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WO1998030548A1 - AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE - Google Patents

AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE Download PDF

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Publication number
WO1998030548A1
WO1998030548A1 PCT/JP1998/000071 JP9800071W WO9830548A1 WO 1998030548 A1 WO1998030548 A1 WO 1998030548A1 JP 9800071 W JP9800071 W JP 9800071W WO 9830548 A1 WO9830548 A1 WO 9830548A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
fluoro
indazo
indazole
added
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000071
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kyoichi Maeno
Hideki Kubota
Itsuro Shimada
Shuichi Sakamoto
Shin-Ichi Tsukamoto
Fumikazu Wanibuchi
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP53075298A priority Critical patent/JP3560986B2/ja
Priority to AU53432/98A priority patent/AU5343298A/en
Publication of WO1998030548A1 publication Critical patent/WO1998030548A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Definitions

  • the present invention relates to a 5-HT 2c receptor agonist comprising, as an active ingredient, an aminoalkylindazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further regarding aminoalkyl indazoles derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a 5-HT 2 c receptor work for drugs. Background art
  • 5-HT 2 C receptor agonists are useful for the prevention or treatment of the above-mentioned diseases, and in particular, there is no effective treatment method that has been abandoned as a non-disease such as sexual dysfunction and sexual dysfunction. It is considered that it is also useful.
  • 5-HT 2 C receptor agonists For such 5-HT 2 C receptor agonists, several compounds have been known so far.
  • the compounds disclosed therein are only indole derivatives, tricyclic pial derivatives and tricyclic pyrazole derivatives.
  • the present inventors have, 5-HT 2 C receptor agonists result of intense study regarding, amino alkyl fin Dazo Ichiru derivative Shi pairs 5-HT 2 c receptor compared to Indoru derivatives mightier, affinity have sex, and completed also found present invention to have a selectivity for 5-HT 2 a and 5-HT receptors. Furthermore, it has been found that these aminoalkylindazole derivatives have high activity even in animal models. That is, the present invention relates to a medicament comprising, as an active ingredient, an aminoalkylindazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has strong affinity and selectivity for 5-HT 2 C receptor.
  • an aminoalkylindazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which has strong affinity and selectivity for 5-HT 2 C receptor.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a therapeutic agent for central nervous system diseases such as sexual disorders, sexual dysfunction, anorexia dysfunction, anxiety, depression or sleep disorders, is used as an active ingredient.
  • the object of the present invention is to provide a drug comprising the compound (I) of the present invention, which is preferably a therapeutic agent for sexual dysfunction or sexual dysfunction, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. is there.
  • A may have a substituent having 2 to 6 carbon atoms, and may be a linear or branched alkylene group or cycloalkane
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aryl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino Group, nitro group or cyano group)
  • the present invention provides a general compound having strong affinity and selectivity for 5-HT 2 C receptor as follows:
  • the aminoalkylindazole derivative AI represented by the formula (II) is a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound (II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is intended to provide a pharmaceutical composition comprising a carrier.
  • A may have a substituent having 2 to 6 carbon atoms t, linear or branched alkylene group or cycloalkane
  • R 1 and R 2 the same or different, and a hydrogen atom, a lower alkyl group or R 1 may combine with R 2 or A to form a nitrogen-containing saturated heterocycle
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aryl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino Group, nitro group or cyano group, provided that when R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkanoylamino group or a nitro group, R 1 is hydrogen Indicates the meaning of the atom)
  • Preferred compounds are the compounds (II) of the present invention wherein A is an ethylene or propylene group, and more preferably the compounds of the present invention wherein R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, and particularly preferably 2- (5,6-dichloro-1H-indazole-11-yl) ethylamine Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • S 6-fluoro-1H-indazole-11-yl) -11-methylethylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention (1, II) will be described in detail.
  • 5-HT 2C receptor agonist is a compound that has an affinity for 5-HT 2C receptor and has an agonistic or antagonistic action.
  • the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms examples include ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, Ethil Echire
  • “Cycloalkane” means a monocyclic hydrocarbon ring group having 3 to 8 ring atoms, and specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like. And preferably pentane and pentane, and particularly preferably pentane.
  • lower alkyl group specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl or isohexyl
  • hexyl group and the like can be mentioned, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • nitrogen-containing saturated heterocycle means a 3- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocycle, specifically, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, hexahydroazepine or octahydroazosine.
  • pyrrolidine and piperidine are particularly preferred, and particularly preferred is pyrrolidine.
  • halogen atom includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and is preferably a fluorine or chlorine atom.
  • “Lower alkoxy group” means an oxy group substituted by the lower alkyl group.
  • Aryl lower alkoxy group means the above lower alkoxy group substituted by the aryl group.
  • aryl group means a carbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, for example, phenyl, trithyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, anthryl or And a phenyl group.
  • a phenyl group is preferred.
  • the “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which the above lower alkyl group is substituted by 1 or 2 groups.
  • “Lower alkanoylamino” means a carbonylamino group substituted by the lower alkyl.
  • the substituent “may have a substituent” means the above-mentioned halogen atom or lower alkoxy group.
  • the compound (III) of the present invention may have an asymmetric carbon atom depending on the type of the group. Therefore, the compound (III) of the present invention includes a mixture of optical isomers and an isolated one.
  • the compound (III) of the present invention can form an acid addition salt.
  • the compounds of the present invention also include these salts.
  • Specific examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and the like.
  • Organic acid such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the compound (III) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated as various solvates such as hydrates and ethanolates, or as polymorphic substances thereof.
  • the compounds of the present invention also include various hydrates and solvates of the above-mentioned type.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (II) can be synthesized, for example, by the following method, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto.
  • (iv) ⁇ ⁇ Middle, ⁇ . ( 4) is as described above, (D) is a straight chain or branched alkylene group having 6 carbons, and (E) is a halogen atom, a tosyloxy group or a mesyloxy group. And the like, or a group which can be easily converted to an amino group such as a cyano group, an azido group, a nitro group, an amino group protected with a commonly used protecting group, or a hydroxyl group.
  • D and E may combine to form a nitrogen-containing saturated ring.
  • the raw material (IV) of the compound of the present invention can be easily produced by subjecting the indazole derivative (III) to a conventional alkylation reaction.
  • a conventional alkylation reaction For example, an alkylation reaction using an alkyl halide, an alkyl tosylate, an alkyl mesylate or an epoxide derivative can be performed.
  • E is a hydroxyl group
  • esters of tosylic acid and mesylic acid can be easily produced by using a standard esterification reaction, and phthalimid derivatives can be easily produced by using Mitsunobu reaction or the like.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and A are as described above, and X represents a leaving group such as a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, etc.
  • the compound (I, II) of the present invention can be produced by converting the compound represented by the general formula (IVa) into a corresponding amino compound.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a suitable solvent, in the presence of a suitable base if necessary, under cooling or heating, or, if necessary, in a sealed reaction vessel.
  • the compounds (Ia, IIa) of the present invention can be produced by reducing the nitrile compound represented by the general formula (IVb) and converting it into the corresponding amino compound.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a suitable inert solvent, preferably in tetrahydrofuran, if necessary, in the presence or absence of a suitable Lewis acid, using a suitable reducing agent, under cooling or heating. , Preferably at room temperature.
  • a suitable inert solvent preferably in tetrahydrofuran
  • a suitable reducing agent Preferably at room temperature.
  • the Lewis acid include aluminum chloride
  • examples of the reducing agent include a hydride complex such as lithium aluminum hydride.
  • This reaction can also be carried out by catalytic hydrogenation on a metal catalyst using a suitable solvent such as ethyl acetate, alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as ethyl acetate, alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or a mixture thereof.
  • RRR 4 and A are as described above, and Y represents a group that can be easily converted to an amino group such as an azido group, a nitro group, or an amino group protected with a commonly used protecting group.
  • a and Y may combine to form a nitrogen-containing saturated heterocycle.
  • the compounds (Ia, IIa) of the present invention can be produced by converting the compound represented by the general formula (IVc) to the corresponding amino compound.
  • this reduction reaction is carried out in the presence or absence of a suitable inert solvent, and if necessary, in the presence or absence of a suitable Lewis acid, by cooling or heating using a reducing agent.
  • a suitable inert solvent for example, ethyl acetate, alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid, water or The reaction can also be carried out by using catalytic hydrogenation on a metal catalyst using these mixtures or by using triphenylene.
  • the present reduction reaction can be carried out by catalytic hydrogenation on a metal catalyst using an appropriate solvent, for example, ethyl acetate, alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or a mixture thereof.
  • an appropriate solvent for example, ethyl acetate, alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a suitable solvent, using a metal (eg, iron, tin) or the like, in the presence of an acid catalyst, and under cooling or heating.
  • Y represents an amino group protected by a commonly used protecting group
  • the amino group can be converted into an amino group by deprotection according to a conventional method.
  • the protecting group is a phthalimid group
  • a similar method described in Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, INC. Can be used. If the protecting group is a normal acyl group, it can be easily deprotected under acidic or basic conditions.
  • the compound (I, II) of the present invention can be produced by N-alkylating the compound represented by the general formula (Ia, IIa) produced by the second to fourth processes.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a suitable solvent, in the presence of a suitable alkylating agent, preferably a lower alkyl halide (eg, propyl iodide), and if necessary, a suitable base as a deoxidizing agent, and then cooling or heating.
  • a suitable alkylating agent preferably a lower alkyl halide (eg, propyl iodide)
  • a suitable base as a deoxidizing agent
  • a reductive alkylation reaction can also be performed as the present alkylation reaction.
  • a reducing agent such as a borohydride reagent (for example, sodium borohydride) is used, and if necessary, an acid catalyst, preferably a mineral acid or
  • an appropriate lower alkyl aldehyde eg, (Propanal) can be reacted.
  • the compound (I, II) of the present invention is obtained by reacting the compound represented by the general formula (V) with a hydrazine derivative (VI) to lead to a hydrazone (VII), and further converted to (VIII) by an intramolecular cyclization reaction. If necessary, it can be produced via desired functional group conversion.
  • the reaction for producing the hydrazone compound (VII) is carried out in the presence or absence of a suitable solvent, preferably in an alcohol, and, if necessary, in the presence or absence of a suitable acid or base, with a suitable substituted hydrazine (VI) (Eg, 2-hydrazinoethanol) under cooling or heating, preferably at room temperature.
  • a suitable solvent preferably in an alcohol
  • a suitable substituted hydrazine (VI) Eg, 2-hydrazinoethanol
  • the intramolecular cyclization reaction is carried out in the presence or absence of a suitable solvent, preferably in dimethylformamide, and, if necessary, in the presence or absence of a suitable acid or base (for example, in carbon dioxide lime).
  • a suitable solvent preferably in dimethylformamide
  • a suitable acid or base for example, in carbon dioxide lime
  • the reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C. under cooling or heating.
  • the (VIII) thus obtained can be produced, if necessary, by converting it to the compound (1, II) of the present invention by a method similar to Production Methods 1 to 5.
  • the salt of the compound of the present invention (I, II) can also be produced by subjecting the salt to a conventional salt-forming operation.
  • the compound of the present invention (1, II) thus produced is isolated and purified as a salt, a hydrate, a solvate, or a polymorphic substance of the compound as free. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, reconstituted products, and valley chromatography.
  • Various isomers can be separated by selecting an appropriate starting compound or by utilizing a difference in physical properties between the isomers.
  • the optical isomers can be sterically selected by selecting an appropriate raw material or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active acid or base). It can lead to scientifically pure isomers.
