough KK
Priority to AU73374/96A priority Critical patent/AU7337496A/en
Priority to BR9611342-1A priority patent/BR9611342A/pt
Priority to EP96935461A priority patent/EP0872236A4/en
Publication of WO1997015307A1 publication Critical patent/WO1997015307A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present application relates to an eye drop containing a compound represented by the following formula I as an active ingredient.
  • Some of the compounds of formula I are useful as non-sedating antihistamines and are known to act as anti-allergic agents in the treatment of perennial and seasonal allergic rhinitis and chronic ginsin. (Japanese Examined Patent Publication No. Sho 63-3-555513).
  • Japanese Examined Patent Publication No. Sho 63-3-555513 Japanese Examined Patent Publication No. Sho 63-3-555513.
  • the antihistamine effect of the compound represented by the formula I has been studied only in the case of oral administration, and has not been studied in other administration forms.
  • no suggestion has been made regarding the use of a liquid formulation for instillation, and there is no knowledge about the efficacy of the ophthalmic solution or its appropriate composition.
  • An object of the present application is to provide an eye drop containing a compound of the formula I as an active ingredient.
  • the compound of formula I is a compound that is extremely poorly soluble in water (solubility: 3 ppm), and cannot be used to prepare a composition at an effective concentration using a common solvent.
  • the eye drops should be non-irritating and not uncomfortable when used.
  • the eyes are sensitive to irritation, it is necessary to carefully examine the composition of eye drops so that they are considerably less irritating than other administration agents.
  • eye drops must be stable and can be stored for a relatively long time.
  • X is halogen or hydrogen
  • Y is one CO OR i or one SO 2 R 2
  • [RL is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocycle:
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group])
  • Some of the compounds of Formula I include optical isomers (d- or one-isomer) and mixtures thereof.
  • the compound of formula I can be prepared by a method known to those skilled in the art (for example, the method described in JP-B-63-55513, U.S. Pat. No. 3,326,924, or Belgian patent 647,043). Can be manufactured.
  • preferred compounds for use as eye drops are those wherein X is halogen or hydrogen;
  • Y is one COORi or one S 0 2 R 2
  • [1 ⁇ is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, a phenyl group, and a phenyl group.
  • a lower alkyl group (the lower alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms) or a 2-, 3- or 4-piperidyl group;
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a lower alkyl group having a phenyl group (the lower alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms) Is:
  • the alkyl group represented by is optionally substituted by one NR 3 R 4 or a halogen atom (R 3 and R 4 each represent hydrogen or a lower alkyl group);
  • the piperidyl group represented by may be substituted at the nitrogen atom by a lower alkyl:
  • the phenyl part of the phenyl group and the phenyl lower alkyl group represented by Ri, R 2 or both may be substituted by a halogen or a lower alkyl group.
  • X is halogen or hydrogen; and Y is -COO-alkyl.
  • Y is C ⁇ OC 2 H 5 (mouth latadine) and compounds having an activity equal to or higher than this.
  • the compound represented by the formula I is contained in the eye drops in an antihistamine effective amount. Usually select within the range of 0.01-10 Omg m1.
  • the eye drops may contain a solubilizing agent, a stabilizing agent, a preservative, a tonicity agent, and a pH adjuster.
  • a solubilizer examples include polysorbate, propylene glycol, polyvinylpyrrolidone K30, and poloxamer-188.
  • polysorbate 80 is used as a preferred solubilizing agent because it has an excellent dissolving effect and can keep the eye drops at an appropriate osmotic pressure (Test Example 3).
  • the stabilizer include sodium bisulfite, glycerin, sodium edetate, sodium citrate, and butylhydroxydisole.
  • sodium edetate is used as a preferred stabilizer because it has an excellent coloring suppressing effect, can maintain a stable pH, and can maintain a high activity of the active compound (Test Example 4). Also, the higher the concentration of benzalkonium chloride, the more stable the pH and activity of the ophthalmic solution.Therefore, it should be included as a preservative at the highest concentration (0.121%) listed in the Table of Pharmaceutical Additives. Is preferred. Examples of the tonicity agent include sodium chloride, D-mannitol, glucose, glycerin and the like.
  • D-mannitol Is used as a preferred isotonic agent because it has excellent color-inhibiting action, can stably maintain the pH, and can maintain high activity of the active compound (Test Example 5). Since there is no dependency of the concentration of D-mannitol on these effects, it is more preferable to use the ophthalmic solution at a concentration at which the osmotic pressure becomes equal to that of physiological saline (1.53%).
  • the pH adjuster include phosphate compounds such as monosodium phosphate and sodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, and hydrochloric acid.
  • the concentration of phosphoric acid is preferably 0.01M or less, and if possible, it is preferable to adjust the pH using a pH adjusting agent other than the phosphoric acid compound (Test Example 8).
  • the pH of the eye drops can be adjusted to about 418.
  • the pH is preferably about 4-5 in order to maintain the stability of the active compound.
  • the eye drops disclosed in the present application are excellent in antiallergic action and can effectively cope with symptoms such as conjunctivitis, hay fever, and spring pottery.
  • the mouth Ratajin ophthalmic agents disclosed herein higher about 40 times more active than the EL I CS TM and I NTA L TM which is used as an anti-allergic ophthalmic solution conventionally has been confirmed (Test Example 1 ).
  • Test Example 2 no damage to the cornea, iris and conjunctiva associated with instillation was observed, and the safety was high (Test Example 2).
  • the eye drops disclosed in the present application are preferably stored and used in a polypropylene container.
  • storage stability is high, which is advantageous over using containers made of other materials.
