[go: up one dir, main page]

WO1998036002A1 - Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect - Google Patents

Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect

Info

Publication number
WO1998036002A1
WO1998036002A1 PCT/EP1998/000898 EP9800898W WO9836002A1 WO 1998036002 A1 WO1998036002 A1 WO 1998036002A1 EP 9800898 W EP9800898 W EP 9800898W WO 9836002 A1 WO9836002 A1 WO 9836002A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
independently
mmol
mixture
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/000898
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Heinke Von Seggern
Axel Hoffmann
Eugen Falk
Brigitte Hörsch
Adolf Heinz Linkies
Heiner Glombik
Original Assignee
Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg filed Critical Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg
Priority to BR9807408-3A priority Critical patent/BR9807408A/en
Priority to EP98910693A priority patent/EP0960141A1/en
Priority to JP53537598A priority patent/JP2002515930A/en
Priority to CA002281602A priority patent/CA2281602A1/en
Priority to AU64983/98A priority patent/AU728985B2/en
Priority to HU0001012A priority patent/HUP0001012A3/en
Publication of WO1998036002A1 publication Critical patent/WO1998036002A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F271/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of nitrogen-containing monomers as defined in group C08F26/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/10—Esters
    • C08F20/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C08F20/36—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate containing oxygen in addition to the carboxy oxygen, e.g. 2-N-morpholinoethyl (meth)acrylate or 2-isocyanatoethyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
    • C08F22/10—Esters
    • C08F22/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols, e.g. ethylene glycol dimethacrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
    • C08F22/36—Amides or imides
    • C08F22/38—Amides
    • C08F22/385—Monomers containing two or more (meth)acrylamide groups, e.g. N,N'-methylenebisacrylamide

Definitions

  • the invention relates to quaternary ammonium salts crosslinked vinyl polymers with bile acid adsorber activity, monomers thereof, a process for their preparation and the use of the polymers as medicaments for reducing the bile acid reabsorption in the intestine with the aim of lowering the serum cholesterol level in the blood (therapy of Hypercholesterolemia).
  • Bile acids and their salts are natural detergents and have an important physiological function in fat digestion and fat absorption. As end products of the cholesterol metabolism, they are synthesized in the liver, stored in the gallbladder and released from there into the intestine as part of the bile, where they develop their physiological effect. The major part (approx. 85-90%) of the secreted bile acids (approx. 16 g / day) is resorbed from the intestinal wall via the enterohepatic circulation, preferably in the terminal ileum, and transported back to the liver, i.e. recycled. Only 10-15% of the bile acids are excreted in the faeces.
  • a reduction in the amount of bile acid by post-synthesis of bile acids from cholesterol can be compensated to a certain extent via a control loop system.
  • a decrease in the liver cholesterol level leads to an increase in the absorption of cholesterol from the blood serum and thus lowers the
  • the enterohepatic circulation can be interrupted and the serum cholesterol level in the blood can be reduced by suppressing the bile acid reabsorption by means of suitable inhibitors or bile acid adsorbers in the intestine. Too high a serum cholesterol level is considered to be of concern in medicine because it leads to atherosclerosis and thus the risk of heart attack increases. Therefore, there are many therapeutic approaches for the treatment of hypercholesterolemia.
  • One of these approaches is to interrupt the enterohepatic cycle. This approach can also be used to treat all diseases in which inhibition of bile acid reabsorption in the small intestine appears desirable.
  • Non-absorbable bile acid adsorbers have been used therapeutically for some time to bind bile acids.
  • insoluble, mostly crosslinked polymers are used for this purpose, which contain quaternized nitrogen centers and act in a similar way to anion exchangers.
  • polymers are described in US Pat. No. 5,607,669. These polymers bind part of the bile acid anions present in the intestine via predominantly ionic interactions and transport them out of the intestine.
  • Commercial products of this type contain, for example, the active ingredients cholestyramine and colestipol. For example, they are used to treat hypercholesterolemia.
  • bile acid absorption inhibition In addition to the polymeric bile acid adsorbers, the mode of action of bile acid absorption inhibition (receptor blockers) was also pursued. Here, the bile acid receptor sites in the terminal ileum are blocked by molecules which can interact with the receptors analogously to the bile acids, but, unlike the bile acids, are not absorbed. Through this
  • Receptor blockade the bile acids can no longer be absorbed and are then excreted with the faeces.
  • polymeric bile acid receptor blockers can be found in EP-A-0 549 967. Bile acid polymers and oligomers are described therein, in which bile acid molecules are laterally linked to a polymer backbone.
  • the known compounds have the following disadvantages.
  • adsorbers also do not have a selective effect and also bind vitamins (e.g. vitamin K) and other physiologically important substances, so that deficiency symptoms (e.g. avitaminoses) can occur.
  • vitamins e.g. vitamin K
  • other physiologically important substances e.g. avitaminoses
  • diarrhea can occur in the previously known bile acid absorption inhibitors because of the increase in the bile acid concentration in the intestine caused by the receptor blockade.
  • Polymers which contain quaternary ammonium ions and are suitable as ion exchangers or fluoride ion donors are known, for example, from US Pat. No. 5,118,717 and WO 96/22761.
  • bile acid molecules and / or low-molecular bile acid absorption inhibitor molecules are covalently or firmly bound to a polymer molecule via a spacer group, so that they are no longer resorbable themselves but still retain their absorption-inhibiting effect.
  • the partially occurring systemic cytotoxic side effects of the low-molecular absorption inhibitors which can be caused by their own absorption, can be avoided.
  • the polymer is too large to be absorbed.
  • the polymer also contains bile acid adsorbent centers, e.g. B. quaternized nitrogen centers in the molecule. These reduce the increased bile acid concentration in the intestine due to the receptor blockade by binding and adsorbing bile acid anions.
  • Polymers of this type therefore have a dual effect. On the one hand, they act as polymeric bile acid absorption inhibitors due to the covalently firmly bound receptor blocker units and, on the other hand, as bile acid adsorbers.
  • A is hydrogen or alkyl C 1 -9
  • G and E independently represent O or NH, and preferably both NH, d and a independently represent an integer from 2 to 10, preferably both the same in number, R 1 and R 2 are independently C ⁇ g-alkyl, preferably identical, TC 2-200 -Alkylene by phenylene
  • N + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 independently of one another C 1-6 -alkyl, preferably of the same type, can be interrupted, where T in the individual polymerized monomer units of the formula II are not constant within the molecule h must, but can fluctuate within the specified range.
  • the polymer can thus consist of one or more different monomers
  • the polymer can be of one or more different types of
  • Monomers can be constructed so that, for example, d and a in the polymer represent mean values and the number of groups -N + R 3 R 4 - in the remainder T can represent an average value. For example, there may be 0 to 10 interruptions in the radical T in the individual monomers, so that the polymer has an average value.
  • the preferred values below relate to the monomers. As a rule, there are no integers for the monomer mixtures and polymers thereof.
  • A is hydrogen or C 1 - alkyl, preferably hydrogen or C 1 -3 alkyl, particularly preferably hydrogen or methyl, d and e are integers from 2 to 5, preferably 2 or 3
  • R 1 and R 2 are C ⁇ alkyl, preferably C 1 -3 alkyl, particularly preferred
  • X is halide, preferably chloride or bromide.
  • T is preferably selected from
  • linear or branched C. 50 alkylene preferably C 6 . 30 alkylene, linear or branched C 2 . 22 alkylene, which is substituted by phenylene,
  • the interruption is preferably approximately in the
  • Linear or branched C 4-16 alkylene which is interrupted by 1 to 7 not immediately adjacent oxygen atoms and preferably has units -CH 2 -CH 2 -O-, linear or branched C 20 - 140 alkylene which is separated by 2 to 8 not immediately adjacent groups -N + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 C 1-4 alkyl, preferably C 1 -3 alkyl, in particular methyl or ethyl, is interrupted.
  • T is selected from
  • n1 and n2 independently of one another integers from 4 to
  • n1 and n2 independently of one another integers from 6 to 12, especially 7 to 9,
  • R 3 and R 4 are C 1-3 alkyl, especially methyl or ethyl, X halide, especially chloride or bromide, n1 and n2 independently of one another whole numbers from 6 to 16, especially 8 to 2, and n3 whole numbers from 2 to 6 , especially 3 to 5,
  • C s -kyl especially methyl or ethyl
  • X ' halide especially chloride or bromide
  • n1 number from 8 to 16, preferably 12 to 16, especially 12 to 14 and n4 average value from 1 to 10, preferably 2 to 7, particularly preferred 2 to 5, especially 3 to 4, with n4 average value of 1 to 6, preferably 2 to 5, especially 3 to 4.
  • the compounds of general formula II and / or are preferably prepared by reacting compounds of general formula IV
  • the crosslinked polymers according to the invention are composed of the monomers
  • a1 0.5 to 100% by weight of difunctional basic building blocks of the general formulas II and / or III, as described above, or mixtures thereof, as component A1, a2: 0 to 99.5% by weight of monomers from compounds of the formulas / l
  • R "have a meaning for R 2 , R 3 have a meaning given for R 3 and R 5 is selected from
  • Hydrogen C 1-9 alkyl, preferably C 1-3 alkyl, especially methyl and ethyl and
  • the invention also relates to crosslinked vinyl polymers of the formula I.
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ;
  • E and G are independently O or NH;
  • Q is a bond, -CH-CH - K-
  • R 1 and R 2 are independent of each other R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 Cr, + NH 2 R 5 cr,
  • a and d are independently 2 to 10; b 0 to 3; x - 2 to 22;
  • Hai- Cr, Br, J-; k and q are independently 0.005 to 1; m and n are independently 0 to 0.995.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which A, B and D independently of one another are: H, CH 3 (CH 2 ) fl in which f is a number from 0 to 8; particularly preferred: H, CH 3 .
  • g is a number from 8 to 24 and r is a number from 0 to 18; particularly preferred (CH ⁇ g , where g is a number from 8 to 22.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which Q denotes: a bond or —CH— CH— NH -; a bond is particularly preferred.
  • R 1 and R 2 are CH 3 or -CH 2 -CH 3 are preferred, particularly preferably CH 3 .
  • Preferred compounds of the formula I are those in which n is 0 to 0.8; particularly preferably denotes 0.
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ; f 0 to 8;
  • Q is a bond, - CH— O ⁇ - NH -;
  • R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , + NH 3 CI ⁇ , CH 2 -NH 2 , CH 2 - + NH 3 cr, CONHR 8
  • R 8 (CH 2 ) w + N (CH 3 ) 3 Cr; w 1 to 8; a and d each 3; b 1;
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 ;
  • Q is a bond;
  • the invention further relates to a process for the preparation of the polymers according to the invention, in which a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer, which contains at least one quaternary ammonium center, in an aqueous medium in the presence of a water-soluble radical initiator radicalized either homopolymerized or copolymerized with other vinylic monomers such as allylamine hydrochloride or the other specified monomers.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the polymers according to the invention, in which a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer which contains at least one quaternary ammonium center, in a Michael addition with an amino - Group-containing vinylic polymer such as polyvinylamine, polymer-analogous in a basic environment.
  • the monomers can also preferably be prepared as follows:
  • a dialkylamino terminated monomer e.g. a dimethylaminoalkyl ester or a dimethylaminoalkylamide of acrylic acid is reacted with an I. omega-dihalide to form quaternary ammonium centers.
  • Monomers with steroid groups can be prepared analogously to Hoe96 / F223 or EP-A-0 549 967.
  • the polymerization is carried out by the customary methods, as described, for example, in Houben-Weyl. It can be initiated thermally, by radical initiators, cationically or anionically or by Michael addition. The polymerization is preferably carried out by free radicals.
  • the solvents customary for polymerizations can be used as solvents. Water can also be used as a solvent if the starting materials are water-soluble.
  • the polymerization itself takes place at room temperature or at higher temperatures.
  • the polymers obtained can be worked up by filtration or, in the case of water-swellable or water-soluble polymers, by ultrafiltration. Drying is carried out using suitable methods such as freeze drying.
  • l, omega-bis (meth) acrylate u ⁇ i / or amide monomers which carry one or more quaternary ammonium centers in the chain, in an aqueous or alcoholic medium at low temperatures (for example 45 ° C.) with suitable water - Homopolymerize or alcohol-soluble radical starters (eg NA-044 from Wako) or copolymerize with comonomers, giving gels which can be worked up by customary methods.
  • the anions can be exchanged by stirring with suitable salt solutions.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one polymer according to the invention and optionally one or more further lipid-lowering active ingredients, customary carriers, auxiliaries and / or additives.
  • the invention further relates to a method for producing such a medicament by mixing the components.
  • the invention further relates to the use of the polymers according to the invention as medicaments; especially as an anti-hyperlipidemic.
  • the invention further relates to the use of the polymers according to the invention for the manufacture of a medicament or pharmaceutical compositions for the treatment of lipid metabolism disorders, as well as hyperlipidemia, for the concentration-dependent reduction of bile acid sorption in the gastrointestinal tract, for the non-systemic lowering of elevated serum cholesterol and blood fat values for the prevention of arteriosclerotic symptoms .
  • the invention further relates to mixtures of the above polymers with other polymers and / or biologically active substances.
  • Example 1a
  • Example 1b 45 mg of ammonium peroxodisulfate and a tiny amount of iron (II) chloride were added to a solution of 3.0 g of Example 1a in 12 ml of water under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred for 2 hours. Then another 45 mg of ammonium peroxodisulfate was added and the mixture was heated to 65 ° C. for 2 hours. A colorless gel was obtained. This was suctioned off and pressed through a sieve with a mesh size of 200 ⁇ m. Then it was stirred with 150 ml of water for 30 minutes. The polymer was filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. It was dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 18 hours. Yield: 2.1 g Example 1b.
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • Example 2a To a solution of 49.4 g (77.27 mmol) of Example 2a in 200 ml of water, 490 mg (1.0% by weight) of radical initiator VA-044 (2,2'-azobis [2- (2 ' -imidazolin-2-yl) propane] - dihydrochloride, from Wako). The mixture was left in the oven for 1 hour
  • VA-044 initiator 50 ° C; in water
  • VA-044 initiator 60 ⁇ C; in water
  • Example 4b 25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 4a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting white gel was homogenized with an Ultraturrax (IKA) and then transferred to an ultrafiltration cell ( ⁇ kDalton membrane). The polymer was ultrafiltered to ionic jsch (bromide - chloride) 2x in saturated aqueous NaCl solution and then in water. The polymer was freeze-dried to constant weight. Yield: 282 mg Example 4b.
  • IKA Ultraturrax
  • ionic jsch bromide - chloride
  • VA-044 initiator 60 ° C, in water
  • Example 5b 0.86 g (15 mmol) of allylamine (from Riedel-de Haen) was added to a mixture of 1, 42 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water. Then 9.13 g (15 mmol) of Example 5a and 160 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred at 60 ° C for 7 hours under a nitrogen atmosphere. A gel was obtained. This was homogenized, filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 6.7 g. Example 5b.
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • Example 7b 25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 7a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - * chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 282 mg Example 7b.
  • Example 8 A solution of 6.2 g (11 mmol) of Example 1a in 50 ml of methanol was added to a solution of 1.0 g (23 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was stirred at 30 ° C for 18 hours. The mixture was diluted with 50 ml of water and then stirred for 30 minutes. The resulting polymer was filtered off in vacuo, washed with water and then freeze-dried. Yield: 4.3 g Example 8.
  • Example 8 A solution of 3.84 g (5.8 mmol) of Example 3a in 20 ml of methanol was added to a solution of 0.50 g (11.5 mmol) of polyvinylamine in 7.5 ml of methanol. The mixture was stirred for 18 hours. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. Then 200 ml of water was added. The polymer was purified by twice ultrafiltration (membrane 5000 A) in saturated aqueous sodium chloride solution and water and then freeze-dried. Ausbe jte: 2.76 g Example 8.
  • Example 10 A solution of 1.54 g (2.3 mmol) of Example 3a in 10 ml of methanol was added to a solution of 1.00 g (23.0 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was at room temp. touched. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. The residue was stirred with 200 ml of water and transferred to an ultrafiltration cell. The polymer was purified by two ultrafiltration (membrane 5000 A) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 2.21 g Example 10.
  • Example 7a 342 mg (469 ⁇ ol) of Example 7a and 107 mg (1870 ⁇ mol) of allylamine were dissolved in 7.5 ml of 1N aqueous hydrochloric acid. The solution was saturated with nitrogen. The mixture was heated to 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. Then 22 mg of radical initiator VA-044 was added. The mixture was stirred at 60 ° C for 18 hours. The mixture obtained was homogenized. The polymer was purified by ultrafiltration twice (membrane 5000 A) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 319 mg Example 11.
  • VA-044 initiator 60 ° C; 1 h
  • Example 12c 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 903 mg (1350 mmol) of Example 3a were dissolved in a mixture of 7.5 ml of water and 7.5 ml of methanol. The solution was saturated with nitrogen and then warmed to 60 ° C. Then 40 mg of radical initiator VA-044 were added under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 912 mg Example 12c.
  • Example 12b 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 816 mg (1350 mmol) of Example 5a were dissolved in 15 ml of a mixture of methanol and water (ratio 1: 1). Then 40 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 60 ° C for 2 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 849 mg Example 13.
  • Example 1 a 8 mmol of Example 1 a were dissolved in 70 ml of isopropanol at 60 ° C. A mixture of 7.0 g (32 mmol; 16.7 ml) of a 50% strength aqueous solution of [3- (methacryloylamino) propyl] trimethylammonium chloride (from Aldrich) in 70 ml of ethyl acetate was added to this solution. The solution was degassed. Then 35 mg of azobisisobutyronitrile (AIBN) were added under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 65 ° C for 3 hours.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • the resulting gel was mixed with 500 ml of water and the mixture was left to cool for 2 hours at room temperature. Then 1500 ml of isopropanol was added and the mixture was stirred for 4 hours, during which the polymer precipitated. After standing overnight, the supernatant was decanted off. The precipitated polymer was stirred first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with 100 ml of water and 800 ml of isopropanol for 2 hours. The supernatant was then decanted off. 1500 ml of isopropanol were added to the polymer and the mixture was stirred for a further 2 hours. The polymer was then filtered off in vacuo and dried. Yield: 11.2 g Example 14.
  • Example 16 490 mg (732 mmol) of Example 3a and 100 mg (183 mmol) of the cholate-containing comonomer I (synthesis as described in EP 548793) were dissolved in 2 ml of ethanol. Then 4.4 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 50 ° C for 36 hours. A gel was formed which was homogenized with an Ultraturrax. A further 1.1 mg of VA 044 were added, the mixture was degassed again and the mixture was stirred at 50 ° C. for a further 10 hours under a nitrogen atmosphere. The gel was then transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 530 mg Example 16.
  • Example 17 using 1, 18-dibromoctane.
  • Example 24 1, 24-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • Example 28 The product is insoluble in water.
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • VA-044 initiator 60 ° C; in water
  • the product is insoluble in water.
  • the polymer is then washed free of chloride by ultrafiltration (membrane: 5,000 ⁇ ).
  • the product is insoluble in water.
  • Example 34 The product is insoluble in water.
  • the product is insoluble in water.
  • the product is insoluble in water.
  • the product is heated in water under nitrogen to 50 ° C, whereby it goes into solution.
  • the polymerization is initiated by adding 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and is carried out by the customary method. Then saturated NaCl solution is stirred in. The precipitate is filtered off, washed free of NaCl and ultrafiltered. The residue is then freeze-dried. Yield: 10.6 g
  • the product is dissolved in water under nitrogen at 50 ° C.
  • 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride the polymerization is initiated and carried out by the customary method. In the end, a jelly-like mass is created. Then saturated NaCl solution is stirred in. The gel-like mass is washed free of NaCl by ultrafiltration. The residue is freeze-dried. Yield: 3.0 g
  • the product is heated in water under nitrogen to 50 ° C., whereby it goes into solution.
  • the polymerization is initiated by adding 2,2 , -azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and is carried out by the customary method. A granular product is formed. Then saturated NaCl solution is stirred in. The product is washed free of NaCl by ultrafiltration. The residue is freeze-dried. Yield: 2.84 g
  • the ratio of the protons to each other results in an average value of 2 for n.
  • the ratio of the protons results in an average value of 2 for n.
  • the cloudy supernatant is decanted from the viscous precipitate.
  • the precipitate is gelled in 100 ml of water and precipitated again with acetone. After falling four times, the gel-like residue is freeze-dried. Yield: 5.8 g
  • Acetone slowly stirred in. After a stirring time of 15 minutes, 200 ml of hexane are added and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The clear supernatant is decanted off (discarded) and the residue is dried on an oil pump.
  • Example 54a 7 g of product from Example 54a are dissolved in 40 ml of water and polymerized with the addition of 150 mg of initiator as in Example 53b. At the end, the filter is washed free of chloride on the suction filter and dried in a desiccator. After grinding, 3.9 g of brown powder are obtained.
  • the plasma cholesterol content was determined using the
  • Plasma cholesterol assays from Sigma (order no. 352-100, catalog from 1996) with the cholesterol calibrator (order no. C7921, catalog from 1996).
  • Table 1 shows the results of the determination.
  • Plasma cholesterol reduction caused a 41% reduction with the same dose of the compound from Example 3b (Group 6) and a 27% reduction with the same dose of the compound from Example 2b (Group 9).
  • microsome samples twice through a 1 ml syringe with cannula No. 18 (26 G).
  • HPLC mobile phase 70% acetonitrile / 30% methanol (possibly 80% acetonitrile / 20%
  • Running length 40 minutes, 240nm, 0.01 AUFS.
  • Buffer 1 (to be stored at 4 ° C)
  • Buffer 2 (to be stored at 4 ° C)
  • Cholesterol - cyclodextrin solution (to be stored at 4 ° C) 1 mg / ml cholesterol in 45% hydroxypropyl cyclodextrin (stir 4.5g cyclodextrin with approx soluble), then fill up to 10ml).
  • Regeneration buffer (always fresh!) 10 mM Na isocitrate (25.8 mg / 2 ml) 10 mM magnesium chloride (20.3 mg / 2 ml)
  • Table 2 shows the results of the 7- ⁇ -hydroxylase activity determination.
  • Hydroxylase activity increased by 19%, with the same dose of the compound from Example 3b (Group 6) a 207% and with the compound from Example 2b (Group 9) a 280% increase in activity was achieved.
  • the adsorption activity of the polymers according to the invention in relation to bile acid can be measured in an in vitro model.
  • the substance is stirred or shaken in an aqueous saline solution, which approximates the conditions in the small intestine, with glyco- and taurocholic acid, and after filtration or centrifugation, the amounts of bile acids remaining in the solution are determined by HPLC.
  • the strength of the adsorption is determined by stirring the residue with aqueous salt solution and determining the bile acids released in the salt solution by means of HPLC.
  • the polymer sample is weighed and the standard solution is added so that a concentration of 5 mg sample / ml standard solution is requested. (50 mg / lOml).
  • the stock solution is diluted 1:20 with water and the
  • Bile acid salts are added.
  • Bile acid salts 8 mmol / 1
  • the polymer sample is weighed and the standard solution is added so that mqn has a concentration of 5 mg polymer / ml standard.
  • GCA Glycocholic Acid
  • TCA Taurocholic Acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Compounds have the general formula (II), in which A stands for hydrogen or C1-9-alkyl; G and E independently represent O or NH; d and a independently represent an integer from 2 to 10; R?1 and R2¿ independently represent C¿1-9?-alkyl; T stands for C2-200-alkylene, optionally interrupted by phenylene, one of the groups (a), (b), (c), (d) or (e), 1 to 10 non-adjacent oxygen atoms or groups -N?+R3R4¿-, in which R?3 and R4¿ independently represent C¿1-9?-alkyl, and X?-¿ stands for an acid anion. Also disclosed are polymers produced from these compounds and their use as lipid lowering agents.

Description

Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung Crosslinked vinyl polymers with bile acid adsorber effect
Die Erfindung betrifft durch quaternäre Ammoniumsalze vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung, Monomere davon, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der Polymere als Arzneimittel zur Verringerung der Gallensäure-Rückresorption im Darm mit dem Ziel der Senkung des Serum- Cholesterinspiegels im Blut (Therapie von Hypercholesterinämie).The invention relates to quaternary ammonium salts crosslinked vinyl polymers with bile acid adsorber activity, monomers thereof, a process for their preparation and the use of the polymers as medicaments for reducing the bile acid reabsorption in the intestine with the aim of lowering the serum cholesterol level in the blood (therapy of Hypercholesterolemia).
Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergenzien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption. Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteil der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85- 90%) der sezernierten Gallensäuren (ca. 16g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen lleum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit denBile acids and their salts are natural detergents and have an important physiological function in fat digestion and fat absorption. As end products of the cholesterol metabolism, they are synthesized in the liver, stored in the gallbladder and released from there into the intestine as part of the bile, where they develop their physiological effect. The major part (approx. 85-90%) of the secreted bile acids (approx. 16 g / day) is resorbed from the intestinal wall via the enterohepatic circulation, preferably in the terminal ileum, and transported back to the liver, i.e. recycled. Only 10-15% of the bile acids are excreted in the faeces. In the liver, a reduction in the amount of bile acid by post-synthesis of bile acids from cholesterol can be compensated to a certain extent via a control loop system. A decrease in the liver cholesterol level leads to an increase in the absorption of cholesterol from the blood serum and thus lowers the
Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäurerückresorption mittels geeigneter Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und dadurch der Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, da er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt. Daher gibt es viele Therapieansätze zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint. Nicht resorbierbare Gallensäure-Adsorber werden seit geraumer Zeit zur Bindung von Gallensäuren therapeutisch genutzt. Insbesondere werden hierzu unlösliche, zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quarternisierte Stickstoffzentren enthalten und ähnlich wie Anionenaustauscher wirken. In US 5,607,669 sind derartige Polymere beschrieben. Diese Polymere binden einen Teil der im Darm vorkommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab. Handelsprodukte dieses Typs enthalten z.B. die Wirkstoffe Cholestyramin und Colestipol. Sie werden beispielsweise zur Therapie von Hypercholesterinämie eingesetzt.Blood serum cholesterol level. Ultimately, the enterohepatic circulation can be interrupted and the serum cholesterol level in the blood can be reduced by suppressing the bile acid reabsorption by means of suitable inhibitors or bile acid adsorbers in the intestine. Too high a serum cholesterol level is considered to be of concern in medicine because it leads to atherosclerosis and thus the risk of heart attack increases. Therefore, there are many therapeutic approaches for the treatment of hypercholesterolemia. One of these approaches is to interrupt the enterohepatic cycle. This approach can also be used to treat all diseases in which inhibition of bile acid reabsorption in the small intestine appears desirable. Non-absorbable bile acid adsorbers have been used therapeutically for some time to bind bile acids. In particular, insoluble, mostly crosslinked polymers are used for this purpose, which contain quaternized nitrogen centers and act in a similar way to anion exchangers. Such polymers are described in US Pat. No. 5,607,669. These polymers bind part of the bile acid anions present in the intestine via predominantly ionic interactions and transport them out of the intestine. Commercial products of this type contain, for example, the active ingredients cholestyramine and colestipol. For example, they are used to treat hypercholesterolemia.
Neben den polymeren Gallensäureadsorbern wurde auch der Wirkansatz der Gallensäure-Resorptionsinhibition (Rezeptorblocker) verfolgt. Hier werden die Gallensäurerezeptorstellen im terminalen lleum durch Moleküle blockiert, die analog den Gallensäuren Wechselwirkungen mit den Rezeptoren eingehen können, aber im Unterschied zu den Gallensäuren nicht resorbiert werden. Durch dieseIn addition to the polymeric bile acid adsorbers, the mode of action of bile acid absorption inhibition (receptor blockers) was also pursued. Here, the bile acid receptor sites in the terminal ileum are blocked by molecules which can interact with the receptors analogously to the bile acids, but, unlike the bile acids, are not absorbed. Through this
Rezeptorblockade können die Gallensäuren nicht mehr resorbiert werden und werden dann mit den Faeces ausgeschieden. Beispiele für polymere Gallensäurerezeptorblocker finden sich in EP-A-0 549 967. Hierin werden Gallensäurepolymere und -oligomere beschrieben, in denen Gailensäuremoleküle lateral an ein Polymerbackbone angeknüpft sind. Receptor blockade the bile acids can no longer be absorbed and are then excreted with the faeces. Examples of polymeric bile acid receptor blockers can be found in EP-A-0 549 967. Bile acid polymers and oligomers are described therein, in which bile acid molecules are laterally linked to a polymer backbone.
