WO1998002185A1 - Materiaux moules par compression, a desagregation rapide, et leur procede de production - Google Patents

Description

明 細 書 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法 技術分野

本発明は、 医薬品、 食品などの分野において、 製剤の取り扱い上、 通常の錠剤 と同様に実用上十分な強度を有し、 かつ、 口中に含んだ時あるいは水の中に入れ た時、 速やかな崩壊性、 溶解性を有する速崩壊性圧縮成型物及びその製造法に関 する。 背景技術

医薬品、 食品の分野における経口用固形製剤の剤形として、 錠剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 チユアブル錠、 顆粒剤、 散剤などが知られているが、 患者の服用の し易さを考慮した剤形は少ない。 特に、 老人、 小児ゃ嚥下困難な患者にも適した、 取り扱いが容易で服用のし易い剤形の開発が望まれている。 錠剤やカプセル剤で は、 服用時に水を必要とし、 また、 大きい製剤や服用数量が多い場合には、 飲み 込みにく く、 咽頭や食道につかえる等の問題がある。 特に、 老人、 小児や嚥下困 難な患者ではこの問題は大きく、 時には喉に詰まって窒息状態に陥ったり、 食道 に付着して薬物の影響などにより炎症を起こしたりする場合もある。 トローチ剤 は口中で徐々に溶解又は崩壊させて、 口腔、 咽頭などに適用する剤形で、 水を必 要としないが、 誤飲すると咽頭や食道に詰まるおそれがある。 チユアブル錠は嚙 み砕いて服用する剤形で、 水を必要としないが、 咀嚼力の弱い老人や小児が服用 するのに適していない。 顆粒剤、 散剤では、 服用時に水を必要とし、 また、 口腔 内に残留したり、 服用時にむせたり、 義歯間に入り込んで疼痛を起こしたりする 問題がある。

一方、 近年では、 嚥下困難な重症患者に対して、 経口又は経鼻に胃管力テーテ ルを挿入して薬物を投与する経管投与法が実施されている。 現状は、 錠剤や顆粒 剤を粉砕して、 あるいは散剤をそのまま用い、 水 2 0〜3 に懸濁させて、 注 射器で胃管カテーテル内に注入する方法が行われている。 しかし、 操作が繁雑で、 時にはカテーテルの内径が 2〜4画と細いため詰まり易いという問題がある。 これらの背景より、 老人や小児もしくは 下困難な患者などにも適する剤形と して、 口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、 速やかに崩壞-もしくは溶解す る剤形がいくつか知られている。

例えば、 特公昭 6 2 - 5 0 4 4 5号公報には、 医薬物質を含むゼラチンを主成 分とする水溶液を、 ボリ塩化ビニールシートの成型ポケッ ト等に充埴し、 冷却し て凍結させた後、 凍結乾燥させて得られる解放マ卜リ ックス網状構造体の成型物 が記載されている。 この解放マトリ ックス網状構造体は、 1 0〜 2 0 0 mgZ;^の 密度を有し、 口腔内で 1〜5秒で急速に崩壊し、 唾液とともに飲み込まれるため、 服用を嫌がる患者においても吐き出すことが防げると記載されている。

一方、 外国では、 口腔内溶解型製剤として、 R. P. S c h e r e r社 （ィギ リス） の 「Zy d i s (商品名） 」 が商品化されている。 この製剤の組成は明ら かでないが、 凍結乾燥法により製造されている。 しかしながら、 これら凍結乾 燥法によって製造される製剤は、 急速な崩壊性を有するが、 強度が弱く、 硬度の 測定が不可能な程もろいという欠点がある。 また、 凍結乾燥の製造設備が必要で、 製造に長時間を要することから、 工業的生産性に劣る。

国際公開番号 WO 9 3/ 1 27 6 9号公報には、 医薬物質と乳糖及びマンニト ールを寒天水溶液に懸濁させ、 P T P ( P r e s s T h r o u g h P a c k a e) シート （ポリプロピレン製） の成型ボケッ ト等に充塡してゼリ 一状に固化させ、 減圧乾燥した後、 アルミ萡をシールして PTP包装品とする口 腔内崩壊性製剤が記載されている。 この成型物は、 4 0 0〜1 0 0 OirigZ の密 度を有し、 口腔内での崩壊時間は 5〜2 0秒程度である。 また、 2kg程度の硬度 を有し、 PTP包装からの取り出しにおいても割れ、 くずれ、 欠けなどの発生が ないと記載されている。 しかし、 この成型物は、 通常の錠剤に比べると強度が弱 いため、 ビン包装など P T P包装以外の包装形態には適用困難である。 また、 製 造に長時間を要することから工業的生産性が劣る。

そこで、 打錠法により製造される口腔内崩壊性製剤がいくつか報告されている _c 特開平 5 — 2 7 1 0 5 4号公報には、 薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が 湿る程度の水分とを含む混合物を打錠する口腔内溶解型錠剤が記載されている。 国際公開番号 W O 9 3 / 1 5 7 2 4号公報には、 ①水に対する溶解速度の速い 医薬品添加物を錠剤構成成分の主体とすること、 及び②医薬品を含有する錠剤を 湿式造粒法で製錠する過程において、 圧縮成型に際し、 水に対する溶解速度の速 い医薬品添加物と医薬品との練合物を乾燥前に圧縮成型するものであること、 の 2点を特徴とする速溶錠が記載されている。

特開平 6 — 2 1 8 0 2 8号公報には、 ①湿潤した練合物を铸型に充塡し、 圧縮 して成型することを特徴とする湿製錠の成型方法、 ②湿製錠の圧縮成型の前に、 湿製錠の圧縮面もしくは、 圧縮パンチ表面に粉末を塗布して湿製錠の圧縮時の張 り付きを防止した湿製錠の成型方法が記載されている。

特開平 8 - 1 9 5 8 9号公報には、 湿潤粉体を錠剤成型用の穴に充塡し、 前記 穴の中の湿潤粉体の少なく とも一方の面の張り付き防止フィルムを介して成型用 金型により錠剤の形に成型する錠剤製造法が記載されている。

これらの方法は、 湿式錠剤法による製法であり、 成型時に湿潤剤を含有し、 低 い圧力で成型されているため、 乾燥後には、 適度の空隙率を有する多孔性の錠剤 となり、 軟らかくて崩壊性に優れている。

しかし、 流動性の悪い湿潤粉体を充塡、 圧縮するために、 充埴バラツキが大き く、 張り付きを生じ易いという欠点がある。 また、 軟らかい成型物の形状を保つ たまま乾燥する特殊な乾燥機か必要で、 工業的生産性に劣る。

このため、 工業的生産性に優れた、 乾式打錠法による口腔内崩壊性製剤が報告 されている。 特開平 5 - 3 1 0 5 5 8号公報には、 結合性が低い、 成型性の悪いマンニ トー ル又は乳糖に嵩比重 6 0 g / 1 0 未満のソルビトール粉粒体を配合すること により、 成型性の高い他の添加剤、 例えばセルロース系化合物、 アク リル酸系化 合物、 ゼラチン等の配合量低減が図れ、 崩壊性に優れた固形製剤組成物として得 られることが記載されている。