  • the eye drops disclosed in the present application are typically administered one to four times a day, one to four times a day depending on the symptom, but the number is not limited to this.
  • Polysorbate 80 (23 g) was dissolved in distilled water to make a solution of about 300 ml. To this solution, oral ratazine (0.5 g), 10% benzalkonium chloride (1.0 ml), sodium edetate (1.27 g), and D-mannitol (15.3 g) were sequentially added and dissolved. After adding distilled water (600 ml), one of the following steps (i)-(iii) was performed to prepare eye drops 13--13.
  • Ophthalmic solution 3 was prepared by adjusting the pH to 5.0 using hydrochloric acid and a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and adding distilled water to make the total amount 1000 ml.
  • Bolisorbate 80 (23 g) was dissolved in distilled water to make a solution of about 300 ml. To this solution was added oral latadine (0.5 g), 10% benzalkonium chloride (1.
  • Polysorbate 80 (46 g) was dissolved in distilled water to give a solution of about 30 Om1. To this solution, oral ratadine (1. Og), 10% benzalkonium chloride (1. Om 1), sodium edetate (1.27 g), and sodium chloride (2.6 g) were sequentially added and dissolved. After adding distilled water (600 ml), the pH was adjusted to 5.0 using monosodium phosphate and 0.1 M sodium hydrogen phosphate. Further, eye drops 5 were prepared by adding distilled water to make the total amount 100 OmI.
  • Guinea pig serum of anti-ovum albumin was prepared. 1 mgZm1 of egg albumin solution lm1 dissolved in saline and pertussis ⁇ diphtheria ⁇ tetanus mixed vaccine (2 x 10 1 c / m 1) lm1 was sensitized by intraperitoneal administration to guinea pigs weighing 200 to 300 g. Four weeks later, blood was collected by decapitation. The blood was allowed to stand at room temperature for 30 minutes and at 4 ° C or lower for 4 to 15 hours, and then centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to obtain antiserum.
  • the guinea pig serum of the anti-ovalbumin prepared above (antibody titer by PCA reaction 1:32) 0.05 m1 intradermally Administered for passive sensitization. 7 days after sensitization, an equal volume mixture of 1% ovalbumin and 1% Evans blue lm 1 was injected into the dorsal vein of the hind limb to observe the reaction with the IgE antibody. Evoked.
  • Ophthalmic solution dosage Leakage dye amount Inhibition rate 1 _ ( ⁇ g / site) (site) (%) Saline 0 15 7 ⁇ 0.8
  • a predetermined amount of a solubilizing agent described in the following table was dissolved in distilled water to obtain a solution of about 300 ml.
  • To this solution was added mouth latazine (0.5 g) and 10% benzalkonium chloride (1.0 ml) in that order, and the mixture was stirred.
  • distilled water 600m l
  • a total volume of 1000 m 1 by addition of c further distilled water was added-phosphate monosodium (5. 6 g) and-phosphate sodium hydrogen (2. 8 g) The condition was observed (pH 6.3-6.6)
  • Polysorbate 80 (23 g) was dissolved in distilled water to make a solution of about 30 Om 1 c To this solution, add mouth ratatine (0.5 g) and the stabilizer in the amount shown in the table below in order, and stir. did. The amount of the stabilizer added was the highest concentration listed in the excipients table. Distilled water was added to bring the total volume to 100 Om1, and stored at 60 ° C. At the start of storage, one week, two weeks, and five weeks after, the A PHA No, pH, and the amount of residual ratadine (confirmed by HPLC) were examined.
  • Sample 8 does not contain latadine
  • Polysorbate 80 (23 g) was dissolved in distilled water to form a solution of about 300 ml ( To this solution, mouth ratazine (0.5 g), 10% benzalkonium chloride (1.0 ml), and sodium edetate (1.27 g) were sequentially added and dissolved. Further, the following osmotic agents were added so as to have the same osmotic pressure as that of physiological saline.
  • distilled water 600 ml was added, and the pH was adjusted to 5.0 using monosodium phosphate and sodium hydrogen phosphate. Further distilled water was added to bring the total volume to 100 Oml.
  • Each sample was stored at 40 ° C, and APHA No., pH and residual amount of ratatadine were measured in the same manner as in Test Example 3 at the start of storage, after 2 months, after 4 months, and after 6 months.
  • a storage test at 60 ° C was also performed, and the measurement was performed after one week, two weeks, five weeks, and two months. The results were as shown in the table below.
  • Polysorbate 80 (23 g) was dissolved in distilled water to form a solution of about 300 ml. C To this solution was added mouth latazine ( ⁇ .5 g), 10% benzalkonium chloride (1.0 ml), sodium edetate (1 ml). 27 g) and sodium chloride (2.6 g) were sequentially added and dissolved. After adding distilled water (600 ml), the pH was adjusted to 4, 5, 6, 7, and 8 using monosodium phosphate and sodium hydrogen phosphate, respectively.c.
  • D-mannitol (15.3 g) was added in place of sodium chloride (2.6 g) to prepare eye drops having various pH, and the same test as in Test Example 6 was performed. Stability tests were performed at 40 ° C only after 2 months, and at 60 ° C after 1 week, 2 weeks, 5 weeks and 2 months. The results are shown in the table below. 1
  • Example 1 As test eye drops, each of the phosphate buffer solutions prepared according to the method of Example 1 having a concentration of 0.1%, 0.05%, 0.02%, 0.011%, and 0.005% (sample 1- 5)
  • the eye drops 3, intal (INTAL TM ), and zazitene (ZADITE TM ) prepared in Example 3 were used. Two drops of each eye drop were dropped on one eye of the volunteer, and the pain in the eyes was evaluated 10 minutes later. The evaluation was performed in the following six stages.