Die bekannten Verbindungen weisen folgende Nachteile auf.The known compounds have the following disadvantages.
Alle bisher auf dem Markt befindlichen polymeren Gallensäureadsorber haben den Nachteil der hohen Dosierung (10-30 g/Tag; empfohlene Dosis bei Cholestyramin z.B. 12 g Tag). Die hohe Tagesdosis ist bei den bisher bekannten Polymeren auf eine geringe Bindungsrate bzw. auf eine teilweise Wiederfreisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium zurückzuführen. Die Compliance beim Patienten ist, aufgrund des fischartigen Geruchs und des unangenehmen, sandartigen Geschmacks sowie der sandigen Konsistenz des Pulvers der Adsorber (z. B. Cholestyramin) gering. Die bisherige Darreichungsform ist problematisch, da sich das Adsorberpulver nicht in Wasser löst, sondern nur als Suspension aufgeschlämmt werden kann. Zur Compliance-Verbesserung müssen z. T. mehr als 50% geschmacks- und geruchsverbessernde Additive zugesetzt werden, so daß dadurch die Tagesdosis an Adsorbermedikament weiter erhöht wird. Die bisher bekannten Adsorber wirken zudem nicht selektiv genug und binden ebenfalls Vitamine (z. B. Vitamin K) und andere physiologisch wichtige Stoffe, so daß es zu Mangelerscheinungen (z. B. Avitaminosen) kommen kann.All polymeric bile acid adsorbers on the market so far have the disadvantage of the high dosage (10-30 g / day; recommended dose for cholestyramine e.g. 12 g day). In the case of the polymers known to date, the high daily dose can be attributed to a low binding rate or to a partial re-release of the adsorbed bile acids in the isotonic intestinal medium. The patient's compliance is low due to the fishy smell and the unpleasant, sandy taste and the sandy consistency of the powder of the adsorbers (e.g. cholestyramine). The previous dosage form is problematic because the adsorber powder does not dissolve in water, but can only be suspended as a suspension. To improve compliance, e.g. T. more than 50% taste and odor-improving additives are added, so that the daily dose of adsorber drug is thereby further increased. The previously known adsorbers also do not have a selective effect and also bind vitamins (e.g. vitamin K) and other physiologically important substances, so that deficiency symptoms (e.g. avitaminoses) can occur.
Es fehlt außerdem eine dämpfende Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel derIt also lacks a depressant effect on cholesterol metabolism
Darmbakterien.Intestinal bacteria.
Bei allen bisher bekannten niedermolekularen Resorptionsinhibitoren besteht die Gefahr cytotoxischer Nebenwirkungen durch Resorption im Darm. So können Pinocytose und andere Transportmechanismen zur Resorption dieser niedermolekularen Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden. Eine nichtsystemische Wirkung kann nicht garantiert werden. With all previously known low-molecular absorption inhibitors, there is a risk of cytotoxic side effects due to absorption in the intestine. Pinocytosis and other transport mechanisms for the absorption of these small-molecule inhibitors cannot be ruled out. A non-systemic effect cannot be guaranteed.
Als unangenehmer Nebeneffekt kann bei den bisher bekannten Gallensäure- Resorptionsinhibitoren, wegen der durch die Rezeptorblockade verursachten Erhöhung der Gallensäurekonzentration im Darm Diarrhö auftreten.As an unpleasant side effect, diarrhea can occur in the previously known bile acid absorption inhibitors because of the increase in the bile acid concentration in the intestine caused by the receptor blockade.
Als lonentauscher beziehungsweise Fiuoridionenspender geeignete Polymere, die quartäre Ammoniumionen enthalten, sind beispielsweise aus US 5,118,717 und WO 96/22761 bekannt.Polymers which contain quaternary ammonium ions and are suitable as ion exchangers or fluoride ion donors are known, for example, from US Pat. No. 5,118,717 and WO 96/22761.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen nichtsystemisch wirkenden polymeren Wirkstoff zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs herzustellen, der die oben genannten Nachteile nicht mehr besitzt.It was an object of the present invention to produce a non-systemic polymeric active substance for interrupting the enterohepatic circulation, which no longer has the disadvantages mentioned above.
Die Aufgabe wird gelöst, indem Gallensäuremoleküle und/oder niedermolekulare Gallensäure-Resorptionsinhibitor-Moleküle kovalent oder über eine Spacergruppe fest an ein Polymermolekül gebunden werden, so daß sie nicht mehr selbst resorbierbar sind, aber ihre resorptionsinhibierende Wirkung noch behalten. Auf diese Weise können die teilweise auftretenden systemischen cytotoxischen Nebenwirkungen der niedermolekularen Resorptionsinhibitoren, die durch deren eigene Resorption verursacht werden können, vermieden werden. Das Polymer seinerseits ist zu groß, um noch resorbiert werden zu können. Das Polymer enthält zusätzlich Gallensäureadsorber-Zentren, z. B. quatemisierte Stickstoff-Zentren, im Molekül. Diese verringern die durch die Rezeptorblockade erhöhte Gallensäurekonzentration im Darm, indem sie Gallensäureanionen binden und adsorbieren.The object is achieved in that bile acid molecules and / or low-molecular bile acid absorption inhibitor molecules are covalently or firmly bound to a polymer molecule via a spacer group, so that they are no longer resorbable themselves but still retain their absorption-inhibiting effect. In this way, the partially occurring systemic cytotoxic side effects of the low-molecular absorption inhibitors, which can be caused by their own absorption, can be avoided. For its part, the polymer is too large to be absorbed. The polymer also contains bile acid adsorbent centers, e.g. B. quaternized nitrogen centers in the molecule. These reduce the increased bile acid concentration in the intestine due to the receptor blockade by binding and adsorbing bile acid anions.
Polymere dieses Typs besitzen somit eine duale Wirkung. Sie wirken zum einen durch die kovalent fest gebundenen Rezeptorblocker-Einheiten als polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren und zum zweiten als Gallensäureadsorber.Polymers of this type therefore have a dual effect. On the one hand, they act as polymeric bile acid absorption inhibitors due to the covalently firmly bound receptor blocker units and, on the other hand, as bile acid adsorbers.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Polymere gelöst, die aufgebaut sind ausAccording to the invention, the object is achieved by polymers which are composed of
Verbindungen der allgemeinen Formel II (wobei sich die Zahlenwerte auf die einzelnen Monomere beziehen und sich bei der Verwendung von Monomerengemischen Mittelwerte für das Polymer ergeben, die nicht ganzzahlig sein müssen)
Figure imgf000007_0001
Compounds of the general formula II (the numerical values refer to the individual monomers and, when using monomer mixtures, mean values for the polymer which do not have to be an integer)
Figure imgf000007_0001
X" X" X " X "
in derin the
A Wasserstoff oder C1 -9-AlkylA is hydrogen or alkyl C 1 -9
G und E unabhängig voneinander O oder NH, bevorzugt beide NH, d und a unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10, bevorzugt beide gleichzahlig, R1 und R2 unabhängig voneinander C^g-Alkyl, bevorzugt gleichartig, T C2-200-Alkylen, das durch PhenylenG and E independently represent O or NH, and preferably both NH, d and a independently represent an integer from 2 to 10, preferably both the same in number, R 1 and R 2 are independently C ^ g-alkyl, preferably identical, TC 2-200 -Alkylene by phenylene
Figure imgf000007_0002
oder 1 bis 1 0 nicht unmittelbar benachbarte Sauerstottatome oder Gruppen -
Figure imgf000007_0002
or 1 to 1 0 not directly adjacent oxygen atoms or groups -
N + R3R4- mit R3 und R4 unabhängig voneinander C^g-Alkyl, bevorzugt gleichartig, unterbrochen sein kann, wobei T in den einzelnen polymerisierten Monomerbausteinen der Formel II innerhalb des Moleküls nicht konstant sein h muß, sondern innerhalb des angegebenen Bereiches schwanken kann. DasN + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 independently of one another C 1-6 -alkyl, preferably of the same type, can be interrupted, where T in the individual polymerized monomer units of the formula II are not constant within the molecule h must, but can fluctuate within the specified range. The
Polymer kann somit aus einem oder mehreren unterschiedlichen Monomeren derThe polymer can thus consist of one or more different monomers
Formel II aufgebaut sein, undFormula II be built, and
X" ein Säureanion bedeutet, oderX "means an acid anion, or
Verbindungen der allgemeinen FormelCompounds of the general formula
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
X" X" X " X "
in der A, G, d, e, R1, T die oben angegebene Bedeutung haben.in which A, G, d, e, R 1 , T have the meaning given above.
Bevorzugt sind Verbindungen mit einem oder mehreren, vorzugsweise allen der folgenden Merkmale:Compounds with one or more, preferably all, of the following features are preferred:
Das Polymer kann aus einer oder mehreren unterschiedlichen Arten vonThe polymer can be of one or more different types of
Monomeren aufgebaut sein, so daß beispielsweise im Polymer d und a Mittelwerte darstellen und die Anzahl der Gruppen -N + R3R4- im Rest T einen Mittelwert darstellen kann. Es können beispielsweise 0 bis 10 Unterbrechungen im Rest T in den einzelnen Monomeren vorliegen, so daß sich für das Polymer ein Mittelwert ergibt. Die nachstehenden bevorzugten Werte beziehen sich auf die Monomere. Für die Monomerengemische und Polymere daraus ergeben sich in der Regel keine ganzen Zahlen.Monomers can be constructed so that, for example, d and a in the polymer represent mean values and the number of groups -N + R 3 R 4 - in the remainder T can represent an average value. For example, there may be 0 to 10 interruptions in the radical T in the individual monomers, so that the polymer has an average value. The preferred values below relate to the monomers. As a rule, there are no integers for the monomer mixtures and polymers thereof.
A ist Wasserstoff oder C1 - -Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder C1 -3- Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, d und e sind ganze Zahlen von 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3A is hydrogen or C 1 - alkyl, preferably hydrogen or C 1 -3 alkyl, particularly preferably hydrogen or methyl, d and e are integers from 2 to 5, preferably 2 or 3
R1 und R2 sind C^-Alkyl, vorzugsweise C1 -3-Alkyl, besonders bevorzugtR 1 and R 2 are C ^ alkyl, preferably C 1 -3 alkyl, particularly preferred
Methyl oder Ethyl,Methyl or ethyl,
X ist Halogenid, vorzugsweise Chlorid oder Bromid. Vorzugsweise ist T ausgewählt ausX is halide, preferably chloride or bromide. T is preferably selected from
linearem oder verzweigtem C .50-Alkylen, bevorzugt C6.30-Alkylen, linearem oder verzweigtem C2.22-Alkylen, das durch Phenylen,linear or branched C. 50 alkylene, preferably C 6 . 30 alkylene, linear or branched C 2 . 22 alkylene, which is substituted by phenylene,
Figure imgf000009_0001
oder
Figure imgf000009_0001
or
unterbrochen ist, wobei Phenylengruppen vorzugsweise 1 ,4- is interrupted, phenylene groups preferably 1,4
Phenylengruppen sind. Vorzugsweise liegt die Unterbrechung etwa in derAre phenylene groups. The interruption is preferably approximately in the
Mitte der Alkylengruppe,Middle of the alkylene group,
- linearem oder verzweigtem C4-16-Alkylen, das durch 1 bis 7 nicht unmittelbar benachbarte Sauerstoffatome unterbrochen ist und vorzugsweise Einheiten -CH2-CH2-O- aufweist, linearem oder verzweigtem C20-140-Alkylen, das durch 2 bis 8 nicht unmittelbar benachbarte Gruppen -N + R3R4- mit R3 und R4 C1-4-Alkyl, vorzugsweise C1 -3-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl unterbrochen ist.- Linear or branched C 4-16 alkylene which is interrupted by 1 to 7 not immediately adjacent oxygen atoms and preferably has units -CH 2 -CH 2 -O-, linear or branched C 20 - 140 alkylene which is separated by 2 to 8 not immediately adjacent groups -N + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 C 1-4 alkyl, preferably C 1 -3 alkyl, in particular methyl or ethyl, is interrupted.
Insbesondere ist T ausgewählt ausIn particular, T is selected from
linearem oder verzweigtem C6-30-Alkylenlinear or branched C 6-30 alkylene
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
OH OHOH OH
-(CH2)— CH-CH-(CH2)- mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis- (CH 2 ) - CH-CH- (CH 2 ) - with n1 and n2 independently of one another integers from 4 to
10, speziell 6 bis 8,10, especially 6 to 8,
OH OHOH OH
-(CH2)— CH-CH-(CH2)— mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10, speziell 6 bis 8,
Figure imgf000011_0001
mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10, speziell 6 bis 8, o- (CH 2 ) - CH-CH- (CH 2 ) - with n1 and n2 independently of one another integers from 4 to 10, especially 6 to 8,
Figure imgf000011_0001
with n1 and n2 independently of one another integers from 4 to 10, especially 6 to 8, o
— (CH2)-O-C-(CH2)- mit n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 6 bis 12, speziell 7 bis 9,- (CH 2 ) -OC- (CH 2 ) - with n1 and n2 independently of one another integers from 6 to 12, especially 7 to 9,
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
X" X" X " X "
R3 und R4 C1-3-Alkyl, speziell Methyl oder Ethyl, X Halogenid, speziell Chlorid oder Bromid, n1 und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 6 bis 16, speziell 8 bis 2, und n3 ganze Zahl von 2 bis 6, speziell 3 bis 5,R 3 and R 4 are C 1-3 alkyl, especially methyl or ethyl, X halide, especially chloride or bromide, n1 and n2 independently of one another whole numbers from 6 to 16, especially 8 to 2, and n3 whole numbers from 2 to 6 , especially 3 to 5,
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0003
C s- lkyl speziell Methyl oder Ethyl, X' Halogenid, speziell Chlorid oder Bromid, n1 Zahl von 8 bis 16, vorzugsweise 12 bis 16, speziell 12 bis 14 und n4 mittlerer Wert von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 7, besonders bevorzugt 2 bis 5, speziell 3 bis 4,
Figure imgf000012_0001
mit n4 mittlerer Wert von 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5, speziell 3 bis 4. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und/oder werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVC s -kyl especially methyl or ethyl, X ' halide, especially chloride or bromide, n1 number from 8 to 16, preferably 12 to 16, especially 12 to 14 and n4 average value from 1 to 10, preferably 2 to 7, particularly preferred 2 to 5, especially 3 to 4,
Figure imgf000012_0001
with n4 average value of 1 to 6, preferably 2 to 5, especially 3 to 4. The compounds of general formula II and / or are preferably prepared by reacting compounds of general formula IV
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vwith compounds of the general formula V
X-T-X VX-T-X V
wobei A, G, d, R1 , R2, T die angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist.where A, G, d, R 1 , R 2 , T have the meaning given and X is halogen.
Die erfindungsgemäßen vernetzten Polymere sind aufgebaut aus den monomerenThe crosslinked polymers according to the invention are composed of the monomers
Grundbausteinen A1 , A2 und A3, deren Menge insbesamt 1 00 Gew.-% ergibt,Basic components A1, A2 and A3, the total of which amounts to 1 00% by weight,
a1 : 0,5 bis 100 Gew.-% difunktionellen Grundbausteinen der allgemeinen Formeln II und/oder III, wie sie vorstehend beschrieben sind, oder Gemischen davon, als Komponente A1 , a2: 0 bis 99,5 Gew.-% Monomeren, ausgewählt aus Verbindungen der Formeln /la1: 0.5 to 100% by weight of difunctional basic building blocks of the general formulas II and / or III, as described above, or mixtures thereof, as component A1, a2: 0 to 99.5% by weight of monomers from compounds of the formulas / l
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
NR1 R2- N+Ri'R2-R3' X- oder ^y \ oder vNR1 R2- N + Ri'R2-R3 'X- or ^ y \ or v
in de
Figure imgf000013_0002
' , R" eine für R2, R3 eine für R3 angegebene Bedeutung haben und R5 ausgewählt ist ausin the
Figure imgf000013_0002
', R "have a meaning for R 2 , R 3 have a meaning given for R 3 and R 5 is selected from
Wasserstoff, C1-9-Alkyl, vorzugsweise C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl undHydrogen, C 1-9 alkyl, preferably C 1-3 alkyl, especially methyl and ethyl and
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0003
oder Gemischen davon, z.B. (Meth)acrylsäure, (Meth)acrylamid oder Poiyvinylamin als Komponente A2,or mixtures thereof, e.g. (Meth) acrylic acid, (meth) acrylamide or polyvinylamine as component A2,
a3: 0 bis 99,5 Gew.-% weiteren copolymerisierbaren Grundbausteinen, wie vinylischen Monomeren, etwa Olefinen, als Komponente A3. /2.a3: 0 to 99.5% by weight of further copolymerizable basic building blocks, such as vinylic monomers, for example olefins, as component A3. / 2nd
Die Erfindung betrifft auch vernetzte Vinylpolymere der Formel IThe invention also relates to crosslinked vinyl polymers of the formula I.
Figure imgf000014_0001
worin bedeuten
Figure imgf000014_0001
in what mean
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ;
O bis δO to δ
E und G unabhängig voneinander O oder NH;E and G are independently O or NH;
F lineare oder verzweigte Alkyleneinheiten mit g Kohlenstoffatomen wieF linear or branched alkylene units with g carbon atoms such as
(CH2)g, Phenylen; (CH2)g— CH2)g-
Figure imgf000015_0001
(CH 2 ) g , phenylene; (CH 2 ) g - CH 2 ) g -
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0004
g 0 bis 36; r 0 bis 36;g 0 to 36; r 0 to 36;
K NH, CH2NH oder CH2CH2NH;K NH, CH 2 NH or CH 2 CH 2 NH;
Q eine Bindung, -CH-CH — K-Q is a bond, -CH-CH - K-
H, CH3;H, CH 3 ;
R1 und R2 unabhängig voneinander
Figure imgf000015_0005
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5cr,R 1 and R 2 are independent of each other
Figure imgf000015_0005
R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 Cr, + NH 2 R 5 cr,
+NHR5R6CL" , +NR5R6R7CR, (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ (CH2)W +NH2R5CΓ (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CΓ, -COOR8, -CONHR8, + NHR 5 R 6 CL " , + NR 5 R 6 R 7 CR, (CH 2 ) W NH 2 , (CH 2 ) W NHR 5 , (CH 2 ) W NR 5 R 6 , (CH 2 ) W + NH 3 CΓ (CH2) W + NH 2 R 5 CΓ (CH 2 ) W + NHR 5 R 6 CΓ, (CH 2 ) W + NR 5 R 6 R 7 CΓ, -COOR 8 , -CONHR 8 ,
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
-CO-NH— (CH2)w
Figure imgf000016_0002
-CO-NH- (CH 2 ) w
Figure imgf000016_0002
w 1 bis 18;w 1 to 18;
D
Figure imgf000016_0003
R9s und R »1ι0υ unabhängig voneinander (C1 -Cu)-Alkyl;D
Figure imgf000016_0003
R9 s and R »1 ι 0 υ independently of one another (C 1 -C u ) alkyl;
Rc NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5Cr, LNHR5R6CI~ ,R c NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 Cr, + NH 2 R 5 Cr, L NHR 5 R 6 CI ~ ,
+NR5R6R7CΓ, (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ, (CH2)W +NH2R5CΓ, (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CΓ, + NR 5 R 6 R 7 CΓ, (CH 2 ) W NH 2 , (CH 2 ) W NHR 5 , (CH 2 ) W NR 5 R 6 , (CH 2 ) W + NH 3 CΓ, (CH 2 ) W + NH 2 R 5 CΓ, (CH 2 ) W + NHR 5 R 6 CΓ, (CH 2 ) W + NR 5 R 6 R 7 CΓ,
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10; b 0 bis 3; x - 2 bis 22;a and d are independently 2 to 10; b 0 to 3; x - 2 to 22;
Hai- Cr, Br, J-; k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1 ; m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995.Hai- Cr, Br, J-; k and q are independently 0.005 to 1; m and n are independently 0 to 0.995.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B und D unabhängig voneinander bedeuten: H, CH3(CH2)fl worin f eine Zahl von 0 bis 8 ist; besonders bevorzugt: H, CH3.Preferred compounds of the formula I are those in which A, B and D independently of one another are: H, CH 3 (CH 2 ) fl in which f is a number from 0 to 8; particularly preferred: H, CH 3 .
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen E und G gleich NH sind.Compounds of the formula I in which E and G are NH are preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen F bedeutetCompounds of the formula I in which F denotes are preferred
(CH2)g, Phenylen;
Figure imgf000017_0001
(CH 2 ) g , phenylene;
Figure imgf000017_0001
— ( CH2 )g— CH2 )g-
Figure imgf000017_0002
- (CH 2 ) g - CH 2 ) g-
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0003
CF,CF,
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000017_0004
CF, CF,
Figure imgf000018_0001
CF, CF,
Figure imgf000018_0001
worin g eine Zahl von 8 bis 24 und r eine Zahl von 0 bis 18 ist; besonders bevorzugt (CH^g, worin g eine Zahl von 8 bis 22 ist.wherein g is a number from 8 to 24 and r is a number from 0 to 18; particularly preferred (CH ^ g , where g is a number from 8 to 22.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen Q bedeutet: eine Bindung oder — CH— CH— NH — ; besonders bevorzugt eine Bindung.Preferred compounds of the formula I are those in which Q denotes: a bond or —CH— CH— NH -; a bond is particularly preferred.
CH3 CH 3
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 gleich CH3 oder -CH2-CH3 sind, besonders bevorzugt CH3.Compounds of the formula I in which R 1 and R 2 are CH 3 or -CH 2 -CH 3 are preferred, particularly preferably CH 3 .
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 unabhängig voneinander bedeuten:Compounds of the formula I in which R 3 and R 4 are independently of one another are preferred:
NH2, +NH3Cr, CH2-NH2, CH2-+NH3Cr, -CONHR8,NH 2 , + NH 3 Cr, CH 2 -NH 2 , CH 2 - + NH 3 Cr, -CONHR 8 ,
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
— CO — NH-(CH ' 2'3
Figure imgf000018_0003
worin R8 gleich (CH2)w +N(CH3)3Cr, worin w eine Zahl von 1 bis 8 ist;- CO - NH- (CH '2'3
Figure imgf000018_0003
wherein R 8 is (CH 2 ) w + N (CH 3 ) 3 Cr, where w is a number from 1 to 8;
besonders bevorzugt:particularly preferred:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen a und d jeweils 3 bedeuten.Compounds of the formula I in which a and d each represent 3 are preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen b gleich 1 ist.Compounds of the formula I in which b is 1 are preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen k 0,1 bis 1 bedeutet.Compounds of the formula I in which k is 0.1 to 1 are preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen q 0,1 bis 1 bedeutet.Compounds of the formula I in which q is 0.1 to 1 are preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen m 0 bis 0,8 bedeutet.Compounds of the formula I in which m is 0 to 0.8 are preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen n 0 bis 0,8; besonders bevorzugt 0 bedeutet.Preferred compounds of the formula I are those in which n is 0 to 0.8; particularly preferably denotes 0.
Die Summe aus k + q + m + n muß 1 betragen.The sum of k + q + m + n must be 1.
Bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:Compounds which have the following combinations are preferred:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f; f 0 bis 8;A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ; f 0 to 8;
E und G NH; F - . - (CH2)g, Phenylen;
Figure imgf000019_0002
OH OHE and G NH; F -. - (CH 2 ) g , phenylene;
Figure imgf000019_0002
OH OH
(CH2)g— C IH— CIH— (CH2)g— , — (CH2)g—
Figure imgf000020_0001
(CH2)g-(CH 2 ) g - C IH— CIH— (CH 2 ) g -, - (CH 2 ) g -
Figure imgf000020_0001
(CH 2 ) g-
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003
CF, CF,CF, CF,
Figure imgf000020_0004
Figure imgf000020_0004
CF, CF,CF, CF,
g 8 bis 34; r 0 bis 18;g 8 to 34; r 0 to 18;
Q eine Bindung, — CH— O^— NH — ;Q is a bond, - CH— O ^ - NH -;
CH3 CH 3
R1 und R2 CH3, -CH2-CH3;R 1 and R 2 CH 3 , -CH 2 -CH 3 ;
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, +NH3CI~, CH2-NH2, CH2-+NH3cr, CONHR8
Figure imgf000021_0001
R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , + NH 3 CI ~ , CH 2 -NH 2 , CH 2 - + NH 3 cr, CONHR 8
Figure imgf000021_0001
— CO- - NH— (CH,)3
Figure imgf000021_0002
- CO- - NH— (CH,) 3
Figure imgf000021_0002
R8 (CH2)w +N(CH3)3Cr; w 1 bis 8; a und d jeweils 3; b 1 ;R 8 (CH 2 ) w + N (CH 3 ) 3 Cr; w 1 to 8; a and d each 3; b 1;
Hal" Cl-, Br, J-; k 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1 ; m 0 bis 0,8; n 0 bis 0,8; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.Hal " Cl-, Br, J-; k 0.1 to 1; q 0.1 to 1; m 0 to 0.8; n 0 to 0.8; the sum of k + q + m + n being equal 1 is.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:Compounds which have the following combinations are particularly preferred:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3; Q eine Bindung;A, B, and D independently of one another H, CH 3 ; Q is a bond;
E und G NH; (CH2)g; g 8 bis 22; O 98/36002E and G NH; (CH 2 ) g ; g 8 to 22; O 98/36002
2020th
R1 und R2 CH3; R3 und R4 R 1 and R 2 CH 3 ; R 3 and R 4
— CO — NH— (CH.
Figure imgf000022_0001
- CO - NH— (CH.
Figure imgf000022_0001
a und d jeweils 3; b 1;a and d each 3; b 1;
Hal" Cl-, Br; k 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1; m 0 bis 0,8; n 0; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.Hal " Cl-, Br; k 0.1 to 1; q 0.1 to 1; m 0 to 0.8; n 0; where the sum of k + q + m + n is 1.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungs- gemäßen Polymere, bei dem man ein entsprechendes Bis(Meth)acrylat-Monomer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in wäßrigem Medium in Gegenwart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopoymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie Allylaminhydrochlorid oder den anderen angegebenen Monomeren copolymerisiert. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymere, bei dem man ein entsprechendes Bis(Meth)acrylat-Mono- mer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem amino- gruppenhaltigen vinylischen Polymer wie Polyvinylamin, im basischen Milieu polymeranalog umsetzt.The invention further relates to a process for the preparation of the polymers according to the invention, in which a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer, which contains at least one quaternary ammonium center, in an aqueous medium in the presence of a water-soluble radical initiator radicalized either homopolymerized or copolymerized with other vinylic monomers such as allylamine hydrochloride or the other specified monomers. The invention also relates to a process for the preparation of the polymers according to the invention, in which a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer which contains at least one quaternary ammonium center, in a Michael addition with an amino - Group-containing vinylic polymer such as polyvinylamine, polymer-analogous in a basic environment.
Die Herstellung der Monomere kann zudem bevorzugt wie folgt durchgeführt werden:The monomers can also preferably be prepared as follows:
Herstellung der Monomere:Production of the monomers:
1. Ein Monomer mit endständiger Dialkylamino-Gruppe, z.B. ein Dimethy- laminoalkylester oder ein Dimethylaminoalkylamid der Acrylsäure, wird mit einem l.omega-Dihalogenid umgesetzt, wobei quaternäre Ammoniumzentren entstehen.1. A dialkylamino terminated monomer, e.g. a dimethylaminoalkyl ester or a dimethylaminoalkylamide of acrylic acid is reacted with an I. omega-dihalide to form quaternary ammonium centers.
2. Eine l ,omega-Dihalogenverbindung wird mit einem sekundären Amin bzw. dessen Salz in Gegenwart von Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF umgesetzt. Durch geeignete Wahl des einge- setzten Verhältnisses der Komponenten zueinander gelingt die gezielte2. An 1, omega-dihalogen compound is reacted with a secondary amine or its salt in the presence of sodium hydride in a suitable solvent such as DMF. By choosing the appropriate ratio of the components to each other, the targeted one can be achieved
Herstellung von l ,omega-Dihalogenverbindungen mit zusätzlichen Di- alkylammonium- Zentren in der Kette. Es werden dabei Gemische verschiedener Kettenlängen erzeugt, die sich auf Wunsch auftrennen lassen. Vorteilhaft können aber diese Gemische auch als solche weiterverarbeitet werden zu Bisacrylaten der Formel II.Production of 1, omega-dihalogen compounds with additional dialkylammonium centers in the chain. Mixtures of different chain lengths are generated, which can be separated if required. However, these mixtures can also advantageously be further processed as such to give bisacrylates of the formula II.
