WO1997038741A1 - Verfahren zur herstellung eines biodegradierbaren knochenersatz- und implantatwerkstoffes sowie biodegradierbarer knochenersatz- und implantatwerkstoff - Google Patents
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- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
Definitions
- the invention relates to a method for producing a biodegradable bone replacement and implant material and a biodegradable bone replacement and implant material which can be used for the temporary filling of bone defects and as a starting material for the production of moldings for biodegradable implants
- biodegradable and partially biodegradable composites are described in DE 41 20 325.
- the materials have an open-pore structure and are characterized by proportions of calcium phosphate ceramic over 50% by mass.
- the ceramic particles are coated with a maximum of 50% of their surface with a biopolymer to enable the bone to grow in well.
- the biopolymer forms the cement substance for the calcium phosphate ceramic.
- Various bone ceramics are preferred as inorganic composite components and as biopolymers, among others.
- Polylactide and polyglycolide are proposed.
- the composite components are heated by means of microwave radiation and sintered or, after softening, deformed by mechanical pressure.
- the material consists of synthetic, biological compatible and biodegradable polymer with a modulus of elasticity similar to that of bone and an inorganic filler that is able to stimulate the absorption of the polymer in favor of new bone tissue.
- the inorganic filler consists of calcium phosphate, especially TCP, and is contained in an amount of 0.5 to 30% by mass.
- Tricalcium phosphate is preferably used as calcium phosphate, and polylactides and polyglycolides are proposed as polymers.
- the composites are produced by mixing the shredded individual components and hot pressing.
- EP 0 192 068 protects composites of 25 to 75% by mass of unsintered calcium phosphate ceramic, preferably hydroxylapatite, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate and 25 to 75% by mass biodegradable polymer.
- the polymer components include Lactic and glycolic acid polyesters are used. Up to 30% by mass of water-soluble, pore-forming materials can be included as further additives.
- the composite components are mixed and then polymerized.
- Composites of biodegradable or non-biodegradable calcium phosphate ceramics preferably tricalcium phosphate or hydroxylapatite and polymers of lactic and glycolic acid are described in WO 90/01342.
- the polymer component contains molecular weight-regulating coreactants in order to set molar masses in the range from 200 to 10,000 g / mol. This makes the composites kneadable to solid at body temperature.
- the ceramic portion is in the range of 20 to 65% by mass as granules and / or powder.
- the composites described in WO 88/06873 contain polyester of fumaric acid and a polyhydroxy alcohol as polymer components.
- Calcium phosphate ceramics are suggested tricalcium phosphate or hydroxyapatite.
- the composites contain other biodegradable calcium salts, such as calcium sulfate, calcium carbonate and calcium sulfate hemihydrate.
- All of the composite materials described are intended for use in medical technology as implant and / or bone replacement materials or for anchoring orthopedic implants in the bone tissue.
- Different processes are described for the production of the materials, all of which have in common that they do not subject the composite components to high thermal loads.
- the spectrum of the calcium phosphate ceramics used is limited to the known calcium orthophosphates and hydroxyapatite.
- the absorption rate of the inorganic constituents is thereby limited to a narrow range, or the inorganic component is not absorbed at all and remains as a foreign body in the organism.
- methods of high shaping accuracy for the production of implants, such as injection molding are not provided for the materials described in the prior art, so that a deficit with regard to shape and dimensionally accurate composite implants must be deduced.
- a general problem in the production of biodegradable composites using calcium orthophosphates and biomaterials derived therefrom is that they are subject to a more or less strong hydrolysis in the presence of water or moisture. As a result of this hydrolysis reaction, these biomaterials act like strong bases. This behavior limits their use as a composite component, especially when interacting with chemically sensitive biopolymers. In certain combinations, there may even be considerable chemical incompatibility of the composite constituents, which may result in the production and processing of the desired composite by thermal mixing and molding. make the rendering process impossible.
- the object of the invention is to create a method and a material of the type mentioned at the outset in order to expand the field of composition for biodegradable bone substitute and implant materials and the possibilities for producing shaped bodies, and to improve the mechanical strengths of biodegradable bone substitute and implant materials .
- the object is achieved with a method in which the basicity of the biodegradable inorganic constituent in at least one layer of its surface is adjusted to a pH value in the neutral range of 7 ⁇ 1, mixed intimately with the biodegradable organic constituent, and then is transferred into the composite.
- Advantageous embodiments of this method are specified in subclaims 2 to 7.
- the biodegradable bone substitute and implant material according to the invention consists of a composite based on a biodegradable organic polymer and a biodegradable inorganic component.
- the biodegradable organic constituent is a representative of the in vivo degradable polymers, while the biodegradable inorganic constituent consists of particles of a slightly to sparingly soluble, synthetic, stoichiometric and / or non-stoichiometric composition, amorphous, amorphous crystalline and / or crystalline alkali Alkaline earth and / or alkaline earth salt mixture of one or more polybasic inorganic acids.
- the particles of the salt mixture have at least one surface layer such a chemical composition that their freshly saturated aqueous solution has a pH in the range of 7 ⁇ 1.
- the biodegradable organic polymer is preferably a polyester from the group of polyglycolides, polylactides or their copolymers.
- the biodegradable organic polymer preferably consists of poly (L-lactide), poly (D-lactide), poly (D.L-lactide), poly (glycolide) or copolymers derived therefrom, the comonomer fraction being up to 50% by mass.
- Comonomers in the form of copolymerizable cyclic esters include, in addition to the various lactide forms, glycolide, dioxanone, trimethyl lencarbonate or a lactone of ß-hydroxybutyric acid and / or ß-hydroxyvaleric acid in question.
- the biodegradable organic polymer in the finished and sterilized composite molded body has at least a molecular weight of 100,000 g / mol.
- a special form of the biodegradable organic polymer is designed as a polymer blend and represents a mixture of mechanically reinforcing, different high molecular weight polymers.
- this functions as a matrix of the composite or cementes the particles of the biodegradable inorganic component.
- the particles of the inorganic constituent are surrounded as completely as possible by the organic constituent and that a high interfacial strength is achieved.
- the biodegradable inorganic component of the composite consists of particles of an alkali-alkaline-earth and / or alkaline-earth salt mixture of orthophosphoric acid, sulfuric acid, silica and / or carbonic acid.
- Na 2 O and / or K 2 0 are preferably present as alkali oxides and CaO and / or MgO are preferably contained as alkaline earth oxides.
- the particles of this salt mixture have a pH in the range of 7 ⁇ 1 in their freshly saturated aqueous solution. This value does not change by more than ⁇ 0.2 in a period of 30 minutes after the first measurement immediately after the saturated solution has been prepared.
