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WO1998036002A1 - Vernetzte vinylpolymere mit gallensäure-adsorberwirkung - Google Patents

Vernetzte vinylpolymere mit gallensäure-adsorberwirkung

Info

Publication number
WO1998036002A1
WO1998036002A1 PCT/EP1998/000898 EP9800898W WO9836002A1 WO 1998036002 A1 WO1998036002 A1 WO 1998036002A1 EP 9800898 W EP9800898 W EP 9800898W WO 9836002 A1 WO9836002 A1 WO 9836002A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
independently
mmol
mixture
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/000898
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinke Von Seggern
Axel Hoffmann
Eugen Falk
Brigitte Hörsch
Adolf Heinz Linkies
Heiner Glombik
Original Assignee
Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg filed Critical Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg
Priority to BR9807408-3A priority Critical patent/BR9807408A/pt
Priority to EP98910693A priority patent/EP0960141A1/de
Priority to JP53537598A priority patent/JP2002515930A/ja
Priority to CA002281602A priority patent/CA2281602A1/en
Priority to AU64983/98A priority patent/AU728985B2/en
Priority to HU0001012A priority patent/HUP0001012A3/hu
Publication of WO1998036002A1 publication Critical patent/WO1998036002A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/10—Esters
    • C08F20/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C08F20/36—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate containing oxygen in addition to the carboxy oxygen, e.g. 2-N-morpholinoethyl (meth)acrylate or 2-isocyanatoethyl (meth)acrylate
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    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
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    • C08F22/10—Esters
    • C08F22/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols, e.g. ethylene glycol dimethacrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
    • C08F22/36—Amides or imides
    • C08F22/38—Amides
    • C08F22/385—Monomers containing two or more (meth)acrylamide groups, e.g. N,N'-methylenebisacrylamide

Definitions

  • the invention relates to quaternary ammonium salts crosslinked vinyl polymers with bile acid adsorber activity, monomers thereof, a process for their preparation and the use of the polymers as medicaments for reducing the bile acid reabsorption in the intestine with the aim of lowering the serum cholesterol level in the blood (therapy of Hypercholesterolemia).
  • Bile acids and their salts are natural detergents and have an important physiological function in fat digestion and fat absorption. As end products of the cholesterol metabolism, they are synthesized in the liver, stored in the gallbladder and released from there into the intestine as part of the bile, where they develop their physiological effect. The major part (approx. 85-90%) of the secreted bile acids (approx. 16 g / day) is resorbed from the intestinal wall via the enterohepatic circulation, preferably in the terminal ileum, and transported back to the liver, i.e. recycled. Only 10-15% of the bile acids are excreted in the faeces.
  • a reduction in the amount of bile acid by post-synthesis of bile acids from cholesterol can be compensated to a certain extent via a control loop system.
  • a decrease in the liver cholesterol level leads to an increase in the absorption of cholesterol from the blood serum and thus lowers the
  • the enterohepatic circulation can be interrupted and the serum cholesterol level in the blood can be reduced by suppressing the bile acid reabsorption by means of suitable inhibitors or bile acid adsorbers in the intestine. Too high a serum cholesterol level is considered to be of concern in medicine because it leads to atherosclerosis and thus the risk of heart attack increases. Therefore, there are many therapeutic approaches for the treatment of hypercholesterolemia.
  • One of these approaches is to interrupt the enterohepatic cycle. This approach can also be used to treat all diseases in which inhibition of bile acid reabsorption in the small intestine appears desirable.
  • Non-absorbable bile acid adsorbers have been used therapeutically for some time to bind bile acids.
  • insoluble, mostly crosslinked polymers are used for this purpose, which contain quaternized nitrogen centers and act in a similar way to anion exchangers.
  • polymers are described in US Pat. No. 5,607,669. These polymers bind part of the bile acid anions present in the intestine via predominantly ionic interactions and transport them out of the intestine.
  • Commercial products of this type contain, for example, the active ingredients cholestyramine and colestipol. For example, they are used to treat hypercholesterolemia.
  • bile acid absorption inhibition In addition to the polymeric bile acid adsorbers, the mode of action of bile acid absorption inhibition (receptor blockers) was also pursued. Here, the bile acid receptor sites in the terminal ileum are blocked by molecules which can interact with the receptors analogously to the bile acids, but, unlike the bile acids, are not absorbed. Through this
  • Receptor blockade the bile acids can no longer be absorbed and are then excreted with the faeces.
  • polymeric bile acid receptor blockers can be found in EP-A-0 549 967. Bile acid polymers and oligomers are described therein, in which bile acid molecules are laterally linked to a polymer backbone.
  • the known compounds have the following disadvantages.
  • adsorbers also do not have a selective effect and also bind vitamins (e.g. vitamin K) and other physiologically important substances, so that deficiency symptoms (e.g. avitaminoses) can occur.
  • vitamins e.g. vitamin K
  • other physiologically important substances e.g. avitaminoses
  • diarrhea can occur in the previously known bile acid absorption inhibitors because of the increase in the bile acid concentration in the intestine caused by the receptor blockade.
  • Polymers which contain quaternary ammonium ions and are suitable as ion exchangers or fluoride ion donors are known, for example, from US Pat. No. 5,118,717 and WO 96/22761.
  • bile acid molecules and / or low-molecular bile acid absorption inhibitor molecules are covalently or firmly bound to a polymer molecule via a spacer group, so that they are no longer resorbable themselves but still retain their absorption-inhibiting effect.
  • the partially occurring systemic cytotoxic side effects of the low-molecular absorption inhibitors which can be caused by their own absorption, can be avoided.
  • the polymer is too large to be absorbed.
  • the polymer also contains bile acid adsorbent centers, e.g. B. quaternized nitrogen centers in the molecule. These reduce the increased bile acid concentration in the intestine due to the receptor blockade by binding and adsorbing bile acid anions.
  • Polymers of this type therefore have a dual effect. On the one hand, they act as polymeric bile acid absorption inhibitors due to the covalently firmly bound receptor blocker units and, on the other hand, as bile acid adsorbers.
  • A is hydrogen or alkyl C 1 -9
  • G and E independently represent O or NH, and preferably both NH, d and a independently represent an integer from 2 to 10, preferably both the same in number, R 1 and R 2 are independently C ⁇ g-alkyl, preferably identical, TC 2-200 -Alkylene by phenylene
  • N + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 independently of one another C 1-6 -alkyl, preferably of the same type, can be interrupted, where T in the individual polymerized monomer units of the formula II are not constant within the molecule h must, but can fluctuate within the specified range.
  • the polymer can thus consist of one or more different monomers
  • the polymer can be of one or more different types of
  • Monomers can be constructed so that, for example, d and a in the polymer represent mean values and the number of groups -N + R 3 R 4 - in the remainder T can represent an average value. For example, there may be 0 to 10 interruptions in the radical T in the individual monomers, so that the polymer has an average value.
  • the preferred values below relate to the monomers. As a rule, there are no integers for the monomer mixtures and polymers thereof.
  • A is hydrogen or C 1 - alkyl, preferably hydrogen or C 1 -3 alkyl, particularly preferably hydrogen or methyl, d and e are integers from 2 to 5, preferably 2 or 3
  • R 1 and R 2 are C ⁇ alkyl, preferably C 1 -3 alkyl, particularly preferred
  • X is halide, preferably chloride or bromide.
  • T is preferably selected from
  • linear or branched C. 50 alkylene preferably C 6 . 30 alkylene, linear or branched C 2 . 22 alkylene, which is substituted by phenylene,
  • the interruption is preferably approximately in the
  • Linear or branched C 4-16 alkylene which is interrupted by 1 to 7 not immediately adjacent oxygen atoms and preferably has units -CH 2 -CH 2 -O-, linear or branched C 20 - 140 alkylene which is separated by 2 to 8 not immediately adjacent groups -N + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 C 1-4 alkyl, preferably C 1 -3 alkyl, in particular methyl or ethyl, is interrupted.
  • T is selected from
  • n1 and n2 independently of one another integers from 4 to
  • n1 and n2 independently of one another integers from 6 to 12, especially 7 to 9,
  • R 3 and R 4 are C 1-3 alkyl, especially methyl or ethyl, X halide, especially chloride or bromide, n1 and n2 independently of one another whole numbers from 6 to 16, especially 8 to 2, and n3 whole numbers from 2 to 6 , especially 3 to 5,
  • C s -kyl especially methyl or ethyl
  • X ' halide especially chloride or bromide
  • n1 number from 8 to 16, preferably 12 to 16, especially 12 to 14 and n4 average value from 1 to 10, preferably 2 to 7, particularly preferred 2 to 5, especially 3 to 4, with n4 average value of 1 to 6, preferably 2 to 5, especially 3 to 4.
  • the compounds of general formula II and / or are preferably prepared by reacting compounds of general formula IV
  • the crosslinked polymers according to the invention are composed of the monomers
  • a1 0.5 to 100% by weight of difunctional basic building blocks of the general formulas II and / or III, as described above, or mixtures thereof, as component A1, a2: 0 to 99.5% by weight of monomers from compounds of the formulas / l
  • R "have a meaning for R 2 , R 3 have a meaning given for R 3 and R 5 is selected from
  • Hydrogen C 1-9 alkyl, preferably C 1-3 alkyl, especially methyl and ethyl and
  • the invention also relates to crosslinked vinyl polymers of the formula I.
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ;
  • E and G are independently O or NH;
  • Q is a bond, -CH-CH - K-
  • R 1 and R 2 are independent of each other R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 Cr, + NH 2 R 5 cr,
  • a and d are independently 2 to 10; b 0 to 3; x - 2 to 22;
  • Hai- Cr, Br, J-; k and q are independently 0.005 to 1; m and n are independently 0 to 0.995.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which A, B and D independently of one another are: H, CH 3 (CH 2 ) fl in which f is a number from 0 to 8; particularly preferred: H, CH 3 .
  • g is a number from 8 to 24 and r is a number from 0 to 18; particularly preferred (CH ⁇ g , where g is a number from 8 to 22.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which Q denotes: a bond or —CH— CH— NH -; a bond is particularly preferred.
  • R 1 and R 2 are CH 3 or -CH 2 -CH 3 are preferred, particularly preferably CH 3 .
  • Preferred compounds of the formula I are those in which n is 0 to 0.8; particularly preferably denotes 0.
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ; f 0 to 8;
  • Q is a bond, - CH— O ⁇ - NH -;
  • R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , + NH 3 CI ⁇ , CH 2 -NH 2 , CH 2 - + NH 3 cr, CONHR 8
  • R 8 (CH 2 ) w + N (CH 3 ) 3 Cr; w 1 to 8; a and d each 3; b 1;
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 ;
  • Q is a bond;
  • the invention further relates to a process for the preparation of the polymers according to the invention, in which a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer, which contains at least one quaternary ammonium center, in an aqueous medium in the presence of a water-soluble radical initiator radicalized either homopolymerized or copolymerized with other vinylic monomers such as allylamine hydrochloride or the other specified monomers.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the polymers according to the invention, in which a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer which contains at least one quaternary ammonium center, in a Michael addition with an amino - Group-containing vinylic polymer such as polyvinylamine, polymer-analogous in a basic environment.
  • the monomers can also preferably be prepared as follows:
  • a dialkylamino terminated monomer e.g. a dimethylaminoalkyl ester or a dimethylaminoalkylamide of acrylic acid is reacted with an I. omega-dihalide to form quaternary ammonium centers.
  • Monomers with steroid groups can be prepared analogously to Hoe96 / F223 or EP-A-0 549 967.
  • the polymerization is carried out by the customary methods, as described, for example, in Houben-Weyl. It can be initiated thermally, by radical initiators, cationically or anionically or by Michael addition. The polymerization is preferably carried out by free radicals.
  • the solvents customary for polymerizations can be used as solvents. Water can also be used as a solvent if the starting materials are water-soluble.
  • the polymerization itself takes place at room temperature or at higher temperatures.
  • the polymers obtained can be worked up by filtration or, in the case of water-swellable or water-soluble polymers, by ultrafiltration. Drying is carried out using suitable methods such as freeze drying.
  • l, omega-bis (meth) acrylate u ⁇ i / or amide monomers which carry one or more quaternary ammonium centers in the chain, in an aqueous or alcoholic medium at low temperatures (for example 45 ° C.) with suitable water - Homopolymerize or alcohol-soluble radical starters (eg NA-044 from Wako) or copolymerize with comonomers, giving gels which can be worked up by customary methods.
  • the anions can be exchanged by stirring with suitable salt solutions.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one polymer according to the invention and optionally one or more further lipid-lowering active ingredients, customary carriers, auxiliaries and / or additives.
  • the invention further relates to a method for producing such a medicament by mixing the components.
  • the invention further relates to the use of the polymers according to the invention as medicaments; especially as an anti-hyperlipidemic.
  • the invention further relates to the use of the polymers according to the invention for the manufacture of a medicament or pharmaceutical compositions for the treatment of lipid metabolism disorders, as well as hyperlipidemia, for the concentration-dependent reduction of bile acid sorption in the gastrointestinal tract, for the non-systemic lowering of elevated serum cholesterol and blood fat values for the prevention of arteriosclerotic symptoms .
  • the invention further relates to mixtures of the above polymers with other polymers and / or biologically active substances.
  • Example 1a
  • Example 1b 45 mg of ammonium peroxodisulfate and a tiny amount of iron (II) chloride were added to a solution of 3.0 g of Example 1a in 12 ml of water under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred for 2 hours. Then another 45 mg of ammonium peroxodisulfate was added and the mixture was heated to 65 ° C. for 2 hours. A colorless gel was obtained. This was suctioned off and pressed through a sieve with a mesh size of 200 ⁇ m. Then it was stirred with 150 ml of water for 30 minutes. The polymer was filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. It was dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 18 hours. Yield: 2.1 g Example 1b.
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • Example 2a To a solution of 49.4 g (77.27 mmol) of Example 2a in 200 ml of water, 490 mg (1.0% by weight) of radical initiator VA-044 (2,2'-azobis [2- (2 ' -imidazolin-2-yl) propane] - dihydrochloride, from Wako). The mixture was left in the oven for 1 hour
  • VA-044 initiator 50 ° C; in water
  • VA-044 initiator 60 ⁇ C; in water
  • Example 4b 25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 4a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting white gel was homogenized with an Ultraturrax (IKA) and then transferred to an ultrafiltration cell ( ⁇ kDalton membrane). The polymer was ultrafiltered to ionic jsch (bromide - chloride) 2x in saturated aqueous NaCl solution and then in water. The polymer was freeze-dried to constant weight. Yield: 282 mg Example 4b.
  • IKA Ultraturrax
  • ionic jsch bromide - chloride
  • VA-044 initiator 60 ° C, in water
  • Example 5b 0.86 g (15 mmol) of allylamine (from Riedel-de Haen) was added to a mixture of 1, 42 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water. Then 9.13 g (15 mmol) of Example 5a and 160 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred at 60 ° C for 7 hours under a nitrogen atmosphere. A gel was obtained. This was homogenized, filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 6.7 g. Example 5b.
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • Example 7b 25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 7a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - * chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 282 mg Example 7b.
  • Example 8 A solution of 6.2 g (11 mmol) of Example 1a in 50 ml of methanol was added to a solution of 1.0 g (23 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was stirred at 30 ° C for 18 hours. The mixture was diluted with 50 ml of water and then stirred for 30 minutes. The resulting polymer was filtered off in vacuo, washed with water and then freeze-dried. Yield: 4.3 g Example 8.
  • Example 8 A solution of 3.84 g (5.8 mmol) of Example 3a in 20 ml of methanol was added to a solution of 0.50 g (11.5 mmol) of polyvinylamine in 7.5 ml of methanol. The mixture was stirred for 18 hours. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. Then 200 ml of water was added. The polymer was purified by twice ultrafiltration (membrane 5000 A) in saturated aqueous sodium chloride solution and water and then freeze-dried. Ausbe jte: 2.76 g Example 8.