3. Monomere mit Steroid-Gruppen können analog zu Hoe96/F223 oder EP- A-0 549 967 hergestellt werden.3. Monomers with steroid groups can be prepared analogously to Hoe96 / F223 or EP-A-0 549 967.
4. Durch Umsetzung von Tetramethylpropylendiamin mit l,omega-Dihaloge- niden lassen sich analog zu 2. l ,omega-Dihalogenide herstellen, die durch eine Propylengruppe verbundene quaternäre Ammoniumzentren in der Kette tragen.4. By reacting tetramethylpropylenediamine with l, omega-dihalogenides, analogously to 2. l, omega-dihalides, the carry quaternary ammonium centers linked by a propylene group in the chain.
5. Durch zweifache Alkylierung mit 1,3-Diketonen mit l,omega-Dihalogen- verbindungen lassen sich l,omega-Dihalogenide erhalten, die zwei zusätzliche Acylgruppen am selben Kohlenstoffatom in der Kette tragen.5. By double alkylation with 1,3-diketones with l, omega-dihalogen compounds, l, omega-dihalides can be obtained which carry two additional acyl groups on the same carbon atom in the chain.
Herstellung der Polymere:Production of the polymers:
Die Polymerisation erfolgt nach den üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl beschrieben sind. Sie kann thermisch, durch Radikalstarter, kationisch oder anionisch oder durch Michael-Addition eingeleitet werden. Vorzugsweise wird die Polymerisation radikalisch durchgeführt. Als Lösungsmittel können dabei die für Polymerisationen üblichen Lösungsmittel eingesetzt werden. Auch Wasser kann als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn die Ausgangsstoffe wasserlöslich sind. Die Polymerisation selbst erfolgt bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen. Die Aufarbeitung der erhaltenen Polymere kann durch Filtration oder im Falle von wasserquell- baren oder wasserlöslichen Polymeren durch Ultrafiltration erfolgen. Die Trocknung erfolgt durch geeignete Verfahren wie Gefriertrocknung.The polymerization is carried out by the customary methods, as described, for example, in Houben-Weyl. It can be initiated thermally, by radical initiators, cationically or anionically or by Michael addition. The polymerization is preferably carried out by free radicals. The solvents customary for polymerizations can be used as solvents. Water can also be used as a solvent if the starting materials are water-soluble. The polymerization itself takes place at room temperature or at higher temperatures. The polymers obtained can be worked up by filtration or, in the case of water-swellable or water-soluble polymers, by ultrafiltration. Drying is carried out using suitable methods such as freeze drying.
Allgemein lassen sich l,omega-Bis(meth)acrylat- uπi/oder -amid-Monomere, die sich in der Kette ein oder mehrere quaternäre Ammoniumzentren tragen, in wäßrigem oder alkoholischem Milieu bei niedrigen Temperaturen (z.B. 45 °C) mit geeigneten wasser- oder alkohollöslichen Radikalstartern (z.B. NA- 044 von Wako) homopolymerisieren oder mit Comonomeren copolymerisie- ren, wobei Gele erhalten werden, die nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden können. Durch Rühren mit geeigneten Salzlösungen lassen sich die Anionen nach Wahl austauschen. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Polymer und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere lipidsenkende Wirkstoffe, übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.In general, l, omega-bis (meth) acrylate uπi / or amide monomers, which carry one or more quaternary ammonium centers in the chain, in an aqueous or alcoholic medium at low temperatures (for example 45 ° C.) with suitable water - Homopolymerize or alcohol-soluble radical starters (eg NA-044 from Wako) or copolymerize with comonomers, giving gels which can be worked up by customary methods. The anions can be exchanged by stirring with suitable salt solutions. The invention further relates to medicaments containing at least one polymer according to the invention and optionally one or more further lipid-lowering active ingredients, customary carriers, auxiliaries and / or additives.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Arzneimittels durch Vermischen der Komponenten.The invention further relates to a method for producing such a medicament by mixing the components.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung der erfindungsgemäßen Polymere als Arzneimittel; insbesondere als Antihyperlipidämikum.The invention further relates to the use of the polymers according to the invention as medicaments; especially as an anti-hyperlipidemic.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Polymere zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, sowie von Hyperlipidämie, zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäure- sorption im gastrointestinalen Trakt, zur nicht systemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.The invention further relates to the use of the polymers according to the invention for the manufacture of a medicament or pharmaceutical compositions for the treatment of lipid metabolism disorders, as well as hyperlipidemia, for the concentration-dependent reduction of bile acid sorption in the gastrointestinal tract, for the non-systemic lowering of elevated serum cholesterol and blood fat values for the prevention of arteriosclerotic symptoms .
Die Erfindung betrifft weiterhin Mischungen der vorstehenden Polymere mit anderen Polymeren und/oder biologisch aktiven Substanzen.The invention further relates to mixtures of the above polymers with other polymers and / or biologically active substances.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterungen der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungs- formen einzuschränken. Beispiel 1a:The following examples serve to explain the invention in more detail without restricting it to the products and embodiments described in the examples. Example 1a:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
96 h, Raumterrp. in Methan /DMF = 1:196 h, room terp. in methane / DMF = 1: 1
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
48,8 g (30,5 ml; 0,20 mol) 1 ,6-Dibromhexan, 76,0 g (80,8 ml; 0,45 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 1 ,0 g Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 50 ml DMF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 96 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf <7°C gekühlt und in 5°C kaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit 500 ml kaltem Aceton 1 Std. im Eisbad gerührt und dann erneut abfiltriert. Ausbeute: 110,6 g Beispiel 1a.48.8 g (30.5 ml; 0.20 mol) 1,6-dibromohexane, 76.0 g (80.8 ml; 0.45 mol) N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 1, 0 g of hydroquinone were dissolved in a mixture of 50 ml of DMF and 50 ml of methanol. The solution was stirred for 96 hours at room temperature. Then the mixture was cooled to <7 ° C and dropped into 5 ° C cold acetone. The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo, stirred with 500 ml of cold acetone in an ice bath for 1 hour and then filtered off again. Yield: 110.6 g Example 1a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,42 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,76 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,05 (m, 4H, CH2), 3,09 (s, 12H, CH3), 3,26-3,42 (m, 12H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). 1 H NMR (D 2 O): δ = 1.42 ppm (m, 4H, CH 2 ), 1.76 (m, 4H, CH 2 ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH 3 ), 2.05 (m, 4H, CH 2 ), 3.09 (s, 12H, CH 3 ), 3.26-3.42 (m, 12H, alkylene-CH 2 ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H).
Beispiel 1b:Example 1b
1. (NH4)2S208; 65°C; in Wasser1. (NH 4 ) 2 S 2 0 8 ; 65 ° C; in water
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Zu einer Lösung von 3,0 g Beispiel 1a in 12 ml Wasser wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 45 mg Ammoniumperoxodisulfat und eine winzige Menge Eisen(ll)chlorid gegeben und die Mischung 2 Std. gerührt. Dann wurden weitere 45 mg Ammoniumperoxodisulfat zugegeben und die Mischung 2 Std. lang auf 65°C erwärmt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde abgesaugt und durch ein Sieb mit Maschenweite 200 μm gepreßt. Dann wurde es mit 150 ml Wasser 30 min lang gerührt. Das Polymer wurde im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann mit mit Wasser nachgewaschen. Es wurde 18 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2 ,1 g Beispiel 1b.45 mg of ammonium peroxodisulfate and a tiny amount of iron (II) chloride were added to a solution of 3.0 g of Example 1a in 12 ml of water under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred for 2 hours. Then another 45 mg of ammonium peroxodisulfate was added and the mixture was heated to 65 ° C. for 2 hours. A colorless gel was obtained. This was suctioned off and pressed through a sieve with a mesh size of 200 μm. Then it was stirred with 150 ml of water for 30 minutes. The polymer was filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. It was dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 18 hours. Yield: 2.1 g Example 1b.
Elementaranalyse: berechnet: C 58,1 % H 9,8% N 11 ,3% Cl 14,3% gefunden: . C 58,3% H 9,7% N 11 ,4% Cl 14,0% Beispiel 2a:Elemental analysis: calculated: C 58.1% H 9.8% N 11, 3% Cl 14.3% found:. C 58.3% H 9.7% N 11.4% Cl 14.0% Example 2a:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Raumtemp. in MeOH/DMF (1 :1)Room temp. in MeOH / DMF (1: 1)
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
30,0 g (0,10 mol) 1 ,10-Dibromdecan (Fa. Acros Chimica), 34,0 g (0,20 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 0,60 g (5,4 mmol) Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 37,5 ml DMF und 37,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit 500 ml kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 58,5 g Beispiel 2a.30.0 g (0.10 mol) 1, 10-dibromodecane (Acros Chimica), 34.0 g (0.20 mol) N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 0.60 g (5th , 4 mmol) of hydroquinone were dissolved in a mixture of 37.5 ml of DMF and 37.5 ml of methanol. The solution was stirred in the dark at room temperature for 14 days. Then the mixture was cooled to <5 ° C and dropped into ice-cold acetone. The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with 500 ml of cold acetone. Yield: 58.5 g Example 2a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,34 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,72 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,04 (m, 4H, CH2), 3,08 (s, 12H, CH3), 3,26-3,41 (m, 20H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). 1 H NMR (D 2 O): δ = 1.34 ppm (m, 4H, CH 2 ), 1.72 (m, 4H, CH 2 ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH 3 ), 2.04 (m, 4H, CH 2 ), 3.08 (s, 12H, CH 3 ), 3.26-3.41 (m, 20H, alkylene-CH 2 ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H).
Beispiel 2b:Example 2b
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br CI" 2nd ion exchange Br CI "
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
Zu einer Lösung von 49,4 g (77,27 mmol) Beispiel 2a in 200 ml Wasser wurden 490 mg (1 ,0 Gew.-%) Radikal initiator VA-044 (2,2'-Azobis[2-(2'-imidazolin-2-yl)propan]- dihydrochlorid, Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang imTo a solution of 49.4 g (77.27 mmol) of Example 2a in 200 ml of water, 490 mg (1.0% by weight) of radical initiator VA-044 (2,2'-azobis [2- (2 ' -imidazolin-2-yl) propane] - dihydrochloride, from Wako). The mixture was left in the oven for 1 hour
Ultraschallbad entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C und dann 1 Std. lang bei 60°C gerührt. Dann wurden abermals 167 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung 9 Std. bei 60°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 350 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 35 Std. bei 60°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung 3x ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C imDegassed ultrasonic bath and then stirred under nitrogen atmosphere at 45 ° C for 5 hours and then at 60 ° C for 1 hour. Then another 167 mg of VA-044, dissolved in a little degassed water, were added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 9 hours. Since monomer could still be detected in a TLC control, 350 mg of VA-044, dissolved in a little degassed water, were again added and the mixture was stirred for a further 35 hours at 60 ° C. A colorless gel was obtained. This was filtered off in a vacuum and washed with a little water. For ion exchange (bromide - chloride), the polymer was stirred 3 times with saturated aqueous NaCl solution and filtered off in vacuo. Then it was washed with water. The polymer was at 50 ° C in
Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 45,1 g Beispiel 2b. Elementaranalyse: berechnet: C 61 ,0% H 10,2% N 10,2% Cl 12,9% gefunden: C 61 , 1 % H 10,0% N 10,3% Cl 12,5%Vacuum drying cabinet dried to constant weight. Yield: 45.1 g Example 2b. Elemental analysis: calculated: C 61.0% H 10.2% N 10.2% Cl 12.9% found: C 61.1% H 10.0% N 10.3% Cl 12.5%
Beispiel 3a:Example 3a:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Raumtemp. in MeOH/DMF (1 :1)Room temp. in MeOH / DMF (1: 1)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
25,0 g (75 mmol) 1 ,12-Dibromdodecan, 28,1 g (165 mmol) N-[3-(Dimethylamino)- propyl]methacrylamid und 500 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 20 ml DMF und 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in 1 ,5 I eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 2 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 46,6 g Beispiel 3a.25.0 g (75 mmol) 1, 12-dibromododecane, 28.1 g (165 mmol) N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 500 mg hydroquinone were mixed in a mixture of 20 ml DMF and 20 ml methanol solved. The solution was stirred in the dark at room temperature for 14 days. The mixture was then cooled to <5.degree. C. and added dropwise to 1.5 l of ice-cold acetone. The mixture was stirred in an ice bath for a further 2 hours and the resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with cold acetone. Yield: 46.6 g Example 3a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,32 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,72 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 24H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). Beispiel 3b: 1 H NMR (D 2 O): δ = 1.32 ppm (m, 4H, CH 2 ), 1.72 (m, 4H, CH 2 ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH 3 ), 2.03 (m, 4H, CH 2 ), 3.07 (s, 12H, CH 3 ), 3.25-3.40 (m, 24H, alkylene-CH 2 ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H). Example 3b
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
1. VA-044-lnitiator; 50°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 50 ° C; in water
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
Zu einer Lösung von 39,6 g (60,23 mmol) Beispiel 3a in 160 ml Wasser wurden 396 mg (1 ,0 Gew.-%) Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im Ultraschallbad entgast und dann 1 Std. lang Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Die Mischung wurde dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C gerührt. Dann wurden abermals 396 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung bei 50°C gerührt. Bereits nach 30 min nahm die Viskosität der Lösung so stark zu, daß 200 ml entgastes Wasser zur Verdünnung zugegeben wurden. Danach wurde der Ansatz weitere 9 Std. bei 50°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 100 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 28 Std. bei 50°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Rohausbeute: 36,2 g. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung 3x ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 33, 1 g Beispiel 3b.396 mg (1.0% by weight) of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 39.6 g (60.23 mmol) of Example 3a in 160 ml of water. The mixture was degassed in an ultrasonic bath for 1 hour and then nitrogen was bubbled into the solution for 1 hour. The mixture was then stirred at 45 ° C for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Then 396 mg of VA-044, dissolved in a little degassed water, were again added and the mixture was stirred at 50.degree. After only 30 minutes, the viscosity of the solution increased so much that 200 ml of degassed water were added for dilution. The mixture was then stirred at 50 ° C. for a further 9 hours. Since monomer could still be detected in a TLC control, 100 mg VA-044, dissolved in a little degassed water, were again added and the mixture was stirred for a further 28 hours at 50 ° C. A colorless gel was obtained. This was homogenized, filtered off in vacuo and washed with a little water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Crude yield: 36.2 g. The polymer was for ion exchange (bromide - chloride), stirred 3 times with saturated aqueous NaCl solution and filtered off in vacuo. Then it was washed with water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 33.1 g Example 3b.
Elementaranalyse: berechnet: C 62,2% H 10,4% N 9,7% Cl 12,2% gefunden: C 62,3% H 10,5% N 9,7% Cl 12,0%Elemental analysis: calculated: C 62.2% H 10.4% N 9.7% Cl 12.2% found: C 62.3% H 10.5% N 9.7% Cl 12.0%
Beispiel 4a:Example 4a
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Raumtemp. in MeOH/DMF (1:1)Room temp. in MeOH / DMF (1: 1)
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
680 mg 1 ,16-Dibromhexadecan, 605 mg N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 10 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 5 ml DMF und 5 ml Methanol gelost. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei RaumtemperatLr im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in 750 ml eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 1 ,06 g Beispiel 4a.680 mg of 1,16-dibromohexadecane, 605 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 10 mg of hydroquinone were dissolved in a mixture of 5 ml of DMF and 5 ml of methanol. The solution was stirred at room temperature in the dark for 7 days. The mixture was then cooled to <5 ° C. and added dropwise to 750 ml of ice-cold acetone. The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with cold acetone. Yield: 1.06 g Example 4a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,32 ppm (m, 4H, CH2), 1 ,72 (m, 4H, CH2), 1 ,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 32H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H; Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). Beispiel 4b: 1 H NMR (D 2 O): δ = 1.32 ppm (m, 4H, CH 2 ), 1.72 (m, 4H, CH 2 ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH 3 ), 2.03 (m, 4H, CH 2 ), 3.07 (s, 12H, CH 3 ), 3.25-3.40 (m, 32H, alkylene-CH 2 ), 5.50 (br. s, 2H; vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H). Example 4b
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
1. VA-044-lnitiator; 60βC; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 β C; in water
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 4a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene weisse Gel wurde mit einem Ultraturrax (IKA) homogenisiert und dann in eine Ultrafiltrationszelle (Membran δkDalton) überführt. Das Polymer wurde zum lonenta jsch (Bromid - Chlorid) 2x in gesättigter wässriger NaCI-Lösung und dann in Wasser ultrafiltriert. Das Polymer wurde bis zur Gewichtskonstanz gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 4b.25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 4a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting white gel was homogenized with an Ultraturrax (IKA) and then transferred to an ultrafiltration cell (δkDalton membrane). The polymer was ultrafiltered to ionic jsch (bromide - chloride) 2x in saturated aqueous NaCl solution and then in water. The polymer was freeze-dried to constant weight. Yield: 282 mg Example 4b.
Elementaranalyse: berechnet: C 64,2% H 10,8% N 8,8% Cl 11 ,2% gefunden: C 64,% H 11 ,0% N 8,6% Cl 11 ,0% Beispiel 5a:Elemental analysis: calculated: C 64.2% H 10.8% N 8.8% Cl 11.2% found: C 64% H 11.0% N 8.6% Cl 11.0% Example 5a
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
10,9 g (41 ,4 mmol) α.α'-Dibrom-p-xylol (Aldrich), 14,1 g (82,7 mmol) N-[3-10.9 g (41.4 mmol) α.α'-dibromo-p-xylene (Aldrich), 14.1 g (82.7 mmol) N- [3-
(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 280 mg Hydrochinon wurden in 250 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Da bei der anschließenden DC-Kontrolle noch Edukt nachweisbar war, wurde die Mischung weitere 4 Wochen gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in 1 ,5 I eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 1 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 22,0 g Beispiel 5a.(Dimethylamino) propyl] methacrylamide and 280 mg hydroquinone were dissolved in 250 ml DMF. The solution was stirred in the dark at room temperature for 14 days. Since educt was still detectable in the subsequent DC control, the mixture was stirred for a further 4 weeks. The mixture was then cooled to <5.degree. C. and added dropwise to 1.5 l of ice-cold acetone. The mixture was stirred for 1 hour in an ice bath and the resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with cold acetone. Yield: 22.0 g Example 5a.
1H NMR (D2O): δ= 1 ,95 ppm (br. s, 6H, Allyl-CH3), 2,19 (m, 4H, CH2), 3,12 (s, 12H, CH3), 3,30-3,45 (m, 8H, Alkylen-CH2), 4,60 (s, 4H, Aryl-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl- H), 5,72 (br. s, 2H, Vinyl-H), 7,69 (s, 4H, Aryl-H). 55 1 H NMR (D 2 O): δ = 1.95 ppm (br. S, 6H, allyl-CH 3 ), 2.19 (m, 4H, CH 2 ), 3.12 (s, 12H, CH 3 ), 3.30-3.45 (m, 8H, alkylene-CH 2 ), 4.60 (s, 4H, aryl-CH 2 ), 5.50 (br. S, 2H, vinyl-H), 5 , 72 (brs, 2H, vinyl-H), 7.69 (s, 4H, aryl-H). 55
Beispiel 5b:Example 5b
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
1. VA-044-lnitiator, 60°C, in Wasser1. VA-044 initiator, 60 ° C, in water
2. lonenaustausch Br Cf2. ion exchange Br Cf
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
Zu einer Mischung aus 1 ,42 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wurden 0,86 g (15 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 9,13 g (15 mmol) Beispiel 5a und 160 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 7 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 6,7 g. Beispiel 5b.0.86 g (15 mmol) of allylamine (from Riedel-de Haen) was added to a mixture of 1, 42 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water. Then 9.13 g (15 mmol) of Example 5a and 160 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred at 60 ° C for 7 hours under a nitrogen atmosphere. A gel was obtained. This was homogenized, filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 6.7 g. Example 5b.
Elementaranalyse: berechnet: C 60,6% H 8,6% N 10,9% Cl 13,8% gefunden: C 60,5% H 8,8% N 10,7% Cl 13,4% Beispiel 6a:Elemental analysis: calculated: C 60.6% H 8.6% N 10.9% Cl 13.8% found: C 60.5% H 8.8% N 10.7% Cl 13.4% Example 6a
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
1 ,72 g α.fo-Dibrom-tetraethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von Tetraβthylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1 ,71g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 290 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton / Ether (1 :1) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,60 g Beispiel 6a.1.72 g of α.fo-dibromo-tetraethylene glycol (prepared by bromination of tetraβthylene glycol with tetrabromomethane in the presence of triphenylphosphine), 1.71 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 290 mg of hydroquinone were mixed in a mixture of 7. 5 ml of DMF and 7.5 ml of methanol dissolved. The solution was stirred at 35 ° C in the dark for 7 days. The mixture was then cooled to <5 ° C. and added dropwise to an ice-cold mixture of acetone / ether (1: 1). The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo, washed with cold acetone and dried. Yield: 2.60 g Example 6a.
Beispiel 6b:Example 6b
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000036_0003
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 250 mg Beispiel 6a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 20 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 3 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI- Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 226 mg Beispiel 6b.
Figure imgf000036_0003
20 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 250 mg of Example 6a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). For the ion exchange (bromide - chloride), the polymer was washed twice with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 226 mg Example 6b.
tlementara naiyse: berechnet: C 56,5% H 8,8% N 9,4% Cl 11,9% gefunden: C 56,2% H 9,1 % N 9,1% Cl 11 ,6%tlementara naiyse: calculated: C 56.5% H 8.8% N 9.4% Cl 11.9% found: C 56.2% H 9.1% N 9.1% Cl 11.6%
Beispiel 7a:Example 7a
Figure imgf000037_0001
1 ,56 g α.fo-Dibrom-pentaethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von
Figure imgf000037_0001
1.56 g of α.fo-dibromo-pentaethylene glycol (produced by bromination of
Tetraethylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1 ,37g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 100 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf <5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton / Ether (1 :1 ) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 ,82 g Beispiel 7a. Beispiel 7b:Tetraethylene glycol with tetrabromomethane in the presence of triphenylphosphine), 1.37 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 100 mg of hydroquinone were dissolved in a mixture of 7.5 ml of DMF and 7.5 ml of methanol. The solution was stirred at 35 ° C in the dark for 7 days. The mixture was then cooled to <5 ° C. and added dropwise to an ice-cold mixture of acetone / ether (1: 1). The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo, washed with cold acetone and dried. Yield: 1.82 g Example 7a. Example 7b
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 7a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid -* Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 7b.25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 7a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - * chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 282 mg Example 7b.
Elementaranalyse: berechnet: C 56,3% H 8,8% N 8,8% Cl 11 ,1% gefunden: C 56,2% H 8,9% N 8,6% Cl 10,8% Beispiel 8:Elemental analysis: calculated: C 56.3% H 8.8% N 8.8% Cl 11.1% found: C 56.2% H 8.9% N 8.6% Cl 10.8% Example 8:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
Zu einer Lösung von 1 ,0 g (23 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 6,2 g (11 mmol) Beispiel 1a in 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde bei 30°C 18 Std. lang gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und dann 30 min lang gerührt. Das entstandene Polymer wurde im Vakuum abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,3 g Beispiel 8.A solution of 6.2 g (11 mmol) of Example 1a in 50 ml of methanol was added to a solution of 1.0 g (23 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was stirred at 30 ° C for 18 hours. The mixture was diluted with 50 ml of water and then stirred for 30 minutes. The resulting polymer was filtered off in vacuo, washed with water and then freeze-dried. Yield: 4.3 g Example 8.
Elementaranalyse: berechnet: C 56,5% H 11 ,0% N 25,4% gefunden: C 56,5% H 11 ,1 % N 25,9%Elemental analysis: calculated: C 56.5% H 11, 0% N 25.4% found: C 56.5% H 11, 1% N 25.9%
Die Elementaranalyse entspricht einem Vemetzungsgrad von 45%. Beispiel 9:The elementary analysis corresponds to a degree of crosslinking of 45%. Example 9:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Zu einer Lösung von 0,50 g (11 ,5 mmol) Polyvinylamin in 7,5 ml Methanol wurde eine Lösung von 3,84 g (5,8 mmol) Beispiel 3a in 20 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. lang gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Dann wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 A) in gesättigter wässriger Kochsalzlösung und iι i Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbe jte: 2,76 g Beispiel 8.A solution of 3.84 g (5.8 mmol) of Example 3a in 20 ml of methanol was added to a solution of 0.50 g (11.5 mmol) of polyvinylamine in 7.5 ml of methanol. The mixture was stirred for 18 hours. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. Then 200 ml of water was added. The polymer was purified by twice ultrafiltration (membrane 5000 A) in saturated aqueous sodium chloride solution and water and then freeze-dried. Ausbe jte: 2.76 g Example 8.
Elementaranalyse: berechnet: C 57,8% H 11 ,2% N 24,9% gefunden: C 57,6% H 11 ,3% N 16,0%Elemental analysis: calculated: C 57.8% H 11.2% N 24.9% found: C 57.6% H 11.3% N 16.0%
Die Elementaranalyse ergibt, dass der Vernetzungsgrad 40% beträgt. Beispiel 10:The elementary analysis shows that the degree of crosslinking is 40%. Example 10:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 1,00 g (23,0 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 1 ,54 g (2,3 mmol) Beispiel 3a in 10 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei Raumtemp. gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgerüh t und in eine Ultrafiltrationszelle überführt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 A) in gesättigter wässriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,21 g Beispiel 10.A solution of 1.54 g (2.3 mmol) of Example 3a in 10 ml of methanol was added to a solution of 1.00 g (23.0 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was at room temp. touched. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. The residue was stirred with 200 ml of water and transferred to an ultrafiltration cell. The polymer was purified by two ultrafiltration (membrane 5000 A) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 2.21 g Example 10.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Vinylamin : Beispiel 3a : = 94 : 6) berechnet: C 56,4% H 11 ,6% N 30,2% Cl 1 ,2% gefunden: C 56,2% H 11 ,6% N 31 ,2% Cl 0,8% Beispiel 11 :Elemental analysis: (calculated for a vinylamine ratio: Example 3a: = 94: 6) calculated: C 56.4% H 11.6% N 30.2% Cl 1.2% found: C 56.2% H 11.6 % N 31.2% Cl 0.8% Example 11:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 60°C; 18 h1. VA-044 initiatoπ 60 ° C; 18 h
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
342 mg (469 μ ol) Beispiel 7a und 107 mg (1870 μmol) Allylamin wurden in 7,5ml 1N wässriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt. Unter Stickstoff-Atmosphäre wurde die Mischung auf 60°C erwärmt. Dann wurden 22 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei 60°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde homogenisiert. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 A) in gesättigter wässriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 319 mg Beispiel 11.342 mg (469 μol) of Example 7a and 107 mg (1870 μmol) of allylamine were dissolved in 7.5 ml of 1N aqueous hydrochloric acid. The solution was saturated with nitrogen. The mixture was heated to 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. Then 22 mg of radical initiator VA-044 was added. The mixture was stirred at 60 ° C for 18 hours. The mixture obtained was homogenized. The polymer was purified by ultrafiltration twice (membrane 5000 A) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 319 mg Example 11.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Beispiel 7a : Allylamin = 1 : 4) berechnet: C 61 ,7% H 9,9% N 21 ,3% gefunden: C 61 ,5% H 9,8% N 21 ,2% Beispiel 12a:Elemental analysis: (calculated for a ratio Example 7a: allylamine = 1: 4) calculated: C 61.7% H 9.9% N 21.3% found: C 61.5% H 9.8% N 21.2% Example 12a
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
12,3 g (30 mmol) Cholsäure (Aldrich) wurden in 200 ml THF gelöst. Dann wurden 73,2 g (300 mmol) 1 ,6-Dibromhexan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 6 Std. wurden portionsweise 10,2 g (180 mmol) Kaliumhydroxidpulver zugegeben. Dann wurde noch 1 Std. nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromhexan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat - Ethylacetat : Methanol = 9 : 1 ) gereinigt. Ausbeute: 6 g Beispiel 12a.12.3 g (30 mmol) cholic acid (Aldrich) were dissolved in 200 ml THF. Then 73.2 g (300 mmol) of 1,6-dibromohexane were added and the mixture was heated under reflux. 10.2 g (180 mmol) of potassium hydroxide powder were added in portions over the course of 6 hours. Then stirring was continued for 1 hour. After cooling, the precipitate formed was suction filtered and washed with THF. The filtrate was concentrated. Excess dibromohexane was i. Vak. distilled off. The viscous residue was purified by column chromatography (ethyl acetate - ethyl acetate: methanol = 9: 1). Yield: 6 g Example 12a.