国際公開番号 W O 9 5 / 2 0 3 8 0号公報には、 成型性の低い糖類及び成型性 の高い糖類を含有してなる、 口腔内において速やかな崩壊性、 溶解性を有する Π 腔内溶解型圧縮成型物が記載されている。 この成型物は、 直径 1 O mm 0の錠剤で、 硬度 3〜6 kgを有し、 口腔内での溶解時間は 1 5〜2 5秒と記載されている。 し かし、 打錠圧力を見ると 5 0〜4 0 O kg/杵 （ 6 4〜5 0 9 kg/cm² ) 程度であ り、 通常の錠剤の打錠圧力約 1 0 0 0 kg/cm² に比べるとかなり低い打錠圧で成 型されている。 このことから、 この成型物は、 通常の錠剤に比べ、 もろく、 落下 衝撃強度等がかなり弱いものと推定される。

錠剤は、 一般的に低い打錠圧で成型すると、 崩壊性、 溶解性は速くなるか、 硬 度が低いものとなり、 高い打錠圧で成型すると高い硬度のものが得られるか、 崩 壊性、 溶解性は遅くなる。

従来の錠剤は、 製造工程、 流通過程においても崩れない強い硬度を有するか、 経口投与により消化管内で崩壤、 溶解し、 薬効成分を放出せしめることを目的と しているため、 口腔内における速やかな崩壊性、 溶解性は考慮に入れていない。 そのため、 口腔内においての崩壊性、 溶解性に関しては十分でなく、 速やかな崩 壊性、 溶解性と強い硬度とを同時に有する錠剤はなかった。

したがって、 口腔内あるいは水の中に入れた時、 速やかな崩壊性、 溶解性を有 するとともに、 製造工程、 流通過程において崩れないような強い強度を有する錠 剤を開発する必要がある。

本発明の目的は、 口腔内あるいは水の中に入れた時、 速やかな崩壊性、 溶解性 を有し、 かつ、 製造工程及び流通過程において崩れない強い硬度を有する速崩壊 性圧縮成型物を提供することにある。

本発明の他の目的は、 上記のような優れた特性を有する速崩壊性圧縮成型物を、 複雑な工程や特殊な設備を要することなく、 通常の打錠法と同一の乾式法によつ て製造する、 工業的生産性に優れた方法を提供することにある。 発明の開示

上記の如き問題点を解決すべく鋭意検討した結果、 エリスリ トールと有機賦形 剤及び無機賦形剤から選ばれる成分とを含む混合物を打錠すると、 予想外にも、 製造工程及び流通過程で崩れない強い硬度を有し、 かつ、 口腔内あるいは水の中 に入れた時、 速やかな崩壊性、 溶解性を有する速崩壊性圧縮成型物が得られるこ とを見い出し、 本発明を完成した。

すなわち、 本発明は、 （a ) 陚形剤と （b ) エリスリ トールを含有することを 特徴とする速崩壊性圧縮成型物及びその製造法を提供するものである。 発明の実施の形態

本発明において速崩壊性圧縮成型物とは、 製剤の製造工程及び流通過程におい て実用上十分な強度を有する圧縮成型物であり、 口中に含んだ時あるいは水の中 にいれた時、 速やかな崩壊性、 溶解性を有する圧縮成型物である。

本発明に用いられる賦形剤としては、 デンプン類、 セルロース類及び糖アルコ —ル類から選ばれる有機賦形剤、 並びに無機陚形剤が挙げられる。

デンプン類としては、 トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 コ厶ギデ ンプン、 コメデンプン、 部分アルファ一化デンプン、 アルファ一化デンプン、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 カルボキシメチルス夕一チナ ト リゥムなどが挙げら れるが、 このうち特にトウモロコシデンプン、 部分アルファ一化デンプン、 アル ファー化デンプンが好ましい。 本発明に用いられるデンプン類の粒子径について は、 特に制限はないが、 粒子径が大きいと口腔内でのザラツキ感が生じ易いため、 粒子径 5 0 0 m以下のものが好ましい。

セルロース類としては、 結晶セルロース、 粉末セルロース、 低置換度ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 カルメロース、 カルメロ一スカルシウム、 クロスカルメ ロースナトリウムなどが挙げられる力^ このうち特に結晶セルロース、 粉末セル ロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルメロースが好ましい。 セ ルロース類の粒子怪については特に制限はないが、 粒子径が大きいと口腔内での ザラツキ感が生じ易いため、 5 0 0 m以下が好ましい。

糖アルコール類としては、 エリスリ トール以外の糖アルコールであって、 例え ば D —マンニトール、 D —ソルビトール、 キシリ トール、 マルチ卜一儿、 無水マ ルト一ス、 含水マルトース、 無水ラタチトール、 含水ラクチトール、 還元麦芽糖 水ァメなどが挙げられる力、 このうち特に D—マンニ卜一ル、 キシリ トール、 マ ルチトールが好ましい。 本発明に用いられる糖アルコール類の粒子径については、 特に制限はないか、 粒子径が大きいと口腔内でのザラツキ感が生じ易いため、 粒 子径 5 0 0〃m以下のものが好ましい。

本発明に用いられる無機賦形剤としては、 合成ヒ ドロタルサイ ト、 沈降炭酸力 ルシゥム、 無水リ ン酸水素カルシウム、 含水二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸、 ケ ィ酸カルシウム、 ゲイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 水酸化マ グネシゥムなどが挙げられる力 このうち特に合成ヒ ドロタルサイ ト、 沈降炭酸 カルシウム、 無水リ ン酸水素カルシウムが好ましい。 無機陚形剤の粒子怪につい ては特に制限はないが、 粒子径が大きいと口腔内でのザラツキ感が生じ易いため、 粒子径 5 0 0 m以下が好ましい。

これらの賦形剤は、 いずれか 1種を用いてもよいし、 2種以上を組み合せて用 いてもよい。

本発明に用いられるエリスリ トールは、 ブドウ糖発酵甘味料で、 下記の構造式 で表わされる 4価の糖アルコールである。 CH OH

I

H-C-OH

I

H-C-OH

CH₂0H エリスリ トールは、 融点 1 1 9 °Cの白色の結晶性粉末で、 水に溶け易く、 溶解熱 - 4 2. 9 cal/ gで冷感を有し、 吸湿性がなく、 砂糖の 7 0〜 8 0 %の甘味度 を有する甘味剤である。 本発明に用いられるエリスリ トールの粒子怪には、 特に 制約はないが、 粒子径が大きいと、 口腔内でのザラツキ感が生じ易いため、 粒子 怪 5 0 0 m以下のものが好ましい。

(a) 陚形剤と （b) エリスリ トールとの合計配合量は、 速崩壊性圧縮成型物 の全重量に対して、 3 0〜 9 9重量％の範囲が適当である力^ より好ましくは 5 0〜9 9重量 、 さらに好ましくは 7 0〜9 9重量％である。 3 0重量％未満 では、 これらの成分の寄与が低下し崩壊性、 溶解性が悪くなる。

また、 （b) エリスリ トールに対する （a) 陚形剤の配合量は、 5〜 1 0 0重 量％の範囲が適当であるが、 より好ましくは 1 0〜 7 0重量％、 さらに好ましく は 2 0〜 5 0重量％である。 （a) 陚形剤を配合しないとエリスリ トールに起因 する打錠障害 （キヤッビング現象：錠剤の上部が帽子状に横割れを起こす現象） が発生し易いが、 （b) エリスリ トールに （a) 賦形剤を配合するとこのような 打錠障害が防止できる。 一方、 （b) エリスリ トールに対する （a) 賦形剤の配 合量が 1 0 0重量％以上ではエリスリ トールの寄与が低下し、 崩壊、 溶解時間が 長くなる。 特に、 セル o—ス類の場合は、 エリスり トールに対し 5〜7 0重量％、 特に 5〜 5 0重量％が好ましい。