  • the compound of the present invention has a strong affinity and selectivity for 5-HT 2C receptor and is also effective in animal models, so that it can be used in central nervous system diseases such as sexual disorders, sexual dysfunction, and appetite regulation. It is useful for treating disorders, anxiety, depression, sleep disorders, etc.
  • 5-HT 2 c and 5 -HT 2 A receptor were performed by [3 H] 5- HT binding assay according to the method of 191-196 (1992).
  • Rat penile erection-inducing action 5-—The ability to induce penile erection by HT 2 C receptor stimulation is known (Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol., 135, 179-184 (1987) ). The test compound was administered to the rat. Immediately after the administration, the number of penile erections for 30 minutes was measured and compared with the minimum effective dose at which a statistically significant response was observed. Table 2 shows the results. Table 2 Animal model using rat
  • the indazole derivative of the present invention is an animal compared to the indole derivative of EP 655440.
  • the model showed a much higher activity of 10 times or more.
  • the compound of the present invention is effective in animal models using rats, and is therefore useful for treating central nervous system diseases such as sexual dysfunction or sexual dysfunction.
  • compositions containing one or more of the compound (I, 11) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, etc. as an active ingredient are usually used.
  • the clinical dose of the compound of the present invention (I, II) for humans is appropriately determined according to the individual case in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, administration route, and the like. Normally, per adult, 10 mg to 100 mg per day, preferably in the range of 50 mg to 200 ⁇ ⁇ orally once or several times a day, or adult Per person Or from 1 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 100 mg per day, administered intravenously once to several times a day, or 1 hour to 24 hours a day It is administered intravenously over a period of time.
  • a smaller amount of t or less than the above dose may be sufficient.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and stabilizers such as lactose.
  • a solubilizing agent such as glutamate or aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or with a gastric or enteric film, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). is there.
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. .
  • Reference Example 20 (6-Methoxy Iff-Indazo-1-ru) Acetonitrile
  • Reference Example 21 2- (6-Fluoro-1H-Indazo-1-ru) Propionnitrile
  • Example 1 Under an argon stream, 0.30 g of lithium aluminum hydride was suspended in 0 ml of tetrahydrofuran, and 0.97 g of aluminum chloride was added thereto under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. To this suspension, a tetrahydrofuran solution (5 ml) of 1.28 g of (4-fluoro-1H-indazo-1-yl) acetonitrile was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . Methanol was added to the reaction solution, and the excess reagent was separated by ft.
  • Example 7 2- (5-nitro-1 1 / -1-indazole-1-yl) ethylamine hydrochloride
  • Raw material (5-nitro-1 indazole-1-yl) acetonitrile
  • Example 8 2- (5-Chloro-1-indazo-1-yl) ethylamine hydrochloride
  • Raw material (5-chloro-1-H-indazol-1-inole) acetonitrile
  • Example 9 2- (5-Bromo-1 ⁇ -indazo 1-l-inole) ethylamine hydrochloride
  • Raw material (5-bromo-1 1-indazo 1-l 1-inole) acetonitrile
  • Example 11 1 2 (5-bromo-6-fluoro-1H-indazo-1-ru-1-yl) ethylamine hydrochloride
  • Example 14 2- (5-butyl-1H-indazole-1-inole) Ethylamine hydrochloride
  • Raw material (5-butyl-1H-indazo-1-ru-1-yl) acetate
  • Methanesulfonic acid 2- (5-fluoro-1 ⁇ -indazole-1-yl) ethyl
  • a mixture of U.2 g and getylamine 2.O ml was placed in a 10 mj sealed vessel and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was made basic by adding a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and then extracted with chloroform.
  • the combined organic layer was washed with saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3 9 5_Fluoro-11- (2-piperidine-1-1-ylethyl) -Iff-Indazole hydrochloride
  • Methanesulfonic acid 2 (5-Fluoro-1 fi-Indazo-1-ru 1-yl) Ethyl and piperidine
  • Example 42 Dissolve 0.20 g of tert-butyl canolebamic acid in 20 ml of ethanol, and add 4N ethyl acetate solution of hydrochloric acid acetate (1 Om). The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The resulting crystals were collected by filtration and then recrystallized from ethanol to obtain 0.15 g of 2- (5-amino-indazo-1-yl) ethylamine hydrochloride.
  • 6-Fluoro 1- (1-benzo-1-pyrrolidine) was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, using 6-fluorindazole and 1-benzoylpyrrolidine-13-yl methanesulfonate as starting materials. Dissolve 0.38 g of 1H-indazole in 10 ml of acetic acid, add 5 ml of 6 N hydrochloric acid, heat to reflux for 6 hours, and remove the solvent under reduced pressure. Distilled off. After adding saturated aqueous ammonia, the solvent was again distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. This was dissolved in ethanol, and 67 mg of fumaric acid was added, followed by stirring for 10 minutes.
  • the mixture was stirred for 6 days under a hydrogen atmosphere at 3 atm.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel chromatography. This was dissolved in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added and the mixture was stirred, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crystals were washed with ethanol to obtain 0.04 g of (S) -2- (6-hydroxy-1H-indazole-11-yl) -1-methylethylamine fumarate.
  • ⁇ R nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (unless otherwise specified MSO- d 6, TMS internal standard)

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Description

明 細 書
5 - H T 2 c受容体作用薬及びァミノアルキルィンダゾール誘導体 技術分野
本発明は、アミノアルキルインダゾール誘導体又は製薬学的に許容されるその塩 を有効成分とする 5— H T 2 c受容体作用薬に関する。 さらに 5— H T 2 c受容体作 用薬であるアミノアルキルインダゾール誘導体又は製薬学的に許容されるその塩 に関する。 背景技術
高齢化社会の到来と共に高齢者の生活向上 ·改善が見直されるようになり、今ま で性障害、性機能障害等の病気ではないと諦められていた疾患に対しても、予防又 は治療への焦点が当てられるようになってきた。
5— Η Τ 2 ϋ受容体は、 主に中枢に分布しており、 その役割は十分には解明され ていないが、 中枢神経系疾患、 例えば、 性障害、 性機能障害、 食欲調節障害、 不安、 うつ、 睡眠障害等に関与していると考えらている。 従って 5— H T 2 C受容体作用 薬は上記疾患の予防又は治療に有用であり、特に今まで性障害、性機能障害等の病 気ではないと諦められていた有効な治療法が無し、疾患にも有用であると考えられ る。
このような 5— H T 2 C受容体作用薬については、 これまでにいくつかの化合物 が知られている。例えば、 EP 655440、 EP 657426、 EP 700905、 J. Med. Chem., 40, 2762 (1997)では 5 H T 2 c受容体に親和性を有する化合物が中枢神経系疾患、例えば、 性障害、 不安、 うつ、 睡眠障害等に有用であることが開示されている。 し力、し、 こ れらに開示されている化合物はィンドール誘導体、三環性ピ口ール誘導体及び三環 性ピラゾール誘導体のみである。
一方、 アミノアルキルインダゾ一ル誘導体としてはいくつか報告されているが (FR 7631; Zhur. Obshchei. Khim., 29, 1012(1959); Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 2064等）、 5— H T 2 C受容体に親和性を有すること及び中枢神経系疾患、 例えば、 性障害、 性機能障害、 食欲調節障害、 不安、 うつ、 睡眠障害等に関しては開示も示唆もされ ていない。 発明の開示