- the particles of the biodegradable inorganic component consist of an unsintered precipitate, a sintered and / or a melt product. Their size varies with the desired goal in
- the biodegradable bone replacement and im- Plantate material contains the biodegradable organic component in an amount of 5 to 99 mass% and the biodegradable inorganic bed component in an amount of 1 to 95 mass%.
- biodegradable inorganic composite component which produces a pH of around 7 when suspended in water leads to surprising results ⁇ as a much less degradation of the polymer component during thermal shaping than, for example when strongly alkaline alkaline earth metal and / or alkaline earth phosphates are added.
- the known methods of acid-base reactions for salt formation are used to produce the biodegradable inorganic constituent.
- the proportions of the components are calculated in such a way that, for example, when precipitating from aqueous solution or sintering suitable compounds or melting them, the salt mixture formed as a reaction product has a neutral character and the pH value of its freshly saturated aqueous solution corresponds to the criteria mentioned above .
- the basicity of the biodegradable inorganic constituent is adjusted by composition of the determined amounts of Components of the salt mixture and their homogeneous mixing, sintering or fusion.
- Biodegradable inorganic constituents according to the invention which are produced via high-temperature reactions, are generally referred to as ceramics, glasses or glass ceramics.
- their manufacturing process which is based on solid-state diffusion or melting reactions, can also be viewed as an acid-base reaction or salt reaction.
- the resulting reaction products are therefore classified as sparingly or sparingly soluble salts or salt mixtures, the chemical composition of which does not have to comply with the stoichiometric laws of defined chemical compounds.
- Such materials include described in WO 91/07357.
- the saiz mixture reacts
- neutral and has a pH value in the range of the physiological value in its freshly saturated aqueous solution.
- Salts or salt mixtures with such high pH values are unsuitable as a biodegradable inorganic component.
- their use is possible in that the particles of the biodegradable inorganic component are subjected to at least superficial leaching or acid conversion before being combined with the biodegradable organic component.
- the basic components of the material are neutralized and partially leached out.
- the surface reaction layer also serves as a diffusion barrier and prevents further passage of the basic components from the particle core.
- the thickness of the reaction layer is chosen at least so that the im The neutral pH of a freshly saturated aqueous solution does not change by more than ⁇ 0.2 within 30 minutes. This is generally sufficient to ensure processability with the polymer component.
- Shaped bodies of the biodegradable bone substitute and implant material have an open-pore structure, depending on the manufacturing process, or are free of open and / or closed porosity.
- the mixture of the composite components contains up to 60% pore-forming agents. This addition and the selected sintering conditions make it possible to set an open porosity in the range from 10 to 50%.
- Shaped bodies, which are manufactured by the hot-pressing process or injection molding technology, on the other hand, are free of any kind of porosity, provided that one works with vacuum-dried starting materials.
- Shaped bodies of the biodegradable bone substitute and implant material are produced after the dry mixing of the finely comminuted, vacuum-dried organic and inorganic composite components by one of the thermal processes sintering, hot pressing, extruding or injection molding.
- the manufacturing process can also consist of combinations of these processes.
- Favorable grain fractions of the composite components for the mixing process are ⁇ 500 ⁇ m, advantageously ⁇ 200 ⁇ m.
- the biodegradable inorganic component predominates in the mixture of the composite components, the mixture is preferably produced from solutions and / or suspensions by evaporating the solvent and / or by precipitation of the dissolved components.
- the polymer portion is dissolved in a suitable solvent, for example acetone or chloroform, the ceramic portion is homogeneously suspended and the polymer is precipitated by adding a suitable liquid, such as alcohol or water. During the precipitation the polymer encloses the suspended component and the composite components co-precipitate.
- a suitable solvent for example acetone or chloroform
- a suitable liquid such as alcohol or water
- a complete coating of the entire ceramic grain by the polymer is obtained when the solvent is evaporated from a suspension of the biodegradable inorganic component in a solution of the biodegradable organic component.
- this complete covering has advantages with regard to the interfacial strength between the biodegradable inorganic and organic constituents, and improves the mechanical properties of the composite. At the same time, it permits lower working temperatures during thermal shaping, which in turn reduces polymer degradation.
- Such a polymer-encased biodegradable inorganic constituent can also be processed further by the process of dry mixing the composite components.
- porous moldings of the biodegradable inorganic constituent according to the invention are obtained by soaking open-pored moldings of the biodegradable inorganic constituent with solutions of the biodegradable organic constituent and evaporating the solvent. This procedure leads to a high ceramic content Structural consolidation of the molded body of the biodegradable bone replacement and implant material.
- the shaped bodies of the biodegradable bone substitute and implant material When using the biodegradable inorganic component in particle form, the shaped bodies of the biodegradable bone substitute and implant material obtain their final shape directly through the thermal shaping process, or their final shape is produced from a preform by thermal shaping. If the biodegradable inorganic constituent is used as an open-pore sintered shaped body, the pre- or final shape is predetermined by it. In all cases, the shaped body made from the biodegradable bone substitute and implant material according to the invention can still be machined in its geometric shape and the final dimensions by cutting shape change.
- BaB1 is mixed intensively with a crushed and vacuum-dried poly (L-lactide-co-D, L-lactide) 70:30 in a particle size ⁇ 250 ⁇ m as a biodegradable organic component (boB).
- the proportions of baB1 are 5, 10, 20 and 30% by mass.
- the mixtures are injection molded into test specimens measuring 40 ⁇ 5 ⁇ 2 mm 3 and tested for their flexural strength.
- the moldings are well shaped, of homogeneous structure, dense and free of porosity.
- the bending strength values are summarized in the table below.
- BaB1 as prepared in Example 1, is intimately mixed with a comminuted and vacuum-dried poly (D, L-lactide-co-glycolide) 85:15 as boB.
- the particle size of the boB is ⁇ 500 ⁇ m.
- the amount of baB1 is 20% by mass.
- the dry mixture is extruded as a strand, chopped ⁇ 1 mm and pressed into cylinders and foils in heated molds.
- the moldings have a homogeneous distribution of the components in the composite, are dense and non-porous.
- Embodiment 3 Phase-pure sintered ⁇ -tri-calcium phosphate (TCP) is reacted with dilute orthophosphoric acid, which is adjusted to a pH of 2.0, in aqueous suspension for one hour.
- the reaction product is washed, vacuum-dried and made available in a particle size ⁇ 100 ⁇ m as baB2 for further investigations.
- a freshly saturated aqueous solution of baB2 has a pH of 7.4. This value practically does not change within an hour.
- baB2 45% by mass of baB2 are intimately dry-mixed with 55% by mass vacuum-dried poly (D, L-lactide-co-glycolide) in a particle size of 250 to 500 ⁇ m as boB and cold-pressed into cylindrical compacts.
