WO1998011080A1 - Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
Definitions
- the present invention relates, as new products, to 3,4-d ⁇ aryloxazolone derivatives of general formula (I)
- cyciooxygenase pathway One of the biotransformation pathways for arachidonic acid is the cyciooxygenase pathway; it allows the transformation of arachidonic acid into PGG2 and then into PGH2.
- cyciooxygenase-1 COX-1
- COX-2 cyciooxygenase-2
- the first is a constitutive enzyme, expressed in most tissues, while the second which is expressed in some tissues such as the brain, is ducuble in the majority of tissues by numerous products, in particular by cytokines and mediators produced in during the inflammatory reaction.
- COX-1 Each enzyme plays a different role and the inhibition of COX-1 or COX-2 will cause consequences which are not identical.
- the inhibition of COX-1 will cause a reduction in the prostaglandms participating in homeostasis which can lead to side effects
- Inhibition of COX-2 will cause a decrease in prostaglandms produced in an inflammatory situation
- selective inhibition of COX-2 makes it possible to obtain a well-tolerated anti-inflammatory agent
- the compounds of the invention make it possible to obtain this selective inhibition Consequently, the compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they are endowed with anti-inflammatory and analgesic properties while being remarkably well tolerated in particular at the gastric level. . They will be particularly indicated for the treatment of inflammatory phenomena and for the treatment of pain.
- Mention may be made, for example, of their use in the treatment of arthritis, in particular rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, autoimmune diseases, lupus erythematous. They will also be indicated for the treatment of bronchial asthma, dysmenorrhea, tendinitis, bursitis, dermatological inflammations such as psoriasis, eczema, burns, dermatitis.
- They can also be used for the treatment of gastrointestinal inflammations, Crohn's disease, gastritis, ulcerative colitis, cancer prevention, in particular colon adenocarcinoma, prevention of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease, prevention of Stroke, epilepsy and prevention of premature uterine labor.
- the present invention also relates to the process for the preparation of said products and their applications in therapy.
- oxazole derivatives are described in the literature as having properties inhibit ⁇ ces of cyclooxygenase-2. Mention may be made of the compounds described in the following patent applications: WO 94/27980 (G.D. Searle and Co.)
- the compounds described in these documents are oxazole rings substituted in pos ⁇ t ⁇ on-2 essentially by alkyl chains, functionalized or cyclic alkyl and having rings in position 4 and 5, that is to say on atoms of carbon from the oxazole ring.
- oxazole derivatives very different from the compounds dec ⁇ ts because having on the one hand an oxo function in position -2, ie oxazolones and on the other hand, a aromatic ring in position -3, i.e. not on a carbon atom but on the nitrogen atom of the oxazole ring and finally an alkyl sulfonyl phenyl or a benzene sulfonamide in position -4, have remarkable selective inhibitors of cyclooxygenases-2.
- R represents: - a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
- A represents:
- X ,, X : and X 3 independently represent:
- R 3 being the hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 atoms
- phenyl ring or two of them can together form a methylene dioxy group.
- lower alkyl means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
- a lower alkyl radical is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyie, hexyl, isohexyl radical.
- Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
- - R represents a methyl radical or a group -NH 2
- - Xi represents the fluorine atom, the chlorine atom, a methyl radical
- - Xs represents the hydrogen atom or the chlorine atom
- the particularly preferred compounds of the invention are the following compounds: 3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4-methanesulfonylphenyl) -3H-oxazol-2-one
- a peracid such as for example metachloroperbenzoic acid in dichloromethane
- an oxidizing agent such as oxone in an acetone-water mixture or alternatively the sodium perborate in acetic acid to obtain l- (4- alkyl sulfonylphenyl) -l-alkanone of formula (II):
- R and R ' can also be the hydrogen atom, - in the case of the compounds of formula (I) in which R represents an NH group : a 4-alkyl benzenesulfonychloride of formula will be prepared
- R ′ is a lower alkyl radical of i to 6 carbon atoms or the hydrogen atom, by diazotization of an 1- (4-aminophenyl) -1-alkanone of formula:
- R ' is a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or the hydrogen atom.
- R and R ' can also be the hydrogen atom.
- R ' is a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or the hydrogen atom which, by treatment with trifluoroacetic acid diluted in dichloromethane, will lead to the bromoketones of formula (III')
- R ' is a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or the hydrogen atom.
- R and R ' represent a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
- R can also represent the group NH-j- and R * the hydrogen atom.
- Another route for preparing the derivatives of formula (V) consists in reacting the hydroxyketones of formula (IV) with an imidazoy-1-carboxamide derivative of formula (VI)
- A, X ,, X, and X are defined as above on the carbonyldii idazole in dichloromethane.
- R represents the group NH -
- trifluoroacetic acid allows, in addition to the cyclization, the departure of the terbutyl radical and the formation of the compounds of formula (I) in which R represents the group NH ,.
- the compounds of formula (I) as defined above are inhibitors of cyclooxygenase-2 and are endowed with a very good anti-inflammatory and analgesic activity associated with an excellent tolerance in particular gastric. These properties justify their application in therapy and the invention also relates, as medicaments, to the products as defined by formula (I) above.
- the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
- compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal, ocular, nasal or auricular route.
- These compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, transdermal systems, eye drops, aerosols and sprays and ear drops. They are prepared according to the usual methods.