本発明者等は、 5— H T 2 C受容体作用薬に関して鋭意研究を行った結果、 アミ ノアルキルィンダゾ一ル誘導体がィンドール誘導体に比べ 5— H T 2 c受容体に対 し強し、親和性を有し、 5— H T 2 A及び 5— H T 受容体に対する選択性を有して いることも見いだし本発明を完成した。 さらに、 これらのアミノアルキルインダゾ —ル誘導体が動物モデルにおいても高 、活性を有していることも見いだした。 即ち、 本発明は 5— H T 2 C受容体に対し強い親和性と選択性を示す一般式 （ I ) で示されるアミノアルキルインダゾール誘導体又は製薬学的に許容されるその塩 を有効成分とする医薬、 好ましくは性障害、 性機能障害、 食欲調節障害、 不安、 う つ又は睡眠障害等の中枢神経系疾患治療薬である本発明化合物（ I )又は製薬学的 に許容されるその塩を有効成分とする医薬、特に好ましくは性障害又は性機能障害 の治療薬である本発明化合物（ I )又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分と する医薬を提供することを目的とするものである。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す
A：炭素数が 2乃至 6個の置換基を有していても良 、直鎖若しくは分枝状のアルキ レン基又はシクロアルカン
！^及び尺2 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基又は R 1は R 2若しくは Aと一体となつて含窒素飽和へテ口環を形成しても良い
R 3及び R 4 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基又はシァノ基） さらに、 本発明は 5— H T 2 C受容体に対し強い親和性と選択性を示す下記一般 式（ I I )で示されるアミノアルキルィンダゾール誘導体乂は製薬字的に許容され るその塩、 あるいは本発明化合物（ I I )又はその製薬学的に許容される塩と製薬 学的に許容される担体とからなる医薬組成物を提供するものである。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を示す
A：炭素数が 2乃至 6個の置換基を有していても良 t、直鎖若しくは分枝状のアルキ レン基又はシクロアルカン
R1及び R2 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基又は R1は R2若しくは Aと一体となつて含窒素飽和へテロ環を形成しても良い
R3及び R4 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基又はシァノ基 但し、 R3及び R4が同一又は異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 了 ミノ基、 低級アルカノィルァミノ基又はニトロ基である場合は、 R1は水素原子の 意味を示す）
好ましい化合物としては、 Aがエチレン又はプロピレン基である本発明化合物 ( I I ) であり、 さらに好ましくは R3及び R4が同一又は異なって水素原子、 低 級アルコキシ基又はハロゲン原子である本発明化合物（ I I )であり、 さらに好ま しくは R1及び R2が水素原子である本発明化合物 （ I I ) であり、 特に好ましく は 2— （5, 6—ジクロロー 1 H—インダゾールー 1一ィル） ェチルァミン又は製薬 学的に許容されるその塩； （S) — 2— (6—フルオロー 1 H—インダゾール— 1 一ィル） 一 1—メチルェチルアミン又は製薬学的に許容されるその塩である。 以下、 本発明化合物 （ 1、 I I ) にっき詳細する。
「5— HT2C受容体作用薬」 とは、 5 - HT2C受容体に対し親和性を有し、 作 動作用又は拮抗作用を有する化合物である。 本明細書の一般式の定義において， 特に断わらない限り I低級」なる用語は炭素 数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキレン基」 としては、具体的に例 えば、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1， 1ージメチル エチレン、 1， 2—ジメチルエチレン、 ェチルエチレ
サメチレン基等が挙げられ、好ましくはエチレン、 ト
Figure imgf000006_0001
であり、 特に好ましくはエチレン又はプロピレン基である。
「シクロアルカン」とは環原子 3乃至 8個の単環系炭化水素環基を意味し、具体 的に例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへプタン、 シクロオクタン等が挙げられ、好ましくはシク口へキサン及びシ ク口ペンタンであり、 特に好ましくはシク口ペンタンである。
「低級アルキル基」 としては、 具体的に例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c'ーブチル、 t e r ίーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r ί一ペンチル、へキシル又はイソへキシル基 等が挙げられ、好ましくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 さらに好ましく はメチル又はェチル基であり、 特に好ましくはメチル基である。
「含窒素飽和へテロ環」 とは、 3乃至 8員の含窒素飽和へテロ環を意味し、具体 的に例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピペリジン、 へキサヒドロア ゼピン又はォクタヒドロアゾシン等が挙げられ、好ましくはピロリジン、 ピぺリジ ンであり、 特に好ましくはピロリジンである。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素原子が挙げられ、 好 ましくはフッ素又は塩素原子である。
「低級アルコキシ基」 とは、上記低級アルキル基が置換しているォキシ基を意味 する。
「ァリール低級アルコキシ基」 とは、ァリール基が置換している上記低級アルコ キシ基を意味する。
「ァリール基」 とは、炭素数が 6乃至 1 4個の炭素環ァリール基を意味し、具体 的に例えばフヱニル、 卜リル、 キシリル、 ビフヱニル、 ナフチル、 アントリル又は フヱナン卜リル基等が挙げられ、 好ましくはフヱニル基である。
「モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基」とは、上記低級アルキル基が 1乃至 2 置換したアミノ基を意味する。
「低級アルカノィルァミノ基」 とは、上記低級アルキル基が置換しているカルボ ニルァミノ基を意味する。
「置換基を有してもいても良い」の置換基とは、上記ハロゲン原子又は低級アル コキシ基を意味する。
本発明化合物 （ I I I ) は、 基の種類によっては不斉炭素原子を有することが ある。 従って本発明化合物 （ I I I ) には、 光学異性体の混合物や単離されたも のも含まれる。
本発明化合物 （ I I I ) は、 酸付加塩を形成することができる。 本発明化合物 にはこれらの塩も包含される。 かかる塩としては、 具体的に例えば、 塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グ ルタミン酸等の酸性ァミノ酸との酸付加塩等が挙げられる。
さらに、 本発明化合物 （ I I I ) 又は製薬学的に許容されるその塩は、 水和物、 エタノール和物等の各種溶媒和物として、あるいはそれらの結晶多形の物質として 単離される場合もあり、本発明化合物にはそれら各種の水和物、溶媒和物ゃホ-上 3 曰 形の物質も包含される。
(製造法）
一般式（ I I I ) で示される本発明化合物は、例えば下記の方法によって合成 できるが、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな 、。
第一製法 （原料合成）
Figure imgf000007_0001
(iv) ^ϊζ中、 Κ。及ひ Κ 4は前述のとおりであり、 Dは前述の Α乂は炭索数が 1乃生 6 個の直鎖又は分枝状のアルキレン基を、 Eはハロゲン原子、 トシルォキシ基若しく はメシルォキシ基等の脱離基又はシァノ基、 アジド基、 二ト口基、通常使用される 保護基で保護されたァミノ基等のァミノ基に容易に変換できる基又は水酸基を意 味する。
但し、 Dと Eは一体となつて含窒素飽和へテ口環を形成しても良い）
本発明化合物の原料 （ I V ) は、 ィンダゾール誘導体 （ I I I ) に定法のアルキ ル化反応を行うことにより容易に製造することができる。例えば、アルキルハラィ ド、 アルキルトシレ一ト、アルキルメシレ一卜又はエポキシド誘導体等を用いたァ ルキル化反応を行うことができる。 Eが水酸基の場合は、定法のエステル化反応を 用いれば卜シル酸及びメシル酸のエステルを容易に製造でき、光延反応等を用いれ ばフタルイミ ド誘導体を容易に製造できる。
第二製法
Figure imgf000008_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4及び Aは前述のとおりであり、 Xはハロゲン原子、 トシルォキシ基、 メシルォキシ基等の脱離基を意味する）
本発明化合物 （ I、 I I ) は、 一般式（ I V a ) で示される化合物を対応するァ ミノ化合物に変換することにより製造できる。
本反応は、適当な溶媒の存在下又は非存在下、必要ならば適当な塩基を共存させ、 冷却乃至加熱下、 また必要ならば反応容器を封管中行うことができる。
第三製法
Figure imgf000008_0002
(IVb) 甲、 K \ Κ 4及び Αは前述のとおりであり、 Gは尿索数が 1乃主 5個の直 鎖又は分枝状のアルキレン基を意味する）
本発明化合物 （ I a、 I I a ) は、 一般式 （ I V b ) で示される二トリル化合物 を還元し対応するァミノ化合物に変換することにより製造できる。
本反応は、適当な不活性溶媒の存在下または非存在下、好ましくはテトラヒドロ フラン中で、必要ならば適当なルイス酸存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を 用いて、 冷却乃至加熱下、好ましくは室温にて行うことができる。ルイス酸として は、塩化アルミニウム等、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムのような 水素化錯体等がある。
また、 本反応は、 適当な溶媒、 例えば、 酢酸ェチル、 アルコール、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、酢酸又はこれらの混合物を用いて金属触媒上での接触水素添 加によっても行うことができる。
第四製法
Figure imgf000009_0001
(IVc) (la'lla)
(式中、 R R R 4及び Aは前述のとおりであり、 Yはアジド基、 ニトロ基、 通常使用される保護基で保護されたァミノ基等のァミノ基に容易に変換できる基 を意味する
但し、 Aと Yとは一体となつて含窒素飽和へテロ環を形成しても良い）
本発明化合物 （ I a、 I I a ) は、 一般式 （ I V c ) で示される化合物を対応す るァミノ化合物に転換することにより製造できる。
Yがアジド基等を意味する場合、本還元反応は適当な不活性溶媒の存在下または 非存在下、必要ならば適当なルイス酸存在下あるいは非存在下、還元剤を用いて冷 却乃至加熱下行うことができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムの ような水素化錯体等を用いることができる。 また、 本還元反応は、 適当な溶媒、 例 えば、 酢酸ェチル、 アルコール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸、 水又は これらの混合物を用いて金属触媒上での接触水素添加又は卜リフエ」 ンをもちいることによつても行うことができる。
Yがニトロ基等を意味する場合、本還元反応は適当な溶媒、例えば、 酢酸ェチル、 アルコール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、酢酸又はこれらの混合物を用いて 金属触媒上での接触水素添加によって行うことができる。 あるいは、適当な溶媒存 在下あるいは非存在下、 金属 （例えば鉄、 錫）等を用いて酸触媒存在下作用させ冷 却乃至加熱下に行うことができる。
Yが通常使用される保護基で保護されたァミノ基等を表す場合、定法により脱保 護を行いァミノ基に変化することができる。例えば、保護基がフタルイミ ド基の場 合は、 Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, INC.に ϋ己 されてい る類似の方法用いることができ、保護基がベンジルォキシ力ルポニル基ならば定法 の還元反応を用いることができ、保護基が通常のァシル基であるならば、酸性又は 塩基性条件下、 容易に脱保護することができる。
第五製法
Figure imgf000010_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4及び Aは前述のとおりである）
本発明化合物 （ I、 I I ) は、 第二乃至四製法によって製造した一般式（ I a、 I I a ) で示される化合物を、 N—アルキル化することにより製造できる。
本反応は、適当な溶媒存在下あるいは非存在下に適当なアルキル化剤好ましくは ハロゲン化低級アルキル（例えばヨウ化プロピル） を、必要ならば適当な塩基を脱 酸剤として共存させ、 冷却乃至加熱下行うことができる。
また本アルキル化反応として還元的アルキル化反応も行うことができる。適当な 不活性溶媒の存在下または非存在下、水素化ホウ素試薬（例えば卜リァセ卜キシ水 素化ホウ素ナ卜リゥム等）等の還元剤を用いて、必要ならば酸触媒好ましくは鉱酸 あるいは有機酸存在下、 冷却乃至加熱下、適当な低級アルキルアルデヒド（例えば プロパナール） を反応させることができる。
第六製法
Figure imgf000011_0001
(式中、 R R2、 R3、 R\ A、 D及び Xは前述のとおりであり、 Zは前述 の E又は式 NR1 R2を意味する。 ）
本発明化合物 （ I、 I I ) は、 一般式 （V)で示される化合物とヒドラジン誘導 体（V I )を反応させヒ ドラゾン体（V I I )に導き更に分子内環化反応により （V I I I ) へ変換し、 必要ならば所望する官能基変換を経て製造できる。
ヒドラゾン体（V I I )を製造する反応は、適当な溶媒の存在下または非存在下、 好ましくはアルコール中で、必要ならば適当な酸あるいは塩基存在下あるいは非存 在下、 適当な置換ヒドラジン （V I ) (例えば 2—ヒドラジノエタノール） を用い て、 冷却乃至加熱下、 好ましくは室温にて行うことができる。
分子内環化反応は、適当な溶媒の存在下または非存在下、好ましくはジメチルホ ルムアミ ド中で、必要ならば適当な酸あるいは塩基存在下あるいは非存在下、 （例 えば炭酸力リゥム中で）冷却乃至加熱下に好ましくは室温乃至 1 00 °Cで行うこと ができる。
この様にして得られた（V I I I )は必要ならば製造法一乃至五と同様な方法に より本発明化合物 （ 1、 I I ) に変換することで製造できる。