1H NMR: (CDCI3) d = 0,68 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0,89 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0,99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH3CH); 1 ,0-2,4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1 ,3-1,8 (br. m, 2H, CHNH-CH2); 2,6-2,9 (br. m, 3H); 3,42 (d, J= 6.0Hz, 2H); 3,84 (br. s, 1 H, CHOH); 3,96 (br. s, 1H, CHOH 4,06 (d, J= 6.0Hz, 2H). 1 H NMR: (CDCI 3 ) d = 0.68 ppm (s, 3H, cholate-CH 3 ); 0.89 (br. M, 6H, cholate-CH 3 ); 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH 3 CH); 1.0-2.4 (m, aliphatic cholate CH); 1, 3-1.8 (br. M, 2H, CHNH-CH 2 ); 2.6-2.9 (br. M, 3H); 3.42 (d, J = 6.0Hz, 2H); 3.84 (br. S, 1H, CHOH); 3.96 (br. S, 1H, CHOH 4.06 (d, J = 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%]= 590 (M+NH4 von 81 Br-Isotop, 95); 588 (M+NH4 von 79Br-lsotop, 100). Beispiel 12b:MS: Cl (ammonia): m / z [%] = 590 (M + NH 4 of 81 Br isotope, 95); 588 (M + NH 4 of 79 Br isotope, 100). Example 12b
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
251 mg (0,44 mmol) 3-(6-Bromhexyloxy)-cholat (Beispiel 12a) wurden in 2 ml Methanol gelöst und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N- Dimethylaminopropyl)methacrylamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Methanol -» Methanol / Wasser / Essigsäure = 99 : 0.5 : 0.5). Es wurden 160 mg Rohprodukt erhalten, das über einen schwach sauren Ionenaustauscher weiter gereinigt wurde. Ausbeute: 80 mg Beispiel 12b.251 mg (0.44 mmol) of 3- (6-bromohexyloxy) cholate (Example 12a) were dissolved in 2 ml of methanol and then 75 mg (0.44 mmol) of 3- (N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide were added. The mixture was refluxed for 6 hours and then left to stand overnight. The solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (methanol → methanol / water / acetic acid = 99: 0.5: 0.5). 160 mg of crude product were obtained, which was further purified using a weakly acidic ion exchanger. Yield: 80 mg Example 12b.
1H NMR: (CDCI3) d = 0,67 (s, 3H, Cholat-CH3), 0,87 (s, 3H, Cholat-CH3), 0,99 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH3CH), 1 ,0-2,4 (m, aliphat. CH), 3,1-4,1 (mehrere m, CHOH, CH2O u.a.), 3,15 (s, 6H, N-CH3), 3,86 (s), 5,35 (br. s, 1 H, Vinyl-H), 5,85 (br. s, 1H, Vinyl-H). Beispiel 12c: 1 H NMR: (CDCI 3 ) d = 0.67 (s, 3H, cholate-CH 3 ), 0.87 (s, 3H, cholate-CH 3 ), 0.99 (d, J = 7 Hz, 3H , Cholate-CH 3 CH), 1, 0-2.4 (m, aliphatic CH), 3.1-4.1 (several m, CHOH, CH 2 O, etc.), 3.15 (s, 6H, N-CH 3 ), 3.86 (s), 5.35 (brs, 1H, vinyl-H), 5.85 (brs, 1H, vinyl-H). Example 12c
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; 1 h1. VA-044 initiator; 60 ° C; 1 h
2. lonenaustausch Br CI" 2nd ion exchange Br CI "
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
m:k= 1:1 100 mg (150 mmol) Beispiel 12b und 903 mg (1350 mmol) Beispiel 3a wurden in einer Mischung aus 7,5 ml Wasser und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt und dann auf 60°C erwärmt. Dann wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 40 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben und die Mischung 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 912 mg Beispiel 12c.m: k = 1: 1 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 903 mg (1350 mmol) of Example 3a were dissolved in a mixture of 7.5 ml of water and 7.5 ml of methanol. The solution was saturated with nitrogen and then warmed to 60 ° C. Then 40 mg of radical initiator VA-044 were added under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 912 mg Example 12c.
Elementaranalyse: berechnet: C 62,6% H 10,4% N 10,1% Cl 11 ,5% gefunden: C 62,4% H 10,6% N 10,0% Cl 11 ,1% Elemental analysis: calculated: C 62.6% H 10.4% N 10.1% Cl 11.5% found: C 62.4% H 10.6% N 10.0% Cl 11.1%
Beispiel 13:Example 13:
Figure imgf000047_0001
m:k= 1:9 Es wurdenlOO mg (150 mmol) Beispiel 12b und 816 mg (1350 mmol) Beispiel 5a in 15 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (Verhältnis 1:1) gelöst. Dann wurden 40 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 2 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 849 mg Beispiel 13.
Figure imgf000047_0001
m: k = 1: 9 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 816 mg (1350 mmol) of Example 5a were dissolved in 15 ml of a mixture of methanol and water (ratio 1: 1). Then 40 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 60 ° C for 2 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 849 mg Example 13.
Elementaranalyse: berechnet: C 61,5% H 8,8% N 11,2% Cl 12,9% gefunden: C 61 ,0% H 8,7% N 11,1% Cl 13,1%Elemental analysis: calculated: C 61.5% H 8.8% N 11.2% Cl 12.9% found: C 61.0% H 8.7% N 11.1% Cl 13.1%
Beispiel 14:Example 14:
Figure imgf000048_0001
m:k = 4:1 Es wurden 4,9 g (8 mmol) Beispiel 1 a bei 60°C in 70 ml Isopropanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung von 7,0 g (32 mmol; 16,7 ml) einer 50%igen wässrigen Lösung von [3-(Methacryloylamino)propyl]trimethylammoniumchlorid (Fa. Aldrich) in 70 ml Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde entgast. Dann wurden unter Stickstoff-Atmosphäre 35 mg Azobisisobutyronitril (AIBN) zugegeben. Die Lösung wurde bei 65°C 3 Std. lang gerührt. Das entstandene Gel wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Mischung zum Qüllen 2 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden 1500 ml Isopropanol zugesetzt und die Mischung 4 Std. lang gerührt, wobei das Polymer ausfiel. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Überstand abdekantiert. Das ausgefallene Polymer wurde zunächst mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann mit 100 ml Wasser und 800 ml Isopropanol 2 Std. lang gerührt. Danach wurde der Überstand abdekantiert. Zum Polymer wurden 1500 ml Isopropanol gegeben und nochmals 2 Std. lang gerührt. Dann wurde das Polymer im Vakuum abfiltriert getrocknet. Ausbeute: 11 ,2 g Beispiel 14.
Figure imgf000048_0001
m: k = 4: 1 4.9 g (8 mmol) of Example 1 a were dissolved in 70 ml of isopropanol at 60 ° C. A mixture of 7.0 g (32 mmol; 16.7 ml) of a 50% strength aqueous solution of [3- (methacryloylamino) propyl] trimethylammonium chloride (from Aldrich) in 70 ml of ethyl acetate was added to this solution. The solution was degassed. Then 35 mg of azobisisobutyronitrile (AIBN) were added under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 65 ° C for 3 hours. The resulting gel was mixed with 500 ml of water and the mixture was left to cool for 2 hours at room temperature. Then 1500 ml of isopropanol was added and the mixture was stirred for 4 hours, during which the polymer precipitated. After standing overnight, the supernatant was decanted off. The precipitated polymer was stirred first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with 100 ml of water and 800 ml of isopropanol for 2 hours. The supernatant was then decanted off. 1500 ml of isopropanol were added to the polymer and the mixture was stirred for a further 2 hours. The polymer was then filtered off in vacuo and dried. Yield: 11.2 g Example 14.
Beispiel 15:Example 15:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
1. VA-044-lnitiator 60°C; 24 h1. VA-044 initiator 60 ° C; 24 hours
2. lonenaustausch Br"/CT2. ion exchange Br " / CT
Figure imgf000049_0002
Zu 3 ml 1 n Salzsäure wurden 57 mg (1 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 668 mg (1 mmol) Beispiel 3a und 2,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 24 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 636 mg Beispiel 15.
Figure imgf000049_0002
57 mg (1 mmol) of allylamine (from Riedel-de Haen) were added to 3 ml of 1N hydrochloric acid. Then 668 mg (1 mmol) of example 3a and 2.4 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred at 60 ° C for 24 hours under a nitrogen atmosphere. A gel was obtained. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 636 mg Example 15.
Elementaranalyse: berechnet: C 62,2% H 10,5% N 11 ,0% gefunden: C 62,1% H 11 ,1 % N 14,9% Elemental analysis: calculated: C 62.2% H 10.5% N 11.0% found: C 62.1% H 11.1% N 14.9%
Beispiel 16:Example 16:
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 50°C; in EtOH1. VA-044 initiatoπ 50 ° C; in EtOH
2. lonenaustausch Br7CI" 2nd ion exchange Br7CI "
Figure imgf000051_0002
m:k = 1:4 Es wurden 490 mg (732 mmol) Beispiel 3a und 100 mg (183 mmol) des cholathaltigen Comonomers I (Synthese wie in EP 548793 beschrieben) in 2 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 4,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 36 Std. lang bei 50°C gerührt. Es entstand ein Gel, das mit einem Ultraturrax homogenisiert wurde. Es wurden weitere 1 ,1 mg VA 044 zugesetzt, die Mischung abermals entgast und unter Stickstoff-Atmosphäre weitere 10 Std. bei 50°C gerührt. Dann wurde das Gel in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 A) überführt. Das Polymer wurde zum lonentausch (Bromid - Chlorid) 2x mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 530 mg Beispiel 16.
Figure imgf000051_0002
m: k = 1: 4 490 mg (732 mmol) of Example 3a and 100 mg (183 mmol) of the cholate-containing comonomer I (synthesis as described in EP 548793) were dissolved in 2 ml of ethanol. Then 4.4 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 50 ° C for 36 hours. A gel was formed which was homogenized with an Ultraturrax. A further 1.1 mg of VA 044 were added, the mixture was degassed again and the mixture was stirred at 50 ° C. for a further 10 hours under a nitrogen atmosphere. The gel was then transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 A). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide - chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 530 mg Example 16.
Elβmentaranalyse: berechnet: C 63.8% H 10.4% N 8.2% gefunden: C 62.4% H 10.4% N 8.2%Elemental analysis: calculated: C 63.8% H 10.4% N 8.2% found: C 62.4% H 10.4% N 8.2%
Beispiel 17:Example 17:
1 ,18-Dibromoctadecan1, 18-dibromoctadecane
2,4 g (100 mMol) Magnesium in 100 ml abs. Diethyläther werden bei 0°C bis 5°C unter Stickstoff mit 107 g (440 mMol) Dibromhexan gerührt. Nach 2-3 Std. ist das Magnesium gelöst und es werden 4 ml (0,04 mMol) einer 0,1 n Lösung von Dilithiumtetrachlorocuprat in THF zum Ansatz gegeben, anschließend werden 300 ml THF abs. so zum Ansatz getropft, daß die Temperatur bei der exothermen Reaktion durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird. Danach wird 1 Std. bei 5-10°C gerührt, dann 23 Std. bei Raumtemperatur. Hierauf wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Heptan verrührt und abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wird destilliert. Kp.: 200°C bei 15 unber. Fp.: 62°C Ausbeute: 7,0 g = 34,0 % (bezogen auf das Magnesium) 1H-NMR: (COCI3) δ = 1 ,2-1 ,5 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH2), 1 ,8-1 ,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.2.4 g (100 mmol) magnesium in 100 ml abs. Diethyl ether is stirred at 0 ° C to 5 ° C under nitrogen with 107 g (440 mmol) of dibromohexane. After 2-3 hours, the magnesium is dissolved and 4 ml (0.04 mmol) of a 0.1 N solution of dilithium tetrachlorocuprate in THF are added to the batch, then 300 ml of THF abs. so added to the batch that the temperature in the exothermic reaction is kept between 10 and 15 ° C. by cooling. The mixture is then stirred at 5-10 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 23 hours. The precipitate is then filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is stirred with hot heptane and suction filtered. The concentrated filtrate is distilled. Kp .: 200 ° C at 15 not. Mp .: 62 ° C yield: 7.0 g = 34.0% (based on the magnesium) 1 H-NMR: (COCI 3 ) δ = 1, 2-1, 5 (several m, 28 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 8-1, 9 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 3.4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 18: 1,24-DibromtetraeicosanExample 18: 1,24-dibromotetraeicosan
Wie in Beispiel 17 unter Verwendung von 1 , 18-Dibromoctan. Zur Aufarbeitung wird nach Filtration des Ansatzes zunächst das 1 ,8-Dibromoctan abdestilliert, danach wird mit 250 ml Heptan ausgekocht und heiß filtriert. Aus dem Heptan kristallisiert das Produkt. Durch mehrfache Kristallisation aus Heptan erhält man 11 ,5 g = 46,4 % Produkt (bezogen auf Magnesium) Fp.: 72-75°C wachsartige SubstanzAs in Example 17 using 1, 18-dibromoctane. For working up, after filtration of the mixture, the 1,8-dibromoctane is first distilled off, then the mixture is boiled with 250 ml of heptane and filtered hot. The product crystallizes from the heptane. Multiple crystallization from heptane gives 11.5 g = 46.4% of product (based on magnesium), mp: 72-75 ° C. waxy substance
1H-NMR: (COCI3) δ = 1 ,2-1 ,5 (mehrere m, 40 H, aliphat. CH2), 1 ,8-1 ,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm. 1 H-NMR: (COCI 3 ) δ = 1, 2-1, 5 (several m, 40 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 8-1, 9 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 3.4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 19:Example 19:
1 ,30-Dibromtriacontan1, 30-dibromo triacontane
Wie Beispiel 18 Fp.: 78°CAs example 18 m.p .: 78 ° C
Ausbeute: 12,5 g = 56,8 % (bzg. auf Magnesium)Yield: 12.5 g = 56.8% (based on magnesium)
1H-NMR: (COCI3) δ = 1 ,2-1 ,5 (mehrere m, 52 H, aliphat. CH2), 1 ,8-1 ,9 (m, 4 H, aliphat. GH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm. Beispiel 20: 1 H-NMR: (COCI 3 ) δ = 1, 2-1, 5 (several m, 52 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 8-1, 9 (m, 4 H, aliphatic. GH 2 ), 3.4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm. Example 20:
1 ,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid1, 18-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] octadecane dibromide
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
7,0 g (17 mMol) 1 ,18-Dibromoctadecan und 5,8 g (34 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden 2,5 Stunden in 120 ml DMF bei 80°-90° gerührt. Danach wird das DMF abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1 Itr. Hexan eingerührt und der klare Überstand nach 1 Std. verworfen. Der Rückstand wird noch einmal umgefällt wie oben beschrieben. Ausbeute: 11 ,7 g = 91 %7.0 g (17 mmol) 1, 18-dibromoctadecane and 5.8 g (34 mmol) dimethylaminopropyl methacrylamide are stirred in 120 ml DMF at 80 ° -90 ° for 2.5 hours. The DMF is then distilled off and the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. The solution is in 1 ltr. Hexane stirred in and the clear supernatant discarded after 1 hour. The residue is reprecipitated as described above. Yield: 11.7 g = 91%
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,5 (m, 28 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 H-NMR: (D 2 O) δ = 1, 2-1, 5 (m, 28 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 6-1, 8 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ),
2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ), 3.08 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH 2 , N-CH 2 ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.
Beispie' 21:Example 21:
1 ,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-metharylamidopropyl)ammonium]tetradecan-dibromid1, 14-Di [N, N-dimethyl, N- (3-metharylamidopropyl) ammonium] tetradecane dibromide
Figure imgf000054_0002
22,6 g (63,5 mMol) 1 ,14-Dibromtetradecan und 25,4 g (140 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden zusammen mit 0,5 g Hydrochinon in 50 ml DMF und 30 ml Methanol 2 Wochen im Dunkeln stehengelassen. Danach wird durch Zugabe von Diethyläther und iso-Hexan das Produkt ausgefällt. Die überstehende Lösung wird abgegossen und der Rückstand mit Aceton gerührt, wobei er kristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Aceton erhält man 39,8 g = 90,1 % (bzg. auf 1 ,14-Dibromtetradecan)
Figure imgf000054_0002
22.6 g (63.5 mmol) of 1,14-dibromotetradecane and 25.4 g (140 mmol) of dimethylaminopropyl methacrylamide are left together with 0.5 g of hydroquinone in 50 ml of DMF and 30 ml of methanol for 2 weeks in the dark. The product is then precipitated by adding diethyl ether and iso-hexane. The supernatant solution is poured off and the residue is stirred with acetone, whereupon it crystallizes. After vacuuming and washing with acetone, 39.8 g = 90.1% (based on 1, 14-dibromotetradecane)
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 20 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. 1 H-NMR: (D 2 O) δ = 1, 2-1, 4 (m, 20 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 6-1, 8 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ), 3.08 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH 2 , N-CH 2 ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.
Beispiel 22:Example 22:
1 ,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]hexadecan-dibromid1, 16-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] hexadecane dibromide
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
2,9 g (7,5 mMol) Dibromhexadecan und 2,6 g (15 mMol) Dimethylaminopropylmeth- acrylsäureεmid werden in 80 ml DMF 27 Std. bei 40-50°C gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 21. Ausbeute: 4,8 g = 87,3 %2.9 g (7.5 mmol) of dibromohexadecane and 2.6 g (15 mmol) of dimethylaminopropyl methacrylamide are stirred in 80 ml of DMF for 27 hours at 40-50 ° C. Work up as in Example 21. Yield: 4.8 g = 87.3%
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 24 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. Beispiel 23: 1 H-NMR: (D 2 O) δ = 1, 2-1, 4 (m, 24 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 6-1, 8 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ), 3.08 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH 2 , N-CH 2 ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm. Example 23:
1 ,20-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidoproρyl)ammonium]eicosan -dibromid1, 20-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidoproρyl) ammonium] eicosan dibromide
Figure imgf000056_0001
Wie in Beispiel 21 unter Verwendung von 1 ,20-Dibromeicosan. Reaktionszeit: 30
Figure imgf000056_0001
As in Example 21 using 1, 20-dibromeicosan. Response time: 30
Stunden 70-80βC.Hours 70-80 β C.
Ausbeute: 2,0 g = 95,2 %Yield: 2.0 g = 95.2%
1H-NMR: (D2O) δ = 1.2-1 ,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1.6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2.1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3). 3,08 (s, 12 H. N-CH3), 3,2-3.4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m. 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. 1 H-NMR: (D 2 O) δ = 1.2-1, 4 (m, 32 H, aliphatic. CH 2 ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 2.0- 2.1 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ). 3.08 (s, 12 H. N-CH 3 ), 3.2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH 2 , N-CH 2 ), 5.50 (m. 1 H, vinyl-H ), 5.75 (m, 1H, vinyl-H) ppm.
Beispiel 24: 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromidExample 24: 1, 24-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1 ,24-Dibromtetraeicosan. Reaktionszeit: 18 Stunden bei 50-60°C. Ausbeute: 12,1 g = 91 ,7 %. 1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.As example 21 using 1,24-dibromotetraeicosan. Response time: 18 hours at 50-60 ° C. Yield: 12.1 g = 91.7%. 1 H-NMR: (D 2 O) δ = 1, 2-1, 4 (m, 32 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 6-1, 8 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ), 3.08 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH 2 , N-CH 2 ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.
Beispiel 25:Example 25:
1,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]triacontan-dibromid1.30-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] triacontane dibromide
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1 ,30-Dibromtriacontan. Reaktionszeit: 30 Stunden bei 80°C.Like Example 21 using 1, 30-dibromotri-acontane. Response time: 30 hours at 80 ° C.
Danach wird die Lösung auf 0°C gekühlt wobei das Produkt auskristallisiert. Absaugen und mit wenig DMF nachwaschen. Trocknen. 15,2 g = 77 %.The solution is then cooled to 0 ° C., the product crystallizing out. Aspirate and wash off with a little DMF. Dry. 15.2 g = 77%.
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,2-1 ,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1 ,6-1 ,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. 1 H-NMR: (D 2 O) δ = 1, 2-1, 4 (m, 32 H, aliphatic. CH 2 ), 1, 6-1, 8 (m, 4 H, aliphatic. CH 2 ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ), 3.08 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH 2 , N-CH 2 ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.
Beispiel 26:Example 26:
Figure imgf000057_0002
10 g (14,4 mMol) 1 ,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]- tetradecan-dibromid werden unter Stickstoff in 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid wird auf 50-60°C erhitzt unter Rühren. Nach 1-2 Stunden gibt man noch einmal 0,05 g Initiator zum Ansatz und rührt bis sämtliches Edukt polymerisiert ist. Danach gibt man 100 ml gesättigte Kochsalzlösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab. Das Produkt wird durch Ultrafiltration (Membran 5 000Ä) chloridfrei gewaschen. Durch Gefriertrocknen erhält man 8 g reines Polymer. Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Figure imgf000057_0002
10 g (14.4 mmol) 1, 14-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] - tetradecane-dibromide are dissolved in 40 ml water under nitrogen. After adding 0.15 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, the mixture is heated to 50-60 ° C. with stirring. After 1-2 hours, another 0.05 g of initiator is added to the batch and the mixture is stirred until all of the starting material has polymerized. Then 100 ml of saturated saline are added to the mixture and the product is suctioned off. The product is washed free of chloride by ultrafiltration (membrane 5000 Å). Freeze drying gives 8 g of pure polymer. The product is insoluble in water.
Beispiel 27:Example 27:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br'/Cl" 2nd ion exchange Br ' / Cl "
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3- methacrylamidopropyl)ammonium]-hexadecan-dibromid.As example 26 using 1, 16-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] hexadecane dibromide.
Ausbeute: 8,4 g = 95,2 %Yield: 8.4 g = 95.2%
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. Beispiel 28:The product is insoluble in water. Example 28:
^Y
Figure imgf000059_0001
^ Y
Figure imgf000059_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 60°C; in Wasser1. VA-044 initiatoπ 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br"/Cl" 2nd ion exchange Br " / Cl "
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid. Ausbeute: 5,0 g = 96,1 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1, 18-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth-acrylamidopropyl) ammonium] octadecane dibromide. Yield: 5.0 g = 96.1%. The product is insoluble in water.
Beispiel 29:Example 29:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br"/Cl" 2nd ion exchange Br " / Cl "
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,20-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acrylamidopropyl)ammonium]eicosan-dibromid. Ausbeute: 1 ,8 g = 95,3 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1, 20-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth-acrylamidopropyl) ammonium] eicosan dibromide. Yield: 1.8 g = 95.3%. The product is insoluble in water.
Beispiel 30:Example 30:
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
1. VA-044-lnitiator; 60°C; in Wasser1. VA-044 initiator; 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br'/Cl" 2nd ion exchange Br ' / Cl "
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromid. Ausbeute: 5,9 g = 81 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1, 24-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth-acrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide. Yield: 5.9 g = 81%. The product is insoluble in water.
Beispiel 31 :Example 31:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
1. VA-044-lnitiatoπ 60°C; in Wasser1. VA-044 initiatoπ 60 ° C; in water
2. lonenaustausch Br'/Cl' 2nd ion exchange Br ' / Cl '
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1 ,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth- acryiamidopropyl)ammonium]triacontan-dibromid.Like example 26 using 1, 30-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth-acryiamidopropyl) ammonium] triacontane dibromide.
Ausbeute: 12,5 g = 83,4 %Yield: 12.5 g = 83.4%
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.The product is insoluble in water.
Beispiel 32:Example 32:
Figure imgf000062_0003
Zu 8,4 g (10 mMol) 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]- tetraeicosan-dibromid in 50 ml Wasser gibt man unter Stickstoff 3,4 g (10 mMol) einer 50 %igen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)-methacrylsäureamid- chlorid und 0,25 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid. Unter
Figure imgf000062_0003
To 8.4 g (10 mmol) of 1, 24-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] - tetraeicosane dibromide in 50 ml of water is added 3.4 g (10 mmol) under nitrogen. a 50% solution of N- (3-trimethylammoniumpropyl) methacrylic acid amide chloride and 0.25 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. Under
Rühren wird bei 60°C polymerisiert bis beide Edukte wegreagiert sind. Nach 2 Std. gibt man 200 ml gesättigte Kochsalz-Lösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab.Stirring is polymerized at 60 ° C. until both starting materials have reacted away. After 2 hours, 200 ml of saturated sodium chloride solution are added to the batch and the product is suctioned off.
Danach wird das Polymer durch Ultrafiltration (Membran: 5 000 Ä) chloridfrei gewaschen.The polymer is then washed free of chloride by ultrafiltration (membrane: 5,000 Å).
Ausbeute: 10,2 g = 100 %Yield: 10.2 g = 100%
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.The product is insoluble in water.
Beispiel 33:Example 33:
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
Cl Cl Cl Cl αCl Cl Cl Cl α
3,6 g (4,4 mMol) 1 ,24-Di[N,N-dimethyl, N-[3-methacrylamidopropyl)ammonium]- tetraeicosan-dibromid in 25 ml Wasser und 10 ml Methanol werden unter Stickstoff mit 3,6 g (36,4 mMol) Methacrylsäuremethylester versetzt. Bei 60°C gibt man unter3.6 g (4.4 mmol) of 1, 24-di [N, N-dimethyl, N- [3-methacrylamidopropyl) ammonium] - tetraeicosane dibromide in 25 ml of water and 10 ml of methanol are dissolved under nitrogen with 3.6 g (36.4 mmol) of methyl methacrylate were added. At 60 ° C you give under
Rühren 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu und rührt beiStir in 0.15 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and stir in
60°C bis die Edukte umgesetzt sind. Aufarbeitung wie in Beispiel 32.60 ° C until the starting materials are implemented. Refurbishment as in example 32.
Ausbeute: 5,9 g = 80,5 %Yield: 5.9 g = 80.5%
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. Beispiel 34:The product is insoluble in water. Example 34:
1 ,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan 7,8-ethylenketal1, 7,8,16-tetrahydroxy-hexadecane, 7,8-ethylene ketal
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
35 g (105,3 mMol) 9, 10,16-Trihydroxyhexadecansäureethylester werden in 200 ml 2,2-Dimβthoxypropan mit A Tropfen konz. H2SO solange gerührt bis das Edukt abreagiert hat (DC: Ethylacetat/iso-Hexan 3/7). Danach gießt man auf Natriumbicarbonatlösung und trocknet die organische Phase nach dem Abtrennen über Natriumsulfat. Nach dem Einengen verbleiben 44,5 g Acetal, die unter Stickstoff in 250 ml abs. THF gelöst werden. Bei 25°C tropft man unter leichter Kühlung 41 g (132 mMol) einer Lösung von Natriumbismethoxyethyl- aluminiumhydrid in Toluol (Aldride, "Red-Al") zu und rührt 2 Stunden nach. Der Ansatz wird dann auf Eis gegossen und das THF im Vakuum abdestilliert. Danach wird mit Eisessig angesäuert und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die engeengte organische Phase wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5 ml Eisessig und 5 ml Wasser solange mit Methanol versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend wird gerührt bis sich ein Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat/iso-Hexan 37) ein einheitliches Produkt zeigt. Danach gießt man den Ansatz auf 0,5 n Natronlauge und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt. Ausbeute: 34 g = 98,0 % Hellgelbes Öl.35 g (105.3 mmol) of ethyl 9, 10,16-trihydroxyhexadecanoate are concentrated in 200 ml of 2,2-dimβthoxypropane with A drops. H 2 SO stirred until the starting material had reacted (TLC: ethyl acetate / iso-hexane 3/7). Then it is poured onto sodium bicarbonate solution and, after separation, the organic phase is dried over sodium sulfate. After concentration, 44.5 g of acetal remain, which in nitrogen in 250 ml of abs. THF can be solved. At 25 ° C., 41 g (132 mmol) of a solution of sodium bismethoxyethyl aluminum hydride in toluene (Aldride, "Red-Al") are added dropwise with gentle cooling and the mixture is stirred for 2 hours. The mixture is then poured onto ice and the THF is distilled off in vacuo. It is then acidified with glacial acetic acid and extracted several times with ethyl acetate. The narrow organic phase is dissolved in 50 ml of methylene chloride and 5 ml of glacial acetic acid and 5 ml of water are mixed with methanol until a clear solution is formed. The mixture is then stirred until a thin layer chromatogram (ethyl acetate / iso-hexane 37) shows a uniform product. The mixture is then poured onto 0.5N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated. Yield: 34 g = 98.0% light yellow oil.