- the active ingredient consisting of a quantity pharmaceutically effective at least one compound of formula (I) defined as above can be incorporated therein into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, stearate magnesium, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycé ⁇ des, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols. various wetting, dispersing or emulsifying agents, silicone gels. certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and coiorants.
- the invention also covers a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity making it possible in particular to favorably treat inflammatory phenomena and pain, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the above-mentioned formula (I) incorporated. in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
- a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity is prepared, making it possible in particular to favorably treat the various inflammations and pain.
- the invention also covers a pharmaceutical composition useful in the prevention of cancer, in particular colon adenocarcinoma, the prevention of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease, the prevention of Stroke, epilepsy and the prevention of premature uterine labor. .
- a composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg.
- Formulations in the form of suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations, transdermal preparations or plasters may also be used.
- the invention also covers a method of therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above is administered to this mammal.
- the compound of formula (I) either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg for oral administration, or in the form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg or in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations.
- This process allows in particular to favorably treat inflammatory phenomena and pain.
- the compounds of formula (I) can be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of an injectable solution .
- a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of an injectable solution .
- Other forms of administration such as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations can be considered.
- the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications by oral route in the form of tablets or capsules dosed from 1 mg to 1000 mg or parenterally in the form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
- the usable daily dose is between
- Example 1 (4-methanesulfonylphé ⁇ yl) -éthanone
- Example 9 4-fluorophenylcarbamic acid, 2- (4-methanesuIfonylphenyl) - 2-oxo-ethyl ester
- Example 1 16 The product of Example 1 16 is obtained by oxidation of 1- (4-methylthiophenyl) -2-propanone (II farmaco, 1974, p.73) according to the procedure of Example 1.
- Example 1 17 is obtained by bromination of the product of Example 1 16 according to the procedure of Example 4. Yield 100%, melting point 1 13 ° C.
- Example 1 18 is obtained by action of sodium formate Product of Example 1 17 according to the procedure of Example 7. Yield 70%, mp 86 ° C.
- Example 119 (4-fluorophenyl) -carbamic acid, 2- (4-methanesulfonyl phenyl) - 1-methyl-2-oxo-ethyl ester
- Example 120 3- (4-fluorophenyl) -4- (4-methanesuIfonylphenyl) -5-methyl-3H-oxazol-2-one
- Example 1 19 is cyclized in trifluoroacetic acid according to the procedure of Example 69.
- Example 121 The product of Example 121 is obtained by the action of 3,4-dichlorophenyl isocyanate on the product of Example 1 18 according to the procedure of Example 9 Yield 100%, non-crystallized
- Example 122 3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4-methanesulfonylphenyl) -5-methyl -3H-oxazol-2-one
- Example 122 4-C1
- X 3 H
- the product of Example 122 is obtained by cyclization of the product of Example 121 according to the procedure of Example 69 Yield 62%, melting point 213 ° C
- Example 124 The product of Example 124 is obtained by hydrogenation of the product of Example 89 according to the procedure of Example 123. Yield 43%, melting point 210 ° C.
- Example 123 2.4 g of the product of Example 123 are dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 104 ml of triethylamine, then 0 75 ml of acetyl chloride is added dropwise. After stirring for 24 h at room temperature, the tetrahydrofuran is evaporated and the residue taken up in water, crystallizes and is washed with ethanoi then acetone.
- Example 123 2.4 g of the product of Example 123 are dissolved in 50 ml of acetonitrile and 10 ml of anhydrous dimethylformamide and 1.7 ml of methyl isothiocyanate. The reaction mixture is heated to reflux until the reaction is complete, then concentrated and the residue is taken up in dilute hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate, then evaporated and the reaction solid is crystallized from isopropanol.
- the anti-inflammatory activity of the compounds of the examples was evaluated according to the method of edema with carrageenan and the analgesic activity according to the method of arthritis with kaolin.
- the anti-inflammatory activity is evaluated in rats by the test of carrageenan edema.
- results are expressed in the form of ID 50 , dose in mg / kg, calculated by linear regression, inducing 50% of the maximum reduction in the volume of edema obtained for each product tested.
- Example Anti-inflammatory activity Analgesic activity DI W (mg / kg) DE M (mg / kg)
- the studied molecule is preincubated for 10 minutes at 25 ° C with 2U of COX-1 (enzyme purified from seminal vesicles of ram) or 1U of COX-2 (enzyme purified from sheep placenta).
- Arachidonic acid (6 ⁇ M for COX-1,
- the study of gastric tolerance is carried out in the Charles River rat of CD strain weighing from 110 to 150 g.
- Six hours after the administration the animals are sacrificed , the stomachs are removed and opened according to the large curvature.
- Example DU o (confidence limit) mg / kg
- the first toxicology studies carried out show that the products of the examples do not induce any deleterious effect after oral absorption in rats at doses up to 300 mg / kg.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
La présente invention concerne les dérivés de 3,4-diaryloxazolone de formule (a) et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.
Description
Nouveaux dérivés 3.4-dιaryloxazolone. leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés 3,4-dιaryloxazolone de formule générale (I)
Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyciooxygenase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyciooxygenase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyciooxygenase- 1 (COX-1 ) et la cyciooxygenase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est expπmée dans quelques tissus comme le cerveau, est ducuble dans la majorité des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX-1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandmes participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires L' inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandmes produites en situation d'inflammation Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré
Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.