  • Example 13 Each of eye drops prepared by the method of 13 to 13 was placed in a 5 m 1 glass vial (VIAL) with low density polyethylene (LDPE), polyethylene terephthalate (PET), polypropylene (PP), and butyl rubber stopper. And saved. After storage at 25 days for 3 and 6 months, and after storage at 40 days for 1, 3 and 6 months, the weight of the entire container containing the formulation was measured, and the concentration of latadine in the formulation was examined by HPLC.
  • VIAL low density polyethylene
  • PET polyethylene terephthalate
  • PP polypropylene

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Description

明 細 書
点 眼 剤 技術分野
本願は、 下記の式 Iで表される化合物を有効成分として含有する点眼剤に関す る。
背景技術
式 Iで表される化合物の一部は、 非鎮静性の抗ヒスタミン剤として有用であり、 多年性および季節性のアレルギー性鼻炎や慢性ジンマシン等の治療において抗ァ レルギ一剤として作用することが知られている （特公昭 6 3— 5 5 5 1 3号公報） 。 しかしながら、 式 Iで表される化合物の抗ヒスタミ ン作用は、 これまで経口投 与した場合についてしか検討されておらず、 その他の投与形態による検討はなさ れていなかった。 特に、 液剤にして点眼する場合については、 示唆すらなされて おらず、 点眼剤としての有効性やその適切な組成については全く知見がない。 本願は、 式 Iの化合物を有効成分とする点眼剤を提供することを課題とした。 点眼剤として有効な組成物を提供するためには、 ある一定量以上の有効量で有 効成分を含有させる必要がある。 しかしながら、 式 Iの化合物は極めて水に溶け にくい化合物であり （溶解度 3 p p m) 、 通常の溶媒を用いたのでは有効濃度の 組成物を調製することができない。
また、 点眼剤は刺激性が低く、 使用時に不快感を与えないものでなければなら ない。 特に目は刺激に対して敏感であることから、 点眼剤は他の投与剤よりもか なり刺激性が低くなるようにその組成を注意深く検討することが求められている。 さらに、 点眼剤は安定性にすぐれ、 比較的長期間保存しうるものであることも必 要である。
このように、 点眼剤を組成するには解決しなければならない課題が数多くあり、 さまざまな条件の組み合わせや新しい要素の付加を検討する必要がある。 しかし ながら、 この点について従来有用な示唆を与える報告はまったくなされておらず、 式 Iの化合物を点眼剤として使用することについては何らの教示もなかった。 発明の開示 本願は、 式 Iの化合物を含有する点眼剤を初めて提供するものである < すなわち、 本願は、 式 I ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xはハロゲンまたは水素であり ；
Yは一 CO OR iまたは一 SO 2R 2であり
[RLは置換または無置換のアルキル基、 置換または無置換のシクロアルキル基、 置換または無置換のアルケニル基、 置換または無置換のァリール基、 または置換 または無置換の複素環であり ：
R2は置換または無置換のアルキル基、 置換または無置換のシクロアルキル基、 置換または無置換のァリール基である] )
で表される化合物を含有する点眼剤を開示する。 式 Iの化合物の中には光学異性 体 （d体または 1体） およびこれらの混合物が含まれる。 また、 式 Iの化合物は 当業者に公知の方法 （例えば、 特公昭 63— 55513号、 米国特許第 3, 32 6. 924号、 ベルギー特許第 647, 043号に記載される方法） に基づいて 製造することができる。
式 Iで表される化合物のうち、 点眼剤として用いるのに好ましい化合物は、 Xがハロゲンまたは水素であり ；
Yが一 COORiまたは一 S 02R2である
[1^は炭衆数1〜12のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素 数 4~12のシクロアルキルアルキル基、 炭素原子 3〜12のアルケニル基、 フエ ニル基、 フ ニル低級アルキル基 （低級アルキル部分は炭素数 1〜4である） ま たは 2—、 3—若しくは 4ーピペリジル基であり ；
R2は炭素数 1〜12のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 フエ ニル基またはフュニル低級アルキル基 （低級アルキル部分は炭衆数 1〜4である） であり ：
によって表されるアルキル基は任意に一 NR3R4またはハロゲン原子によつ て置換されていてもよく （R3および R4はそれぞれ水素または低級アルキル基を 表す） ；
によって表されるピペリ ジル基は窒素原子位で低級アルキルによって置換 されていてもよく ： そして、
Ri、 R 2またはその双方によって表されるフエニル基およびフヱニル低級アル キル基のフヱニル部分はハロゲンまたは低級アルキル基によって置換されていて もよい] )