- the compacts are sintered at 160 ° C for one hour.
- the composite sintered bodies have an open porosity of 30%. Their compressive strength is 14 N / mm 2 .
- Some of the composite sintered bodies are converted as preforms by hot pressing into dense, largely pore-free shaped bodies and another part is changed in their geometric shape by turning, drilling and milling.
- Example 4 Example 4:
- Example 3 50% by mass of a mixture as described in Example 3 are mixed homogeneously with 50% by mass of ammonium carbonate as pore-forming agent in a particle size of 250 to 500 ⁇ m without crushing the particles of the ammonium carbonate.
- the mixture is cold pressed and the compact is sintered at 160 ° C for one hour.
- the sintered body has an open porosity of 55% and can be machined very well.
- pH pH of the freshly saturated aqueous solution at 37 ° C
- pH 30 pH of the saturated aqueous solution after standing for 30 minutes at 37 ° C.
- baB4 45% by mass baB4 are intimately mixed with 55% by mass poly (L-lactide-co-D, L-lactide) 70:30 as boB, formed into cylindrical pellets which are sintered at 150 ° C for 1.5 hours.
- the cylindrical moldings have an open porosity of 40% and are very easy to machine. Their compressive strength is 12.6 N / mm 2 .
- the composite sintered bodies, as produced according to Example 7, have an open porosity of 40%. Their compressive strength is significantly increased and is 18.0 N / mm 2 .
- cylindrical composites are Sintered bodies with baB3 to baB5 compared with composite sintered bodies using the untreated glass ceramics GK3 to GK5 according to WO 91/07357.
- the production of the composite sintered body corresponds to Examples 6 and 7. The results are summarized in the table.
- Embodiment 10 A porous sintered molded body is produced from phase-pure ⁇ -TCP. This has an open porosity of 50%.
- the sintered shaped body is treated with dilute orthophosphoric acid, adjusted to a pH of 2.0, treated for 1 hour, washed and vacuum-dried.
- the sintered molding thus treated has a pH of 7.2 in its freshly saturated aqueous solution. This value does not change within an hour.
- the sintered shaped body is available in this form as baB6 for composite formation.
- the sintered shaped body baB6 is soaked with a solution of poly (L-lactide-co-D, L-lactide) 70:30 in chloroform, the solvent evaporates, the Soak repeatedly, the solvent evaporates again and then the body is vacuum dried.
- the composite body has a compressive strength of 8.5 N / mm 2 compared to the untreated ceramic sintered molded body (5.5 N / mm 2 ). It absorbed 6.0% by mass of the boB.
- baB6 60 mass% baB6 are homogeneously suspended in a solution of 40 mass% poly (D, L-lactide-co-glycolide) 50:50 as boB in acetone and kept in suspension. BaB6 and the boB are precipitated from this suspension together by injecting a water-alcohol mixture and vacuum-dried. The dry mixture is pressed into dense moldings in a heated mold. These are easy to machine.
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes sowie einen Werkstoff auf der Grundlage eines Kompositmaterials, bestehend aus einem pH-neutralen Salzgemisch von Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkalisalzen einer oder mehrerer mehrbasiger anorganischer Säuren, wie der Phosphorsäure, Kohlensäure, Kieselsäure und Schwefelsäure als biodegradierbaren anorganischen Bestandteil und einem Vertreter aus der Gruppe der in vivo abbaubaren Biopolymere als biodegradierbaren organischen Bestandteil. Die Mengenverhältnisse der Kompositbestandteile variieren im Bereich von 5 bis 99 Masse-% für den biodegradierbaren organischen Bestandteil und 1 bis 95 Masse-% für den biodegradierbaren anorganischen Bestandteil. Formkörper aus dem biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoff werden durch Spritzgießen, Extrudieren, Sintern und Heißpressen hergestellt. Die Formkörper sind durch spanende Bearbeitung und durch thermisches Umformen in ihrer geometrischen Gestalt und ihren Maßen veränderbar.
Description
Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes sowie biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes sowie einen biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoff, der zur vorübergehenden Auffüllung von Knochendefekten und als Ausgangsmaterial zur Herstelllung von Form- korpern für biodegradierbare Implantate angewendet werden kann
Zur Heilung von Knochendefekten und zur Fixierung von Knochenfrakturen haben sich zahlreiche unterschiedliche Behandlungsverfahren bewahrt In den zurückliegenden 10 bis 15 Jahren kann man jedoch sowohl für die Defektauffullung als auch für die Osteosynthese beobachten, daß für bestimmte Indikationsbereiche zunehmend synthetische biodegradierbare Materialien zum Einsatz kommen Mit Anwendung dieser Materialien schließt man das Verbleiben von Fremdkörpern im Organismus von vornherein aus bzw erspart dem Patienten die Belastungen einer Zweitoperation
Speziell für die Behandlung von wenig oder nicht belasteten Knochenfrakturen nach dem Osteosyntheseverfahren werden immer häufiger Nagel, Platten und Schrauben aus biodegradierbaren Polymeren verwendet Verschiedene Polymergruppen wurden bereits für diese Anwendung vorgeschlagen Aufgrund der relativen Unbedenklichkeit ihrer Abbauprodukte haben für diesen Bereich die Polylactide, Polyglycohde und deren Copolymere eine besondere Bedeutung gewonnen Ihre Zusammensetzung und Herstellung wird u a in EP 0 401 844 beschrieben
Biomechanisch erbringen diese Polymeπmplan.ate Vorteile dadurch, daß sie anfangs die tragenden Funktion der Knochenfragmente voll übernehmen,
diese aber im Verlaufe des Heilungsprozesses schrittweise im Zusammen¬ hang mit ihrer Biodegradation an den Knochen übergeben. Dadurch wird die Gefahr von Inaktivitätsatrophien des Knochens gemindert.
Als Nachteil der Anwendung dieser Materialien verbleibt jedoch, daß sie keinerlei Bioaktivität aufweisen und eher das Wachstum von Bindegewebe als das von Knochengewebe begünstigen. Außerdem werden im Implantatlager während der Degradationsphase vor allem bei massiveren Teilen und Materia¬ lien mit kurzer Degradationszeit hohe Konzentrationen an sauren Abbau- Produkten abgegeben, die zu Gewebereaktionen und/oder Osteolyseerschei- nungen in der Umgebung des Implantatlagers führen können.
Zur Verbesserung der Bioaktivität, des Verwachsens des Implantats mit dem Knochengewebe bzw. zur Förderung des Einwachsens von Knochengewebe in poröse Implantatformkörper wurden bereits verschiedene Mischungen von biodegradierbaren Polymeren und Biokeramiken vorgeschlagen.
