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WO1998004539A1 - Derives heterocycliques oxygenes - Google Patents

Derives heterocycliques oxygenes Download PDF

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WO1998004539A1
WO1998004539A1 PCT/JP1997/002598 JP9702598W WO9804539A1 WO 1998004539 A1 WO1998004539 A1 WO 1998004539A1 JP 9702598 W JP9702598 W JP 9702598W WO 9804539 A1 WO9804539 A1 WO 9804539A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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salt
solvate
hydrate
alkyl group
methyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002598
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryoichi Ando
Hirokazu Masuda
Keiichi Aritomo
Narihiko Yoshii
Ken-Ichi Saito
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corporation filed Critical Mitsubishi Chemical Corporation
Publication of WO1998004539A1 publication Critical patent/WO1998004539A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxygen-containing heterocyclic derivative. More specifically, the present invention relates to an oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof, which has a strong inhibitory activity on cysteine protease, especially calpain.
  • cysteine proteases As papain, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L, calpain, interleukin-1 converting enzyme, and other cysteine proteases work in vivo, their abnormal redoxing causes various diseases. Increasingly, cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models of these diseases.
  • cysteine proteases such as kyrupain and cathepsin B are involved in early processes such as loss of Z-rays through degradation of muscle fiber proteins. It is considered (Metabolism, Vol. 25, extra edition "Metabolic Disease Highlight", p. 183, 1988). E-64-d, a cysteine protease inhibitor, has been reported to have a prolonged survival effect in muscular dystrophy hamsters (Journa 1 of Pharma cobio Dyn amics, Vol. 10, p. 678). , 1987). Therefore, cysteine protease inhibitors are considered to be therapeutic agents for muscular dystrophy, muscular atrophy and the like.
  • ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke
  • the main cause of cell damage after ischemia is active oxygen produced by xanthine oxidase.
  • Converted to oxidase hexane Chin dehydrogenase elevated C a 2 + concentration in the O connexion activated Chikararu z fin is a precursor of xanthine oxidase in the course of ischemia limited proteolysis to There is a theory that there is
  • Amyloid is a protein deposited in the senile plaques specific to the brain of patients with Alzheimer's disease, and it is known that this amyloid is formed by the degradation of the amyloid protein pre-specialized body (APP). I have. Amyloid is not produced by normal metabolism of APP, but amyloid is activated by abnormal metabolism by abnormally increased protease, which is considered to be senile plaque (Scientific American, 1 99 1 year 1 January issue, page 40). Therefore, inhibitors of proteases are expected to be therapeutics for Alzheimer's disease.
  • calpain inhibitors are effective in improving consciousness disorder and movement disorder in head trauma.
  • cataracts are crystallin, a water-soluble protein in the lens. It is said that the lens is opaque due to hydrolysis by the action of the mouth thease. Cataracts in experimental models and certain types of human cataracts have elevated concentrations of calcium in the lens (Inv estigative Opthal mology & Visual Science, Vol. 28, 1702-1). 1987, Experimantal Eye Research, Vol. 34, pp. 413, ⁇ 982), and because the most proteases in the lens are calpain ( L ensand Ey e Toxicity Research, Vol. 6, 725 ⁇ , 1989), it is considered that abnormal dying of calpain is one of the causes of cataract.
  • cysteine protease an enzyme that converts pre-interleukin 1S to interleukin 1/3 (interleukin 1/3 converting enzyme) was found to be a cysteine protease (Nature, 356, 768, (1992), it became clear that activation of cysteine protease plays an important role in the development of inflammation. For these reasons, it is believed that inhibitors of cysteine protease can be used as anti-inflammatory agents. ⁇
  • the type I allergic reaction progresses through immunoglobulin E (IgE) produced by sensitizing a living body to an antigen. It has been reported that essutin A, a cystine protease inhibitor, specifically inhibits IgE production and has no effect on IgG production (The Journal of Antibiotics, Vol. 42). , 1362, 11989). Therefore, it is considered that a cysteine protease inhibitor can be used as an antiallergic agent.
  • IgE immunoglobulin E
  • calpine When hepatocytes are necrotic, damage to the cell membrane increases the permeability of Ca 2+ , increasing the intracellular Ca 2+ concentration and activating calpain. It is thought that cell death occurs as a result of decomposition. Therefore, inhibitors of calpine can be used as therapeutics for fulminant hepatitis.
  • Cathepsins such as cathepsin B and cathepsin L, are involved in the degradation of bone collagen in osteoclasts.
  • Administration of E-64, a cathepsin inhibitor, or Estatin A, to rats with increased bone destruction by administration of parathyroid hormone may decrease blood calcium and hydroxyproline concentrations. It has been reported (Biochemical and Biophysical Research Research, Vol. 125, 1 Page, 1984, JP-A-2-218610). Therefore, inhibitors of cathepsins are considered to be therapeutic agents for osteoporosis and hypertensive lucidemia.
  • calpain substrates examples include sex hormone receptors such as estrogen receptor and androgen receptor. Calpain is known to activate these receptors, and abnormal translation of calpain causes diseases that may be due to abnormal activation of sex hormone receptors, such as breast cancer, prostate cancer, and prostatic hypertrophy. It is said that. Therefore, calpain inhibitors would be therapeutic agents for the above diseases. It is said that epidermal growth factor (EGF) receptor is activated along with canceration of cells, and calpain is known to activate the EGF receptor using the EGF receptor as a substrate.
  • EGF epidermal growth factor
  • calpain inhibitors can be used as platelet aggregation inhibitors.
  • cysteine proteases cause various diseases, and some cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models and the like.
  • Known inhibitors include E-64 (Agrica Ituraland Biolo gica 1 Chemistry, Vol. 42, p. 529,] 978), E—64-d (Journalof Biochemistry, Vol. 93, p. 1305, 1983), NC 0-700 (special) Epoxy Succinic Acid Derivatives or Peptide Chloromethyl Ketones (Journa 1 of Biooch), Estatins A and B (The Journal of Antibiotics, Vol. 42, p. 1989) em istry, Vol. 99, p. 173, pp. 1986) Represented by bisoxymethyl ketone (Biooch em istry, Vol. 30, p. 4678, pp. 199). However, most of the irreversible inhibition.
  • irreversible inhibition II is said to be highly toxic because it easily reacts non-specifically with biological constituents other than the target enzyme, and few compounds have been used in clinical practice.
  • reversible inhibitors include leupeptin (The Journal of Antibiotics, Vol. 22, p. 283, 1969), and carpeptin (Journal of Enzyme Inh ibition, Vol. 3, p. 195, Peptidyl aldehyde is known, but it is said to have problems with chemical stability, stability in vivo, and permeability of cell membranes. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel cysteine protease inhibitor that can solve the above-mentioned conventional problems.
  • the gist of the present invention is the following general formula (I)
  • R 4 represents S— (R 4 represents a linear alkyl group of Cu C ⁇ ), and R 2 represents
  • R 3 represents a hydrogen atom or R 5 —C— (R 5 represents an alkyl group of C, to C 10 ), and A may be substituted with an alkyl group of C, to C 3 comprising a carrier acceptable same compounds and pharmaceutically; good maintenance oxygen-containing heterocyclic derivatives represented by an alkylene group of -C 3), a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof A pharmaceutical composition; and a pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier for a disease caused by cystine protease overactivity.
  • CH to C 2 defined by R 4 in R 1 examples include decdecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and icosyl.
  • straight-chain alkyl groups of 13 to 6 such as a tetradecyl group, a pendecyl group and a hexadecyl group.
  • Examples of the d to C 10 alkyl group defined by R 5 in R 3 include the same groups as defined for R 2 , and preferably include C and C 4 alkyl groups. You.
  • Examples of the d to C 3 alkylene group defined by A include a methylene group, an ethylene group and a propylene group, and such an alkylene group is a d to C 3 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. ⁇ May be substituted with two.
  • A is preferably a C 1, to C 3 alkylene group.
  • R 1 represents R 4 — C— (R 4 represents a linear alkyl group of CHC! 6 ), R 2 represents C, an alkyl group of 0, R 3 represents hydrogen Atom or
  • R 5 —C— (R 5 represents a C 1 to C 10 alkyl group), and A represents a C 1 to C 3 alkylene group;
  • R 1 is R 4 -0- C - represents the (.
  • R 4 Haji 13-15 an alkyl group of R 2 force "-C 10, R 3 Is a hydrogen atom or
  • R 5 -C— (R 5 represents an alkyl group of d to C 10 ), and A represents a d to C 3 alkylene group;
  • R 1 is R 4 — S— (R 4 represents a C 14 to C 16 linear alkyl group)
  • R 2 represents a C 1, to C 10 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 5 one C one (R 5 represents an alkyl group having -C 10) represent, compound A represents C, alkylene group of -C 3,
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can form a salt.
  • Specific examples of such salts include metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and calcium salt, or ammonium salt, methyl ammonium salt, dimethyl ammonium salt, trimethyl ammonium salt, and disc. Ammonia salts such as oral hexyl ammonium salt can be formed.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can also exist as a solvate or hydrate.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 , R 2 and A are as defined above, and B oc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the protective group Boc was removed by dissolving in ethyl acetate, 1,4-dioxane, methylene chloride, and other solvents, and adding hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and other acids.
  • a compound represented by the above formula (VI) is obtained.
  • the compound (VI) is dissolved in a solvent such as methylene chloride, toluene, heptane, tetrahydrofuran and the like, and treated with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride / cerium chloride. Is obtained.