On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoide, la spondylarthπte, l'arthrite de la goutte, l'osthéoarthπte, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus
érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, de la maladie de Crohn, des gastrites, des colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du Stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.
Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Certains dérivés d'oxazole sont décrits dans la littérature comme possédant des propπétés inhibitπces de la cyclooxygénase-2. On peut citer les composés décrits dans les demandes de brevet suivantes : WO 94/27980 (G.D. Searle et Co. )
WO 96/19462 (Japan Tobacco) WO 96/19463 (Japan Tobacco)
D'une façon générale, les composés décrits dans ces documents sont des cycles oxazoles substitués en posιtιon-2 essentiellement par des chaînes alkyles, alkyles fonctionnalisées ou cycliques et possédant des cycles en position 4 et 5, c'est à dire sur des atomes de carbone du cycle oxazole.
Or, la demanderesse a découvert, de façon surprenante, que des dérivés d'oxazole très différents des composés décπts car possédant d'une part une fonction oxo en position -2, c'est à dire des oxazolones et d'autre part, un cycle aromatique en position -3, c'est à dire non pas sur un atome de carbone mais sur
l'atome d'azote du cycle oxazole et enfin un alkyl sulfonyl phényl ou un benzène sulfonamide en position -4, ont des propriétés inhibitrices sélectives de la cyclooxygénases-2 remarquables.
Ces dérivés 3,4-diaryloxazolone sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Formule (I) dans laquelle :
R représente : - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement -NH,
A représente :
- un cycle phényle
- un cycle pyridine R' représente :
- l'atome d'hydrogène
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
X,, X: et X3 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène
- un radical trifluorométhyle
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical S-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupement -NR,R;, R, et R. représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupement -NO,
- un groupement -CN - un groupement -COOR3, R3 étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes
- un groupement -NH-CO-R3, R3 ayant la même signification que ci-dessus,
- un groupement — NH— C— NH— R, . R3 ayant la même sisnification que ci-
Z dessus et Z étant l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène
- un cycle phényle ou encore deux d'entre eux peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyie, hexyle, isohexyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :
- R représente un radical méthyle ou un groupement -NH2
- A représente un noyau phényle,
- Xi représente l'atome de fluor, l'atome de chlore, un radical méthyle, - Xs représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore,
- X3 représente l'atome d'hydrogène,
- R' représente l'atome d'hydrogène
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les composés suivants : 3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one
3-(3-chloro-4-méthylphényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one
3-(3-chloro-4-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonyiphényl)-3H-oxazol-2-one
4-[3-(3,4-dichlorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-oxazoi-4-yl]-benzènesulfonamide
4-[3-(3-chlorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol-4-yl]-benzènesulfonamide
4-[3-(4-chlorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol-4-yl]-benzènesulfonamide
Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être obtenus de la façon suivante :
- dans le cas des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, on réalisera l'oxydation d'une l-(4- alkylthiophényl)-I-alcanone de formule :
dans laquelle R et R' représentent un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. R' pouvant également être l'atome d'hydrogène, à l'aide d'un peracide, comme par exemple l'acide métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane, ou d'agent oxydant comme l'oxone dans un mélange acétone- eau ou encore le perborate de sodium dans l'acide acétique pour obtenir les l-(4- alkyl sulfonylphényl)-l-alcanone de formule (II) :
(m
formule (IF) dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur de i à 6 atomes de carbone ou l'atome d'hydrogène, par diazotation d'une l-(4-aminophényl)-l-alcanone de formule :
formule (II") dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou l'atome d'hydrogène.
La bromation, à l'aide du brome dans l'acide acétique par exemple, des dérivés cétoniques de formule (II) conduira aux bromo cétones de formule (III)
formule (III) dans laquelle R et R' représentent un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R' pouvant être également l'atome d'hydrogène.
La bromation, par exemple à l'aide du brome dans le méthanol en catalysant par du peroxyde de benzoyle sous éclairage ultra violet, des composés de formule (II") conduira aux composés de formule
dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou l'atome d'hydrogène qui, par traitement à l'acide trifluoroacétique dilué dans le dichlorométhane, conduiront aux bromocétones de formule (III')
formule (UT) dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou l'atome d'hydrogène.
L'action du formate de potassium ou du sodium par chauffage dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, un mélange méthanol-acétone ou le diméthylformamide par exemple sur les bromocétones de formule (III) ou de formule (111') permettra d'obtenir les hydroxycétones de formule (IV)
Par l'action d'un isocyanate de formule :
formule (V)
dans laquelle, R', A, X,, X,et X3 sont tels que définis pour la formule (I) et R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou le groupement NH-|- .
Une autre voie de préparation des dérivés de formule (V) consiste à faire réagir les hydroxycétones de formule (IV) avec un dérivé de l'imidazoie-l-carboxamide de formule (VI)
La cyclisation des dérivés de formule (V) au reflux de l'acide trifluoroacétique conduit aux dérivés de formule (I).
Dans le cas où dans la formule (V) R représente le groupement NH — , l'acide trifluoroacétique permet, en plus de la cyclisation, le départ du radical terbutyle et la formation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement NH,.