  • Example 10 A solution of 1.54 g (2.3 mmol) of Example 3a in 10 ml of methanol was added to a solution of 1.00 g (23.0 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was at room temp. touched. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. The residue was stirred with 200 ml of water and transferred to an ultrafiltration cell. The polymer was purified by two ultrafiltration (membrane 5000 A) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 2.21 g Example 10.
  • Example 7a 342 mg (469 ⁇ ol) of Example 7a and 107 mg (1870 ⁇ mol) of allylamine were dissolved in 7.5 ml of 1N aqueous hydrochloric acid. The solution was saturated with nitrogen. The mixture was heated to 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. Then 22 mg of radical initiator VA-044 was added. The mixture was stirred at 60 ° C for 18 hours. The mixture obtained was homogenized. The polymer was purified by ultrafiltration twice (membrane 5000 A) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 319 mg Example 11.
  • VA-044 initiator 60 ° C; 1 h
  • Example 12c 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 903 mg (1350 mmol) of Example 3a were dissolved in a mixture of 7.5 ml of water and 7.5 ml of methanol. The solution was saturated with nitrogen and then warmed to 60 ° C. Then 40 mg of radical initiator VA-044 were added under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 912 mg Example 12c.
  • Example 12b 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 816 mg (1350 mmol) of Example 5a were dissolved in 15 ml of a mixture of methanol and water (ratio 1: 1). Then 40 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 60 ° C for 2 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 849 mg Example 13.
  • Example 1 a 8 mmol of Example 1 a were dissolved in 70 ml of isopropanol at 60 ° C. A mixture of 7.0 g (32 mmol; 16.7 ml) of a 50% strength aqueous solution of [3- (methacryloylamino) propyl] trimethylammonium chloride (from Aldrich) in 70 ml of ethyl acetate was added to this solution. The solution was degassed. Then 35 mg of azobisisobutyronitrile (AIBN) were added under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 65 ° C for 3 hours.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • the resulting gel was mixed with 500 ml of water and the mixture was left to cool for 2 hours at room temperature. Then 1500 ml of isopropanol was added and the mixture was stirred for 4 hours, during which the polymer precipitated. After standing overnight, the supernatant was decanted off. The precipitated polymer was stirred first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with 100 ml of water and 800 ml of isopropanol for 2 hours. The supernatant was then decanted off. 1500 ml of isopropanol were added to the polymer and the mixture was stirred for a further 2 hours. The polymer was then filtered off in vacuo and dried. Yield: 11.2 g Example 14.
  • Example 16 490 mg (732 mmol) of Example 3a and 100 mg (183 mmol) of the cholate-containing comonomer I (synthesis as described in EP 548793) were dissolved in 2 ml of ethanol. Then 4.4 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 50 ° C for 36 hours. A gel was formed which was homogenized with an Ultraturrax. A further 1.1 mg of VA 044 were added, the mixture was degassed again and the mixture was stirred at 50 ° C. for a further 10 hours under a nitrogen atmosphere. The gel was then transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 530 mg Example 16.
  • Example 17 using 1, 18-dibromoctane.
  • Example 24 1, 24-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • Example 28 The product is insoluble in water.
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • the product is insoluble in water.
  • the polymer is then washed free of chloride by ultrafiltration (membrane: 5,000 ⁇ ).
  • the product is insoluble in water.
  • Example 34 The product is insoluble in water.
  • the product is insoluble in water.
  • the product is insoluble in water.
  • the product is heated in water under nitrogen to 50 ° C, whereby it goes into solution.
  • the polymerization is initiated by adding 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and is carried out by the customary method. Then saturated NaCl solution is stirred in. The precipitate is filtered off, washed free of NaCl and ultrafiltered. The residue is then freeze-dried. Yield: 10.6 g
  • the product is dissolved in water under nitrogen at 50 ° C.
  • 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride the polymerization is initiated and carried out by the customary method. In the end, a jelly-like mass is created. Then saturated NaCl solution is stirred in. The gel-like mass is washed free of NaCl by ultrafiltration. The residue is freeze-dried. Yield: 3.0 g
  • the product is heated in water under nitrogen to 50 ° C., whereby it goes into solution.
  • the polymerization is initiated by adding 2,2 , -azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and is carried out by the customary method. A granular product is formed. Then saturated NaCl solution is stirred in. The product is washed free of NaCl by ultrafiltration. The residue is freeze-dried. Yield: 2.84 g
  • the ratio of the protons to each other results in an average value of 2 for n.
  • the ratio of the protons results in an average value of 2 for n.
  • the cloudy supernatant is decanted from the viscous precipitate.
  • the precipitate is gelled in 100 ml of water and precipitated again with acetone. After falling four times, the gel-like residue is freeze-dried. Yield: 5.8 g
  • Acetone slowly stirred in. After a stirring time of 15 minutes, 200 ml of hexane are added and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The clear supernatant is decanted off (discarded) and the residue is dried on an oil pump.
  • Example 54a 7 g of product from Example 54a are dissolved in 40 ml of water and polymerized with the addition of 150 mg of initiator as in Example 53b. At the end, the filter is washed free of chloride on the suction filter and dried in a desiccator. After grinding, 3.9 g of brown powder are obtained.
  • the plasma cholesterol content was determined using the
  • Plasma cholesterol assays from Sigma (order no. 352-100, catalog from 1996) with the cholesterol calibrator (order no. C7921, catalog from 1996).
  • Table 1 shows the results of the determination.
  • Plasma cholesterol reduction caused a 41% reduction with the same dose of the compound from Example 3b (Group 6) and a 27% reduction with the same dose of the compound from Example 2b (Group 9).
  • microsome samples twice through a 1 ml syringe with cannula No. 18 (26 G).
  • HPLC mobile phase 70% acetonitrile / 30% methanol (possibly 80% acetonitrile / 20%
  • Running length 40 minutes, 240nm, 0.01 AUFS.
  • Buffer 1 (to be stored at 4 ° C)
  • Buffer 2 (to be stored at 4 ° C)
  • Cholesterol - cyclodextrin solution (to be stored at 4 ° C) 1 mg / ml cholesterol in 45% hydroxypropyl cyclodextrin (stir 4.5g cyclodextrin with approx soluble), then fill up to 10ml).
  • Regeneration buffer (always fresh!) 10 mM Na isocitrate (25.8 mg / 2 ml) 10 mM magnesium chloride (20.3 mg / 2 ml)
  • Table 2 shows the results of the 7- ⁇ -hydroxylase activity determination.
  • Hydroxylase activity increased by 19%, with the same dose of the compound from Example 3b (Group 6) a 207% and with the compound from Example 2b (Group 9) a 280% increase in activity was achieved.
  • the adsorption activity of the polymers according to the invention in relation to bile acid can be measured in an in vitro model.
  • the substance is stirred or shaken in an aqueous saline solution, which approximates the conditions in the small intestine, with glyco- and taurocholic acid, and after filtration or centrifugation, the amounts of bile acids remaining in the solution are determined by HPLC.
  • the strength of the adsorption is determined by stirring the residue with aqueous salt solution and determining the bile acids released in the salt solution by means of HPLC.
  • the polymer sample is weighed and the standard solution is added so that a concentration of 5 mg sample / ml standard solution is requested. (50 mg / lOml).
  • the stock solution is diluted 1:20 with water and the
  • Bile acid salts are added.
  • Bile acid salts 8 mmol / 1
  • the polymer sample is weighed and the standard solution is added so that mqn has a concentration of 5 mg polymer / ml standard.
  • GCA Glycocholic Acid
  • TCA Taurocholic Acid

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Abstract

Beschrieben werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in d er A Wasserstoff oder C1-9-Alkyl, G und E unabhängig voneinander O oder NH, d und a unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10, R?1 und R2¿ unabhängig voneinander C¿1-9?-Alkyl, T C2-200-Alkylen, das durch Phenylen, (a), (b), (c), (d), (e), oder 1 bis 10 nicht ummittelbarte Sauerstoffatome oder Gruppen -N?+R3R4- mit R3 und R4¿ unabhängig voneinander C¿1-9?-Alkyl unterbrochen sein kann, und X?-¿ ein Säureanion bedeuten, daraus hergestellte Polymere und deren Verwendung als Lipidsenker.

Description

Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung
Die Erfindung betrifft durch quaternäre Ammoniumsalze vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung, Monomere davon, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der Polymere als Arzneimittel zur Verringerung der Gallensäure-Rückresorption im Darm mit dem Ziel der Senkung des Serum- Cholesterinspiegels im Blut (Therapie von Hypercholesterinämie).
Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergenzien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption. Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteil der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85- 90%) der sezernierten Gallensäuren (ca. 16g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen lleum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den
Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäurerückresorption mittels geeigneter Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und dadurch der Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, da er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt. Daher gibt es viele Therapieansätze zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint. Nicht resorbierbare Gallensäure-Adsorber werden seit geraumer Zeit zur Bindung von Gallensäuren therapeutisch genutzt. Insbesondere werden hierzu unlösliche, zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quarternisierte Stickstoffzentren enthalten und ähnlich wie Anionenaustauscher wirken. In US 5,607,669 sind derartige Polymere beschrieben. Diese Polymere binden einen Teil der im Darm vorkommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab. Handelsprodukte dieses Typs enthalten z.B. die Wirkstoffe Cholestyramin und Colestipol. Sie werden beispielsweise zur Therapie von Hypercholesterinämie eingesetzt.
Neben den polymeren Gallensäureadsorbern wurde auch der Wirkansatz der Gallensäure-Resorptionsinhibition (Rezeptorblocker) verfolgt. Hier werden die Gallensäurerezeptorstellen im terminalen lleum durch Moleküle blockiert, die analog den Gallensäuren Wechselwirkungen mit den Rezeptoren eingehen können, aber im Unterschied zu den Gallensäuren nicht resorbiert werden. Durch diese
Rezeptorblockade können die Gallensäuren nicht mehr resorbiert werden und werden dann mit den Faeces ausgeschieden. Beispiele für polymere Gallensäurerezeptorblocker finden sich in EP-A-0 549 967. Hierin werden Gallensäurepolymere und -oligomere beschrieben, in denen Gailensäuremoleküle lateral an ein Polymerbackbone angeknüpft sind.
Die bekannten Verbindungen weisen folgende Nachteile auf.
Alle bisher auf dem Markt befindlichen polymeren Gallensäureadsorber haben den Nachteil der hohen Dosierung (10-30 g/Tag; empfohlene Dosis bei Cholestyramin z.B. 12 g Tag). Die hohe Tagesdosis ist bei den bisher bekannten Polymeren auf eine geringe Bindungsrate bzw. auf eine teilweise Wiederfreisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium zurückzuführen. Die Compliance beim Patienten ist, aufgrund des fischartigen Geruchs und des unangenehmen, sandartigen Geschmacks sowie der sandigen Konsistenz des Pulvers der Adsorber (z. B. Cholestyramin) gering. Die bisherige Darreichungsform ist problematisch, da sich das Adsorberpulver nicht in Wasser löst, sondern nur als Suspension aufgeschlämmt werden kann. Zur Compliance-Verbesserung müssen z. T. mehr als 50% geschmacks- und geruchsverbessernde Additive zugesetzt werden, so daß dadurch die Tagesdosis an Adsorbermedikament weiter erhöht wird. Die bisher bekannten Adsorber wirken zudem nicht selektiv genug und binden ebenfalls Vitamine (z. B. Vitamin K) und andere physiologisch wichtige Stoffe, so daß es zu Mangelerscheinungen (z. B. Avitaminosen) kommen kann.
Es fehlt außerdem eine dämpfende Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel der
Darmbakterien.
Bei allen bisher bekannten niedermolekularen Resorptionsinhibitoren besteht die Gefahr cytotoxischer Nebenwirkungen durch Resorption im Darm. So können Pinocytose und andere Transportmechanismen zur Resorption dieser niedermolekularen Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden. Eine nichtsystemische Wirkung kann nicht garantiert werden.
Als unangenehmer Nebeneffekt kann bei den bisher bekannten Gallensäure- Resorptionsinhibitoren, wegen der durch die Rezeptorblockade verursachten Erhöhung der Gallensäurekonzentration im Darm Diarrhö auftreten.
Als lonentauscher beziehungsweise Fiuoridionenspender geeignete Polymere, die quartäre Ammoniumionen enthalten, sind beispielsweise aus US 5,118,717 und WO 96/22761 bekannt.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen nichtsystemisch wirkenden polymeren Wirkstoff zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs herzustellen, der die oben genannten Nachteile nicht mehr besitzt.
Die Aufgabe wird gelöst, indem Gallensäuremoleküle und/oder niedermolekulare Gallensäure-Resorptionsinhibitor-Moleküle kovalent oder über eine Spacergruppe fest an ein Polymermolekül gebunden werden, so daß sie nicht mehr selbst resorbierbar sind, aber ihre resorptionsinhibierende Wirkung noch behalten. Auf diese Weise können die teilweise auftretenden systemischen cytotoxischen Nebenwirkungen der niedermolekularen Resorptionsinhibitoren, die durch deren eigene Resorption verursacht werden können, vermieden werden. Das Polymer seinerseits ist zu groß, um noch resorbiert werden zu können. Das Polymer enthält zusätzlich Gallensäureadsorber-Zentren, z. B. quatemisierte Stickstoff-Zentren, im Molekül. Diese verringern die durch die Rezeptorblockade erhöhte Gallensäurekonzentration im Darm, indem sie Gallensäureanionen binden und adsorbieren.
Polymere dieses Typs besitzen somit eine duale Wirkung. Sie wirken zum einen durch die kovalent fest gebundenen Rezeptorblocker-Einheiten als polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren und zum zweiten als Gallensäureadsorber.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Polymere gelöst, die aufgebaut sind aus
Verbindungen der allgemeinen Formel II (wobei sich die Zahlenwerte auf die einzelnen Monomere beziehen und sich bei der Verwendung von Monomerengemischen Mittelwerte für das Polymer ergeben, die nicht ganzzahlig sein müssen)
Figure imgf000007_0001
X" X"
in der
A Wasserstoff oder C1 -9-Alkyl
G und E unabhängig voneinander O oder NH, bevorzugt beide NH, d und a unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10, bevorzugt beide gleichzahlig, R1 und R2 unabhängig voneinander C^g-Alkyl, bevorzugt gleichartig, T C2-200-Alkylen, das durch Phenylen
Figure imgf000007_0002
oder 1 bis 1 0 nicht unmittelbar benachbarte Sauerstottatome oder Gruppen -
N + R3R4- mit R3 und R4 unabhängig voneinander C^g-Alkyl, bevorzugt gleichartig, unterbrochen sein kann, wobei T in den einzelnen polymerisierten Monomerbausteinen der Formel II innerhalb des Moleküls nicht konstant sein h muß, sondern innerhalb des angegebenen Bereiches schwanken kann. Das
Polymer kann somit aus einem oder mehreren unterschiedlichen Monomeren der
Formel II aufgebaut sein, und
X" ein Säureanion bedeutet, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
X" X"
in der A, G, d, e, R1, T die oben angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugt sind Verbindungen mit einem oder mehreren, vorzugsweise allen der folgenden Merkmale:
Das Polymer kann aus einer oder mehreren unterschiedlichen Arten von
Monomeren aufgebaut sein, so daß beispielsweise im Polymer d und a Mittelwerte darstellen und die Anzahl der Gruppen -N + R3R4- im Rest T einen Mittelwert darstellen kann. Es können beispielsweise 0 bis 10 Unterbrechungen im Rest T in den einzelnen Monomeren vorliegen, so daß sich für das Polymer ein Mittelwert ergibt. Die nachstehenden bevorzugten Werte beziehen sich auf die Monomere. Für die Monomerengemische und Polymere daraus ergeben sich in der Regel keine ganzen Zahlen.
