WO1997035835A1 - Derives du phenylethanolaminotetralincarboxylate disubstitues en positions 3 et 4 - Google Patents
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
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Definitions
- the present invention relates to a novel 3,4-disubstituted phenylethanol aminotetralin carboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical.
- the present invention relates to a compound represented by the general formula: having a selective 2 -adrenoceptor stimulating action in which the burden on the heart such as tachycardia is reduced.
- [Q in the formula is a vinylene group or a general formula (1) A- (CH 2 ) m —
- the present invention relates to a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetrauranic carboxylic acid derivative represented and a pharmacologically acceptable salt thereof.
- substituted phenylethanolaminotetralin derivative for example, a general formula having an intestinal selective sympathomimetic action and an anti- pollakiuria action OCH 2 COOR a
- R ′ in the formula is a hydrogen atom or an ethyl group
- its hydrochloride ⁇ oxalate or its single optical isomer is disclosed (Japanese Patent Publication No. 6-506) No. 676, No. 6—506955).
- force, Sina force saddle remarkable these compounds 3 3 - having A Dorenari emissions receptor stimulating effects ⁇ 3 - A Dorenari emissions receptor stimulation agents.
- the compound of the present invention has the general formula:
- [Q is a vinylene group or a general formula ⁇ -A- (CH 2 ) m —
- A is an oxygen atom or a methylene group, m is an integer of 1 to 6
- R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n is an integer of 1 or 2.
- the carbon atom marked with * indicates a carbon atom in the R or S configuration or a mixture thereof, and the carbon atom marked with (S) indicates a carbon atom in the S configuration.
- the present invention relates to 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetrauranic carboxylic acid derivatives and their pharmacologically acceptable salts.
- the present invention relates to a medicament comprising the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the present invention relates to a threatening / premature birth inhibitor, a bronchodilator, or a urinary tract containing the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotoralinecarboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is related to pain relief and lithotripsy for stone stones.
- the present invention relates to a method for preventing imminent flow and premature birth by administering the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralacarboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, airway obstruction disorder, bronchus
- the present invention relates to a method for preventing and treating a disease caused by a stenotic disorder, a method for relieving pain in urolithiasis, and a method for promoting lithotripsy.
- the present invention relates to the prevention of premature birth and premature birth, the prevention and treatment of diseases caused by airway obstructive disorders and bronchial stenosis, and the manufacture of a preparation for relieving pain in urolithiasis and facilitating calculi.
- the present invention relates to the use of a 4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the present invention relates to an imminent flow of the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralin carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof ⁇ an agent for preventing premature birth, a bronchodilator, urolithiasis It is related to its use as a pain relieving and stone excretion promoter.
- the present inventors have conducted intensive studies to find excellent 2- adrenergic receptor stimulants As a result, the general formula (I-) at certain 3 represented, 4-disubstituted full Niruetano - Le aminotetralin-carboxylic acid derivative potent and selective / 3 2 - has a Adorenarin receptor stimulating effect and which, S 2 - obtained a finding that it is a very useful as a Dorenari emissions receptor agonists and accomplished the present invention.
- the present invention has a ⁇ 2 -adrenergic receptor stimulating action that is more selective than the ⁇ ⁇ -adrenergic receptor stimulating action, and reduces ⁇ 2 -adrenergic load such as tachycardia on the heart.
- ⁇ 2 -adrenergic receptor stimulating action that is more selective than the ⁇ ⁇ -adrenergic receptor stimulating action, and reduces ⁇ 2 -adrenergic load such as tachycardia on the heart.
- [Q in the formula is a vinylene group or a general formula (1) A- (CH 2 ) m —
- the present invention relates to a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralin carboxylic acid derivative represented and a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the lower alkyl group means a linear or branched C1-C6 group such as methyl group, ethyl group, propyl group and isopropyl group. Means an alkyl group.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced as follows.
- R 1 is a lower alkyl group, and the carbon atoms to which Q and (S) are attached have the same meaning as in the previous formula).
- R ° is a protecting group for a hydroxyl group
- X is a halogen atom
- n has the same meaning as described above.
- the compound After removing the protecting group, the compound can be produced by hydrolyzing an ester group, if desired.
- the phenolic hydroxyl group is subjected to O-alkylation using an alkylating agent represented by the formula: It can be produced by hydrolyzing an ester group.
- the single isomer is obtained by subjecting the diastereomer mixture produced as a production intermediate in the above-mentioned production method to column chromatography or fractional recrystallization. It can also be produced by separating into the corresponding single isomer and then reacting in the same manner using the single isomer.
- R 1 has the same meaning as described above
- an unsaturated carboxylic acid ester represented by the formula: in the presence of a palladium reagent, triphenylphosphine and a base.
- Triphenylphosphine The compound can be produced by reacting in the presence of palladium (0) and tripotassium phosphate in an inert solvent, and then removing the protecting group for the amino group.
- the compound in which n is 1 is, for example, a compound represented by the formula: Is reacted with formalin in the presence of hydrochloric acid,
- the compound in which ⁇ is 2 is a compound represented by the general formula:
- the funalyl acetate represented by the general formula (XX) used as a starting material in the above-mentioned production method can be produced by a method described in a literature or a method similar thereto (for example, Japanese Patent Publication No. (Japanese Patent Publication No. 2009-135, Japanese Patent Publication No. 57-135509).
- the mandelic acid derivative represented by the general formula (IV) used as a starting material in the production method can be obtained by producing according to a method described in a literature or a method similar thereto.
- a resolving reagent such as optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine or phenylalaninol is obtained. It can be produced by optical resolution according to a conventional method.
- the compound of the present invention obtained by the above production method can be easily isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using column chromatography, a solvent extraction method and the like.
- the 3,4-disubstituted phenylethanol aminotetraline carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a conventional method.
- Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p —Organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glumic acid, and aspartic acid Salts with inorganic bases such as acid addition salts, sodium salts, and potassium salts of organic acids such as morpholine and piperidine
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
- the compound having an unsaturated bond has two geometrical isomers.
- the compound having a cis-form or the trans-form isomer Any of the compounds may be used.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention there are two types of isomers, a compound having an R configuration and a compound having an S configuration on an asymmetric carbon having a hydroxyl group. In, any isomer may be used, and a mixture of these isomers may be used.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention was found to be approximately 1.0% in an in Vitro yS 2 -adrenergic receptor stimulating activity test using a normal rat extirpated pregnant uterus. ⁇ 0- ⁇ ⁇ 5. exhibited 0 X 1 0- 7 molar automatic movements contracted 50% relaxed to the action of uterine smooth muscle by (EC 5. value).
- 2-C (2S) 1-2-[[(2RS) —2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethyl] amino] 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 7 - Iruokishi] ⁇ Echiru is 1. EC 5 in 1 X 1 0- 9 molar.
- the compound of the present invention has a very strong 2 -adrenoceptor stimulating action and is very useful as a 2 -adrenoceptor stimulant.
- the compound of the present invention is represented by the above general formula (I).
- the compound used in the in vitro method using the extracted rat atria, which is commonly used, is ⁇
- One adrenoceptor stimulation have you to effect measurement test, approximately 5.
- 2-[(2S) -2-[[(2RS) —2-hydroxy-1-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethyl] amino] -1,2,3,4-tetrahydro mud naphthalene one 7- Iruokishi] ⁇ Echiru is, 1. 1 X 1 0- 6 molarity EC 2. The value indicated.
- the compound of the present invention has an effect of stimulating the above-mentioned S 2 -adrenoceptor stimulating action. It has very weak S, -adrenergic receptor stimulating activity.
- the compound of the present invention has a very strong S 2 -adrenergic receptor stimulating action and a highly selective 8 2 -adrenergic receptor stimulating action as compared with a single adrenergic receptor stimulating action.
- the present invention is a selective adrenergic receptor stimulant, an agent for preventing imminent flow and premature birth, a bronchodilator (prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by airway obstructive disorder, bronchial stenosis disorder), urinary calculus It is a very useful compound as an agent for relieving pain in sickness and stone excretion.
- the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for actual treatment, It is orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition, for example, as tablets, powders, fine granules, granules, capsules, injections and the like.