で表される化合物である。
さらに好ましい化合物は、 Xがハロゲンまたは水素であり ； Yがー COO—ァ ルキルである化合物である。 その中でも好ましい化合物は、 Xが 8— C 1であり ； Yが C〇OC2H5の化合物 （口ラタジン） およびこれと同等以上の活性を有す る化合物である。
式 Iで表される化合物は、 点眼剤の中に抗ヒスタミ ン効果量で含有させる。 通 常は 0. 01— 10 Omg m 1の範囲内で選択する。
点眼剤には、 可溶化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張化剤、 pH調整剤を含ませる ことができる。 可溶化剤としては、 ポリソルベー 卜、 プロピレングリコール、 ポ リ ビニルピロリ ドン K30、 ポロキサマ一 188などを挙げることができる。 中 でも、 ポリソルベート 80は、 溶解作用が優れ、 点眼剤を適切な浸透圧に保つこ とができるため、 好ましい可溶化剤として使用される （試験例 3) 。 安定化剤と しては、 亜硫酸水素ナトリウム、 グリセリン、 ェデト酸ナトリゥム、 クェン酸ナ トリウム、 プチルヒ ドロキシァ二ソールなどを挙げることができる。 中でも、 ェ デト酸ナトリウムは、 着色抑制作用が優れ、 pHを安定に保ち、 活性化合物の高 活性を維持しうるため、 好ましい安定化剤として使用される （試験例 4) 。 また、 塩化べンザルコニゥムの濃度が高いほど点眼剤の p Hや活性が安定するため、 医 薬品添加物一寛表に記載されている最高濃度 （0. 121%) で保存剤として含 有させるのが好ましい。 等張化剤としては、 塩化ナトリウム、 D—マンニトール、 グルコース、 グリセリンなどを挙げることができる。 中でも、 D—マンニトール は、 着色抑制作用が優れ、 pHを安定に保ち、 活性化合物の高活性を維持しうる ため、 好ましい等張化剤として使用される （試験例 5) 。 なお、 これらの作用に 対する D—マンニトールの濃度依存性は認められないため、 浸透圧が生理食塩水 と等しくなる濃度 （1. 53%) で点眼剤に使用するのがより好ましい。 pH調 整剤としては、 リン酸一ナトリウム、 リン酸水素ナトリウムなどのリン酸化合物、 水酸化ナトリウム、 塩酸などを挙げることができる。 ただし、 投与の際の刺激性 を低くするためにリン酸 '濃度は 0. 01M以下にするのが好ましく、 できればリ ン酸化合物以外の pH調製剤を用いて pH調整を行うのが好ましい （試験例 8) 。 点眼剤の p Hは 4一 8程度に調整しうる力 活性化合物の安定性を維持するため に 4— 5程度にするのが好ましい。
本願で開示する点眼剤は、 抗アレルギー作用に優れ、 結膜炎、 花粉症、 春季力 タルなどの症状に効果的に対処しうる。 特に、 本願で開示する口ラタジン点眼剤 は、 従来より抗アレルギー点眼剤として用いられている EL I CSTMや I NTA LTMよりも約 40倍活性が高いことが確認されている （試験例 1) 。 また、 点眼 に伴う角膜、 虹彩、 結膜の障害は認められず、 安全性も高い （試験例 2) 。
本願で開示する点眼剤は、 好ましくはポリプロピレンの容器に入れて保存、 使 用する。 ポリプロピレン容器に入れておけば保存安定性が高いため、 他の材料で できた容器を使用するよりも有利である。
本願で開示す 点眼剤は、 症状に応じて 1日 1一 4回、 1回あたり 1一数滴投 与するのが典型的であるが、 この回数に限定されるものではない。
実施例
以下に実施例を挙げて、 本願に開示する点眼剤をより具体的に説明する。
(実施例 1一 3 )
ポリソルベー卜 80 (23 g) を蒸留水に溶解して約 300m lの溶液にした。 この溶液に、 口ラタジン （0. 5 g) 、 10%塩化ベンザルコニゥム （1. 0m 1 ) 、 ェデト酸ナトリウム （1. 27 g) 、 D—マンニトール （15. 3 g) を 順に加えて溶解した。 蒸留水 （600m l ) を添加した後、 以下の工程 （ i ) 一 (iii) のいずれかを行うことにより点眼剤 1一 3を調製した。
( i ) リン酸ーナトリウム （15. 6 g) を添加し、 0. 1Mリン酸水素ナ卜 リウムを用いて pHを 5. 0にした。 さらに蒸留水を加えて全量を 10 00m lにすることによって点眼剤 1を調製した。
(ii) リ ン酸一ナトリウム （1. 56 g) を添加し、 0. 1Mリン酸水素ナト リウムを用いて pHを 5. 0にした。 さらに蒸留水を加えて全量を 10 00m lにすることによって点眼剤 2を調製した。
(iii) 塩酸および 1 N水酸化ナトリウ厶水溶液を用いて pHを 5. 0にし、 蒸 留水を加えて全量を 1000m lにすることによって点眼剤 3を調製し た。
(実施例 4 )
ボリソルベート 80 (23 g) を蒸留水に溶解して約 300m 1の溶液にした。 この溶液に、 口ラタジン （0. 5 g) 、 10%塩化ベンザルコニゥム （1. Om
1 ) 、 ェデト酸ナトリウム （1. 27 g) 、 塩化ナトリウム （2. 6 g) を順に 加えて溶解した。 蒸留水 （600ml ) を添加した後、 リ ン酸一ナトリウムと 0. 1Mリン酸水素ナトリウムを用いて p Hを 5. 0にした。 さらに蒸留水を加えて 全量を 1000m lにすることによって点眼剤 4を調製した。
(実施例 5)