A ist Wasserstoff oder C1 - -Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder C1 -3- Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, d und e sind ganze Zahlen von 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3
R1 und R2 sind C^-Alkyl, vorzugsweise C1 -3-Alkyl, besonders bevorzugt
Methyl oder Ethyl,
X ist Halogenid, vorzugsweise Chlorid oder Bromid. Vorzugsweise ist T ausgewählt aus
linearem oder verzweigtem C .50-Alkylen, bevorzugt C6.30-Alkylen, linearem oder verzweigtem C2.22-Alkylen, das durch Phenylen,
Figure imgf000009_0001
oder
unterbrochen ist, wobei Phenylengruppen vorzugsweise 1 ,4-
Phenylengruppen sind. Vorzugsweise liegt die Unterbrechung etwa in der
Mitte der Alkylengruppe,
- linearem oder verzweigtem C4-16-Alkylen, das durch 1 bis 7 nicht unmittelbar benachbarte Sauerstoffatome unterbrochen ist und vorzugsweise Einheiten -CH2-CH2-O- aufweist, linearem oder verzweigtem C20-140-Alkylen, das durch 2 bis 8 nicht unmittelbar benachbarte Gruppen -N + R3R4- mit R3 und R4 C1-4-Alkyl, vorzugsweise C1 -3-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl unterbrochen ist.
Insbesondere ist T ausgewählt aus
linearem oder verzweigtem C6-30-Alkylen
Figure imgf000010_0001
OH OH
-(CH2)— CH-CH-(CH2)- mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis
10, speziell 6 bis 8,
OH OH
-(CH2)— CH-CH-(CH2)— mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10, speziell 6 bis 8,
Figure imgf000011_0001
mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10, speziell 6 bis 8, o
— (CH2)-O-C-(CH2)- mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 6 bis 12, speziell 7 bis 9,
Figure imgf000011_0002
X" X"
R3 und R4 C1-3-Alkyl, speziell Methyl oder Ethyl, X Halogenid, speziell Chlorid oder Bromid, n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 6 bis 16, speziell 8 bis 2, und n3 ganze Zahl von 2 bis 6, speziell 3 bis 5,
Figure imgf000011_0003
C s- lkyl speziell Methyl oder Ethyl, X' Halogenid, speziell Chlorid oder Bromid, n1 Zahl von 8 bis 16, vorzugsweise 12 bis 16, speziell 12 bis 14 und n4 mittlerer Wert von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 7, besonders bevorzugt 2 bis 5, speziell 3 bis 4,
Figure imgf000012_0001
mit n4 mittlerer Wert von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5, speziell 3 bis 4. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und/oder werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000012_0002
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
X-T-X V
wobei A, G, d, R1 , R2, T die angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist.
Die erfindungsgemäßen vernetzten Polymere sind aufgebaut aus den monomeren
Grundbausteinen A1 , A2 und A3, deren Menge insbesamt 1 00 Gew.-% ergibt,
a1 : 0,5 bis 100 Gew.-% difunktionellen Grundbausteinen der allgemeinen Formeln II und/oder III, wie sie vorstehend beschrieben sind, oder Gemischen davon, als Komponente A1 , a2: 0 bis 99,5 Gew.-% Monomeren, ausgewählt aus Verbindungen der Formeln /l
Figure imgf000013_0001
NR1 R2- N+Ri'R2-R3' X- oder ^y \ oder v
in de
Figure imgf000013_0002
' , R" eine für R2, R3 eine für R3 angegebene Bedeutung haben und R5 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-9-Alkyl, vorzugsweise C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl und
Figure imgf000013_0003
oder Gemischen davon, z.B. (Meth)acrylsäure, (Meth)acrylamid oder Poiyvinylamin als Komponente A2,
a3: 0 bis 99,5 Gew.-% weiteren copolymerisierbaren Grundbausteinen, wie vinylischen Monomeren, etwa Olefinen, als Komponente A3. /2.
Die Erfindung betrifft auch vernetzte Vinylpolymere der Formel I
Figure imgf000014_0001
worin bedeuten
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;
O bis δ
E und G unabhängig voneinander O oder NH;
F lineare oder verzweigte Alkyleneinheiten mit g Kohlenstoffatomen wie
(CH2)g, Phenylen; (CH2)g— CH2)g-
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
g 0 bis 36; r 0 bis 36;
K NH, CH2NH oder CH2CH2NH;
Q eine Bindung, -CH-CH — K-
H, CH3;
R1 und R2 unabhängig voneinander
Figure imgf000015_0005
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5cr,
+NHR5R6CL" , +NR5R6R7CR, (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ (CH2)W +NH2R5CΓ (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CΓ, -COOR8, -CONHR8,
Figure imgf000016_0001
-CO-NH— (CH2)w
Figure imgf000016_0002
w 1 bis 18;
D
Figure imgf000016_0003
R9s und R »1ι0υ unabhängig voneinander (C1 -Cu)-Alkyl;
Rc NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5Cr, LNHR5R6CI~ ,
+NR5R6R7CΓ, (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ, (CH2)W +NH2R5CΓ, (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CΓ,
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10; b 0 bis 3; x - 2 bis 22;
Hai- Cr, Br, J-; k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1 ; m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B und D unabhängig voneinander bedeuten: H, CH3(CH2)fl worin f eine Zahl von 0 bis 8 ist; besonders bevorzugt: H, CH3.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen E und G gleich NH sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen F bedeutet
(CH2)g, Phenylen;
Figure imgf000017_0001
— ( CH2 )g— CH2 )g-
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
CF,
Figure imgf000017_0004
CF, CF,
Figure imgf000018_0001
worin g eine Zahl von 8 bis 24 und r eine Zahl von 0 bis 18 ist; besonders bevorzugt (CH^g, worin g eine Zahl von 8 bis 22 ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen Q bedeutet: eine Bindung oder — CH— CH— NH — ; besonders bevorzugt eine Bindung.
CH3
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 gleich CH3 oder -CH2-CH3 sind, besonders bevorzugt CH3.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 unabhängig voneinander bedeuten:
NH2, +NH3Cr, CH2-NH2, CH2-+NH3Cr, -CONHR8,
Figure imgf000018_0002
— CO — NH-(CH ' 2'3
Figure imgf000018_0003
worin R8 gleich (CH2)w +N(CH3)3Cr, worin w eine Zahl von 1 bis 8 ist;
besonders bevorzugt:
Figure imgf000019_0001
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen a und d jeweils 3 bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen b gleich 1 ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen k 0,1 bis 1 bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen q 0,1 bis 1 bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen m 0 bis 0,8 bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen n 0 bis 0,8; besonders bevorzugt 0 bedeutet.
Die Summe aus k + q + m + n muß 1 betragen.
Bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f; f 0 bis 8;
E und G NH; F - . - (CH2)g, Phenylen;
Figure imgf000019_0002
OH OH
(CH2)g— C IH— CIH— (CH2)g— , — (CH2)g—
Figure imgf000020_0001
(CH2)g-
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
CF, CF,
Figure imgf000020_0004
CF, CF,
g 8 bis 34; r 0 bis 18;
Q eine Bindung, — CH— O^— NH — ;
CH3
R1 und R2 CH3, -CH2-CH3;
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, +NH3CI~, CH2-NH2, CH2-+NH3cr, CONHR8
Figure imgf000021_0001
— CO- - NH— (CH,)3
Figure imgf000021_0002
R8 (CH2)w +N(CH3)3Cr; w 1 bis 8; a und d jeweils 3; b 1 ;
Hal" Cl-, Br, J-; k 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1 ; m 0 bis 0,8; n 0 bis 0,8; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3; Q eine Bindung;
E und G NH; (CH2)g; g 8 bis 22; O 98/36002
20
R1 und R2 CH3; R3 und R4
— CO — NH— (CH.
Figure imgf000022_0001
a und d jeweils 3; b 1;
Hal" Cl-, Br; k 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1; m 0 bis 0,8; n 0; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungs- gemäßen Polymere, bei dem man ein entsprechendes Bis(Meth)acrylat-Monomer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in wäßrigem Medium in Gegenwart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopoymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie Allylaminhydrochlorid oder den anderen angegebenen Monomeren copolymerisiert. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymere, bei dem man ein entsprechendes Bis(Meth)acrylat-Mono- mer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem amino- gruppenhaltigen vinylischen Polymer wie Polyvinylamin, im basischen Milieu polymeranalog umsetzt.
Die Herstellung der Monomere kann zudem bevorzugt wie folgt durchgeführt werden:
Herstellung der Monomere:
1. Ein Monomer mit endständiger Dialkylamino-Gruppe, z.B. ein Dimethy- laminoalkylester oder ein Dimethylaminoalkylamid der Acrylsäure, wird mit einem l.omega-Dihalogenid umgesetzt, wobei quaternäre Ammoniumzentren entstehen.
2. Eine l ,omega-Dihalogenverbindung wird mit einem sekundären Amin bzw. dessen Salz in Gegenwart von Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF umgesetzt. Durch geeignete Wahl des einge- setzten Verhältnisses der Komponenten zueinander gelingt die gezielte
Herstellung von l ,omega-Dihalogenverbindungen mit zusätzlichen Di- alkylammonium- Zentren in der Kette. Es werden dabei Gemische verschiedener Kettenlängen erzeugt, die sich auf Wunsch auftrennen lassen. Vorteilhaft können aber diese Gemische auch als solche weiterverarbeitet werden zu Bisacrylaten der Formel II.
3. Monomere mit Steroid-Gruppen können analog zu Hoe96/F223 oder EP- A-0 549 967 hergestellt werden.
4. Durch Umsetzung von Tetramethylpropylendiamin mit l,omega-Dihaloge- niden lassen sich analog zu 2. l ,omega-Dihalogenide herstellen, die durch eine Propylengruppe verbundene quaternäre Ammoniumzentren in der Kette tragen.
5. Durch zweifache Alkylierung mit 1,3-Diketonen mit l,omega-Dihalogen- verbindungen lassen sich l,omega-Dihalogenide erhalten, die zwei zusätzliche Acylgruppen am selben Kohlenstoffatom in der Kette tragen.
Herstellung der Polymere:
Die Polymerisation erfolgt nach den üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl beschrieben sind. Sie kann thermisch, durch Radikalstarter, kationisch oder anionisch oder durch Michael-Addition eingeleitet werden. Vorzugsweise wird die Polymerisation radikalisch durchgeführt. Als Lösungsmittel können dabei die für Polymerisationen üblichen Lösungsmittel eingesetzt werden. Auch Wasser kann als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn die Ausgangsstoffe wasserlöslich sind. Die Polymerisation selbst erfolgt bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen. Die Aufarbeitung der erhaltenen Polymere kann durch Filtration oder im Falle von wasserquell- baren oder wasserlöslichen Polymeren durch Ultrafiltration erfolgen. Die Trocknung erfolgt durch geeignete Verfahren wie Gefriertrocknung.
Allgemein lassen sich l,omega-Bis(meth)acrylat- uπi/oder -amid-Monomere, die sich in der Kette ein oder mehrere quaternäre Ammoniumzentren tragen, in wäßrigem oder alkoholischem Milieu bei niedrigen Temperaturen (z.B. 45 °C) mit geeigneten wasser- oder alkohollöslichen Radikalstartern (z.B. NA- 044 von Wako) homopolymerisieren oder mit Comonomeren copolymerisie- ren, wobei Gele erhalten werden, die nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden können. Durch Rühren mit geeigneten Salzlösungen lassen sich die Anionen nach Wahl austauschen. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Polymer und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere lipidsenkende Wirkstoffe, übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Arzneimittels durch Vermischen der Komponenten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung der erfindungsgemäßen Polymere als Arzneimittel; insbesondere als Antihyperlipidämikum.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Polymere zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, sowie von Hyperlipidämie, zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäure- sorption im gastrointestinalen Trakt, zur nicht systemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Mischungen der vorstehenden Polymere mit anderen Polymeren und/oder biologisch aktiven Substanzen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterungen der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungs- formen einzuschränken. Beispiel 1a:
Figure imgf000026_0001
96 h, Raumterrp. in Methan /DMF = 1:1
Figure imgf000026_0002
48,8 g (30,5 ml; 0,20 mol) 1 ,6-Dibromhexan, 76,0 g (80,8 ml; 0,45 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 1 ,0 g Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 50 ml DMF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 96 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf <7°C gekühlt und in 5°C kaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit 500 ml kaltem Aceton 1 Std. im Eisbad gerührt und dann erneut abfiltriert. Ausbeute: 110,6 g Beispiel 1a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,42 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,76 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,05 (m, 4H, CH2), 3,09 (s, 12H, CH3), 3,26-3,42 (m, 12H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Beispiel 1b:
1. (NH4)2S208; 65°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000027_0002
Zu einer Lösung von 3,0 g Beispiel 1a in 12 ml Wasser wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 45 mg Ammoniumperoxodisulfat und eine winzige Menge Eisen(ll)chlorid gegeben und die Mischung 2 Std. gerührt. Dann wurden weitere 45 mg Ammoniumperoxodisulfat zugegeben und die Mischung 2 Std. lang auf 65°C erwärmt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde abgesaugt und durch ein Sieb mit Maschenweite 200 μm gepreßt. Dann wurde es mit 150 ml Wasser 30 min lang gerührt. Das Polymer wurde im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann mit mit Wasser nachgewaschen. Es wurde 18 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2 ,1 g Beispiel 1b.
Elementaranalyse: berechnet: C 58,1 % H 9,8% N 11 ,3% Cl 14,3% gefunden: . C 58,3% H 9,7% N 11 ,4% Cl 14,0% Beispiel 2a:
Figure imgf000028_0001
Raumtemp. in MeOH/DMF (1 :1)
Figure imgf000028_0002
30,0 g (0,10 mol) 1 ,10-Dibromdecan (Fa. Acros Chimica), 34,0 g (0,20 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 0,60 g (5,4 mmol) Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 37,5 ml DMF und 37,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit 500 ml kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 58,5 g Beispiel 2a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,34 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,72 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,04 (m, 4H, CH2), 3,08 (s, 12H, CH3), 3,26-3,41 (m, 20H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Beispiel 2b:
Figure imgf000029_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br CI"
Figure imgf000029_0002
Zu einer Lösung von 49,4 g (77,27 mmol) Beispiel 2a in 200 ml Wasser wurden 490 mg (1 ,0 Gew.-%) Radikal initiator VA-044 (2,2'-Azobis[2-(2'-imidazolin-2-yl)propan]- dihydrochlorid, Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im
Ultraschallbad entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C und dann 1 Std. lang bei 60°C gerührt. Dann wurden abermals 167 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung 9 Std. bei 60°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 350 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 35 Std. bei 60°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung 3x ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im
Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 45,1 g Beispiel 2b. Elementaranalyse: berechnet: C 61 ,0% H 10,2% N 10,2% Cl 12,9% gefunden: C 61 , 1 % H 10,0% N 10,3% Cl 12,5%
Beispiel 3a:
Figure imgf000030_0001
Raumtemp. in MeOH/DMF (1 :1)
Figure imgf000030_0002
25,0 g (75 mmol) 1 ,12-Dibromdodecan, 28,1 g (165 mmol) N-[3-(Dimethylamino)- propyl]methacrylamid und 500 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 20 ml DMF und 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in 1 ,5 I eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 2 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 46,6 g Beispiel 3a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,32 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,72 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 24H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). Beispiel 3b:
Figure imgf000031_0001
1. VA-044-lnitiator; 50°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000031_0002
Zu einer Lösung von 39,6 g (60,23 mmol) Beispiel 3a in 160 ml Wasser wurden 396 mg (1 ,0 Gew.-%) Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im Ultraschallbad entgast und dann 1 Std. lang Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Die Mischung wurde dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C gerührt. Dann wurden abermals 396 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung bei 50°C gerührt. Bereits nach 30 min nahm die Viskosität der Lösung so stark zu, daß 200 ml entgastes Wasser zur Verdünnung zugegeben wurden. Danach wurde der Ansatz weitere 9 Std. bei 50°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 100 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 28 Std. bei 50°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Rohausbeute: 36,2 g. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung 3x ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 33, 1 g Beispiel 3b.