So werden beispielsweise biodegradierbare und teilweise biodegradierbare Komposite in der DE 41 20 325 beschrieben. Die Materialien weisen eine offenporige Struktur auf und sind durch Anteile an Calciumphosphat-Keramik über 50 Masse-% charakterisiert. Die Keramikpartikel sind zu maximal 50% ihrer Oberfläche mit einem Biopolymer überzogen, um ein gutes Einwachsen des Knochens zu ermöglichen. Gleichzeitig bildet das Biopolymer die Kittsub¬ stanz für die Calciumphosphat-Keramik. Als anorganische Kompositbestand- teile werden bevorzugt verschiedene Knochenkeramiken und als Biopolymere u.a. Polylactide und Polyglycolide vorgeschlagen. Die Kompositbestandteile werden mittels Mikrowellenstrahlung erhitzt und versintert oder nach Erwei¬ chung durch mechanischen Druck verformt.
Ein weiteres biodegradierbares Kompositmaterial wird in der DE 27 42 128 zum Schutz beansprucht. Das Material besteht aus synthetischem, biologisch
verträglichem und biodeg radierbarem Polymer mit einem E-Modul ähnlich dem des Knochens und einem anorganischen Füllstoff, der in der Lage ist, die Resorption des Polymers zugunsten neuzubildenden Knochengewebes zu stimulieren. Der anorganische Füllstoff besteht aus Calciumphosphat, speziell TCP, und ist in einer Menge von 0,5 bis 30 Masse-% enthalten.
Die DE 26 20 891 beschreibt Komposite auf der Basis biodegradierbarer Calciumphosphate und biodegradierbarer Polymere. Als Calciumphosphat wird vorzugsweise Tricalciumphosphat verwendet, als Polymere Polylactide und Polyglycolide vorgeschlagen. Die Herstellung der Komposite erfolgt durch Mischen der zerkleinerten Einzelkomponenten und Heißpressen.
Das EP 0 192 068 stellt Komposite aus 25 bis 75 Masse-% ungesinterter Calciumphosphat-Keramik, vorzugsweise Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat, Calciumpyrophosphat und 25 bis 75 Masse-% biodegradierbarem Polymer unter Schutz. Als Polymerkomponenten kommen u.a. Polyester der Milch- und Glycolsäure zum Einsatz. Als weitere Zusätze können bis zu 30 Masse-% wasserlösliche, porenbildende Materialien enthalten sein. Die Kompositbe¬ standteile werden gemischt und anschließend polymerisiert.
Komposite aus biodegradierbaren oder nicht biodegradierbaren Calcium- phosphat-Keramiken, vorzugsweise Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit und Polymeren der Milch- und Glycolsäure werden in der WO 90/01342 beschrieben. Die Polymerkomponente enthält molekulargewichtsregelnde Coreaktanten, um Molmassen im Bereich von 200 bis 10000 g/Mol einzustel¬ len. Dadurch sind die Komposite bei Körpertemperatur knetbar bis fest. Der Keramikanteil liegt im Bereich von 20 bis 65 Masse-% als Granulat und/oder Pulver.
Die in der WO 88/06873 beschriebenen Komposite enthalten als Polymerkom¬ ponenten Polyester der Fumarsäure und eines Polyhydroxyalkohols. Als
Caiciumphosphat-Keramiken werden Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit vorgeschlagen. Neben der Calciumphosphat-Keramik enthalten die Komposite weitere biodegradierbare Caiciumsalze, wie Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat-Halbhydrat.
Alle beschriebenen Kompositmaterialien sind für die Anwendung in der Medizintechnik als Implantat- und/oder Knochenersatzmaterialien oder zur Verankerung orthopädischer Implantate im Knochengewebe vorgesehen. Zur Herstellung der Werkstoffe sind unterschiedliche Verfahren beschrieben, denen allen gemeinsam ist, daß sie die Kompositbestandteile keinen hohen thermischen Belastungen unterwerfen. Typisch ist ebenfalls, daß das Spek¬ trum der verwendeten Caiciumphosphat-Keramiken auf die bekannten Calci- um-Orthophosphate und Hydroxylapatit begrenzt ist. Die Resorptionsge¬ schwindigkeit der anorganischen Bestandteile wird dadurch auf einen engen Bereich eingegrenzt, bzw. wird die anorganische Komponente gar nicht resor¬ biert und verbleibt als Fremdkörper im Organismus. Ebenso sind Verfahren hoher Formgebungsgenauigkeit zur Herstellung von Implantaten, wie Spritz¬ gießen, für die im Stand der Technik beschriebenen Materialien nicht vor¬ gesehen, so daß ein Defizit hinsichtlich form- und maßgenauer Kompositim- plantate abgeleitet werden muß.
Ein generelles Problem bei der Herstellung von biodegradierbaren Kompositen unter Einsatz von Calciumorthophosphaten und davon abgeleiteten Biomate¬ rialien besteht darin, daß diese bei Anwesenheit von Wasser bzw. Feuchtig- keit einer mehr oder weniger starken Hydrolyse unterliegen. Im Ergebnis dieser Hydrolysereaktion wirken diese Biomaterialien wie starke Basen. Ihre Verwendung als Kompositbestandteil wird durch dieses Verhalten vor allem im Zusammenspiel mit chemisch empfindlichen Biopolymeren eingeschränkt. In bestimmten Kombinationen kann es sogar zu erheblicher chemischer Unver- träglichkeit der Kompositbestandteile kommen, die eine Herstellung und Ver¬ arbeitung des gewünschten Komposites durch thermische Misch- und Form-
gebungsverfahren unmöglich machen.
Speziell die Herstellung von maß- und formgerechten Formkörpern mittels thermischer Verfahren, z.B. Spritzguß oder Heißpressen unter Verwendung thermisch empfindlicher Polymere, wie Polyester der Milch- und Glycolsäure und deren Copolymere, kann dadurch regelrecht verhindert werden. Für Caiciumphosphat-Keramiken mit erhöhter Resorptionsgeschwindigkeit, wie sie z.B. in der WO 91/07357 beschrieben sind, findet man aufgrund der beson¬ ders starken basischen Reaktion einen so schnellen Abbau der Polymer- ketten, daß Komposite mittels thermischer Verfahren über die Schmelze des Polymers nicht hergestellt werden können.