ポリソルベート 80 (46 g) を蒸留水に溶解して約 30 Om 1の溶液にした。 この溶液に、 口ラタジン （1. O g) 、 10%塩化ベンザルコニゥム （1. Om 1 ) 、 ェデト酸ナトリウム （ 1. 27 g) 、 塩化ナトリウム （2. 6 g) を順に 加えて溶解した。 蒸留水 （600m l ) を添加した後、 リン酸一ナトリウムと 0. 1Mリン酸水素ナトリウムを用いて pHを 5. 0にした。 さらに蒸留水を加えて 全量を 100 Om Iにすることによって点眼剤 5を調製した。
(試験例 1 )
上記実施例で調製した点眼剤 1、 4および 5、 点眼剤 1のプラセボ、 エリクス (E L I C STM、 活性成分 ： アンレキサノクス） およびィンタール （ I NTA丄 TM、 活性成分 ： クロモグリク酸ナトリゥム） について、 以下の方法により結膜炎 に対する抗炎症作用を検討した。
抗卵アルブミ ンのモルモッ 卜血清を作製した。 生理食塩水に溶解した 1 mgZ m 1の卵アルブミ ン溶液 lm 1と百日咳 · ジフテリア ·破傷風混合ワクチン （2 x 101 c個/ m 1 ) lm 1を体重 200— 300 gのモルモッ トに腹腔内投与し て感作した。 4週間後に断頭により採血を行い、 血液は室温で 30分、 4°C以下 で 4一 5時間それぞれ放置した後、 3000 r pm、 15分間の遠心分離を行つ て抗血清を得た。
体重 300— 500 gのハートリ一系雄性モルモッ トの上眼瞼結膜下に、 上で 作製した抗卵アルブミ ンのモルモッ ト血清 （PC A反応での抗体価 1 : 32) 0. 05m 1を皮内投与して受動感作を行った。 I g E抗体による反応を見るために、 感作 7日後に 1%卵アルブミンと 1 %エバンスブルーの等量混合液 lm 1を後肢 足背部静脈に注射して、 結膜局所に同種の P C A反応を惹起させた。 反応惹起 3 0分後に断頭屠殺し、 結膜組織の色紫漏出部を切り出し、 細かく切って、 ァセト ン · 0. 5%硫酸ナ卜リウム混液 （7 : 3) で一夜色素抽出した後、 分光光度計 (波長 625 nm) を用いて漏出色素量を測定した。 各点眼剤を PC A反応惹起 の 3、 2、 1および 0. 5時間前と、 同種の P C A反応惹起直後に個々の動物の 両眼にそれぞれ 1滴ずつ点眼を行つた。
結果は以下の表に示すとおりであった。 表中、 漏出色素量は 8回の平均値土標 準誤差で表示し、 抑制率は生理食塩水を基準にして計算したものである。
点眼剤 活性成分の濃度 漏出色素量 抑制率
(%) in g/サイ 卜） 生理食塩水 0 10. 9±0 7
点眼剤 1 0. 05 6. 8±1 0 37. 5 点眼剤 4 0. 05 6. 3±1 2 42. 1 点眼剤 5 0. 1 6. 3±0. 8 42. 3 プラセボ 0 10. 2± 1. 0 7. 0 エリクス 0. 25 11. 2± 1. 7 一 1. 3 ィンタール 2. 0 11. 1 ± 2. 一 1. 4 上と同様の方法により、 点眼剤 2、 そのプラセボ、 ザジテン （Z AD I TEN TM、 活性成分： フマル酸ケトチフ iン） およびィンタール （ I NTALTM) の抗 炎症作用を検討した。 結果は以下の表に示す通りであつた。
表 2
点眼剤 投与量 漏出色素量 抑制率 一 _(^ g/サイ ト） ( サイ ト） （％) 生理食塩水 0 15 7±0. 8
点眼剤 2 5 11 1±1. 3 29. 6 プラセボ 0 16 3±1. 3 一 3. 4 ザジテン 5 9. 7± 1. 0 38. 3 ィンタール 200 12. 9± 1. 1 17. 9
(試験例 2)
上述の実施例で調製した点眼剤 1、 4および 5を試料として用いて、 眼粘膜刺 激性試験を行った。
両眼に異常を認めない日本白色ゥサギを使用し、 各試料毎にそれぞれ 1群 4匹 を用いた。 ゥサギの右眼を被験眼、 左眼を対照眼として、 右眼に各試料、 左眼に 生理食塩水を 1回に 2滴ずつ 30分間隔で点眼した。 点眼終了 1時間後、 1、 2、 5、 7日目に両眼を観察してドレイズ （D r a i z e) 法にしたがって判定した c その結果、 いずれの試料についても角膜、 虹彩、 結膜の障害は認められず、 短期 の点眼で問題となるような眼刺激はないことが確認された。
(試験例 3 )
種々の可溶化剤を用いて可溶化試験を行った。
以下の表に記載される所定量の可溶化剤を蒸留水に溶解して約 300m lの溶 液にした。 この溶液に、 口ラタジン （0. 5 g) 、 10%塩化ベンザルコニゥム (1. 0m l ) を順に加えて搜拌した。 蒸留水 （600m l ) を添加した後、 リ ン酸一ナトリウム （5. 6 g) とリ ン酸水素ナトリウム （2. 8 g) を添加した c さらに蒸留水を加えて全量を 1000m 1にして状態を観察した （pH6. 3— 6. 6)
表 3
試料 可溶化剤
1 ボリソルベート 80 (23 g)
2 ポリソルベー 卜 80 (4 g) 、 プロピレングリコール （ 50 g )
3 ポリソルベート 80 (23 g) 、 プロピレングリコール （50 g)
4 ボリ ビニルピロリ ドン K 30 (3 g) 、 プロピレングリコール （50 g) 5 ボリビニルピロリ ドン K30 (10 g)
6 ポリ ビニルピロリ ドン K30 (50 g)
7 ボリビニルピロリ ドン K 30 ( 100 g)
8 ポロキサマ一 188 (P 1 u r 0 n i c TMF 68) (50 g)
9 ポロキサマ— 188 (P 1 u r o n i cTMF 68) (200 g)
10 ボロキサマー 235 (P 1 u r o n i c TMP 85) (50 g)