Elementaranalyse: berechnet: C 62,2% H 10,4% N 9,7% Cl 12,2% gefunden: C 62,3% H 10,5% N 9,7% Cl 12,0%
Beispiel 4a:
Figure imgf000032_0001
Raumtemp. in MeOH/DMF (1:1)
Figure imgf000032_0002
680 mg 1 ,16-Dibromhexadecan, 605 mg N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 10 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 5 ml DMF und 5 ml Methanol gelost. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei RaumtemperatLr im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in 750 ml eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 1 ,06 g Beispiel 4a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,32 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,72 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 32H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H; Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). Beispiel 4b:
Figure imgf000033_0001
1. VA-044-lnitiator; 60βC; in Wasser
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000033_0002
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 4a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene weisse Gel wurde mit einem Ultraturrax (IKA) homogenisiert und dann in eine Ultrafiltrationszelle (Membran δkDalton) überführt. Das Polymer wurde zum lonenta jsch (Bromid - Chlorid) 2x in gesättigter wässriger NaCI-Lösung und dann in Wasser ultrafiltriert. Das Polymer wurde bis zur Gewichtskonstanz gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 4b.
Elementaranalyse: berechnet: C 64,2% H 10,8% N 8,8% Cl 11 ,2% gefunden: C 64,% H 11 ,0% N 8,6% Cl 11 ,0% Beispiel 5a:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
10,9 g (41 ,4 mmol) α.α'-Dibrom-p-xylol (Aldrich), 14,1 g (82,7 mmol) N-[3-
(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 280 mg Hydrochinon wurden in 250 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Da bei der anschließenden DC-Kontrolle noch Edukt nachweisbar war, wurde die Mischung weitere 4 Wochen gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in 1 ,5 I eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 1 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 22,0 g Beispiel 5a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,95 ppm (br. s, 6H, Allyl-CH3), 2,19 (m, 4H, CH2), 3,12 (s, 12H, CH3), 3,30-3,45 (m, 8H, Alkylen-CH2), 4,60 (s, 4H, Aryl-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl- H), 5,72 (br. s, 2H, Vinyl-H), 7,69 (s, 4H, Aryl-H). 55
Beispiel 5b:
Figure imgf000035_0001
1. VA-044-lnitiator, 60°C, in Wasser
2. lonenaustausch Br Cf
Figure imgf000035_0002
Zu einer Mischung aus 1 ,42 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wurden 0,86 g (15 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 9,13 g (15 mmol) Beispiel 5a und 160 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 7 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 6,7 g. Beispiel 5b.
Elementaranalyse: berechnet: C 60,6% H 8,6% N 10,9% Cl 13,8% gefunden: C 60,5% H 8,8% N 10,7% Cl 13,4% Beispiel 6a:
Figure imgf000036_0001
1 ,72 g α.fo-Dibrom-tetraethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von Tetraβthylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1 ,71g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 290 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton / Ether (1 :1) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,60 g Beispiel 6a.
Beispiel 6b:
Figure imgf000036_0002
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000036_0003
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 250 mg Beispiel 6a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 20 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 3 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI- Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 226 mg Beispiel 6b.
tlementara naiyse: berechnet: C 56,5% H 8,8% N 9,4% Cl 11,9% gefunden: C 56,2% H 9,1 % N 9,1% Cl 11 ,6%
Beispiel 7a:
Figure imgf000037_0001
1 ,56 g α.fo-Dibrom-pentaethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von
Tetraethylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1 ,37g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 100 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton / Ether (1 :1 ) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 ,82 g Beispiel 7a. Beispiel 7b:
Figure imgf000038_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000038_0002
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 7a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid -* Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 7b.
Elementaranalyse: berechnet: C 56,3% H 8,8% N 8,8% Cl 11 ,1% gefunden: C 56,2% H 8,9% N 8,6% Cl 10,8% Beispiel 8:
Figure imgf000039_0001
Zu einer Lösung von 1 ,0 g (23 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 6,2 g (11 mmol) Beispiel 1a in 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde bei 30°C 18 Std. lang gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und dann 30 min lang gerührt. Das entstandene Polymer wurde im Vakuum abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,3 g Beispiel 8.
Elementaranalyse: berechnet: C 56,5% H 11 ,0% N 25,4% gefunden: C 56,5% H 11 ,1 % N 25,9%
Die Elementaranalyse entspricht einem Vemetzungsgrad von 45%. Beispiel 9:
Figure imgf000040_0001
Zu einer Lösung von 0,50 g (11 ,5 mmol) Polyvinylamin in 7,5 ml Methanol wurde eine Lösung von 3,84 g (5,8 mmol) Beispiel 3a in 20 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. lang gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Dann wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 A) in gesättigter wässriger Kochsalzlösung und iι i Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbe jte: 2,76 g Beispiel 8.
Elementaranalyse: berechnet: C 57,8% H 11 ,2% N 24,9% gefunden: C 57,6% H 11 ,3% N 16,0%
Die Elementaranalyse ergibt, dass der Vernetzungsgrad 40% beträgt. Beispiel 10:
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 1,00 g (23,0 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 1 ,54 g (2,3 mmol) Beispiel 3a in 10 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei Raumtemp. gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgerüh t und in eine Ultrafiltrationszelle überführt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 A) in gesättigter wässriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,21 g Beispiel 10.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Vinylamin : Beispiel 3a : = 94 : 6) berechnet: C 56,4% H 11 ,6% N 30,2% Cl 1 ,2% gefunden: C 56,2% H 11 ,6% N 31 ,2% Cl 0,8% Beispiel 11 :
Figure imgf000042_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 60°C; 18 h
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000042_0002
342 mg (469 μ ol) Beispiel 7a und 107 mg (1870 μmol) Allylamin wurden in 7,5ml 1N wässriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt. Unter Stickstoff-Atmosphäre wurde die Mischung auf 60°C erwärmt. Dann wurden 22 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei 60°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde homogenisiert. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 A) in gesättigter wässriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 319 mg Beispiel 11.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Beispiel 7a : Allylamin = 1 : 4) berechnet: C 61 ,7% H 9,9% N 21 ,3% gefunden: C 61 ,5% H 9,8% N 21 ,2% Beispiel 12a:
Figure imgf000043_0001
12,3 g (30 mmol) Cholsäure (Aldrich) wurden in 200 ml THF gelöst. Dann wurden 73,2 g (300 mmol) 1 ,6-Dibromhexan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 6 Std. wurden portionsweise 10,2 g (180 mmol) Kaliumhydroxidpulver zugegeben. Dann wurde noch 1 Std. nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromhexan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat - Ethylacetat : Methanol = 9 : 1 ) gereinigt. Ausbeute: 6 g Beispiel 12a.
1H NMR: (CDCI3) d = 0,68 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0,89 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0,99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH3CH); 1 ,0-2,4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1 ,3-1,8 (br. m, 2H, CHNH-CH2); 2,6-2,9 (br. m, 3H); 3,42 (d, J= 6.0Hz, 2H); 3,84 (br. s, 1 H, CHOH); 3,96 (br. s, 1H, CHOH 4,06 (d, J= 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%]= 590 (M+NH4 von 81 Br-Isotop, 95); 588 (M+NH4 von 79Br-lsotop, 100). Beispiel 12b:
Figure imgf000044_0001
251 mg (0,44 mmol) 3-(6-Bromhexyloxy)-cholat (Beispiel 12a) wurden in 2 ml Methanol gelöst und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N- Dimethylaminopropyl)methacrylamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Methanol -» Methanol / Wasser / Essigsäure = 99 : 0.5 : 0.5). Es wurden 160 mg Rohprodukt erhalten, das über einen schwach sauren Ionenaustauscher weiter gereinigt wurde. Ausbeute: 80 mg Beispiel 12b.
1H NMR: (CDCI3) d = 0,67 (s, 3H, Cholat-CH3), 0,87 (s, 3H, Cholat-CH3), 0,99 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH3CH), 1 ,0-2,4 (m, aliphat. CH), 3,1-4,1 (mehrere m, CHOH, CH2O u.a.), 3,15 (s, 6H, N-CH3), 3,86 (s), 5,35 (br. s, 1 H, Vinyl-H), 5,85 (br. s, 1H, Vinyl-H). Beispiel 12c:
Figure imgf000045_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; 1 h
2. lonenaustausch Br CI"
Figure imgf000045_0002
m:k= 1:1 100 mg (150 mmol) Beispiel 12b und 903 mg (1350 mmol) Beispiel 3a wurden in einer Mischung aus 7,5 ml Wasser und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt und dann auf 60°C erwärmt. Dann wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 40 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben und die Mischung 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 912 mg Beispiel 12c.
Elementaranalyse: berechnet: C 62,6% H 10,4% N 10,1% Cl 11 ,5% gefunden: C 62,4% H 10,6% N 10,0% Cl 11 ,1%
Beispiel 13:
Figure imgf000047_0001
m:k= 1:9 Es wurdenlOO mg (150 mmol) Beispiel 12b und 816 mg (1350 mmol) Beispiel 5a in 15 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (Verhältnis 1:1) gelöst. Dann wurden 40 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 2 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 849 mg Beispiel 13.
Elementaranalyse: berechnet: C 61,5% H 8,8% N 11,2% Cl 12,9% gefunden: C 61 ,0% H 8,7% N 11,1% Cl 13,1%
Beispiel 14:
Figure imgf000048_0001
m:k = 4:1 Es wurden 4,9 g (8 mmol) Beispiel 1 a bei 60°C in 70 ml Isopropanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung von 7,0 g (32 mmol; 16,7 ml) einer 50%igen wässrigen Lösung von [3-(Methacryloylamino)propyl]trimethylammoniumchlorid (Fa. Aldrich) in 70 ml Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde entgast. Dann wurden unter Stickstoff-Atmosphäre 35 mg Azobisisobutyronitril (AIBN) zugegeben. Die Lösung wurde bei 65°C 3 Std. lang gerührt. Das entstandene Gel wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Mischung zum Qüllen 2 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden 1500 ml Isopropanol zugesetzt und die Mischung 4 Std. lang gerührt, wobei das Polymer ausfiel. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Überstand abdekantiert. Das ausgefallene Polymer wurde zunächst mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann mit 100 ml Wasser und 800 ml Isopropanol 2 Std. lang gerührt. Danach wurde der Überstand abdekantiert. Zum Polymer wurden 1500 ml Isopropanol gegeben und nochmals 2 Std. lang gerührt. Dann wurde das Polymer im Vakuum abfiltriert getrocknet. Ausbeute: 11 ,2 g Beispiel 14.
Beispiel 15:
Figure imgf000049_0001
1. VA-044-lnitiator 60°C; 24 h
2. lonenaustausch Br"/CT
Figure imgf000049_0002
Zu 3 ml 1 n Salzsäure wurden 57 mg (1 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 668 mg (1 mmol) Beispiel 3a und 2,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 24 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 636 mg Beispiel 15.
Elementaranalyse: berechnet: C 62,2% H 10,5% N 11 ,0% gefunden: C 62,1% H 11 ,1 % N 14,9%
Beispiel 16:
Figure imgf000051_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 50°C; in EtOH
2. lonenaustausch Br7CI"
Figure imgf000051_0002
m:k = 1:4 Es wurden 490 mg (732 mmol) Beispiel 3a und 100 mg (183 mmol) des cholathaltigen Comonomers I (Synthese wie in EP 548793 beschrieben) in 2 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 4,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 36 Std. lang bei 50°C gerührt. Es entstand ein Gel, das mit einem Ultraturrax homogenisiert wurde. Es wurden weitere 1 ,1 mg VA 044 zugesetzt, die Mischung abermals entgast und unter Stickstoff-Atmosphäre weitere 10 Std. bei 50°C gerührt. Dann wurde das Gel in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 530 mg Beispiel 16.
Elβmentaranalyse: berechnet: C 63.8% H 10.4% N 8.2% gefunden: C 62.4% H 10.4% N 8.2%
Beispiel 17:
1 ,18-Dibromoctadecan
2,4 g (100 mMol) Magnesium in 100 ml abs. Diethyläther werden bei 0°C bis 5°C unter Stickstoff mit 107 g (440 mMol) Dibromhexan gerührt. Nach 2-3 Std. ist das Magnesium gelöst und es werden 4 ml (0,04 mMol) einer 0,1 n Lösung von Dilithiumtetrachlorocuprat in THF zum Ansatz gegeben, anschließend werden 300 ml THF abs. so zum Ansatz getropft, daß die Temperatur bei der exothermen Reaktion durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird. Danach wird 1 Std. bei 5-10°C gerührt, dann 23 Std. bei Raumtemperatur. Hierauf wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Heptan verrührt und abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wird destilliert. Kp.: 200°C bei 15 unber. Fp.: 62°C Ausbeute: 7,0 g = 34,0 % (bezogen auf das Magnesium) 1H-NMR: (COCI3) δ = 1 ,2-1 ,5 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH2), 1 ,8-1 ,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 18: 1,24-Dibromtetraeicosan
Wie in Beispiel 17 unter Verwendung von 1 , 18-Dibromoctan. Zur Aufarbeitung wird nach Filtration des Ansatzes zunächst das 1 ,8-Dibromoctan abdestilliert, danach wird mit 250 ml Heptan ausgekocht und heiß filtriert. Aus dem Heptan kristallisiert das Produkt. Durch mehrfache Kristallisation aus Heptan erhält man 11 ,5 g = 46,4 % Produkt (bezogen auf Magnesium) Fp.: 72-75°C wachsartige Substanz
1H-NMR: (COCI3) δ = 1 ,2-1 ,5 (mehrere m, 40 H, aliphat. CH2), 1 ,8-1 ,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 19:
1 ,30-Dibromtriacontan
Wie Beispiel 18 Fp.: 78°C
Ausbeute: 12,5 g = 56,8 % (bzg. auf Magnesium)
1H-NMR: (COCI3) δ = 1 ,2-1 ,5 (mehrere m, 52 H, aliphat. CH2), 1 ,8-1 ,9 (m, 4 H, aliphat. GH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm. Beispiel 20:
1 ,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid
Figure imgf000054_0001
7,0 g (17 mMol) 1 ,18-Dibromoctadecan und 5,8 g (34 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden 2,5 Stunden in 120 ml DMF bei 80°-90° gerührt. Danach wird das DMF abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1 Itr. Hexan eingerührt und der klare Überstand nach 1 Std. verworfen. Der Rückstand wird noch einmal umgefällt wie oben beschrieben. Ausbeute: 11 ,7 g = 91 %
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,5 (m, 28 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2),
2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispie' 21:
1 ,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-metharylamidopropyl)ammonium]tetradecan-dibromid
Figure imgf000054_0002
22,6 g (63,5 mMol) 1 ,14-Dibromtetradecan und 25,4 g (140 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden zusammen mit 0,5 g Hydrochinon in 50 ml DMF und 30 ml Methanol 2 Wochen im Dunkeln stehengelassen. Danach wird durch Zugabe von Diethyläther und iso-Hexan das Produkt ausgefällt. Die überstehende Lösung wird abgegossen und der Rückstand mit Aceton gerührt, wobei er kristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Aceton erhält man 39,8 g = 90,1 % (bzg. auf 1 ,14-Dibromtetradecan)
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 20 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 22:
1 ,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]hexadecan-dibromid
Figure imgf000055_0001
2,9 g (7,5 mMol) Dibromhexadecan und 2,6 g (15 mMol) Dimethylaminopropylmeth- acrylsäureεmid werden in 80 ml DMF 27 Std. bei 40-50°C gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 21. Ausbeute: 4,8 g = 87,3 %
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 24 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. Beispiel 23:
1 ,20-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidoproρyl)ammonium]eicosan -dibromid
Figure imgf000056_0001
Wie in Beispiel 21 unter Verwendung von 1 ,20-Dibromeicosan. Reaktionszeit: 30
Stunden 70-80βC.