また、 本発明化合物 （ I、 I I )の塩は、 常法の造塩操作に付すことにより製造 することもできる。
このようにして製造された本発明化合物 （ 1、 I I ) は、 遊離のまま、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 あるいは結晶多形の物質として単離精製される。 単離精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結品、 谷種クロマ卜グラフィ —等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の 物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な 原料を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般 的な光学活性な酸又は塩基とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等） により立体科学的に純粋な異性体に導くことができる。
以下、 実施例に記載されているものの他に、 前述の製造法、 実施例の製造法、通 常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法を用い、特別の実験を必要とせ ずに次の化合物を得ることができる。
2 - ( 7—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 —ィル） ェチルァミン； 2— ( 6 , 7—ジフルオロー 1 H—ィンダゾ一ル一 1—ィノレ） ェチルァミン； 2— （5， 7— ジフルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） ェチルァミン； 2— ( 4， 7 —ジフ ルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァミン； （R ) — 2— ( 6 —フル オロー 1 fi—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1ーメチルェチルァミン； （S ) — 2— ( 6—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1 ーェチルェチルァミン； ( S ) 一 2 — （6—フルォロ一 1 H ィンダゾール一 1—ィノレ） 一 1—イソプロピ ルェチルァミン； 3— （ 6 —フルオロー 1 fiーィンダゾ一ルー 1 一ィル） — 1ーメ チルプロピルァミン； 3— ( 5 —フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィノレ） 一 1 一メチルプロピルァミン； 2 _ ( 7 —ブロモー 6—フルオロー 1 H—ィンダゾール 一 1 一ィル）ェチルァミン； 2— ( 6 —フルオロー 7 —メ トキシ一 1 ィンダゾ —ルー 1 —ィル）ェチルァミン； 2— ( 5 一フルオロー 6 —メ トキシー 1 H—イン ダゾ一ル— 1 一ィル）ェチルァミン； 2— （ 7 —クロ口— 6 —フルオロー 1 H -ィ ンダゾ一ルー 1 一ィル）ェチルァミン； 2 — ( 7 —クロロー 5 —フルオロー 1 H— ィンダゾ一ルー 1 —ィノレ） ェチルァミン； （S ) — 2— ( 6—クロ口一 5 —フルォ 口— 1 ff—ィンダゾ一ルー 1—ィル） — 1—メチルェチルァミン； 2 — （4—クロ ロー 6 —フルオロー 1 H -ィンダゾール一 1ーィノレ） ェチルァミン； 2— ( 4， 6 ージクロ口— 1 —ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァミン； 2— ( 4， 7 —ジク ロロ— 1 H—インダゾ一ル— 1—ィル） ェチルァミン； — 2— （4， 5—ジ クロ口— 1 fi—ィンダゾ一ル— 1—ィル） 一 1—メチルェチルァミン； 2— (5— シァノー 1 H -ィンダゾ一ルー 1一ィル）ェチルァミン； 2— （5—ジメチルァミ ノ― 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル）ェチルァミン； 2— (5—メチルァミノ— 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） ェチルァミン 産業上の利用の可能性
本発明化合物は、 5— HT2C受容体に対し強い親和性と選択性を有し、 さらに 動物モデルでも有効であることから、 中枢神経系疾患、 例えば、 性障害、 性機能障 害、 食欲調節障害、 不安、 うつ、 睡眠障害等の治療に有用である。
本発明化合物の 5— HT2 C受容体に対する選択性と親和性及びラッ トを用いた 動物モデルによる評価は、 下記に示す方法により確認した。
A. 結合実験
5— H T 2 c及び 5 -HT 2 A受容体： A. Pazos et al., Eur. J. Pharmacol.,】06, 539-546 (1985)又は、 S. havlik and S. J. Peroutka, Brain Res., 584, 191-196 (1992)の方法による [ 3 H] 5— HT結合分析により実施した。
5 -HT！；^受容体： S. J. Peroutka, J. Neurochem.47, 529-540 (1986)の方法による [ 3 H] 8 -OH-DP AT結合分析により実施した。
上記方法を用い、 受容体結合リガンドの 50%を阻害する薬物濃度 （ I C50値） を求め、 受容体に対する親和性を表す K i値は以下の式で換算した： K i = I C5 。Z ( 1 + [L] / [Kd] ) ( [L] ： リガンド濃度、 [Kd] ：解離定数） この結果を表 1に示す。 表 1 結合実験 （K i、 nM)
Figure imgf000013_0001
公知化合物： 2— （ 5—フルォロイン '—ルー 1一ィル）ェチルァミン フマル酸 塩 (ΕΡ 655440の実施例 1 ) 本発明化合物はィンドール誘導体に比べ 5 - H T 2 C' '谷体に対する強い親オロ性 を有し、 5— H T 2 A受容体及び 5 - H T A受容体に対して選択性を有している。
B . ラッ トを用いた動物モデル
ラッ ト陰茎勃起惹起作用： 5— H T 2 C受容体刺激により、 陰茎勃起を誘発する こと力、'知られている （Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol., 135, 179-184 (1987)) 。 ラッ 卜に試験化合物を投与し、 投与直後から、 3 0分間の陰茎勃起回数 を測定し、統計学的に有意な反応の認められる最小有効用量で比較した。 この結果 を表 2に示す。 表 2 ラッ 卜を用いた動物モデル
Figure imgf000014_0001
公知化合物： 2— （5 -フルォロインドールー 1 一ィル） ェチルアミ ン フマル酸塩 （EP 655440の実施例 1 ) 本発明化合物であるインダゾール誘導体は、 EP 655440のィンドール誘導体に比 ベ、 動物モデルにおいて 1 0倍以上の遥かに高い活性を示した。
この様に、本発明化合物はラッ トを用いた動物モデルに有効であり、従って性障 害又は性機能障害等の中枢神経系疾患の治療に有用である。
本発明化合物 （ I、 1 1 ) 、 製薬学的に許容されるその塩、 その水和物、 その溶 媒和物等の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常製剤化 に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒 斉、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 座剤、 軟膏、 貼付剂等に調製され、 経口的 (舌下投与を含む） または非経口的に投与される。
本発明化合物（ I、 I I )のヒ卜に対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、年令、性別、投与ルー卜等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1人当たり、 1日につき 1 0 m g〜 1 0 0 0 m g、好ましくは 5 0 m g〜 2 0 0 0 ^の範囲で1 日 1回から数回に分け経口投与される力、、または成人 1人当 たり、 1 日につき l m g〜5 0 0 m g、好ましくは 5 m g〜 l O O m gの範囲で、 1 日 1回から数回に分け静脈内投与される力、、 または、 1日 1時間〜 2 4時間の範 囲で静脈内持続投与される。 もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動 するので、 上記投与量より少な t、量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては、 1つまたはそれ以上の活性物質が、 少なくとも 1つの不活性な希釈剂、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、 常法に従って、不活 性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシゥムのような潤滑剤や繊維 素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク ト一スのような安定化剤、 グルタ ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても良い。錠剤また は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性の フイルムで被膜しても良い。
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、 溶液剂、懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば 精製水、エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補 助剤、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剂、 風味剂、 芳香剤、 防腐剤を含有し ていても良い。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生 理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリ コ一ル、 ポリェチレングリコール、オリーブ油の様な植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルべ一卜 8 0 (商品名） 等がある。 この様な組成物は、 さら に等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでも良い。これらは例えばバクテリァ 保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これら はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して 使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。なお、実施例で使用する原料化合物を参考例として説 明する。
参考例 1
アルゴン気流下、 水素化ナトリウム 1 . 8 6 gをへキサンで洗浄し、 ジメチルホル ムアミ ド 1 0 0 m 1を加えた。 これに、 氷冷下、 ジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1中に 溶解した 4—フルオロー —インダゾ一ル 5 . 2 7 gを徐々に加え、 3 0分攪拌し た。 更に、 反応液に氷冷下、 クロロアセ卜ニトリル 3 . 5 0 gを加え室温で 2時間攪 拌した。 反応液を氷水中にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 水、 食塩水 の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 5 ) で精製し （4ーフノレオ ロー 1 H -ィンダゾ一ル— 1 一ィル） ァセトニ卜リル 3 . 3 3 gを淡黄色の固体とし て得た。
参考例 1と同様の方法により、 参考例 2から 2 4までの化合物を得た。
参考例 2 ： ( 6—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニトリル 参考例 3 ： ( 4 , 5—ジフルォロ— 1 fi一インダゾ一ル— 1 一ィル） ァセトニトリル 参考例 4 ： ( 5—フルオロー 4 —メチル— 1 H—インダゾ一ルー 1 一ィル） ァセ卜二 卜リル
参考例 5 ： ( 6—二トロー 1 H—^ f ンダゾ一ルー 1ーィノレ） ァセトニトリル 参考例 6 ： ( 5—二トロ— 1 f /—インダゾール— 1 一ィル） ァセトニトリル 参考例 7 ： ( 5—クロロー I f/—ィンダゾ一ルー 1 —ィル） ァセトニトリル 参考例 8 ： ( 5—ブロモー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニトリル 参考例 9 ： ( 5—ョ一ドー 1 fiーィンダゾ一ルー 1 —ィル） ァセトニトリル 参考例 1 0 ： ( 5—メチル— 1 H—ィンダゾ一ルー 1 —ィル） ァセトニトリル 参考例 1 1 : (5—ブチル一 1 H—ィンダゾ一ルー 1一イル ァセ卜ニ卜リル 参考例 1 2 : ( 5—メ トキシー 1 fiーィンダゾ一ルー 1一ィル） ァセトニトリル 参考例 1 3 : (5, 6—ジクロロー 1 ーィンダゾ一ルー 1—ィル） ァセ卜二卜リル 参考例 1 4 : ( 5—ブロモ— 6—フルオロー 1 fi一インダゾールー 1一ィル） ァセ卜 二トリル
参考例 1 5 ： (6—クロロー 5—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1一ィル） ァセ卜 二トリル
参考例 1 6 ： (5—クロ口 _ 6—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1 ィル） ァセト 二卜リル
参考例 1 7 ： (4—クロロー 5—フルオロー 1 fi一インダゾールー 1一ィル） ァセト 二トリル
参考例 1 8 : ( 6—ブロモー 5—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） ァセ卜 二卜リル
参考例 1 9 : (5, 6—ジフルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） ァセトニ卜リ ル
参考例 20 : (6—メ トキシー I ff一インダゾ一ルー 1—ィル） ァセ卜二トリノレ 参考例 2 1 ： 2 - (6—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1一ィル） プロピオンニ トリル
参考例 22 : 2— (6—フルオロー 1 H—インダゾール一 1—ィル） シクロペン夕 ノン