本発明に適用される薬効成分としては、 特に制限はなく、 用途に応じて添加す ることができ、 粉末状、 結晶状、 油状、 溶液状など何れの形状のものでも良い。 また、 薬効成分のかわりに嗜好成分を添加してもよい。 その一例を挙げれば以下 の通りである。

ビタミ ン剤としては、 例えば、 ビタミ ン A、 ビタミ ン D、 ビタミ ン E (酢酸 d — ひ 一 トコフエロールなど） 、 ビタ ミ ン B , (塩酸チアミ ンなど） 、 ビ夕ミ ン B ₂ (リボフラビンなど） 、 ビタ ミ ン B _s (塩酸ピリ ドキシンなど） 、 ビタ ミ ン C (ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウムなど） 、 ビタミ ン B _{1 2} (酢酸ヒ ドロキシコバラ ミ ンなど） 、 ニコチン酸アミ ド、 パン トテン酸カルシウム、 パン テチンなどが挙げられる。

解熱鎮痛消炎薬としては、 例えば、 アスピリ ン、 ァセ トア ミ ノ フ Xン、 ェテン ザミ ド、 イブプロフェン、 ケ卜プロフェン、 インドメ夕シン、 アミ ノ ビリ ンなど が挙げられる。

抗ヒスタミ ン剤としては、 例えば、 酒石酸ァリメマジン、 マレイ ン酸クロルフ ェニラ ミ ン、 塩酸ジフエンヒ ドラ ミ ン、 フマル酸クレマスチン、 マレイ ン酸カル ピノキサミン、 ジメンヒ ドリナート、 塩酸メクリジンなどか挙げられる。

鎮咳剤としては、 例えば、 リ ン酸コディン、 リン酸ジヒ ドロコディ ン、 臭化水 素酸デキストロメ トルファン、 ノス力ピン、 塩酸ノス力ピンなどが举げられる。 殺菌剤としては、 例えば、 塩化セチルピリ ジニゥ厶、 塩化デカ リニゥム、 塩酸 ク αルへキシジン、 ヨウ素、 ヨウ化カリウムなどが挙げられる。

制酸剤としては、 ゲイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグ ネシゥム、 合成ヒ ドロタルサイ ト、 合成ゲイ酸アルミニウム、 酸化マグネシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸マグネシウム、 沈降炭酸カルシウム、 無水リ ン酸水素 カルシウム、 ロー トエキスなどが挙げられる。

生薬としては、 例えば、 アロエ、 ウイキヨゥ、 ォゥバク、 ォゥレ ン、 カンゾゥ、 ゲイヒ、 シュクシャ、 センブリ、 ダイォゥ、 ニンジン、 赤芽柏、 ェンゴサク、 マ ォゥなどが挙げられる。

胃粘膜修復剤としては、 例えば、 塩酸セトラキサ一ト、 ァズレンスルホン酸ナ ト リ ウム、 アルジォキサ、 L 一グルタ ミ ン、 銅クロロフィ リ ンナ ト リ ウム、 メチ ルメチォニンスルフォニゥ厶クロライ ドなどが举げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、 例えば、 N—メチルスコポラ ミ ンメチル硫酸塩、 臭化水 素酸スコポラミ ン、 臭化メチルァト口ピン、 臭化メチルスコポラミ ン、 ベラ ドン ナエキス、 ロートエキス、 ァミノ安息香酸ェチル、 臭化ブチルスコポラミ ン、 臭 化チメビジゥ厶などが挙げられる。

便秘治療剤としては、 例えば、 アロエ、 ダイォゥ、 ビサコジル、 ピコスルファ ートナトリゥムなどが挙げられる。

向精神薬としては、 例えば、 チミペロン、 ォキシペルチン、 ジァゼパ厶、 二卜 ラゼパム、 フルニトラゼパ厶、 ロラゼパ厶、 ハロペリ ドール、 プロ厶ペリ ドール などが挙げられる。

H 2受容体拮抗剤としては、 例えば、 シメチジン、 ファモチジン、 塩酸ラニチ ジン、 ニザチジン、 塩酸口キサチジンァセター卜などが挙げられる。

潸瘍治療剤としては、 例えば、 塩酸セトラキサー ト、 テプレノ ン、 スルピリ ド、 スクラルフアート、 プラウノ ト一ル、 ゲフアルナートなどが举げられる。

抗生物質としては、 例えば、 テトラサイクリン、 ォキシテトラサイクリン、 メ 夕サイクリン、 ドキシサイクリ ン、 ミノサイクリン、 クロラムフヱニコール類、 ェリスロマイシン類などが挙げられる。

降圧剤としては、 例えば、 ブテララジン、 塩酸ヒ ドララジンなどが挙げられる。 不整脈治療剤としては、 塩酸ピルジカイニド、 塩酸プロ力インアミ ドなどが举 げられる。

中枢神経興奮薬としては、 カフェイン、 無水カフヱイン、 安息香酸ナ ト リウム カフェインなどが挙げられる。

本発明で用いられる薬効成分は、 1種又は 2種以上を組み合せて用いられる。 好ましい薬効成分として、 向精神薬、 抗ヒスタミ ン薬、 H 2受容体拮抗剤、 潰鹿- 治療剤、 ビ夕ミ ン剤、 胃腸薬、 鎮咳去痰薬、 便秘薬、 鎮暈薬 （乗り物酔い薬） 、 中枢神経興奮薬などが挙げられる。 又、 人体用医薬品に限らず、 動物薬、 農薬、 診断薬なども挙げられる。 また、 健康食品や栄養補助食品、 口臭除去剤や歯垢染 色剤、 浴用剤、 洗浄剤など、 本発明の特性を活かした様々な用途に応用してもよ い。

薬効成分の配合量は、 その性質にもよるが固形成分全体の、 通常 1〜7 0重量 %、 好ましくは 1〜 5 0重量％、 さらに好ましくは 1〜 3 0重量％程度である。 本発明は、 本発明の効果に支障のない限り、 錠剤の製造に一般に用いられる種 々の添加剤を含んでいても良い。

前記添加剤としては、 例えば、 滑沢剤、 崩壊剤、 陚形剤、 結合剤、 着色剤、 着 香剤、 甘味剂、 矯味剤、 発泡剤、 界面活性剤等が挙げられる。

滑沢剤としては、 例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシゥ 厶、 ステアリ ン酸、 タルク、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレングリ コール、 硬化油などが挙げられる。

崩壊剤としては、 例えば、 アルギン酸、 アルギン酸カルシウム、 トラガント末、 クロスポピドン、 カンテン末、 ベントナイ トなどが挙げられる。

賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 果糖、 軽質無水ゲイ酸、 ケィ酸カル シゥム、 乳酸カルシウムなどが挙げられる。

結合剤としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナ ト リウム、 カルボキシビ二ルポ リマ一、 ゼラチン、 デキス ト リ ン、 ぺクチン、 ポリアク リル酸ナ ト リウム、 プル ラン、 メチルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 ヒ ドロキンプロピル メチルセルロース、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 マクロゴー ルなどが挙げられる。

着色剤としては、 例えば、 食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食用青色 2号などの 食用色素；食用レーキ色素、 黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄、 酸化チタン、 -力 ロチン、 リボフラビンなどが挙げられる。

着香剤としては、 例えば、 オレンジ、 レモン、 ハツ力、 メ ン トール、 各種香料 などが举げられる。 甘味剤としては、 例えば、 サッカリ ンナ ト リ ウム、 ァスパ ルテーム、 グリチルリチン酸二カリウム、 ステビア、 ソ一マチンなどが挙げられ 矯味剤としては、 例えば、 塩化ナトリウム、 塩化マグネシウム、 イノシン酸二 ナトリウム、 L —グル夕ミ ン酸ナトリウム、 ハチミッなどが举げられる。