Ausbeute: 2,0 g = 95,2 %
1H-NMR: (D2O) δ = 1.2-1 ,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1.6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2.1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3). 3,08 (s, 12 H. N-CH3), 3,2-3.4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m. 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 24: 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromid
Figure imgf000056_0002
Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1 ,24-Dibromtetraeicosan. Reaktionszeit: 18 Stunden bei 50-60°C. Ausbeute: 12,1 g = 91 ,7 %. 1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 25:
1,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]triacontan-dibromid
Figure imgf000057_0001
Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1 ,30-Dibromtriacontan. Reaktionszeit: 30 Stunden bei 80°C.
Danach wird die Lösung auf 0°C gekühlt wobei das Produkt auskristallisiert. Absaugen und mit wenig DMF nachwaschen. Trocknen. 15,2 g = 77 %.
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 26:
Figure imgf000057_0002
10 g (14,4 mMol) 1 ,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]- tetradecan-dibromid werden unter Stickstoff in 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid wird auf 50-60°C erhitzt unter Rühren. Nach 1-2 Stunden gibt man noch einmal 0,05 g Initiator zum Ansatz und rührt bis sämtliches Edukt polymerisiert ist. Danach gibt man 100 ml gesättigte Kochsalzlösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab. Das Produkt wird durch Ultrafiltration (Membran 5 000Ä) chloridfrei gewaschen. Durch Gefriertrocknen erhält man 8 g reines Polymer. Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 27:
Figure imgf000058_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br'/Cl"
Figure imgf000058_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3- methacrylamidopropyl)ammonium]-hexadecan-dibromid.
Ausbeute: 8,4 g = 95,2 %
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. Beispiel 28:
^Y
Figure imgf000059_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br"/Cl"
Figure imgf000059_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid. Ausbeute: 5,0 g = 96,1 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 29:
Figure imgf000060_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br"/Cl"
Figure imgf000060_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,20-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acrylamidopropyl)ammonium]eicosan-dibromid. Ausbeute: 1 ,8 g = 95,3 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 30:
Figure imgf000061_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br'/Cl"
Figure imgf000061_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromid. Ausbeute: 5,9 g = 81 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 31 :
Figure imgf000062_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 60°C; in Wasser
2. lonenaustausch Br'/Cl'
Figure imgf000062_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acryiamidopropyl)ammonium]triacontan-dibromid.
Ausbeute: 12,5 g = 83,4 %
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 32:
Figure imgf000062_0003
Zu 8,4 g (10 mMol) 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]- tetraeicosan-dibromid in 50 ml Wasser gibt man unter Stickstoff 3,4 g (10 mMol) einer 50 %igen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)-methacrylsäureamid- chlorid und 0,25 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid. Unter
Rühren wird bei 60°C polymerisiert bis beide Edukte wegreagiert sind. Nach 2 Std. gibt man 200 ml gesättigte Kochsalz-Lösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab.
Danach wird das Polymer durch Ultrafiltration (Membran: 5 000 Ä) chloridfrei gewaschen.
Ausbeute: 10,2 g = 100 %
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 33:
Figure imgf000063_0001
Cl Cl Cl Cl α
3,6 g (4,4 mMol) 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-[3-methacrylamidopropyl)ammonium]- tetraeicosan-dibromid in 25 ml Wasser und 10 ml Methanol werden unter Stickstoff mit 3,6 g (36,4 mMol) Methacrylsäuremethylester versetzt. Bei 60°C gibt man unter
Rühren 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu und rührt bei
60°C bis die Edukte umgesetzt sind. Aufarbeitung wie in Beispiel 32.
Ausbeute: 5,9 g = 80,5 %
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. Beispiel 34:
1 ,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan 7,8-ethylenketal
Figure imgf000064_0001
35 g (105,3 mMol) 9, 10,16-Trihydroxyhexadecansäureethylester werden in 200 ml 2,2-Dimβthoxypropan mit A Tropfen konz. H2SO solange gerührt bis das Edukt abreagiert hat (DC: Ethylacetat/iso-Hexan 3/7). Danach gießt man auf Natriumbicarbonatlösung und trocknet die organische Phase nach dem Abtrennen über Natriumsulfat. Nach dem Einengen verbleiben 44,5 g Acetal, die unter Stickstoff in 250 ml abs. THF gelöst werden. Bei 25°C tropft man unter leichter Kühlung 41 g (132 mMol) einer Lösung von Natriumbismethoxyethyl- aluminiumhydrid in Toluol (Aldride, "Red-Al") zu und rührt 2 Stunden nach. Der Ansatz wird dann auf Eis gegossen und das THF im Vakuum abdestilliert. Danach wird mit Eisessig angesäuert und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die engeengte organische Phase wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5 ml Eisessig und 5 ml Wasser solange mit Methanol versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend wird gerührt bis sich ein Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat/iso-Hexan 37) ein einheitliches Produkt zeigt. Danach gießt man den Ansatz auf 0,5 n Natronlauge und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt. Ausbeute: 34 g = 98,0 % Hellgelbes Öl.
1H-NMR: (CDCI2) δ = 1 ,2-1 ,6 (mehrere m, 30 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3), 3,54-3,64 (m, 2 H, CH-O), 3,63 (2 t, 4 H, CH2-O) ppm. Beispiel 35: 1 ,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
33 g (100 mMol) 1 ,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal (Beispiel 34) werden zusammen mit 83 g (250 mMol) Tetrabrommethan in 350 ml Acetonitril gelöst. Anschließend gibt man bei 0-5°C portionsweise 79 g (300 mMol) Triphenylphosphin innerhalb von 2-3 Stunden zu und rührt noch 1 Std. bei 0°C nach. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1 ) verfolgt man den Ablauf der Umsetzung. Wenn das Edukt verschwunden ist filtriert man den Ansatz und wäscht den Rückstand mit Ethylacetat nach. Das Filtrat wird eingeengt im Vakuum, in Ethylacetat gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen bis die Lösung nicht mehr sauer reagiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird eingeengt. Der verbleibende Sirup wird über Kieselgel gereinigt (iso-Hexan/Ethylacetat 9/1). Ausbeute: 43,3 g = 94,9 %
1H-NMR: (CDCI2) δ = 1 ,2-1 ,6 (mehrere m, 26 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3), 1 ,85 (m, 4 H, Br-CH2-CH2-), 3,4 (2 t, 4 H, Br-CH2), 3,54-3,62 (m, 2 H, CH-O) ppm. Beispiel 36:
Figure imgf000066_0001
43 g (94,2 mMol) 1 ,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-θthyienkθtal (Beispiel 35) werden in 100 ml DMF mit 34 g (200 mMol) Dimethylaminopropylmethacryl- säureamid und 1 g Hydrochinon im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1 und n- Butanol/EisessigΛ /asser 10/4/1 ). Wenn das Edukt abreagiert hat und ein weitgehend einheitliches Endprodukt vorliegt gießt man den Ansatz unter Rühren in 2 Itr. Ethylacetat. Anschließend wird dekantiert. Der sirupöse Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat verrührt und dekantiert. Ausbeute: 75 g
1H-NMR: (D2O) d= 1 ,3-1 ,8 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3) 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 1 ,95-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,8 (m, 2 H, CH-O), 5,5 (m, 1 H, Vinyl- H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. Beispiel 37:
Figure imgf000067_0001
25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 180 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten gibt man 0,75 g 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu. Wenn der Ansatz fest geworden ist gibt man noch 50 ml Wasser zum Ansatz und homogenisiert mit einem Ultrarührer.
Danach wird noch 2 Std. auf 60βC erwärmt. Dann wird mit 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung gerührt und filtriert. Zweimal wird mit gesättigter Kochsalzlösung nachgewaschen. Anschließend wird mit Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 22,0 g = 88 %
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 38:
Figure imgf000068_0001
25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 500 ml 2 n HCI gelöst. Nach 24 Std. wird die Lösung im Vakuum eingeengt. (Zur Kontrolle der Umsetzung wird ein NMR in D20 angefertigt. Es dürfen keine acetalischen Protonen mehr sichtbar sein). Der verbleibende Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 2 n NaOH auf den pH 7 eingestellt. Hierauf wird unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird wie in Beispiel 21 beschrieben polymerisiert und gereinigt. Ausbeute: 16,4 g = 78,3 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 39: 2,2-Oi(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan
Figure imgf000068_0002
26,5 g (8o mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorρropan werden in 300 ml CCI4 gelöst und zum Sieden erhitzt und mit einer UV-Lampe bsstrahlt. Innerhalb von 1 ,5 Stunden werden 27,2 g (170 mMol) Brom in 100 ml CCI4 zugetropft. Danach wird 30 Minuten zum Rüclfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung entsäuert, getrocknet über Na2SO4 und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml heißem Heptan gelöst. Nach dem Abkühlen wird vom reinen 2(4-Brommethylphenyl)-2(dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt und das Filtrat zur Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen wird erneut vom 2(4-Brommehtylphenyl)-2(4-dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt. Das eingeengte Filtrat liefert unreines 2,2-Di(4- brommethylphenyl)hexafluorpropan, das zum Weiterarbeiten genügend rein ist. Ausbeute: 16,4 g
1H-NMR: (CDCI3) δ = 4,8 (s, 4 H, Br-CH2-), 7,32-7,44 (m, 8 H, Aromat) ppm.
Beispiel 40:
2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)methyl]phenyl- hexafluorpropan-dibromid
Figure imgf000069_0001
12,3 g (25 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 7,2 g ( 50 mMol) Dimethylaminoethylacrylat in 100 ml DMF 30 Stunden gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1 ,5 Itr. Methylenchlorid eingerührt, wobei ein öl ausfällt, das allmählich fest wird. Der feste Rückstand wird zerkleinert, mit Methylenchlorid gerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 11 ,4 g = 92 %
1H-NMR: (D20) δ = 3.2 (s, 12 H, N-CH3), 3,8-3,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 4,7 (s, 4 H, CH2-N), 4,7-4,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 6,04-6,56 (m, 6 H, Vinyl-H), 7,64-7,74 (m, 8 H, Aromat) ppm.
Beispiel 41:
2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl- hexafluorpropan-dibromid
Figure imgf000070_0001
9,8 g (20 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 6,8 g ( 40 mMol) 3-Dimethylaminopropylmethacrylsäure- amid in 100 ml DMF 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und in 1 Itr. Methylenchlorid eingerührt. Die Emulsion wird im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt. Danach läßt man absitzen und dekantiert vom sirupösen Rückstand. Durch mehrfaches Wiederholen der Reinigungsoperation erhält man 9,6 g = 91 % reines Produkt.
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,9 (s, 6 H, Methacryl-CH3), 2,14-2,28 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,1-3.2 (s, 12 H, N-CH3), 3,26-3,38 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,40-3,48 (m, 4 H, aliphat, CH2), 4,6 (s, 4 H, CH2-N), 5,6 u. 5,72 (m, 2 H, Vinyl-H), 7,55-7,65 (m, 8 H, Aromat) ppm. Beispiel 42:
Figure imgf000071_0001
Br Br
7 g ( 9 mMol) 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)mβthyl]phenyl- hexafluorpropan-dibromid (Beispiel 40) in 50 ml Wasser werden unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Durch Zugabe von 0,14 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]- dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Innerhalb kurzer Zeit ist der Ansatz nicht mehr rührbar worauf man noch 20 ml Wasser, 0,07 g Polymerisationsinitiator zugibt und den ganzen Ansatz mit einem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 2 Stunden bei 60°C verrührt man mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung, saugt ab, wäscht noch einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und anschließend mit Wasser chloridfrei. Ausbeute: 6,7 g = 95,7 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser. Beispiel 43:
Figure imgf000072_0001
Br Br
Wie in Beispiel 42 unter Verwendung von 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N(3- methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl-hexafluoφropan-dibromid.
Ausbeute: 95,7 %
Das Produkt is unlöslich in Wasser.
Beispiel 3
Br- ( CH2 ) — Br + NH Br— ( CH2 ) •N ( CH2 ) - ßr 12 12 I 12 n n Br 50 g (152,3 mMol) 1,12-Dibromdodecan und 2,9 g (35 mMol) Dimethylaminhydrochlorid werden in 15 ml abs. DMF und 15 ml abs. THF vorgelegt. 2,1 g (70 mMol) Natriumhydrid (80% -ig ,in Öl ) werden portionsweise zugegeben. Nach 24 Std. werden weitere 0,9 g (11 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und portionsweise 0,7g (23 mMol) Natriumhydrid (80%ig, in Öl ) zugegeben. Für 20 Std. wird bei Raumtemperatur und dann für 5 Std. bei 50-60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/konz. HBr gegossen und mit Hexan mehrfach extrahiert. Die Hexanphase enthielt nach dem Einengen 23 g = 46% 1.1 -Dibromdodecan. Die wäßrige Phase wird 4x mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen erhält man 30 g Rohprodukt. Dieses wird an der ölpumpe getrocknet. Um Restmengen von DMF zu entfernen wird 3x mit Ether geschüttelt und anschließend auf -50°C gekühlt. Die Ξtherphasen wird venvorferi. Nach dem Trocknen bei 50°C an der Ölpumpe erhält man 24 g Produkt. Zur weiteren Reinigung wird über ieseigei säulenchro atographiert. Eluent: Ethylacetat; später :Aceton Dichlormethan IethanolΕth>iacetaL'Wasser.Εisessig 9:6:2:2:2:1.
Fraktion 1: n = l; 4,5 g
Η-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t, 4H, CH2-Br ),3,2-3.3 (m, 4H, N-CH2 ); 3,0(s, 6H, N-CH3),1,8 (m, 4H,aliph. CH2 ), 1,6-1,7 ( m, 4H, aliphat.CH2 ), 1,2-1, 4 (m, 32 H, aliph.CH: ) ppm.
Fraktion 2: n = 2 ; 2,7 g
Η-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t, 4H, CHrBr ),3,2-3.3 (m. 8H. N-CH2 ); 3,0 (s, 12H,
X-CH3 ),i,8 (m, 4K, aliph. CH2 ), 1.6-1,7 ( m, 8H. aiiphat.CH2 ),1,2-1,4 (m. 48 H. aliph.CH, ) ppm.
Fraktion 3: n =3 ; 1,8 g
'H-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t, 4H, CH2-Br ),3,2-3,3 (m,12H, N-CH2); 3,0(s, 18H, N-CH3 ),1,8 (m, 4H, aliph. CH2 ), 1,6-1,7 ( m,12H, aliphat.CH2 ),1,2-1,4 (m, 64 H, aliph. CH2 ) ppm. Beispiel 44b T-Z
Br- ( CH2 )
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
10,5 g (ca. 17 mMol) Fraktion 1 aus Beispiel 44a, 8,5 g (50 mMol) N-(3-N,N- Dimethylaminopropyl)methacrylarnid und 0,5 g Hydrochinon werden in 40 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei Raumtemperatur 4 Tage und bei 50°C 35 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird anschließend 5 x mit je 250 ml Aceton ausgerührt. Der zähe braune Rückstand wird danach im Vakuum getrocknet. Auswaage 12 g.
Das Produkt wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt, wobei es in Lösung geht. Durch Zugabe von 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen und ultrafiltriert. Der Rückstand wird anschließend gefriergetrocknet. Ausbeute: 10,6 g
Analysenwerte für C44 H90 N5 O2 Cl3+2 H2O
berechnet: C 61,2% H 11,0% N 8,1% gefunden ' C 61,1% H 10,4% N 8,0% Beispiel 44c 73
Figure imgf000075_0001
6,3 g (6,9 mMol) Fraktion 2 aus Beispiel 44a, 3,4 g (20 mMol) n-(3-N,N-Dimethylamino- propyl)methacrylamid und 0,3 g Hydrochinon werden in 25 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei Raumtemperatur 4 Tage und bei 50° 35 Std. gerührt. Das DMF wird anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt, in Methanol gelöst und mit Aceton und Isohexan gefällt. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet. Auswaage 4,1 g.