参考例 23 : ( 5—フルオロー 1 Hーィンダゾ一ルー 1—ィル） 酢酸ェチル 参考例 24 ： (7—ブロモ— 6—メ トキシー 1 H一インダゾ一ルー 1 一ィル） ァセ 卜二トリル
参考例 25
5—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ル 1. 40 gをジブロモエタン 1 0m 1に溶解し、 これに ί e r t 一ブトキシカリウム 1 · 3 8 gを加え 1 00°Cで 1時間攪拌後、更に ί e r ί—ブ卜キシカリウム 1. 3 8 g、 ジブロモエタン 1 0 m 1を加え 3時間還流 した。 室温まで冷却してから反応液を氷水中にあけクロロホルムで抽出した。 有機層 を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留云後、 饯渔をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン /酢酸ェチル = 4 ) で精製し 1—ブロモ ェチル— 5—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ル 0. 41 gを黄色の固体として得た。 参考例 26
アルゴン雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム 0. 24 gをテトラヒドロフラン 30m lに懸濁させ、 （5—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1一ィル） 酢酸ェチル 1. 4◦ gのテトラヒドロフラン 1 0 m】溶液を滴下し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 クロ口ホルムを加えた後不溶物をセライト濾過により除き、 濾液をクロ口ホルムで抽出した。 有機層合わせ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶f某を留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液： トルエンノ酢酸ェチル =2Z1) で精製し 2— （5—フルオロー 1 ifーィ ンダゾ一ルー 1一ィル） エタノール 1. 03 gを得た。
参考例 27
参考例 26と同様の方法により、 2— (6—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1 一ィル） シクロペンタノ一ルを得た。
参考例 28
2 - (5—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1—ィル） エタノール 1. 03 gを塩 化メチレン 20 m 1に溶解-し、 これに卜リェチルァミン 2. 40 m 1、 塩化メタンス ルホニル 0. 66m 1を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけクロ 口ホルムで抽出した。 有機層を合わせ飽和食塩水で洗净し無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去後、 減圧濃縮しメタンスルホン酸 2 _ ( 5—フノレオ口一 1 H —ィンダゾ一ル— 1—ィノレ） ェチル 1. 43 gを得た。
参考例 29
シアン化ナトリウム 0. 33 gをジメチルホルムアミ ド 1 5m 1に懸濁し、 これに メタンスルホン酸 2— （5—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1—ィル）ェチル 0. 58 gのジメチルホルムァミ ド 5 m 1溶液を加え、 50 °Cにて 4時間攪拌した。 反応 液を冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 後、 溶 を減 J土濃 ¾ίし、 3— (5 -フルォロー 1 ff一インタソ一ル一丄―ィル） プロ ピオノニトリル 0. 40 gを得た。
参考例 3 0
アルゴン気流下、 水素化ナトリウム 0. 3 2 gをへキサンで洗浄し、 ジメチルホル ムアミ ド 1 0m】を加えた。 これに、 5—フルオロー 1 —インダゾ一ル 1. O O g のジメチルホルムァミ ド溶液 2m 1を氷冷下滴下し、 20分間攪拌した。 更に、 反応 液に氷冷下、 プロピレンォキシド 0. 5 9m lを加え室温で 48時間攪拌した。 反応 液を氷水中にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （溶離液： トルェン Z酢酸ェチル = 4 ) で精製し 1— ( 5—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） プロパン— 2—オール 0. 64 gを得た。
参考例 30と同様の方法により、参考例 3 1から 42の化合物を得た。
参考例 3 1 ： (R) — 1— (5—フルォロ— 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） プロパ ンー 2—オール
参考例 3 2 : (S) — 1— (5—フノレオロー 1 —ィンダゾ一ソレー 1 -ィル） プロパ ンー 2一オール
参考例 3 3 ： (R) — 1一 （6—フルオロー 1 H—ィンダゾール— 1—ィル） プロパ ン _ 2—ォ一ノレ
参考例 34 ： (R) — 1一 （6—メ トキシー 1 H -ィンダゾール— 1一ィル） プロパ ンー 2—オール
参考例 35 ： (R) — 1一 （6—ベンジルォキシー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） プロパン一 2—オール
参考例 3 6 ： 1 — （6—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） 一 3—フルォ 口プロパン一 2—オール
参考例 37 : 1 — (6 -フルォ口— 1 H—ィンダゾ一ルー 1 —ィル） — 3—メ トキ シプロハ。ンー 2—オール
参考例 38 : (R) - 1 - (6, 7—ジクロ口— 1 J/一インダゾールー 1ーィル） ブ ロノ ンー 2一才一ノレ 蔘考例 3 9 : K - 1 - ( 5 , 6—： ロロ一 1 —ィンダソール一 1 一ィル） プロパン一 2一ォ一ル
参考例 40 : (R) — 1一 （ 6—メ トキシー 7—二トロ 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） プロノ、。ン一 2一オール
参考例 4 1 ： (R) — 1 — (7—クロロー 6—メ トキシ— 1 Η—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） プロパン一 2—オール
参考例 4 2 ： (R) — 1一 （7—ブロモー 6—メ 卜キシー 1 Η -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） プロパン一 2—オール
参考例 4 3
1— (5—フルオロー 1 インダゾール— 1一^ fル） プロパン— 2—オール 0. 64 gを塩化メチレン 1 5 m 1に溶解し、 これにトリエチルァミン 1. 3 8m 1、 塩 化メ夕ンスルホニル 0. 3 8m ]を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を氷水中 にあけクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥した。 乾燥剂を濾去後、 減圧濃縮しメタンスルホン酸 2— ( 5—フル オロー 1 fiーィンダゾ一ルー 1一ィル） 一 1ーメチルェチル 0. 92 gを得た。 メタ ンスルホン酸 2— （5—フルォロ— 1 —インダゾールー 1 Tル） 一 1一メチル ェチル 0. 90 gをジメチルホルムアミ ド 1 5m 1に溶解し、 これにアジ化ナトリウ ム 0. 64 gを加え 7 0°Cにて 1 7時間攪拌した。 反応液を冷却後、 氷水中にあけェ —テル抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 1一 （2—アジドプロピル） 一 5 -フ ルオロー 1 H—インダゾ一ル 0. 6 3 gを得た。
参考例 43と同様の方法により、 参考例 44から 54の化合物を得た。
参考例 44 ： (S) — 1一 （ 2—アジドプロピル） 一 5—フルォロ— 1 H—ィンダゾ
—ル
参考例 45 ： (R) - 1 ( 2—アジドプロピル） 一 5—フルオロー 1 —インダゾ —ル
参考例 4 6 : ( S ) 1 ( 2—アジドプロピル） 一 6—フルオロー 1 ff一インダゾ —ル 参考例 4 7 (2—アジド 6一ベンジルォキシー 1 H—ィ ンダゾ—ノレ
参考例 4 8 (S) — 1— (2—アジドプロピル） 一 6—メ トキシ一 I ff一インダゾ —ル
参考例 4 9 1一 （2—アジドシクロペンチル） 一 6—フルオロー 1 —インダゾ一 ル
参考例 50 1― (2—アジドー 3—フルォ 6—フルオロー 1 H—ィ ンダゾール
参考例 5 1 1一 （2—アジ 3—メ トキシプロピル） 6—フルオロー 1 H—ィ ンダゾ一ノレ
参考例 5 2 (S) - 1一 （2—アジ 6—メ トキシー 7—二トロ 1 H—ィンダゾール
参考例 5 3 ： (S) — 1 — (2—アジド- 一 7—クロ口一 6—メ トキシ 1 //一インダゾール
参考例 54 : (S) — 1一 （2—アジドプロピル） 7ーブロモー 6—メ 卜キシ 1 H—ィンダゾ一ル
参考例 5 5
2— （5—ニトロ一 1 fi一インダゾ一ルー 1一ィル）ェチルアミン 0. 8 3 gの 1, 4 -ジォキサン （8 0m l ) 溶液に、 ジ炭酸 ジー t e r ί—ブチル 0. 97 gを加 え、 8 0°Cで 4時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、 水にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出した有機層を合わせ、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 1. 1 9 gを得た。 この 1. 1 6 gをテトラヒドロフラ ン （5 0m l ) に溶解し、 これに 1 0%—パラジウム炭素を加え、 水素雰囲気下、 5 時間攪拌した。 反応液をセライ卜濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム 7メタノール = 1 00/3) で精製し、 [2— (5—アミノー 1 H—ィンダゾ一ルー 1ーィノレ） ェチル] 力ルバミ ン酸 t e r ί—ブチルエステル 0. 8 1 gを得た。
実施例 1 アルゴン気流下、 水素化リチウムアルミニウム 0 . 3 0 gをテ卜ラヒドロフラン ΰ 0 m 1に懸濁させ、 これに塩化アルミニゥム 0 . 9 7 gを氷冷下加え 1 5分間攪拌し た。 この懸濁液に、 （4 一フルオロー 1 H -インダゾ一ル— 1 一ィル） ァセトニトリ ノレ 1 . 2 8 gのテ卜ラヒドロフラン溶液 （5 m l ) を氷冷下加え室温で 2時間攪拌し た。 反応液にメタノールを加え過剰の試薬を分 ftし、 更に、 水 0 . 5 m 1 、 1 5 %水 酸化ナトリゥム水溶液 0 . 5 mし 水 1 . 5 m】を順次加え 1時間攪拌した。 生じた 不溶物をセラィ卜濾過により除き、 濾液を濃縮後、 得られた残澄をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （溶離液： クロロホルム Zメタノ一ル Z飽和ァンモニァ水 = 1 0 / 1 / 0 . 1 ) で精製し、 2— ( 4 —フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1 一ィル） ェ チルァミン 0 . 5 6 gを得た。 得られた 2— （4—フルオロー 1 —インダゾ一ルー 1—ィノレ） ェチルァミンをエタノールに溶解し、 これに 4 N塩酸酢酸ェチノレ溶液を加 え生じた結晶を濾取後、 減圧乾燥し 2— ( 4—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一 ィル） ェチルァミン塩酸塩 0 . 2 8 gを白色固体として得た。
実施例 2
水 7 m 1、 濃塩酸 7 m 1から成る溶液中に 4 一フルオロー 2 , 5 —ジメチルァ二リ ン 3 . 5 0 g加え、 氷冷下、 水 1 m 1に溶解した亜硝酸ナトリウム 1 . 9 0 gを滴下 し 1時間攪拌した。 不溶物を濾過により除いた後、 氷冷下、 水 5 m 1に溶解したフッ 化ホウ素酸ナトリウム 3 . 8 6 gを濾液に加え 3 0分攪摔した。 生じた沈殿物を濾取 し通風乾燥した。 得られたフッ化ホウ素酸塩をクロ口ホルム 5 0 m 1に懸濁し、 これ に、 アルゴン気流下、 室温にて 1 8 —クラウン 6 —エーテノレ 0 . 1 3 g、 酢酸力リ ゥ厶 2 . 1 1 gを順次加えた。 室温で 1時間反応させ反応溶液中の不溶物を濾過によ り除いた後、 濾液を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液： 卜ルェン Z酢酸ェチル = 5 ) で精 製し 5—フルオロー 6—メチルー 1 H—インダゾ一ル 0 . 3 6 gを得た。 アルゴン気 流下、 水素化ナトリウム 0 . 1 4 gをへキサンで洗浄し、 ジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1を加えた。 これに、 氷冷下、 ジメチルホルムァミ ド 1 m 1中に溶解した 5—フノレ オロー 6 _メチル— 1 ffーィンダゾ一ル 0 . 3 6 gを徐々に加え、 3 0分間攪拌した。 更に、 氷冷下反応液にクロロアセトニトリル 2 0 gを加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液を氷水中にあけエーテルで抽出した。 有機層を合わせ、 水、 食塩水の順に 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 5 ) で精製し （ 5—フルオロー 6 —メチノレー 1 H -ィンダゾール— 1 —ィル） ァセトニトリル 0. 0 8 gを白色固体と して得た。 ァルゴン気流下、 水素ィ匕リチウムアルミニウム◦. 0 3 gをテトラヒドロ フラン 5 m 1に懸濁させ、 これに塩化アルミニウム 0. 1 2 gを氷冷下加え 1 5分間 攪拌した。 この懸濁液に、 （ 5―フルオロー 6—メチルー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 - ィル） ァセトニトリル 0. 0 8 gのテトラヒドロフラン溶液 （5 m l ) を氷冷下加え 室温で 1時間攪拌した。反応液にメ夕ノールを加え過剰の試薬を分解し、更に、 4 0 % 水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 m lを加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせ無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ― (溶離液： クロロホルム Zメ夕ノール Z飽和ァンモニァ水 = 1 0 / 1 / 0. 1 ) で精製し、 2— （5—フルォロ— 6—メチル— 1 ff—インダゾ一ルー 1 —ィル） ェチ ルァミン 0. 0 7 gを得た。 得られた 2— （5—フルオロー 6—メチル— 1 H—イン ダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァミンをエタノールに溶解し、 これに 4 N塩酸酢酸ェチ ル溶液を加え生じた結晶を濾取後、 減圧乾燥し 2— （5 —フルオロー 6—メチルー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル）ェチルァミン塩酸塩 0. 0 7 gを白色固体として得た。 実施例 1と同様の方法により、 実施例 3力、ら 2 4の化合物を得た。