Certains dérivés de formule (I) dans laquelle X,, X, ou X3 représente un groupement NH-CO-R, , NH-C(=Z)-NHR3, dans lesquels R, représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et Z l'atome d'oxygène ou de soufre, seront préparés à partir des dérivés de formule (I) dans
laquelle X,, X: ou X3 représente un groupement N , soit par action d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide R3COOH, soit par action d'un isocyanate ou d'un thioisocyanate de formule R3-N=C=Z selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Les dérivés de formule (I) dans laquelle X,, X, ou X3 représente un groupement NH: sont eux-mêmes obtenus par hydrogénation catalytique, en présence de nickel de Raney par exemple, des dérivés de formule (I) dans laquelle X,, X2 ou X3 représente un groupement nitro.
On peut noter enfin que dans les composés de formule (V) dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, la cyclisation en dérivés oxazolone a été également réalisée par chauffage dans le dimethoxyéthane ou encore dans un acide tel que l'acide acétique ou l'acide propionique.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité
pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycéπdes semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols. les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone. certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et coiorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti- inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur.
L'invention couvre également une composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement ia maladie d'Alzheimer, la prévention du Stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.
Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0, 1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de
traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols.
Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre
0,1 mg et 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 : (4-méthanesulfonylphéπyl)-éthanone
Formule (II) : R = CH3, R' = H
Une solution de 1036 g d'oxone et de 1 1.7 g d'EDTA (Ethylène diamine tétraacétique acide) dissous dans 3.8 1 d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution de (4-méthylthiophényl)éthanone (préparé selon J. Am. Chem. Soc. 1952 p. 5475) dans 1 1 d'acétone et 1.1 1 d'eau, la température étant maintenue inférieure à 32°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h après la fin de l'addition, puis 550 g de métabisulfite de sodium sont ajoutés par portions. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, le solide obtenu est repris dans l'eau, séché à l'étuve et recristallisé dans l'éthanol.
Rendement 165 g, 78 %, point de fusion : 128°C.
Exemple 2 : 4-acétyl benzènesulfonyie chlorure
Formule (II') : R' = H
100 g de para-aπuno acétophénone sont dissous dans 124 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est refroidi à 0°C. On ajoute alors une solution de 55.2 g de nitrite de sodium dans 90 ml d'eau en maintenant la température à 0°C. Après 1 h d'agitation, la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 23 g de chlorure cuivrique dans 600 ml d'acide acétique glacial saturé de dioxyde de soufre. Après agitation pendant 1 h à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans 2 1 de mélange glace-eau, puis essoré. Le solide orangé obtenu est lavé à l'eau, puis au pentane. Rendement 136 g, 84 %, point de fusion : I 86°C.
Exemple 3 : 4-acétyl-N-tert-butylbenzenesulfonamide
Formule (O") : R' = H
136 g du produit de l'exemple 2 sont ajoutés par portions à 196 ml de tert-butylamine dans 1.4 1 d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante, puis versé dans l'eau. Le solide obtenu est dissous dans du dichlorométhane , séché sur sulfate de magnésium, puis le dichlorométhane est évaporé. Rendement 77.4 g, 45 %, point de fusion 106°C.
Exemple 4 : 2-bromo-l-(4-méthanesulfonylphéπyl)-éthanone
Formule (III) : R = CH,, R' = H
38.5 mi de brome dissous dans 1 10 ml d'acide acétique sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 159 g du produit de l'exemple I dans 1.6 1 d'acide acétique et 1.6 ml d'acide chlorhydrique, puis le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, rincé à VCΆU puis dissous dans du dichlorométhane et séché sur sulfate de magnésium. Le dichlorométhane est évaporé, le résidu repris dans le pentane et filtré pour donner 100 g du produit attendu. Un second jet est obtenu en versant sur un mélange glace/eau le filtrat du mélange réactionnel, puis en filtrant et en traitant le précipité comme précédemment. Les deux jets sont ensuite réunis et recristallisés dans l'acide acétique.
Rendement 143 g, 64 %, point de fusion 130°C.
Exemple 5 : 4-(2-bromo-l,l-diméthoxyéthyl)-N-tert-butyl benzène sulfonamide
77.4 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 800 ml de méthanol, puis l'on ajoute 1.5 g de peroxyde de benzoyle et 14.6 ml de brome. Le mélange est agité pendant 18 h sous éclairage U.V. à température ambiante, puis essoré. Le filtrat est lavé par du méthanol puis par du pentane pour donner un solide blanc.
Rendement 81 g, 70 %, point de fusion 162°C.
Exemple 6 : 4-bromoacétyl-N-tert-butyl benzenesulfonamide
Formule (III') : R' = H
81 g du produit de l'exemple 5 dissous dans 420 ml de dichlorométhane sont versés goutte à goutte dans un mélange de 210 ml d'eau et 210 ml d'acide trifluoroacétique maintenu à 0°C. A la fin de l'addition, on laisse remonter la température à l'ambiante et l'on agite pendant 18 h. La phase organique est récupérée, lavée par l'eau jusqu'à obtenir un pH neutre, puis séchée et évaporée pour donner un solide blanc cassé. Rendement 65.9 g, 93 %, point de fusion 108°C.