Das Produkt wird in Wasser unter Stickstoff bei 50°C gelöst . Durch Zugabe von 2,2'- Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Am Ende entsteht eine geleeartige Masse. Dann Wird gesättigte NaCl-Lόsung eingerührt. Die gelartige Masse wird durch Ultrafiltration NaCl- frei gewaschen. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,0 g
Analysenwerte für C58 H120 N6 O2 Cl4 + 3 H2O
berechnet. C 61,9% H 11,3% N 7,4% gefunden C 62,1% H 11,1% N 7,7% Beispiel 44d
Η
Br — ( CH2 IH-N— ( CH2
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
4,9 g (4 mMol) Fraktion 3 aus Beispiel 44a, 2 g (12 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)- methacrylamid und 0,3 g Hydrochinon werden in 20 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei Raumtemperatur 4 Tage und bei 50°C 40 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt und im Vakuum getrocknet Auswaage: 4,3 g
Das Produkt wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt., wobei es in Lösung geht. Durch Zugabe von 2,2,-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Es bildet sich ein körniges Produkt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung eingerührt. Das Produkt wird durch Ultrafiltration NaCl-frei gewaschen. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,84 g
Analysenwerte für C72 H150 N7 O2 C(5 +2 H2O
berechnet: C 63,6% H 11,4% N 7,2% gefunden C 63,5% H 11,1% N 6,8%. Beispiel 45a -^.j-
Br— ( CH2 )— Br + NH Br- ( CH2 ) — N+ ( CH2 ) — |-Br 12 I 12 I 12
n Br
29 g (88 mMol) Dibromdodecan und 3,6 g (44 mMol) Dimethylaminhydrochlorid werden in 60 ml abs. DMF bei Raumtemperatur vorgelegt. 1,4 g NaH ( 80%-ig, in Öl ) werden portionsweise bei 35°C zugegeben. Danach wird 3 Tage bei 30°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Durch Einengen des Hexans erhält man nicht umgesetztes 1,12-Dibromdodecan zurück. Anschliessend wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird eingeengt und ergibt 23,5 g Rückstand.
13,5 g des Dichlormethan-Rückstandes werden über Kieselgel chromatographiert. Eluent : Aceton / Dichlormethan / Methanol / Ethylacetat / Wasser / Eisessig 9:6:2:2:2:1.
Die Auswertung des Verhältnisses der CH2-Br- Protonen zu den N-CH3 Protonen ergibt für n einen mittleren Wert von 2.
Beispiel 45b
Br- CH2
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
10 g Gemisch aus Beispiel 45a. 4.3g (25 mMoi) N-(,3-N,N-Dimethyiaminopropyi)methacryl- amid und 0,5 g Hydrochinon werden in 40 ml DMF vorgeleg:. Danach wird 4 Tage bei 25°C und 4 Tage bei 45°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt. Der zähe braune Rückstand (8 g) wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt, wobei er in Lösung geht. Durch Zugabe von 2.2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Der nach dem Verrühren entstehende Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen, und die gelartige Masse wird ultrafiltriert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,9 g
Analysenwerte für C5g Hι20 N602 Cl4 -5 H2O
berechnet C 61,9% H 11,3% N 7,4% gefunden C 59,9% H 10,8% N 7,2% Beispiel 46a
Figure imgf000079_0001
nBr
25.65 g (72 mMol) 1,14-Dibromtetradecan und 1,96g (24 mMol) Dimethylaminhydrochlorid werden in 60 ml abs. DMF bei 40°C vorgelegt. 1,5 g (50 mMol) Natriumhydrid (80%-ig, in Öl ) werden portionsweise bei 30°C zugegeben. Danach wird bei 45°C 6 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200ml 2nHBr gegossen und mit Hexan mehrfach extrahiert.Durch Einengen des Hexans lässt sich nicht umgesetztes Dibromtetradecan zurückgewinnen. Anschliessend wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird eingeengt. Nach dem Trocknen des Rückstandes werden 14,9 g Produkt erhalten.
'H-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t,4H,CH2-Br).3,2-3,3 (m,8H,N-CH2 ); 3,0(s, 12H, N-CH3 ),1,8 (m, 4H.aliph. CH: ), 1.6-1,7 ( m.8H.aliphat.CH2 ), 1,2-1, 4 (m,60 H,aliph.CH2 ) ppm.
Aus dem Verhältnis der Protonen zueinander ergibt sich für n ein mittlerer Wert von 2.
Beispiel 46b
Figure imgf000080_0001
14,9 g (17,8 mMol) Produkt aus Beispiel 46a. 8.5 g (50 mMol) N-(3-N.N-Dimethylamino- propyl)methacrylamid und 0,6 g Hydrochinon werden in 80 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei 55°C 7 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der zähe braune Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt. Das Aceton wird verworfen. Der Rückstand wird an der Ölpumpe getrocknet: Ausbeute: 14.5 g
'H-NMR:( DMSO ) δ= 8,2(t,2H,NH).5,7 (5,7,s,2H,01efin-H ),5,4(s, 2H, 01efin-H),3, 1-3,4 (m, 20H, N-CH2 ).3,0(2 s,24 H, N-CH3),1,9( s, 6H. C-CH3 ), l,6(m;16H,aliphat-H),l,2-l,4 (m,64 H.aliph.CH2 ) ppm.
Aus dem Verhältnis der Protonen erεibt sich für n ein mittlerer Wert von 2.
Beispiel 46c
Figure imgf000081_0001
14,5 g Produkt aus Beispiel 46b werden in 60 ml Wasser unter Stickstoff auf 50° C erwärmt. Durch Zugabe von 200 mg 2,2*-Azo bis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 20 Minuten werden noch weitere 200 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. 20 Minuten später wird das Reaktionsgemisch dick. Es werden weitere 200 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, dann wird mit Wasser verdünnt und das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 2 Stunden Rührzeit bei 60°C wird mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10,7 g
Analysenwerte für n = 2 ; C64 H132 N602 C14 +4 H2O
berechnet C 62,4% H 11,5% N 6,8% gefunden C 62,1% H 11,2% N 6,9% Beispiel 47a SO
Figure imgf000082_0001
Br Br
54 g (200 mMol) Dibromoctan werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,2 g (40 mMol) N,N ,N\N'-Tetramethyl-l,3-propandiamin innerhalb von 30 Minuten bei 50°C entsteht ein weißer Niederschlag. Nach 4 Stunden Rührzeit bei 50°C ist die Reaktion laut DC- Kontrolle beendet. Der Niederschlag wird abgesaugt und verworfen. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Wasser gelöst und 2x mit Hexan extrahiert. Durch Einengen der Hexanphase lassen sich 33 g Dibromoctan zurückgewinnen. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Der zähe Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt. Die Dichlormethanlösung wird vom unlöslichen Rückstand getrennt und ergibt nach dem Einengen 20 g Rohprodukt. Dieses wird in wenig Dichlormethan gelöst und in 100 ml Ethylacetat eingerührt. Der Niederschlag wird an der Ölpumpe getrocknet. Ausbeute: 15 g = 56%
Η-NMR:(D2O) δ =3,5 (t,4H, CH2-Br ),3,4( m, 8H, N-CH2 ),3,1 ( s, 12H, N-CH3 ), 2,3 (m, 2H,aliphat. CH2 ), 1,7- 1,9 ( 2 m, 8H, aliphat. CH2), 1,4 (m, 16 H, aliphat.CH2 ) ppm.
Z\
Beispiel 47b
Br— ( CH2 ) — N VN— ( CH 2 ) -Br -N1 ( CH2 ) — N+' N- ( CH 2 )— - 8 ' 8 I 8 I 8 l
Figure imgf000083_0001
15 g (22 mMol) Produkt aus Beispiel 47a werden in 100 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 7,5 g (44 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl) methacrylamid wird auf 50°C geheizt. Nach 10 Stunden Rührzeit bei 50°C ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird 4 mal mit 500 ml Dichlormethan verrührt. Nach jeweils 15 Minuten Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert und der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet.
Ausbeute: 21 g
1H-NMR :(D2O ) δ = 5,7 (s, 2H, Olefin-H ),5,5 (s, 2 H, Olefm-H ),3,2-3,5 (2 m, 20H, N- CH2),3,lund3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m, 4H, aliphat.H),2,0 (m, 4H, aliphat.H),l,9 (s, 6H, C- CH3),1,8 und 1,4 (2 m, 24 H, aliphat.H )ppm.
Beispiel 47c
-N- (
I
( CH2 )
Figure imgf000084_0001
21 g (21 mMol) Acrylamid aus Beispiel 47b werden in 150 ml Wasser und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 160 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]- dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. 5 Minuten später beginnt das Polymer auszufallen, der Ansatz wird geleeartig und schlecht rührbar. Nach einer halben Stunde werden noch 150 ml Wasser und 160 mg Polymerisationsinitiator zugegeben und das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach 30 Minuten werden in die gelartige Lösung 500ml Aceton eingerührt. Der trübe Überstand wird von dem zähen Niederschlag abdekantiert .Der Niederschlag wird in 100 ml Wasser angegelt und wieder mit Aceton gefällt . Nach viermaligem Umfallen wird der gelartige Rückstand gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,8 g
Beispiel 48a
Br- ( CH2 Br
Figure imgf000085_0001
Br Br
65,6 g (200 mMol) 1,12-Dibromdodecan werden in 80 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,2 g (40 mMol) N,N,N',N'-Tetramethyl-l,3-propandiamin wird auf 60 - 70°C geheizt. Nach 5 Stunden Rührzeit bei 50°C und Stehen über Nacht ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das DMF im Filtrat wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Wasser und Hexan gerührt. Die wäßrige Phase wird 3x mit Dichlormethan extrahiert (3 -Phasen). Die mittlere Phase wird an der Ölpumpe getrocknet.
Ausbeute: 27,3 g
1 H NMR(D2O) δ = 3,3-3,6 (m, 12H, CH2-Br und N-CH2),3,2 ( 2s, N-CH3 ),2,2-2,3 ( m,2H,aliphat. CH2 ), 1,6-1, 9 (m, 8H, aliphat.H), 1,2-1,5( m, 32H,aliphat.H)ppm.
Beispiel 48b
Br-( CH
Figure imgf000086_0001
13,7 g (17,5 mMol) Produkt aus Beispiel 48a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 11,9 g (70 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 60°C geheizt. Nach 4 Tagen Rührzeit bei 70°C ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in etwa 300 ml Aceton langsam eingerührt. Nach 15 Minuten Rührzeit werden noch 200ml Hexan zugegeben, und es wird für weitere 10 Minuten gerührt. Der klare Überstand wird abdekantiert (verworfen), der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet.
Ausbeute: 14,0 g
1-H NMR (D20) δ = 5,8 (s, 2H, Olefm-H ).5.5( s. 2H.01efm-H ).3.2-3,5 ( m. 20H. N- CH2),3,lund 3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m. 2H, aliph.H), 2,0 (m,4H,aliph.H),2,0 (s ,6H, C-CH3),l,7-l,9undl,3-l,5 (2m, 40H,aliphat.H)ppm.
Beispiel 48c
Figure imgf000087_0001
12,2 g (10,8 mMol) Produkt aus Beispiel 48b werden in 180 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 150mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2- yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 6 Minuten ist das Gemisch zu Gel erstarrt. Es werden 200 ml Wasser und 150 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 6,3 g
Beispiel 49a
Figure imgf000088_0001
13,7 g (17,5 mMol) Produkt aus Beispiel 48a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 10,0 g (70 mMol) N'N-Dimethylaminoethylacrylat wird auf 60°C geheizt. Nach 4 Tagen Rührzeit bei 60°C ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 30 ml Propanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 400 ml Aceton langsam eingerührt. Nach 15 Minuten Rührzeit werden noch 300ml Hexan zugegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Der klare Überstand wird abdekantiert und der Rückstand an der ölpumpe getrocknet.
Ausbeute: 14.0 g
1 -H NMR (D20) δ = 6,0-6,5 (m,6H, Olefin-H ),4,7( m,4H, O-CH, ), 3,8 (m, 4H,N-CH2)„3,4 (m. 12H. N-CH2).3.1und 3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m, 2H, aliph.H), „l,7-l,9undl,3-l,5 (2m, 32H,aliphat.H)ppm.
Beispiel 49b
Figure imgf000089_0001
13,7 g Verbindung aus Beispiel 49a werden in 300 ml Wasser unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 180 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 30 Minuten werden weitere 180 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. Nach 60 Minuten werden weitere 180 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. Nach 90 Minuten werden weitere 250 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. Nach 4 Stunden werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben, wodurch die Lösung trübe wird. Der Ansatz wird nach Zusatz von weiterem Wasser ultrafiltriert, bis er NaCl-frei ist. Das Permeat wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8,5 g
Analysenwerte :für C41 H92 N4 O4 Cl4 + 3 H20
berechnet C 54,7 H 11,0 N 6,2 gefunden C 55,1 H 11,0 N 6,1 Beispiel 50a
Br- ( CH2 )— Br 12 + NH Br— ( CH2 ) •N ( CH2 ) - Br
12 n
Br
32,8 g (100 mMol) 1,12-Dibromdodecan werden im Stickstoffstoffstrom unter Erwärmen auf 30°C in 50ml absolutem DMF gelöst. Unter Rühren werden 2,4 g (33 mMol) Diethylamin zugegeben. und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. 1,0 g (33 mMol) Natriumhydrid (80%ig in öl ) werden portionsweise innerhalb 1 Stunde zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird das DMF an der ölpumpe abgezogen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Bromwasserstoffsäure stark sauer gestellt. Die trübe Lösung wird 3x mit Hexan extrahiert (3 Phasen: Hexan-öl-Wasser).Die Hexanphase wird verworfen. Die mittlere und untere Phase werden 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet und eingeengt, n hat einen mittleren Wert von 1.
Ausbeute: 19,3 g
1 H-NMR ( DMSO ) δ = 3,5 ( t, 4H, CH2-Br ),2,9-3.3 ( 3m, 16 H, N-CH2 ), 1,8 (m, 4H, aliphat. CH2 ), 1,1-1,7 ( 4m, 72 H, aliphat.CH2, C-CH3 )ppm.
δ Beispiel 50b
Br — ( CH2
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
9,5 g (9,8 Mol) Produkt aus Beispiel 50a werden in 50m! DMF gelöst. Nach Zugabe von 2,8g
(19,6mMol) N'N-Dimeihylarninoεthylacrylat wird auf 60°C geheizt. Nach 3 Tagen Rührzeit bei 60°C ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 300 ml
Aceton langsam eingerührt. Nach 15 Minuten Rührzeit werden noch 200 ml Hexan zugegeben und es wird weitere 10 Minuten gerührt. Der klare Überstand wird abdekantiert (verworfen), der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet.
Ausbeute: 8,1g.
Es wird in 50 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 100 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 10 Minuten ist das Reaktionsgemisch zu Gel erstarrt. Es werden 150ml Wasser und 100mg Polymerisationsinitiator zugegeben.Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert , bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,7 g Beispiel 51a
Figure imgf000092_0001
81,6 g (300 mMol) 1,8-Dibromoctan werden in 150 ml Toluol vorgelegt. Nach Zugabe von 2,4 g Tetrabutylammoniumchlorid (vakuumgetrocknet) wird auf 70°C geheizt. In 3 Portionen werden im 30 Minuten-Abstand 7,5 g (75 mMol) Acetylaceton und 60 g Kaliumcarbonat (getrocknet) zugegeben. Nach 5 Stunden Rührzeit bei 70°C ist die Reaktion laut DC- Kontrolle beendet. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und 2 mal mit Toluol extrahiert. Die getrocknete organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Überschuß von Dibromoctan an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand von 29 g wird über .eine Kieselgelsäule chromatographiert. Eluent: Hexan, später Hexan/Dichlormethan 1:1.