実施例 3 ： 2一 （6 —フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 —ィル） ェチルァミン塩酸
■*-πfeτrι ·
原料： （ 6—フルオロー 1 Η—ィンダゾ一ルー 1—ィノレ） ァセトニ卜リル 実施例 4 ： 2 - ( 4 , 5 —ジフルオロー 1 fi一^ Tンダゾ一ル— 1ーィノレ） ェチルァミ ン塩酸塩
原料： （ 4， 5—ジフルオロー 1 fi一インダゾ一ル— 1 一ィル） ァセ卜二トリル 実施例 5 ： 2 - ( 5 _フルォロ— 4 一メチル—1 ί /一インダゾ一ル— 1—ィル） ェチ ルァミン塩酸塩
原料： （5 —フルオロー 4—メチル— 1 H—インダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニト リル 実施例 6 ： 2— （6—二卜ロー —ィンダゾール— 1ーィル ェナルァミン¾酸塩 原料： （6 —ニトロ— 1 ーィンダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニトリル
実施例 7 ： 2— ( 5—ニトロ— 1 ί /一インダゾールー 1—ィル） ェチルァミン塩酸塩 原料： （5 —ニトロ— 1 インダゾール— 1 一ィル） ァセトニトリル
実施例 8 ： 2 - ( 5 —クロロー 1 —ィンダゾ一ルー 1ーィノレ） ェチルァミン塩酸塩 原料： （5 —クロ口一 1 H—インダゾールー 1ーィノレ） ァセトニトリル
実施例 9 ： 2 - ( 5ーブロモー 1 Η -ィンダゾ一ルー 1ーィノレ） ェチルァミン塩酸塩 原料： （ 5 —ブロモ— 1 Η—ィンダゾ一ルー 1 —ィノレ） ァセトニ卜リル
実施例 1 0 ： 2 — ( 5—ョ一ド— 1 Η—ィンダゾ一ルー 1ーィゾレ） ェチルァミン塩酸 is
原料： （5 —ョードー 1 ィンダゾ一ルー 1 —ィル） ァセトニトリル
実施例 1 1 ： 2 ( 5—ブロモー 6 —フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 —ィル） ェ チルァミン塩酸塩
原料： （5—ブロモー 6—フルォ口— 1 H -ィンダゾ一ルー 1—ィル） ァセ卜二卜 リル
実施例 1 2 : 2— （5 —メ トキシ一 —ィンダゾ一ル一 1ーィノレ） ェチルァミン塩 酸塩
原料： （5—メ トキシー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ァセ卜二卜リル 実施例 1 3 ： 2— （ 5 —メチルー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァミン塩酸 原料： （ 5—メチル— 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニトリル
実施例 1 4 ： 2— （ 5—プチル— 1 H—ィンダゾール— 1—ィノレ） ェチルァミン塩酸 原料： （ 5—ブチルー 1 H -ィンダゾ一ルー 1—ィル） ァセ卜二卜リノレ 実施例 1 5 : 2— （5， 6 —ジクロロ— I ff一インダゾールー 1 一ィル） ェチルァミ ン塩酸塩
原料： ( 5 , 6 —ジクロロー —ィンダゾ一ル— 1 一ィル） ァセトニトリル 実施例 1 6 : 2— ( 5—クロ口— 6 —フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェ チルァミン塩酸塩
原料： （5 —クロ口— 6 —フルォロ— 1 fi—インダゾール— 1 —ィル） ァセトニト リル
実施例 1 7 ： 2 - ( 4 —クロロー 5 —フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一^ fル） ェ チルァミン塩酸塩
原料： （4一クロロー 5 —フルオロー 1 —インダゾ一ルー 1 一ィル） ァセ卜ニト リル
実施例 1 8 ： 2— ( 6 —クロロー 5 —フルオロー 1 fiーィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェ チルァミン塩酸塩
原料： （6—クロ口— 5 —フルオロー 1 fi_インダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニト リル
実施例 1 9 ： 2— ( 6—ブロモー 5—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェ チルァミン塩酸塩
原料： （6—ブロモ— 5 —フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） ァセトニ卜 リル
実施例 2 0 ： 2— （5， 6—ジフルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァ ミン塩酸塩
原料： （5， 6 —ジフルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1 —ィル） ァセトニトリル 実施例 2 1 ： 3— ( 5 -フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） プロピルァミン 塩酸塩
原料： 3— （ 5—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） プロピオ二卜リル 実施例 2 2 ： 2 - ( 6—メ 卜キシ— 1 —ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァミン fei酸 ίπιι
原料： （6 —メ トキシー —ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ァセトニトリル 実施例 2 3 : 2— ( 6—フルオロー 1 H—インダゾールー 1 —ィル） — 2—メチル ェチルァミン塩酸塩
原料： 2 - ( 6 -フルォ口 _ 1 H—ィンダゾ一ルー 1 一ィル） プロピオ二トリル 実施例 2 4 : 2 - ( 7—ブロモー 6 —メ 卜キシ— 1 H一インダゾ一ル— 1—ィル） ェチルァミン 0. 5フマル酸塩
原料： （7—ブロモ— 6—メ トキシ— 1 fi—インダゾール— 1—ィル）ァセ卜二 卜リル
実施例 25
6， 7—ジクロロー I ff一インダゾールから参考例 1及び実施例 1と同様の方法 により 2—（6， 7—ジクロ口一 1 H -ィンダゾ一ルー 1—ィル）ェチルァミン 0. 5フマル酸塩を得た。
実施例 26
1—ブロモェチルー 5—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ル 0. 40 gをジメチルホノレ ムアミ ド 1 0m lに溶 ί择し、 これにアジ化ナトリウム 0. 32 gを加え 80 で 2時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 氷水中にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽出し た有機層を合わせ、 水、 食塩水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン Z酢酸ェチ ル = 3ノ 1 ) で精製し 1一 （ 2—アジドエチル） 一 5—フルオロー 1 fi—インダゾ一 ルを黄色の固体として得た。続いてアルゴン気流下、水素化リチウムアルミニウム 0. 08 gをテトラヒドロフラン 5m】に懸濁させ、 これに 1— (2—アジドエチル） 一 5—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルのテ卜ラヒドロフラン溶液 （1m l ) を室温で加 え 30分間攪拌した。 反応液にメタノールを加え過剰の水素化リチウムアルミニウム を分解し、 更に、 水 0. 08 m 1、 15 ·¾水酸化ナトリゥ厶水溶液◦ . ◦ 8 m 1、 水 0. 24m lを順次加え 1時間攪拌した。生成した不溶物をセライト瀘過により除き、 瀘液を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ 口ホルム/メタノール/飽和アンモニア水 = 10Z1Z0. 1) で精製し、 2— (5 —フルオロー 1 ィンダゾ一ルー 1―ィル）ェチルァミンを得た。得られた 2—（ 5 一フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） ェチルァミンをエタノールに溶解し、 これに 4 N塩酸酢酸ェチル溶液を加え生じた結晶を濾取後、 減圧乾燥し 2— （5—フ ルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） ェチルァミン塩酸塩 0. 04 gを得た。 実施例 27
アルゴン雰囲気下、 水素ィ匕リチウムアルミニウム 0. 21 gをテ卜ラヒドロフラン 1 0m lに懸濁させ、 これに氷冷下、 1一 （2—アジドブロピル） 一 5—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルのテトラヒドロフラン溶液 （5m l ) を室温で加え 1時間攪拌し た。 反応液にメタノールを加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 更に、 水 0. 2 1 m l、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 0. 2 lm l、 水 0. 63 m jを順 次加え 3 0分間攪拌した。生成した不溶物をセライト濾過により除き、滤液を濃縮後、 得られた残清をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液： クロロホルム Zメ夕 ノール =9Z1)で精製し、 2— （5—フルォロ— 1 —インダゾ一ル— 1—ィル） 一 1ーメチルェチルァミンを得た。 得られた 2— ( 5—フルオロー 1 U—ィンダゾ一 ルー 1一ィル） 一 1ーメチルェチルァミンをエタノールと酢酸ェチルの混合溶媒に溶 解し、これに 4 N塩酸酢酸ェチル溶液を加え生じた結晶を瀘取後、減圧乾燥し 2— ( 5 一フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） — 1—メチルェチルァミン塩酸塩 0. 4 8 gを得た。
実施例 27と同様の方法により、 実施例 28から 3 0の化合物を得た。
実施例 28 ： (S) — 2— （5—フルォロ— 1 fi—インダゾ一ル— 1一ィル） — 1一 メチルェチルァミン塩酸塩
原料： （ S ) — 1— ( 2—アジドプロピル） - 5 -フルォロー 1 ff一インダゾ一ノレ 実施例 2 9 ： (R) — 2— （5—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） 一 1― メチルェチルァミン塩酸塩
原料： ( R ) — 1— （ 2—アジドプロピル） — 5—フルオロー 1 インダゾ一ノレ 実施例 30 : (S) — 2— (6—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 _ィル） 一 1一 メチルェチルァミン塩酸塩
原料： （ S ) — 1— （ 2—アジドプロピル） 一 6—フルオロー 1 fi一インダゾ一ノレ 実施例 3 1
水素化リチウムアルミニウム 0. 0 7 gをテトラヒドロフラン 5 m 1に溶解し、 氷冷下、 （S) — 1一 （2—アジドプロピル） 一 6—メ トキシー 1 H—インダゾール 0. 1 9 gのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、 ァルゴン雰囲気下、 室温で 1 時間攪抨した。反応溶液にメタノールを少量、続し、て 3 0 %水酸化ナ卜リゥム水溶 液 0. 5m l加え、 室温で 1時間攪拌した後、 セライ ト及び硫酸マグネシゥムを加 えて乾燥した。 これを濾過し、 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製した。得られたァミン◦ . 1 7 gをェタノ一ルに溶解し、 フマル酸 0. 09 gを加えた後 1 0分攪拌した。 これに酢酸ェチルを加え、析出し た結晶を濾取し、 エタノ一ルー酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し （S) — 2— （6—メ トキシ— 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル）一 1ーメチルェチルァミンフマル酸塩 0.
20 gを得た。
実施例 3 1と同様の方法により、 実施例 32から 35の化合物を得た。
実施例 32 ： (S) _ 2— 〔6—ベンジルォキシー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィノレ） 一 1ーメチルェチルァミンフマル酸塩
原料： (S) — 1一 （2—アジドプロピル） 一 6—ベンジルォキシー 1 H一インダ ゾ一ノレ
実施例 33 : トランス— 2— （6—フルオロー 1 H—インダゾ一ルー 1一ィル） シ クロペンチルァミ ン 0. 5フマル酸塩
原料： 1一 （ 2—アジドシクロペンチル） 一 6—フルォロ— 1 H -ィンダゾ一ル 実施例 34 ： 2一 （6—フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル） 一 1ーメ トキ シメチルェチルァミン 0. 5フマル酸塩
原料： 1一 （ 2—アジド— 3—メ トキシプロピル） 一 6—フルォロ— 1 H -ィンダ ゾーノレ
実施例 35 : (S) - 2 - (5, 6—ジクロロー 1 インダゾ一ルー 1一ィル） 一 1ーメチルェチルァミン フマル酸塩
原料： （S) — 1— (2—アジドプロピル） 一 5, 6—ジクロロー 1 H—インダゾ ール
実施例 36
6， 7—ジクロ口— I ffーィンダゾ一ルから参考例 43及び実施例 31と同様の 方法により （S) — 2— （6, 7—ジクロロ— 1 一インダゾ一ルー 1—ィル） 一 1―メチルェチルァミン 0. 5フマル酸塩を得た。
実施例 37