  • R 1 , R 2 , R 5 and A are as defined above.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative ( ⁇ ) produced by Production Method 1 is converted to an organic solvent such as methylene chloride, 1,1-dichloroethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, toluene, etc. Dissolved in water and reacted with the acid anhydride represented by the above general formula (R 5 CO) 20 in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. Is obtained. This reaction can be performed without a solvent.
  • the compound ( ⁇ ) in which R 3 is a hydrogen atom shows strong inhibitory activity against cysteine protease. Also, R 3
  • the compound (VII) of R 5 -C-(R 5 represents an alkyl group of C 1 , to C 10 ) is an oxygen-containing heterocyclic derivative having a strong inhibitory activity against cysteine protease (III) Can be used as a prodrug. That is, when the compound (VII) is orally administered, after being absorbed from the intestinal tract or the like, the oxygen-containing heterocyclic derivative ( ⁇ ), which is an active metabolite, is immediately released by the action of enzymes in the living body.
  • the ratio of the therapeutically active ingredient to the carrier ingredient may be varied between 1% by weight and 90% by weight.
  • the compound of the present invention may be orally administered in the form of granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, milks, suspensions or liquids, or injected.
  • the preparation may be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously. It can also be used as a suppository. In addition, it may be used as powder for injection and prepared for business use.
  • Pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers or diluents suitable for oral, enteral, parenteral use can be used to prepare the agents of the present invention.
  • Preparations for parenteral administration i.e., solvents or suspensions used in the manufacture of injections, suppositories, etc. include, for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like.
  • bases used for suppositories include cocoa butter, emulsified cocoa butter, lauric fat, witepsol and the like.
  • the pharmaceutical preparation may be prepared according to a conventional method.Clinical dose, when used by oral administration, is as a compound of the present invention for an adult, and is generally 0.01 to 100 mg per day for adults.
  • the above-mentioned daily dose of the agent of the present invention may be administered once a day or at appropriate intervals in two or three doses per mouth, or may be administered intermittently.
  • the compound of the present invention When used as an injection, the compound of the present invention is continuously or intermittently administered to an adult in a daily dose of 0.000 to 100 mg / day, preferably 0.01 to 10 mg / day. It is desirable.
  • Example 1 When used as an injection, the compound of the present invention is continuously or intermittently administered to an adult in a daily dose of 0.000 to 100 mg / day, preferably 0.01 to 10 mg / day. It is desirable.
  • Example 2 Production of (3S) -3-((S) -2-dodecanoylamino-4-methylvalerylamino) -12-tetrahydrodrofuranoyl (Compound No. 31 in Table 1) IR (KBr , cm- '): 3 2 7 9, 1 6 4 9, 1 558.
  • the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride, and the extract was washed twice with saturated saline, dried with sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated to give a crude product.
  • Example 9 Production of (2S, 3S) —2-acetoxoxy-3-((S) —2-dodecanoylamino-4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 11 in Table 1-2)
  • Table 3 shows that the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity against cysteine proteases such as papain, cathepsin B, cathepsin L, and lupain.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention has a strong inhibitory effect on cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1-converting enzyme, and has an oral absorption property.
  • cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1-converting enzyme
  • Muscular dystrophy muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alzheimer's disease, impaired consciousness and movement at the time of head trauma, multiple sclerosis, peripheral nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 含 酸 素複 素環誘 導体 技術分野
本発明は新規な含酸素複素環誘導体に関する。 詳細には、 システィンプロテア ーゼ、 とりわけカルパインに対して強い阻害活性を有する、 含酸素複素環誘導体 、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物に関する。 背景技術
パパイン、 カテブシン B、 カテブシン H、 カテブシン L、 カルパイン、 インタ —ロイキン 1 変換酵素等のシスティンプロテア一ゼの生体内での働き力く解明さ れるに従い、 その異常冗進が種々の疾病の原因であることが判明してきており、 またシスティンプロテア一ゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であつた という報告が増えつつある。
筋ジストロフィー、 筋萎縮症などの筋疾患で見られる骨格筋崩壊において、 力 ルパインゃカテブシン Bなどのシスティンプロテア一ゼは、 筋繊維蛋白質の分解 を通じて Z線の消失などの初期過程に関与していると考えられている （代謝、 2 5巻、 臨時増刊号 「代謝病ハイライ ト」 、 1 83ページ、 1 9 88年） 。 また、 システィンプロテア一ゼ阻害剤である E— 64一 dは、 筋ジストロフィー症ハム スターにおいて延命効果があつたと報告されている （J o u r n a 1 o f P ha rma c o b i o Dyn am i c s, 1 0巻、 678ページ、 1987年 ) 。 したがって、 システィンプロテア一ゼ阻害剤は筋ジストロフィー、 筋萎縮症 等の治療薬になると考えられる。
心筋梗塞や脳卒中等の虚血性疾患において、 虚血後の細胞障害の主な原因は、 キサンチン酸化酵素が産生する活性酸素である。 虚血の過程で上昇した C a 2 +濃 度によつて活性化された力ル z ィンがキサンチン酸化酵素の前駆体であるキサン チン脱水素酵素を限定分解して酸化酵素に変換しているという説がある （N e w
En g l a n d J o u r n a l o f e d i c i n e, 3 1 2巻、 1 5 9ページ、 1 985年） 。 また、 カルパインの活性化が心筋細胞死や脳神経細胞 死の直接的な原因にもなりうると考えられている （最新医学、 43巻、 783ベ —ジ、 1 988年） 。 カルパインの阻害剤である N CO— 7 00が心筋梗塞の動 物モデルで効果があることが報告されており （A r z n e i m i t t e l Fo r s c h u n g/D r u g Re s e a r c h, 36巻、 1 90ページ、 67 1 ページ、 1 986年） 、 また E— 64— cは脳虚血後の微小管結合蛋白の分解を 抑制している （B r a i n Re s e a r c h, 526巻、 1 77ページ、 1 9 90年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤は心筋梗塞や脳卒中などの虚血性疾 患の治療薬になると考えられる。
アルツハイマー病患者の脳に特有に見られる老人斑にはアミロイ ドという蛋白 が沈着しているが、 このアミロイ ドはアミロイ ド蛋白前專区体 (APP) の分解に より生成することが知られている。 A PPの正常代謝ではアミロイ ドは生成しな いが、 異常亢進したプロテア一ゼによる異常代謝によりアミロイ ド力く: ^し、 こ れが老人斑になると考えられている （S c i e n t i f i c Ame r i c a n ， 1 99 1年 1 1月号、 4 0ページ） 。 したがって、 プロテア一ゼの阻害剤は、 アルッハイマ一病の治療薬になると期待されている。