発泡剤としては、 例えば、 クェン酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸などの酸と炭酸水素ナ トリゥ厶、 炭酸ナ卜リゥムなどの塩基との組み合わせが挙げられる。

界面活性剤としては、 例えば、 ステアリ ン酸ポリオキシル 4 0、 ソルビタン脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルべ一卜、 モノステア リ ン酸ク "リセリ ン、 ラウリル硫酸ナ卜リウ厶などが挙げられる。

これらの添加剤は、 1種又は 2種以上を用いて、 速崩壊性圧縮成型物の製造ェ 程の如何なる工程で添加されても良い。 例えば、 薬効成分、 （ a ) 賦形剤及び ( b ) エリスリ トールの混合時、 水分添加時、 造粒時あるいはそれらの前後のェ 程で、 適宜適量添加することができる。

本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 例えば （a ) 陚形剤と （b ) エリスリ トール を含有する実質的に乾燥状態の組成物を圧縮成型することにより、 より具体的に は （a ) 賦形剤、 （b ) エリスリ トール、 必要に応じて薬効成分及び前記添加剤 を直接又は造粒後、 それらを実質的に乾燥状態として打錠することにより製造さ れる。 さらに詳細には下記の通りである。

第 1法

( a ) 賦形剤及び （b ) エリスリ トールと、 必要に応じ薬効成分及び前記添加 剤とを混合し、 圧縮成型する （直接打錠法） 。

第 2法

( a ) 賦形剤及び （b ) エリスリ トールと、 必要に応じ薬効成分及び前記添加 剤とを混合し、 板状圧縮成型又はスラッグ錠 （大型の錠剤） に圧縮成型した後、 粉砕し、 所望により前記添加剤を加えて、 実質的に乾燥状態として圧縮成型する (乾式造粒 -打錠法） 。

第 3法

( a ) 賦形剤及び （b ) エリスリ トールと、 必要に応じ薬効成分及び前記添加 剤とを混合し、 水あるいはデンプン類又は Z及び糖アルコール類の水溶液又は懸 濁液を加えて造粒し、 実質的に乾燥した後、 所望により前記添加剤を加えて、 実 質的に乾燥状態として圧縮成型する （湿式造粒 -打錠法）

第 4法

薬効成分を A群、 B群に分けて、 第 3法の湿式造粒法により、 それぞれの顆粒 を調整した後、 所望により前記添加剤を加えて、 実質的に乾燥状態として圧縮成 型する （多顆粒一打錠法） 。

本発明の速崩壊性圧縮成型物の製造は、 一般に製剤の製造で fflいられている装 置により行われる。 具体的には、 混合は、 V型混合機、 流動層造粒乾燥機、 撹拌 造粒機、 ナウ夕ミキサー、 クロスロータリ一式混合機などが用いられる。

乾式造粒の板状圧縮成型は、 乾式造粒機が用いられ、 スラッグ錠の圧縮成型は、 ロータリ一式打錠機が用いられる。

湿式造粒は、 流動層造粒乾燥機、 転動流動造粒コーティ ング装置、 撹拌造粒機、 円筒押出造粒機、 湿式押出造粒機などが用いられる。

圧縮成型は、 一般に錠剤の成型に使用される装置が用いられ、 例えば、 単発式 打錠機、 ロータリ一式打錠機、 ロータリー式積層打錠機などが挙げられる。

打錠の際の成型圧力は、 成型物の硬度、 口腔内あるいは水の中に入れた時の崩 壊性、 溶解性から任意に設定すれば良い。 しかし、 本発明の特徴のひとつは、 成 型圧力を高めても口腔内あるいは水の中に入れた時の崩壊性、 溶解性が大きく ίβ、 なわれないこ とである。 従って、 成型圧力は通常の錠剤と同程度で良く、 4 0 0〜2 0 0 0 kg cm², 好ましくは 6 0 0〜 1 8 0 0 kg/cm² , より好ましく は 8 0 0〜 1 6 0 0 kg/cm² 程度であり、 成型物の密度が 8 0 0〜 1 6 0 0 mgZ cm\ 好ましくは 1 0 0 0〜 1 4 0 O mg/cm³ 程度で、 硬度が、 速崩壊性圧縮成 型物の直径又は最大長が 1 0隱の場合 2 kg以上、 好ましくは 2〜 1 5 kg、 より好 ましくは 3〜 1 O kgを有するように設定すれば良い。

かく して得られる本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 口腔内あるいは水の中に人 れた時の崩壊性、 溶解性に優れ、 かつ硬度が高く、 さらに落下衝撃強度も強い。 本発明の速崩壊性圧縮成型物の崩壊性又は溶解性はその大きさによっても異な るが、 日本薬局方による崩壊時間 （日本薬局方第 1 2改正の錠剤の項に記載され ている崩壊試験法 （補助盤なし） による測定値） 力 速崩壊性圧縮成型物の直径 又は最大長が、 8圆未満の場合 6 0秒以内、 8 mm以上 1 0 mm未満の場合 9 0秒以 内、 1 0 mm以上 1 5 mm未満の場合 1 2 0秒以内、 1 5 mm以上 2 0 画未満の場合 1 8 0秒以内、 2 0 隱以上の場合 2 4 0秒以内であるのが好ましい。 また、 口腔 内での崩壊性又は溶解性は、 口腔内に含むとき、 速崩壊性圧縮成型物の直径又は 最大長が、 8隱未満の場合 4 0秒以内、 8 隱以上 1 0讓未満の場合 6 0秒以内、 1 0圆以上 1 5國未満の場合 9 0秒以内、 1 5画以上 2 0 mm未満の場合 1 2 0秒 以内、 2 0瞧以上の場合 1 8 0秒以内で崩壊又は溶解するものが好ましい。 さら に好ましい崩壊性の具体例は、 速崩壊性圧縮成型物の直径又は最大長が 1 0 mmの 場合、 通常 5 〜 ！ 2 0秒、 好ましくは 5〜6 0秒、 さらに好ましくは 5〜 3 0秒 程度であり、 口腔内での崩壤、 溶解時間 （健康な成人男子の口腔内で、 水分を口 に含まず唾液のみで錠剤が完全に溶解するまでの時間） が通常 5〜 9 0秒、 好ま しくは 5〜 6 0秒、 さらに好ましくは 5〜3 0秒程度である。

本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 口中に含む時、 唾液により次第に崩壊もしく は溶解するものであるが、 口腔内の圧迫すなわち上ァゴと舌による圧力、 あるい は舌による摩擦、 すなわち "なめる" 動作等によって、 より短時間で崩壤もしく は溶解する。 口腔内の乾いた人、 あるいは唾液の少ない人においては、 水もしく はお湯を用いて口腔内で崩壊、 溶解しても良く、 又は、 通常の錠剤と同様に水と ともにそのまま服用しても何らさしっかえない。

なお、 本発明の速崩壤性圧縮成型物は、 瞬時 （例えば 1秒以内） に崩壊、 溶解 しないため、 口中に含んで食感を味わうこともでき、 必要なら吐き出すことも可 能でめる。