1H-NMR: (CDCI2) δ = 1 ,2-1 ,6 (mehrere m, 30 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3), 3,54-3,64 (m, 2 H, CH-O), 3,63 (2 t, 4 H, CH2-O) ppm. Beispiel 35: 1 ,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal 1 H-NMR: (CDCI 2 ) δ = 1, 2-1, 6 (several m, 30 H, aliphatic. CH 2 and acetal-CH 3 ), 3.54-3.64 (m, 2 H, CH -O), 3.63 (2 t, 4 H, CH 2 -O) ppm. Example 35: 1, 16-dibromo-7,8-dihydroxy-hexadecane-7,8-ethylene ketal
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
33 g (100 mMol) 1 ,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal (Beispiel 34) werden zusammen mit 83 g (250 mMol) Tetrabrommethan in 350 ml Acetonitril gelöst. Anschließend gibt man bei 0-5°C portionsweise 79 g (300 mMol) Triphenylphosphin innerhalb von 2-3 Stunden zu und rührt noch 1 Std. bei 0°C nach. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1 ) verfolgt man den Ablauf der Umsetzung. Wenn das Edukt verschwunden ist filtriert man den Ansatz und wäscht den Rückstand mit Ethylacetat nach. Das Filtrat wird eingeengt im Vakuum, in Ethylacetat gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen bis die Lösung nicht mehr sauer reagiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird eingeengt. Der verbleibende Sirup wird über Kieselgel gereinigt (iso-Hexan/Ethylacetat 9/1). Ausbeute: 43,3 g = 94,9 %33 g (100 mmol) 1, 7,8,16-tetrahydroxy-hexadecane-7,8-ethylene ketal (Example 34) are dissolved together with 83 g (250 mmol) tetrabromomethane in 350 ml acetonitrile. 79 g (300 mmol) of triphenylphosphine are then added in portions at 0-5 ° C. in the course of 2-3 hours, and the mixture is subsequently stirred at 0 ° C. for 1 hour. The course of the reaction is followed in a thin layer chromatogram (silica gel; iso-hexane / ethyl acetate 9/1). When the starting material has disappeared, the mixture is filtered and the residue is washed with ethyl acetate. The filtrate is concentrated in vacuo, dissolved in ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate solution until the solution is no longer acidic. After the combined organic phases have been dried over sodium sulfate, the mixture is concentrated. The remaining syrup is purified over silica gel (iso-hexane / ethyl acetate 9/1). Yield: 43.3 g = 94.9%
1H-NMR: (CDCI2) δ = 1 ,2-1 ,6 (mehrere m, 26 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3), 1 ,85 (m, 4 H, Br-CH2-CH2-), 3,4 (2 t, 4 H, Br-CH2), 3,54-3,62 (m, 2 H, CH-O) ppm. Beispiel 36: 1 H-NMR: (CDCI 2 ) δ = 1, 2-1, 6 (several m, 26 H, aliphatic. CH 2 and acetal-CH 3 ), 1, 85 (m, 4 H, Br-CH 2 - CH 2 -), 3.4 (2 t, 4 H, Br-CH 2 ), 3.54-3.62 (m, 2 H, CH-O) ppm. Example 36:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
43 g (94,2 mMol) 1 ,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-θthyienkθtal (Beispiel 35) werden in 100 ml DMF mit 34 g (200 mMol) Dimethylaminopropylmethacryl- säureamid und 1 g Hydrochinon im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1 und n- Butanol/EisessigΛ /asser 10/4/1 ). Wenn das Edukt abreagiert hat und ein weitgehend einheitliches Endprodukt vorliegt gießt man den Ansatz unter Rühren in 2 Itr. Ethylacetat. Anschließend wird dekantiert. Der sirupöse Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat verrührt und dekantiert. Ausbeute: 75 g43 g (94.2 mmol) 1, 16-dibromo-7,8-dihydroxy-hexadecane-7,8-θthyienkθtal (Example 35) are in 100 ml DMF with 34 g (200 mmol) dimethylaminopropyl methacrylic acid amide and 1 g hydroquinone stirred in the dark. The reaction is followed in a thin layer chromatogram (silica gel; iso-hexane / ethyl acetate 9/1 and n-butanol / glacial acetic acid / water 10/4/1). When the starting material has reacted and a largely uniform end product is present, the mixture is poured into 2 liters with stirring. Ethyl acetate. Then it is decanted. The syrupy residue is stirred three times with ethyl acetate and decanted. Yield: 75 g
1H-NMR: (D2O) d= 1 ,3-1 ,8 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3) 1 ,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 1 ,95-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,8 (m, 2 H, CH-O), 5,5 (m, 1 H, Vinyl- H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. Beispiel 37: 1 H-NMR: (D 2 O) d = 1, 3-1, 8 (several m, 28 H, aliphatic CH 2 and acetal-CH 3 ) 1, 95 (s, 6 H, methacrylate-CH 3 ) , 1, 95-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 3.2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic CH 2 , N-CH 2 ), 3.08 (s , 12 H, N-CH 3 ), 3.8 (m, 2 H, CH-O), 5.5 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm. Example 37:
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 180 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten gibt man 0,75 g 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu. Wenn der Ansatz fest geworden ist gibt man noch 50 ml Wasser zum Ansatz und homogenisiert mit einem Ultrarührer.25 g (31 mmol) of monomer (Example 36) are dissolved in 180 ml of methanol and heated to 50 ° C. under nitrogen. After 30 minutes, 0.75 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride is added. When the mixture has set, add 50 ml of water to the mixture and homogenize with an ultra-stirrer.
Danach wird noch 2 Std. auf 60βC erwärmt. Dann wird mit 100 ml gesättigterThen it is heated to 60 ° C. for a further 2 hours. Then it becomes saturated with 100 ml
Kochsalzlösung gerührt und filtriert. Zweimal wird mit gesättigter Kochsalzlösung nachgewaschen. Anschließend wird mit Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet.Saline solution stirred and filtered. Wash twice with saturated saline. It is then washed with water until free of chloride and dried.
Ausbeute: 22,0 g = 88 %Yield: 22.0 g = 88%
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. The product is insoluble in water.
Beispiel 38:Example 38:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 500 ml 2 n HCI gelöst. Nach 24 Std. wird die Lösung im Vakuum eingeengt. (Zur Kontrolle der Umsetzung wird ein NMR in D20 angefertigt. Es dürfen keine acetalischen Protonen mehr sichtbar sein). Der verbleibende Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 2 n NaOH auf den pH 7 eingestellt. Hierauf wird unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird wie in Beispiel 21 beschrieben polymerisiert und gereinigt. Ausbeute: 16,4 g = 78,3 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser.25 g (31 mmol) of monomer (Example 36) are dissolved in 500 ml of 2N HCl. After 24 hours, the solution is concentrated in vacuo. (To check the reaction, an NMR is prepared in D 2 0. No more acetal protons may be visible). The remaining residue is dissolved in 100 ml of water and adjusted to pH 7 with 2N NaOH. The mixture is then heated to 60 ° C. under nitrogen. After 30 minutes, the polymerization and cleaning is carried out as described in Example 21. Yield: 16.4 g = 78.3%. The product is insoluble in water.
Beispiel 39: 2,2-Oi(4-brommethylphenyl)hexafluorpropanExample 39: 2,2-Oi (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane
Figure imgf000068_0002
26,5 g (8o mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorρropan werden in 300 ml CCI4 gelöst und zum Sieden erhitzt und mit einer UV-Lampe bsstrahlt. Innerhalb von 1 ,5 Stunden werden 27,2 g (170 mMol) Brom in 100 ml CCI4 zugetropft. Danach wird 30 Minuten zum Rüclfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung entsäuert, getrocknet über Na2SO4 und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml heißem Heptan gelöst. Nach dem Abkühlen wird vom reinen 2(4-Brommethylphenyl)-2(dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt und das Filtrat zur Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen wird erneut vom 2(4-Brommehtylphenyl)-2(4-dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt. Das eingeengte Filtrat liefert unreines 2,2-Di(4- brommethylphenyl)hexafluorpropan, das zum Weiterarbeiten genügend rein ist. Ausbeute: 16,4 g
Figure imgf000068_0002
26.5 g (8o mmol) of 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluorρropan are dissolved in 300 ml of CCI 4 and heated to boiling and blasted with a UV lamp. 27.2 g (170 mmol) of bromine in 100 ml of CCI 4 are added dropwise over the course of 1.5 hours. The mixture is then heated to reflux for 30 minutes. After cooling, the organic phase is deacidified with sodium bicarbonate solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is dissolved in 400 ml of hot heptane. After cooling, the pure 2 (4-bromomethylphenyl) -2 (dibromomethylphenyl) hexafluoropropane is suctioned off and the filtrate is evaporated in half. After cooling, the 2 (4-bromomethylphenyl) -2 (4-dibromomethylphenyl) hexafluoropropane is suctioned off again. The concentrated filtrate provides impure 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane, which is sufficiently pure for further work. Yield: 16.4 g
1H-NMR: (CDCI3) δ = 4,8 (s, 4 H, Br-CH2-), 7,32-7,44 (m, 8 H, Aromat) ppm. 1 H-NMR: (CDCI 3 ) δ = 4.8 (s, 4 H, Br-CH 2 -), 7.32-7.44 (m, 8 H, aromatic) ppm.
Beispiel 40:Example 40:
2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)methyl]phenyl- hexafluorpropan-dibromid2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N- (2-acryloxyethyl) ammonium) methyl] phenyl hexafluoropropane dibromide
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
12,3 g (25 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 7,2 g ( 50 mMol) Dimethylaminoethylacrylat in 100 ml DMF 30 Stunden gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1 ,5 Itr. Methylenchlorid eingerührt, wobei ein öl ausfällt, das allmählich fest wird. Der feste Rückstand wird zerkleinert, mit Methylenchlorid gerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 11 ,4 g = 92 %12.3 g (25 mmol) of 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane (crude product, example 39) are stirred together with 7.2 g (50 mmol) of dimethylaminoethyl acrylate in 100 ml of DMF for 30 hours. The DMF is then distilled off in vacuo and the residue is dissolved in a little methylene chloride. The solution is in 1, 5 Itr. Methylene chloride stirred in, whereby an oil precipitates, which gradually solidifies. The firm The residue is crushed, stirred with methylene chloride, suction filtered and dried. Yield: 11.4 g = 92%
1H-NMR: (D20) δ = 3.2 (s, 12 H, N-CH3), 3,8-3,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 4,7 (s, 4 H, CH2-N), 4,7-4,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 6,04-6,56 (m, 6 H, Vinyl-H), 7,64-7,74 (m, 8 H, Aromat) ppm. 1 H-NMR: (D 2 0) δ = 3.2 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3.8-3.9 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 4.7 (s, 4 H, CH 2 -N), 4.7-4.8 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 6.04-6.56 (m, 6 H, vinyl-H), 7.64- 7.74 (m, 8H, aromatics) ppm.
Beispiel 41:Example 41:
2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl- hexafluorpropan-dibromid2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium) methyl] phenyl hexafluoropropane dibromide
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
9,8 g (20 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 6,8 g ( 40 mMol) 3-Dimethylaminopropylmethacrylsäure- amid in 100 ml DMF 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und in 1 Itr. Methylenchlorid eingerührt. Die Emulsion wird im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt. Danach läßt man absitzen und dekantiert vom sirupösen Rückstand. Durch mehrfaches Wiederholen der Reinigungsoperation erhält man 9,6 g = 91 % reines Produkt.9.8 g (20 mmol) of 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane (crude product, example 39) are left together with 6.8 g (40 mmol) of 3-dimethylaminopropyl methacrylic acid amide in 100 ml of DMF for 70 hours at room temperature . The DMF is then distilled off in vacuo, the residue is dissolved in a little methanol and in 1 liter. Stirred methylene chloride. The emulsion is concentrated to about 300 ml in vacuo. Then let sit and decant from the syrupy residue. Repeating the cleaning operation several times gives 9.6 g = 91% pure product.
1H-NMR: (D2O) δ = 1 ,9 (s, 6 H, Methacryl-CH3), 2,14-2,28 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,1-3.2 (s, 12 H, N-CH3), 3,26-3,38 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,40-3,48 (m, 4 H, aliphat, CH2), 4,6 (s, 4 H, CH2-N), 5,6 u. 5,72 (m, 2 H, Vinyl-H), 7,55-7,65 (m, 8 H, Aromat) ppm. Beispiel 42: 1 H NMR: (D 2 O) δ = 1.9 (s, 6 H, methacrylic CH 3 ), 2.14-2.28 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 3.1- 3.2 (s, 12 H, N-CH 3 ), 3.26-3.38 (m, 4 H, aliphatic CH 2 ), 3.40-3.48 (m, 4 H, aliphatic, CH 2 ) , 4.6 (s, 4 H, CH 2 -N), 5.6 u. 5.72 (m, 2H, vinyl-H), 7.55-7.65 (m, 8H, aromatic) ppm. Example 42:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
Br BrBr Br
7 g ( 9 mMol) 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)mβthyl]phenyl- hexafluorpropan-dibromid (Beispiel 40) in 50 ml Wasser werden unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Durch Zugabe von 0,14 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]- dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Innerhalb kurzer Zeit ist der Ansatz nicht mehr rührbar worauf man noch 20 ml Wasser, 0,07 g Polymerisationsinitiator zugibt und den ganzen Ansatz mit einem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 2 Stunden bei 60°C verrührt man mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung, saugt ab, wäscht noch einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und anschließend mit Wasser chloridfrei. Ausbeute: 6,7 g = 95,7 % Das Produkt ist unlöslich in Wasser. Beispiel 43:7 g (9 mmol) of 2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N- (2-acryloxyethyl) ammonium) methyl] phenyl-hexafluoropropane dibromide (Example 40) in 50 ml of water are brought to 60 ° under nitrogen C warmed. The polymerization is initiated by adding 0.14 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. Within a short time, the batch can no longer be stirred, after which 20 ml of water, 0.07 g of polymerization initiator are added and the entire batch is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 2 hours at 60 ° C., the mixture is stirred with 200 ml of saturated sodium chloride solution, filtered off with suction, washed again with saturated sodium chloride solution and then free of chloride with water. Yield: 6.7 g = 95.7%. The product is insoluble in water. Example 43:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
Br BrBr Br
Wie in Beispiel 42 unter Verwendung von 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N(3- methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl-hexafluoφropan-dibromid.As in Example 42 using 2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N (3-methacrylamidopropyl) ammonium) methyl] phenyl-hexafluoropropane dibromide.
Ausbeute: 95,7 %Yield: 95.7%
Das Produkt is unlöslich in Wasser. The product is insoluble in water.
Beispiel 3 Example 3
Br- ( CH2 ) — Br + NH Br— ( CH2 ) •N ( CH2 ) - ßr 12 12 I 12 n n Br 50 g (152,3 mMol) 1,12-Dibromdodecan und 2,9 g (35 mMol) Dimethylaminhydrochlorid werden in 15 ml abs. DMF und 15 ml abs. THF vorgelegt. 2,1 g (70 mMol) Natriumhydrid (80% -ig ,in Öl ) werden portionsweise zugegeben. Nach 24 Std. werden weitere 0,9 g (11 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und portionsweise 0,7g (23 mMol) Natriumhydrid (80%ig, in Öl ) zugegeben. Für 20 Std. wird bei Raumtemperatur und dann für 5 Std. bei 50-60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/konz. HBr gegossen und mit Hexan mehrfach extrahiert. Die Hexanphase enthielt nach dem Einengen 23 g = 46% 1.1 -Dibromdodecan. Die wäßrige Phase wird 4x mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen erhält man 30 g Rohprodukt. Dieses wird an der ölpumpe getrocknet. Um Restmengen von DMF zu entfernen wird 3x mit Ether geschüttelt und anschließend auf -50°C gekühlt. Die Ξtherphasen wird venvorferi. Nach dem Trocknen bei 50°C an der Ölpumpe erhält man 24 g Produkt. Zur weiteren Reinigung wird über ieseigei säulenchro atographiert. Eluent: Ethylacetat; später :Aceton Dichlormethan IethanolΕth>iacetaL'Wasser.Εisessig 9:6:2:2:2:1.Br- (CH2) - Br + NH Br— (CH2) • N (CH2) - ßr 12 12 I 12 nn Br 50 g (152.3 mmol) 1,12-dibromo dodecane and 2.9 g (35 mmol) dimethylamine hydrochloride are abs in 15 ml. DMF and 15 ml abs. Submitted to THF. 2.1 g (70 mmol) sodium hydride (80%, in oil) are added in portions. After 24 hours a further 0.9 g (11 mmol) of dimethylamine hydrochloride and in portions 0.7 g (23 mmol) of sodium hydride (80%, in oil) are added. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours and then at 50-60 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is concentrated on ice /. HBr poured and extracted several times with hexane. After concentration, the hexane phase contained 23 g = 46% 1.1-dibromo dodecane. The aqueous phase is extracted 4x with dichloromethane. After drying and concentrating, 30 g of crude product are obtained. This is dried on the oil pump. To remove residual DMF, shake 3 times with ether and then cool to -50 ° C. The ether phase becomes venvorferi. After drying at 50 ° C on the oil pump, 24 g of product are obtained. For further purification, column chromatography is carried out on this egg. Eluent: ethyl acetate; later: acetone dichloromethane, ethanolΕth>iacetaL'Wasser.Εisessig 9: 6: 2: 2: 2: 1.
Fraktion 1: n = l; 4,5 gFraction 1: n = 1; 4.5 g
Η-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t, 4H, CH2-Br ),3,2-3.3 (m, 4H, N-CH2 ); 3,0(s, 6H, N-CH3),1,8 (m, 4H,aliph. CH2 ), 1,6-1,7 ( m, 4H, aliphat.CH2 ), 1,2-1, 4 (m, 32 H, aliph.CH: ) ppm.Η NMR :( DMSO) δ = 3.5 (t, 4H, CH 2 -Br), 3.2-3.3 (m, 4H, N-CH 2 ); 3.0 (s, 6H, N-CH 3), 1.8 (m, 4H, aliph. CH2), 1.6-1.7 (m, 4H, aliphat.CH 2), 1,2- 1, 4 (m, 32 H, aliphatic CH :) ppm.
Fraktion 2: n = 2 ; 2,7 gFraction 2: n = 2; 2.7 g
Η-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t, 4H, CHrBr ),3,2-3.3 (m. 8H. N-CH2 ); 3,0 (s, 12H,Η NMR :( DMSO) δ = 3.5 (t, 4H, CH r Br), 3.2-3.3 (m. 8H. N-CH 2 ); 3.0 (s, 12H,
X-CH3 ),i,8 (m, 4K, aliph. CH2 ), 1.6-1,7 ( m, 8H. aiiphat.CH2 ),1,2-1,4 (m. 48 H. aliph.CH, ) ppm.X-CH 3 ), i, 8 (m, 4K, aliphatic CH 2 ), 1.6-1.7 (m, 8H. Aiphatic CH 2 ), 1.2-1.4 (m. 48 H. aliph .CH,) ppm.
Fraktion 3: n =3 ; 1,8 gFraction 3: n = 3; 1.8 g
'H-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t, 4H, CH2-Br ),3,2-3,3 (m,12H, N-CH2); 3,0(s, 18H, N-CH3 ),1,8 (m, 4H, aliph. CH2 ), 1,6-1,7 ( m,12H, aliphat.CH2 ),1,2-1,4 (m, 64 H, aliph. CH2 ) ppm. Beispiel 44b T-Z'H NMR :( DMSO) δ = 3.5 (t, 4H, CH 2 -Br), 3.2-3.3 (m, 12H, N-CH 2 ); 3.0 (s, 18H, N-CH 3 ), 1.8 (m, 4H, aliphatic CH2), 1.6-1.7 (m, 12H, aliphatic CH 2 ), 1.2-1 , 4 (m, 64 H, aliphatic CH 2 ) ppm. Example 44b TZ
Br- ( CH2 )Br- (CH2)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
10,5 g (ca. 17 mMol) Fraktion 1 aus Beispiel 44a, 8,5 g (50 mMol) N-(3-N,N- Dimethylaminopropyl)methacrylarnid und 0,5 g Hydrochinon werden in 40 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei Raumtemperatur 4 Tage und bei 50°C 35 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird anschließend 5 x mit je 250 ml Aceton ausgerührt. Der zähe braune Rückstand wird danach im Vakuum getrocknet. Auswaage 12 g.10.5 g (approx. 17 mmol) of fraction 1 from Example 44a, 8.5 g (50 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylarnide and 0.5 g of hydroquinone are placed in 40 ml of DMF. The mixture is then stirred at room temperature for 4 days and at 50 ° C for 35 hours. The DMF is distilled off in vacuo. The residue is then stirred 5 times with 250 ml of acetone each. The viscous brown residue is then dried in vacuo. Weighing 12 g.
Das Produkt wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt, wobei es in Lösung geht. Durch Zugabe von 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen und ultrafiltriert. Der Rückstand wird anschließend gefriergetrocknet. Ausbeute: 10,6 gThe product is heated in water under nitrogen to 50 ° C, whereby it goes into solution. The polymerization is initiated by adding 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and is carried out by the customary method. Then saturated NaCl solution is stirred in. The precipitate is filtered off, washed free of NaCl and ultrafiltered. The residue is then freeze-dried. Yield: 10.6 g
Analysenwerte für C44 H90 N5 O2 Cl3+2 H2OAnalysis values for C 44 H 90 N 5 O 2 Cl 3 +2 H 2 O
berechnet: C 61,2% H 11,0% N 8,1% gefunden ' C 61,1% H 10,4% N 8,0% Beispiel 44c 73calculated: C 61.2% H 11.0% N 8.1% found ' C 61.1% H 10.4% N 8.0% Example 44c 73
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
6,3 g (6,9 mMol) Fraktion 2 aus Beispiel 44a, 3,4 g (20 mMol) n-(3-N,N-Dimethylamino- propyl)methacrylamid und 0,3 g Hydrochinon werden in 25 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei Raumtemperatur 4 Tage und bei 50° 35 Std. gerührt. Das DMF wird anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt, in Methanol gelöst und mit Aceton und Isohexan gefällt. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet. Auswaage 4,1 g.6.3 g (6.9 mmol) of fraction 2 from Example 44a, 3.4 g (20 mmol) of n- (3-N, N-dimethylamino-propyl) methacrylamide and 0.3 g of hydroquinone are placed in 25 ml of DMF . The mixture is then stirred at room temperature for 4 days and at 50 ° for 35 hours. The DMF is then distilled off in vacuo. The residue is stirred several times with acetone, dissolved in methanol and precipitated with acetone and isohexane. The precipitate is dried in vacuo. Weight 4.1 g.
Das Produkt wird in Wasser unter Stickstoff bei 50°C gelöst . Durch Zugabe von 2,2'- Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Am Ende entsteht eine geleeartige Masse. Dann Wird gesättigte NaCl-Lόsung eingerührt. Die gelartige Masse wird durch Ultrafiltration NaCl- frei gewaschen. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,0 gThe product is dissolved in water under nitrogen at 50 ° C. By adding 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, the polymerization is initiated and carried out by the customary method. In the end, a jelly-like mass is created. Then saturated NaCl solution is stirred in. The gel-like mass is washed free of NaCl by ultrafiltration. The residue is freeze-dried. Yield: 3.0 g
Analysenwerte für C58 H120 N6 O2 Cl4 + 3 H2OAnalysis values for C 58 H 120 N 6 O 2 Cl 4 + 3 H 2 O
berechnet. C 61,9% H 11,3% N 7,4% gefunden C 62,1% H 11,1% N 7,7% Beispiel 44dcalculated. C 61.9% H 11.3% N 7.4% found C 62.1% H 11.1% N 7.7% Example 44d
ΗΗ
Br — ( CH2 IH-N— ( CH2Br - (CH2 IH-N— (CH2
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
4,9 g (4 mMol) Fraktion 3 aus Beispiel 44a, 2 g (12 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)- methacrylamid und 0,3 g Hydrochinon werden in 20 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei Raumtemperatur 4 Tage und bei 50°C 40 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt und im Vakuum getrocknet Auswaage: 4,3 g4.9 g (4 mmol) of fraction 3 from Example 44a, 2 g (12 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide and 0.3 g of hydroquinone are placed in 20 ml of DMF. The mixture is then stirred at room temperature for 4 days and at 50 ° C for 40 hours. The DMF is distilled off in vacuo. The residue is stirred several times with acetone and dried in vacuo. Weight: 4.3 g
Das Produkt wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt., wobei es in Lösung geht. Durch Zugabe von 2,2,-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Es bildet sich ein körniges Produkt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung eingerührt. Das Produkt wird durch Ultrafiltration NaCl-frei gewaschen. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,84 gThe product is heated in water under nitrogen to 50 ° C., whereby it goes into solution. The polymerization is initiated by adding 2,2 , -azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride and is carried out by the customary method. A granular product is formed. Then saturated NaCl solution is stirred in. The product is washed free of NaCl by ultrafiltration. The residue is freeze-dried. Yield: 2.84 g
Analysenwerte für C72 H150 N7 O2 C(5 +2 H2OAnalysis values for C 72 H 150 N 7 O 2 C (5 +2 H 2 O
berechnet: C 63,6% H 11,4% N 7,2% gefunden C 63,5% H 11,1% N 6,8%. Beispiel 45a -^.j-calculated: C 63.6% H 11.4% N 7.2% found C 63.5% H 11.1% N 6.8%. Example 45a - ^. j -
Br— ( CH2 )— Br + NH Br- ( CH2 ) — N+ ( CH2 ) — |-Br 12 I 12 I 12Br— (CH2) - Br + NH Br- (CH2) - N + (CH2) - | -Br 12 I 12 I 12
n Brn Br
29 g (88 mMol) Dibromdodecan und 3,6 g (44 mMol) Dimethylaminhydrochlorid werden in 60 ml abs. DMF bei Raumtemperatur vorgelegt. 1,4 g NaH ( 80%-ig, in Öl ) werden portionsweise bei 35°C zugegeben. Danach wird 3 Tage bei 30°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Durch Einengen des Hexans erhält man nicht umgesetztes 1,12-Dibromdodecan zurück. Anschliessend wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird eingeengt und ergibt 23,5 g Rückstand.29 g (88 mmol) of dibromo dodecane and 3.6 g (44 mmol) of dimethylamine hydrochloride are dissolved in 60 ml of abs. DMF submitted at room temperature. 1.4 g NaH (80%, in oil) are added in portions at 35 ° C. The mixture is then stirred at 30 ° C for 3 days. The DMF is distilled off in vacuo. The residue is extracted with hexane. By concentrating the hexane, unreacted 1,12-dibromo dodecane is recovered. The mixture is then extracted with dichloromethane. The dichloromethane is concentrated to give 23.5 g of residue.
13,5 g des Dichlormethan-Rückstandes werden über Kieselgel chromatographiert. Eluent : Aceton / Dichlormethan / Methanol / Ethylacetat / Wasser / Eisessig 9:6:2:2:2:1.13.5 g of the dichloromethane residue are chromatographed on silica gel. Eluent: acetone / dichloromethane / methanol / ethyl acetate / water / glacial acetic acid 9: 6: 2: 2: 2: 1.
Die Auswertung des Verhältnisses der CH2-Br- Protonen zu den N-CH3 Protonen ergibt für n einen mittleren Wert von 2. The evaluation of the ratio of the CH 2 -Br protons to the N-CH 3 protons gives an average value of 2 for n.