うさぎの頭部外傷モデルにおいて、 カルパインが活性化されていることが報告 されており （Ne u r o c h em i c a l Re s e a r c h, 1 6卷、 483 ページ、 1 99 1年） 、 またラッ 卜の頭部外傷モデルにおいて、 カルパイン阻害 剤であるロイぺプチンを投与することにより、 轴策の保護作用が観察されている j o u r n a l o f Ne u r o s u r g e r y, 65巻、 92へ一ジ、 1 986年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤は頭部外傷において意識障害改善 や運動障害改善等の効果があると考えられる。
神経細胞の樹伏突起に存在するミエリン結合蛋白がカルパインにより分解され るという報告力くある (J o u r n a l o f Ne u r o c h em i s t r y, 47卷、 1 007ページ、 1 986年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤が神 経細胞の脱髄によって起こるといわれる疾患、 例えば多発性硬化症や末梢神経の ニューロパシーに対して効果があると考えられる。
白内障のうちの多くのものは、 水晶体中の水溶性蛋白であるクリスタリンがプ 口テアーゼの働きにより加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言われて いる。 実験モデルでの白内障及びヒ 卜のある種の白内障では、 水晶体内のカルシ ゥム濃度が上昇しており （I nv e s t i g a t i v e Op h t ha l mo l o g y & V i s u a l S c i e n c e, 28巻、 1 702ぺ一ジ、 1 98 7年、 Exp e r i me n t a l Ey e Re s e a r c h, 34巻、 4 1 3 ページ、 〗 982年） 、 また水晶体中に含まれるプロテア一ゼのうち最も多いの はカルパインであることから （L e n s a n d Ey e To x i c i t y Re s e a r c h, 6巻、 725ぺ一ジ、 1 9 89年） 、 カルパインの異常冗進 が白内障の原因の一つであると考えられている。 カルパインの阻害剤である E— 64が白内障の実験モデルで効果があつたという報告 （I nv e s t i ga t i V e Oph t h a l mo l o gy & V i s u a l S c i e n c e, 32 巻、 533ページ、 1 99 1年） もあることから、 カルパインの阻害剤は白内障 の治療薬になると考えられる。
炎症とのかかわりあ t、が深 、好中球は、 走行化因子やホルボールェステルによ る剌激に対して脱顆粒やスーパ一ォキシドの産生で応答することが知られており 、 これはプロテインキナーゼ C (PKC) によって媒介されていると考えられて いる。 カルパインはこの PKCを活性化する働きをしており、 脱顆粒には促進的 に、 スーパ一ォキシド産生には抑制的に作用しているという報告がある （J o u r n a 1 o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y, 263巻、 1 9 15ページ、 1 988年） 。 また、 ラッ 卜のマクロファージにおけるカテブシン Bの濃度が、 白血球や好中球の場合よりも 30〜 40倍高く、 しかも炎症マクロ ファージの酵素濃度の方が普通のマク口ファージより 6倍高いと報告されている (J o u r n a l o f B i o c h em i s t r y, 98巻、 87ページ、 1 985年） 。 さらに最近、 プレインタ一ロイキン 1 Sをインターロイキン 1 /3に 変換する酵素 （インタ一ロイキン 1 /3変換酵素） がシスティンプロテア一ゼであ ることが判明し （Na t u r e, 356巻、 768ページ、 1 992年） 、 炎症 の発現にシスティンプロテア一ゼの活性化が重要な働きをしていることが明らか になった。 これらのこと力、ら、 システィンプロテア一ゼの阻害剤は、 抗炎症剤と して用いることができると考えられる。 ―
I型アレルギー反応は、 生体が抗原に感作されることにより産生した免疫グロ ブリン E (I gE) を介して進行する。 システィンプロテア一ゼ阻害剂であるェ ス夕チン Aは I gEの産生を特異的に抑制し、 I gGの産生には影響を与えない と報告されている （Th e J o u r n a l o f An t i b i o i c s, 42巻、 1 362ぺ一ジ、 1 9 89年） 。 したがって、 システィンプロテア一ゼ 阻害剤は、 抗ァレルギ一剤として用いることができると考えられる。
肝細胞が壊死する場合には、 細胞膜の障害により C a 2+の透過性が増して細胞 内の C a 2+濃度が高まってカルパインが活性化されるために、 その基質である骨 格蛋白等の分解が起きて細胞死にいたると考えられている。 したがって、 カルパ ィンの阻害剤は劇症肝炎の治療薬として用いることができる。
カテブシン B、 カテブシン L等のカテブシン類は、 破骨細胞内での骨コラ一ゲ ンの分解に関与している。 副甲状腺ホルモンを投与して骨破壊を亢進させたラッ 卜に、 カテブシン類の阻害剂である E— 6 4、 あるいはエスタチン Aを投与する と、 血中カルシウム濃度およびヒドロキシプロリン濃度が低下することが報告さ れている （B i o c h emi c a l a n d B i ophy s i c a l Re s e a r c h Co mm u n i c a t i on, 125巻、 1ぺ一ジ、 1984 年、 特開平 2— 2 1 86 10号公報） 。 したがって、 カテブシン類の阻害剤は骨 粗鬆症ゃ高力ルシゥム血症の治療薬になると考えられる。
カルパインの基質として、 エス卜ロゲン受容体やアンドロゲン受容体等の性ホ ルモン受容体がある。 カルパインはこれらの受容体を活性ィヒさせることが知られ ており、 カルパインの異常冗進は性ホルモン受容体の異常活性化によると考えら れる疾患、 例えば乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等をひきおこすと言われている。 したがって、 カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬になると考えられる。 細胞の癌化に伴い、 表皮増殖因子 （EGF) 受容体が活性化すると言われてお り、 カルパインは E G F受容体を基質としてこれを活性化することが知られてい る。 また、 成人 T細胞性ヒト白血病ウィルス （ATLVZHTLV—】） に感染 した細胞において、 カルパインが活性化されていたとの報告がある （生化学、 5 7巻、 1 202ぺ一ジ、 1985年） 。 一方、 カテブシン B力く癌の転移の重要な 段階であるコラーゲン分解を促進したり、 あるいは直接コラーゲンを分解するこ とや、 新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、 癌の転移のプロセスに 大きく関与していると言われている （Tumo r P r o g r e s s i o n a n d Ma r k e r s, 47ページ、 1 982年、 J o u r n a l o f B i o 1 o g i c a 1 Ch em i s t r y, 256卷、 8536ページ、 】 984 年） 。 これらのこと力、ら、 システィンプロテア一ゼの阻害剤は、 癌の増殖抑制、 転移予防に効果があると考えられる。
血小板が活性化されると凝集を起こし、 血栓の原因となる。 カルパインの阻害 剤である E— 64— d力 トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したとの報 告がある （Th r omb o s i s Re s e a r c h, 57巻、 84 7ページ、 1 990年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤は血小板凝集抑制剤として用い ることができる。
以上述べてきたように、 システィンプロテアーゼの異常冗進は種々の疾患の原 因となり、 またいくつかのシスティンプロテア一ゼ阻害剂は動物モデルなどで有 効だと報告されている。
一方、 本発明の化合物に類似したラク トール誘導体としては、 下記式 （II) ( R6 はイソプロピル基、 イソブチル基、 またはベンジル基を表し、 R7 は水素原 子またはァセチル基を表す） で表される化合物が報告されている （特開平 8— 1 04685号公報） 。
Figure imgf000007_0001
しかしながら、 化合物 （II) は本発明の R4 に対応する基が分岐した C7 のァ ルキル基である点で本発明のィ匕合物とは構造が大きく異なる。 また、 上記公報中 には、 本発明の R4 に対応するアルキル基として、 d ~d。のアルキル基が例 示されているだけであり、 さらに実施例には上記の C7 のアルキル基の化合物お よび t e r t—プチル基の化合物が記載されているだけである。
既知の阻害剤は、 E— 64 (Ag r i c a I t u r a l a n d B i o l o . g i c a 1 Ch em i s t r y, 42巻、 529ページ、 ] 978年） 、 E— 64 - d (J o u r n a l o f B i o c h em i s t r y, 93卷、 1 30 5ページ、 1 983年） 、 N C 0 - 700 (特開昭 58 - 1 26879号公報） 、 エスタチン A、 B (Th e J o u r n a l o f An t i b i o t i c s ， 42巻、 ページ、 1 989年） 等のエポキシコハク酸誘導体あるいは ペプチドのクロロメチルケトン （ J o u r n a 1 o f B i o c h em i s t r y, 99巻、 1 73ページ、 1 986年） ゃァシルォキシメチルケトン （B i o c h em i s t r y, 30巻、 4678ページ、 1 99 】年） に代表されるぺ プチドのひ—置換ケトンなど、 不可逆阻害剂がほとんどである。 一般に不可逆阻 害剂は標的酵素以外の生体構成成分と非特異的に反応しやすいために毒性が強い と言われており、 臨床で用いられた化合物は少ない。 また、 可逆阻害剤としては ロイぺプチン （Th e J o u r n a l ο ί An t i b i o t i c s, 22 巻、 283ページ、 1 969年）、 カルペプチン （J o u r n a l o f En z yme I nh i b i t i on, 3巻、 1 95ページ、 1990年） 等のぺプ チジルアルデヒドが知られているが、 化学的な安定性、 生体 o内での安定性、 細胞 膜の透過性などに問題があると言われている。 発明の開示
本発明は、 上述した従来の課題を解決し得る新規なシスティンプロテア一ゼ阻 害剂を提供しょうとするものである。
本発明の要旨は、 下記一般式 （ I )
R
Figure imgf000008_0001
0
(上記一般式 （I) 中、 R' は R4 — C R4 または 0
II
R4 一 S— (R4 は Cu C^の直鎖状のアルキル基を表す） を表し、 R2 は
II
〇
水素原子、 または C6 〜C Hのァリール基で置換されていてもよい C〗 〜C10の
0
II
アルキル基を表し、 R3 は水素原子または R5 — C— (R5 は C, 〜C10の アルキル基を表す） を表し、 Aは C, 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよ いじ， 〜C3 のアルキレン基を表す） で表される含酸素複素環誘導体、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物；同化合物および薬学的に許容される担体を含有 してなる医薬組成物； さらには同化合物および薬学的に許容される担体を含有し てなるシスティンプロテアーゼ異常昂進に起因する疾患のための医薬組成物に存 する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
上記一般式 （I ) において、 R1 における R4 で定義される C H〜C2。の直鎖 状のアルキル基としては、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル基、 テトラデ シル基、 ペンタデシル基、 へキサデシル基、 ヘプタデシル基、 ォクタデシル基、 ノナデシル基、 ィコシル等が挙げられ、 好ましくはトリデシル基、 テトラデシル 基、 ペン夕デシル基、 へキサデシル基等のじ13〜 6の直鎖のアルキル基が挙げ られる。
R2 で定義される C! 〜C10のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ぺ ンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられ、 かかるアルキル基は、 フヱニル基、 ナフチル基等の C6 〜C 14のァリ一ル基で置換されていてもよい。
R3 における R5 で定義される d 〜C10のアルキル基としては、 R2 で定義 したものと同様の基が挙げられ、 好ましくは C, 〜C4 のアルキル基が挙げられ る。
Aで定義される d 〜C3 のアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基 、 プロピレン基が挙げられ、 かかるアルキレン基は、 メチル基、 ェチル越、 プロ ピル基等の d 〜C3 のアルキル基〗〜 2個で置換されていてもよい。