- a pharmaceutical composition for example, as tablets, powders, fine granules, granules, capsules, injections and the like.
- These pharmaceutical compositions can be prepared by pharmaceutical methods commonly used in the preparation of pharmaceuticals, by using carriers, excipients and other additives commonly used in pharmaceutical preparations.
- the dose is determined as appropriate depending on the gender, age, weight, degree of symptoms, etc. of the target patient.
- oral administration generally 1 to 100 mg per adult per day
- parenteral administration generally For adults, the dosage is 0.01 to 10 mg / day, in single or divided doses.
- Ethyl valerate hydrochloride 743108 was dissolved in ethanol 7101, and 313 mg of potassium carbonate was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
- the uterus of the SD pregnancy rat (21st day of pregnancy) was excised, and a specimen with a width of about 5rara and a length of 15 marauders was prepared in the direction of the longitudinal muscle, avoiding the placenta attachment, and the experiment was performed according to the Magnus method. went .
- Specimens were suspended in L0 cke-Ringer solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 1 g.
- Uterine motility was derived isometrically via a pressure transducer and recorded on a rectogram.
- the drug efficacy was evaluated by comparing the sum of the uterine contraction height for 5 minutes before the addition of the drug and the sum of the uterine contraction height for 5 minutes after the addition of the drug, and evaluating the concentration of the drug that inhibits 50 % as the EC 50 value. .
- Test example 2
- the atrium of a male SD rat (body weight 350-400 g) was excised, and an experiment was conducted according to the Magnus method. Specimens were suspended in Krebs-Henselite solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 1 g. Systolic force was derived isometrically via a pressure transducer and recorded on a rectogram.
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Description
細 書
3， 4 —ジ置換フエニルエタノールアミ ノテ卜ラリ ンカルボン酸誘導体
技 術 分 野
本発明は、 医薬品として有用である新規な 3， 4ージ置換フヱニルエタノール アミノテ卜ラリンカルボン酸誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 頻脈等の心臓への負担が軽減された選択的 な 2 —アドレナリン受容体刺激作用を有する、 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式 一 A - (CH2)m—
(式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3 , 4—ジ置換フエニルエタノールアミノテ卜ラリンカルボ ン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
技 術 背 景
置換フエニルエタノールアミノテトラリン誘導体として、 例えば、 腸選択的な 交感神経興奮作用および抗頻尿作用を有する、 一般式
OCH2COORa
(式中の R ' は水素原子またはェチル基である） で表される化合物、 その塩酸塩 ゃシユウ酸塩またはその単一光学異性体が開示されている （日本特許公表平 6 - 5 0 6 6 7 6号、 同平 6— 5 0 6 9 5 5号） 。 し力、しな力くら、 これらの化合物は 顕著な 3 3 —ア ドレナリ ン受容体刺激作用を有する ^ 3 —ア ドレナリ ン受容体刺 激薬である。
また、 抗抑鬱活性および腸特異的な運動調節作用を有し、 抗うつ剤、 腸鎮瘦剤 として有用な、 一般式
(式中の Q 1 はエチレン基またはビニレン基であり、 R a は前記と同じ意味をも つ） で表される化合物またはその単一光学異性体が開示されている （日本特許公 開平 5— 6 5 2 5 4号） 。 発 明 の 開 示
本発明の化合物は、 一般式 )
〔式中の Qはビニレン基または一般式
― -A-(CH2)m—
(式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテ卜ラリンカルボ ン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は当該 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸 誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬に関するものである。 本発明は当該 3， 4 一ジ置換フエニルエタノールァミノテ卜ラリンカルボン酸 誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する切迫流 · 早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤に関するも のである。
本発明は当該 3 , 4 —ジ置換フエニルエタノールアミノテ卜ラリンカルボン酸 誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる切迫流 ·早産 の防止方法、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防および治 療方法、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進方法に関するものである。
本発明は切迫流 ·早産の防止、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する 疾患の予防および治療、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進用の製剤の製造の ための当該 3 , 4—ジ置換フエニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸誘導 体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
更に、 本発明は当該 3， 4ージ置換フエニルエタノールアミノテトラリンカ ルボン酸誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の切迫流 ·早産防止剤、 気 管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤としての使用に関するもの である。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 優れた 2 —ア ドレナリ ン受容体刺激薬を見出すべく鋭意研究
した結果、 前記一般式 （ I- ) で表されるある種の 3， 4ージ置換フ ニルェタノ —ルアミノテトラリンカルボン酸誘導体が強力かつ選択的な /3 2 —ァドレナリン 受容体刺激作用を有しており、 S 2 -ア ドレナリ ン受容体刺激薬として非常に有 用であるという知見を得、 本発明を成すに至った。
すなわち、 本発明は、 β ι 一アドレナリ ン受容体刺激作用に比し選択性の高い β 2 -アドレナリン受容体刺激作用を有し、 頻脈等の心臓への負担が軽減された β 2 —アドレナリン受容体刺激作用を有する、 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式 一 A - (CH2)m—
(式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテ卜ラリンカルボ ン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
ここで、 本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物において、 低級アルキル 基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等の炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物は、 以下のようにして製造するこ とができる。
例えば、 一般式
(式中の R1 は低級アルキル基であり、 Qおよび （S) が付された炭素原子は前 i己と同じ意味をもつ） で表されるアミン化合物を、 一般式
(式中の R° は水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン原子であり、 nは前記と同 じ意味をもつ） で表されるアルキル化剤を用いて N—アルキル化した後、 常法に 従い還元し、 水酸基の保護基を除去した後、 所望に応じエステル基を加水分解し 、 所望に応じ得られたジァステレオマー混合物を常法に従いカラムクロマ卜グラ フィーまたは分別再結晶を行い、 相当する単一異性体を分離することにより製造 することができる。
また、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 一般式 (IV)
(式中の R° 、 nおよび *が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表さ れるマンデル酸誘導体と、 前記一般式 （I I) で表されるァミン化合物とを縮合 剤の存在下に反応させ、 一般式、
(式中の Q、 R° 、 R1 、 n、 *が付された炭素原子および （S) が付された炭 素原子は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物を製造し、 水酸基の保護基を 除去した後、 所望によりエステル基を加水分解することにより製造することがで きる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物のうち、 一般式
(式中の R、 m、 n、 *が付された炭素原子および （S) が付された炭素原子は 前記と同じ意味をもつ） で表される化合物は、 前記一般式 （ I V) で表されるマ ンデル酸誘導体と、 式、
(式中の （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表されるァミン 化合物を縮合剤の存在下に反応させ、 一般式
(式中の R ° 、 n、 *が付された炭素原子および （S ) が付された炭素原子は前 記と同じ意味をもつ） で表される化合物を得た後、 ボランジメチルスルフィ ド錯 体等の試薬を用いて還元し、 一般式
(式中の R ° 、 n、 *が付された炭素原子および （S ) が付された炭素原子は前 記と同じ意味をもつ） で表される化合物を製造し、 所望により、 無水トリフルォ 口酢酸等の試薬を用いてアルコール性水酸基およびアミノ基を保護した後、 一般 式
X - (CH2)m— COOR1 (X)