一方、 本発明の速崩壊性圧縮成型物の硬度 （錠剤硬度計による測定値） は、 速 崩壊性圧縮成型物の直径又は最大長が 1 0圆の場合、 通常 2 kg以上、 好ましくは 2〜 1 5 kg、 さらに好ましくは 3〜 1 0 kg程度であり、 落下衝撃強度 （錠剤を 5 O cmの高さからステンレス板の上に落下させた時の破損率 ： （破損錠剤ノ試験 錠剤） X 1 0 0 ( % ) ) は、 通常 0〜5 0 %程度、 好ましくは 0〜2 0 %程度、 より好ましくは 0 %である。

従って、 本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 製剤の製造工程及び流通過程におい て崩れない、 強い硬度を有し、 P T P包装からの取り出しにも十分耐え、 さらに、 ボトル包装 （ガラス、 プラスチック等の容器に錠剤を入れた包装） にも適用可能 な硬度を有する。 すなわち、 通常の P T P包装のアルミ シートからの取り出し硬 度は、 錠剤の大きさ、 形状により異なるが、 例えば、 直径 8 mmの場合 1 kg以上、 直径 1 0咖の場合 2 kg以上が好ましい。 また、 ボトル包装で、 流通過程の衝撃に 耐え得る錠剤の硬度としては、 直径 1 0隱の場合で 3 kg以上か好ましい。

一方、 本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 甘味剤のエリスリ トールを基剤に用い ていることから、 冷感があり、 味が甘い。 また、 エリスリ トールは糖アルコール であるため、 他の糖アルコール類と同様にメイラード反応 〔アミ ノ酸と糖類との 反応による褐変現象 （アミノーカルボニル反応ともいう） 〕 が生じないため、 ァ ミノ基を有する薬効成分を含有しても褐変現象が起こりにく く、 経時安定性か^ い。

本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 老人や小児にとっても服用し易い製剤として、 また、 一般成人用の安全な製剤として、 従来の製剤と同様に種々の病気の治療、 予防に用いることができ、 しかも、 長期間の保存、 安定性に優れている。

本発明の速崩壊性圧縮成型物の形状は、 特に制限されないが、 三角形、 四角形、 丸型、 動物の形状、 あるいは異形錠 （キヤプレツ 卜型） 、 リ ング錠 （ドーナツ 状） 、 積層錠、 有核錠等の錠剤を挙げることができる。 また、 識別のためのマー ク、 文字等を付すことができる。 さらに、 一般に被覆製剤の製造において用いら れるコ一ティ ング法によって被覆されていても良い。 実施例

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するかこれらは、 本発明を限 定するものではない。

験力法

本発明の効果をさらに詳細に説明するため、 参考例及び実施例で得られた錠剤 について、 下記のような製剤特性について試験した。

( 1 ) 硬度試験

錠剤硬度計 〔フロイント産業 （株） ： シュロイニゲル錠剤硬度計〕 を用いて直 径方向の硬度を測定した。 試験は 5錠について行い、 その平均値を示す。

( 2 ) 口腔内崩壊、 溶解試験

健康な成人男子 3名 （2 5才、 3 0才、 3 0才） の口腔内の唾液 （水を口に含 まず） で、 錠剤が完全に崩壊、 溶解するまでの時間を測定した。 結果は 3名の平 均値を示す。

( 3 ) 崩壊試験

日本薬局方第 1 2改正の锭剤の項に記載されている崩壊試験法に従い、 補助盤 を用いずに測定した 〔富山産業 （株） ：崩壊試験器〕 。 試験は 6錠について行い、 その平均値を示す。

( ) 落下衝撃試験

錠剤を 5 0 cmの高さからステンレス板の上に落下させた時の破損率を測定した。 試験は 1 0錠について行い、 その破損率を示す。

( 5 ) 打錠圧力

打錠圧力を計測し、 その平均打錠圧について、 杵当たりの打錠圧 （kgZ杵） と 単位面積当たりの打錠圧に換算した値 （kgZcm²) を示す。

( 6 ) 錠剤密度

錠剤の重量、 厚みを 1 0錠について測定し、 その平均値を用いて、 次式より錠 剤密度を求めた。 錠剤密度 =錠剤の重量 錠剤の体積

参考例 1

参考用として、 撹拌造粒機に、 エリスリ トール 〔日研化学 （株） 製： 4 2 ッ シュ （ 3 5 0〃m) パス品〕 及び乳糖を、 それぞれ下記表 1 の 1の処方で添加し、 3分間混合した後、 水 4 Omlを加えて造粒を行った。 造粒後、 流動層造粒乾燥機 を用いて乾燥し、 1 6 メッシュ篩 （ 1 0 0 0〃m) で篩過し、 ステアリ ン酸マグ ネシゥムを 0. 5重量％添加して混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 0mm ø隅丸平面の杵で、 錠剤重量 4 0 0 m 3種類の打錠 E力で打錠した。 得られた 錠剤について試験した結果を下記表 2の 1 に示す。

参考例 2

参考用として、 参考例 1の乳糖を無水ブドウ糖に代え、 表 1の 2の処方で、 参 考例 1 と同様の操作を行った。 得られた錠剤について試験した結果を表 2の 2に 示す。

参考例 3

参考用として、 参考例 1の乳糖を白糖に代え、 表 1の 3の処方で、 比較例 1 と 同様の操作を行った。 得られた錠剤について試験した結果を表 3の 3に示す。 参考例 4

参考用として、 流動層造粒乾燥機に、 エリスリ トール 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 メッシュ （ 3 5 0 ΐη) パス品〕 及び乳糖を、 それぞれ下記表 1 の 4の処方 で添加し、 3分間混合した後、 ポリ ビニルアルコールの 5 w/v%水溶液 2 0 0 を用いてスプレー圧 2kg/cin²、 スプレー液速度 2 Owi/min で造粒を行った。 乾燥後、 1 6 メッシュ篩 （ 1 0 0 0 ΙΏ) で篩過し、 ステアリン酸マグネシウム を 0. 5重量％添加して混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 0誦 ø隅丸平 面の杵で、 錠剤重量 4 0 Omg、 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤につ いて試験した結果を下記表 3の 4に示す。

表 1 処 方

参 考 例 1 2 3 4

エリスリ トール 350 g 350 g 350 g 560 g 成 乳糖 150g 230 g 無水ブドウ糖 150g

分

白糖 150g

ポリ ビニルアルコール lOg

ム =4- u p 1 500 g 500 g 500 g 800 g

表 2 製剤特性

穸 例 1 2

( /杵） 598 722 1063 452 636 1126 打錠圧

(kg/cm² ) 762 920 1354 576 810 ] 484 硬度 (kg) 1. 4 1. 8 2. 1 0. 9 1. 3 2. 5 口腔内崩壊、 溶解時間 （秒） 37 43 45 46 58 77 崩壊時間 （秒） 46 39 30 43 50 65 落下衝撃強度 (%) 30 10 30 10 30 30 密度 (mg/cm³) 1193 1210 1240 1156 1207 1251 備 考 硬度上がらず、 1000kg/ 硬度上がらず、 1000kg/ cm²以上でキヤッビング cm²以上でキヤッビング 発生 発生