Exemple 7 : 2-hydroxy-l-(4-méthanesulfonylphényl)-éthanoπe
Formule (IV) : R = CH3, R' = H
43 g du produit de l'exemple 4 sont dissous dans une solution de 66.4 g de formate de sodium dans 430 ml d'éthanol à 85 %. On chauffe au reflux pendant 45 minutes, puis le milieu réactionnel est concentré par évaporation. Le résidu est repris dans du dichlorométhane avec un peu d'éthanol, puis lavé par l'eau et par
l'eau salée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée pour donner un solide blanc.
Rendement 17.2 g, 52 %, point de fusion 130°C.
Exemple 8 : N-tert-butyl-4-hydroxyacetyl benzenesulfonamide
Formule (IV) : R = NH-C(CH3)2, R' = H
35.9 g du produit de l'exemple 6 sont dissous dans une solution de 46 g de formate de sodium dans 360 ml d'éthanol à 85 %. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 45 minutes, concentré par évaporation puis repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau salée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et le résidu cristallise dans l'éther pour donner un solide blanc cassé. Rendement 17,6 g; 61 %, point de fusion 134°C.
Exemple 9 : 4-fluorophénylcarbamique acide, 2-(4-méthanesuIfonylphényl)- 2-oxo-éthyl ester
Formule (V) : R = CH3, R' = H, A = phényl, X, = 4-F, X: = X3 = H
27 g du produit de l'exemple 7 et 19.7 g de 4-fluorophényi isocyanate sont dissous dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre et l'on ajoute une dizaine de gouttes de pyridine. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 24 h. Le solvant est évaporé et le résidu repris dans l'isopropanol pour donner un solide blanc.
Rendement 26.4 g, 59 %, point de fusion 120°C.
Les produits des exemples 10 à 54 de formule (V) ont été obtenus selon le mode opératoire de l'exemple 9, par réaction du produit de l'exemple 7 ou du
produit de l'exemple 8 avec un isocyanate ou un dérivé de l'imidazole-1- carboxamide (formule (VI)).
Formule (V) dans laquelle R' représente l'atome d'hydrogène et A un cycle phényle, sauf indication contraire.
Exemple R x, X, X, Rdt Pf
10 CH3 H H H 90% 175°C
11 CH, 4-C1 H H 67% 225°C
12 CH, 3-CH, H H 85% huile
13 CH3 3-C1 H H 77% 186°C
14 CH, 3-C1 4-C1 H 65% 209°C
15 CH, 3-F H H 64% 163°C
16 CH, 4-CH, H H 100% huile
17 CH3 2-CF, H H 100% brut
18 CH, 4-CF, H H 100% brut
19 CH, 2-C1 H H 100% brut
20 CH, 2-CH, H H 100% huile
21 CH, 3-CH, 5-CH3 H 100% huile
22 CH3 3-CF, H H 100% huile
23 CH, 3-C1 4-CH, H 60% huile
24 CH, 3-OCH, H H 63% 155°C
25 CH, 2-F 5-F H 74% 160°C
26 CH, 2-F 4-F H 56% 185°C
27 CH, 4-F 3-C1 H 56% 208°C
28 CH, 3-N(CH,)2 H H 48% brut
29 CH, 4-N(CH,)2 H H 49% brut
30 CH, 3-NO, H H 61 % 274°C
31 CH, 4-NO: H H 82% 240°C
Exemple R, x, X, X, Rdt Pf
32 CH, 4-OCH, 3-C1 H 26% brut
33 CH, 4-Br H H 68% 234°C
34 CH3 3-OCH, 4-OCH, 5-OCH, 53% brut
35 CH, 3-C1 4-C1 5-C1 43% 235°C
36 CH3 3-Br H H 57% 202°C
37 NHtBu 3-C1 H H 25% 167°C
38 CH, 3-F 4-F H 47% 216°C
39 NHtBu 4-C1 H H 37% 189°C
40 CH3 4-N(C3H5)2 H H 28% brut
41 NHtBu 4-F H H 57% 118°C
42 CH3 4-1 H H 32% 230°C
43 CH3 4-CO,Et H H 53% 192°C
44 CH, 3,4-OCH 2-O H 62% 185°C
45 NHtBu 3-F H H 80% 158°C
46 CH3 3-C1 4-N(CH3)2 H 36% 185°C
47 CH, 4-phényl H H 46% impur
48 NHtBu 4-CH, H H 58% 170°C
49 CH, 4-CH-(CH3)2 H H 52% 178°C
50 CH3 4-O-(CH2)3-CH, H H 53% 164°C
51 CH, 4-C = N H H 55% 238°C
52 CH, 4-Br 3-CI H 41 % 173°C
53 CH, 4-SCH3 H H 63% 159°C
54 CH, A = 3-pvridvl- 59% brut
Exemple 55 : lH-Imidazole-1-carboxamide, N-(3-chloro-4-fluorophényl)
Formule (VI) : A = phényl, X, = 4-F, X: = 3-C1
20 g de 3-chloro-4-fluoroaniline sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 24.5 g de carbonyldiimidazole dans 200 ml de dichlorométhane. Après agitation 24 h à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. L'huile obtenue est reprise dans le tert-butyl éther pour donner des cristaux blancs.
Rendement 14.2 g, 42 %, point de fusion 136°C.