11 ボロキサマ—一 235 (P 1 u r o n i c™P 85) (200 g)
結果は以下の表に示すとおりであつた。 表 4
試料 口ラタジンの状態 生理食塩水を 1としたときの浸透圧
1 溶解 0. 54
2 mm 2. 92
3 溶解 3. 02
4 懸衝 2. 89
5 懸¾ 0. 5 1
6 0. 60
7 懸 1¾ 0. 78
8 懸 0. 68
9 懸衝 3. 5以上
1 0 0. 72
1 1 溶解 3. 5以上
(試験例 4)
種々の安定化剤を用いて安定化試験を行った。
ポリソルベート 80 (23 g) を蒸留水に溶解して約 30 Om 1の溶液にした c この溶液に、 口ラタジン （0. 5 g) と以下の表に示す量の安定化剤を順に加え て撹拌した。 なお、 添加した安定化剤の量は、 医薬品添加物一 ¾表に記載されて いる最高濃度である。 蒸留水を加えて全量を 1 00 Om 1にして、 60°Cで保存 した。 保存開始時、 1週間後、 2週間後、 5週間後の A PHA N o、 pH、 口 ラタジン残存量 （H P L Cで確認） を調べた。
表 5 試料 安定化剤 （mgZm 1 )
1 亜硫酸水素ナト リウム （5 g)
2 グリセリ ン （ 200 g )
3 10%塩化ベンザルコニゥム溶液 （ 1 0m l )
4 ェデ卜酸ナトリウム （1. 27 g)
5 クェン酸ナト リウム （20 g)
6 プチルヒ ドロキシァ二ソール （2 g)
7 なし
8 なし
注） 試料 8には、 口ラタジンが含まれていない
結果は以下の表に示すとおりであつた。
O 97/15307 表 6
試料 試験内容 開始時 1週間後 2週間後 5週間後
1 APHA NO. 29 35 39 91
PH 3. 62 2. 74 2. 69 2. 62 口ラタジン残存量 100 98. 3 97. 7 94. 4
2 APHA NO. 18 45 80 127
PH 6. 29 3. 94 3. 75 3. 62 口ラタジン残存量 100 82• 0 75. 9 65. 3
3 APHA NO. 19 56 91 188
PH 6. 10 3. 78 3. 57 3. 42 口ラタジン残存量 100 76. 8 67. 4 48. 6
4 APHA NO. 22 31 31 46
H 5. 07 0. 13 5. 05 4. 72 口ラタジン残存量 100 00. 1 98. 0 92. 2 δ APHA NO. 22 26 43 90
PH 7. 61 7. 34 6. 97 6. 77 口ラタジン残存量 100 95. 9 79. 8 63. 2
6 APHA NO. 70 513 386 874
PH 6. 38 4. 55 3. 58 3. 68 πラタジン残存量 100 98. 3 100. 1 96. 6
7 APHA NO. 26 49 70 194
H 6. 41 3 78 3. 58 3. 44 口ラタジン残存量 100 5. 2 67. 9 51. 5
8 APHA NO. 23 15 18 22
H 6. 47 3. 55 3. 39 3. 27 口ラタジン残存量
(試験例 5 )
種々の等張化剤を用いて検討を行った。
ポリソルベー 卜 80 (23 g) を蒸留水に溶解して約 300m 1の溶液にした ( この溶液に、 口ラタジン （0. 5 g) 、 10%塩化ベンザルコニゥム （1. 0m 1 ) 、 ェデト酸ナトリウム （1. 27 g) を順に加えて溶解した。 さらに、 以下 に示す置の等張化剤を加えて、 生理食塩水と同じ浸透圧になるようにした。
試料 1 ：塩化ナトリウム （2. 6 g)
試料 2 ： D—マンニトール （15. 3 g)
試料 3 ： グルコース （14. 5 g)
試料 4 ： グリセリン （ 7. 5 g)
その後、 蒸留水 （600m l ) を添加して、 リ ン酸一ナトリウムとリン酸水素 ナトリウムを用いて pHを 5. 0に調節した。 さらに蒸留水を添加して全量を 1 00 Om lにした。 各試料を 40°Cで保存し、 保存開始時、 2月後、 4月後、 6 月後の APHA No、 pH、 口ラタジン残存量を試験例 3と同様にして測定し た。 また、 60°Cにおける保存試験も行い、 1週間後、 2週間後、 5週間後、 2 月後に測定を行った。 結果は、 以下の表に示す通りであった。
表 7
40てにおける保存試験結果
試料 試験内容 開始時 2月後 4月後 6月後
1 APHA NO. 23 30 26 29
PH 4 . 98 4. 94 4. 89 4. 87 口ラタジン残存量 100 97 . 7 95 . 3 94. 5
2 APHA NO. 22 28 27 29
PH 4 . 98 4. 95 4. 93 4. 90 口ラタジン残存量 100 98 . 0 96 . 8 97. 0
3 APHA NO. 19 30 27 28
PH 4 . 97 4. 95 4. 90 4. 88 口ラタジン残存量 100 97 . 9 96 . 3 95. 5
4 APHA NO. 25 30 29 27
PH 4 . 98 4. 96 4. 90 4. 89 口ラタジン残存量 100 98 . 4 93 . 8 95. 5 表 8
60°Cにおける保存試験結果
試料 試験内容 1週間後 2週間後 5週間後 2月後
1 APHA NO. 35 27 49 71
pH 4. 91 4. 93 4. 80 4. 31 口ラタジン残存量 98 . 7 94. 5 87. 1 68. 7
2 APHA NO. 31 31 40 56
P H 4. 92 4. 94 4. 88 4. 60 r*7 ノノ々 、ノ、ジノ5¾"^^ "里 98 . 2 n 7 1 Q Λ