Gelingt die Herstellung von Kompositformkörpern mittels Spritzgießen, so stellt man häufig fest, daß die mechanischen Eigenschaften der Proben be- schränkt sind und bei unverstärkten Kompositen nicht die Festigkeitswerte des reinen Polymers erreicht werden. Man kann annehmen, daß dieser Nachteil auf einen bereits beginnenden Abbau der Polymerketten und eine nicht aus¬ reichende Grenzflächenfestigkeit zwischen anorganischer und organischer Komponente zurückzuführen ist. Als eine Ursache für unzureichende Grenz- flächenfestigkeit kommt u.a. partieller Polymerabbau bevorzugt an der Grenz¬ fläche Keramikkorn/Polymermatrix in Betracht, der zur Bildung von Schwach¬ stellen führt und somit die mechanischen Eigenschaften der Komposite reduziert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und einen Werkstoff der eingangs genannten Art zu schaffen, um das Zusammensetzungsfeld für biodegradierbare Knochenersatz- und Implantatwerkstoffe und die Möglich¬ keiten zur Herstellung von Formkörpern zu erweitern sowie die mechanischen Festigkeiten biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoffe zu verbessern.
O 97/38741 PC17DE97/00736
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Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit einem Verfahren gelöst, bei dem der biodegradierbare anorganische Bestandteil mindestens in einer Schicht seiner Oberfläche in der Basizität auf einen pH-Wert im Neutralbereich von 7 ± 1 eingestellt, mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil innig ver¬ mischt, u nd anschließend in das Komposit überführt wird. Vorteilhafte ausge- staltungen dieses Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 bis 7 angege¬ ben.
Der erfindungsgemäße biodegradierbare Knochenersatz- und Implantatwerk¬ stoff besteht aus einem Komposit auf der Basis eines biodegradierbaren organischen Polymers und eines biodegradierbaren anorganischen Bestand¬ teils. Der biodegradierbare organische Bestandteil ist ein Vertreter der in vivo abbaubaren Polymere, während der biodegradierbare anorganische Bestand¬ teil aus Partikeln eines wenig bis schwer löslichen, synthetischen, stöchiome- trisch und/oder nichtstöchiometrisch zusammengesetzten, amorphen, amorph¬ kristallinen und/oder kristallinen Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemi¬ sches einer oder mehrerer mehrbasiger anorganischer Säuren besteht. Die Partikel des Salzgemisches weisen mindestens in einer Oberflächenschicht eine solche chemische Zusammensetzung auf, daß ihre frisch gesättigte wäßrige Lösung einen pH-Wert im Bereich von 7 ± 1 aufweist.
Das biodegradierbare organische Polymer ist dabei vorzugsweise ein Polye- ster aus der Gruppe der Polyglycolide, Polylactide bzw. deren Copolymere. Bevorzugt besteht das biodegradierbare organische Polymer aus Poly(L- lactid), Poly(D-lactid), Poly(D.L-lactid), Poly(glycolid) oder davon abgeleiteten Copolymerisaten, wobei der Comonomeranteil bis zu 50 Masse-% beträgt.
Als Comonomere in Form copolymerisierbarer cyclischer Ester kommen neben den verschiedenen Lactid-Formen auch Glycolid, Dioxanon, Trimethy-
lencarbonat oder ein Lacton der ß-Hydroxybuttersäure und/oder ß-Hydroxy- valeriansäure in Frage. Zur Gewährleistung einer hinreichenden mechani¬ schen Festigkeit für tragende Anwendungen weist das biodegradierbare organische Polymer im gefertigten und sterilisierten Kompositformkörper mindestens eine Molmasse von 100000 g/Mol auf. Weiterhin ist eine spezielle Form des biodegradierbaren organischen Polymers als Polymerblend ausge¬ führt und stellt eine Mischung sich mechanisch verstärkender, verschieden hochmolekularer Polymere dar.
Je nach Mengenanteil des biodegradierbaren organischen Bestandteils und Kompositherstellungsverfahren fungiert dieser als Matrix des Komposites oder verkittet die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils. Für eine hinreichende mechanische Festigkeit des biodegradierbaren Knochen¬ ersatz- und Implantatmaterials ist anzustreben, daß die Partikel des anorgani- sehen Bestandteils möglichst vollständig vom organischen Bestandteil um¬ schlossen sind und eine hohe Grenzflächenfestigkeit erreicht wird.
Der biodegradierbare anorganische Bestandteil des Komposites besteht aus Partikeln eines Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemisches der Ortho- phosphorsäure, Schwefelsäure, Kieselsäure und/oder Kohlensäure. Als Alkalioxide sind vorzugsweise Na2O und/oder K20 und als Erdalkalioxide bevorzugt CaO und/oder MgO enthalten. Die Partikel dieses Salzgemisches weisen in ihrer frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH-Wert im Bereich von 7 ± 1 auf. Dieser Wert verändert sich in einer Zeitspanne von 30 Minuten nach der ersten Messung unmittelbar nach der Herstellung der gesättigten Lösung um nicht mehr als ± 0,2.
Die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils bestehen aus einem ungesinterten Fällungsprodukt, aus einem Sinter- und/oder einem Schmelzprodukt. Ihre Größe variiert mit der angestrebten Zielstellung im
Bereich von 1 bis 500 μm. Der biodegradierbare Knochenersatz- und Im-
plantatwerkstoff enthält den biodegradierbaren organischen Bestandteil in einer Menge von 5 bis 99 Masse-% und den biodegradierbaren anorgani¬ schen Betstandteil in einer Menge von 1 bis 95 Masse-%.
Eine besondere Bedeutung bei der Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe kommt der gezielten Einstellung der Basizität des biodegradierbaren anorgani¬ schen Bestandteils zu. Neben den günstigen physiologischen Auswirkungen auf das Zellwachstum hat die gezielte Einstellung des pH-Wertes im physiolo- gischen Bereich vor allen Dingen vorteilhafte verfahrenstechnische Auswirkun¬ gen. Ein biodegradierbarer anorganischer Kompositbestandteil, der beim Aufschlämmen in Wasser einen pH-Wert um 7 erzeugt, führt überraschender¬ weise zu einem wesentlich geringeren Abbau der Polymerkomponente wäh¬ rend einer thermischen Formgebung, als dies z.B. bei Zusatz stark basischer Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkaliphosphate der Fall ist. Mit einem derartig "neutralen" biodegradierbaren anorganischen Kompositbestandteil reduzieren sich die Abbaugeschwindigkeiten im Bereich der Arbeitstemperaturen thermi¬ scher Formgebungsverfahren so weit, daß sich die Herstellbarkeit von Form¬ körpern aus den erfindungsgemäßen Knochenersatz- und Implantatwerk- Stoffen mittels z.B. Spritzguß deutlich verbessert, z.T. sogar die Herstellung erst ermöglicht wird.