Ausbeute: 9,2 g = 25%
•H-NMR: (CDC1 3 ) δ =3,4 ( t,4 H, CH2-Br ),2,l (s, 6 H , CH3CO ), 1-1,8 ( 4 m, 28 H, aliphat. CH2 )ppm.
9t
Beispiel 51b
Figure imgf000093_0001
Br" Br
7,5 g (15,5 mMol) Produkt aus Beispiel 51a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,3 g (31 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 70°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit bei 70°C und 60 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 1 1 Hexan langsam eingerührt. Nach 1 ,5 Stunden Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert , der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 12,8g
1 H-NMR (D2O ) δ = 5,4 und 5,8 (2 s,4 H, olefin. H ),3,2-3,4 ( m, 12H, N-CH2 ), 3,1 ( s, 12 H, N-CH3 ), 2,1 (s, 6 H, CH3-CO ), 1,9 ( s, 6H, CH3 ), 1,0 -2,0 (5 m, 32 H, aliphat. H )ppm.
Beispiel 51c
Figure imgf000094_0001
Br Br Cl Cl
12,8 g (15,6 mMol) Produkt aus Beispiel 51b werden in 100 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 120 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2- yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. 3 Minuten später beginnt das Polymer.auszufallen. Nach einer halben Stunde wird noch 120 mg Polymerisationsinitiator zugegeben und das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 10,3 g
Analysenwerte für C37 H74 N4 O4 Cl2 +4H20
berechnet C 56,8 H 10,6 N 7,9 gefunden C 57,6 H 9,6 N 6,8 Beispiel 52a
Figure imgf000095_0001
Br" Br"
7,5 g (15.5 mMol) Produkt aus Beispiel 51a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,3 g (31 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)meüιacrylamid wird auf 70°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit bei 70°C und 60 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Reaktionsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 1 1 Hexan langsam eingerührt. Nach 1,5 Stunden Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert, der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute; 11,8 g
1H-NMR (DMSO) δ = 6,4 - 6,0 (m, 6 H, olefin H), 4,5 (m, 4H, O-CH2, 3,7 (m, 4 H, N-CH2), 3,1 (s, 12 H, N-CH3), 2,0 (s, 6 H, CH3-CO), 0,9 - 1,8 (4 m, 28 H, aliphat. H)ppm. Beispiel 52b
Figure imgf000096_0001
Br Cl Cl
Br
11,8 g (15,4 mMol) Produkt aus Beispiel 52a werden in 100 ml Wasser und 20 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 110mg 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. 3 Minuten später beginnt das Polymer auszufallen. Nach einer halben Stunde werden noch 110 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70CC werden 100ml gesättigte NaCl- Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl- frei ist. Das Retentat wurde gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8,4 g
Analysenwerte für C33 H^ N42 O6 Cl2 + 2 H20
berechnet C 57,3 H 9,9 N 4,1 gefunden C 57,6 H 9,9 N 3,8 Beispiel 53a Jr
Figure imgf000097_0001
73,2 g (300 mMol) 1,6-Dibromhexan wird in 150 ml Toluol vorgelegt. Nach Zugabe von 2,4 g Tetrabutylammoniumchlorid (vakuumgetrocknet) wird auf 70°C geheizt. Innerhalb einer Stunde werden 7,5 g (75mMol) Acetylaceton zugetropft und 60 g Kaliumcarbonat (getrocknet) portionsweise zugegeben. Nach 4 Stunden Rührzeit bei 70 - 80°C ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und 2x mit Toluol extrahiert. Die getrocknete organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Überschuß von Dibromhexan wird an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand von 25g wird über Kieselgel säulenchromatographiert. Eluent: Hexan, später Hexan/Dichlormethan 1:1.
Ausbeute: 8,7 g - 27%
»H-NMR: (CDCl 3 ) δ =3,4 ( t,4 H, CH2-Br ),2,1 (s, 6 H , CH3CO ), 1-1,8 ( 4 m, 20 H, aliphat. CH2 )ppm.
Beispiel 53b 3t
Figure imgf000098_0001
Br Br
Figure imgf000098_0002
Br Br er cι
8,7 g (20,4 mMol) Produkt aus Beispiel 53a werden in 80 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 6,9 g (40,8 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl) methacrylamid wird auf 70°C geheizt. Nach 2 Tagen Rührzeit bei 70°C ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 11 Hexan langsam eingerührt. Nach 1 Stunde Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert, der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1 g
Η-NMR (D2O ) δ = 5,4 und 5,8 (2 s,4 H, olefin. H ),3,2-3,4 ( m, 12H, N-CH2 ), 3,1 ( s, 12 H, N-CH3 ), 2,1 (s, 6 H, CH3-CO ), 1,9 ( s, 6H, CH3 ), 1,0 -2,0 (5 m, 24 H, aliphat. H )ppm.
Die Polymerisation wird wie in Beispiel 52b durchgeführt und liefert 13 g Polymer. Beispiel 54a 3
Figure imgf000099_0001
Es werden 6,6 g (18,5 mMol) Dibromtetradecan, 10,1 g (45 mMol) Methacrylsäure-N [3-(4- methyl-piperazino) propyl] amid und 0,5g Hydrochinon in 20 ml DMF gelöst und unter Stickstoff bei 40°C gerührt. Nach 3 weiteren Tagen Rührzeit bei 55°C wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit ca. 30 ml Aceton gerührt und dabei auf -70°C gekühlt. Der Acetonüberstand wird abgegossen. Nach 5 -maligem Wiederholen der Prozedur wird der Rückstand getrocknet. Auswaage 7 g
1H-NMR (DMSO ) δ = 5,3 und 5,6 (2 s,4 H, olefin. H ),3,0 (s,6H, N-CH3 ),1,6, 1,2, 2,4, 2,6, 2,7, 3,1 und 3,3 (7m, aliphat. CH2 ) 1,8 (s,6H, CH3 ).ppm.
Beispiel 54b 98
Figure imgf000100_0001
Br Br
Es werden 7g Produkt aus Beispiel 54a in 40 ml Wasser gelöst und unter Zusatz von 150 mg Initiator wie im Beispiel 53b polymerisiert. Am Ende wird auf der Nutsche chloridfrei gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Nach dem Mahlen erhält man 3,9 g braunes Pulver.
Beispiel 55a 95
Figure imgf000101_0001
27,5 g (93 mMol) 9-Bromnonanoltrimethylsilyläther werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf Rückflußtemperatur erhitzt. 19,9 g (106 mMol) N-Bromsuccinimid und 1,5 g (9,3 g) Azoisobutyronitril werden in kleinen Portionen im 5 Minutenabstand innerhalb einer Stunde zugegeben. Solange im DC noch Edukt zu sehen ist, werden weiteres N- Bromsuccinimid und Azoisobutyronitril im Abstand von 10 -Minuten zugegeben. Es wird danach für 1 Stunde bei Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand werden unter Rühren ca. 500 ml Hexan zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es werden 29 g einer öligen Flüssigkeit erhalten. Nach Säulenchromatographie ( Eluent :Hexan/Dichlormethan 8:2 , später 1 :1 , Adsorbens: Kieselgel ) werden 7,2 g Produkt erhalten..
1H-NMR (CDC13 ) δ= 4,0 (t, 2H, .,OCH2 ), 3,4 (t,4H, BrCH2 ), 2,3 (t, 2H, CH2CO ), 1,2-1,9 (4m, 26 H, aliphat. CH2 )ppm.
/0O
Beispiel 55b
Figure imgf000102_0001
7,6 g (17,2 mMol) Produkt aus Beispiel 55a werden in 100ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,8 g (34,4 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 50°C geheizt. Nach 3 Tagen Rührzeit bei 50°C ist die Reaktion beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Dichlormethan gelöst und langsam in Hexan eingerührt. Nach einiger Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert (verworfen).Der Rückstand wird noch ein zweites Mal wie beschrieben umgefällt , dann in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 12,2 g
H-NMR (CDC13 ) δ= 5,5 und 5,8( (2s, 4H,olefin.H ),4,1 (t, 2H, .,OCH2 ) 3,0- 3,4 (2m,12H, NCH2 ),3,1 (s, 12H, N-CH3), 2,4 (t, 2H, CH2CO ), 1,4-2,0 (3m, 30 H, aliphat. CH2 ) , 2,0 (s, 6H, CH3 )ppm.
Beispiel 55c lo i
Figure imgf000103_0001
Cl Cl
12,2 g Produkt aus Beispiel 55b werden in 80 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 120 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 20 Minuten beginnt die Polymerisation. Nach 30 Minuten werden 20 ml Wasser und 120 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird über eine G4-Fritte abgesaugt und mit weiteren 100ml gesättigter NaCl-Lösung gerührt .Danach wird abgesaugt.. Hierauf wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl- frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 9,6 g
Figure imgf000104_0001
Es wird wie in Beispiel 45b vorgegangen, jedoch unter Verwendung von 2-Dimethyl- aminoethylacrylat. n = 2
Beispiel 57a \0^
Br— ( CH2 )
Figure imgf000105_0001
35 g Dibromdodecan und 3,3 g Dimethylaminhydrochlorid werden in 70 ml abs. DMF bei Raumtemperatur vorgelegt. 3,3 g NaH ( 80%-ig, in Öl ) werden portionsweise bei 25-35°C zugegeben. Danach wird 5 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 60°C gerührt.Nach Abkühlen wird in wäßrige HBr eingerührt und mit iso-Hexan extrahiert. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird eingeengt.Nach mehrfachem Ausrühren des Rückstandes mit Diethylether und Trocknen im Vakuum bleiben 41,7 g Rückstand.
Die Auswertung des Verhältnisses der CH2-Br- Protonen zu den N-CH3 Protonen ergibt für n einen mittleren Wert von 3-4.
Beispiel 57b lolf
Figure imgf000106_0001
g Gemisch aus Beispiel 57a, 18,6 g N,N-Dimethylaminoethylacrylat und 0,5 g Hydrochinon werden in 50 ml DMF vorgelegt. Danach wird 20 Stunden bei 75°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt. Der zähe braune Rückstand (37 g) wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt, wobei er in Lösung geht. Durch Zugabe von 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2- yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Der nach dem Verrühren entstehende Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen, und die gelartige Masse wird ultrafiltriert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 21 g Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin im in vivo-Test:
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin konnte am in-vivo-Model „Golden Syrian Hamster" gezeigt werden. Beispielhaft wurden dazu die erfindungsgemäßen Polymere aus Beispiel 2b und aus Beispiel 3b im Vergleich mit Cholestyramin getestet. Dazu wurden die nachfolgend beschriebenen Versuche durchgeführt.
Neun Gruppen von syrischen Goldhamstern wurden 21 Tage lang mit unterschiedlichem Futter ernährt. Cholesterin, die Verbindung aus Beispiel 2b, die Verbindung aus Beispiel 3b und Cholestyramin wurden ins Futter gemischt und den
Tieren ad libitum angeboten. Auffälligkeiten im Futterverbrauch konnte bei keiner der Behandlungsgruppen festgestellt werden. Die Körpergewichtsentwicklung war bei allen Gruppen vergleichbar.
Gruppen Futter Anzahl der Tiere
Grp. 1 Kontrolle Teklad 8604 n=6 Grp. 2 T 8604 + 0.1 % Cholesterin n=5 Grp. 3 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.50 % Cholestyramin n=5 Grp. 4 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 1.00 % Cholestyramin n=6 Grp. 5 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.25 % Beispiel 3b n=5 Grp. 6 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.50 % Beispiel 3b n=5 Grp. 7 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 1.00 % Beispiel 3b n=6 Grp. 8 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.25 % Beispiel 2b n=5 Grp. 9 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.50 % Beispiel 2b n=5
Am Ende der 21 Tage wurde der Plasmacholesteringehalt sowie die 7-α- Hydroxylaseaktivität bestimmt:
A) Bestimmung des Plasmacholesteringehalts
Die Bestimmung des Plasmacholesteringehalts erfolgte unter Verwendung des
Plasmacholesterinessays der Firma Sigma (Best. Nr. 352-100, Katalog von 1996) mit dem Cholesterin Calibrator (Best. Nr. C7921 , Katalog von 1996).
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Bestimmung.
Tabelle 1.
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 10%ige
Plasmacholθsterinreduktion bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 41 %ige Reduktion und mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 27%ige Reduktion bewirkt werden.
B) Bestimmung der 7-α-Hydroxylaseaktivität
Präparation der 7-α-Hydroxylase Mikrosomen
neue Präparation: ( aus Journal of Biol.Chem. Vol.205, 1990, S. 4541-4546 :
Purification of 7-alpha Hydroxylase from Human and Rat Liver ...)
Puffer A:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 (17,4 g / 1 )
1 ,5% Kaliumchlorid ( 15 g / 1 )
50 mM Natriumfluorid ( 2,1 g / 1 )
Puffer B:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 5,4 (4,35 g / 250 ml )
5 mM DTT (Dithiothreitol) ( 0,1925 g / 250 ml )
1 mM EDTA (Ethylendiamin-tetraacetat, Na-Salz 0,0925 g / 250 ml )
50 mM Natriumfluorid ( 0,525 g / 250 ml )
Präparationsvorgang bei 4 °C.
Nach Entnahme der Leber diese in kalter 0,9%iger wäßriger Natriumchlorid-Lösung waschen. Das benötigte Leberstückchen in ein eisgekühltes UZ Röhrchen geben. (Kontron Polycarbonat 38,5 ml )
Die Leber wird mit 5 ml Puffer A pro g Leber mit einem Ultraturrax zerkleinert. Kleiner Turraxstab , Einstellung: Rot = 13500 min"1
Das Homogenat wird bei 10.000 x g für 20 min. bei 4 °C zentrifugiert. UZ : TFT 55.38 = 10.000 rpm Sorvall : SA34 = 10.000 rpm
Der Überstand wird in ein sauberes UZ Röhrchen überführt , das Pellet verworfen. Röhrchen mit Puffer A auffüllen , austarieren ( ± 0,05g ) Zentrifugieren bei 100.000 x g , 1 ,5 Stunden , 4 °C TFT 55.38 = 32.000 rpm
Den Überstand verwerfen.
Das Pellet nun in 1 ml Puffer B pro g Leber aufnehmen Kleiner Turraxstab , Einstellung: Gelb = 8000 min"1 (Wenn man das Pellet mit dem Ultraturrax nicht ohne Schäumen homogen bekommt , nehme man eine 22 G Kanüle und ziehe die Suspension 2-3 mal durch.)
Aliquots von 500μl in flüssigem Stickstoff schockfrieren und bei -80 °C lagern. Zusätzlich ein Aliquot von 100μl für Proteinbestimmung.
Messung der 7-α-Hydroxylaseaktivität in Lebermikrosomen mittels HPLC
Mikosomenproben vorsichtig 2 mal durch eine 1ml Spritze mit Kanüle Nr. 18 ( 26 G ) ziehen 200μl Mikrosomenlösung bei Hamster und 75μl Mikrosomenlösung bei Ratten einsetzen. Restliche Mikrosomenlösung für Proteinbestimmung (nach BCA,1 :20 verdünnt) aufbewahren.
Ansatz im Thermomixer 37 °C unter ständigem Schütteln ( auf Stellung 12 ) 200 μl Mikrosomenlösung in ein Eppendorf geben und mit Puffer 1 auf 1 ml auffüllen
(Doppelbestimmung). Zugabe von 20 μl Cholesterin - Cyclodextrinlösung (CD):
Inkubation 10 Minuten (bei Ratten ohne CD)
Zugabe von 200 μl frisch angesetzter Regenerationslösung : Inkubation 20 Minuten Zugabe von 60 μl Stopplösung kurz schütteln
100μl 0,1% Cholesterinoxidaselösung zupipettieren Inkubation 15 Minuten
Danach in Schliffröhrchen ,in dem 2ml Ethanol vorgelegt wurde, geben.