(式中の R l 、 Xおよび mは前記と同じ意味をもつ） で表されるアルキル化剤を 用いてフエノール性水酸基の 0—アルキル化を行い、 さらに保護基を除去した後 、 所望に応じ、 エステル基を加水分解することにより製造することができる。 また、 本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物において単一異性体は、 前 記製造方法において製造中間体として製造されたジァステレオマー混合物を、 力 ラムクロマ卜グラフィ一または分別再結晶を行い、 相当する単一異性体に分離し た後、 当該単一異性体を用いて同様に反応させることによっても製造することが できる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （ I I ) で表され るァミン化合物のうち、 一般式
(式中の R1 、 mおよび （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で 表される化合物は、 文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造すること ができる （例えば、 E u r. J . Me d. C h e m. , 2 9号， 259〜 2 6 7 ページ （ 1 9 9 4年） ； 日本特許公開平 3— 1 4 5 4 8号公報） 。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （ I I ) で表され るァミ ン化合物のうち、 一般式
(式中の Q1 はビニレン基またはエチレン基であり、 R1 および （S) が付され た炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物は、 一般式
(式中の R2 はァミノ基の保護基であり、 （S) が付された炭素原子は前記と同 じ意味をもつ） で表される化合物と トリフルォコメタンスルホン酸無水物とを不 活性溶媒中で反応させ、 一般式
(式中の R2 および （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表さ れるスルホン酸誘導体を得た後、 一般式
^COOR1 (ΧΙΠ)
(式中の R1 は前記と同じ意味をもつ） で表される不飽和カルボン酸エステルと パラジウム試薬、 トリフヱニルホスフィ ンおよび塩基の存在下に反応し、 一般式
(式中の R' 、 R2 および （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物を得た後、 所望により常法に従い還元した後、 ァミノ基の保護 基を除去することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) で表され るァミ ン化合物のうち、 一般式
(式中の pは 3~7の整数であり、 R1 および （S) が付された炭素原子は前記 と同じ意味をもつ） で表される化合物は、 前記一般式 （X I I) で表されるスル ホン酸誘導体と一般式
^(CH2)q-COOR1 (XV)
(式中の qは 1〜5の整数であり、 R' は前記と同じ意味をもつ） で表される不 飽和カルボン酸エステルと 9一ボラビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン、 テトラキス
(卜リフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) およびリン酸三カリウムの存在下 、 不活性溶媒中で反応した後、 ァミノ基の保護基を除去することにより製造する ことができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I I) で表さ れるアルキル化剤のうち、 nが 1である化合物は、 例えば、 式
で表されるケ卜ン化合物を塩酸存在下ホルマリンと反応させ、 式
で表される化合物を製し、 得られた化合物を無水酢酸および酢酸ナ卜リゥムを用 いて処理し、 式
(式中の A cはァセチル基である） で表される化合物を得た後、 ハロゲン化剤を 用いて常法によりハロゲン化して得られる、 一般式
(XIX)
(式中の Acおよび Xは前記と同じ意味をもつ） で表されるハロゲン化合物 （相 当する臭化物は、 J. Me d. C h em. , 13号， 674〜 680ページ （1 970年） に記載されている） を、 更に常法に従い、 脱ァセチル化した後、 ァセ トンジメチルァセタール等の試薬を用いて水酸基への保護基の導入を行うことに より製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I I) で表さ れるアルキル化剤のうち、 ηが 2である化合物は、 一般式
(式中の R 1 は前記と同じ意味をもつ） で表されるフエニル酢酸ニステル誘導体 を常法に従いべンジルブロミ ド等の試薬を用いて水酸基を保護し、 さらに、 カル ボニル基をェチレングリコールを用いて保護した後、 水素化リチウムアルミニゥ ム等の還元剤を用いて常法に従い還元し、 一般式
(式中の R。 は前記と同じ意味をもつ） で表されるアルコール化合物とし、 ベン ジルブロミ ド等の試薬を用いて水酸基を保護した後、 カルボニル基の保護基を除 去することにより、 一般式
(式中の R D は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物を製造した後、 さらに 、 ハロゲン化剤を用いて常法に従いハロゲン化することにより製造することがで きる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （X X ) で表され るフユニル酢酸エステルは、 文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造 することができる （例えば、 日本特許公表昭 6 1 - 5 0 0 9 1 5号公報、 日本特 許公開昭 5 7— 1 3 5 0 4 9号公報） 。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （ I V ) で表され るマンデル酸誘導体は、 文献記載の方法またはそれと類似の方法に従い製造する ことにより得られる、 -般式
(XXIII)
(式中の R ° および nは前記と同じ意味をもつ） で表される臭化物をシユウ酸ジ ェチルと反応させ、 得られたフエニルダリオキシル酸誘導体を水素化ホウ素ナト リウム等の試薬を用いて還元後、 エステル化合物を加水分解して、 一般式
(式中の R ° および nは前記と同じ意味をもつ） で表されるマンデル酸誘導体を 得た後、 所望により光学活性な 1— ( 1 一ナフチル） ェチルァミンまたはフエ二 ルァラニノール等の分割試薬を用いて常法に従い光学分割することにより製造す ることができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分別再 結晶法、 カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法等により容易 に単離精製することができる。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールアミ ノテ卜ラリンカルボン酸誘導体は、 常法によりその薬理学的に許容される塩とす ることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫 酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベ ンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク 酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ 酸、 炭酸、 グル夕ミ ン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム 塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 モルホリ ン、 ピぺリジン等の有機ァミ ン、
アミノ酸との塩を挙げることができる。 このようにして得られたこれらの塩もフ リ一体と同様の薬理活性を有するものである。
また、 本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物には、 水和物やエタノール 等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 不飽和結合を有する化合 物には、 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス体の化合物また はトランス体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物には、 水酸基を有する不斉炭素上 の配置が R配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の異性体が存在するが、 本発 明においてはいずれの異性体を使用してもよく、 それらの異性体の混合物であつ ても構わない。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物は、 通常行われるラッ 卜の摘出妊 娠子宮を用いた i n V i t r oの yS2 —ァドレナリン受容体刺激作用測定試験 において、 概ね 1. 0 Χ ΐ 0—β〜5. 0 X 1 0— 7モル濃度で子宮平滑筋の自動運 動収縮を 5 0%弛緩させる作用 （EC 5。値） を示した。 例えば、 2— C (2 S) 一 2— 〔 [ (2 R S) — 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシー 3—ヒドロキ シメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロナフタレ ンー 7 -ィルォキシ〕 齚酸ェチルは 1. 1 X 1 0—9モル濃度で E C5。値を示した 。 このように、 本発明の化合物は非常に強い 2 —アドレナリン受容体刺激作用 を有するものであり、 2 —アドレナリン受容体刺激薬として非常に有用である 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 通常行われるラッ 卜の摘出心 房を用いた i n V i t r oの^！ 一アドレナリン受容体刺激作用測定試験にお いて、 概ね 5. 0 X 1 0— 7以上のモル濃度で心房平滑筋の自動運動による心拍数 を毎分 2 0回增加させる作用 （EC2。値） を示した。 例えば、 2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒ ドロキシ一 2— （4ーヒ ドロキシー 3—ヒドロキシ メチルフヱニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン 一 7—ィルォキシ〕 舴酸ェチルは、 1. 1 X 1 0—6モル濃度で E C2。値を示した 。 このように、 本発明の化合物は上記S2 —アドレナリン受容体刺激作用に比し
て非常に弱い S , -ァドレナリン受容体刺激作用を有する化合物である。
このように、 本発明の化合物は非常に強い/ S 2 —アドレナリン受容体刺激作用 を有し、 かつ 一アドレナリン受容体刺激作用に比し非常に選択性の高い 8 2 一アドレナリ ン受容体刺激作用を有するものであり、 一アドレナリン受容体 刺激作用が示す頻脈等の心臓に対する副作用が抑制され、 心臓への負担が軽減さ れた非常に有用性の高い選択的^ 2 -ァドレナリン受容体刺激薬である。
本発明は選択的な —アドレナリン受容体刺激薬であり、 切迫流 ·早産防止 剤、 気管支拡張剤 （気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防お よび治療剤） 、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等として非常に有用な化 合物である。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールアミ ノテトラリンカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の 治療に用いる場合、 適当な医薬品組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤 、 カプセル剤、 注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。 これら の医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、 通常用いら れてレ、る製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いることにより調製するこ とができる。
その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによって 適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 1〜1 0 0 0 m g、 非 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 0 1〜1 0 O m gの範囲内で、 一回ま たは数回に分けて投与される。
- 実 施 例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが 、 本発明はその内容に限定されるものではない。 なお、 参考例および実施例記載 の化合物の融点は全て未補正である。 参考例 1