表 3 製剤特性

参 考 例 3 4

( ノ杵） 467 690 995 695 1033 1247 打錠圧

(kg/cm' ) 595 879 1268 885 1316 1588 硬度 (kg) 1. 3 2. 0 2. 7 2. 0 3. 9 4. 9 口腔内崩壌、 溶解時間 （秒） 95 124 150 174 239 261 崩壊時問 （秒） 12 12 14 93 112 146 落下衝撃強度 (%) 10 20 30 10 0 0 密度 (mg/cm³ ) 1174 1214 1243 1205 1241 1252 備 考 硬度上がらず、 1000kg/ 口腔内崩壊時間が長い。

cm²以上でキヤッビング

発生 キヤッビングはなし 実施例 1

流動層造粒乾燥機に、 エリスり トール 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 ッ シュ ( 3 5 0 m ) パス品〕 及びトウモロコシデンプンを、 それぞれ下記表 4の 1の 処方で添加し、 3分間混合した後、 水 8 0 0 を用いてスプレー圧 2 kgZcm²、 スプレ一液速度 2 0 mS / m i で造粒を行つた。 乾燥後、 1 6 メ ッ シュ篩 ( 1 0 0 0〃m ) で篩過し、 ステアリ ン酸マグネシウムを 0 . 5重量％添加して 混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 O mm 0隅丸平面の杵で、 錠剤重量 4 0 O mg, 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤について試験した結果を 下記表 5の 1 に示す。

実施例 2

実施例 1のトウモロコシデンプンを結晶セルロースに代え、 表 4の 2の処方で、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた錠剤について試験した結果を表 5の 2 に示す。

実施例 3

実施例 1のトウモロコシデンプンをトウモロコシデンプン及び部分アルファ一 化デンプンに代え、 表 4の 3の処方で、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られ た錠剤について試験した結果を表 6の 3に示す。

実施例 4

実施例 1のトウモロコシデンプンをトウモロコシデンプン、 結晶セルロース及 び部分アルファ一化デンプンに代え、 表 4の 4の処方で、 実施例 1 と同様の操作 を行った。 得られた錠剤について試験した結果を表 6の 4に示す。 表 4 処 方

実 施 例 1 2 3 4 エリスリ トール 560 g 560 g 560 g 560 g 成 トウモロコシデンプン 240 g 120 g 120 g 分 結晶セルロース 240 g 40 g 部分アルファ一化デンプン 120 g 80 g ム 34- α π 1 800 g 800 g 800 g 800 g

表 5 製剤特性

実 施 例 1 2

(kgZ杵） 722 1091 1275 531 696 1021 打錠圧

(kg/ cm² ) 920 1390 1624 676 887 1301 硬度 （kg) 1. 9 4. 0 4. 9 3. 6 5. 0 7. 3 口腔内崩壊、 溶解時間 （秒） 12 】6 22 12 17 22 崩壌時間 （秒） 15 20 24 10 11 14 落下衝撃強度 （；％) 0 0 0 0 0 0 密度 (mg/cm³ ) 1162 1227 1246 1121 1164 1222 備 考 キヤッビングなし キヤッピングなし

ザラツキ感なし ザラツキ感なし

表 6 製剤特性

実 施 例 3 4

(kgZ杵） 706 1063 1176 729 1016 1224 打錠圧

(kg/cm² ) 899 1354 1498 929 1294 1559 硬度 （kg) 1. 9 3. 9 4. 6 1. 2 2. 1 3. 0 口腔内崩壊、 溶解時間 （秒） 13 16 16 18 24 28 崩壊時間 （秒） 31 34 35 35 43 37 落下衝撃強度 (%) 20 0 0 0 0 0 密度 (mg/cm³ ) 1137 1195 1211 1115 1164 1190 備 考 キヤッビングなし キヤッピングなし

ザラツキ感なし ザラツキ感なし 実施例 5

流動層造粒乾燥機に、 エリスリ トール 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 メ ッシ コ.

( 3 5 0 m ) パス品〕 及びトウモロコシデンプンを、 それぞれ下記表 7の 5の 処方で添加し、 3分間混合した後、 D -マンニ トールの 2 0 w Z V %水溶液

1 7 を用いてスプレー圧 2 kg/cm²、 スプレー液速度 1 8 τ^/πιι η で造粒を 行った。 乾燥後、 1 6 メッシュ篩 （ 1 0 0 0 m ) で篩過し、 ステアリ ン酸マグ ネシゥ厶を 0 . 5重量％添加して混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 0 議 ø隅丸平面の杵で、 錠剤重量 4 0 0 mg、 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られ た錠剤について試験した結果を下記表 8の 5に示す。

実施例 6

実施例 5のトウモロコシデンプンをトウモロコシデンプン及び結晶セルロース に代え、 表 7の 6の処方で、 実施例 5と同様の操作を行った。 得られた錠剤につ いて試験した結果を表 8の 6に示す。 表 7 処 方

実 施 例 5 6

エリスリ ト一ル 560 g 560 g

成 トウモロコシデンプン 205 g 45 g

分 結晶セルロース 160 g

D —マンニトール 35 g 35 g

ム口 口 + Ί 800 g 800 g 表 8 製剤特性

倫Jtii 1リ\ 5 6 打錠圧

o

lo i 7 HQ

K / Clll J 1 ί F0= σ c

U. 9

^Ff ] 19 23 29 23 27 33 崩壊時間 （秒） 24 27 28 26 26 26 落 "^衝 強度 （％) 20 10 0 0 0 0 密度 （mgZcm³ ) 1135 1169 1218 1128 1168 1205 備 考 キヤッビングなし キヤッビングなし ザラツキ感なし ザラツキ感なし

実施例 7

流動層造粒乾燥機に、 エリスリ トール 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 メ ッシュ ( 3 5 0〃m) パス品〕 及びトウ乇ロコシデンプンを、 それぞれド記表 9の 7の 処方で添加し、 3分間混合した後、 キシリ トールの 7 OwZv%水溶液 3 を 用いてスプレー圧 2kg/cm²、 スプレー液速度 6 Zmin で造粒を行った。 乾燥 後、 1 6 メ ッシュ篩 （ 1 0 0 0〃m) で篩過し、 ステアリ ン酸マグネシウムを 0. 5重量％添加して混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 OI 10隅丸平 ΐέί の杵で、 錠剤重量 4 0 0 mg、 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤につい て試験した結果を下記表 1 0の 7に示す。

実施例 8

実施例 7のトウモロコシデンプンをトウモロコシデンプン及び結晶セルロース に代え、 表 9の 8の処方で添加し、 3分間混合した後、 キシリ 卜一ルの 8 wZv %水溶液 2 0 0 を用いて実施例 7と同様の操作を行った。 得られた錠剤につい て試験した結果を表 1 0の 8に示す。 表 9 処 方

実 施 例 7 8

エリスリ トール 560 g 560 g

成 トウモロコシデンプン 217.6g 64 g

分 結晶セルロース 160g

キシリ トール 22.4 g 16g

ム =4- 800 g 800 g 表 1 0 製剤特性

実施例 9

流動層造粒乾燥機に、 エリ スリ トール 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 メ ッ シ ユ ( 3 5 0 u ) パス品〕 及び合成ヒ ドロタルサイ トを、 それぞれ下記表 1 1 の 9 の処方で添加し、 3分間混合した後、 水 8 0 0 を用いてスプレー圧 2kgZcm²、 スプレー液速度 2 0 mS/min で造粒を行った。 乾燥後、 1 6 メ ッ シュ篩 ( 1 0 0 0 で篩過し、 ステアリン酸マグネシウムを 0. 5重量％添加して 混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 O mm0隅丸平面の杵で、 錠剤重量 4 0 0 mg、 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤について試験した結果を 下記表 1 2の 9に示す。

実施例 1 0

実施例 9の合成ヒ ドロタルサイ 卜を沈降炭酸カルシウムに代え、 表 1 1 の 1 0 の処方で、 実施例 9 と同様の操作を行った。 得られた錠剤について試験した結果 を表 1 2の 1 0に示す。 表 1 1 処 方