Les produits de formule (VI) des exemples 56 à 67 où A représente un cycle phényle sauf indication contraire et de l'exemple 68 où A représente un cycle pyridine, sont obtenus selon le mode opératoire de l'exemple 55.
Exemple x, X, X, Rdt Pf
56 3-N(CH3)2 H H 49 % 140°C
57 4-N(CH,)2 H H 34 % 148°C
58 3-C1 4-OCH H 41 % brut
59 3-OCH, 4-OCH, 5-OCH, 87 % 162°C
60 3-C1 4-C1 5-C1 77 % brut
61 4-1 H H 100 % 150°C
62 3,4-O-ÇHrO H 51 % 134°C
63 4-phényl H H 47 % 170°C
64 -O-(CH:),-CH, H H 79 % 93°C
65 4-C=N H H 28 % 210°C
66 3-C1 4-Br H 94% brut
67 3-C1 4-NCCH,), H 40 % 100°C
68 A = 3-pvridvl 145°C
Exemple 69 : 3-(4-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol -2-one
Formule (I) : R = CH3, R' = H, A = phényl, X, = 4-F, X, = X, = H
26.4 g du produit de l'exemple 9 sont dissous dans 260 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est chauffé 2 h à reflux, puis filtré et évaporé. L'huile obtenue est reprise dans du dichlorométhane, lavée à l'eau puis au bicarbonate, puis passée sur du noir de carbone et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation, l'huile obtenue est cristallisée dans l'isopropanol et le solide obtenu est lavé par le méthanol à chaud pour donner un solide blanc.
Rendement 14.9 g, 68 %, point de fusion 165°C.
Les produits des exemples 70 à 1 15, de formule (I) ont été obtenus selon le mode opératoire de l'exemple 69.
Formule (I) dans laquelle R' représente l'atome d'hydrogène et A un cycle phényle sauf indication contraire.
Exemple R x, X, X, Rdt Pf
70 CH, H H H 32 % 193°C
71 CH, 4-C1 H H 71 % 204°C
72 CH, 3-CH, H H 17 % 187°C
73 CH, 3-C1 H H 80 % 171°C
74 CH, 3-C1 4-C1 H 84 % 193°C
75 CH, 3-F H H 64 % 147°C
76 CH, 4-CH, H H 33 % 204°C
77 CH, 2-CF, H H 1 1 % 187°C
78 CH, 4-CF, H H 12 % 198°C
79 CH, 2-C1 H H 37 % 162°C
Exemple R x, X, X, Rdt Pf
80 CH, 2-CH, H H 9% 189°C
81 CH, 3-CH, 5-CH, H 15% 161°C
82 CH, 3-CF, H H 11 % 153°C
83 CH, 3-C1 4-CH, H 18% 165°C
84 CH, 3-OCH, H H 75% I7TC
85 CH, 2-F 5-F H 73% 144°C
86 CH, 4-F 3-C1 H 71 % 17TC
87 CH, 3-N(CH,)2 H H 67% 148°C
88 CH, 4-(N(CH3)2 H H 73% 198°C
89 CH, 3-NO, H H 47% 210°C
90 CH, 4-NO, H H 63% 236°C
91 NH2 3-C1 4-C1 H 43% 100°C
92 CH, 3-C1 4-OCH, H 71 % 181°C
93 CH, 4-Br H H 71% 213°C
94 CH, 3-OCH, 4-OCH, 5-OCH, 68% 208°C
95 CH, 3-C1 4-C1 5-C1 65% 235°C
96 CH, 3-Br H H 86% 179°C
97 NH2 3-C1 H H 38% 170°C
98 CH, 3-F 4-F H 63% 175°C
99 NH, 4-C1 H H 39% 199°C
100 CH, 4-N(C2H5)2 H H 80% 226°C
101 NH 4-F H H 36% 223°C
102 CH, 4-1 H H 68% 208°C
103 CH, 4-CO.Et H H 79% 148°C
104 CH, 3,4-OC ι2-o H 59% 213°C
105 NH: 3-F H H 30% 163°C
106 CH, 4-N(CH,)2 3-C1 H 49% 162°C
Exemple R x, X, X, Rdt Pf
107 CH, 4-phényl H H 73 % 193°C
108 NH2 4-CH, H H 25 % 221°C
109 CH, 4-CH(CH,)2 H H 60 % 170°C
1 10 CH, 4-O-(CH2),-CH, H H 42 % 135°C
1 1 1 CH, 4-C=N H H 56 % 242°C
112 CH, 3-C1 4-Br H 66 % 177°C
1 13 CH, 4-SCH, H H 22 % 210°C
1 14 CH, A = 3-pyridyl H 17 % 189°C
1 15 CH, 2-F | 4-F H 64 % 149°C
Exemple 116 : l-(4-méthanesulfonylphényl)-propan-l-one
Formule (II) : R = CH„ R' = CH,
Le produit de l'exemple 1 16 est obtenu par oxydation de l-(4- méthylthiophényl)-2-propanone (II farmaco, 1974, p.73) selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Rendement 89 %, point de fusion 1 1 1 °C.
Exemple 117 : 2-bromo-l-(4-méthanesuIfonylphényl)-propan-l-one
Formule (III) : R = CH,, R' = CH,
Le produit de l'exemple 1 17 est obtenu par bromation du produit de l'exemple 1 16 selon le mode opératoire de l'exemple 4. Rendement 100 %, point de fusion 1 13°C.