2—プロモー 1一 （2, 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1, 3—ジォキ サン一 6—ィル） 一 1ーェタノン
舴酸 2—ァセトキシメチルー 4—ブロモアセチルフエニル 18.6gをメタノール 90mlに溶かし、 氷冷撹拌下に 47%臭化水素酸 100mlを加えた後、 室温下に 16時間 反応させた。 反応液に氷冷撹拌下、 水を加え、 析出物をろ取後、 水およびへキサ ンで洗浄し、 融点 117〜 119°Cの 2—ブロモ— 4' ーヒドロキシ— 3' —ヒ ドロ キシメチルァセトフエノン 9.54gを得た。
I R (KBr)： 3440, 1677 cm—1
*H-NMR (DMSO-de)
δ ppm： 4.50 (2H, s), 4.75 (2H， s), 5.10 (1H， br s)， 6.87 (1H, d，
J=8.5Hz), 7.79 (1H, dd， J=8.5, 2.4Hz), 7.99 (1H， d， J=2.4Hz), 10.52 (1H, s) 2—ブロモ— 4' —ヒドロキシー 3， ーヒドロキシメチルァセトフエノン 17.7 g 、 p-トルエンスルホン酸一水和物 124mg およびアセトンジメチルァセタール 256mlをアセトン 256mlに溶かし、 30分間加熱還流した。 冷後、 反応液に飽和炭 酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカ ゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 7 / 1 ) で精製し、 融点 52~54°Cの 2—ブロモ— 1一 （ 2 , 2—ジメチルペンゾ 〔 1 , 2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 1—エタノン 11.9gを得た。
I R (KBr)： 1693 cm"1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.57 (6H, s)， 4.57 (2H, s)， 4.89 (2H, s), 6.88 (1H， d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz), 7.82 (1H， dd, J=8.6， 2.2Hz) 参考例 2
(S) — 5— (2—ァミノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 7— ィルォキシ） 吉草酸ェチル塩酸塩
(S) 一 2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 7—ヒドロキシテ卜 ラリン 700ragをァセトン 14mlに溶かし、 5—プロモ吉草酸ェチル 635//1 および 炭酸カリウム 1. llgを加え、 20時間加熱還流した。 冷後、 不溶物をろ去し、 ろ液 を減圧下に濃縮した。 残留物をジェチルェ一テルに溶かし、 水および飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物を 2.8モル濃度塩化水素ェタノール溶液 1.91mlに溶かし、 室温下に 28時間反応させ た。 反応液を減圧下に濃縮後、 残留物をジェチルエーテルより再結晶し、 融点 136〜 ： 139°Cの （S) — 5— （2—ァミ ノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ タレン一 7—ィルォキシ） 吉草酸ェチル塩酸塩 743mgを得た。
I R (KBr)： 3453, 2358， 1730 cm"1
^-NMR (CDCla)
δ ppm： 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.80 (5H, m), 2.05-2.15 (1H, m),
2.35 (2H, t, J-7.0Hz), 2.65-2.85 (3H， m), 3.03 (1H, dd, J=16.6, 5.1Hz), 3.25-3.45 (1H， m), 3.91 (2H, t， J=5.9Hz), 4.05 (2H, q,
J=7. lHz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.00 (1H, d， J=8.3Hz), 8.16 (3H, br)
比旋光度： 〔 α〕 D 25 =— 42.9° (c=0.49, MeOH) 参考例 3
(S) — 3— （2—ァミ ノ一 1， 2, 3， 4—テ卜ラヒ ドロナフ夕レン一 7— ィル） ァク リル酸ェチル
(S) 一 2— （ t e r t—ブ卜キシカルボニルァミノ） 一 7—ヒ ドロキシテト ラリ ン 1.47gおよび 4一ジメチルァミ ノ ピリ ジン 1.36gを塩化メチレン 75mlに溶
かし、 氷冷撹拌下、 トリフルォ口メタンスルホン酸無水物 1.03mlを加え、 30分間 撹拌した。 反応液を 0.17規定塩酸、 0.5モル濃度リン酸緩衝液 （pH7) で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリ 力ゲル中圧液体カラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 9/1) で精製し、 油状の （S) — 2— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ ) ー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィル-トリフルォロメタン スルホナート 1.82gを得た。
1 R (neat) ： 3332, 1696 cm—1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.46 (9H, s), 1.70-1.85 (1H， m)， 2.00-2.15 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=16.5, 8.4Hz), 2.88 (2H， t, J=6.6Hz), 3.14 (1H， dd, J=16.5, 5.0Hz), 3.90-4.05 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 6.97 (1H, d，
J=2.6Hz), 7.02 (1H， dd, J=8.5, 2.6Hz)， 7.15 (1H, d， J=8.5Hz) 比旋光度： 〔α〕 D 25 = -43.7° (c=l.10, MeOH)
(S) — 2— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロナフタレン一 7—ィル =卜リフルォロメ夕ンスルホナ一ト 500mg、 ァ クリル酸ェチル 179 1 、 トリフエニルホスフィ ン 22mg、 酢酸パラジウム 9.3mg およびトリェチルァミン 250 1 の混合物を撹拌下に 90°Cで 6時間、 100°Cで 5 時間反応させた。 反応液にアクリル酸ェチル 97 1 、 卜リエチルァミン 125/ 1 、 塩化ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （ I I) 27mgを加え、 100°C 撹拌下に 11時間反応させた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩 酸、 0.5モル濃度リン酸緩衝液 （pH7) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマ卜 グラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 20/1) で精製後、 ジィ ソプロピルエーテルより再結晶し、 融点 99〜 100°Cの （S) — 3 - 〔2— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン 一 7—ィル〕 ァクリル酸ェチル 252mgを得た。
I R (KBr)： 3356, 1710, 1679 cnf1
Ή-NMR (CDC13) - δ ppm： 1.33 (3H, t, J=7.1Ηζ)， 1.46 (9H， s), 1.70-1.80 (1H, m)，
2.00-2.15 (1H, m), 2.63 (1H， dd， J=16.4, 8.4Hz), 2.88 (2H, t， J-6.6Hz), 3.12 (1H， dd, J=16.4, 5.1Hz), 3.90-4.05 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=16.0Hz),
7.10 (1H， d， J=7.9Hz)， 7.21 (1H, s)， 7.29 (1H, d, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d， J=16.0Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25=-79.2° (c=l.03, MeOH) (S) — 3— 〔2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1， 2， 3,
4—テ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィル〕 ァクリル酸ェチル 516mgをエタノール 10mlに溶かし、 室温撹拌下に 3モル濃度塩化水素エタノール溶液 2 mlを加え、 13 時間反応させた。 反応液を減圧下に濃縮し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 20ml、 塩化メチレン 5mlを加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応液に水を加 え、 塩化メチレンで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去し、 油状の （S) — 3 _ (2—アミノー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン— 7—ィル） アクリル酸ェチル 366mgを得た。
I R (neat) ： 3356, 1708， 1638 cm—1
'H-NMR (CDC )
δ ppm： 1.20-1.40 (5H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.56
(1H, dd, J=16.2, 9.3Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J-16.2, 3.9Hz), 3.15-3.30 (1H, m)， 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 6.39 (1H, d, J=16.0Hz), 7.10 (1H, d， J=7.9Hz), 7.20-7.35 (2H， m), 7.63 (1H, d, J- 16.0Hz)
比旋光度： 〔な〕 D 25=-54.5° (c=l.03, CHC13) 参考例 4
(S) — 3— （2—ァミノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7— ィル） プロピオン酸ェチル
(S) — 3— 〔2— （ t- e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィル〕 ァクリル酸ェチル 252mgをエタノール 10mlに溶かし、 10%パラジウム炭素 30ragを加え、 室温、 水素雰囲気下に、 3時間 撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮後、 残留物をジイソプロピルエー テルより再結晶し、 融点 101〜 102°Cの （S) - 3 - 〔2— ( t e r t -ブ卜キ シカルボニルァミノ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィル〕 プロピオン酸ェチル 236mgを得た。
I R ( Br) ： 3363, 1732, 1680 cm-1
'H-NMR (CDC13)
δ pm： 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.65-1.80 (1H， m)，
2.00-2.10 (1H, m), 2.50-2.65 (3H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.07 (1H, dd， J=15.8, 4.5Hz), 3.85-4.00 (1H, m)， 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 6.90 (1H， s), 6.96 (1H， d, J=7.9Hz), 7.01 (1H, d， J=7.9Hz)
比旋光度： 〔《〕 D 25=-47.8° (c=l.03, MeOH)