Für die Herstellung des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils kom¬ men die bekannten Verfahren der Säure-Basen-Reaktionen zur Salzbildung zur Anwendung. Dabei berechnet man die Mengenverhältnisse der Kom¬ ponenten so, daß z.B. beim Fällen aus wäßriger Lösung oder beim Sintern geeigneter Verbindungen bzw. bei deren Schmelze das als Reaktionsprodukt gebildete Salzgemisch einen neutralen Charakter aufweist und der pH-Wert seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung o.g. Kriterien entspricht. Im ein- fachsten Falle erfolgt die Einstellung der Basizität des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils durch Komposition der ermittelten Mengen der
Komponenten des Salzgemisches und deren homogene Vermischung, Ver- sinterung oder Verschmelzung.
Erfindungsgemäße biodegradierbare anorganische Bestandteile, die über Hochtemperaturreaktionen hergestellt werden, bezeichnet man in der Regel als Keramiken, Gläser oder Glaskeramiken. Ihr Herstellungsverfahren, das auf Festkörperdiffusion oder Einschmelzreaktionen beruht, kann man jedoch auch als Säure-Base-Reaktion oder Salzumsetzung betrachten. Die resultierenden Reaktionsprodukte sind deshalb als wenig oder schwer lösliche Salze bzw. Salzgemische zu klassifizieren, deren chemische Zusammensetzung nicht den stöchiometrischen Gesetzen definierter chemischer Verbindungen entsprechen muß. Solche Materialien werden u.a. in der WO 91/07357 beschrieben.
Sind die basischen und sauren Bestandteile des biodegradierbaren anorgani- sehen Bestandteils im gewünschten Verhältnis, reagiert das Saizgemisch
"neutral" und weist in seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH- Wert im Bereich des physiologischen Wertes auf. Überwiegen z.B. die basi¬ schen Anteile, so besitzt die frisch gesättigte wäßrige Lösung pH-Werte, die im stark alkalischen Bereich liegen. Dabei sind pH-Werte bis 1 1 durchaus möglich.
Salze oder Salzgemische mit derartig hohen pH-Werten sind als biodegradier¬ barer anorganischer Bestandteil ungeeignet. Ihre Anwendung wird erfindungs¬ gemäß dadurch möglich, daß man die Partikel des biodegradierbaren an- organischen Bestandteils vor der Vereinigung mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil einer wenigstens oberflächlichen Auslaugung oder Säureumsetzung unterwirft. Bei dieser Reaktion werden die basischen Be¬ standteile des Materials neutralisiert und zum Teil ausgelaugt. Die Ober¬ flächenreaktionsschicht dient gleichzeitig als Diffusionsbarriere und verhindert den weiteren Durchtritt der basischen Komponenten aus dem Partikelkern. Die Dicke der Reaktionsschicht wird mindestens so gewählt, daß sich der im
Neutralbereich liegende pH einer frisch gesättigten wäßrigen Lösung innerhalb von 30 Minuten nicht mehr als ± 0,2 verändert. Dies reicht im allgemeinen aus, um eine Verarbeitbarkeit mit der Polymerkomponente zu sichern.
Gleichzeitig wurde überraschend gefunden, daß eine derart behandelte Partikeloberfläche mit einer neutralen Reaktionsschicht, die einen pH im physiologischen Bereich sichert, im Vergleich zu unbehandelten biodegradier¬ baren anorganischen Bestandteilen signifikant höhere mechanische Festigkei¬ ten im Komposit sichert.
Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes weisen je nach Herstellungsverfahren eine offenporige Struktur auf oder sind frei von offener und/oder geschlossener Porosität. Zur Erzielung einer offen¬ porigen Struktur enthält die Mischung der Kompositbestandteile bis zu 60 % porenbildende Mittel. Durch diesen Zusatz und die gewählten Sinterbedingun¬ gen ist eine offene Porosität im Bereich von 10 bis 50 % einstellbar. Formkör¬ per, die nach dem Heißpreßverfahren oder der Spritzgußtechnologie gefertigt werden, sind dagegen frei von jeglicher Art von Porosität, vorausgesetzt, man arbeitet mit vakuumgetrockneten Ausgangsstoffen.
Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes werden nach dem trockenen Mischen der fein zerkleinerten, vakuumgetrock¬ neten organischen und anorganischen Kompositbestandteile nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heißpressen, Extrudieren oder Spritzgießen gefertigt. Das Herstellungsverfahren kann auch aus Kombinationen dieser Verfahren bestehen. Zum Beispiel ist es auch möglich, die Extrusion der Kompositbestandteile zu deren innigen Mischen zu nutzen. Günstige Korn¬ fraktionen der Kompositbestandteile für den Mischvorgang liegen < 500 μm, vorteilhafterweise < 200 μm.
Überwiegen in der Mischung der Kompositbestandteile der biodegradierbare anorganische Bestandteil, wird das Gemisch bevorzugt aus Lösungen und/- oder Suspensionen durch Eindampfen des Lösungsmittels und/oder durch Ausfällung der gelösten Anteile hergestellt. Dazu löst man den Polymeranteil in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Chloroform auf, suspen¬ diert den keramischen Anteil homogen und fällt das Polymer durch Zugabe einer geeigneten Flüssigkeit, wie Alkohol oder Wasser aus. Während der Fällung umschließt das Polymer die suspendierte Komponente, und es kommt zu einer gemeinsamen Fällung der Kompositbestandteile.
Eine vollständige Umhüllung des gesamten Keramikkornes durch das Polymer erhält man beim Verdampfen des Lösungsmittels einer Suspension des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils in einer Lösung des biodegra¬ dierbaren organischen Bestandteils. Diese vollständige Umhüllung hat für die Kompositbildung Vorteile hinsichtlich der Grenzflächenfestigkeit zwischen biodegradierbaren anorganischen und organischen Bestandteil, und verbes¬ sert die mechanischen Eigenschaften des Komposites. Sie gestattet gleichzei¬ tig niedrigere Arbeitstemperaturen bei der thermischen Formgebung, was wiederum den Polymerabbau reduziert. Ein solcher polymerumhüllter biode- gradierbarer anorganischer Bestandteil kann auch nach dem Verfahren des trockenen Mischens der Kompositbetandteile weiterverarbeitet werden. Selbst¬ verständlich ist es auch möglich, diese Umhüllung der Partikel des biodegra¬ dierbaren anorganischen Bestandteils durch den biodegradierbaren organi¬ schen Bestandteil durch Zusammenführen der Komponenten in einer Wirbel- schicht vorzunehmen.
Schließlich werden poröse Formkörper des erfindungsgemäßen biodegradier¬ baren anorganischen Bestandteils erhalten, indem man offenporige Formkör¬ per des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils mit Lösungen des biodegradierbaren organischen Bestandteils tränkt und das Lösungsmittel ver¬ dampft. Diese Vorgehensweise führt bei hohen keramischen Anteilen zu einer
strukturellen Verfestigung der Formkörper des biodegradierbaren Knochen¬ ersatz- und Implantatwerkstoffes.