R2 としては C6 ~C 14のァリール基で置換されていてもよい C ! 〜(： 10のァ ルキル基が好ましく、 C , 〜C I 0のアルキル基が更に好ましく、 C , 〜C4 のァ ルキル基力《特に好ましく、 ィソブチル基力く最も好ましい。
Aとしては C , 〜C3 のアルキレン基が好ましい。
上記一般式 （I) で表される化合物としては、
0
II
(1) R1 力く R4 — C— (R4 は C H C! 6の直鎖状のアルキル基を表す） を表し、 R2 力く C , 〜 0のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または
0
II
R5 — C— (R5 は C , 〜C 10のアルキル基を表す） を表し、 Aが C , 〜C3 のアルキレン基を表す化合物、
0
II
( 2) R1 が R4 -0- C - (R4 はじ13~。15の直鎖状のァルキル基を表 す） を表し、 R2 力《 〜C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または
0
!1
R5 一 C— (R5 は d 〜C 10のアルキル基を表す） を表し、 Aが d 〜C3 のアルキレン基を表す化合物、
0
I！
( 3 ) R1 が R4 — S— (R4 は C 14〜C16の直鎖状のアルキル基を表す）
0
を表し、 R2 が C , 〜C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または
0
II
R5 一 C一 （R5 は 〜C 10のアルキル基を表す） を表し、 Aが C, 〜C3 のアルキレン基を表す化合物、
およびそれらの塩、 それらの溶媒和物、 それらの水和物が好ましく、 より好まし くは上記 （2) または （3) の条件で表される化合物、 それらの塩、 それらの溶 媒和物、 それらの水和物を挙げることができる。
好ましい化合物の具体例としては
(3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチル一 2—ペンタデカノィルアミノバレリルァ ミ ノ） 一 2—テトラヒ ドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) _ 4一メチル一 2—ペンタデカ ノィルアミ ノバレリルァミノ） テ卜ラヒ ドロフラン、
(3 S) 一 3— ( (S) - 2—へキサデカノィルァミノ一 4ーメチルバレリルァ ミ ノ） 一 2—テトラヒ ドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ一 3— （ （S) — 2—へキサデカノィルァミノ — 4—メチルバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン、
(3 S) 一 3— ( (S) - 2—ヘプタデカノィルアミ ノ一 4ーメチルバレリルァ ミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) - 2—ヘプタデカノィルアミ ノ 一 4ーメチルバレリルァミノ） テ卜ラヒ ドロフラン、
(3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2— トリデシルォキシカルボニルァミ ノ レリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノール、
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) - 4ーメチルー 2— トリデシル ォキシカルボニルァミ ノバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン、
(3 S) 一 3— ( (S) 一 4—メチルー 2—テトラデシルォキシカルボニルァミ ノ ノく'レリノレアミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ _ 3— ( (S) ― 4—メチルー 2—テ卜ラデシ ルォキシカルボニルアミ ノバレリルアミノ） テ卜ラヒ ドロフラン、
(3 S) - 3 - ( (S) 一 4一メチル一 2—ペン夕デシルォキシカルボニルアミ ノノくレリノレアミノ） _ 2—テトラヒ ドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 4—メチル一 2—ペン夕デシ ルォキシカルボニルァミ ノバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン、
(3 S) — 3— ( (S) - 4—メチルー 2—テトラデシルスルホニルァミ ノバレ リルァミ ノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル、 (2 S， 3 S) —2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4一メチル— 2—テトラデシ ルスルホニルァミノバレリルァミノ） テ卜ラヒドロフラン、
(3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2—ペン夕デシルスルホニルァミノバレ リルァミノ） 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) —2—ァセトキシ— 3— ( (S) — 4ーメチルー 2—ペン夕デシ ルスルホニルアミノノくレリノレアミノ） テトラヒドロフラン、
(3S) — 3— （ （S) — 2—へキサデシルスルホニルアミノー 4—メチルバレ リルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) 一 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) 一 2—へキサデシルスルホニル アミノー 4—メチルバレリルアミノ） テ卜ラヒドロフラン、
およびそれらの塩、 それらの溶媒和物、 それらの水和物が挙げられる。
上記一般式 （I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体は、 塩を形成するこ とができる。 かかる塩の具体例としては、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム 塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 またはアン乇ニゥム塩、 メチル アンモニゥム塩、 ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニゥム塩、 ジシク 口へキシルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を形成することができる。 また、 上記一般式 （I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体は、 溶媒和物もしくは 水和物として存在することもできる。
上記一般式 (I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体に存在する不斉炭素 の立体化学については、 それぞれ独立して、 （R)体、 （S)体、 あるいは （R S)体をとることができる。
上記一般式 （I)で表される本発明の含酸素複素環誘導体において、 R3 が水 素原子の場合の下記一般式 （III) (式中、 R' 、 R2 および Aは既に定義した通 り。 ） の化学物は、 特に溶液中では下記一般式 （IV) (式中、 R1 、 R2 および Aは既に定義した通り。 ） で表されるヒドロキシアルデヒド誘導体との平衡が存 在する。 このことは、 次の実験結果により説明できる。 NMRの測定結果は下記 一般式 （ΠΙ)の構造を支持している力 使用する溶媒の種類によって、 下記一般 式 （ΠΙ)のラクトール環上の水酸基が結合した炭素原子の立体化学の比率が違う こと力く、 化合物 （III)の立体異性体の比率の違いとして観察されている。 この異 性体の比率の違いは、 下記の平衡が存在するために生じると考えられる。 Η
Figure imgf000013_0001
(III) 上記一般式 （I ) で表される本発明の含酸素複素環誘導体の具体的な例として は、 R3 が水素原子の場合は下記表 - 1に示す化合物が、 R 3 が水素原子でない 場合は下記表 - 2に示す化合物が挙げられる。
(
表 一 1
Figure imgf000014_0001
1 (つづさ）
Figure imgf000015_0001
1 (つづき）
Figure imgf000016_0001
1 (つづき）
Figure imgf000017_0001
表 一 1 (つづき）
Figure imgf000018_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000019_0001
表 ― ] (つづき）
Figure imgf000020_0001
IS 表 ― 1 (つづき）
R2 丫、 0
OH
/0
CHs(CH2)i9 H — CH^HCCH 3)2
、 0
OH
0
II
CHg(CH2) io— S— ― CH ^CH(CH 2
0 OH
0
II
CH Q(CA ?711— S— — CH 2CH(Ch 3
' II
0 OH
0
II
CH3(CH2)12-S- ― CH c KCHg
0 OH
0
II
CH3(CH2)13 -S- — CH^CI CH
0 OH
0
II
CH3(CH2)i4一 S— ― CH H(CHg) 9
0 OH
0
II
CH3(CH2)15 -S- — CH^Ci CHg
0 OH 1 (つづき）
Figure imgf000022_0001
2C 1 (つづき）
化
R2
¾■ 。
OH
64 CH3(CH2)14^- -CH(CH3)CH 3
0 OH 人ノ
65 CH3(CH2)i3 Ιί -CH(CH3)CH2CH3
0
OH
0
II
66 CH3(CH2)15—S - -CH(CH3)CH^CH3
0 OH
67 CH3(CH2)13Y - C
0 OH
68 3((¾2)14丫- -CH2- >
0 OH
69 CH (CH2)i3 丫 -CH
0 2-
OH
0
II
70 CH3(CH2 i5— S—
II
0 OH 表 一 ] (つづき）
Figure imgf000024_0001
表 ― 1 (つづき）
Figure imgf000025_0001
1 (つづき）
Figure imgf000026_0001
1 (つづき）
Figure imgf000027_0001
.
表 ― 1 (つづき）
化
R2 ., ,0 茶 OH
99 CH3(CH2ノ 14丫
0 OH
100 (13(QI 2ノ 丫 -Cll2CH(CH3)2 丄 /0
T
0 OH
101 0Η3(0Η2)ΐ6γ ― CH^H CH リ丫 0
0 OH z0
102 CH3(CH2)n H — CH^Cf CH 3)2 J丫 0
0
OH
103 CH3(CH2)i2 、 — CH ^HCCH 3) 2 丫 0
OH
,ο
104 CH3(CH2)13 Y 一 CH Cl CHg)
0
0H
105 CH3(CH2)i4 Y
OH 表 ― ] (つづき）
化^ ί
Rl R2
乎
OH 0
106 CH3(CH2)15 ί —CH 2CH(CH3)2 人, 0
0
OH
0
107 CHs(CH2) 12 - 0 OH
0
II
108 CH3(CH2)13 - S- 一 CH CH(CH 3)2
0 0H
0
109 CH3(CH2)14一 S - — CH2CH(CH3)2
0 OH
0
II
110 CH3(CH2)15 -S- — CH CH(CH3)2
0 OH
表 一 2
Figure imgf000030_0001
2 (つづき）
Figure imgf000031_0001
2 (つづき）
Figure imgf000032_0001
一 2 (つづき）
Figure imgf000033_0001
表 一 2 (つづき）
Figure imgf000034_0001
表 一 2 (つづき）
Figure imgf000035_0001
表 ― 2 (つづき）
Figure imgf000036_0001
2 (つづさ）
Figure imgf000037_0001
2 (つづき）
Figure imgf000038_0001
2 (つづき）
Figure imgf000039_0001
2 (つづさ）
Figure imgf000040_0001
表 一 2 (つづき）
Figure imgf000041_0001
3S
Figure imgf000042_0001
表 一 2 (つづき)
Figure imgf000043_0001
表 — 2 (つづき）
Figure imgf000044_0001
2 (つづき）
Figure imgf000045_0001
2 (つづき）
Figure imgf000046_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000047_0003
次に本発明の化合物の製造法について説明する。 上記一般式 （I ) で表される 含酸素複素環誘導体は、 例えば次のような方法で製造することができる。
製造法 1
Figure imgf000047_0001
(V) (VI)
還元剤 R 1
Figure imgf000047_0002
(III)