(S) — 3— 〔2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1 , 2, 3， 4ーテ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィル〕 プロピオン酸ェチル 1.47gをエタノー ル 21mlに溶かし、 室温撹拌下に 3モル濃度塩化水素エタノール溶液 4 mlを加え、 20時間反応させた。 反応液を'减圧下に澳縮し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 50ml、 塩化メチレン 10mlを加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 塩化メチレンで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下に溶媒を留去し、 油状の （S) - 3 - (2—アミノー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフタレン— 7—ィル） プロピオン酸ェチル 1.05gを得た。
I R (neat) ： 3353， 3289， 1733 cm—1
Ή-NMR (CDC13)
δ ppm： 1.25 (3H, t， J=7.1Hz), 1.43 (2H, br s)， 1.50-1.65 (1H, m)，
1.95-2.05 (1H， m), 2.45-2.65 (3H， m), 2.75-2.95 (4H， m), 2.96 (1H， dd， J=16.2, 4.8Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 4.13 (2H, q,
J-7.1Hz), 6.91 (4H， s)， 6.95 (1H, d， J=7.8Hz)， 7.02 (1H, d, J=7.8Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = - 53.9° (c=1.03， CHC13) 参考例 5
(S) — 5— （2—ァミノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7— ィル） 吉草酸ェチル
4—ペンテン酸ェチル 317mgをテ卜ラヒドロフラン 5ιπ1に溶かし、 9—ボラビ シクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン 302ragを加え、 室温撹拌下に 15時間反応させた。 反 応液に 1， 4—ジォキサン 9ml、 （S) — 2— （ t e r t—ブトキシカルボニル ァミノ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィル-トリフルォロ メ夕ンスルホナート 890mg、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジゥム (0) 65mgおよびリン酸三カリウム 716mgを加え、 85°C撹拌下に 15時間反応させ た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン） で精製後、 へキサンより再結晶し、 融点 65〜67°Cの （S) — 5— 〔2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン— 7—ィル〕 吉草酸ェチル 387mgを得た。 I R (KBr) ： 3365, 1733, 1681 cnT1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.25 (3H, t， J=7.1Hz), 1. 5 (9H, s), 1.55-1.80 (5H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.32 (2H, t, J=7.2Hz), 2.50-2.65 (3H, m)， 2.80-2.90 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=16.1， 5.0Hz), 3.90-4.05 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 6.89 (1H, s)， 6.93 (1H， d， J=7.9Hz)， 7.00 (1H, d， 9Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =— 52.2° (c=l.16, MeOH)
(S) — 5— 〔2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン— 7—ィル〕 吉草酸ェチル 687mgをエタノール 10ml
に溶かし、 室温撹拌下に 3—モル濃度塩化水素エタノール溶液 3 mlを加え、 15時間 反応させた。 反応液を減圧下に濃縮後、 残留物に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 10mK 塩化メチレン 5mlを加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去し、 油状の （S) — 5— (2—アミノー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 7—ィル） 吉草酸ェチル 509mgを得た。
I R (neat) ： 3357, 3294, 1736 cm—1
'H-NMR (CDCh)
δ pm： 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.34 (2H, br s)， 1.50-1.75 (5H, m),
1.95 2.05 (1H, m), 2.32 (2H, t， J=7.1Hz), 2.45-2.60 (3H, m)，
2.75-2.95 (2H, m), 2.96 (1H, dd， J=15.9, 4.3Hz), 3.10-3.25 (1H， m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 6.88 (1H， s)， 6.92 (1H, d, J=7.7Hz), 7.00 (1H， d, J=7.7Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = -46.5° (c=l.10, CHCls) 参考例 6
(S) — 6— （2—アミノー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7— ィル） へキサン酸ェチル
4—ペンテン酸ェチルの代わりに 5—へキセン酸ェチルを用い、 参考例 5と同 様にして油状の （S) — 6— （2—アミノー 1 , 2， 3， 4—テ卜ラヒドロナフ 夕レン一 7—ィル） へキサン酸ェチルを得た。
I R (neat) ： 3361, 3295, 1729 cm"1
Ή-NMR (CDC13)
δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.75 (9H， m)， 1.90-2.05 (1H, m),
2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 2.45-2.60 (3H， m), 2.75-2.95 (2H， m),
2.96 (1H, dd, J=16.0, 4.7Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 6.88 (1H, s), 6.92 (1H, d， J=7.8Hz), 7.00 (1H, d, 1=1.8Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = - 47.7° (c-1.01, CHCI3)
参考例 7
5 - 〔 ( 2 S) - 2 - 〔 〔 （2 RS) — 2— (2， 2—ジメチルベンゾ 〔 1, 2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1, 2 , 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ェチル (S) — 5— （2—ァミノ一 1, 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロナフタレン一 7— ィルォキシ） 吉草酸ェチル塩酸塩 743108をェタノ一ル7101に溶かし、 氷冷下に炭 酸カリウム 313mgを加えた後、 室温下に 1時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液 を減圧下に濃縮後、 残留物を N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 mlに溶かし、 氷冷 撹拌下に 2—プロモー 1— (2， 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 — l, 3— ジォキサン一 6—ィル） エタノン 291mgを加え、 35分間反応させた。 反応液に氷 冷撹拌下、 水素化ホウ素ナトリウム 1931^とェタノ一ル611|1を加ぇ、 35分間反応 させた。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物にトリエタノールァミン 304 mgのテ卜ラヒドロフラン 3ml溶液を加えた後、 12時間加熱還流した。 反応液を減 圧下に濃縮後、 残留物を酢酸ェチルに溶かし、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒： クロ口ホルム エタノール = 1 0/ 1) で精製し、 ァモ ルファスの 5— C (2 S) — 2— 〔 〔 (2 R S) - 2 - (2， 2—ジメチルベン ゾ 〔1， 2— d〕 一 l, 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸 ェチル 208mgを得た。
I R (KBr) ： 3150, 1733 cm—1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppra： 1.26 (3H, t, J-7.1Hz), 1.40-1.70 (9H, m)， 1.75 - 1.90 (4H, m),
2.00-2.15 (1H， m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.50-3.20 (7H, m)， 3.90-4.00 (2H， in), 4.13 (2H, q, J-7.1Hz), 4.55-4.65 (1H， m), 4.85 (2H, s)， 6.59 (1H, d， J-2.6Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (1H， d, J=8.4Hz), 7.02 (1H,
d, J=1.8Hz), 7. Γ4 (1H， dd, J=8.4, 1.8Hz) 参考例 8
(S) — 5— (2—ァミノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7 — ィルォキシ） 吉草酸ェチルの代わりに対応するエステルを用い、 参考例 7とほぼ 同様にして、 以下の化合物を得た。
2 - C ( 2 S) - 2 - C ( ( 2 R S) - 2 - (2, 2—ジメチルベンゾ 〔 1 , 2 — d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 - 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル アモルファス
I R ( Br)： 3304, 1758， 1737 era—1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.30 (3H， t, J=7.1Hz), 1.45-1.70 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, i),
2.50-3.10 (7H, m), 4.27 (2H， q, J-7.1Hz), 4.55-4.65 (3H, m)， 4.84 (2H, s)， 6.61 (1H， s), 6.69 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.79
(1H, d, J=8.4Hz)， 6.99 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.02 (1H， s), 7.13 (1H， d, J=8.4Hz)
3 - 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R S) — 2 — （2, 2—ジメチルベンゾ 〔1 , 2 — d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィル〕 アクリル酸ェチル ァモルファス
I R (film) ： 3300, 1709, 1637 cm"1
Ή-NMR (CDCls)
6 ppm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.75 (7H, m), 2.00-2.15 (1H, ra),
2.55-3.10 (7H, m), 4.26 (2H， q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.85 (2H, s)， 6.38 (1H, d, J=16.0Hz), 6.80 (1H, d， J=8. Hz), 7.02 (1H， d， J-l.6Hz), 7.05-7.35 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz)