メタンスルホン酸 2 - (5—フルオロー 1 Η—インダゾールー 1一ィル） ェチル U . 2 ϋ g、 ジェチルァミン 2 . O m lの混合物を 1 0 m jの封管容器に入れ、 室温 にて 1 6時間攪摔した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 1 N水酸化ナ卜リゥム 水溶液を加え塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 合わせた有機層を飽和 ί食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶離液： トルェン 7酢酸ェチル = 2 / 1 ) で精製し、 Ν, Ν 一ジェチルー 2— （5—フルォロ— 1 Η—ィンダゾ一ルー 1ーィノレ）ェチルァミン 1 0 を得た。 得られた N, N-ジェチルー 2— ( 5—フルオロー 1 —インダゾー ルー 1 —ィノレ） ェチルァミンをエタノールに溶解し、 これに 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 を加え生じた結晶を濾取後、 減圧乾燥し N, N—ジェチル— 2— （ 5 —フルオロー 1 H -ィンダゾ一ル— 1 一ィル）ェチルァミン塩酸塩 0 . 0 6 gを白色固体として得た。 実施例 3 7と同様の方法により、 実施例 3 8から 4 0の化合物を得た。
実施例 3 8 : 5—フルオロー 1 一 （ 2—ピロリジン— 1—ィルェチル） — 1 H—イン ダゾール塩酸塩
原料：メタンスルホン酸 2— ( 5—フルォロ— 1 ff一インダゾ一ルー 1 一ィル） ェチル及びピロリジン
実施例 3 9 ： 5 _フルオロー 1一 （2 —ピペリジン一 1一ィルェチル） 一 I ff一イン ダゾール塩酸塩
原料：メタンスルホン酸 2 — （5—フルオロー 1 fi一インダゾ一ルー 1 一ィル） ェチル及びピペリジン
実施例 4 0 ： 2 - ( 5 —フルオロー 1 H -ィンダゾ一ル— 1 —ィル） —N, N -ジプ 口ピルェチルァミン塩酸塩
原料：メタンスルホン酸 2— ( 5—フルオロー 1 fi一インダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1ーメチルェチル及びジプロピルァミン
実施例 4 1
アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム 0 . 1 6 gにジメチルホルムァミ ド 1 5 m 1 を加えた。 これに、 氷冷下、 ジメチルホルムアミ ド 5 m 1中に溶解した 5 —フノレオ口 一 1 fiーィンダゾ一ル 0 . 5 0 gを滴下し、 3 0分間攪拌した。 更に、 反応液に氷冷 下、 クロロアセトニトリル 0 . 2 7 m 1を加え室温で 4時間攪拌した。 反応液を氷水 中にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽出した有機層を合わせ、 水、 食塩水の順に洗淨'し 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶離液： トルエン Z酢酸ェチル =8) で精製し （5—フルオロー I ff—ィ ンダゾ一ルー 1一ィル） ァセ卜二卜リル 0. 41 gを得た。 アルゴン雰囲気下、 水素 化リチウムアルミニウム 0. 1 0 gをテトラヒドロフラン 1 0m 1に懸濁させ、 これ に塩化アルミニゥム 0. 37 gのテトラヒドロフラン溶液 5 m 1を加え 30分間攪拌 した。 この懸濁液に、 （ 5—フルオロー 1 H -ィンダゾール— 1—ィル） ァセ卜ニト リル 0. 41 gのテトラヒドロフラン溶液 （ 5 m】） を加え室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え過剰の試薬を分解し、 更に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え塩 基性とした。生じた不溶物をセライト濾過により除き、濾液をクロ口ホルム抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液： クロロホ ルム Zメタノール = 9ノ 1) で精製し、 2— (5—フルオロー 1 fi—インダゾールー 1一ィル） ェチルァミン 0. 32 gを得た。 この 2— (5—フルオロー 1 H—インダ ゾ一ルー 1—ィル） ェチノレアミン 0. 32 gをジクロロメタン 1 Om 1に溶解し、 こ れに酢酸 0. 30 m 1、 プロピオンアルデヒド 0. 15m lを加え室温にて 30分間 攪拌した。 この反応液に氷冷下トリァセトキシ水素ィ匕ホウ素ナトリウム 0. 75 gを 加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 更に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加 え塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラ 厶クロマトグラフィー （溶離液： クロロホルム Zメ夕ノ一ル= 9/1) で精製し、 N 一 [2— （5—フルオロー 1 インダゾ一ルー 1—ィル） ェチル] プロピルアミン 0. 06 gを得た。 得られた TV— [2 - (5—フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1一 イルク ェチル] プロピノレアミンをエタノールと酢酸ェチルの混合溶媒に溶解し、 これ に 4 N塩酸酢酸ェチル溶液を加え生じた結晶を瀘取後、 減圧乾燥し IV— [2— (5- フルオロー 1 H -ィンダゾ一ルー 1一ィル） ェチル] プロピルァミン塩酸塩 0. 05 gを白色固体として得た。
実施例 42 L2— （5—アミノー 1 —ィンダゾ一ルー 1一ィル） ェチル」 カノレバミン酸 t e r t一ブチルエステル 0. 20 gをエタノール 20 m 1に溶解し、 これに 4 N塩酸酢 酸ェチル溶液 1 Om ]を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 生じた結晶を濾取した後、 エタノーノレから再結晶し、 2— (5—アミノー —インダゾ一ルー 1一ィル） ェチ ルアミン塩酸塩 0. 15 gを得た。
実施例 43
[ 2— (5—ァミノ一 1 iーィンダゾ一ルー 1—ィル） ェチル] カノレバミン酸 t e r i一ブチルエステル 0. 59 gをトルエン 3 Om 1に溶解し、 これにトルエン 2 m 1に溶解した無水酢酸 0. 20m lを加え、 Ί 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温 まで冷却した後、 酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （溶離液： トルエン/酢酸ェチル =271) で精製し、 [2— （5—ァセチ ルァミノー 1 H -ィンダゾ一ルー 1一ィル） ェチル] カノレバミン酸 ί e r ί—ブチル エステル 64 gを得た。 この [2— （5—ァセチルァミノー 1 H -ィンダゾ一ル — 1 _ィル） ェチル] カルバミン酸 ί e r ί—ブチルエステル 0. 20 gを酢酸ェチ ル 5 m 1とエタノール 5 m 1の混合溶媒に溶解し、 これに 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 1 Om lを加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 析出した結晶を濾取後、 減圧乾燥し、 N— [ 1一 （2—アミノエチル） 一 1 H -ィンダゾ一ルー 1一ィル] ァセ卜ァミ ド塩酸塩 0. 1 0 gを得た。
実施例 44
6一フルォロインダゾールと （S) — 2—メタンスルホニルォキシメチルピロリ ジン一 1一力ルボン酸べンジルエステルを出発原料として用い、参考例 1と同様と 同様の方法を用いて合成した （S) — 2— （6—フルオロー 1 —インダゾ一ルー 1一ィルメチル） ピロリジン一 1一力ルボン酸べンジルエステル 0. 66 gのエタ ノール溶液に、 1 0%—パラジウム炭素 5 Omgを加え， 水素雰囲気下、室温で 3 時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィ一により精製した。 これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチ ル 0. 45 m 1を加え 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸ェチルで洗浄 し ΰ一フルオロー 1— [ (S ) —ピロリジン一 2—ィルメナル」 ー丄 —インダソ ール塩酸塩 0. 40 gを得た。
実施例 45
6—フルォロインダゾ一ルとメタンスルホン酸 1一ベンゾィルピロリジン一 3—ィルを出発原料として用し、、参考例 1と同様の方法を用いて合成した 6—フル オロー 1— (1一ベンゾィルピロリジン一 3—ィル） 一 1 H—インダゾ一ル 0. 3 8 gを酢酸 1 0m lに溶解し、 6 N塩酸 5 m 1を加え、 6時間加熱還流した後、減 圧下溶媒を留去した。 これに飽和アンモニア水を加えた後、再び減圧下溶媒を留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。 これをエタノールに溶 解し、 フマル酸 67mgを加えた後 1 0分攪拌した。 これに酢酸ェチルを加え、析 出した結晶を瀘取し、酢酸ェチルで洗浄し 6—フルオロー 1一 （ピロリジン一 3— ィル） 一 1 H—ィンダゾ一ルフマル酸塩 0. 1 3 gを得た。
実施例 46
(S) 一 2— （6—ベンジルォキシー 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） — 1ーメ チルェチルアミン 0. 14 gのエタノール溶液に 1 0%—パラジウム炭素 1 5mg、 濃塩酸 0. 5 m 1加え、 3気圧の水素雰囲気下で 6日間攪拌した。 この反応液を濾 過した後、減圧下溶媒を留去し、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製 した。 これをエタノールに溶解し、 フマル酸のエタノール溶液を加え攪拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶をエタノールで洗浄し （S) — 2— （6—ヒ ドロキシー 1 H—ィンダゾール— 1一ィル）一 1ーメチルェチルァミンフマル酸塩 0. 04 gを得た。
実施例 47
(S) — 1一 （2—アジドプロピル） 一 7—クロロー 6—メ 卜キシー 1 H -ィン ダゾール 0. 26 gのテトラヒドロフラン溶液に、 卜リフエニルホスフィン 0. 3 1 gを加え、 50°Cで 5時間攪拌した。反応溶液に水を数滴加え、更に 50°Cで 1 5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに より精製した。 これをエタノールに溶解し、 フマル酸 0. 1 1 gのエタノール溶液 を加え、氷冷下 1時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、ェタノ一ルにより洗浄し (S) 一 2— (7—クロ口一 6—メ 卜キシー 1 H -ィンダソ一ルー 1一イルク - 丄 ーメチルェチルァミ ン フマル酸塩◦. 22 gを得た。
実施例 47と同様の方法により、 実施例 48から 50の化合物を得た。
実施例 48 ： 2 - (6—フルオロー 1 H—ィンダゾール— 1一ィル） 一 1—フルォ ロメチルェチルァミンフマル酸塩
原料： 1— (2 _アジド— 3—フルォロプロピル） 一 6—フルオロー 1 H—イング ゾール
実施例 49 ： (S) — 2— （7—プロモー 6—メ トキシー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1ーメチルェチルァミン フマル酸塩
原料： （S) — 1— （2—アジドプロピル） 一 7—ブロモ _ 6—メ トキシー ーィンダゾ一ノレ
実施例 50 : (S) 一 2— （6—メ トキシー 7—二トロー 1 H—インダゾ一ル— 1 一ィル） 一 1ーメチルェチルァミン 0. 9フマル酸塩
原料： （ S ) — 1— （ 2—アジドプロピル） 一 6—メ 卜キシー 7—二卜ロー 1 H ーィンダゾ一ノレ
実施例 5 1
(S) — 2— （6—メ トキシー 7—ニトロ一 1 H—ィンダゾ一ルー 1一ィル） 一 1ーメチルェチルァミン 1 7 gのエタノール溶液に 1 0 %—パラジウム炭素を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間攪拌した。反応液をセライ 卜で濾過し、 減圧下 溶媒を留去した。 これをエタノールに溶解し、 フマル酸 0. 08 gのエタノール溶 液を加え室温で 1 0分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗結晶をエタノー ルージイソプロピルエーテル混合溶媒により洗浄し （S) — 2— (7—アミノー 6 ーメ トキシ一 1 Hーィンダゾ一ルー 1一ィル）一 1—メチルェチルァミン フマル 酸塩 0. 1 7 gを得た。
実施例 52
(6—二トロ一 1 H—ィンダゾ一ル一 1一ィル）ァセトニトリノレ 0. 26 gのェ 夕ノール溶液に 1 0%—パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌 した。 反応液をセライ 卜で濾過し、 減圧下溶媒を留去し、 （6—アミノー I f/ーィ ンダゾ一ル— 1 一ィル） ァセトニトリルを得た。 また、別の反 溶液で、 水索化リ チウムアルミニウム 0 . 0 8 gのテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、塩化アルミ ニゥム 0 . 2 9 gを加え 1 0分攪拌した反応溶液に、先ほど調製した（ 6 —二トロ 一 1 —ィンダゾ一ルー 1ーィノレ）ァセトニ卜リルのテトラヒドロフラン溶液を加 え、氷冷下 2時間、更に室温で 2時間攪拌した。反応溶液にメタノ一ノレ、更に 3 0 % 水酸化ナ卜リゥム水溶液を少量加え、 3 0分攪拌した後、硫酸マグネシウムにより 乾燥し、 セライ 卜で濾過した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製した。 これをエタノールに溶解し、 フマル酸 0 . 0 7 gの エタノール溶液を加え室温で 1 0分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗結 晶をエタノールにより洗浄し 2— （6 —アミノー 1 H -ィンダゾ一ルー 1 一ィル） ェチルァミン フマル酸塩 0 . 0 9 gを得た。
参考例及び実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を以下の表に 示す。
表中の記号は以下の意味を示す。
Rf. ：参考例番号
Ex.：実施例番号
mp：融点
顺 R :核磁気共鳴スぺクトル （特記しない限り MSO- d6, TMS内部標準） δ ： m/z：質量分析値 (m/z)
Ms ： メ シノレ基
Me ： メチル基
Et：ェチル基
Pr：プロピル基
Ac：ァセチル基
Bn：ベンジル基 表 3
Rf.