(上記一般式において、 R 1 、 R 2 および Aは既に定義した通りであり、 B o c は t e r t —ブトキシカルボ二ル基を表す。 ）
特願平 8— 4 9 5 6 6号 （W0 9 6 / 2 5 4 0 8号） に記載の方法と同様の操 作で製造できる上記一般式 （V) で表されるラク トン誘導体を、 酢酸ェチル、 1 ， 4 一ジォキサン、 塩化メチレン等の溶媒に溶かし、 塩酸、 硫酸、 p— トルエン スルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸を加えて保護基である B o c基をはずし、 得られたァミ ンの塩を酢酸ェチル、 塩ィ匕メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 N— メチルピロリ ドン等の溶媒に溶かし、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基の存 在下、 R 1 — C 1で表される酸塩化物を反応させると、 上記式 （VI) で表される 化合物が得られる。 次に化合物 （VI) を塩化メチレン、 トルエン、 ヘプタン、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶かし、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化 ホウ素ナトリゥム /塩化セリゥム等の還元剤で処理すると上記一般式 （III)で表 される含酸素複素環誘導体を得ることができる。
製造法 2
Figure imgf000048_0001
(上記一)^式において、 R 1 、 R 2、 R 5 および Aは既に定義した通りである。
)
製造法 1により製造した含酸素複素環誘導体 （ΙΠ)を、 塩化メチレン、 1 , 1 ージクロロェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、 ァセトニ卜リル、 トルェン等の有機溶媒に溶解し、 ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 4一ジメチルァミ ノピリジン等の塩基の存在下、 上記 一般式 （R 5 C O) 2 0で表される酸無水物を反応させると、 上記式 （VII)で表 される含酸素複素環誘導体を得ることができる。 この反応は、 無溶媒で行なうこ ともできる。
かく して得られた本発明の含酸素複素環誘導体のうち、 R3 が水素原子の化合 物 （ΙΠ)は、 システィンプロテアーゼに対して強い阻害活性を示す。 また、 R 3
0
II
力く R 5 - C - (R 5 は C , 〜C 1 0のアルキル基を表す） の化合物 （VII)は、 システィンプロテア一ゼに対して強い阻害活性を示す含酸素複素環誘導体 （III) のプロドラッグとして用いることができる。 すなわち、 化合物 （VII)を経口投与 すると、 腸管等から吸収された後、 生体内の酵素などの働きによりすみやかに活 性代謝物である含酸素複素環誘導体 （ΠΙ)が遊離されてくる。
Figure imgf000049_0001
かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、 治療上有効な成分の担体成分に 対する割合は、 1重量％から 9 0重量％の間で変動されうる。 例えば、 本発明の 化合物は顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳 剤、 懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、 注射剤として静脈内 投与、 筋肉内投与または皮下投与してもよい。 また、 坐剤として用いることもで きる。 また、 注射用の粉末にして用事調製して使用してもよい。 経口、 経腸、 非 経口に適した医薬用の有機または無機の、 固体または液体の担体もしくは希釈剤 を本発明薬剤を調製するために用いることができる。 固体製剤を製造する際に用 いられる賦形剂としては、 例えば乳糖、 蔗糖、 デンプン、 タルク、 セルロース、 デキストリン、 力オリン、 炭酸カルシウム等が用いられる。 経口投与のための液 体製剤、 すなわち乳剂、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤等は、 一般的に用いられる不 活性な希釈剤、 例えば水、 植物油等を含む。 この製剤は、 不活性な希釈剤以外に 補助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補助剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤または保存剤等を 含むことができる。 液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質の力プセ ル中に含ませてもよい。 非経口投与の製剤、 すなわち注射剤、 坐剤等の製造に用 いられる溶剤または懸濁剤としては、 例えば水、 プロピレングリコ一ル、 ポリエ チレングリコール、 ベンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチン等が挙げ られる。 坐剤に用いられる基剂としては、 例えばカカオ脂、 乳化カカオ脂、 ラウ リン脂、 ウイテツプゾ一ル等カ <挙げられる。 製剤の調製方法は常法によればよい 臨床投与量は、 経口投与により用いられる場合には、 成人に対し本発明の化合 物として、 一般には一日量 0. 0 1 ~ 1 0 0 0 m g、 好ましくは 0. 1〜： 1 0 0 O m gである力 年令、 病態、 症状により適宜増減することがさらに好ましい。 前記一日量の本発明薬剤は、 一日に 1回、 または適当な間隔をおいて -口に 2も しくは 3回に分けて投与してもよいし、 間欠投与してもよい。
また、 注射剤として用いる場合には、 成人に対し本発明の化合物として、 一日 量 0. 00 ]〜： 1 0 Omg、 好ましくは 0. 0 1〜 1 0 Omgを連続投与又は間 欠投与することが望ましい。 実施例
以下、 参考例および実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は その要旨を越えない限り、 以下の参考例および実施例に何ら制限を受けるもので はない。 参考例 1 (3 S) -3 - ( (S) -2—ヘプ夕デカノィルアミノー 4—メチル バレリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノンの製造
(3 S) - 3 - ( (S) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 4—メ チルバレリルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノン 3. 04 gを 4規定の塩化水 素含有酢酸ェチル溶液 35m lに溶かして室温で 45分撹拌した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣を塩化メチレン 1 00m lに溶かし、 ヘプタデカノィル クロリ ド 3. 07m 1およびトリェチルァミン 2. 70 m Iを加えた。 室温で一 晚撹拌した後、 0. 5規定塩酸水 8 Om 1を加え、 有機層を分離し、 水層を塩ィ匕 メチレンで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 2回洗浄し、 硫酸ナトリウムを 加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾過し、 濾液を濃縮し目的物 4. 64 gを得た。 収率： 97 %
匪 R (CDC 1 a , δ) ; 0. 80 - 0. 95 (m, 9 H) ， 1. 25 (m ， 26 H) , 1. 50 - 1. 73 (m, 5 Η) , 2. 1 5-2. 38 (m, 3 Η ) , 2. 62 (m, 1 Η) , 4. 27 (m, 1 Η) ， 4. 38 - 4. 62 (m, 3Η) , 6. 47 (d， J = 8. 3 Η ζ, 1 Η) ， 7. 59 (d， J = 7. 3 Η ζ, 1 Η) . 実施例 1 (3 S) - 3 - ( (S) 一 2—ヘプタデカノィルアミノ一 4一メチル
4 & バレリルァミ ノ） — 2—テトラヒ ドロフラノ一ル （表— 1の化合物番号 3 6) の 製造
参考例 1で得られた （3 S) - 3 - ( (S) — 2 _ヘプ夕デカノィルアミノー 4—メチルバレリルァミノ） 一 2—テトラヒ ドロフラノン 1. 9 8 gをテ卜ラヒ ドロフラン 3 0 Om 1に溶かして— 6 8°Cに冷却し、 1. 0 m o 1 Z 1の水素化 ジイソブチルアルミニウム 2 Om 1をゆっくりと滴加した。 一 6 8°Cで 1. 5時 間撹拌した後、 メタノール 5m 1を加えてから反応液の温度を— ] 0°Cまで上げ 、 1規定塩酸水 1 00m lを加えた。 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 2回洗浄してから硫酸ナ卜リゥムを加えて乾燥し た後、 乾燥剤を濾過し、 濾液を濃縮すると粗生成物 2. 54 gが得られた。 これ をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 2 0 %へキサン含有酢酸ェチ ル） で精製し、 目的物 9 3 gを得た。
収率： 4 7 %
融点： 7 9〜 82 °C
I R (KB r, cm-リ ： 3 3 00, 1 6 3 7, 1 543.
匪 R (CDC 13 , δ) ： 0. 9 0 - 1. 03 (m， 9Η) , 1. 25 (m ， 26H) , 1. 5 - 1. 7 0 (m, 5 H) , 1. 7 0 - 1. 9 5 (m, 2 H ) ， 2. 1 0— 2. 2 2 (m， 2 H) , 2. 2 0 - 2. 50 (m, 1 H) , 3. 7 8-4. 1 8 (m， 2 H) , 4. 2 0 - 4. 6 0 (m， 2 H) , 5. 1 2 - 5 . 1 8 (m, 1 H) , 6. 1 3 (d， J = 8. 4 Hz, 0. 6 H) , 6. 22 ( d, J = 8. 3 Hz, 0. 4 H) , 6. 7 7 (d, J = 8. 4 Hz, 0. 6 H) , 6. 82 (d， J = 7. 0 H z, 0. 4 H) . 参考例 1および実施例 1と同様の方法により、 実施例 2 ~ 7の化合物を製造し た。 以下、 その物性値を記す。 実施例 2 (3 S) - 3 - ( (S) - 2 -ドデカノィルアミ ノー 4—メチルバレ リルァミ ノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル （表一 1の化合物番号 3 1) の製造 I R (KB r, cm-') ： 3 2 7 9, 1 6 4 9, 1 558. NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 6 - 0. 9 6 (m， 9 II) , 1. 2 5 (m ， 1 6 H) , 1. 5 2 - 1. 6 7 (m， 511) , 1. 83 (m, 1 H) , 2. 1 6 - 2. 2 2 (m, 2 H) , 2. 3 4 (m， 1 H) , 3. 86 (m, 0. 6 H) ， 4. 0 1— 4. 5 1 (m, 3. 4 H) , 5. 2 4 - 5. 3 3 (m, I II) , 6 . 08 - 6. 1 7 (m, 1 H) ， 6. 7 1 - 6. 7 3 (m, 1 H) . 実施例 3 (3 S) — 3— ( (S) - 4—メチルー 2—ペン夕デカノィルアミノ バレリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノール （表一 1の化合物番号 3 4) の 融点： 9 9〜： 1 0 1 °C
I R (KB r, cm -リ ： 3 2 9 8, 1 6 3 6, 1 543.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 1 - 1. 05 (m, 9 H) , 1. 2 5 (m , 2 2 H) , 1. 4 2 - 1. 7 3 (m, 51-1) ， 1. 83 (m, 1 H) , 2. 1 2 -2. 2 3 (m， 2H) , 2. 30 (m， 1 H) , 3. 04 (m, 0. 3 H) , 3. 5 7 (m, 0. 7H) , 3. 8 9 (m, 0. 7 H) , 4. 02 (m, 0. 3 H) , 4. 1 2 (m， 1 H) , 4. 23 - 4. 53 (m， 2 H) ， 5. 2 7 ( s， 0. 3 H) , 5. 33 (d, J = 4. 3 H z, 0. 7 H) , 5. 9 7 (d， J = 8. 0 Hz, 1 H) , 6. 53 (d， J = 8. 4 Hz, 0. 3 H) ， 6. 6 1 (d, J = 8. 3 H z, 0. 7 H) . 実施例 4 (3 S) 一 3— ( (S) 一 2—へキサデカノィルアミノー 4一メチル バレリルアミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル （表— 1の化合物番号 3 5) の 融点： 9 4~9 QV
I R (KB r, cm-リ : 3 4 1 4, 3 29 7, 1 7 1 5, 1 54 3.