Röhrchen vortexen.
Jetzt 3mal mit 6 ml Petrolether extrahieren. Bei jeder Extraktion das Röhrchen 1 Minute schütteln/vortexen ,dann ca. 5 Minuten bei 4 °C 1000rpm zentrifugieren, die Überstände werden in einem anderen
Röhrchen vereinigt und jeweils im Heizblock bei 40 °C unter Zufuhr von Luft eingedampft.
Getrocknetes Extrakt in 1ml Petrolether aufnehmen und in ein Eppendorfhütchen geben.
Erneut eindampfen.
Extrakt in 120 μl 60% Acetonitril / 30% Methanol / 10% Chloroform aufnehmen für
10min bei 40 °C im Thermomixer schütteln, vortexen, dann kurz abzentrifugieren.
Extrakte in Plastikvials für HPLC geben mit Alukappen schließen. Als Standard : 30μl 7 Hydroxycholesterin Lösung +30μl 7-α-Hydroxycholesterin
Lösung ( oxidiert ) mit 60μl Lösemittel mischen.
HPLC Laufmittel : 70% Acetonitril / 30 % Methanol ( evtl. 80% Acetonitril / 20%
Methanol )
Lauflänge: 40 Minuten, 240nm, 0,01 AUFS.
Berechnung der Peaks:
Interner Standard 7-α-Hydroxycholesterin = 1 μg eingesetzte Menge
Area Standard z.B. = 496543 = 1 μg
Area Probe z.B. 68807 = X X = 0, 139 μg 7-α-Hydroxycholesterin
Berechnung der eingesetzten Proteinmenge : z.B. 10mg / ml (nach Proteinbestimmung) x 200μl (einges. Proteinlsg.) : 1000 = 2mg Protein Umrechnung nach nmol Enzymaktivität pro mg Protein in der Stunde ( 7 Alpha MW 403 g / mol )
0,139μg X 3( weil nur 20 min. Inkubiert ) : eingesetzte Proteinmenge z.B. 2mg = 0,208 μg X1000 = 208 ng / mg / h
403 ng = 1 nmol 208 ng = 0,516 nmol
0,516 nmol / mg / h
Puffer 1 ( Aufzubewahren bei 4 °C )
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,2 ( 8,7g / 500 ml ) 50 mM Na F ( 1 ,05 g / 500ml ) 5 mM DTT ( 0,385 g / 500ml ) 1 mM EDTA ( 0,186 g / 500ml ) 20 % Glycerin ( 100g / 500ml )
0,015 % CHAPS (3-[(Cholamid)dimethylammonio]-1-propansulfonat ( 0,076g / 500ml)
Puffer 2 ( Aufzubewahren bei 4 °C )
10 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 ( 0,174 g / 100 ml
1 mM DTT ( 0,015 g / 100 ml )
20% Glycerin ( 20 g / 100 ml )
Cholesterin - Cyclodextrinlösung ( Aufzubewahren bei 4 °C ) 1 mg / ml Cholesterin in 45 % Hydroxypropyl Cyclodextrin (4,5g Cyclodextrin mit ca. 3ml bidestilliertem Wasser in 10ml Meßkolben rühren bis es gelöst ist + 10mg Cholesterin über Nacht in Kühlraum rühren ( sehr schlecht löslich ), dann auf 10ml auffüllen).
Regenerationspuffer ( immer frisch ! ) 10 mM Na-Isocitrat ( 25,8 mg / 2 ml ) 10 mM Magnesiumchlorid ( 20,3 mg / 2 ml )
1 mM NADPH ( 8,3 mg / 2 ml )( ß-Nicotinamidadenindinucleotidphosphat, reduziertes Na4-Salz)
0,15 U Isocitrat-Deydrogenase ( 50 μl / 2 ml )
Isocitrat-Dehydrogenase ( -20 °C )
Eine Flasche( 50 U ) in 1 ml Puffer 1 + 600 μl Glycerin aufnehmen.
Stopplösung ( Aufzubewahren bei - 20 °C )
20 % Cholsäure Na-Salz die pro 60 μl 1 μg 7-OH-CH ( Interner Standard ) enthält.
Von 7-OH-CH ( 7-Hydroxycholesterin )eine 1 mg / ml Lösung in Ethanol herstellen.
1000 mg Cholsäure in 3 ml destilliertem H2O lösen dazu 83,33 μl 1mg / ml 7-OH-
CH-Lösung geben und mit Ethanol auf 5 ml auffüllen.
( 83,33μl = 83,33 μg in 5 ml Stopplösung = 1 μg in 60 μl Stopplösung )
0, 1 % Cholesterinoxydase ( Aufzubewahren bei - 20 °C ) 1 mg / ml Lösung in Puffer 2.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der 7-α-Hydroxylaseaktivitätsbestimmung.
Tabelle 2:
Figure imgf000113_0001
Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 7-a-
Hydroxylaseaktivitätssteigerung von 19% bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 207%ige und mit der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 280%ige Aktivitätssteigerung bewirkt werden.
Die Messung der Adsorptionsaktivität der erfindungsgemäßen Polymere in bezug auf Gallensäure kann in einem in vitro Modell vorgenommen werden. Dazu wird die Substanz in einer wäßrigen Salzlösung, die den Verhältnissen im Dünndarm nahekommt, mit Glyko- und Taurocholsäure für eine bestimmte Zeit gerührt oder geschüttelt, und nach Filtration oder Zentrifugation werden die in der Lösung verbliebenen Mengen an Gallensäuren mittels HPLC bestimmt. Durch Rühren des Rückstandes mit wäßriger Salzlösung und Bestimmung der freigesetzten Gallensäuren in der Salzlösung mittels HPLC wird die Festigkeit der Adsorption bestimmt.
Gallensäuredesorption Versuchsbedingungen
: Gebrauchslösungen a: Standardlösung: wie bei der Adsorptionsbestimmung b:Salzlösung:StandardIösung ohne Gallensäuren
NaCl 8,00 g/1 137,00 mmoVl
KC1 0,20 g/1 2,70 mmol/1
NajHPO^ 21^0 1,40 g/1 8,00 mmol/1 KH2P04 0,20 g/1 1,45 mmol/1
:Durch Qhrung
Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß man eine Konzentration von 5 mg Probe/ml Standardlösung bat. (50 mg/lOml).
Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird sie filtriert über Membranfiltration (0,45μm). A:Fütrat:Adsorpüonbestimmung B:Filterkuchen Filter mit Filterkuchen in ein Glasgefäß geben.
Gleiche Volumina Salzlösung wie Standardlösung zugeben. 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach filtrieren über Membranfiltration. a:FUtrat:Desorpύonbestimmung b:Füterkuchen:Vorgang wiederholen wie B.
Manche Polymerproben lassen sich schwer filtrieren oder kleben an der Wand. In diesem Fall wird die Lösung bei 4500 U/min zentrifugiert anstatt filtriert. :HPLC-Messung
Säule: RP 18 Licrospher 5μm (250 x 4 mm)
Eluent: 900 ml Acetonitril 1100 ml H20 6,8 g Teü butylaπimoniumhydrogensulfat
Durchfluß: 1 ml/min
Dedektion: 210 nm
Injektionvolume: 5μl
Retentionszeit: GCA 4 min TCA 5 min
Standard und Proben werden 3 mal eingespritzt.
:Berechnung
Fläche Standard - Fläche Probe Ads% = * 100
Räche Standard
Gallensäureadsorption Versuchsbedingungen
.Herstellung der Salz-Lösung a) Stammlösung: NaCl 160 g
KC1 4 g
NajHPO^ 21^0 28 g
KH2P04 4 g auf 1 1 H20 b) Gebrauchslösung - Standard
Die Stammlδsung wird 1:20 mit Wasser verdünnt und die
Gallensäuresalze werden zugegeben.
Gallensäuresalze: 8 mmol/1
Na-Glycocholat/Na-Taurocholat = 2/1
Na-Glycocholat (bCA) 2,60 g/1 5 5,,3333 mmmmooll//1l
Na-Taurocholat (TCA) 1,43 g/1 22,,6677 m mmmooll//ll
NaCl 8,00 g/1 113377 mmmmooll//ii
KC1 0,20 g/1 22,,77 mmmmooll//ll
NajHPC^, 2H20 11,,4410 3 gg//11 88,,00 mmmmooll//ll
KH2P04 0 0,,2200 gg//11 11,,4455 mmmmooll//ll
:Adsorption
Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß mqn eine Konzentration von 5 mg Polymer/ml Standard hat.
(10 mg/2ml)
Die Lösungen werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach werden die Lösungen filtriert (0,2 μm)
Vergleich: Colestyπunin
Der pH-Wert vom Filtrat wird überprüft. 3:Gallensäurebestimmung
GCA und TCA Nachweis über HPLC Messung (siehe Adsorptionsbestimmung)
5 4:Adsorption
Fläche Standard - Fläche Filtrat A
Ads% 100
Fläche Standard
10 5:Desorpti.on
Fläche a * 100
Des% =
Fläche Standard - Fläche Filtrat A
diesen Messungen ergaben sich folgende Werte:
GCA: Glykocholsäure TCA: Taurocholsäure
Figure imgf000118_0001
Die besten Ergebnisse wurden für mitüere Werte von n im Bereich von 3 bis 4 erreicht.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel II
Figure imgf000119_0001
X
in der
A Wasserstoff oder Cj. -Alkyl G und E unabhängig voneinander O oder NH d und a unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10
R1 und R2 unabhängig voneinander C^-Alkyl
T C2-2oo"^^ ^en' as durch Phenylen,
Figure imgf000119_0002
oder 1 bis 10 nicht unmittelbar benachbarte Sauerstoffatome oder Gruppen -N+R3R4- mit R3 und R4 unabhängig voneinander C^p-Alkyl unterbrochen sein kann, und X" ein Säureanion bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000120_0001
X"
in der A, G, d, e, R1, T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:
A ist Wasserstoff oder C -Alkyl d und e sind ganze Zahlen von 2 bis 5
R1 und R2 sind C -Alkyl
X" ist Halogenid.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß T ausgewählt ist aus
linearem oder verzweigtem C4.50-Alkylen linearem oder verzweigtem C2-22-Alkylen, das durch
Figure imgf000121_0001
unterbrochen ist.
linearem oder verzweigtem C4.16-Alkylen, das durch 1 bis 7 nicht unmittelbarte Sauerstoffatome unterbrochen ist, linearem oder verzweigtem C20-140-Alkylen, das durch 2 bis 8 nicht unmittelbar benachbarte Gruppen -N+R3R4- mit R3 und R4 C^-Alkyl unterbrochen ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekannzeichnet, daß T ausgewählt ist aus linearem oder verzweigtem C6.30-Alkylen
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
OH OH
(CH2^-CH-CH-(CH2^-
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10,
Figure imgf000122_0002
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10,
Figure imgf000122_0003
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10,
O
(CH2)-0-C-(CH2)-
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 6 bis 12,
Figure imgf000123_0001
X"
Figure imgf000123_0002
R >3J.und R4 C^-Alkyl, X- Halogenid, nl und n2 unabhängig voneinander ganzen Zahlen von 6 bis 16 und n3 ganze Zahl von 2 bis 6,
Figure imgf000123_0003
mit R3und R4 C1.3-Alkyl, X" Halogenid, nl Zahl von 8 bis 16 und n4 mittlerer Wert von 1 bis 10,
Figure imgf000123_0004
mit n4 mittlerer Wert von 1 bis 6.
6. Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II und/oder III nach einem der Ansprüche 1 , 3 bis 5 durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder VI
Figure imgf000124_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
X - T - X (V)
wobei A, G, d, R1, R2, T die angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist.
7. Vernetztes Polymer aus den monomeren Grundbausteinen AI, A2 und A3, deren Menge insgesamt 100 Gew.-% ergibt,
al: 0,5 bis 100 Gew.-% difunktionellen Grundbausteinen der allgemeinen Formeln II und/oder III nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder Gemischen davon, als Komponente AI, a2: 0 bis 99,5 Gew.-% Monomeren, ausgewählt aus Verbindungen der Formeln
2 3
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
d, R1' eine für R1, R2' eine für R2, R 3' eine für R3 angebene Bedeutung haben und R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C^g-Alkyl und
oder Gemischen davon. f£n j Q
Figure imgf000125_0003
oder Polyvinylamin als Komponente A2,
a3: 0 bis 99,5 Gew.-% weiteren copolymerisierbaren Grundbausteinen als Komponente A3. Vernetzte Vinylpolymere der Formel I
Figure imgf000126_0001
worin bedeuten:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;
O bis δ
E und G unabhängig voneinander O oder NH; (CH2)a, Ph-nylen;
Figure imgf000127_0001
— ( CH2 )g— CH2 )gT
Figure imgf000127_0002
-(
Figure imgf000127_0003
CF,
Figure imgf000127_0004
CF, CF,
Figure imgf000127_0005
CF3 CF,
g 0 bis 36; r 0 bis 36;
K NH, CH2NH oder CH2CH2NH;
Q eine Bindung, — CH— CH,— K-
I 2
L H, CH3;
R1 und R2 unabhängig voneinander (C^C^-Alkyl; R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, +NH3cr, +NH2R5cr,
+NHR5R6CI~ +NR5R6R7CI" (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ, (CH2)W +NH2R5CΓ (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CΓ, -COOR8, -CONHR8,
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
w 1 bis 18;
Figure imgf000128_0003
-C14)-Alkyl;
Rö NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5Cr, +NHR5R6CI ,
+NR5R6R7CI~ (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ, (CH2)W +NH2R5CΓ, (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CI~;
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10; b 0 bis 3;
X 2 bis 22;
Hai- Cl", Br- J- k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1 ; m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995; wobei die Summe aus k + q + m + n gleich 1 ist.
9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch, 8 dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste folgende Bedeutung hat bzw. haben:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f; f 0 bis 8;
E und G NH;
F (CH2)g, Phenylen;
Figure imgf000129_0001
— ( CH2 )g—
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0003
CF,
Figure imgf000129_0004
Figure imgf000130_0001
g 8 bis 34; r 0 bis 18; Q eine Bindung, — CH — CHj-
R1 und R2 CH , -CH2~CH ; R3 und R4 unabhängig voneinander NH2> +NH3cr, CH2-NH2, CH2-+NH3cr, -
CONHR8
Figure imgf000130_0002
R8 (CH2)W +N(CH3)3C!-;
W 1 bis 8; a und d jeweils 3; b 1;
Hal" Cl", Br, J"; k 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1; m 0 bis 0,8; n 0 bis 0,8; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
o . Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 8 oder 9 dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste folgende Bedeutung hat bzw. haben:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3;
Q eine Bindung;
E und G NH;
F (CH2)g; g 8 bis 22;
R1 und R2 CH3;
R3 und R4
— co- - NH— (CH2)3
Figure imgf000131_0001
a und d jeweils 3; b 1;
Hal¬ Cl-, Br; le 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1 ; m 0 bis 0,8; n 0; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
11. Verfahren zur Herstellung von Polymeren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Bis(Meth)- acrylat-Monomer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein wart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopo- lymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie Allylaminhydrochlorid copolymerisiert.
12. Verfahren zur Herstellung von Polymeren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Bis(Meth)- acrylat-Monomer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem aminogruppen-haltigen vinylischen Polymer wie Polyvinylamin im basischen Milieu polymeranalog umsetzt.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Polymer nach einem der Ansprüche 7 bis 10 und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere lipid- senkende Wirkstoffe, übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 13 durch Vermischen der Komponenten.
15. Verwendung von Polymeren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Anwendung als Antihyperlipidämikum, zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörun- gen, zur Behandlung von Hyperlipidämie, zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäuresorption im gastrointestinalen Trakt und/oder zur nichtsystemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
16. Mischungen der Polymere gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10 mit anderen Polymeren und/oder biologisch aktiven Substanzen.
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