1 NMR: 5.86(2H, s), 7.01^7.07(lH,ra), 7.49-7.55 (lH，m)， 7.63- 7.68(1H, m),
8.37(lH,s)
2 NMR: 5.77(2H, s), 7.13(1H, ddd), 7.7K1H, dd), 7.88(1H, dd), 8.26(1H, s)
3 NMR: 5.86C2H, s), 7.61-7.72(2H,m), 8.45(1H, s)
4 NMR: 2.46-2.48C3H, m), 5.80(2H, s), 7.347.40(1H， m：)， 7, 6卜 7.66(1H, ra),
8.33-8.35(1H, m)
5 MR(CDC13) 5.42C2H, s), 7.93(lH,d), 8.15(1H, dd), 8.24(lH,d), 8.48C1H, s)
6 匪 R(CDC13) 5.39(2H, s), 7.60(lH,d), 8.30(lH,d), 8.4K1H, dd), 8.78(lH,d)
7 層 R(CDC13) 5, 30(2H, s), 7.42-7.48(2H,m), 7.76(lH,d), 8.02(lH,s)
8 N R(CDC13) 5.29(2H, s), 7.38(lH,d), 7.58(1H, dd), 7.92(lH,d), 8.02(lH,s)
9 匪 R(CDC13) 5.28(2H, s), 7.28(lH,d), 7.73(1H, dd), 7.99(lH,s), 8.14(lH,d)
10 匪 R(CDC13) 2.48(3H, s), 5.28(2H, s), 7.31-7.38(2H, m), 7.54(lH,s),
7.98( LH, d)
11 匪 R(CDC13): 0.94C3H, t), 1. 2-1.42(2H, m), 1.61-1.68(2H, m), 2.73(2H, t),
5.27(2H,s), 7.327.40(2H, m), 7.53(lH,s), 7.99(lH,s)
12 應 R(CDC13): 3.87(3H, s), 5.27(2H, s), 7. ll(lH,d), 7.17(1H, dd),
7.38(lH,d), 7.97(lH,d)
13 N R(CDC13) 5.27(2H, s), 7.65(lH,s), 7.89(lH,s), 8.02(lH,s)
14 匪 R(CDC13) 5.26(2H, s), 7.26(lH,d), 7.99(lH,d), 8.02(lH,s)
15 賺 (CDC13) 5.28(2H, s), 7.51(lH,d), 7.58(lH,d), 8.03(lH,d)
16 NMR(CDC13) 5.26C2H, s), 7.28(lH,d), 7.83(lH,d), 8.02(lH,s)
17 MR(CDC13) 5.30(2H, s)， 7.34-7.37(2H, m), 8.15(1H, s)
18 匪 R(CDC13) 5.28(2H, s), 7.49(lH,d), 7.74(lH,d), 8.03(lH,s)
19 NMR(CDC13) 5.27(2H, s), 7.27-7.31(lH,m), 7.53(1H, dd), 8.04C1H, d)
20 NMR: 3.86(3H, s), 5.73(2H, s), 6.85(1H, dd), 7.32(lH,d),
7.67(lH,d), 8.09(1H, s)
21 NMR: 2.00(3H,d), 5.54(lH,q), 6.98 7.06(1H， m), 7.17- 7.21(1H, m)，
7.69-7.74(1H, m), 8.04 8.06(1H， m)
22 NMR: 1.89-2.28C2H, m)， 2.32-2.54(4H, m)， 5.44(1H, dd),
6.99-7.08C1H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.8K1H, dd), 8.12(1H, s)
23 MR(CDC13): 1.25(3H, t), 4.22(2H, q), 5.14(2H, s), 7.16- 7.22(1H, m)，
7.27-7.30(1H, m), 7.37(1H, dd), 7.667.69(1H, m), 8.01(lH,d)
24 NMR: 3.97(3H, s)， 5.92(2H, s), 7.18(1H, d), 7.83(1H, d)， 8.24C1H, s)
25 NMR: 3.94C2H, t), 5.04(2H, t), 7.3K1H, ddd), 7.55(1H, dd), 7.79(1H, dd),
8.12(lH,s)
26 匿 R(CDC13): 4.09- 4.13(2H，m)， 4.45(2H, t), 7.15-7.20(lH,m), 7.35(1H, dd),
7.39(1H, dd), 7.96(lH,s) 表 4
Rf.
27 丽 R:l.57 - 1· 78(2Η, m), 1.80-2.20C4H, m), 4.244.35(1Η, m)， 4.55C1H, d),
4, 79-4.88(1H, m), 6.95-7.04(1H, m), 7.49-7.56(1H, m), 7.76(1H, dd), 8.04(lH,s)
28 醒 R(CDC13): 2.72(3H, s), 4.664.72(4H, m), 7.18- 7.23(1H， m), 7.35(1H, dd),
7.43(1H, dd), 8.01(lH,d)
29 NMR(CDC13)： 3.01(2H,t), 4.65(2H, t), 7.18- 7.25(1H， m)， 7.37(1H, dd),
7.4K1H, dd), 8.01(lH,d)
30 NMR(CDC13)： 1.28(3H, d), 3.16(lH,d), 4.20- 4.27(lH,m), 4.304.39(2H， m),
7.15-7.20(1H, m), 7.34- 7.40(2H, m), 7.98C1H, d)
31 N R(CDC13)： 1.28C3H, d), 3.18(lH,d), 4.20-4.25(lH,m), 4.294.39(2H,m),
7.157.20(lH，m)， 7.337.40(2H， m), 7.97(lH,d)
32 丽 R(CDC13): 1.29(3H,d), 3. ll(lH,d), 4.20-4.26(1H, m), 4.314.40(2H,m),
7.16-7.2K1H, m), 7.34-7.4K2H, m), 7.99(lH,d)
33 丽 R(CDC13): 1.28C3H, d), 3.18(1H, d), 4.15- 4.21(1H， m), 4.30~4.38(2H, m),
6.92 6.97(1H， m), 7.07- 7.10(1H， m), 7.68(1H, dd), 8.00C1H, m)
34 NMR: 1.06(3H,d), 3.83(3H, s), 4.054.16(lH,m), 4.104.30(2H, m)，
4.85(lH,d), 6.73(1H, dd), 7.087.1K1H, m), 7.58(lH,d), 8.22(lH,s)
35 NMR: 1.04(3H,d), 4.004.31(3H， m), 4.85(lH,d), 5.17(2H,s),
6.82(1H, dd), 7.30~7.65(7H, m), 7.92(lH,s)
36 匿: 4.06-4.58(5H, m), 5.42(lH,d), 6.93-7.06C1H, m), 7.46 7.52(1H， m)，
7.78(1H, dd), 8.10(lH,s)
37 NMR: 3.22-3.33(5H, m), 3.97-4.08(lH,m), 4.25- 4.45(2H, m), 5.08(1H, d),
6.95^7.04(1H, m), 7.42 7.48(lH,m), 7.77(1H, dd), 8.08(lH,s)
38 MR: 1.04(3H,d),4.01-4. ΙΚΙΗ,ιη), 4.53C1H, dd), 4.72(1H, dd), 4.88(lH,d)
7.34(1H, d),7.78(lH,d),8.21(lH,s)
39 NMR: 1.08C3H, d), 4.00-4.08(1H, m), 4.30-4.32(2H, m), 4.85C1H, d),
8.04 8.08(3H,m)
40 NMR: 0.94(3H, d), 3.77-3.86(1H, m), 3.98C3H, s)， 4.09-4.13(2H, m),
4.83(1H, d)， 7.23C1H, d), 8.02(1H, d)， 8.23(1H, s)
41 NMR: 1.00(3H, d), 3.94C3H, s), 4.04-4.09(1H， m), 4.464.50(1H, m), 4.65- 4.70
(1H, m), 4.84(1H, d)， 7.10(1H, d), 7.7K1H, d)， 8.06(1H, s)
42 NMR: 1.0K3H, d)， 3.93(3H, s), 4.06-4.14(1H, m)， 4.53-4.58(1H, m),
4.71- 4.75(1H, m), 4, 82(1H, d), 7.07(1H, d)， 7.75(1H, d), 8.06(1H, s)
43 画 R(CDC13): 1.33(3H,d), 4.074.15C1H, m), 4.29- 4.40(2H, m)，
7.17-7.22(lH,m), 7.35(1H, dd), 7.4K1H, dd), 8.00(lH,d)
44 匪 R(CDC13): 1.33(3H,d), 4.074.15(1H， m)， 4.294.40(2H, m)，
7.17-7.22(1H, m), 7.35(1H, dd), 7.4K1H, dd), 8. OO(lH'd)
Figure imgf000037_0001
表 6— 1
Figure imgf000038_0001
表 6— 2
Figure imgf000039_0001
表 6— 3
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0003
表 7— 1
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
表 7— 3
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0002
表 9
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0003
表 10— 1
Figure imgf000043_0002
Ex. A R3 R4
35 5- CI 6- CI m/z: 244 (FAB, M4+l)
NMR: 1.12(3H,d), 3.50 3.6K1H, m), 4.42
-4.59(2H, m), 6.49(2H, s), 8. ll(lH,s), 8.16(lH,s), 8.21(lH,s)
36 -CH2CH(Me)- 6- CI 7- CI m/z: 244CFAB, MM1)
(S)体 NMR: 1.01(3H,d), 3.25- 4.25(4H， m), 4.60
-4.72(2H, m), 6.43(lH,s), 7.37(lH,d), 7.80(lH,d), 8.25(lH,s)
47 C¾CH(Me)- 6 -MeO 7- CI m/z: 240 (FAB, M++l)
(S)体 NMR: 1.04(3H,d)， 3.51-3.6K1H, m), 3.95(3H, s),
4.68-4.78(2H, m), 6.47(2H, s), 7.14(lH，d), 7.75(lH,d), 8.13(lH,s)
49 C CH(Me)- 6 -MeO 7 Br mp: 178 179°C
(S)体 NMR: 1.06(3H,d), 3.53-3.62(lH,m), 3.94(3H, s),
4.72 4.83(2H,m), 6.46(2H, s), 7. ll(lH，d), 7.79(lH,d), 8.13(lH,s) 1 0— 2
Figure imgf000044_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式（ I )で示されるアミノアルキルィンダゾール誘導体又は製薬学的 に許容されるその塩を有効成分とする 5— HT2 c作用薬。
Figure imgf000045_0001
(式中の記号は以下の意味を示す
A：炭素数が 2乃至 6個の置換基を有していても良 、直鎖若しくは分枝状のアルキ レン基又はシクロアルカン
R1及び R2 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基又は R1は R2若しくは Aと一体となつて含窒素飽和へテロ環を形成しても良い
1^3及び1^ ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基又はシァノ基）
2. 下記一般式（ I I )で示されるアミノアルキルィンダゾ一ル誘導体又は製薬学 的に許容されるその塩。
Figure imgf000045_0002
(式中の記号は以下の意味を示す
A：炭素数が 2乃至 6個の置換基を有していても良 、直鎖若しくは分枝状のアルキ レン基又はシクロアルカン
R1及び R2 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基又は R1は R2若しくは Aと一体となつて含窒素飽和へテ口環を形成しても良い R 3及び R 4 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基又はシァノ基 但し、 R 3及び R 4が同一又は異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァ ミノ基、 低級アルカノィルァミノ基又はニトロ基である場合は、 R 1は水素原子の 意味を示す）
3 . Aがェチレン又はプロピレン基である請求の範囲第 2項記載の化合物。
4 . R 3及び R 4が同一又は異なって水素原子、 低級アルコキシ基又はハロゲン原 子である請求の範囲第 3項記載の化合物。
5 . R 1及び R 2が水素原子である請求の範囲第 4項記載の化合物。
6 . 2—（5 , 6—ジクロ口— 1 インダゾ一ル— 1 —ィル）ェチルァミン、 （S ) 一 2— （ 6 —フルオロー 1 H—ィンダゾ一ルー 1—ィル）一 1ーメチルェチルァミ ン又はこれらの製薬学的に許容されるその塩。
7 .請求の範囲第 2乃至第 6項のいずれかに記載の化合物と製薬学的に許容される 担体を含む医薬組成物。
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