NMR (CDC 13 , δ) ： 0. 8 1 - 1. 0 1 (m, 9 H) , 1. 2 5 (m ， 2 4 H) , 】. 4 0— 1. 8 0 (m, 5 H) , 1. 85 (m, 1 H) , 2. 1 0- 2. 23 (m， 2 H) , 2. 32 (m， 0. 6 H) , 2. 4 1 (m， 0. 4 H) , 3. 8 3 (m, 0. 6 H) ， 4. 02 (m, 0. 4H) , 4. 1 0 (m， 1 H) , 4. 3 1 (m, 1 H) , 4. 4 3 (m, 1 H) ， 5. 2 7 (s, 0. 4 H) ， 5. 3 2 (d， J = 4. 6 Hz， 0. 6 H) , 6. 0 1 (d, J = 8. 2 Hz, I II) , 6. 5 7 (d, J = 7. 5 Hz, 0. 41-1) ， 6. 6 4 (d, J = 8. 3 H z, 0. 6 H) . 実施例 5 (3 S) _ 3— （ （S) — 4—メチルー 2—ォクタデカノィルァミノ ノくレリルアミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル （表一 1の化合物番号 3 7) の
I R (KB r, cm-リ ： 3 2 9 6, 1 63 9, 1 5 4 3.
NMR (CDC " , δ) ： 0. 85— 0. 9 5 (m, 9 H) , 1. 2 5 (m ， 2 8 H) , 1. 5 5 - 1. 6 3 (m, 5 H) ， 1. 85 (m, 1 H) , 2. 1 4 -2. 4 1 (m, 3 H) , 3. 8 7 (m, 0. 3 H) , 4. 0 1 - 4. 3 1 ( m, 1. 7 H) , 4. 42 - 4. 6 0 (m, 2 H) , 5. 2 7 - 5. 3 1 (m, 1 H) , 6. 28 - 6. 50 (m, 1 H) ， 7. 7 3— 7. 7 5 (m, 1 H) . 実施例 6 (3 S) - 3 - ( (S) - 4—メチルー 2—テトラデシルォキシカル ボニルアミノバレリルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル （表一 ]の化合物 番号 4 4 ) の製造
I R CKB r, cm-1) : 3 4 1 0, 3 3 0 1, 1 6 9 6, 1 6 4 9, 1 54
3.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 83 - 0. 9 8 (m, 9 Η) , 1. 25 (m , 22 Η) , 1. 43 - 1. 7 0 (m, 5 Η) ， 1. 7 0 - 1. 9 5 (m, 1 Η ) , 2. 2 3 - 2. 52 (m, 1 Η) , 3. 89 (m, 0. 7 Η) , 3. 9 5 - 4. 2 4 (m, 5Η) , 4. 3 4 (m, 1 Η) ， 4. 5 0 ( s， 0. 3 Η) ， 5 . 22 - 5. 44 (m, 2 Η) , 6. 7 2 (d， J = 7. 7 Η ζ, 1 Η) . 実施例 7 (3 S) - 3 - ( (S) - 2—へキサデシルスルホニルァミノ— 4— メチルバレリルァミノ） 一2—テ卜ラヒドロフラノール （表— 1の化合物番号 5 6) の製造 I R (KB r, cm リ ： 3 3 3 7, 1 6 4 7, 1 5 4 3.
NMR (CDC 1 a , δ) : 0. 85 - 0. 9 8 (m, 9 H) , 1. 2 3 - 1 . 4 7 (m， 2 9 H) , 1. 5 6 - 1. 6 1 (m, 2 H) , 1. 7 8— 1. 8 8 (m, 2H) , 2. 9 4 - 3. 0 3 (m, 2 H) , 3. 8 8 - . 2 1 (m, 4 H) , 4. 25 - 4. 53 (m, 1 H) , 5. 2 4 - 5. 3 4 (m， 1 H) , 6 . 4 4 (m, 0. 6 H) , 6. 7 5 (m, 0. 4 H) . 実施例 8 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ一 3— （ （S) — 2—ヘプタデカノ ィルアミノー 4ーメチルバレリルァミノ） テ卜ラヒ ドロフラン （表— 2の化合物 番号 1 5 0 ) の製造
実施例 1で得られた （3 S) — 3— （ （S) — 2—へプタデカノィルアミノ— 4ーメチルバレリルァミノ） 一 2—テトラヒ ドロフラノ一ル 0. 48 gを塩化メ チレン 5 0m lに溶かして氷水で冷却し、 4ージメチルァミノピリジン 1 2 5 m gおよび無水酢酸 0. 09 7 m lを加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 0 , 5規 定塩酸水を加えて有機層を分離した。 水層を塩化メチレンで 2回抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で 2回洗浄してから硫酸ナ卜リゥムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を 濾過し、 濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 3 3%へキサン含有酢酸ェチル） で精製し、 目的物 0.
2 0 gを得た。
収率： 62 %
融点： 1 2 7〜 1 2 8で
I R (KB r, cm-1) ： 3 2 9 7, 1 750, 1 6 42, 1 54 5.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 82— 0. 9 8 (m, 9 Η)， 1. 2 5 (m ， 26 II) , 1. 3 - 1. 7 0 (m, 5 Η) , 1. 83 (m, 1 Η) , 2. 1
3 (s， 3 Η) , 2. 2 0 ( t , J = 7. 2 Hz, 2 Η) , 2. 32 (m， 1 Η ) , 3. 9 7 (m, 1 Η) , 4. 1 4 (m, 1 Η) , 4. 4 0 (m, 1 Η) , 4 . 5 5 (m, 1 Η) , 6. 0 1 (d， J = 8. 1 Hz, 1 Η) , 6. 1 7 (d，
J = 4. 6 Hz, 1 H) , 6. 6 6 (d， J = 8. 6 H z, 1 H) . 実施例 8と同様の方法により、 実施例 9〜1 4の化合物を製造した。 以下、 そ の物性値を記す。 実施例 9 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) — 2—ドデカノィル ァミノ— 4—メチルバレリルァミノ） テトラヒドロフラン （表一 2の化合物番号 1 1) の製造
匪 R (CDC 13 , δ) : 0. 86 - 0. 96 (m， 9 H) , 1. 25 (m , 1 6 Η) ， 1. 56 - 1. 65 (m, 5 Η) , 1. 84 (m, 1 Η) , 2. 1
2 (s, 3 Η) , 2. 1 6 -2. 22 (m, 2Η) , 2. 32 (m, 1 Η) , 3 . 95 (m, 1 Η) , 4. 1 1 (m, 1 Η) , 4. 42 (m, 1 Η) , 4. 58
(m, 1 Η) , 6. 00 (d, J - 8. ΟΗζ, 1 Η) , 6. 1 8 (d, J = 4 . 7 Ηζ， 1 Η) ， 6. 64 (d, J = 6. 6 Hz, 1 Η) . 実施例 1 0 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3 _ ( (S) — 4—メチルー 2 一ペンタデカノィルアミノバレリルァミノ） テトラヒドロフラン （表一 2の化合 物番号 1 44) の製造
融点： 129 ~ 1 30 °C
I R (KB r , cm -'） ： 3297, 1 748, 1642, 1545.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 78 - 1. 05 (m， 9 Η) , 1. 25 (m , 22 Η) , 1. 42 - 1. 70 (m, 3 Η) , 1. 70 - 2. 00 (m, 2 Η ) , 2. 05 (m, 1Η) , 2. 07 (s， 3 Η) , 2. 18 ( t , J = 6. 9 Hz, 2Η) , 2. 33 (m, 1 Η) ， 3. 95 (m， 1 Η) , 4. 1 1 (m, 1 Η) , 4. 45 (m, 1 Η) , 4. 55 (m, 1 Η) ， 6. 04 (d, J = 8 . ΟΗζ, 1 Η) , 6. 1 8 (d， J = 4. 5 Η ζ, 1 Η) , 6. 69 (d, J =8. 4Hz, 1 Η) . 実施例 1 1 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3— ( (S) — 2—へキサデ力 ノィルアミノ一 4—メチルバレリルアミノ） テトラヒドロフラン （表一 2の化合 物番号 1 45) の製造
S3 融点： 1 3 7 °C
I R (K B r, cm-つ ： 3 297, 1 748, 1 642， 1 543.