Die Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerk- Stoffes erhalten bei Einsatz des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils in Partikelform ihre Endform unmittelbar durch das thermische Formgebungs¬ verfahren, oder ihre Endform wird aus einer Preform durch thermisches Um¬ formen hergestellt. Setzt man den biodegradierbaren anorganischen Bestand¬ teil als offenporigen Sinterformkörper ein, ist die Pre- oder Endform durch diesen vorgegeben. In allen Fällen ist der Formkörper aus dem erfindungs¬ gemäßen biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoff durch spanende Formänderung in seiner geometrischen Gestalt und den Endmaßen noch bearbeitbar.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
Ausführungsbeispiel 1 :
Calciumcarbonat in wäßriger Suspension und Orthophosphorsäure werden im molaren Mengenverhältnis von 3:2 umgesetzt. Als Reaktionsprodukt entsteht ein Salzgemisch aus Calciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat. Die frisch gesättigte wäßrige Aufschlämmung zeigt einen pH-Wert von 7,2. Dieser Wert verändert sich über einen Zeitraum von 30 Minuten nicht. Das Fällungs¬ produkt wird vakuumgetrocknet und in einer Kornfraktion < 100 μm als biode¬ gradierbarer anorganischer Bestandteil (baB) baB1 für weitere Untersuchun¬ gen bereitgestllt.
BaB1 wird mit einem zerkleinerten und vakuumgetrockneten Poly(L-Lactid-co- D,L-Lactid) 70:30 in einer Partikelgröße < 250 μm als biodegradierbarer organischer Bestandteil (boB) intensiv vermischt. Die Mengenanteile des baB1 betragen 5, 10, 20 und 30 Masse-%. Die Mischungen werden mittels Spritz¬ guß zu Probestäben der Abmessung (40x5x2)mm3 verspritzt und hinsichtlich ihrer Biegefestigkeit untersucht. Die Formkörper sind gut ausgeformt, von homogener Struktur, dicht und frei von Porosität. Die Biegefestigkeitswerte sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt.
BaB1 , wie in Beispiel 1 vorbereitet, wird mit einem zerkleinerten und vaku¬ umgetrockneten Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) 85:15 als boB innig vermischt. Die Partikelgröße des boB liegt bei < 500 μm. Der Mengenanteil an baB1 beträgt 20 Masse-%.
Die trockene Mischung wird als Strang extrudiert, < 1 mm zerkleinert und in beheizten Formen zu Zylindern und Folien verpreßt. Die Formkörper weisen eine homogene Verteilung der Komponenten im Komposit auf, sind dicht und porenfrei ausgeformt.
Ausführungsbeispiel 3: Phasenreines gesintertes α-TricaIciumphosphat (TCP) wird mit verdünnnter Orthophosphorsäure, die auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt ist, in wä߬ riger Suspension eine Stunde umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird gewa¬ schen, vakuumgetrocknet und in einer Partikelgröße < 100 μm für weitere Untersuchungen als baB2 bereitgestellt. Eine frisch gesättigte wäßrige Lö- sung von baB2 weist einen pH-Wert von 7,4 auf. Dieser Wert ändert sich innerhalb einer Stunde praktisch nicht.
45 Masse-% von baB2 werden mit 55 Masse-% vakuumgetrockneten Po- ly(D,L-Lactid-co-Glycolid) in einer Partikelgröße von 250 bis 500 μm als boB trocken innig vermischt und kalt zu zylindrischen Preßlingen verpreßt. Die Preßlinge werden bei 160 °C eine Stunde gesintert. Die Komposit-Sinterkör- per besitzen eine offene Porosität von 30 %. Ihre Druckfestigkeit liegt bei 14 N/mm2. Ein Teil der Komposit-Sinterkörper wird als Preform durch Hei߬ pressen in dichte, weitgehend porenfreie Formkörper überführt und ein an- derer Teil durch Drehen, Bohren und Fräsen in ihrer geometrischen Gestalt verändert.
Ausführungsbeispiel 4:
50 Masse-% einer Mischung wie in Beispiel 3 beschrieben, werden mit 50 Masse-% Ammoniumcarbonat als porenbildendes Mittel in einer Partikel¬ größe von 250 bis 500 μm trocken homogen vermischt, ohne dabei die Partikel des Ammoniumcarbonates zu zerkleinern. Das Gemisch wird kalt verpreßt und der Preßling bei 160 °C eine Stunde gesintert. Der Sinterform¬ körper weist eine offene Porosität von 55 % auf und kann sehr gut spanend bearbeitet werden.
Ausführungsbeispiel 5:
Zur Herstellung verschiedener weiterer baB über den Schmelzzustand wer¬ den drei Glaskeramiken GK3, GK4 und GK5 (s. Tabelle) erschmolzen und der erkaltete Schmelzfluß < 200 μm zerkleinert.
Legende: pH, pH-Wert der frisch gesättigten wäßrigen Lösung bei 37°C; pH30, pH-Wert der gesättigten wäßrigen Lösung nach 30 Minu¬ ten Standzeit bei 37 °C
Die zerkleinerten Materialien werden in einer auf pH=2,0 verdünnten Or¬ thophosphorsäure 1 Stunde suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet. Sie werden als baB3, baB4 und baB5 (s. Tabelle) für weitere Untersuchungen bereitgestellt.
Ausführungsbeispiel 6:
45 Masse-% baB4 werden mit 55 Masse-% Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) 70:30 als boB innig vermischt, zu zylindrischen Preslingen geformt, die bei 150 °C 1 ,5 Stunden gesintert werden. Die zylindrischen Formkörper weisen eine offene Porosität von 40 % auf und sind sehr gut spanend bearbeitbar. Ihre Druckfestigkeit beträgt 12,6 N/mm2.
Ausführungsbeispiel 7:
45 Masse-% baB5 und 55 Masse-% zerkleinertes und vakuumgetrocknetes Poly(D.L-Lactid-co-Glycolid) 50:50 werden innig vermischt, kalt zu zylindri¬ schen Preßlingen geformt und bei 150 °C 1 ,5 Stunden gesintert. Die Kom- posit-Sinterkörper weisen eine offene Porosität von 40 % auf. Ihre Druckfestig- keit liegt bei 16,9 N/mm2.
Ausführungsbeispiel 8:
Eine Mischung wie im Beispiel 7 zusammengesetzt, die Partikel von baB5 werden jedoch vor dem Mischen mit einer Polymerschicht umhüllt. Dazu werden diese mit einer Lösung des boB in Chloroform getränkt und getrock¬ net. Die Komposit-Sinterkörper, wie nach Beispiel 7 gefertigt, weisen eine offene Porosität von 40 % auf. Ihre Druckfestigkeit ist deutlich erhöht und liegt bei 18,0 N/mm2.