Beispiel 45bExample 45b
Br- CH2Br- CH2
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
10 g Gemisch aus Beispiel 45a. 4.3g (25 mMoi) N-(,3-N,N-Dimethyiaminopropyi)methacryl- amid und 0,5 g Hydrochinon werden in 40 ml DMF vorgeleg:. Danach wird 4 Tage bei 25°C und 4 Tage bei 45°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt. Der zähe braune Rückstand (8 g) wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt, wobei er in Lösung geht. Durch Zugabe von 2.2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Der nach dem Verrühren entstehende Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen, und die gelartige Masse wird ultrafiltriert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,9 g10 g mixture from Example 45a. 4.3g (25 mMoi) N - (, 3-N, N-Dimethyiaminopropyi) methacrylamide and 0.5 g hydroquinone are placed in 40 ml DMF :. The mixture is then stirred at 25 ° C. for 4 days and at 45 ° C. for 4 days. The DMF is distilled off in vacuo. The residue is stirred several times with acetone. The viscous brown residue (8 g) is heated in water under nitrogen to 50 ° C, whereby it goes into solution. By adding 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, the polymerization is initiated and carried out by the customary method. Then saturated NaCl solution is added. The precipitate formed after stirring is filtered off, washed free of NaCl, and the gel-like mass is ultrafiltered. The residue is freeze-dried. Yield: 4.9 g
Analysenwerte für C5g Hι20 N602 Cl4 -5 H2OAnalysis values for C 5g Hι 20 N 6 0 2 Cl 4 -5 H 2 O
berechnet C 61,9% H 11,3% N 7,4% gefunden C 59,9% H 10,8% N 7,2% Beispiel 46acalculated C 61.9% H 11.3% N 7.4% found C 59.9% H 10.8% N 7.2% Example 46a
Figure imgf000079_0001
nBr
Figure imgf000079_0001
nBr
25.65 g (72 mMol) 1,14-Dibromtetradecan und 1,96g (24 mMol) Dimethylaminhydrochlorid werden in 60 ml abs. DMF bei 40°C vorgelegt. 1,5 g (50 mMol) Natriumhydrid (80%-ig, in Öl ) werden portionsweise bei 30°C zugegeben. Danach wird bei 45°C 6 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200ml 2nHBr gegossen und mit Hexan mehrfach extrahiert.Durch Einengen des Hexans lässt sich nicht umgesetztes Dibromtetradecan zurückgewinnen. Anschliessend wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird eingeengt. Nach dem Trocknen des Rückstandes werden 14,9 g Produkt erhalten.25.65 g (72 mmol) of 1,14-dibromotetradecane and 1.96 g (24 mmol) of dimethylamine hydrochloride are dissolved in 60 ml of abs. DMF submitted at 40 ° C. 1.5 g (50 mmol) of sodium hydride (80%, in oil) are added in portions at 30 ° C. The mixture is then stirred at 45 ° C for 6 hours. The DMF is distilled off in vacuo. The residue is poured into 200 ml of 2nHBr and extracted several times with hexane. Unconverted dibromotetradecane can be recovered by concentrating the hexane. The mixture is then extracted several times with dichloromethane. The dichloromethane is concentrated. After drying the residue, 14.9 g of product are obtained.
'H-NMR:( DMSO ) δ= 3,5( t,4H,CH2-Br).3,2-3,3 (m,8H,N-CH2 ); 3,0(s, 12H, N-CH3 ),1,8 (m, 4H.aliph. CH: ), 1.6-1,7 ( m.8H.aliphat.CH2 ), 1,2-1, 4 (m,60 H,aliph.CH2 ) ppm.'H NMR :( DMSO) δ = 3.5 (t, 4H, CH 2 -Br) .3.2-3.3 (m, 8H, N-CH 2 ); 3.0 (s, 12H, N-CH 3 ), 1.8 (m, 4H.aliph. CH :) , 1.6-1.7 (m.8H.aliphatic.CH 2 ), 1.2-1, 4 (m, 60 H, aliphatic CH 2 ) ppm.
Aus dem Verhältnis der Protonen zueinander ergibt sich für n ein mittlerer Wert von 2. The ratio of the protons to each other results in an average value of 2 for n.
Beispiel 46bExample 46b
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
14,9 g (17,8 mMol) Produkt aus Beispiel 46a. 8.5 g (50 mMol) N-(3-N.N-Dimethylamino- propyl)methacrylamid und 0,6 g Hydrochinon werden in 80 ml DMF vorgelegt. Danach wird bei 55°C 7 Std. gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der zähe braune Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt. Das Aceton wird verworfen. Der Rückstand wird an der Ölpumpe getrocknet: Ausbeute: 14.5 g14.9 g (17.8 mmol) of product from Example 46a. 8.5 g (50 mmol) of N- (3-N.N-dimethylamino-propyl) methacrylamide and 0.6 g of hydroquinone are placed in 80 ml of DMF. The mixture is then stirred at 55 ° C for 7 hours. The DMF is distilled off in vacuo. The tough brown residue is stirred several times with acetone. The acetone is discarded. The residue is dried on an oil pump: yield: 14.5 g
'H-NMR:( DMSO ) δ= 8,2(t,2H,NH).5,7 (5,7,s,2H,01efin-H ),5,4(s, 2H, 01efin-H),3, 1-3,4 (m, 20H, N-CH2 ).3,0(2 s,24 H, N-CH3),1,9( s, 6H. C-CH3 ), l,6(m;16H,aliphat-H),l,2-l,4 (m,64 H.aliph.CH2 ) ppm.'H NMR :( DMSO) δ = 8.2 (t, 2H, NH) .5.7 (5.7, s, 2H, 01efin-H), 5.4 (s, 2H, 01efin-H) , 3, 1-3.4 (m, 20H, N-CH 2 ) .3.0 (2 s, 24 H, N-CH 3 ), 1.9 (s, 6H. C-CH 3 ), l , 6 (m; 16H, aliphatic-H), l, 2-l, 4 (m, 64 H.aliph.CH 2 ) ppm.
Aus dem Verhältnis der Protonen erεibt sich für n ein mittlerer Wert von 2. The ratio of the protons results in an average value of 2 for n.
Beispiel 46cExample 46c
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
14,5 g Produkt aus Beispiel 46b werden in 60 ml Wasser unter Stickstoff auf 50° C erwärmt. Durch Zugabe von 200 mg 2,2*-Azo bis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 20 Minuten werden noch weitere 200 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. 20 Minuten später wird das Reaktionsgemisch dick. Es werden weitere 200 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, dann wird mit Wasser verdünnt und das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 2 Stunden Rührzeit bei 60°C wird mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10,7 g14.5 g of product from Example 46b are heated to 50 ° C. in 60 ml of water under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 200 mg of 2,2 * -azo bis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. After 20 minutes, a further 200 mg of polymerization initiator are added. 20 minutes later the reaction mixture thickens. A further 200 mg of polymerization initiator are added, the mixture is then diluted with water and the reaction mixture is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 2 hours of stirring at 60 ° C., the mixture is stirred with 100 ml of saturated NaCl solution. The precipitate is filtered off, washed free of NaCl and dried. Yield: 10.7 g
Analysenwerte für n = 2 ; C64 H132 N602 C14 +4 H2OAnalysis values for n = 2; C 64 H 132 N 6 0 2 C1 4 +4 H 2 O
berechnet C 62,4% H 11,5% N 6,8% gefunden C 62,1% H 11,2% N 6,9% Beispiel 47a SOcalculated C 62.4% H 11.5% N 6.8% found C 62.1% H 11.2% N 6.9% Example 47a SO
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
Br BrBr Br
54 g (200 mMol) Dibromoctan werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,2 g (40 mMol) N,N ,N\N'-Tetramethyl-l,3-propandiamin innerhalb von 30 Minuten bei 50°C entsteht ein weißer Niederschlag. Nach 4 Stunden Rührzeit bei 50°C ist die Reaktion laut DC- Kontrolle beendet. Der Niederschlag wird abgesaugt und verworfen. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Wasser gelöst und 2x mit Hexan extrahiert. Durch Einengen der Hexanphase lassen sich 33 g Dibromoctan zurückgewinnen. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Der zähe Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt. Die Dichlormethanlösung wird vom unlöslichen Rückstand getrennt und ergibt nach dem Einengen 20 g Rohprodukt. Dieses wird in wenig Dichlormethan gelöst und in 100 ml Ethylacetat eingerührt. Der Niederschlag wird an der Ölpumpe getrocknet. Ausbeute: 15 g = 56%54 g (200 mmol) of dibromoctane are dissolved in 50 ml of DMF. After adding 5.2 g (40 mmol) of N, N, N \ N'-tetramethyl-1,3-propanediamine within 30 minutes at 50 ° C., a white precipitate is formed. After 4 hours of stirring at 50 ° C, the reaction is complete according to the DC control. The precipitate is filtered off and discarded. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in water and extracted 2x with hexane. By concentrating the hexane phase, 33 g of dibromoctane can be recovered. The aqueous phase is freeze-dried. The viscous residue is stirred with dichloromethane. The dichloromethane solution is separated from the insoluble residue and, after concentration, gives 20 g of crude product. This is dissolved in a little dichloromethane and stirred into 100 ml of ethyl acetate. The precipitate is dried on the oil pump. Yield: 15 g = 56%
Η-NMR:(D2O) δ =3,5 (t,4H, CH2-Br ),3,4( m, 8H, N-CH2 ),3,1 ( s, 12H, N-CH3 ), 2,3 (m, 2H,aliphat. CH2 ), 1,7- 1,9 ( 2 m, 8H, aliphat. CH2), 1,4 (m, 16 H, aliphat.CH2 ) ppm. Η NMR: (D 2 O) δ = 3.5 (t, 4H, CH 2 -Br), 3.4 (m, 8H, N-CH 2 ), 3.1 (s, 12H, N-CH 3 ), 2.3 (m, 2H, aliphatic CH 2 ), 1.7-1.9 (2 m, 8H, aliphatic CH 2 ), 1.4 (m, 16 H, aliphatic CH 2 ) ppm.
Z\Z \
Beispiel 47bExample 47b
Br— ( CH2 ) — N VN— ( CH 2 ) -Br -N1 ( CH2 ) — N+' N- ( CH 2 )— - 8 ' 8 I 8 I 8 lBr— (CH2) - N V N— (CH 2) -Br -N 1 (CH2) - N + 'N- (CH 2) - - 8 ' 8 I 8 I 8 l
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
15 g (22 mMol) Produkt aus Beispiel 47a werden in 100 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 7,5 g (44 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl) methacrylamid wird auf 50°C geheizt. Nach 10 Stunden Rührzeit bei 50°C ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird 4 mal mit 500 ml Dichlormethan verrührt. Nach jeweils 15 Minuten Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert und der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet.15 g (22 mmol) of product from Example 47a are dissolved in 100 ml of DMF. After the addition of 7.5 g (44 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide, the mixture is heated to 50.degree. After 10 hours of stirring at 50 ° C, the reaction is complete according to the DC control. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is stirred 4 times with 500 ml dichloromethane. After every 15 minutes of stirring, the clear supernatant is decanted off and the residue is dried on an oil pump.
Ausbeute: 21 gYield: 21 g
1H-NMR :(D2O ) δ = 5,7 (s, 2H, Olefin-H ),5,5 (s, 2 H, Olefm-H ),3,2-3,5 (2 m, 20H, N- CH2),3,lund3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m, 4H, aliphat.H),2,0 (m, 4H, aliphat.H),l,9 (s, 6H, C- CH3),1,8 und 1,4 (2 m, 24 H, aliphat.H )ppm. 1H-NMR: (D 2 O) δ = 5.7 (s, 2H, olefin-H), 5.5 (s, 2 H, olefin-H), 3.2-3.5 (2 m, 20H , N-CH 2 ), 3, l and 3.2 (2s, 24H, N-CH 3 ), 2.3 (m, 4H, aliphatic.H), 2.0 (m, 4H, aliphatic.H), l , 9 (s, 6H, C-CH 3 ), 1.8 and 1.4 (2 m, 24 H, aliphatic.H) ppm.
Beispiel 47cExample 47c
-N- (-N- (
II.
( CH2 )(CH2)
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
21 g (21 mMol) Acrylamid aus Beispiel 47b werden in 150 ml Wasser und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 160 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]- dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. 5 Minuten später beginnt das Polymer auszufallen, der Ansatz wird geleeartig und schlecht rührbar. Nach einer halben Stunde werden noch 150 ml Wasser und 160 mg Polymerisationsinitiator zugegeben und das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach 30 Minuten werden in die gelartige Lösung 500ml Aceton eingerührt. Der trübe Überstand wird von dem zähen Niederschlag abdekantiert .Der Niederschlag wird in 100 ml Wasser angegelt und wieder mit Aceton gefällt . Nach viermaligem Umfallen wird der gelartige Rückstand gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,8 g 21 g (21 mmol) of acrylamide from Example 47b are heated to 70 ° C. in 150 ml of water and under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 160 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] - dihydrochloride. The polymer begins to precipitate 5 minutes later, the batch becomes jelly-like and difficult to stir. After half an hour, 150 ml of water and 160 mg of polymerization initiator are added and the reaction mixture is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 4 hours of stirring at 70 ° C, 100 ml of saturated NaCl solution are added. After 30 minutes, 500 ml of acetone are stirred into the gel-like solution. The cloudy supernatant is decanted from the viscous precipitate. The precipitate is gelled in 100 ml of water and precipitated again with acetone. After falling four times, the gel-like residue is freeze-dried. Yield: 5.8 g
Beispiel 48aExample 48a
Br- ( CH2 Br
Figure imgf000085_0001
Br- (CH2 Br
Figure imgf000085_0001
Br BrBr Br
65,6 g (200 mMol) 1,12-Dibromdodecan werden in 80 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,2 g (40 mMol) N,N,N',N'-Tetramethyl-l,3-propandiamin wird auf 60 - 70°C geheizt. Nach 5 Stunden Rührzeit bei 50°C und Stehen über Nacht ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das DMF im Filtrat wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Wasser und Hexan gerührt. Die wäßrige Phase wird 3x mit Dichlormethan extrahiert (3 -Phasen). Die mittlere Phase wird an der Ölpumpe getrocknet.65.6 g (200 mmol) of 1,12-dibromo dodecane are dissolved in 80 ml of DMF. After adding 5.2 g (40 mmol) of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,3-propanediamine, the mixture is heated to 60-70 ° C. After stirring for 5 hours at 50 ° C. and standing overnight, the reaction is complete after checking by TLC. The DMF in the filtrate is distilled off on the oil pump. The distillation residue is stirred with water and hexane. The aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane (3 phases). The middle phase is dried on the oil pump.
Ausbeute: 27,3 gYield: 27.3 g
1 H NMR(D2O) δ = 3,3-3,6 (m, 12H, CH2-Br und N-CH2),3,2 ( 2s, N-CH3 ),2,2-2,3 ( m,2H,aliphat. CH2 ), 1,6-1, 9 (m, 8H, aliphat.H), 1,2-1,5( m, 32H,aliphat.H)ppm. 1 H NMR (D 2 O) δ = 3.3-3.6 (m, 12H, CH 2 -Br and N-CH 2 ), 3.2 (2s, N-CH 3 ), 2.2-2 , 3 (m, 2H, aliphatic CH 2 ), 1.6-1, 9 (m, 8H, aliphatic.H), 1.2-1.5 (m, 32H, aliphatic.H) ppm.
Beispiel 48bExample 48b
Br-( CHBr- (CH
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
13,7 g (17,5 mMol) Produkt aus Beispiel 48a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 11,9 g (70 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 60°C geheizt. Nach 4 Tagen Rührzeit bei 70°C ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in etwa 300 ml Aceton langsam eingerührt. Nach 15 Minuten Rührzeit werden noch 200ml Hexan zugegeben, und es wird für weitere 10 Minuten gerührt. Der klare Überstand wird abdekantiert (verworfen), der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet.13.7 g (17.5 mmol) of product from Example 48a are dissolved in 50 ml of DMF. After the addition of 11.9 g (70 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide, the mixture is heated to 60.degree. After 4 days of stirring at 70 ° C, the reaction is complete according to the DC control. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in 50 ml dichloromethane and slowly stirred into about 300 ml acetone. After a stirring time of 15 minutes, 200 ml of hexane are added, and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The clear supernatant is decanted off (discarded) and the residue is dried on an oil pump.
Ausbeute: 14,0 gYield: 14.0 g
1-H NMR (D20) δ = 5,8 (s, 2H, Olefm-H ).5.5( s. 2H.01efm-H ).3.2-3,5 ( m. 20H. N- CH2),3,lund 3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m. 2H, aliph.H), 2,0 (m,4H,aliph.H),2,0 (s ,6H, C-CH3),l,7-l,9undl,3-l,5 (2m, 40H,aliphat.H)ppm. 1-H NMR (D 2 0) δ = 5.8 (s, 2H, olefin-H) .5.5 (s. 2H.01efm-H) .3.2-3.5 (m. 20H. N-CH 2 ) , 3, l and 3.2 (2s, 24H, N-CH 3 ), 2.3 (m. 2H, aliph.H), 2.0 (m, 4H, aliph.H), 2.0 (s, 6H, C-CH 3 ), l, 7-l, 9andl, 3-l, 5 (2m, 40H, aliphatic.H) ppm.
Beispiel 48cExample 48c
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
12,2 g (10,8 mMol) Produkt aus Beispiel 48b werden in 180 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 150mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2- yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 6 Minuten ist das Gemisch zu Gel erstarrt. Es werden 200 ml Wasser und 150 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.12.2 g (10.8 mmol) of product from Example 48b are dissolved in 180 ml of water and heated to 70 ° C. under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 150 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. After 6 minutes the mixture has solidified to gel. 200 ml of water and 150 mg of polymerization initiator are added, and the reaction mixture is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 4 hours of stirring at 70 ° C., 100 ml of saturated NaCl solution are added. After standing overnight, ultrafiltration is continued until the permeate is NaCl-free. The retentate is freeze-dried.
Ausbeute: 6,3 g Yield: 6.3 g
Beispiel 49aExample 49a
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
13,7 g (17,5 mMol) Produkt aus Beispiel 48a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 10,0 g (70 mMol) N'N-Dimethylaminoethylacrylat wird auf 60°C geheizt. Nach 4 Tagen Rührzeit bei 60°C ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 30 ml Propanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 400 ml Aceton langsam eingerührt. Nach 15 Minuten Rührzeit werden noch 300ml Hexan zugegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Der klare Überstand wird abdekantiert und der Rückstand an der ölpumpe getrocknet.13.7 g (17.5 mmol) of product from Example 48a are dissolved in 50 ml of DMF. After adding 10.0 g (70 mmol) of N'N-dimethylaminoethyl acrylate, the mixture is heated to 60.degree. After 4 days of stirring at 60 ° C., the reaction is complete after checking by TLC. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in 30 ml of propanol and 30 ml of dichloromethane and slowly stirred into about 400 ml of acetone. After a stirring time of 15 minutes, 300 ml of hexane are added and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The clear supernatant is decanted off and the residue is dried on an oil pump.
Ausbeute: 14.0 gYield: 14.0 g
1 -H NMR (D20) δ = 6,0-6,5 (m,6H, Olefin-H ),4,7( m,4H, O-CH, ), 3,8 (m, 4H,N-CH2)„3,4 (m. 12H. N-CH2).3.1und 3,2 (2s, 24H, N-CH3 ),2,3 (m, 2H, aliph.H), „l,7-l,9undl,3-l,5 (2m, 32H,aliphat.H)ppm. 1-H NMR (D 2 0) δ = 6.0-6.5 (m, 6H, olefin-H), 4.7 (m, 4H, O-CH,), 3.8 (m, 4H, N-CH 2 ) "3.4 (m. 12H. N-CH 2 ) .3.1 and 3.2 (2s, 24H, N-CH 3 ), 2.3 (m, 2H, aliph.H)," l, 7-l, 9 and 1, 3-l, 5 (2m, 32H, aliphatic.H) ppm.
Beispiel 49bExample 49b
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
13,7 g Verbindung aus Beispiel 49a werden in 300 ml Wasser unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 180 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 30 Minuten werden weitere 180 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. Nach 60 Minuten werden weitere 180 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. Nach 90 Minuten werden weitere 250 mg Polymerisationsinitiator zugegeben. Nach 4 Stunden werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben, wodurch die Lösung trübe wird. Der Ansatz wird nach Zusatz von weiterem Wasser ultrafiltriert, bis er NaCl-frei ist. Das Permeat wird gefriergetrocknet.13.7 g of the compound from Example 49a are heated to 70 ° C. in 300 ml of water under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 180 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. After 30 minutes, a further 180 mg of polymerization initiator are added. After 60 minutes, a further 180 mg of polymerization initiator are added. After 90 minutes, a further 250 mg of polymerization initiator are added. After 4 hours, 100 ml of saturated NaCl solution are added, which makes the solution cloudy. After adding more water, the mixture is ultrafiltered until it is NaCl-free. The permeate is freeze-dried.
Ausbeute: 8,5 gYield: 8.5 g
Analysenwerte :für C41 H92 N4 O4 Cl4 + 3 H20Analysis values: for C 41 H 92 N 4 O 4 Cl 4 + 3 H 2 0
berechnet C 54,7 H 11,0 N 6,2 gefunden C 55,1 H 11,0 N 6,1 Beispiel 50acalculated C 54.7 H 11.0 N 6.2 found C 55.1 H 11.0 N 6.1 Example 50a
Br- ( CH2 )— Br 12 + NH Br— ( CH2 ) •N ( CH2 ) - BrBr- (CH2) - Br 12 + NH Br— (CH2) • N (CH2) - Br
12 n12 n
BrBr
32,8 g (100 mMol) 1,12-Dibromdodecan werden im Stickstoffstoffstrom unter Erwärmen auf 30°C in 50ml absolutem DMF gelöst. Unter Rühren werden 2,4 g (33 mMol) Diethylamin zugegeben. und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. 1,0 g (33 mMol) Natriumhydrid (80%ig in öl ) werden portionsweise innerhalb 1 Stunde zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird das DMF an der ölpumpe abgezogen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Bromwasserstoffsäure stark sauer gestellt. Die trübe Lösung wird 3x mit Hexan extrahiert (3 Phasen: Hexan-öl-Wasser).Die Hexanphase wird verworfen. Die mittlere und untere Phase werden 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet und eingeengt, n hat einen mittleren Wert von 1.32.8 g (100 mmol) of 1,12-dibromo dodecane are dissolved in 50 ml of absolute DMF in a nitrogen stream while heating to 30 ° C. 2.4 g (33 mmol) of diethylamine are added with stirring. and stirred for 1 hour at room temperature. 1.0 g (33 mmol) of sodium hydride (80% in oil) are added in portions within 1 hour. After standing overnight, the DMF is drawn off on the oil pump. The residue is dissolved in water and made strongly acidic with hydrobromic acid. The cloudy solution is extracted 3 times with hexane (3 phases: hexane-oil-water). The hexane phase is discarded. The middle and lower phases are extracted 3 times with dichloromethane. The combined methylene chloride phases are dried and concentrated, n has an average value of 1.
Ausbeute: 19,3 gYield: 19.3 g
1 H-NMR ( DMSO ) δ = 3,5 ( t, 4H, CH2-Br ),2,9-3.3 ( 3m, 16 H, N-CH2 ), 1,8 (m, 4H, aliphat. CH2 ), 1,1-1,7 ( 4m, 72 H, aliphat.CH2, C-CH3 )ppm. 1 H NMR (DMSO) δ = 3.5 (t, 4H, CH 2 -Br), 2.9-3.3 (3m, 16 H, N-CH 2 ), 1.8 (m, 4H, aliphatic. CH 2 ), 1.1-1.7 (4m, 72 H, aliphatic CH 2 , C-CH 3 ) ppm.
δ Beispiel 50bδ Example 50b
Br — ( CH2Br - (CH2
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
9,5 g (9,8 Mol) Produkt aus Beispiel 50a werden in 50m! DMF gelöst. Nach Zugabe von 2,8g
Figure imgf000091_0002
9.5 g (9.8 mol) of product from Example 50a are in 50m! DMF solved. After adding 2.8g
(19,6mMol) N'N-Dimeihylarninoεthylacrylat wird auf 60°C geheizt. Nach 3 Tagen Rührzeit bei 60°C ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 300 ml(19,6mMol) N 'N-Dimeihylarninoεthylacrylat is heated to 60 ° C. After 3 days of stirring at 60 ° C., the reaction is complete after checking by TLC. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in 50 ml dichloromethane and in about 300 ml
Aceton langsam eingerührt. Nach 15 Minuten Rührzeit werden noch 200 ml Hexan zugegeben und es wird weitere 10 Minuten gerührt. Der klare Überstand wird abdekantiert (verworfen), der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet.Acetone slowly stirred in. After a stirring time of 15 minutes, 200 ml of hexane are added and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The clear supernatant is decanted off (discarded) and the residue is dried on an oil pump.
Ausbeute: 8,1g.Yield: 8.1g.
Es wird in 50 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 100 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 10 Minuten ist das Reaktionsgemisch zu Gel erstarrt. Es werden 150ml Wasser und 100mg Polymerisationsinitiator zugegeben.Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert , bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,7 g Beispiel 51aIt is dissolved in 50 ml of water and heated to 70 ° C. under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 100 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. After 10 minutes the reaction mixture has solidified to gel. 150 ml of water and 100 mg of polymerization initiator are added, and the reaction mixture is then homogenized using an ultra-stirrer. After a further 4 hours of stirring at 70 ° C, 100 ml of saturated NaCl solution are added. After standing overnight, ultrafiltration is continued until the permeate is NaCl-free. The retentate is freeze-dried. Yield: 5.7 g Example 51a
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
81,6 g (300 mMol) 1,8-Dibromoctan werden in 150 ml Toluol vorgelegt. Nach Zugabe von 2,4 g Tetrabutylammoniumchlorid (vakuumgetrocknet) wird auf 70°C geheizt. In 3 Portionen werden im 30 Minuten-Abstand 7,5 g (75 mMol) Acetylaceton und 60 g Kaliumcarbonat (getrocknet) zugegeben. Nach 5 Stunden Rührzeit bei 70°C ist die Reaktion laut DC- Kontrolle beendet. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und 2 mal mit Toluol extrahiert. Die getrocknete organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Überschuß von Dibromoctan an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand von 29 g wird über .eine Kieselgelsäule chromatographiert. Eluent: Hexan, später Hexan/Dichlormethan 1:1.81.6 g (300 mmol) of 1,8-dibromoctane are placed in 150 ml of toluene. After adding 2.4 g of tetrabutylammonium chloride (vacuum dried), the mixture is heated to 70.degree. 7.5 g (75 mmol) of acetylacetone and 60 g of potassium carbonate (dried) are added in 3 portions every 30 minutes. After 5 hours of stirring at 70 ° C, the reaction is complete according to the DC control. The cooled reaction mixture is mixed with water and extracted twice with toluene. The dried organic phase is concentrated on a rotary evaporator and the excess of dibromoctane is distilled off on an oil pump. The distillation residue of 29 g is chromatographed on a silica gel column. Eluent: hexane, later hexane / dichloromethane 1: 1.
Ausbeute: 9,2 g = 25%Yield: 9.2 g = 25%
•H-NMR: (CDC1 3 ) δ =3,4 ( t,4 H, CH2-Br ),2,l (s, 6 H , CH3CO ), 1-1,8 ( 4 m, 28 H, aliphat. CH2 )ppm. • H NMR: (CDC1 3 ) δ = 3.4 (t, 4 H, CH 2 -Br), 2.1 (s, 6 H, CH 3 CO), 1-1.8 (4 m, 28 H, aliphatic CH 2 ) ppm.
9t9t
Beispiel 51bExample 51b
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
Br" BrBr " Br
7,5 g (15,5 mMol) Produkt aus Beispiel 51a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,3 g (31 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 70°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit bei 70°C und 60 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 1 1 Hexan langsam eingerührt. Nach 1 ,5 Stunden Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert , der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.7.5 g (15.5 mmol) of product from Example 51a are dissolved in 50 ml of DMF. After adding 5.3 g (31 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide, the mixture is heated to 70.degree. After 8 hours of stirring at 70 ° C and 60 hours at room temperature, the reaction is complete according to the DC control. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in 50 ml of dichloromethane and slowly stirred into about 1 liter of hexane. After a stirring time of 1.5 hours, the clear supernatant is decanted off, the residue is dissolved in water and freeze-dried.
Ausbeute: 12,8gYield: 12.8 g
1 H-NMR (D2O ) δ = 5,4 und 5,8 (2 s,4 H, olefin. H ),3,2-3,4 ( m, 12H, N-CH2 ), 3,1 ( s, 12 H, N-CH3 ), 2,1 (s, 6 H, CH3-CO ), 1,9 ( s, 6H, CH3 ), 1,0 -2,0 (5 m, 32 H, aliphat. H )ppm. 1 H-NMR (D 2 O) δ = 5.4 and 5.8 (2 s, 4 H, olefin. H), 3.2-3.4 (m, 12H, N-CH 2 ), 3, 1 (s, 12 H, N-CH 3 ), 2.1 (s, 6 H, CH 3 -CO), 1.9 (s, 6H, CH 3 ), 1.0 -2.0 (5 m , 32 H, aliphatic. H) ppm.