Exemple 118 : 2-hydroxy-l-(4-méthanesulfonylphényl)-propan-l-one
Formule (IV) : R = CH„ R' = CH,
Le produit de l'exemple 1 18 est obtenu par action du formate de sodium sur le produit de l'exemple 1 17 selon le mode opératoire de l'exemple 7. Rendement 70 %, point de fusion 86°C.
Exemple 119 : (4-fluorophényl)-carbamique acide, 2-(4-méthanesulfonyl phényl)- l-méthyI-2-oxo-éthyl ester
Formule (V) : R = CH„ R' = CH„ A = phényl, X, = 4-F, X: = X, = H Le produit de l'exemple 1 19 est obtenu à partir du produit de l'exemple 118 selon le mode opératoire de l'exemple 9.
Rendement 48 %, point de fusion 196°C.
Exemple 120 : 3-(4-fluorophényl)-4-(4-méthanesuIfonylphényl)-5-méthyl-3H- oxazol-2-one
Formule (I) : R = CH,, R' = CH„ A = phényl, X, = 4-F. X: = X, = H
Le produit de l'exemple 1 19 est cyclisé dans l'acide trifluoroacétique selon le mode opératoire de l'exemple 69.
Rendement 70 %, point de fusion 204°C.
Exemple 121 : 3,4-dichlorophénylcarbamique acide 2-(4-méthanesulfonyl phényl)-l-méthyl-2-oxo éthyl ester
Formule (V) R = CH3, R' = CH3, A = phényl, X, = 3-C1, X2 = 4-C1, X3 = H
Le produit de l'exemple 121 est obtenu par action du 3,4-dichlorophényl isocyanate sur le produit de l'exemple 1 18 selon le mode opératoire de l'exemple 9 Rendement 100 %, non cristallisé
Exemple 122 : 3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-5-méthyl -3H-oxazol-2-one
Formule (I) R = CH3, R' = CH., A = phényl, Xt = 3-C1,
X2 = 4-C1, X3 = H Le produit de l'exemple 122 est obtenu par cyclisation du produit de l'exemple 121 selon le mode opératoire de l'exemple 69 Rendement 62 %, point de fusion 213°C
Exemple 123 : 3-(4-aminophéιιyl)-4-(4-méthanesuifonylphényl)-3H-oxazol-2- one
Formule (I) R = CH., R' ≈ H, A = phényl, X, - 4-NH2,
4 9 g du produit de l'exemple 90 sont dissous dans 120 ml de diméthyl formamide et l'on ajoute une quantité catalytique de nickel de Raney Le mélange réactionnel est agite à température ambiante sous de l'hydrogène a pression atmosphérique jusqu'à absorption de la quantité théorique, puis le dimethyl
formamide est évaporé, le résidu repris dans le dichlorométhane et extrait par une solution diluée d'acide chlorhydrique. La phase acide est basifiée par une solution de soude diluée et extraite par le dichlorométhane. Après évaporation, le résidu est cristallisé dans l'isopropanol. Rendement 61 %, point de fusion 274°C.
Exemple 124 : 3-(3-aminophényi)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2- one
Formule (I) R = CH., R'= H, A = phényl, X, = 3-NH2,
X2 ≈ X. = H
Le produit de l'exemple 124 est obtenu par hydrogénation du produit de l'exemple 89 selon le mode opératoire de l'exemple 123. Rendement 43 %, point de fusion 210°C.
Exemple 125 : N-{4-{4-(4-méthanesuIfonylphényl)-2-oxo-oxazoI-3-ylJ- phényl}-acétamide
Formule (I) R = CH?, R' = H, A = phényl, X, ≈ 4-NH-CO-CHj
X2 = X. = H
2.4 g du produit de l'exemple 123 sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre et 1 04 ml de triéthylamine, puis l'on ajoute goutte à goutte 0 75 ml de chlorure d'acétyle Après agitation 24 h à température ambiante, le tétrahydrofurane est évaporé et le résidu repris dans l'eau, cristallise et est lavé par l'éthanoi puis l'acétone.
Rendement 2 16 g, 80 %, point de fusion 261°C
Exemple 126 : l-{4-[4-(4-méthanesulfonylphényl)-2-oxo-oxazol-3-yl]-phényl} -3-méthyl thiourée
Formule (I) : R = CH,, R' = H, A = phényl, X, = 4-NH-CS-NH-CH, X, = X3 = H
2.4 g du produit de l'exemple 123 sont dissous dans 50 ml d'acétonitrile et 10 ml de diméthylformamide anhydre et 1.7 ml d'isothiocyanate de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux jusqu'à ce que la réaction sou complète, puis concentré et le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique dilué, et extrait par le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée et le solide réactionnel est cristallisé dans l'isopropanol.
Rendement 1.1 g, 38 %, point de fusion 213°C.
PHARMACOLOGIE
L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la méthode de l'arthrite au kaolin.
Méthodes
Activité anti-inflammatoire :
L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 ml/100 g (n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 ml 100 g), une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 % .
Les résultats sont exprimés sous forme de DI50, dose en mg/kg, calculée par régression linéaire, induisant 50 % de la diminution maximale du volume de l'oedème obtenue pour chaque produit testé.