y . Δ ο U . 0
3 APHA NO. 40 31 46 59
H 4. 92 4. 92 4. 80 4. 50 口ラタジン残存量 98 . 6 97. 5 91. 0 78. δ
4 APHA NO. 35 26 46 58
pH 4. 91 4. 92 4. 81 4. 44 口ラタジン残存量 97 . 8 96. 6 90. 7 74. 3
(試験例 6 )
種々の ρ Ηを有する点眼剤を調製して安定性試験を行った。
ポリソルベート 80 (23 g) を蒸留水に溶解して約 300m 1の溶液にした c この溶液に、 口ラタジン （◦. 5 g) 、 10%塩化ベンザルコニゥム （1. 0m 1 ) 、 ェデト酸ナトリウム （1. 27 g) 、 塩化ナ トリウム （2. 6 g) を順に 加えて溶解した。 蒸留水 （600m l ) を添加した後、 リン酸一ナトリウムとリ ン酸水素ナトリウムを用いて pHをそれぞれ 4、 5、 6、 7および 8に調節した c その後、 蒸留水を添加して全量を 1000m 1にした。 各試料を 40°Cで保存し、 保存開始時、 2月後、 4月後、 6月後の APHA No、 pH、 口ラタジン残存 量を試験例 3と同様にして測定した。 また、 60°Cにおける保存試験も行い、 1 週間後、 2週間後、 5週間後に測定を行った。 結果は、 以下の表に示す通りであ- た。 表 9
40°Cにおける保存試験結果
試験内容 開始時 2月後 4月後 6月後
A PH A NO. 26 29 19 27 H 4 . 04 4. 04 4. 04 3. 98 口ラタジン残存:！： 100 99 . 1 99 . 0 95 . 1
APHA O. 25 40 17 28 H 0 . 03 0. 00 4. 98 4. 95 口ラタジン残存量 100 98 . 8 98 . 1 94 . 2
APHA O. 25 38 28 46
Figure imgf000016_0001
口ラタジン残存量 100 96 . 0 85 . 2 64 . 6
APHA O. 25 40 62 80 H 7 . 00 6. 98 6. 95 6. 92 口ラタジン残存量 100 80 . 8 67 . 4 δ 6 . 3
APHA NO. 24 50 54 82
PH 7 • 98 7. 82 7. 68 7. 57 口ラタジン残存量 100 79 . 7 64 . 6 54 . 8
0
60°Cにおける保存試験結果
pH 試験内容 1週間後 2週間後 5週間後
4 APHA NO. 58 40 44
pH 4. 00 4. 04 3 96 口ラタジン残存量 99. 0 97. 2 9 • 3
5 A PHA NO. 49 41 48
pH 4. 97 5. 02 4. 78 口ラタジン残存量 98. 8 97. 8 87. 1
6 APHA NO. 56 40 100
pH 5. 97 6. 02 5. 87 口ラタジン残存量 97. 2 90. 5 59. 了
7 APHA NO. 63 72 136
pH 6. 95 6. 98 6. 95 口ラタジン残存量 92. 2 76. 6 63. 5
8 APHA NO. 46 54 171
pH 7. 87 7. 77 7. 56 口ラタジン残存量 96. 3 83. 1 63. 7
(試験例 7 )
塩化ナトリウム （2. 6 g) の代わりに D—マンニトール （15. 3 g) を添 加して種々の p Hを有する点眼剤を調製し、 試験例 6と同様の試験を行った。 安 定性試験は 40°Cについては 2月後のみ行い、 60°Cについては 1週間後、 2週 間後、 5週間後および 2月後に行った。 結果を以下の表に示す。 1
40てにおける保存試験結果
試験内容 開始時 2月後 APHA NO. 29 26 H 4. 00 3. 95 ロラ.タジン残存量 100 99. 1 APHA NO. 25 25 H 5. 01 4. 99 口ラタジン残存量 100 98. 8 APHA NO. 24 23 PH 5. 99 5. 99 口ラタジン残存量 100 96. 9 APHA NO. 27 24 H 6. 97 6. 95 口ラタジン残存量 100 89. 1 APHA NO. 27 27 H. 7. 95 7. 80 口ラタジン残存量 100 89. 7
表 12
60°Cにおける保存試験結果
PH 試験内容 1週間後 2週間後 5週間後 2月後
4 APHA NO. 29 27 33 46 H 4. 03 3. 97 3. 87 3. 84 口ラタジン残存量 100 . 5 98. 1 93. 0 86 . 1
5 APHA NO. 25 25 33 49 H δ . 03 5. 05 4. 88 4. 67 口ラタジン残存量 99 . 6 98. 0 91. 0 80 . 9
6 APHA NO. 30 28 58 1 10 H 6. 01 6. 02 5. 89 5. 76 口ラタジン残存量 97 . 8 96. 2 68. 8 50 . 0
7 APHA NO. 30 33 106 1 97 H 7. 00 6. 97 6. 87 6. 81 口ラタジン残存量 97 . 0 86. 8 60. 4 51 . 7
8 APHA. NO. 28 30 116 2 11 H 7. 93 9. 82 7. 49 7. 36 口ラタジン残存量 101 . 3 92. 4 64. 9 57 • 2
(試験例 8)
点眼剤の眼に対する刺激性試験を行った。