実 施 例 9 10

エリスリ トール 560 g 560 g

成

合成ヒ ドロタルサイ ト 240 g

分

沈降炭酸カルシウム 240 g

ム

口 き + 1 800 g 800 g

表 1 2 製剤特性

nivii l/'J 9 10

ΌΌΌ 000 DU mo 打錠圧

1 Λ

u<g cm ) QQ7 丄 Ut)Z 1 ΟΠ/Ι ybo J U 1 9 0 c 1 ん J 乙, O D. D .1 9 7

U¾ |AJ朋 ί¾、 ^巧半 ti守「曰つ k† 13 14 19 42 47 崩壊時間 （秒） 19 21 21 106 100 fa- \ wi^- 、 0ノ 0 0 0 20 10 密度 (mg/cm³) 1106 1132 1197 1301 1326 備 考 キヤッピングなし キヤッピングな し

ザラツキ感なし ザラツキ感なし

実施例 1 1

流動層造粒乾燥機に、 エリスリ ト一ル 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 メ ッ 'ンュ ( 3 5 0 ja m パス品〕 及びァスコルビン酸を、 それぞれ下記表 1 3の 1 1の処 方で添加し、 3分問混合した後、 水 2 4 0 を用いてスプレー圧 1 . 5 kgZcm²、 スプレ ー液速度 2 4 Z m i n で造粒を行った。 乾燥後、 1 6 メ ッ シュ篩 ( 1 0 0 0 〃m ) で篩過し、 結晶セルロースを下記表 1 3の 1 1 の処方で添加し、 さらに、 ステアリ ン酸マグネシウムを 0 . 5重量％添加して混合した。 次に、 単 発打錠機を用いて、 1 O mm 0隅丸平面の杵で、 錠剤重量 4 0 0 mg、 3種類の打錠 圧力で打錠した。 得られた錠剤について試験した結果を下記表 1 4の 1 1 に小す _c 実施例 1 2

実施例 1 1 のァスコルビン酸を硝酸チアミ ンに代え、 表 1 3の 1 2の処方で、 実施例 1 1 と同様の操作を行った。 得られた錠剤について試験した結果を表 1 4 の 1 2に示す。 表 1 3 処 方

実 施 例 1 1 12

エリスリ トール 240 g 380 g

成 ァスコルビン酸 40 g

分 硝酸チアミ ン 20 g

結晶セルロース 120 g 40 g

ム =4- 口 tn 400 g 440 g 表 14 製剤特性

^大 ¾ ΠυΠΙ ^ l/Ί'JΙ 11 12

レ σ it^ 001 ϋ4ϋ WOO 丄丄 丄 4 打錠圧

n ϋ vKg/ LHI ノ >t 1 ο 丄 8丄 、Kgノ 0. 0 Q u. o Q Π U. J R L. J U

U に、 J 月 ヽ / 牛¹¹寸 1 ノ 25 31 43 16 22 20 崩壊時間 （秒） 10 17 42 16 17 20 下 子盤 ¾5 (⁰ 0 0 0 10 0 0 密度 (mg/'cm^;)) 1110 1221 1317 1113 1254 1286 備 考 キヤッビングなし キヤッビングなし

ザラツキ感なし ザラツキ感なし

実施例 1 3

流動層造粒乾燥機に、 エリスリ トール 〔日研化学 （株） 製 ： 4 2 メ ッシュ ( 3 5 0 m) パス品〕 、 シメチジン、 結晶セルロース及び低 iS換度ヒ ドロキシ プロピルセルロースを、 それぞれ下記表 1 5の処方で添加し、 3分間混合した後, D—マンニ卜一ルの 8 wZv %水溶液 1 0 を用いてスプレ一圧 1 . 5 kg/ cm², スプレー液速度 2 0 Zmin で造粒を行った。 乾燥後、 1 6 メ ッシュ篩 ( 1 0 0 0 m) で篩過し、 ステアリ ン酸マグネシウムを 0. 5重量％添加して 混合した。 単発打錠機を用いて、 1 0讓 ø隅丸平面の杵で、 錠剤重量 4 0 0mg、 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤にっレ、て試験した。

結果を下記表 1 6に示す。 表 1 5 処 方

実 施 例 13

エリスリ トール 342 g

成 シメチジン 50 g

結晶セルロース 20 g

分

低置換ヒ ドロキシプロピルセルロース 20 g

D—マンニトール 8g

ム =4- α ct Γ 440 g

表 1 6 製剤特性

実施例 1 4

( 1 ) 流動層造粒乾燥機に、 塩酸セ トラキサー ト 5 4 0 0 g、 アスパルテーム 8 1 g、 トウモロコシデンプン 2 7 5. 4 gを入れ、 3分間混合した後、 ロー ト エキス 1 0 8 gを溶解した 3 w/v%ポリ ビニルアルコール溶液 2 5 2 0 を用 いて、 スプレー圧 1. 7 5 kg/cm², スプレー液速度 1 2 0 /iiiinで造粒を行つ た。 乾燥後、 1 6 メッシュ篩 （ 1 0 0 0 urn) で篩過して整粒し、 A顆粒を得た _c

( 2) 流動層造粒乾燥機に、 沈降炭酸カルシウム 3 0 0 0 g, 水酸化マグネシゥ 厶 1 5 0 0 g、 エリスリ トール 1 0 5 0 g、 トウモロコシデンプン 2 4 0 gを入 れ、 3分間混合した後、 3w/v%ポリ ビニルアルコール溶液 2 0 0 0 を用い て、 スプレー圧 2. 7 5 kg/cm², スプレー液速度 1 2 0

った _c 乾燥後、 1 6 メ ッシュ篩 （ 1 0 0 0〃m) で篩過して整粒し、 B顆粒を得た。

( 3) 流動層造粒乾燥機に、 エリスリ トール 5 4 9 0 g、 トウモロコシデンプン 3 0 6 gを入れ、 1 0 w/v%口一トエキス液 5 4 0 及び精製水 1 7 0 Qmgを 用いて、 スプレー圧 1. 5kgZcm²、 スプレー液速度 1 2 O Zminで造粒を行つ た。 乾燥後、 1 6 メ ッ シュ篩 （ 1 0 0 0〃m ) で篩過して整粒し、 C顆粒を得た _c ( ) f — メ ン ト ール 1 2 gに軽質無水ケィ酸 6 g、 ト ウモロ コ シデンプン 1 0 2 gを加え、 よく混合した後、 乳鉢で粉砕して、 ί 一 メ ン トール 1 0倍散を 得た。

( 5 ) 上記 （ 1 ) で得られた Α顆粒を 6 6 0 g、 上記 （ 2 ) で得られた B顆粒を 1 1 7 0 g、 上記 （ 3 ) で得られた C顆粒を 1 9 5 0 g、 それぞれ抨取り、 これ に、 上記 （ 4 ) で得られた —メントール 1 0倍散を 6 0 g、 ステア リ ン酸マグ ネシゥムを 4 5 g添加して、 混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 1 3 mm 0並 Rの杵で、 1錠重量 6 4 7 . 5 mg、 3種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤 について試験した結果を表 1 8に示す。