NMR (CDC 1 a , δ) : 0. 78- 1. 0 1 (m, 9 II) , 1. 25 (m , 24 H) ， 1. 2 - 1. 70 (m, 5 II ) , 1. 83 (m， 1 II) , 2. 0 9 (s, 3 H) , 2. 20 ( t , J = 7. 0 H z, 2 H) , 2. 35 (m, 1 II ) , 3. 95 (m, 1 H) ， 4. 1 3 (m, 1 H) , 4. 40 (m, 1 H) , 4 . 55 (m, 1H) ， 5. 9 】 (d, J = 8. 3 Hz, 111) ， 6. 1 7 (d， J = 4. 6 H z, 1 H) , 6. 57 (d， J = 10. OIIz, 1 H) . 実施例 12 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4—メチルー 2 —ォクタデカノィルアミ ノバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン （表一 2の化合 物番号 1 5 1) の製造
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 85— 0. 96 (m， 9 H) , 1. 18 - 1 . 39 (m, 30 H) , 1. 8 - 1. 82 (m, 4 H) , 2. 1 2 (s, 3 H ) , 2. 】 6 - 2. 34 (m， 3 H) ， 3. 93 (m, 1 H) , 4. 12 (m， 1 H) ， 4. 25 (m, 1 H) , 4. 43 - 4. 58 (m, 1 H) ， 6. 05 ( d, J = 8. 3 Hz, 1 H) , 6. 1 7 (d， J = 4. 6 Hz, 1 H) , 7. 1 5 (d, J = 6. 9 Hz, 1 H) . 実施例 13 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— （ （S) — 4一メチル— 2 —テトラデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン （ 表一 2の化合物番号 158) の製造
融点： 1 1 4〜 1 15 °C
I R (KB r , cm"1) ： 3304, 1 748, 1 696, 1 653, 1 54
1.
NMR (CDC 13 , <5) : 0. 82 - 1. 0 1 (m， 9 H) ， 1. 26 (m ， 22 H) , 1. 42 - 1. 7 5 (m, 5 H) , 1. 86 (m, 1 H) , 2. 1 1 (s, 3 H) , 2. 37 (m, 1 H) , 3. 88 - 4. 20 (m, 5 H) , 4 . 59 (m, 1 H) , 4. 9 8 (m, 1 H) , 6. 】 6 (d, J = 4. 6Hz,
4 1 H) , 6. 3 1 (d, J = 9. 7 H z, 1 H) . 実施例 1 4 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— （ （S) — 2—へキサデシ ルスルホニルァミノ一 4ーメチルバレリルァミノ） テ卜ラヒ ドロフラン （表一 2 の化合物番号 1 76) の製造
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 86 - 0. 97 (m， 9 H) , 1. 2 1 - 1 . 4 1 (m, 3 OH) , 1. 45— 1. 89 (m, 3 H) , 2. 1 2 (s, 3 H ) , 2. 98 (m, 2 H) , 3. 85 (m， 1 H) , 3. 98 (m, 1 H) , 4 . 1 5 (m, 1 H) ， 4. 60 (m, 1 H) , 4. 76 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) , 6. 1 8 (d， J = 4. 6Hz， 1 H) , 6. 32 (d, J = 8. 6 H z, 1 H) . 参考例 1、 実施例 1及び実施例 8と同様の方法により、 実施例 1 5〜実施例 2 2の化合物を製造した。 以下、 その物性値を記す。 実施例 1 5 (3 S) - 3 - ( (S) — 4—メチルー 2— トリデシルォキシカル ボニルアミノバレリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル （表一 1の化合物 番号 43 ) の製造
融点： 75〜 76 C
I R (KB r, cm-つ ： 3302, 1696, 1649, 1 545.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 89 - 1. 02 (m， 9 Η) , 1. 15- 1 . 40 (m, 1 9 Η) , 1. 45 - 1. 75 (m, 5 Η) , 1. 80 (m, 1 Η ) , 2. 05 (m， 1Η) , 2. 38 (m, 1 Η) ， 3. 86 (m, 1 Η) , 3 . 96 - 4. 25 (m, 4. 6 Η) , 4. 35 (m, 1 Η) ， 4. 48 (s, 0 . Η) , 5. 2 7 (d， J = 2. 4Hz, 0. 6 Η) , 5. 33 (d d， J = 3. 8Hz, 3. 8 Η ζ, 0. 4 Η) , 5. 40 (d, J = 7. 8 Hz, 1 Η) , 6. 72 (d， J = 7. 8Η ζ, 1 Η) . 実施例 1 6 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ— 3— ( (S) 一 4ーメチル— 2
SS —トリデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ） テトラヒドロフラン （表 一 2の化合物番号 1 5 7) の製造
融点： 1 1 2 °C
I R (KB r, cm-リ : 3 3 0 4, 1 7 4 8, 1 6 9 6， 1 6 5 5, ] 5 4
1.
NMR (CDC 13 , δ) ： 0. 8 8 ( t , J = 6. 4 H z, 3 H) , 0. 9 1 - 0. 9 9 (m, 6 H) , 1. 1 5— 1. 0 (m， 2 1 H) ， 1. 4 3— 1 . 7 7 (m, 4 H) ， 1. 8 7 (m, 1 H) ， 2. 1 1 (s, 3 H) , 2. 3 6 (m, 1 H) , 3. 9 5 (m, 1 II) , 4. 0 1 - 4. 2 0 (m, 4 H) , 4. 5 8 (m, 1 H) , 5. 0 5 (d, J = 8. 3 H z, 1 H) , 6. 1 7 (d， J = 4. 6 H z, 1 H) , 6. 3 6 (d, J = 7. 9 H z, 1 H) . 実施例 1 Ί (3 S) — 3— （ （S) — 4—メチルー 2—ペンタデシルォキシ力 ルボニルァミノバレリルァミノ） _ 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル （表一 1の化合 物番号 4 5 ) の製造
I R CKB r, cm -リ ： 3 3 0 2, 1 6 9 5, 1 6 4 9， 1 5 4 3.
NMR (CDC 13 , <5) : 0. 8 5 - 0. 9 6 (m, 9 H) , 1. 2 5 - 1
. 2 9 (m, 2 4 H) , 1. 5 0— 1. 8 9 (m, 6 Η) , 2. 2 9 (m, 0. 7 Η) , 2. 4 2 (m, 0. 3 Η) , 3. 8 1 - 4. 2 5 (m, 5 Η) , 4. 2 8 - 4. 4 1 (m， 1 Η) , 5. 2 4 (s, 1 Η) , 5. 2 6 (s, 0. 3 Η)
， 5. 3 2 (d， J = 4. 6 Η ζ, 0. 7 Η) , 6. 5 0 (s, 0. 3 Η) , 6
. 6 0 (d, J = 1. 8Hz, 0. 7 Η) . 実施例 1 8 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 4—メチル— 2 —ペン夕デシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ） テ卜ラヒドロフラン （ 表一 2の化合物番号 1 6 2) の製造
融点： 1 1 4〜 1 1 5で
I R (KB r , cm-リ ： 3 3 0 4, 1 6 9 3, 1 6 5 5, 1 5 4 5.