3— 〔 （2 S) - 2 - 〔- 〔 (2 R S) — 2— (2, 2ージメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1, 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1, 2, 3， 4ーテ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィル〕 プロピオン酸ェチル ァモルファス
I R (KBr)： 3165， 1729 cm" 1
:H-NMR (CDC13)
<5 ppm： 1.25 (3H， t， J=7.1Hz), 1.50-1.70 (7H, m), 2.00-2.15 (1H, m),
2.50-3.10 (11H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (1H， m), 4.85 (2H, s)， 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.85-7.05 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m)
5 - C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 RS) - 2 - (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2 - d) — 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィル〕 吉草酸ェチル アモルファス
1 R (KBr)： 3149, 1738 cm" 1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm : 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.75 (11H， m), 2.00-2.15 (1H, m),
2.32 (2H, t, J=7. lHz)， 2.50-3.10 (9H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.80 (1H, d, J =8.4Hz),
6.85-7.10 (4H, m), 7.14 (1H, dd， J=8.4, 1.6Hz)
6— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2— （2， 2—ジメチルペンゾ 〔1,
2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィル〕 へキサン酸ェチル ァモルファス
I R (KBr) ： 3302, 1736 cm— 1
- NMR (CDCls)
δ ppm： 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.75 (11H， m),
2.00-2.15 (ΙΗ' m)- 2.29 (2H, t， J=7.5Hz), 2.45-3.10 (9H, m)， 4.12 (2H, q, J=7. lHz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.85 (2H, s)， 6.80 (1H, d, J=8.3Hz), 6.85-7.05 (4H, m), 7.14 (1H， dd, J=8.3, 2.1Hz) 参考例 9
2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2— 〔4—ベンジルォキシ一 3— （2 一ベンジルォキシェチル） フヱニル〕 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル
2— （5—ァセチルー 2—ヒ ドロキシフエニル） 砟酸メチル 8.0gを N, N—ジ メチルホルムアミ ド 120mlに溶かし、 ベンジルブロミ ド 5 mlおよび炭酸カリウム 5.8gを加え、 室温下に 16時間撹拌した。 反応液に氷約 100gとへキサン 200mlを加 え激しく撹拌させながら水 200mlを加えた。 析出した結晶をろ取後、 塩化メチレ ン—へキサンより再結晶し、 融点 85〜87°Cの 2— (5—ァセチルー 2—べンジル ォキシフヱニル） 酢酸メチル 10. lgを得た。
I R (KBr)： 1747, 1682 cm— 1
Ή-NMR (CDC13)
6 ppm： 2.55 (3H, s), 3.64 (3H, s)， 3.71 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.96
(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz)
2— （ 5—ァセチルー 2—ベンジルォキシフエニル） 酢酸メチル 9.0g、 オルト ギ酸メチル 18ml及びエチレングリコール 18mlを塩化メチレン 300mlに溶かし、 p - トルエンスルホン酸一水和物 60mgを加えて 12時間加熱還流した。 冷後、 反応液に 卜リエチルァミン 0.1½1を加え、 15分間撹拌した後、 この反応液をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン） で粗精製し、 更 にシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/ジェチ ルエーテル = 3 2) で精製し、 油状の 2— 〔2—ベンジルォキシー 5— (2 - メチル— 1, 3—ジォキソラン— 2—ィル） フエニル〕 酢酸メチル 9.2gを得た。 I R (neat) ： 1742 cm—'
'Η— NMR (CDCls) - δ ppm： 1.65 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.68 (2H, s)， 3.80-3.85 (2H, m),
4.00-4.05 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30- 7.45 (7H, m)
2 - 〔2—ベンジルォキシー 5— （2—メチルー 1, 3—ジォキソラン一 2— ィル） フヱニル〕 酢酸メチル 9.0gをジェチルエーテル 130mlに溶かし、 氷冷撹拌 下に水素化リチウムアルミニウム 1.0gを少量ずつ加えた後、 1時間反応させた。 反応液に氷冷撹拌下、 水を少量ずつ加えた後、 生じた沈殿をろ去した。 ろ液を減 圧下に濃縮し、 油状の 2— 〔2—ベンジルォキシー 5— (2—メチルー 1， 3— ジォキソラン一 2—ィル） フエニル〕 エタノール 9.0 gを得た。
I R (neat) ： 3442 cm-1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.60-1.70 (4H， m)， 2.96 (2H， t, J=6.5Hz), 3.75—3.90 (4H, m),
3.95-4.10 (2H, m), 5.08 (2H, s)， 6.89 (1H， dd， J=7.0, 2.0Hz),
7.30-7.45 (7H, m)
2 - 〔2—べンジルォキシ一 5— (2—メチル一 1， 3—ジォキソラン一 2— ィル） フエニル〕 エタノール 9. Ogを N， N—ジメチルホルムアミ ド 100mlに溶か し、 氷冷撹拌下に 60%油中水素化ナトリウム 1.26gを加え、 室温下に 1時間反応 させた後、 氷冷撹拌下にべンジルブロミ ド 3.75mlを加え、 室温下に 16時間反応さ せた。 反応液に氷 100gと水 100mlを加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 減圧下に 溶媒を留去した。 残留物を 1， 2—ジメ トキシェタン 50mlに溶かし、 1規定塩酸 10mlを加え、 室温下に 30分間撹拌した後、 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲ ル中圧液体カラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒：へキサン Zジェチルエーテル = 2 / 1 ) で精製し、 油状の 4' —ベンジルォキシ一 3' ― (2—ベンジルォキ シェチル） ァセ卜フエノン 8.5gを得た。
I R (neat) ： 1677 cnT 1
1 H - N M R (CDCh) - δ ppm： 2.54 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7.0Hz), 3.73 (2H, t, J=7.0Hz), 4.52
(2H， s), 5.13 (2H， s), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20 7.40(10H, m), 7.83 (1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.86 (1H, d， J-2.3Hz)
4' 一ベンジルォキシー 3' - ( 2—ベンジルォキシェチル） ァセ卜フエノン 8.0gと 30%臭化水素酢酸溶液 0.½1をクロ口ホルム 80ralに溶かし、 臭素 1. lmlの クロ口ホルム 30ml溶液を室温撹拌下に 2時間かけて滴下した。 反応液を減圧下に 濃縮し、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へ キサンノジェチルエーテル = 2ノ1) で精製し、 融点 53〜56°Cの 4' —ベンジル ォキシ一 3' - ( 2—ベンジルォキシェチル） 一 2—ブロモアセ卜フエノ ン 3.9g を得た。
I R (KBr)： 1684 cm—1
^-NMR (CDC13)
δ ppm： 3.04 (2H， t, J=6.9Hz), 3.73 (2H, t, J=6.9Hz), 4.38 (2H， s)， 4.51
(2H, s)， 5.14 (2H, s)， 6.95 (1H, d， J=8.4Hz), 7.20-7.45(10H, m), 7.85-7.90 (2H, m)
(S) — 2— （2—アミ ノー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7— ィルォキシ） 齚酸ェチル塩酸塩 600mgに水 20mlおよび塩化メチレン 20mlを加え、 氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリウム 300mgを加え 30分間撹拌した。 有機層を分取し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を N, N - ジメチルホルムアミ ド 0.5mlに溶かし、 — 10°C撹拌下に 4' 一ベンジルォキシー 3' - (2—ベンジルォキシェチル） — 2—ブロモアセトフエノン 440ragの N， N—ジメチルホルムアミ ド lml溶液を加えた後、 0°Cで 20分間反応させた。 再び 、 反応液を一 10°Cに冷却し撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム 190mgを加えた後、 エタノール 4 mlを加え、 0°Cで 10分間反応させた。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を 留去した。 残留物をテトラヒドロフラン 10mlに溶かし、 卜リエ夕ノールァミン
0.7mlを加えた後、 16時間加熱還流した。 冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシ リ力ゲル中圧液体カラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン/エタノ —ル = 30/ 1) で精製し、 油状の 2— [ (2 S) - 2 - [ ( (2 R S) - 2 - [ 4—ベンジルォキシ— 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ド 口キシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7—ィル ォキシ〕 酢酸ェチル 540mgを得た。
1 R (neat) ： 3297, 1759, 1736 cm—1
【H - NMR (CDC13)
δ ppm： 1.30 (3H, t， J-7.1Hz), 1.50-1.65 (1H， m), 2.00-2.10 (1H, ra),
2.50-2.85 (4H, m), 2.90-3.10 (5H, m), 3.72 (2H， t, J=7.3Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.51 (2H, s), 4.57 (2H, s)， 4.62 (1H, dd, J=9.0, 3.4Hz), 5.06 (2H, s)， 6.60 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 6.99 (1H, d， J=8.4Hz), 7.15-7.45 (12H, m)
実施例 1
5— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒドロキ シー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3， 4ーテト ラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ェチル （化合物 1)