Beispiel 51cExample 51c
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
Br Br Cl ClBr Br Cl Cl
12,8 g (15,6 mMol) Produkt aus Beispiel 51b werden in 100 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 120 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2- yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. 3 Minuten später beginnt das Polymer.auszufallen. Nach einer halben Stunde wird noch 120 mg Polymerisationsinitiator zugegeben und das Reaktionsgemisch mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.12.8 g (15.6 mmol) of product from Example 51b are dissolved in 100 ml of water and heated to 70 ° C. under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 120 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. The polymer begins to fail 3 minutes later. After half an hour, 120 mg of polymerization initiator is added, and the reaction mixture is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 4 hours of stirring at 70 ° C., 100 ml of saturated NaCl solution are added. After standing overnight, ultrafiltration is continued until the permeate is NaCl-free. The retentate is freeze-dried.
Ausbeute: 10,3 gYield: 10.3 g
Analysenwerte für C37 H74 N4 O4 Cl2 +4H20Analysis values for C 37 H 74 N 4 O4 Cl 2 + 4H 2 0
berechnet C 56,8 H 10,6 N 7,9 gefunden C 57,6 H 9,6 N 6,8 Beispiel 52acalculated C 56.8 H 10.6 N 7.9 found C 57.6 H 9.6 N 6.8 Example 52a
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
Br" Br" Br " Br "
7,5 g (15.5 mMol) Produkt aus Beispiel 51a werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,3 g (31 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)meüιacrylamid wird auf 70°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit bei 70°C und 60 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Reaktionsrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 1 1 Hexan langsam eingerührt. Nach 1,5 Stunden Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert, der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.7.5 g (15.5 mmol) of product from Example 51a are dissolved in 50 ml of DMF. After adding 5.3 g (31 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) meüιacrylamid is heated to 70 ° C. After 8 hours of stirring at 70 ° C and 60 hours at room temperature, the reaction is complete according to the DC control. The DMF is distilled off on the oil pump. The reaction residue is dissolved in 50 ml of dichloromethane and slowly stirred into about 1 liter of hexane. After stirring for 1.5 hours, the clear supernatant is decanted off, the residue is dissolved in water and freeze-dried.
Ausbeute; 11,8 gYield; 11.8 g
1H-NMR (DMSO) δ = 6,4 - 6,0 (m, 6 H, olefin H), 4,5 (m, 4H, O-CH2, 3,7 (m, 4 H, N-CH2), 3,1 (s, 12 H, N-CH3), 2,0 (s, 6 H, CH3-CO), 0,9 - 1,8 (4 m, 28 H, aliphat. H)ppm. Beispiel 52b1 H NMR (DMSO) δ = 6.4-6.0 (m, 6 H, olefin H), 4.5 (m, 4H, O-CH 2 , 3.7 (m, 4 H, N-CH) 2 ), 3.1 (s, 12 H, N-CH 3 ), 2.0 (s, 6 H, CH 3 -CO), 0.9-1.8 (4 m, 28 H, aliphatic. H ) ppm. Example 52b
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
Br Cl ClBr Cl Cl
BrBr
11,8 g (15,4 mMol) Produkt aus Beispiel 52a werden in 100 ml Wasser und 20 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 110mg 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. 3 Minuten später beginnt das Polymer auszufallen. Nach einer halben Stunde werden noch 110 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70CC werden 100ml gesättigte NaCl- Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl- frei ist. Das Retentat wurde gefriergetrocknet.11.8 g (15.4 mmol) of product from Example 52a are dissolved in 100 ml of water and 20 ml of methanol and heated to 70 ° C. under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 110 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. The polymer begins to precipitate 3 minutes later. After half an hour, 110 mg of polymerization initiator are added, and the reaction mixture is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 4 hours stirring at 70 C C 100 ml of saturated NaCl solution are added. After standing overnight, ultrafiltration is continued until the permeate is free of NaCl. The retentate was freeze-dried.
Ausbeute: 8,4 gYield: 8.4 g
Analysenwerte für C33 H^ N42 O6 Cl2 + 2 H20Analysis values for C 33 H ^ N 42 O 6 Cl 2 + 2 H 2 0
berechnet C 57,3 H 9,9 N 4,1 gefunden C 57,6 H 9,9 N 3,8 Beispiel 53a Jrcalculated C 57.3 H 9.9 N 4.1 found C 57.6 H 9.9 N 3.8 Example 53a Jr
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
73,2 g (300 mMol) 1,6-Dibromhexan wird in 150 ml Toluol vorgelegt. Nach Zugabe von 2,4 g Tetrabutylammoniumchlorid (vakuumgetrocknet) wird auf 70°C geheizt. Innerhalb einer Stunde werden 7,5 g (75mMol) Acetylaceton zugetropft und 60 g Kaliumcarbonat (getrocknet) portionsweise zugegeben. Nach 4 Stunden Rührzeit bei 70 - 80°C ist die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und 2x mit Toluol extrahiert. Die getrocknete organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Überschuß von Dibromhexan wird an der ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand von 25g wird über Kieselgel säulenchromatographiert. Eluent: Hexan, später Hexan/Dichlormethan 1:1.73.2 g (300 mmol) of 1,6-dibromohexane is placed in 150 ml of toluene. After adding 2.4 g of tetrabutylammonium chloride (vacuum dried), the mixture is heated to 70.degree. 7.5 g (75 mmol) of acetylacetone are added dropwise within one hour and 60 g of potassium carbonate (dried) are added in portions. After 4 hours of stirring at 70-80 ° C, the reaction is complete after checking by TLC. The cooled reaction mixture is mixed with water and extracted twice with toluene. The dried organic phase is concentrated on a rotary evaporator and the excess of dibromohexane is distilled off on an oil pump. The distillation residue of 25 g is column chromatographed on silica gel. Eluent: hexane, later hexane / dichloromethane 1: 1.
Ausbeute: 8,7 g - 27%Yield: 8.7 g - 27%
»H-NMR: (CDCl 3 ) δ =3,4 ( t,4 H, CH2-Br ),2,1 (s, 6 H , CH3CO ), 1-1,8 ( 4 m, 20 H, aliphat. CH2 )ppm. »H NMR: (CDCl 3 ) δ = 3.4 (t, 4 H, CH 2 -Br), 2.1 (s, 6 H, CH 3 CO), 1-1.8 (4 m, 20 H, aliphatic CH 2 ) ppm.
Beispiel 53b 3tExample 53b 3t
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
Br BrBr Br
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
Br Br er cιBr Br he cι
8,7 g (20,4 mMol) Produkt aus Beispiel 53a werden in 80 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 6,9 g (40,8 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl) methacrylamid wird auf 70°C geheizt. Nach 2 Tagen Rührzeit bei 70°C ist die Reaktion laut DC-Kontrolle beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und in ca. 11 Hexan langsam eingerührt. Nach 1 Stunde Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert, der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1 g8.7 g (20.4 mmol) of product from Example 53a are dissolved in 80 ml of DMF. After adding 6.9 g (40.8 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide, the mixture is heated to 70.degree. After 2 days of stirring at 70 ° C, the reaction is complete according to the DC control. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in 100 ml dichloromethane and slowly stirred into about 11 hexanes. After stirring for 1 hour, the clear supernatant is decanted off, the residue is dissolved in water and freeze-dried. Yield: 1 g
Η-NMR (D2O ) δ = 5,4 und 5,8 (2 s,4 H, olefin. H ),3,2-3,4 ( m, 12H, N-CH2 ), 3,1 ( s, 12 H, N-CH3 ), 2,1 (s, 6 H, CH3-CO ), 1,9 ( s, 6H, CH3 ), 1,0 -2,0 (5 m, 24 H, aliphat. H )ppm.Η NMR (D 2 O) δ = 5.4 and 5.8 (2 s, 4 H, olefin. H), 3.2-3.4 (m, 12H, N-CH 2 ), 3.1 (s, 12 H, N-CH 3 ), 2.1 (s, 6 H, CH 3 -CO), 1.9 (s, 6H, CH 3 ), 1.0 -2.0 (5 m, 24 H, aliphatic H) ppm.
Die Polymerisation wird wie in Beispiel 52b durchgeführt und liefert 13 g Polymer. Beispiel 54a 3The polymerization is carried out as in Example 52b and gives 13 g of polymer. Example 54a 3
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
Es werden 6,6 g (18,5 mMol) Dibromtetradecan, 10,1 g (45 mMol) Methacrylsäure-N [3-(4- methyl-piperazino) propyl] amid und 0,5g Hydrochinon in 20 ml DMF gelöst und unter Stickstoff bei 40°C gerührt. Nach 3 weiteren Tagen Rührzeit bei 55°C wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit ca. 30 ml Aceton gerührt und dabei auf -70°C gekühlt. Der Acetonüberstand wird abgegossen. Nach 5 -maligem Wiederholen der Prozedur wird der Rückstand getrocknet. Auswaage 7 g6.6 g (18.5 mmol) of dibromotetradecane, 10.1 g (45 mmol) of methacrylic acid-N [3- (4-methyl-piperazino) propyl] amide and 0.5 g of hydroquinone are dissolved in 20 ml of DMF and added Nitrogen stirred at 40 ° C. After stirring for a further 3 days at 55 ° C., the solution is concentrated in vacuo. The residue is stirred with about 30 ml of acetone and cooled to -70 ° C. The acetone supernatant is poured off. After repeating the procedure 5 times, the residue is dried. Weighing out 7 g
1H-NMR (DMSO ) δ = 5,3 und 5,6 (2 s,4 H, olefin. H ),3,0 (s,6H, N-CH3 ),1,6, 1,2, 2,4, 2,6, 2,7, 3,1 und 3,3 (7m, aliphat. CH2 ) 1,8 (s,6H, CH3 ).ppm. 1H-NMR (DMSO) δ = 5.3 and 5.6 (2 s, 4 H, olefin. H), 3.0 (s, 6H, N-CH 3 ), 1.6, 1.2, 2 , 4, 2.6, 2.7, 3.1 and 3.3 (7m, aliphatic CH 2 ) 1.8 (s, 6H, CH 3 ) .ppm.
Beispiel 54b 98Example 54b 98
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
Br BrBr Br
Es werden 7g Produkt aus Beispiel 54a in 40 ml Wasser gelöst und unter Zusatz von 150 mg Initiator wie im Beispiel 53b polymerisiert. Am Ende wird auf der Nutsche chloridfrei gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Nach dem Mahlen erhält man 3,9 g braunes Pulver. 7 g of product from Example 54a are dissolved in 40 ml of water and polymerized with the addition of 150 mg of initiator as in Example 53b. At the end, the filter is washed free of chloride on the suction filter and dried in a desiccator. After grinding, 3.9 g of brown powder are obtained.
Beispiel 55a 95Example 55a 95
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
27,5 g (93 mMol) 9-Bromnonanoltrimethylsilyläther werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf Rückflußtemperatur erhitzt. 19,9 g (106 mMol) N-Bromsuccinimid und 1,5 g (9,3 g) Azoisobutyronitril werden in kleinen Portionen im 5 Minutenabstand innerhalb einer Stunde zugegeben. Solange im DC noch Edukt zu sehen ist, werden weiteres N- Bromsuccinimid und Azoisobutyronitril im Abstand von 10 -Minuten zugegeben. Es wird danach für 1 Stunde bei Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand werden unter Rühren ca. 500 ml Hexan zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es werden 29 g einer öligen Flüssigkeit erhalten. Nach Säulenchromatographie ( Eluent :Hexan/Dichlormethan 8:2 , später 1 :1 , Adsorbens: Kieselgel ) werden 7,2 g Produkt erhalten..27.5 g (93 mmol) of 9-bromononanol trimethylsilyl ether are dissolved in 250 ml of carbon tetrachloride and heated to the reflux temperature. 19.9 g (106 mmol) of N-bromosuccinimide and 1.5 g (9.3 g) of azoisobutyronitrile are added in small portions every 5 minutes within an hour. As long as the educt can still be seen in the TLC, further N-bromosuccinimide and azoisobutyronitrile are added at intervals of 10 minutes. It is then stirred at reflux for 1 hour. After cooling, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated. About 500 ml of hexane are added to the residue with stirring. The precipitate that forms is filtered off with suction and the filtrate is concentrated. 29 g of an oily liquid are obtained. After column chromatography (eluent: hexane / dichloromethane 8: 2, later 1: 1, adsorbent: silica gel), 7.2 g of product are obtained.
1H-NMR (CDC13 ) δ= 4,0 (t, 2H, .,OCH2 ), 3,4 (t,4H, BrCH2 ), 2,3 (t, 2H, CH2CO ), 1,2-1,9 (4m, 26 H, aliphat. CH2 )ppm. 1H-NMR (CDC1 3 ) δ = 4.0 (t, 2H,., OCH 2 ), 3.4 (t, 4H, BrCH 2 ), 2.3 (t, 2H, CH 2 CO), 1, 2-1.9 (4m, 26H, aliphatic. CH 2 ) ppm.
/0O/ 0O
Beispiel 55bExample 55b
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
7,6 g (17,2 mMol) Produkt aus Beispiel 55a werden in 100ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 5,8 g (34,4 mMol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird auf 50°C geheizt. Nach 3 Tagen Rührzeit bei 50°C ist die Reaktion beendet. Das DMF wird an der Ölpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Dichlormethan gelöst und langsam in Hexan eingerührt. Nach einiger Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert (verworfen).Der Rückstand wird noch ein zweites Mal wie beschrieben umgefällt , dann in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.7.6 g (17.2 mmol) of product from Example 55a are dissolved in 100 ml of DMF. After adding 5.8 g (34.4 mmol) of N- (3-N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide, the mixture is heated to 50.degree. After 3 days of stirring at 50 ° C, the reaction is complete. The DMF is distilled off on the oil pump. The distillation residue is dissolved in dichloromethane and slowly stirred into hexane. After some stirring, the clear supernatant is decanted (discarded). The residue is reprecipitated a second time as described, then dissolved in water and freeze-dried.
Ausbeute: 12,2 gYield: 12.2 g
H-NMR (CDC13 ) δ= 5,5 und 5,8( (2s, 4H,olefin.H ),4,1 (t, 2H, .,OCH2 ) 3,0- 3,4 (2m,12H, NCH2 ),3,1 (s, 12H, N-CH3), 2,4 (t, 2H, CH2CO ), 1,4-2,0 (3m, 30 H, aliphat. CH2 ) , 2,0 (s, 6H, CH3 )ppm. H-NMR (CDC1 3 ) δ = 5.5 and 5.8 ((2s, 4H, olefin.H), 4.1 (t, 2H,., OCH 2 ) 3.0-3.4 (2m, 12H, NCH 2 ), 3.1 (s, 12H, N-CH 3 ), 2.4 (t, 2H, CH 2 CO), 1.4-2.0 (3m, 30 H, aliphatic. CH 2 ), 2.0 (s, 6H, CH 3 ) ppm.
Beispiel 55c lo iExample 55c lo i
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
Cl ClCl Cl
12,2 g Produkt aus Beispiel 55b werden in 80 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Durch Zugabe von 120 mg 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 20 Minuten beginnt die Polymerisation. Nach 30 Minuten werden 20 ml Wasser und 120 mg Polymerisationsinitiator zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit dem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 4 Stunden Rührzeit bei 70°C werden 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird über eine G4-Fritte abgesaugt und mit weiteren 100ml gesättigter NaCl-Lösung gerührt .Danach wird abgesaugt.. Hierauf wird solange ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl- frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.12.2 g of product from Example 55b are dissolved in 80 ml of water and heated to 70 ° C. under nitrogen. The polymerization is initiated by adding 120 mg of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. The polymerization begins after 20 minutes. After 30 minutes, 20 ml of water and 120 mg of polymerization initiator are added, and the reaction mixture is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 4 hours of stirring at 70 ° C, 100 ml of saturated NaCl solution are added. After standing overnight, it is suctioned off through a G4 frit and stirred with a further 100 ml of saturated NaCl solution. Then it is suctioned off. Ultrafiltration is then continued until the permeate is free of NaCl. The retentate is freeze-dried.
Ausbeute: 9,6 g Yield: 9.6 g
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
Es wird wie in Beispiel 45b vorgegangen, jedoch unter Verwendung von 2-Dimethyl- aminoethylacrylat. n = 2 The procedure is as in Example 45b, but using 2-dimethylaminoethyl acrylate. n = 2
Beispiel 57a \0^Example 57a \ 0 ^
Br— ( CH2 )Br— (CH2)
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
35 g Dibromdodecan und 3,3 g Dimethylaminhydrochlorid werden in 70 ml abs. DMF bei Raumtemperatur vorgelegt. 3,3 g NaH ( 80%-ig, in Öl ) werden portionsweise bei 25-35°C zugegeben. Danach wird 5 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 60°C gerührt.Nach Abkühlen wird in wäßrige HBr eingerührt und mit iso-Hexan extrahiert. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird eingeengt.Nach mehrfachem Ausrühren des Rückstandes mit Diethylether und Trocknen im Vakuum bleiben 41,7 g Rückstand.35 g of dibromo dodecane and 3.3 g of dimethylamine hydrochloride are abs in 70 ml. DMF submitted at room temperature. 3.3 g NaH (80%, in oil) are added in portions at 25-35 ° C. The mixture is then stirred for 5 hours at room temperature and 6 hours at 60 ° C. After cooling, it is stirred into aqueous HBr and extracted with iso-hexane. The mixture is then extracted with dichloromethane. The dichloromethane is concentrated. After stirring the residue several times with diethyl ether and drying in vacuo, 41.7 g of residue remain.
Die Auswertung des Verhältnisses der CH2-Br- Protonen zu den N-CH3 Protonen ergibt für n einen mittleren Wert von 3-4. The evaluation of the ratio of the CH 2 -Br protons to the N-CH 3 protons gives an average value of 3-4 for n.
Beispiel 57b lolfExample 57b lolf
Figure imgf000106_0001
g Gemisch aus Beispiel 57a, 18,6 g N,N-Dimethylaminoethylacrylat und 0,5 g Hydrochinon werden in 50 ml DMF vorgelegt. Danach wird 20 Stunden bei 75°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrfach mit Aceton ausgerührt. Der zähe braune Rückstand (37 g) wird in Wasser unter Stickstoff auf 50°C erwärmt, wobei er in Lösung geht. Durch Zugabe von 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2- yl)propan]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet und nach der üblichen Methode durchgeführt. Dann wird gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Der nach dem Verrühren entstehende Niederschlag wird abgesaugt, NaCl-frei gewaschen, und die gelartige Masse wird ultrafiltriert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 21 g Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin im in vivo-Test:
Figure imgf000106_0001
g of mixture from Example 57a, 18.6 g of N, N-dimethylaminoethyl acrylate and 0.5 g of hydroquinone are placed in 50 ml of DMF. The mixture is then stirred at 75 ° C for 20 hours. The DMF is distilled off in vacuo. The residue is stirred several times with acetone. The viscous brown residue (37 g) is heated in water under nitrogen to 50 ° C, whereby it goes into solution. By adding 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, the polymerization is initiated and carried out by the customary method. Then saturated NaCl solution is added. The precipitate formed after stirring is filtered off, washed free of NaCl, and the gel-like mass is ultrafiltered. The residue is freeze-dried. Yield: 21 g Proof of the superiority of the polymers according to the invention over cholestyramine in the in vivo test:
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin konnte am in-vivo-Model „Golden Syrian Hamster" gezeigt werden. Beispielhaft wurden dazu die erfindungsgemäßen Polymere aus Beispiel 2b und aus Beispiel 3b im Vergleich mit Cholestyramin getestet. Dazu wurden die nachfolgend beschriebenen Versuche durchgeführt.The superiority of the polymers according to the invention over cholestyramine could be demonstrated by the in vivo model "Golden Syrian Hamster". For this purpose, the polymers according to the invention from example 2b and from example 3b were tested in comparison with cholestyramine. For this purpose, the experiments described below were carried out.
Neun Gruppen von syrischen Goldhamstern wurden 21 Tage lang mit unterschiedlichem Futter ernährt. Cholesterin, die Verbindung aus Beispiel 2b, die Verbindung aus Beispiel 3b und Cholestyramin wurden ins Futter gemischt und den Nine groups of Syrian Syrian hamsters were fed different foods for 21 days. Cholesterol, the compound from Example 2b, the compound from Example 3b and cholestyramine were mixed into the feed and the
Tieren ad libitum angeboten. Auffälligkeiten im Futterverbrauch konnte bei keiner der Behandlungsgruppen festgestellt werden. Die Körpergewichtsentwicklung war bei allen Gruppen vergleichbar.Animals offered ad libitum. Abnormalities in feed consumption could not be found in any of the treatment groups. Body weight gain was comparable in all groups.
Gruppen Futter Anzahl der TiereGroups feed number of animals
Grp. 1 Kontrolle Teklad 8604 n=6 Grp. 2 T 8604 + 0.1 % Cholesterin n=5 Grp. 3 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.50 % Cholestyramin n=5 Grp. 4 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 1.00 % Cholestyramin n=6 Grp. 5 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.25 % Beispiel 3b n=5 Grp. 6 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.50 % Beispiel 3b n=5 Grp. 7 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 1.00 % Beispiel 3b n=6 Grp. 8 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.25 % Beispiel 2b n=5 Grp. 9 T 8604 + 0.1 % Cholesterin + 0.50 % Beispiel 2b n=5Group 1 control Teklad 8604 n = 6 group 2 T 8604 + 0.1% cholesterol n = 5 group 3 T 8604 + 0.1% cholesterol + 0.50% cholestyramine n = 5 group 4 T 8604 + 0.1% cholesterol + 1.00% cholestyramine n = 6 group 5 T 8604 + 0.1% cholesterol + 0.25% example 3b n = 5 group 6 T 8604 + 0.1% cholesterol + 0.50% example 3b n = 5 group 7 T 8604 + 0.1% cholesterol + 1.00% example 3b n = 6 groups 8 T 8604 + 0.1% cholesterol + 0.25% example 2b n = 5 groups 9 T 8604 + 0.1% cholesterol + 0.50% example 2b n = 5
Am Ende der 21 Tage wurde der Plasmacholesteringehalt sowie die 7-α- Hydroxylaseaktivität bestimmt:At the end of the 21 days, the plasma cholesterol content and the 7-α-hydroxylase activity were determined:
A) Bestimmung des PlasmacholesteringehaltsA) Determination of the plasma cholesterol content
Die Bestimmung des Plasmacholesteringehalts erfolgte unter Verwendung desThe plasma cholesterol content was determined using the
Plasmacholesterinessays der Firma Sigma (Best. Nr. 352-100, Katalog von 1996) mit dem Cholesterin Calibrator (Best. Nr. C7921 , Katalog von 1996).Plasma cholesterol assays from Sigma (order no. 352-100, catalog from 1996) with the cholesterol calibrator (order no. C7921, catalog from 1996).
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Bestimmung.Table 1 shows the results of the determination.
Tabelle 1.Table 1.
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 10%igeWhile 0.5% cholestyramine (group 3) only a 10%
Plasmacholθsterinreduktion bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 41 %ige Reduktion und mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 27%ige Reduktion bewirkt werden.Plasma cholesterol reduction caused a 41% reduction with the same dose of the compound from Example 3b (Group 6) and a 27% reduction with the same dose of the compound from Example 2b (Group 9).
B) Bestimmung der 7-α-HydroxylaseaktivitätB) Determination of the 7-α-hydroxylase activity
Präparation der 7-α-Hydroxylase MikrosomenPreparation of the 7-α-hydroxylase microsomes
neue Präparation: ( aus Journal of Biol.Chem. Vol.205, 1990, S. 4541-4546 :new preparation: (from Journal of Biol.Chem. Vol. 205, 1990, pp. 4541-4546:
Purification of 7-alpha Hydroxylase from Human and Rat Liver ...)Purification of 7-alpha hydroxylase from Human and Rat Liver ...)
Puffer A:Buffer A:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 (17,4 g / 1 )100 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 7.4 (17.4 g / 1)
1 ,5% Kaliumchlorid ( 15 g / 1 )1.5% potassium chloride (15 g / 1)
50 mM Natriumfluorid ( 2,1 g / 1 )50 mM sodium fluoride (2.1 g / 1)
Puffer B:Buffer B:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 5,4 (4,35 g / 250 ml )100 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 5.4 (4.35 g / 250 ml)
5 mM DTT (Dithiothreitol) ( 0,1925 g / 250 ml )5 mM DTT (dithiothreitol) (0.1925 g / 250 ml)
1 mM EDTA (Ethylendiamin-tetraacetat, Na-Salz 0,0925 g / 250 ml )1 mM EDTA (ethylenediamine tetraacetate, Na salt 0.0925 g / 250 ml)
50 mM Natriumfluorid ( 0,525 g / 250 ml )50 mM sodium fluoride (0.525 g / 250 ml)
Präparationsvorgang bei 4 °C.Preparation process at 4 ° C.
Nach Entnahme der Leber diese in kalter 0,9%iger wäßriger Natriumchlorid-Lösung waschen. Das benötigte Leberstückchen in ein eisgekühltes UZ Röhrchen geben. (Kontron Polycarbonat 38,5 ml )After removing the liver, wash it in cold 0.9% aqueous sodium chloride solution. Place the required liver pieces in an ice-cooled UZ tube. (Kontron polycarbonate 38.5 ml)
Die Leber wird mit 5 ml Puffer A pro g Leber mit einem Ultraturrax zerkleinert. Kleiner Turraxstab , Einstellung: Rot = 13500 min"1 The liver is crushed with 5 ml of buffer A per g of liver with an Ultraturrax. Small Turrax rod, setting: red = 13500 min "1
Das Homogenat wird bei 10.000 x g für 20 min. bei 4 °C zentrifugiert. UZ : TFT 55.38 = 10.000 rpm Sorvall : SA34 = 10.000 rpmThe homogenate is at 10,000 x g for 20 min. Centrifuged at 4 ° C. UZ: TFT 55.38 = 10,000 rpm Sorvall: SA34 = 10,000 rpm
Der Überstand wird in ein sauberes UZ Röhrchen überführt , das Pellet verworfen. Röhrchen mit Puffer A auffüllen , austarieren ( ± 0,05g ) Zentrifugieren bei 100.000 x g , 1 ,5 Stunden , 4 °C TFT 55.38 = 32.000 rpmThe supernatant is transferred to a clean UZ tube, the pellet is discarded. Fill tubes with buffer A, balance (± 0.05g) centrifugation at 100,000 x g, 1, 5 hours, 4 ° C TFT 55.38 = 32,000 rpm
Den Überstand verwerfen.Discard the supernatant.
Das Pellet nun in 1 ml Puffer B pro g Leber aufnehmen Kleiner Turraxstab , Einstellung: Gelb = 8000 min"1 (Wenn man das Pellet mit dem Ultraturrax nicht ohne Schäumen homogen bekommt , nehme man eine 22 G Kanüle und ziehe die Suspension 2-3 mal durch.)Now take up the pellet in 1 ml buffer B per g liver. Small Turrax rod, setting: yellow = 8000 min "1 (If the Ultraturrax does not give the pellet homogeneous without foaming, take a 22 G cannula and pull the suspension 2-3 times.)
Aliquots von 500μl in flüssigem Stickstoff schockfrieren und bei -80 °C lagern. Zusätzlich ein Aliquot von 100μl für Proteinbestimmung.Freeze aliquots of 500μl in liquid nitrogen and store at -80 ° C. Additionally an aliquot of 100μl for protein determination.
Messung der 7-α-Hydroxylaseaktivität in Lebermikrosomen mittels HPLCMeasurement of 7-α-hydroxylase activity in liver microsomes using HPLC
Mikosomenproben vorsichtig 2 mal durch eine 1ml Spritze mit Kanüle Nr. 18 ( 26 G ) ziehen 200μl Mikrosomenlösung bei Hamster und 75μl Mikrosomenlösung bei Ratten einsetzen. Restliche Mikrosomenlösung für Proteinbestimmung (nach BCA,1 :20 verdünnt) aufbewahren.Carefully draw microsome samples twice through a 1 ml syringe with cannula No. 18 (26 G). Use 200μl microsome solution in hamsters and 75μl microsome solution in rats. Keep remaining microsome solution for protein determination (BCA diluted 1:20).