NMR (CDC 13 , δ ： 0. 8 8 (m， 3 Η) , 0. 9 1— 0. 9 9 (m ， 6 ID , 1. 2 3 - 1. 3 9 (m, 2 4 H) , 1. 5 1— 1. 6 9 (m, 5 H ) , 1. 8 4 (m, 1 H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 2. 3 6 (m, 1 H) , 3 . 9 2 - 4. 1 7 (m, 5H) , 4. 5 8 (m， 1 H) , 4. 9 8 (m， 1 H) ， 6. 1 6 (d， J = 4. 7 H z, 1 H) , 6. 3 1 (d， J = 8. 3 II z, 1 H) . 実施例 1 9 (3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2一テ卜ラデシルスルホニ ルアミノバレリルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル （表— 1の化合物番号
5 4 ) の製造
I R (KB r, cm-') ： 3 346, 1 6 43, 1 5 33.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 85 - 0. 90 (m, 3 Η) , 0. 9 - 0 . 9 8 (m, 6Η) ， 1. 2 5 - 1. 3 9 (m, 2 2 H) , 1. 5 6 - 1. 83 (m, 5H) , 2. 2 0 - 2. 3 8 (m, 1 H) , 2. 6 9 - 2. 8 1 (m, 1 H) , 2. 98 - 3. 04 (m, 2 H) , 3. 9 2— 3. 9 8 (m, 1 H) , 4 . 6 - 4. 58 (m， 2 H) , 5. 0 4 - 5. 0 7 (m, 1 H) , 6. 8 5 - 6. 8 7 (m, 1 H) . 実施例 2 0 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— （ （S) — 4一メチル— 2 —テトラデシルスルホニルアミノバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン （表一 2 の化合物番号 1 7 1) の製造
融点： 84〜 8 5。C
I R (KB r, cm- : 3 3 1 5, 1 6 5 1, 1 5 4 5.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 8 (m, 3 H) , 0. 94 - 0. 9 8 (m , 6 H) , 1. 2 3 - 1. 9 4 (m, 2 8 H) , 2. 1 2 (s, 3 H) , 2. 3
6 (m， 1 H) , 2. 9 8 (m, 2 H) , 3. 85 (m， 1 H) , 3. 9 7 (m , 1 H) , 4. 1 5 (m, 1 H) ， 4. 5 9 (m, 1 H) , 4. 7 4 (m, 1 H ) , 6. 1 7 (d， J = 4. 5Hz, 1 H) , 6. 3 2 (d, J = 8. 5 Hz, 1 H) . 実施例 2 1 (3 S) 一 3— ( (S) 一 4—メチルー 2—ペンタデシルスルホニ ルァミノバレリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル （表一 1の化合物番号 55 ) の製造
I R (KB r, cm-リ : 3348, 】 643, 1 54 1.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 85— 0. 90 (m, 3Η) ， 0. 94 -0 . 98 (m, 6 Η) , 1. 25— 1. 42 (m, 24 Η) , 1. 58- 1. 63 (m， 2 Η) , 1. 72 - 1. 86 (m, 3Η) , 2. 30 - 2. 39 (m， 0 . 8Η) , 2. 40 - 2. 58 (m， 0. 2 Η) , 2. 94 - 3. 02 (m， 2 Η) , 3. 80 - 3. 94 (m, 2 Η) , 4. 04 (m, 0. 2 Η) , 4. 1 0 - 4. 1 7 (m, 0. 8Η) , 4. 32 - 4. 4 1 (m， 1 Η) , 5. 00 - 5 . 05 (m, 1 Η) ， 5. 2 7 (m, 0. 2 Η) , 5. 34 (m, 0. 8 Η) , 6. 22 (d, J - 7. 2 Hz, 0. 2 H) , 6. 49 (d， J = 8. 1 II z , 0. 8 H) . 実施例 22 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4—メチル一 2 —ペン夕デシルスルホニルアミノバレリルァミノ） テトラヒドロフラン （表一 2 の化合物番号 1 72) の製造
融点： 80〜 8 1で
I R (KB r , cm -つ : 33 15, 1 651， 1548.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 88 (m， 3Η) ， 0. 92 - 0. 98 (m , 6Η) , 1. 23 - 1. 48 (m, 26 Η) ， 1. 50 - 1. 98 (m, 5Η ) , 2. 1 2 (s, 3Η) , 2. 97 (dd, J = 6. 9Hz， 3. 0Hz， 2 H) ， 3. 84 (m, 1 H) , 3. 96 (m, 1 H) ， 4. 1 5 (m， 1 H) , 4. 6 1 (m, 1 H) , 4. 69 (m， 1 H) , 6. 1 8 (d， J = 4. 5 H z ， 1 H) , 6. 30 (d， J = 9. 0 H z， 1 H) . 試験例 1 システィンプロテア一ゼ阻害活性の測定
m—カルパインは、 ラッ 卜の脳より文献 （J 0 u r n a 1 o f B i o 1 o g i c a 1 Ch em i s t r y, 259巻、 32 1 0ページ、 1 984年） 記
5S 載の方法により精製し、 その阻害活性は、 文献 （J o u r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y, 259巻、 12489ページ、 1 984 年） 記載の方法に準じて測定した。 その結果を表— 3に示す。
表— 3より、 本発明の化合物は、 パパイン、 カテブシン B、 カテブシン L、 力 ルパイン等のシスティンプロテア一ゼに対して、 強い阻害活性を示すことがわか る。
表一 3 (カルパインの阻害活性）
Figure imgf000061_0001
産業上の利用可能性
本発明の含酸素複素環誘導体は、 パパイン、 カテブシン B、 カテブシン H、 力 テプシン L、 カルパイン、 インタ一ロイキン 1 ?変換酵素等のシスティンプロテ ァ一ゼに対して強い阻害作用を示し、 また経口吸収性、 組織移行性、 細胞膜透過 性にもすぐれていることから、 筋ジストロフィー、 筋萎縮症、 心筋梗塞、脳卒中 、 アルツハイマー病、 頭部外傷時の意識障害や運動障害、 多発性硬化症、 末梢神 経のニューロパシー、 白内障、 炎症、 アレルギー、 劇症肝炎、 骨粗鬆症、 高カル シゥム血症、 乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等の治療薬として、 あるいは癌の増殖 抑制、 転移予防薬、 血小板の凝集阻害薬として用いることができる。

Claims

求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I )
Figure imgf000062_0001
0 0
II II
(上記一般式 （I ) 中、 R1 は R4 — C— 、 R4 -0-C- または
0
II
R4 - S— (R4 は CH〜C 20の直鎖状のアルキル基を表す） を表し、 R2 は
II
0
水素原子、 または CG 〜C "のァリール基で置換されていてもよい d 〜C10の
0
II
アルキル基を表し、 R3 は水素原子または R5 — C— (R5 は 〜C10の アルキル基を表す） を表し、 Aは 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよ い d 〜C3 のアルキレン基を表す） で表される含酸素複素環誘導体、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。
2. R2 が C6 ~C14のァリール基で置換されていてもよい d 〜C10のアル キル基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。
3. R2 力く C, 〜C10のアルキル基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化 合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。
0 0 0
II II II
4. R1 が R4 一 C— 、 R4 -0-C- または R4 - S- (R4
II
0
は C L3〜C 16の直鎖状のアルキル基を表す） を表すことを特徴とする請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。
5. Aが C, 〜C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項〗〜 4のい ずれかに記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。
0
II
6. R1 力く R" —C— (R4 は C14〜C16の直鎖状のアルキル ¾を表す） を表し、 R2 力く C, 〜C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子、 または
0
I！
R5 一 C— (R5 は d 〜C,0のアルキル基を表す） を表し、 Aが C, 〜C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶 媒和物またはその水和物。
7. R3 が水素原子を表すことを特徴とする請求項 6記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。
0
II
8. R3 力く R5 一 C— (R5 は C, 〜d。のアルキル基を表す） を表すこ とを特徴とする請求項 6記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物
0
II
9. R1 力く R4 -0-C- (R4 は C13〜C,5の直鎖状のアルキル基を表 す） を表し、 R2 力く ~C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または
0
!1
R5 — C一 (R5 は d 〜C10のアルキル基を表す） を表し、 Aが C, ~C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶 媒和物またはその水和物。
1 0. R3 が水素原子を表すことを特徴とする請求項 9記載の化合物、 その塩 、 その溶媒和物またはその水和物。
0
II
1 1. R3 力く R5 -C- (R5 は C, 〜C10のアルキル基を表す） を表す ことを特徴とする請求項 9記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和 物。 0
II
1 2. R1 力く R4 一 S— (R4 は C H〜C 16の直鉞状のアルキル Sを表
〇
す） を表し、 R2 が C、 〜C 10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または
0
II
R5 — C— (R5 は ， 〜C 10のアルキル基を表す） を表し、 Aが C , 〜C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶 媒和物またはその水和物。
1 3. R3 力 <水素原子を表すことを特徴とする請求項 1 2記載の化合物、 その 塩、 その溶媒和物またはその水和物。
0
II
1 4. R3 力く R5 — C一 (R5 は C , 〜C 10のアルキル基を表す） を表す ことを特徴とする請求項 1 2記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水 和物。
1 5. (3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2—ペンタデカノィルアミノバ レリルァミノ） — 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物またはそ の水和物。
1 6. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ一 3— （ （S) — 4ーメチルー 2—ぺ ンタデカノィルアミノバレリルアミノ） テ卜ラヒドロフラン、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。
1 7. (3 S) — 3— ( (S) — 2—へキサデカノィルアミノ一 4ーメチルバ レリルァミノ） — 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物またはそ の水和物。
1 8. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 2—へキサデカノィ ルァミノ一 4—メチルバレリルアミノ） テトラヒドロフラン、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。
1 9. ( 3 S) - 3 - ( (S) 一 2—へプタデカノィルァミノ一 4—メチルバ レリルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物またはそ の水和物。
2 0. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 2 プ夕デカノィ ルァミノー 4—メチルバレリルァミノ） テトラヒドロフラン、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。
2 1. (3 S) — 3— （ （S) — 4—メチル— 2—卜リデシルォキシカルボ二 ルアミノバレリルアミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和 物またはその水和物。
2 2. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— （ （S) — 4—メチル一 2—ト リデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ） テトラヒドロフラン、 その塩 、 その溶媒和物またはその水和物。
2 3. (3 S) - 3 - ( (S) - 4—メチルー 2—テトラデシルォキシカルボ ニルアミノバレリルアミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。
2 4. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3— （ （S) — 4一メチル一 2—テ トラデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ） テ卜ラヒドロフラン、 その 塩、 その溶媒和物またはその水和物。
2 5. (3 S) - 3 - ( (S) - 4—メチルー 2—ペン夕デシルォキシカルボ ニルアミノバレリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。
2 6. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— （ （S) — 4—メチル— 2—ぺ ンタデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ） テトラヒドロフラン、 その 塩、 その溶媒和物またはその水和物。
2 7. (3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2—テトラデシルスルホニルァ ミノ レリルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。
2 8. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— （ （S) — 4—メチル— 2—テ トラデシルスルホニルアミノバレリルァミノ） テ卜ラヒドロフラン、 その塩、 そ の溶媒和物またはその水和物。
29. (3 S) — 3— （S) — 4—メチルー 2—ペン夕デシルスルホニルァ ミノ レリルァミノ） 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。
3 0. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— （ （S) — 4一メチル— 2—ぺ ン夕デシルスルホニルアミ ノバレリルァミ ノ） テトラヒ ドロフラン、 その塩、 そ の溶媒和物またはその水和物。
3 〗. (3 S) - 3 - ( (S) - 2一へキサデシルスルホニルァミノ— 4ーメ チルバレリルァミノ） 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。
32. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3— （ （S) — 2—へキサデシルス ルホニルァミノ一 4ーメチルバレリルァミノ） テトラヒ ドロフラン、 その塩、 そ の溶媒和物またはその水和物。
3 3. 請求項 1〜3 2のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担 体を含有してなることを特徴とする医薬組成物。
3 4. 請求項 1〜3 2のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担 体を含有してなることを特徴とするシスティンプロテア一ゼの異常昂進に起因す る疾患のための医薬組成物。
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