5— [ (2 S) — 2— 〔 [ (2 R S) - 2 - (2， 2—ジメチルベンゾ 〔1,
2— d〕 - 1 , 3—ジォキサン一 6—ィル） — 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ェチル
207mgをテ卜ラヒドロフラン 2 mlに溶かし、 室温下に 1規定塩酸 2.0mlを加え 1 時間反応させた。 反応液を減圧下に濃縮し、 残留物に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 '减圧下に溶媒を留去し、 残留物をァミノプロピル化シリカゲル 中圧液体カラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒： クロ口ホルム/メタノール-
1 0/ 1) で精製し、 ァモルファスの 5— [ ( 2 S) - 2 - C C ( 2 R S) 一 2
ーヒドロキシー 2— （4 ヒ ドロキシー 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル 〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4 —テトラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 吉草 酸ェチル （化合物 1 ) 125ragを得た。
I R (KBr)： 3199, 1735 cm—1
Ή-NMR (CDC13)
δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.65 (1H， m), 1.75-1.90 (4H, ra),
2.00-2.10 (1H, m), 2.35-2. 5 (2H, m), 2.50-3.05 (7H, m),
3.90-4.00 (2H, m), 4.13 (2H, q, J-7.1Hz), 4.55-4.65 (1H, ra),
4.82 (2H, s), 6.65-6.60 (1H， m), 6.67 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.84 (1H, d, J=8.2Hz)， 6.98 (1H, d， J=8.4Hz), 7.02 (1H， br s)，
7.16 (1H, d, J-8.2H2) 実施例 2
5— 〔 (2 S) - 2 - 〔 C (2 RS) 一 2—ヒドロキシ一 2— (3—ヒドロキ シメチル一 4ーォキシドフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2, 3， 4一テ卜ラ ヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ニナトリゥム塩 （化合物 2 )
5— 〔 ( 2 S) - 2 - 〔 〔 (2 RS) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— （4ーヒドロキ シー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2 , 3， 4 —テト ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ェチル 125!^をェタノ一ル21111に 溶かし、 室温撹拌下に 2規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 274 1 を加え、 6時間反 応させた。 反応液を減圧下に濃縮し、 アモルファスの 5— 〔 （2 S) - 2 — 〔 〔 (2 R S) — 2—ヒドロキシ一 2— (3—ヒドロキシメチル一 4一才キシドフエ ニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィル ォキシ〕 吉草酸ニナトリウム塩 （化合物 2 ) 116mgを得た。
I R (KBr)： 3418, 1565 cm-1
^-NMR (CDCh)
δ ppm： 1. 5-1.65 (1H， m), 1.70-1.80 (4H, m)， 2.00-2.10 (1H， m),
2.15-2.30 (2H, m), 2.45-3.10 (7H, m), 3.85-4.00 (2H， m), 4.60-4.70 (3H, m), 6.55-6.70 (3H， m), 6.85-7.05 (2H, m),
7.10-7.20 (1H, i) 実施例 3
2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒ ドロキン一 2— 〔4—ヒ ドロキ シ— 3— （2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 ー 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （化合物 3)
2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2— 〔4一ベンジルォキシー 3— (2 —ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 醉酸ェチル 200mgおよ び 10%パラジウム炭素 30mgを齚酸 1.5mlに懸濁し、 室温、 水素雰囲気下に 6時間 撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を'减圧下に濃縮後、 残留物をァミノプロピル化シ リ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン エタノ ール- 1 0/ 1) で精製し、 アモルファスの 2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS ) — 2—ヒドロキシ一 2— 〔4—ヒドロキシ一 3— (2—ヒドロキシェチル） フ ェニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィ ルォキシ〕 齚酸ェチル （化合物 3) 120mgを得た。
1 R (KBr) ： 3293, 1752 cm"1
Ή-NMR (CDCla)
δ ppm： 1.27-1.32 (3H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m),
2.50-2.60 (1H, m), 2.65-3.05 (8H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.27
(2H， q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (3H, m), 6.55-6.60 (1H, i), 6.65-6.70 (1H, m), 6.86 (1H， d, J=8.2Hz), 6.98 (1H， d, J=8.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 4
5 - 〔 ( 2 S) — 2— 〔 〔 (2 RS) — 2— (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1，
2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 - 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ェチルの 代わりに対応するエステルを用い、 実施例 1と同様にして以下の化合物を得た。
2 - 〔 （2 S) - 2 - 〔-〔 （ 2 R S) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4 —ヒ ドロキ シー 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミ ノ〕 一 1， 2, 3, 4 —テト ラヒ ドロナフ夕レン— 7 —ィルォキシ〕 酢酸ェチル （化合物 4 )
ァモルファス
I R ( Br) ： 3191, 1763, 1752, 1738 cm—1
XH-NMR (DMSO-de)
δ ppm： 1.15-1.25 (3H, m), 1.35-1.55 (1H, m), 1.70 (1H， br s), 1.85-2.00
(1H, m)， 2.35-2.50 (1H, m), 2.55-3.00 (6H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.40—4.55 (3H, m)， 4.65-4.70 (2H， m), 4.94 (1H, br s)， 5.08 (1H, br s), 6.55-6.70 (2H, m), 6.69 (1H, d， J=8.2Hz), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.30 (1H, n ， 9.17 (1H, br s)
3— 〔 (2 S) 一 2— 〔 〔 (2 R S) — 2—ヒ ドロキシー 2— （4ーヒ ドロキ シー 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミ ノ〕 一 1 , 2， 3, 4 —テト ラヒ ドロナフタレン一 7 —ィル〕 ァクリル酸ェチル （化合物 5)
ァモルファス
I R (KBr) ： 3315, 1687， 1638 cm"1
Ή-NMR (CDCla)
6 ppm： 1.32 (3H, t， J=7.1Hz), 1.55-1.75 (1H, m), 2.05-2.20 (1H， m),
2.60-3.15 (7H, m), 4.23 (2H， q， J -7.1Hz), 4.30-5.20 (7H, m), 6.34 (1H, dd, J=16.0, 1.2Hz), 6.76 (1H, d， J=8.1Hz), 6.90-7.35 (5H, m), 7.57 (1H， d， J=16.0Hz) 3— 〔 （ 2 S) — 2— 〔 〔 （ 2 RS) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキ シ一 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミ ノ〕 一 1， 2, 3, 4ーテト ラヒ ドロナフ夕レン一 7—ィル〕 プロピオン酸ェチル （化合物 6)
アモルファス
I R (KBr) ： 3184， 1733 cm—1
'Η— NMR (CDCla) - δ ppm： 1.24 (3H, ΐ, J=7.1Ηζ)， 1.55-1.70 (1H， m)， 2.00-2.15 (1H, m),
2.50-3.10 (11H, m), 4.13 (2H, q， J=7.1Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.82 (2H, s)， 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 6.89 (1H, br s)， 6.90-7.10 (3H, m)， 7.16 (1H, dd， J=8.3, 2.1Hz)
5 - 〔 (2 S) - 2 - 〔 [ (2 RS) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキ シー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3 , 4ーテ卜 ラヒドロナフタレン一 7—ィル〕 吉草酸ェチル （化合物 7)
アモルファス
I R ( Br) ： 3286， 1729 cm—1
H - NMR (CDCls)
δ ppm : 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.75 (7H, m), 2.00-2.15 (1H, m),
2.31 (2H， t, J=7.0Hz), 2.50-3.10 (9H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (1H, m)， 4.85 (2H, s)， 6.80-7.10 (5H， m), 7.18 (1H, dd, J=8.3, 2.1Hz)
6— 〔 (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 R S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキ シ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロナフタレン— 7—ィル〕 へキサン酸ェチル （化合物 8)
ァモルファス
I R (KBr) ： 3176, 1736 cm-1
JH-NMR (CDC13)
δ ppm： 1.24 (3H, t， J-7.1Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.70 (5H， m),
2.00-2.10 (1H, m)， 2.29 (2H， t, 1=1.5Hz), 2,50-3.10 (9H, m),
4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.83 (2H, s), 6.80-7.10 (5H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.3, 2.2Hz) 実施例 5