表 1 7 製剤処方

打錠圧 硬 度 口中崩壊時間 崩壊時問

(kg) (kg/cm²) (kg) (秒） (秒）

841 634 4.3 64.9 32.8

1031 777 4.8 75.1 29.9

1328 1001 6.3 85.6 31.4 実施例 1 5

流動層造粒乾燥機に、 エリスリ トール 〔R研化学 （株） 製 ： 4 2 メ ッ シュ ( 3 5 0 パス品〕 、 トウモロコシデンプン、 無水力フヱイン、 硝酸チア ミ ン、 塩酸ピリ ドキシン、 パン トテン酸カルシウム、 ニコチン酸ア ミ ド及びァスパ ルテ一厶を、 それぞれ下記表 1 9の処方で添加し、 3分間混合した後、 コーヒー の抽出物の 5wZv%水溶液 1 0 を用いてスプレー圧 1. 5 kg/cm², スプ レ一液速度 1 5;n Zmin で造粒を行った。 乾燥後、 i 6 メ ッ シュ篩 （ 1 0 0 0 〃m) で篩過し、 — メ ン トールの 1 0倍散 （トウモロコシデンプン 8. 5重量 部に —メントール 1重量部及び軽質無水ゲイ酸 0. 5重量部を加え、 乳鉢で混 合粉砕したもの） を 1重量％及びステアリ ン酸マグネシウムを 0. 5重量％添加 して混合した。 次に、 単発打錠機を用いて、 8咖0隅丸平面の杵で、 錠剤重量 2 4 0 mg、 2種類の打錠圧力で打錠した。 得られた錠剤について試験した結果を 下記表 2 0に示す。

表 1 9

実 施 例 15

エリスリ トール 176g

トウモロコシデンプン 334 g

無水力フヱイン 50 g

成 硝酸チアミ ン 3.3g

塩酸ピリ ドキシン 1.7g

分 ノ、⁰ン トテン酸カルシウム 7g

ニコチン酸ァミ ド 5g

コーヒー抽出物 5g

アスパルテーム 18g

□ 口 T 600 g 表 2 0 製剤特性

産業上の利用可能性

本発明の速崩壊性圧縮成型物は、 口腔内あるいは水の中に入れた時、 速やかな 崩壤性、 溶解性を有しているため、 服用が容易であり、 かつ強い硬度を有してい るため、 製造工程や流通過程における保存安定性に優れている。

従って、 含有する薬効成分に応じて適用される患者、 特に老人、 小児、 嚥下困 難な患者の病気の治療や予防に好適に用いることができる。

また、 本発明の製造法によれば、 上記のような優れた特性を有する速崩壊性圧 縮成型物を、 複雑な製造工程や特殊な設備を要することなく、 極めて容易に製造 することができる。

さらに、 本発明の製造法は、 乾式打錠法であることから、 多顆粒法による錠剤 や積層錠等にもすることができ、 相互に配合変化する薬物等の配合剤にも適用で さる。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . ( a ) 賦形剤と （b ) エリスリ トールを含有することを特徴とする速崩壊性 圧縮成型物。

2 . 賦形剤が、 デンプン類、 セルロース類及び糖アルコール類から選ばれる 1種 义は 2種以上である有機陚形剤、 並びに無機賦形剤から選ばれる 1種又は 2稀:以 上である請求項 1記載の速崩壤性圧縮成型物。

3 . デンプン類が、 トウモロコシデンプン、 部分アルファ一化デンプン及びアル ファ一化デンプンから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 2記載の速崩壊性 圧縮成型物。

4 . デンプン類がトウモ αコシデンプンである請求項 3記載の速崩壊性圧縮成型 物。

5 . セルロース類が、 結晶セルロース、 粉末セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプ 口ピルセルロース及びカルメロースから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 2記載の速崩壊性圧縮成型物。

6 . 糖アルコール類が、 D —マンニトール、 キシリ トール及びマルチ トールから 選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 2記載の速崩壊性圧縮成型物。

7 . 無機賦形剤が、 合成ヒ ドロタルサイ 卜、 沈降炭酸カルシウム及び無水リ ン酸 水素力ルシゥムから選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 2記載の速崩壊性圧 縮成型物。

8 . 薬効成分を含有する請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の速崩壊性圧縮成型物。 9 . 薬効成分が、 ビ夕ミ ン剤、 解熱鎮痛消炎剤、 抗ヒスタミ ン剤、 鎮咳剂、 殺菌 剤、 制酸剤、 生薬、 胃粘膜修復剤、 鎮痛鎮痙剤、 便秘治療剤、 Η 2受容体拮抗剤、 潰瘍治療剤、 抗生物質、 降圧剤、 不整脈洽療剤、 胃腸薬、 去痰薬、 鎮暈薬 （乗り 物酔い薬） 及び中枢神経興奮薬から選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 8記 載の速崩壊性圧縮成型物。

1 0. 薬効成分が、 塩酸セトラキサート、 シメチジン、 ファモチジン、 塩酸ラニ チジン、 ニザチジン及び塩酸口キサチジンァセ夕一トから選ばれる 1種又は 2種 以上である請求項 8記載の速崩壊性圧縮成型物。

1 1. (a) 賦形剤と （b) エリスリ トールとの合計配合量が、 速崩壊性圧縮成 型物の全重量に対して 3 0〜 9 9重量％である請求項 1〜 1 0のいずれか 1項記 載の速崩壊性圧縮成型物。

1 2. (b) エリスリ トールに対する （a) 賦形剤の配合量が、 5〜 1 0 0重量 %である請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載の速崩壊性圧縮成型物。

1 3. 錠剤である請求項 1〜 1 2のいずれか 1項記載の速崩壊性圧縮成型物。

1 4. 日本薬局方の崩壊試験法の錠剤の項に記載の方法により試験するとき （補 助盤なし） 、 速崩壊性圧縮成型物の直径又は最大長が、 8 mm未満の場合 6 0秒以 内、 8圖以上 1 0隱未満の場合 9 0秒以内、 1 0顏以上 1 5 mm未満の場合 1 2 0 秒以内、 1 5 mm以上 20画未満の場合 1 8 0秒以内、 2 0隱以上の場合 2 4 0秒 以内で崩壤又は溶解する請求項 1〜 1 3のいずれか 1項記載の速崩壊性圧縮成型 物。

1 5. 口腔内に含むとき、 速崩壊性圧縮成型物の直径又は最大長か、 8國未満の 場合 4 0秒以内、 8删以上 1 0 mm未満の場合 6 0秒以内、 i 0隱以上 1 5隱未満 の場合 9 0秒以内、 1 5隱以上 2 0画未満の場合 1 2 0秒以内、 2 Omm以上の場 合 1 8 0秒以内で崩壊又は溶解する請求項 1〜 1 4のいずれか 1項記載の速崩壊 性圧縮成型物。

1 6. 速崩壊性圧縮成型物の密度が 8 0 0〜 1 6 0 Omg/cm³ である請求項 1〜 1 5のいずれか 1項記載の速崩壊性圧縮成型物。

1 7. 速崩壤性圧縮成型物の硬度が、 速崩壊性圧縮成型物の直径又は最大長が、 8 mm未満の場合 0. 5 kg以上、 8■以上 1 0画未満の場合 1 kg以上、 1 0隱以上 1 5 mm未満の場合 2 kg以上、 1 5 mm以上 20國未満の場合 3 kg以上、 2 0隱以上 の場合 4 kg以上を有するものである請求項 1〜 1 6のいずれか 1項記載の速崩壊 性圧縮成型物。

1 8. ( a ) 陚形剤と （b) エリスリ トールを含有する実質的に乾燥状態の組成 物を圧縮成型することを特徴とする速崩壊性圧縮成型物の製造法。

1 9. 圧縮成型が、 打錠である請求項 1 8記載の製造法。

2 0. 圧縮成型の圧力が 4 0 0〜 2 0 0 0 kg/cm² である請求項 1 8又は 1 9記 載の製造法。