Activité analgésique :
L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 ml 100 g (n = 10 animaux par dose). Les résultats sont exprimés sous forme de DE,,,, dose en mg kg induisant 50 % de diminution des cotations maximales obtenues dans le lot contrôle, calculée par régression linéaire.
Exemple Activité anti-inflammatoire Activité analgésique DIW (mg/kg) DEM (mg/kg)
69 2.2 4.8
70 2.3 4.6
71 6.2 26.6
73 3.0 3.5
74 4.7 11.2
75 3.9 6.9
76 nt 35.9
78 nt 49.7
79 nt 15.3
80 5.7 nt
86 2.5 4.1
87 17.9 nt
88 5.9 7.3
91 2.2 1.1
93 2.9 12.7
96 2.3 nt
97 4.9 3.5
99 1.4 1.3
101 3.3 2.1
105 7.2 < 10 non teste
Inhibition des activités enzymatiques COX-1 et COX-2
La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25°C avec 2U de COX-1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX-2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 μM pour la COX-1,
4 μM pour la COX-2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de
5 minutes à 25°C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est arrêtée par un ajout de HCI IN et la PGE2 produite est dosée par EIA.
Les résultats sont exprimés sous forme de CI50 , concentration en μM correspondant à 50 % de l'inhibition de l'activité enzymatique maximale sur la COX-1 et sur la COX-2 (n = 1 à 4 déterminations).
Exemple Inhibition de la COX-2 Inhibition de la COX-1 Sélectivité CI50 (μM) CIJO (μM) Rapport
COX-l/COX-2
69 0.706 > 600 > 850
70 1.203 > 600 > 498
71 0.436 > 100 > 229
72 0.517 > 100 > 193
73 0.439 227 517
74 0.165 1 16.5 706
75 1.326 > 600 > 452
76 0.842 > 100 > 118
78 0.870 > 100 > 1 15
79 2.58 > 100 > 39
80 2.76 > 100 > 36
81 1.545 > 100 > 65
Exemple Inhibition de la COX-2 Inhibition de la COX-1 Sélectivité CIso (μM) CI50 (μM) Rapport
COX-l/COX-2
83 0.282 > 300 > 845
86 0.366 > 300 > 819
88 1.39 100 72
89 1.28 > 100 > 78
91 0.083 5.72 69
92 0.641 > 600 > 936
93 0.481 > 100 208
97 0.197 51.2 260
99 0.103 15.2 148
101 0.298 53 178
102 0.493 300 609
105 0.269 315 1170
108 0.29 64 221
1 12 0.162 34 210
1 15 1 00 > 100 > 100
122 0.36 194 539
TOLERANCE
Tolérance gastrique :
L'étude de la tolérance gastrique est réalisée chez le rat Charles River de souche CD pesant de 110 à 150 g. Les animaux sont soumis a une diète hydrique 24 h avant l'administration du produit ou du véhicule seul par voie orale à raison de 1 ml/100 g (n = 6 animaux par dose) Six heures après l'administration, les animaux sont sacrifiés, les estomacs sont prélevés et ouverts selon la grande
courbure. Le nombre de points et sillons hémorragiques par estomac identifiés macroscopiquement permet d'établir un index d'ulcération (0 : pas de lésion, 1 : 1 à 2 lésions, 2 : 3 à 4 lésions, 3 : 5 à 8 lésions, 4 : 9 à 16 lésions, 5 : plus de 17 lésions) et d'estimer la dose ulcérigène 50 % (DU5„ = dose exprimée en mg/kg induisant 4 à 5 lésions).
Exemple DU;o (limite de confiance) mg/kg
69 > 300
73 > 1000
74 > 1000
75 > 1000
86 > 1000 indométhacine 8.3 (5.8-1 1.8)
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.
Claims
1. Dérivés de 3,4- -diaryloxazolone < caractérisés en ce qu 'ils répondent à la formule générale (I):
Formule (I) dans laquelle :
R représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NH,
A représente :
- un cycle phényle
- un cycle pyridine
R' représente : - ' ' atome d ' hydrogène
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
X,, X, et X, représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène
- un atome d'halogène - un radical trifluorométhyle
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical S-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupement -NR,R,, R; et R, représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement -NO2
- un groupement -CN
- un groupement -COOR3, R3 étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes - un groupement -NH-CO-R?, R3 ayant la même signification que ci-dessus,
- un groupement — NH~ C-NH— R3 , R3 ayant la même signification que ci-
Z dessus et Z étant l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène
- un cycle phényle ou encore deux d'entre eux peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy
2. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente le radical méthyle ou un groupement -NH2
3. Dérives selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que A est un phényle.
4 Dérives selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Xi représente l'atome de fluor, l'atome de chlore, un radical méthyle, X représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore et X3 représente l'atome d'hydrogène 5 Dérives selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que
R' représente l'atome d'hydrogène
6 Dérivés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composes suivants 3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one
3-(3-chloro-4-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one
4-[3-(3-chlorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol-4-yl]-benzènesulfonamide
4-[3-(3-fluorophényl)-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol-4-yl]-benzènesulfonamide
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend la cyclisation d'un ester d'acide carbamique de formule (V)
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du Stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
1 1. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 8, 9 ou 10 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0, 1 mg à 500 mg.
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