5— 〔 （2 S) — 2— 〔- 〔 （2 R S) — 2—ヒ ドロキシ一 2 — ( 4 —ヒ ドロキ シ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3， 4ーテト ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 吉草酸ェチルの代わりに対応するエステ ルを用い、 実施例 2と同様にして、 以下の化合物を得た。
2 — 〔 (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 R S) 一 2—ヒ ドロキシー 2 — (3—ヒドロキ シメチル一 4一才キシドフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4 —テ卜ラ ヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 舴酸ニナ卜リゥム塩 （化合物 9 ) アモルファス
I R (KBr)： 3431, 1609 cm-1
Ή-NMR (DMSO-de)
δ ppm： 1.35-1.55 (1H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.30-2.90 (8H, m),
3.95-4.10 (2H， m), 4.40-4.60 (3H, m), 5.00-5.20 (1H， m), 6.45-6.55 (2H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.05 (1H， m), 7.20-7.30 (1H， m)
5— 〔 (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 RS) 一 2—ヒ ドロキシー 2— (3—ヒドロキ シメチル一 4ーォキシドフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフタレン— 7—ィル〕 吉草酸ニナ卜リゥム塩 （化合物 1 0)
ァモルファス
I R (KBr)： 3410, 1560 cm一 1
'H-NMR (DMS0-d8)
δ ppm： 1.35-1.55 (6H， m), 1.80-2.00 (3H, m)， 2.30-2.95 (風 m),
4.20-4.30 (1H, m), 4.41 (2H, s)， 4.56 (1H, br s)， 5.93 (1H, d, J=8.2Hz), 6.49 (1H, d, J-2.4Hz), 6.62 (1H, dd， J=8.2, 2.4Hz), 6.75-7.00 (3H， m)
6 - 〔 (2 S) — 2— 〔 [ (2 R S) — 2—ヒ ドロキシー 2— （3—ヒドロキ シメチルー 4一才キシドフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3， 4ーテトラ ヒ ドロナフ夕レン— 7—ィル〕 へキサン酸ニナ卜リゥム塩 （化合物 1 1 )
アモルファス -
1 R (KBr) ： 3433, 1560 cm—1
'H-NMR (CDsOD)
δ ρρπι： 1.25-1.70 (7H, m), 1.95-2.20 (3H, m), 2.45-3.10 (9H, m),
4.60-4.70 (3H, m), 6.64 (1H, d， J=8.3Hz), 6.80-7.10 (4H, m),
7.11 (1H, d， J=l.5Hz) 実施例 6
6— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2— t ドロキシー 2— （4ーヒ ドロキ シ— 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロナフタレン一 7—ィル〕 へキサン酸 （化合物 1 2)
6— C (2 S) - 2 - 〔 C (2 RS) _ 2—ヒドロキシ一 2 _ (3—ヒドロキ シメチルー 4ーォキシドフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3， 4—テトラ ヒドロナフタレン一 7—ィル〕 へキサン酸ニナトリゥム塩 （化合物 1 1 ) 20mgを 水 192 1に溶かし、 氷冷撹拌下に 1規定塩酸 77 1を加え、 2時間反応させた 。 反応液を減圧下に濃縮後、 残留物にメタノールを加え不溶物をろ去した。 ろ液 を減圧下に濃縮後、 残留物をォクタデシル化シリ力ゲル中圧液体力ラムクロマト グラフィ一 （水 Zァセトニトリル = 2/ 1 ) で精製し、 アモルファスの 6— 〔 (
2 S) - 2 - 〔 C (2 RS) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 7—ィル〕 へキサン酸 （化合物 1 2) 12呃を得た。
I R (KBr)： 3420, 1553 cm— 1
Ή-NMR (DMSO-de)
δ ρρπι： 1.20-1.35 (2Η, m)， 1.40-1.60 (5H, m), 1.90-2.05 (1H， m), 2.18
(2H, t, J=7.2Hz), 2.40-3.00 (9H, m), 4.47 (2H, s), 4.50-4.60
(1H， m), 5.00 (1H， br), 6.72 (1H， d， J=8.2Hz)， 6.85-7.00 (3H, m), 7.02 (1H， d, J=7.9Hz), 7.29 (1H, s), 9.25 (1H, br) 試験例
摘出妊娠子宮自動運動に文する薬物の作用
SD系妊娠ラッ 卜 （妊娠 21日目） の子宮を摘出し、 胎盤付着部を避けて、 縦走筋 方向に約幅 5rara、 長さ 15匪の標本を作製し、 M a g n u s法に準じて実験を行った 。 標本は 37°Cで 95%の酸素と 5 %の炭酸ガスを含む混合ガスを通気した L 0 c k e — R i n g e r液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 子宮自動運動は、 圧トランス デューサーを介して等尺性に導出し、 レクチグラム上に記録した。 薬効評価は、 薬 物の添加前 5分間の子宮収縮高の和と薬物の添加後 5分間の子宮収縮高の和とを比 絞し、 5 0%抑制する薬物濃度を EC50値として評価した。 試験例 2
摘出心房の心収縮力に対する薬物の作用
SD系雄性ラット （体重 350〜 400g) の心房を摘出し、 Ma gnu s法に準じ て実験を行った。 標本は 37°Cで 95%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気 した K r e b s— He n s e l e i t液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 心収縮 力は、 圧トランスデューサーを介して等尺性に導出し、 レクチグラム上に記録した
。 薬物を添加し、 心拍数を毎分 20回增加させるときの薬物濃度を EC20値として 評価した。 試験例 3
急性毒性試験
4週齢 I CR系雌性マウス 3例を用いて、 2— 〔 （2 S) — 2 - 〔 〔 （2 RS ) — 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォキン 〕 舴酸ェチルを体重 1 kg当たり 3 Omgの用量で生理食塩水に溶解して静脈内 に単回投与した。 その結果、 投与後 2 4時間において死亡例は観察されなかった
Claims
1 . 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式 一 A - (CH2)m—
(式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3， 4—ジ置換フエニルエタノールアミノテ卜ラリンカルボ ン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式
(式中の *が付された炭素原子 R配置または S配置の炭素原子若しくはそれらが 混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す ) で表される請求項 1記載の 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテトラリ ン力ルポン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
3 . 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式 一 A— (CH2) m (式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3 ,
4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテトラリンカルボ ン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬。
-般式
(式中の *が付された炭素原子 R配置または S配置の炭素原子若しくはそれらが 混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す ) で表される 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテトラリ ンカルボン酸誘 導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる請求項 3記載の医薬。
5 . 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式
■A-(CH2) m (式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3， 4ージ置換フヱニルエタノールアミノテトラリンカルボ ン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するこ とを特徴とする切迫流，早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解およ び排石促進剤。
-般式
(式中の *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそれら が混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示 す） で表される 3 , 4—ジ置換フエニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸 誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを 特徴とする請求項 5記載の切迫流 ·早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼 痛緩解および排石促進剤。
7 . 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式 一 A - (CH2)m—
(式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテトラリンカルボ ン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする 切迫流 ·早産の防止方法、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患の 予防および治療方法、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進方法。
8 . 切迫流，早産の防止、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患の 予防および治療、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進用の製剤の製造のための 、 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式
-A-(CH2)m
(式中の Aは酸素原子また 4まメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールアミノテ卜ラリンカルボ ン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
9 . 一般式
〔式中の Qはビニレン基または一般式
-A-(CH2)m—
(式中の Aは酸素原子またはメチレン基であり、 mは 1〜6の整数である） で表 される基であり、 Rは水素原子または低級アルキル基であり、 nは 1または 2の 整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子若しくはそ れらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子 を示す〕 で表される 3， 4—ジ置換フエニルエタノールアミノテトラリンカルボ ン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の切迫流 ·早産防止剤、 気管 支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤としての使用。
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