被験点眼剤として、 実施例 1の方法により調製したリ ン酸緩衝液 ¾度が 0. 1 Μ、 0. 05Μ、 0. 02Μ、 0. 01 Μ、 0. 005 Μの各試料 （試料 1— 5 ) 、 実施例 3で調製した点眼剤 3、 インタール （ I NTALTM) 、 ザジテン （ZA D I TE ™) を用いた。 ボランティアの片眼に各点眼剤を 2滴滴下し、 10分 後に眼の痛みを評価した。 評価は以下の 6段階で行った。
0 ：痛みなし
1 ：非常に弱い痛み
2 ：弱い痛み
3 ： 中程度の痛み 4 ：強い痛み
5 ：非常に強い痛み
5人のボランティアの評価の平均は、 以下の表に示すとおりであった。
表 13
点眼剤の種類 評価の平均値 評価
試料 1 (0. 1M) 4 強い痛み
試料 2 (0. 05 M) 3 中程度の痛み
試料 3 (0. 02M) 2 弱い痛み
試料 4 (0. 01M) 2 弱い痛み
試料 5 (0. 005ιΜ) 2 弱い痛み
点眼剤 3 1 非常に弱い痛み
インタール 1 非常に弱い痛み
ザジテン 2 弱い痛み
(試験例 9)
点眼剤を入れる容器の種類と安定性に関する試験を行った。
実施例 1一 3の方法で調製した点眼剤 1一 3の各々を、 低密度ポリエチレン (LDPE) 、 ポリエチレンテレフタレート （PET) 、 ポリプロピレン （PP) 、 プチルゴム栓付き 5m 1ガラスバイアル （V I AL) に入れて保存した。 25 てで 3、 6ヶ月保存後、 40てで1、 3、 6ヶ月保存後に、 処方液を含む全容器 重量を測定し、 あわせて HPLCによって処方液中の口ラタジン含有濃度を調べ た。
LDPEを用いた場合は、 全容器重量の変化はほとんど無かったが、 口ラタジ ン含有濃度が最大 20. 0%'减少した。 このことから、 LDPEを用いた場合は 口ラタジンが L DP Eに吸着されていることが伺える。 P ETを用いた場合は、 全容器重量が最大 15. 2%減少し、 口ラタジン含有濃度が最大 17. 0%増加 した。 このことから、 PETを用いた場合は保存期間中に容器中から水分が揮発 して口ラタジンが'農縮することが伺える。 V I ALを用いた場合は、 口ラタジン 含有濃度が最大 7. 6%減少した。 このことから、 V I ALを用いた場合はロラ タジンがプチルゴム栓に吸着されていることが伺える。 一方、 これに対して、 P Pを用いた場合は、 全容器重量の変化、 口ラタジン含有濃度に問題はなかった。

Claims

譲 求 の 範 囲
式 I ：
Figure imgf000022_0001
(式中、 Xはハロゲンまたは水素であり ；
Yは一 C OOR,または一 S 02R2であり
[R!は置換または無置換のアルキル基、 置換または無置換のシクロアルキル基、 置換または無置換のアルケニル基、 置換または無置換のァリール基、 または置換 または無置換の複素環であり ：
R 2は置換または無置換のアルキル基、 置換または無置換のシクロアルキル基、 置換または無置換のァリール基である] )
で表される化合物を含有する点眼剤。
2. 式 I ：
Figure imgf000022_0002
(式中、 Xはハ.ロゲンまたは水素であり ；
Yは一 COOR,または一 S 02R2である
[1^は炭紫数1〜12のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素 数 4〜 12のシクロアルキルアルキル基、 炭素原子 3~12のアルケニル基、 フ ニル基、 フエニル低級アルキル基 （低級アルキル部分は炭素数 1~4である） ま たは 2—、 3—若しくは 4ービペリジル基であり ； R2は炭素数 1〜12のアルキル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基、 フエ ニル基またはフ ニル低級アルキル基 （低級アルキル部分は炭素数 1〜 4である） であり ：
によって表されるアルキル基は任意に一 NR3R4またはハロゲン原子によつ て置換されていてもよく （R3および R4はそれぞれ水素または低級アルキル基を 表す） ；
によって表されるピペリジル基は窒素原子位で低級アルキルによって置換 されていてもよく ；そして、
R！、 R2またはその双方によって表されるフヱニル基およびフヱニル低級アル キル基のフヱニル部分はハロゲンまたは低級アルキル基によって置換されていて もよい] )
で表される化合物を含有する点眼剤。
3. 請求項 1または 2に記載される化合物の点眼剤への使用。
4. 可溶化剤としてポリソルベート 80またはこれと同等以上の可溶化剤を含 有する請求項 1または 2の点眼剤。
5. 安定化剤としてェデト酸ナトリウムまたはこれと同等以上の安定化剤を含 有する請求項 1または 2の点眼剤。
6. 保存剤として塩化ベンザルコニゥムまたはこれと同等以上の保存剤を含有 する請求項 1または 2の点眼剤。
7. 等張化剤として D—マンニトールまたはこれと同等以上の等張化剤を含有 する請求項 1または 2の点眼剤。
8. リン酸濃度が 0. 01M以下である請求項 1または 2の点眼剤。
9. pHが 4.一 5である請求項 1または 2の点眼剤。
10. 可溶化剤としてポリソルベート 80またはこれと同等以上の可溶化剤を含 有し、 安定化剤としてェデト酸ナトリウムまたはこれと同等以上の安定化剤を含 有し、 保存剤として塩化ベンザルコニゥムまたはこれと同等以上の保存剤を含有 し、 等張化剤として D—マンニトールまたはこれと同等以上の等張化剤を含有し、 リン酸濃度が 0. 01M以下であり、 pHが 4一 5である請求項 1または 2の点 眼剤。
11. 請求項 1、 2および 4一 1 0のいずれかの点眼剤をボリプロピレンの容器 に入れた点眼剤製品。
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