Ausführungsbeispiel 9:
Zur Untersuchung des Einflusses der Oberflächenneutralisation auf die mechanischen Eigenschaften der Komposite werden zylindrische Komposit-
Sinterkörper mit baB3 bis baB5 mit Komposit-Sinterkorpern unter Einsatz der unbehandelten Glaskeramiken GK3 bis GK5 nach WO 91/07357 verglichen. Die Herstellung der Komposit-Sinterkörper entspricht den Beispielen 6 und 7. In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.
Es wird eine signifikante Erhöhung der Druckfestigkeit um den Faktor 2 bis 3 bei den "neutralisierten" Glaskeramiken beobachtet.
Ausführungsbeispiel 10: Aus phasenreinem α-TCP wird ein poröser Sinterformkörper hergestellt. Dieser weist eine offene Porosität von 50 % auf. Der Sinterformkörper wird mit verdünnter Orthophosphorsäure, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, 1 Stunde behandelt, gewaschen und vakuumgetrocknet. Der so behandelte Sinterformkörper weist in seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH-Wert von 7,2 auf. Dieser Wert ändert sich innerhalb einer Stunde nicht. Der Sinterformkörper steht in dieser Form als baB6 für die Kompositbildung zur Verfügung.
Der Sinterformkörper baB6 wird mit einer Lösung von Poly(L-Lactid-co-D,L- Lactid) 70:30 in Chloroform getränkt, das Lösungsmittel verdampft, das
Tränken wiederholt, das Lösungsmittel erneut verdampft und anschließend der Körper vakuumgetrocknet. Der Kompositkörper weist gegenüber dem unbehandelten keramischen Sinterformkörper (5,5 N/mm2) eine Druckfestig¬ keit von 8,5 N/mm2 auf. Er hat 6,0 Masse-% des boB in sich aufgenommen.
Ausführungsbeispiel 11 :
In Calciumcarbonat ist eine äquimolare Menge von 20 % durch Magnesium- carbonat ersetzt. Dieses Gemisch wird im Molverhältnis 3:2 mit Ortho- phosphorsäure umgesetzt, in der äquimolar 10 % durch Schwefelsäure ersetzt sind. Das entstandene Salzgemisch wird gewaschen, vakuumge¬ trocknet und auf eine Korngröße < 100 μm zerkleinert. Es steht in dieser Form als baB6 für weitere Untersuchungen zur Verfügung.
60 Masse-% baB6 werden in einer Lösung von 40 Masse-% Poly(D,L-Lac- tid-co-Glycolid) 50:50 als boB in Aceton homogen suspendiert und in der Schwebe gehalten. BaB6 und der boB werden gemeinsam durch Eindüsen eines Wasser-Alkohol-Gemisches aus dieser Suspension ausgefällt und vakuumgetrocknet. Das trockene Gemisch wird in einer beheizten Form zu dichten Formkörpern verpreßt. Diese sind spanend gut bearbeitbar.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes, bestehend aus einem Komposit auf Basis eines biodegradierbaren organischen und eines biodegradierbaren anorgani¬ schen Bestandteiles, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradier¬ bare anorganische Bestandteil mindestens in einer Schicht seiner Oberfläche in der Basizität auf einen pH-Wert im Neutraibereich von 7
± 1 eingestellt, mit dem biodegradierbaren organichen Bestandteil innig vermischt, und anschließend in das Komposit überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Ein- Stellung der Basizität des biodegradierbaren anorganischen Bestand¬ teils durch eine Säure-Base- Reaktion in wäßriger Suspension erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Ein¬ stellung der Basizität des biodegradierbaren anoragnischen Bestand- teils durch die Komposition der Salzmischung durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß der Mischung des biodegradierbaren anorgani¬ schen und organischen Bestandteils zusätzlich ein porenbildendes Mittel bis zu 60 Masse-% zugefügt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich¬ net, daß die innige Vermischung der Kompositbestandteile aus deren Lösungen und/oder Suspensionen durch Eindampfen des Lösungs- mittels und/oder durch Ausfällung erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Überführung in das Komposit nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heißpressen, Extrudieren oder Spritz¬ gießen und/oder entsprechenden Kombinationen dieser Verfahren durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Überführung in das Komposit dadurch erfolgt, daß die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil umhüllt und anschlie¬ ßend gesintert werden.
8. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff, bestehend aus einem Komposit auf Basis eines biodegradierbaren organischen und eines biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organische Bestandteil aus einem Vertreter der in vivo abbaubaren Biopolymere, der biodegradier¬ bare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines synthetischen, stö- chiometrisch und/oder nichtstöchiometrisch zusammengesetzten amor- phen, amorph-kristallinen und/oder kristallinen Alkali-Erdalkali- und/oder
Erdalkali-Salzgemisches einer oder mehrerer mehrbasiger anorgani¬ scher Säuren besteht und die Partikel des Salzgemisches mindestens in einer Schicht ihrer Oberfläche eine solche chemische Zusammenset¬ zung aufweisen, daß ihre frisch gesättigte wäßrige Lösung einen pH- Wert im Bereich 7 ± 1 aufweist.
9. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach An¬ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organi¬ sche Bestandteil aus Poly(L-lactid), Poly(D-lactid) oder davon abgelei- teten Copolymeren mit Comonomeren in Form copolymerisierbarer cyclischer Ester besteht.
10. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach An¬ spruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Comonomeren aus D,L-Lactid, meso-Lactid, Glycolid, Dioxanon, Trimethylencarbonat oder einem Lacton der ß-Hydroxybuttersäure und/oder ß-Hydroxyvale- riansäure bestehen und der Comonomeranteil bis zu 50 Masse-% beträgt.
11. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegra¬ dierbare organische Bestandteil ein Polymerblend verschieden hoch¬ molekularer, sich mechanisch verstärkender, biodegradierbarer Polyme¬ re darstellt.
12. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß sich der pH- Wert der frisch gesättigten wäßrigen Lösung des biodegradierbaren an¬ organischen Bestandteils innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Messung um nicht mehr als ± 0,2 verändert.
13. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegra¬ dierbare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines Fällungspro¬ duktes, eines ungesinterten, gesinterten und/oder Schmelzproduktes besteht und eine mittlere Korngröße im Bereich von 1 bis 500 μm aufweist.
14. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 1 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Kompositbestandteile 5 bis 99 Masse-% des biodegradierbaren organischen Polymers und 1 bis 95 Masse-% des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils enthält.
15. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Kompositbestandteile bis zu 60 Masse-% porenbildende Mittel enthält.
16. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß er eine offene Porosität von 10 bis 50% aufweist.
17. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß er frei von offner Porosität ist.
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