Ansatz im Thermomixer 37 °C unter ständigem Schütteln ( auf Stellung 12 ) 200 μl Mikrosomenlösung in ein Eppendorf geben und mit Puffer 1 auf 1 ml auffüllenMix in a 37 ° C thermomixer with constant shaking (at position 12) Place 200 μl microsome solution in an Eppendorf and make up to 1 ml with buffer 1
(Doppelbestimmung). Zugabe von 20 μl Cholesterin - Cyclodextrinlösung (CD):(Double determination). Add 20 μl cholesterol - cyclodextrin solution (CD):
Inkubation 10 Minuten (bei Ratten ohne CD)Incubation 10 minutes (in rats without CD)
Zugabe von 200 μl frisch angesetzter Regenerationslösung : Inkubation 20 Minuten Zugabe von 60 μl Stopplösung kurz schüttelnAdd 200 μl of freshly prepared regeneration solution: incubation 20 minutes. Shake briefly. Add 60 μl of stop solution
100μl 0,1% Cholesterinoxidaselösung zupipettieren Inkubation 15 MinutenAdd 100μl 0.1% cholesterol oxidase solution to incubation for 15 minutes
Danach in Schliffröhrchen ,in dem 2ml Ethanol vorgelegt wurde, geben.Then put in a tube in which 2 ml of ethanol was placed.
Röhrchen vortexen.Vortex tubes.
Jetzt 3mal mit 6 ml Petrolether extrahieren. Bei jeder Extraktion das Röhrchen 1 Minute schütteln/vortexen ,dann ca. 5 Minuten bei 4 °C 1000rpm zentrifugieren, die Überstände werden in einem anderenNow extract 3 times with 6 ml of petroleum ether. With each extraction, shake / vortex the tube for 1 minute, then centrifuge for approx. 5 minutes at 4 ° C for 1000 rpm, the supernatants are in a different one
Röhrchen vereinigt und jeweils im Heizblock bei 40 °C unter Zufuhr von Luft eingedampft.Tubes combined and evaporated in the heating block at 40 ° C with the addition of air.
Getrocknetes Extrakt in 1ml Petrolether aufnehmen und in ein Eppendorfhütchen geben.Take up the dried extract in 1 ml of petroleum ether and place in an Eppendorf cone.
Erneut eindampfen.Evaporate again.
Extrakt in 120 μl 60% Acetonitril / 30% Methanol / 10% Chloroform aufnehmen fürTake up extract in 120 μl 60% acetonitrile / 30% methanol / 10% chloroform for
10min bei 40 °C im Thermomixer schütteln, vortexen, dann kurz abzentrifugieren.Shake for 10 minutes at 40 ° C in a thermomixer, vortex, then centrifuge briefly.
Extrakte in Plastikvials für HPLC geben mit Alukappen schließen. Als Standard : 30μl 7 Hydroxycholesterin Lösung +30μl 7-α-HydroxycholesterinPlace extracts in plastic vials for HPLC and close with aluminum caps. As standard: 30μl 7 hydroxycholesterol solution + 30μl 7-α-hydroxycholesterol
Lösung ( oxidiert ) mit 60μl Lösemittel mischen.Mix solution (oxidized) with 60μl solvent.
HPLC Laufmittel : 70% Acetonitril / 30 % Methanol ( evtl. 80% Acetonitril / 20%HPLC mobile phase: 70% acetonitrile / 30% methanol (possibly 80% acetonitrile / 20%
Methanol )Methanol)
Lauflänge: 40 Minuten, 240nm, 0,01 AUFS.Running length: 40 minutes, 240nm, 0.01 AUFS.
Berechnung der Peaks:Calculation of the peaks:
Interner Standard 7-α-Hydroxycholesterin = 1 μg eingesetzte MengeInternal standard 7-α-hydroxycholesterol = 1 μg amount used
Area Standard z.B. = 496543 = 1 μgArea standard e.g. = 496543 = 1 µg
Area Probe z.B. 68807 = X X = 0, 139 μg 7-α-HydroxycholesterinArea Probe e.g. 68807 = X X = 0, 139 µg 7-α-hydroxycholesterol
Berechnung der eingesetzten Proteinmenge : z.B. 10mg / ml (nach Proteinbestimmung) x 200μl (einges. Proteinlsg.) : 1000 = 2mg Protein Umrechnung nach nmol Enzymaktivität pro mg Protein in der Stunde ( 7 Alpha MW 403 g / mol )Calculation of the amount of protein used: e.g. 10mg / ml (after protein determination) x 200μl (included protein solution): 1000 = 2mg protein Conversion according to nmol enzyme activity per mg protein per hour (7 alpha MW 403 g / mol)
0,139μg X 3( weil nur 20 min. Inkubiert ) : eingesetzte Proteinmenge z.B. 2mg = 0,208 μg X1000 = 208 ng / mg / h0.139μg X 3 (because only 20 min.incubated): amount of protein used e.g. 2mg = 0.208 μg X1000 = 208 ng / mg / h
403 ng = 1 nmol 208 ng = 0,516 nmol403 ng = 1 nmol 208 ng = 0.516 nmol
0,516 nmol / mg / h0.516 nmol / mg / h
Puffer 1 ( Aufzubewahren bei 4 °C )Buffer 1 (to be stored at 4 ° C)
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,2 ( 8,7g / 500 ml ) 50 mM Na F ( 1 ,05 g / 500ml ) 5 mM DTT ( 0,385 g / 500ml ) 1 mM EDTA ( 0,186 g / 500ml ) 20 % Glycerin ( 100g / 500ml )100 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 7.2 (8.7 g / 500 ml) 50 mM Na F (1.05 g / 500 ml) 5 mM DTT (0.385 g / 500 ml) 1 mM EDTA (0.186 g / 500 ml) 20% glycerol (100g / 500ml)
0,015 % CHAPS (3-[(Cholamid)dimethylammonio]-1-propansulfonat ( 0,076g / 500ml)0.015% CHAPS (3 - [(cholamide) dimethylammonio] -1-propanesulfonate (0.076g / 500ml)
Puffer 2 ( Aufzubewahren bei 4 °C )Buffer 2 (to be stored at 4 ° C)
10 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 ( 0,174 g / 100 ml10 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 7.4 (0.174 g / 100 ml
1 mM DTT ( 0,015 g / 100 ml )1 mM DTT (0.015 g / 100 ml)
20% Glycerin ( 20 g / 100 ml )20% glycerin (20 g / 100 ml)
Cholesterin - Cyclodextrinlösung ( Aufzubewahren bei 4 °C ) 1 mg / ml Cholesterin in 45 % Hydroxypropyl Cyclodextrin (4,5g Cyclodextrin mit ca. 3ml bidestilliertem Wasser in 10ml Meßkolben rühren bis es gelöst ist + 10mg Cholesterin über Nacht in Kühlraum rühren ( sehr schlecht löslich ), dann auf 10ml auffüllen).Cholesterol - cyclodextrin solution (to be stored at 4 ° C) 1 mg / ml cholesterol in 45% hydroxypropyl cyclodextrin (stir 4.5g cyclodextrin with approx soluble), then fill up to 10ml).
Regenerationspuffer ( immer frisch ! ) 10 mM Na-Isocitrat ( 25,8 mg / 2 ml ) 10 mM Magnesiumchlorid ( 20,3 mg / 2 ml )Regeneration buffer (always fresh!) 10 mM Na isocitrate (25.8 mg / 2 ml) 10 mM magnesium chloride (20.3 mg / 2 ml)
1 mM NADPH ( 8,3 mg / 2 ml )( ß-Nicotinamidadenindinucleotidphosphat, reduziertes Na4-Salz)1 mM NADPH (8.3 mg / 2 ml) (ß-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced Na 4 salt)
0,15 U Isocitrat-Deydrogenase ( 50 μl / 2 ml )0.15 U isocitrate dehydrogenase (50 μl / 2 ml)
Isocitrat-Dehydrogenase ( -20 °C )Isocitrate dehydrogenase (-20 ° C)
Eine Flasche( 50 U ) in 1 ml Puffer 1 + 600 μl Glycerin aufnehmen.Take up a bottle (50 U) in 1 ml buffer 1 + 600 μl glycerol.
Stopplösung ( Aufzubewahren bei - 20 °C )Stop solution (to be stored at - 20 ° C)
20 % Cholsäure Na-Salz die pro 60 μl 1 μg 7-OH-CH ( Interner Standard ) enthält.20% cholic acid Na salt containing 1 μg 7-OH-CH (internal standard) per 60 μl.
Von 7-OH-CH ( 7-Hydroxycholesterin )eine 1 mg / ml Lösung in Ethanol herstellen.Prepare a 1 mg / ml solution in ethanol of 7-OH-CH (7-hydroxycholesterol).
1000 mg Cholsäure in 3 ml destilliertem H2O lösen dazu 83,33 μl 1mg / ml 7-OH-1000 mg cholic acid in 3 ml distilled H 2 O dissolve 83.33 μl 1 mg / ml 7-OH-
CH-Lösung geben und mit Ethanol auf 5 ml auffüllen.Add CH solution and make up to 5 ml with ethanol.
( 83,33μl = 83,33 μg in 5 ml Stopplösung = 1 μg in 60 μl Stopplösung )(83.33μl = 83.33 μg in 5 ml stop solution = 1 μg in 60 μl stop solution)
0, 1 % Cholesterinoxydase ( Aufzubewahren bei - 20 °C ) 1 mg / ml Lösung in Puffer 2.0.1% cholesterol oxidase (to be stored at - 20 ° C) 1 mg / ml solution in buffer 2.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der 7-α-Hydroxylaseaktivitätsbestimmung.Table 2 shows the results of the 7-α-hydroxylase activity determination.
Tabelle 2:Table 2:
Figure imgf000113_0001
Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 7-a-
Figure imgf000113_0001
While 0.5% cholestyramine (Group 3) only a 7-a-
Hydroxylaseaktivitätssteigerung von 19% bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 207%ige und mit der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 280%ige Aktivitätssteigerung bewirkt werden.Hydroxylase activity increased by 19%, with the same dose of the compound from Example 3b (Group 6) a 207% and with the compound from Example 2b (Group 9) a 280% increase in activity was achieved.
Die Messung der Adsorptionsaktivität der erfindungsgemäßen Polymere in bezug auf Gallensäure kann in einem in vitro Modell vorgenommen werden. Dazu wird die Substanz in einer wäßrigen Salzlösung, die den Verhältnissen im Dünndarm nahekommt, mit Glyko- und Taurocholsäure für eine bestimmte Zeit gerührt oder geschüttelt, und nach Filtration oder Zentrifugation werden die in der Lösung verbliebenen Mengen an Gallensäuren mittels HPLC bestimmt. Durch Rühren des Rückstandes mit wäßriger Salzlösung und Bestimmung der freigesetzten Gallensäuren in der Salzlösung mittels HPLC wird die Festigkeit der Adsorption bestimmt. The adsorption activity of the polymers according to the invention in relation to bile acid can be measured in an in vitro model. For this purpose, the substance is stirred or shaken in an aqueous saline solution, which approximates the conditions in the small intestine, with glyco- and taurocholic acid, and after filtration or centrifugation, the amounts of bile acids remaining in the solution are determined by HPLC. The strength of the adsorption is determined by stirring the residue with aqueous salt solution and determining the bile acids released in the salt solution by means of HPLC.
Gallensäuredesorption VersuchsbedingungenBile acid desorption test conditions
: Gebrauchslösungen a: Standardlösung: wie bei der Adsorptionsbestimmung b:Salzlösung:StandardIösung ohne Gallensäuren: Working solutions a: standard solution: as for the adsorption determination b: saline solution: standard solution without bile acids
NaCl 8,00 g/1 137,00 mmoVlNaCl 8.00 g / 1 137.00 mmoVl
KC1 0,20 g/1 2,70 mmol/1KC1 0.20 g / 1 2.70 mmol / 1
NajHPO^ 21^0 1,40 g/1 8,00 mmol/1 KH2P04 0,20 g/1 1,45 mmol/1Na j HPO ^ 21 ^ 0 1.40 g / 1 8.00 mmol / 1 KH 2 P0 4 0.20 g / 1 1.45 mmol / 1
:Durch Qhrung: By qhrung
Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß man eine Konzentration von 5 mg Probe/ml Standardlösung bat. (50 mg/lOml).The polymer sample is weighed and the standard solution is added so that a concentration of 5 mg sample / ml standard solution is requested. (50 mg / lOml).
Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird sie filtriert über Membranfiltration (0,45μm). A:Fütrat:Adsorpüonbestimmung B:Filterkuchen Filter mit Filterkuchen in ein Glasgefäß geben.This solution is stirred for 2 hours at room temperature. Then it is filtered through membrane filtration (0.45 μm). A: Feed rate: adsorbent determination B: filter cake Place filter with filter cake in a glass vessel.
Gleiche Volumina Salzlösung wie Standardlösung zugeben. 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach filtrieren über Membranfiltration. a:FUtrat:Desorpύonbestimmung b:Füterkuchen:Vorgang wiederholen wie B.Add the same volumes of salt solution as the standard solution. Stir for 2 hours at room temperature. Then filter through membrane filtration. a: FUtrat: Desorpύon determination b: Feed cake: repeat process as B.
Manche Polymerproben lassen sich schwer filtrieren oder kleben an der Wand. In diesem Fall wird die Lösung bei 4500 U/min zentrifugiert anstatt filtriert. :HPLC-MessungSome polymer samples are difficult to filter or stick to the wall. In this case the solution is centrifuged at 4500 rpm instead of filtered. : HPLC measurement
Säule: RP 18 Licrospher 5μm (250 x 4 mm)Column: RP 18 Licrospher 5μm (250 x 4 mm)
Eluent: 900 ml Acetonitril 1100 ml H20 6,8 g Teü butylaπimoniumhydrogensulfatEluent: 900 ml acetonitrile 1100 ml H 20 6.8 g Teü butylaπimonium hydrogen sulfate
Durchfluß: 1 ml/minFlow: 1 ml / min
Dedektion: 210 nmDetection: 210 nm
Injektionvolume: 5μlInjection volume: 5μl
Retentionszeit: GCA 4 min TCA 5 minRetention time: GCA 4 min TCA 5 min
Standard und Proben werden 3 mal eingespritzt.Standard and samples are injected 3 times.
:Berechnung:Calculation
Fläche Standard - Fläche Probe Ads% = * 100Area Standard - Area Sample Ads% = * 100
Räche Standard Avenge standard
Gallensäureadsorption VersuchsbedingungenBile acid adsorption test conditions
.Herstellung der Salz-Lösung a) Stammlösung: NaCl 160 gProduction of the salt solution a) Stock solution: NaCl 160 g
KC1 4 gKC1 4 g
NajHPO^ 21^0 28 gNa j HPO ^ 21 ^ 0 28 g
KH2P04 4 g auf 1 1 H20 b) Gebrauchslösung - StandardKH 2 P0 4 4 g on 1 1 H 2 0 b) working solution - standard
Die Stammlδsung wird 1:20 mit Wasser verdünnt und dieThe stock solution is diluted 1:20 with water and the
Gallensäuresalze werden zugegeben.Bile acid salts are added.
Gallensäuresalze: 8 mmol/1Bile acid salts: 8 mmol / 1
Na-Glycocholat/Na-Taurocholat = 2/1Na glycocholate / Na taurocholate = 2/1
Na-Glycocholat (bCA) 2,60 g/1 5 5,,3333 mmmmooll//1lNa glycocholate (bCA) 2.60 g / 1 5 5., 3333 mmmmooll // 1l
Na-Taurocholat (TCA) 1,43 g/1 22,,6677 m mmmooll//llNa taurocholate (TCA) 1.43 g / 1 22., 6677 m mmmooll // ll
NaCl 8,00 g/1 113377 mmmmooll//iiNaCl 8.00 g / 1 113 377 mm mm // ii
KC1 0,20 g/1 22,,77 mmmmooll//llKC1 0.20 g / 1 22.77 mm mm // ll
NajHPC^, 2H20 11,,4410 3 gg//11 88,,00 mmmmooll//llWell j HPC ^, 2H 2 0 11,, 4410 3 gg // 11 88,, 00 mmmmooll // ll
KH2P04 0 0,,2200 gg//11 11,,4455 mmmmooll//llKH 2 P0 4 0 0,, 2200 gg // 11 11,, 4455 mmmmooll // ll
:Adsorption:Adsorption
Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß mqn eine Konzentration von 5 mg Polymer/ml Standard hat.The polymer sample is weighed and the standard solution is added so that mqn has a concentration of 5 mg polymer / ml standard.
(10 mg/2ml)(10 mg / 2ml)
Die Lösungen werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.The solutions are stirred for 2 hours at room temperature.
Danach werden die Lösungen filtriert (0,2 μm)The solutions are then filtered (0.2 μm)
Vergleich: ColestyπuninComparison: Colestyπunin
Der pH-Wert vom Filtrat wird überprüft. 3:GallensäurebestimmungThe pH of the filtrate is checked. 3: Bile acid determination
GCA und TCA Nachweis über HPLC Messung (siehe Adsorptionsbestimmung)GCA and TCA detection via HPLC measurement (see adsorption determination)
5 4:Adsorption5 4: Adsorption
Fläche Standard - Fläche Filtrat AArea standard - area filtrate A
Ads% 100Ads% 100
Fläche StandardStandard area
10 5:Desorpti.on10 5: Desorpti.on
Fläche a * 100Area a * 100
Des% =Des% =
Fläche Standard - Fläche Filtrat AArea standard - area filtrate A
diesen Messungen ergaben sich folgende Werte:These measurements resulted in the following values:
GCA: Glykocholsäure TCA: TaurocholsäureGCA: Glycocholic Acid TCA: Taurocholic Acid
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
Die besten Ergebnisse wurden für mitüere Werte von n im Bereich von 3 bis 4 erreicht. The best results were obtained for moderate values of n in the range from 3 to 4.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel II1. Compounds of the general formula II
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
XX
in derin the
A Wasserstoff oder Cj. -Alkyl G und E unabhängig voneinander O oder NH d und a unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10A is hydrogen or C j . -Alkyl G and E independently of one another O or NH d and a independently of one another an integer from 2 to 10
R1 und R2 unabhängig voneinander C^-AlkylR 1 and R 2 are independently C ^ alkyl
T C2-2oo"^^ ^en' as durch Phenylen,TC 2-2 oo "^^ ^ en ' as by phenylene,
Figure imgf000119_0002
oder 1 bis 10 nicht unmittelbar benachbarte Sauerstoffatome oder Gruppen -N+R3R4- mit R3 und R4 unabhängig voneinander C^p-Alkyl unterbrochen sein kann, und X" ein Säureanion bedeuten.
Figure imgf000119_0002
or 1 to 10 non-immediately adjacent oxygen atoms or groups -N + R 3 R 4 - with R 3 and R 4 independently of one another C 1 -C 4 -alkyl, and X " denotes an acid anion.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel III2. Compounds of the general formula III
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
X" X "
in der A, G, d, e, R1, T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.in which A, G, d, e, R 1, T have the meaning given in claim 1.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:3. Compounds according to claim 1 or 2, with one or more of the following features:
A ist Wasserstoff oder C -Alkyl d und e sind ganze Zahlen von 2 bis 5A is hydrogen or C alkyl d and e are integers from 2 to 5
R1 und R2 sind C -AlkylR 1 and R 2 are C alkyl
X" ist Halogenid.X " is halide.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß T ausgewählt ist aus4. Compounds according to any one of claims 1-3, characterized in that T is selected from
linearem oder verzweigtem C4.50-Alkylen linearem oder verzweigtem C2-22-Alkylen, das durch
Figure imgf000121_0001
unterbrochen ist.linear or branched C 4 . 50 alkylene linear or branched C 2-22 alkylene, which by
Figure imgf000121_0001
is interrupted.
linearem oder verzweigtem C4.16-Alkylen, das durch 1 bis 7 nicht unmittelbarte Sauerstoffatome unterbrochen ist, linearem oder verzweigtem C20-140-Alkylen, das durch 2 bis 8 nicht unmittelbar benachbarte Gruppen -N+R3R4- mit R3 und R4 C^-Alkyl unterbrochen ist.linear or branched C 4 . 16 alkylene which is interrupted by 1 to 7 not unmittelbarte oxygen atoms, linear or branched C 20-140 alkylene which by 2 to 8 not directly adjacent groups -N + R 3 R 4 - where R 3 and R 4 is C ^ -Alkyl is interrupted.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekannzeichnet, daß T ausgewählt ist aus linearem oder verzweigtem C6.30-Alkylen5. Compounds according to claim 4, characterized in that T is selected from linear or branched C 6 . 30 alkylene
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
OH OHOH OH
(CH2^-CH-CH-(CH2^-(CH 2 ^ -CH-CH- (CH 2 ^ -
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10,with nl and n2, independently of one another, integers from 4 to 10,
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0002
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10,with nl and n2, independently of one another, integers from 4 to 10,
Figure imgf000122_0003
Figure imgf000122_0003
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 4 bis 10,with nl and n2, independently of one another, integers from 4 to 10,
OO
(CH2)-0-C-(CH2)-(CH 2 ) -0-C- (CH 2 ) -
mit nl und n2 unabhängig voneinander ganze Zahlen von 6 bis 12,
Figure imgf000123_0001
with nl and n2 independently integers from 6 to 12,
Figure imgf000123_0001
X"
Figure imgf000123_0002
X "
Figure imgf000123_0002
R >3J.und R4 C^-Alkyl, X- Halogenid, nl und n2 unabhängig voneinander ganzen Zahlen von 6 bis 16 und n3 ganze Zahl von 2 bis 6,R> 3 J. and R 4 C ^ alkyl, X-halide, nl and n2 independently of one another integers from 6 to 16 and n3 integers from 2 to 6,
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0003
mit R3und R4 C1.3-Alkyl, X" Halogenid, nl Zahl von 8 bis 16 und n4 mittlerer Wert von 1 bis 10,with R 3 and R 4 C 1 . 3- alkyl, X " halide, nl number from 8 to 16 and n4 average value from 1 to 10,
Figure imgf000123_0004
Figure imgf000123_0004
mit n4 mittlerer Wert von 1 bis 6.with n4 mean value from 1 to 6.
6. Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II und/oder III nach einem der Ansprüche 1 , 3 bis 5 durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder VI
Figure imgf000124_0001
6. A process for the preparation of compounds of general formula II and / or III according to one of claims 1, 3 to 5 by reaction of compounds of general formula IV or VI
Figure imgf000124_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vwith compounds of the general formula V
X - T - X (V)X - T - X (V)
wobei A, G, d, R1, R2, T die angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist.where A, G, d, R 1 , R 2 , T have the meaning given and X is halogen.
7. Vernetztes Polymer aus den monomeren Grundbausteinen AI, A2 und A3, deren Menge insgesamt 100 Gew.-% ergibt,7. Crosslinked polymer from the monomeric basic building blocks AI, A2 and A3, the amount of which amounts to a total of 100% by weight.
al: 0,5 bis 100 Gew.-% difunktionellen Grundbausteinen der allgemeinen Formeln II und/oder III nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder Gemischen davon, als Komponente AI, a2: 0 bis 99,5 Gew.-% Monomeren, ausgewählt aus Verbindungen der Formeln al: 0.5 to 100% by weight of difunctional basic building blocks of the general formulas II and / or III according to one of Claims 1 to 5, or mixtures thereof, as component AI, a2: 0 to 99.5% by weight of monomers, selected from compounds of the formulas
2 32 3
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
d, R1' eine für R1, R2' eine für R2, R 3' eine für R3 angebene Bedeutung haben und R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C^g-Alkyl und
Figure imgf000125_0002
d, R 1 'one for R 1 , R 2' one for R 2 , R 3 ' one meaning given for R 3 and R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and
oder Gemischen davon. f£n j Q
Figure imgf000125_0003
oder Polyvinylamin als Komponente A2,or mixtures thereof. f £ nj Q
Figure imgf000125_0003
or polyvinylamine as component A2,
a3: 0 bis 99,5 Gew.-% weiteren copolymerisierbaren Grundbausteinen als Komponente A3. Vernetzte Vinylpolymere der Formel Ia3: 0 to 99.5% by weight of further copolymerizable basic building blocks as component A3. Crosslinked vinyl polymers of formula I.
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
worin bedeuten:in which mean:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ;
O bis δO to δ
E und G unabhängig voneinander O oder NH; (CH2)a, Ph-nylen;
Figure imgf000127_0001
E and G are independently O or NH; (CH 2 ) a , ph-nylene;
Figure imgf000127_0001
— ( CH2 )g— CH2 )gT
Figure imgf000127_0002
- (CH 2 ) g - CH 2 ) gT
Figure imgf000127_0002
-(
Figure imgf000127_0003
- (
Figure imgf000127_0003
CF,CF,
Figure imgf000127_0004
Figure imgf000127_0004
CF, CF,CF, CF,
Figure imgf000127_0005
Figure imgf000127_0005
CF3 CF,CF 3 CF,
g 0 bis 36; r 0 bis 36;g 0 to 36; r 0 to 36;
K NH, CH2NH oder CH2CH2NH;K NH, CH 2 NH or CH 2 CH 2 NH;
Q eine Bindung, — CH— CH,— K-Q a bond, - CH— CH, - K-
I 2 I 2
L H, CH3;LH, CH 3 ;
R1 und R2 unabhängig voneinander (C^C^-Alkyl; R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, +NH3cr, +NH2R5cr,R 1 and R 2 independently of one another (C ^ C ^ alkyl; R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 cr, + NH 2 R 5 cr,
+NHR5R6CI~ +NR5R6R7CI" (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ, (CH2)W +NH2R5CΓ (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CΓ, -COOR8, -CONHR8, + NHR 5 R 6 CI ~ + NR 5 R 6 R 7 CI " (CH 2 ) W NH 2 , (CH 2 ) W NHR 5 , (CH 2 ) W NR 5 R 6 , (CH 2 ) W + NH 3 CΓ, (CH 2 ) W + NH 2 R 5 CΓ (CH 2 ) W + NHR 5 R 6 CΓ, (CH 2 ) W + NR 5 R 6 R 7 CΓ, -COOR 8 , -CONHR 8 ,
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000128_0002
w 1 bis 18;w 1 to 18;
Figure imgf000128_0003
-C14)-Alkyl;
Figure imgf000128_0003
-C 14 ) alkyl;
Rö NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5Cr, +NHR5R6CI ,R ö NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 Cr, + NH 2 R 5 Cr, + NHR 5 R 6 CI,
+NR5R6R7CI~ (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5, (CH2)WNR5R6, (CH2)W +NH3CΓ, (CH2)W +NH2R5CΓ, (CH2)W +NHR5R6CΓ, (CH2)W +NR5R6R7CI~; + NR 5 R 6 R 7 CI ~ (CH 2 ) W NH 2 , (CH 2 ) W NHR 5 , (CH 2 ) W NR 5 R 6 , (CH 2 ) W + NH 3 CΓ, (CH 2 ) W + NH 2 R 5 CΓ, (CH 2 ) W + NHR 5 R 6 CΓ, (CH 2 ) W + NR 5 R 6 R 7 CI ~;
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10; b 0 bis 3;a and d are independently 2 to 10; b 0 to 3;
X 2 bis 22;X 2 to 22;
Hai- Cl", Br- J- k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1 ; m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995; wobei die Summe aus k + q + m + n gleich 1 ist.Hai- Cl " , Br- J- k and q are independently 0.005 to 1; m and n are independently 0 to 0.995; where the sum of k + q + m + n is 1.
9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch, 8 dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste folgende Bedeutung hat bzw. haben:9. Compounds of formula I according to claim 8, characterized in that one or more of the radicals has the following meaning:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f; f 0 bis 8;A, B, and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f ; f 0 to 8;
E und G NH;E and G NH;
F (CH2)g, Phenylen;
Figure imgf000129_0001
F (CH 2 ) g , phenylene;
Figure imgf000129_0001
— ( CH2 )g—
Figure imgf000129_0002
- (CH 2 ) g -
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000129_0003
CF,CF,
Figure imgf000129_0004
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000129_0004
Figure imgf000130_0001
g 8 bis 34; r 0 bis 18; Q eine Bindung, — CH — CHj-g 8 to 34; r 0 to 18; Q a bond, - CH - CH j -
R1 und R2 CH , -CH2~CH ; R3 und R4 unabhängig voneinander NH2> +NH3cr, CH2-NH2, CH2-+NH3cr, -R 1 and R 2 CH, -CH2 ~ CH; R 3 and R 4 independently of one another NH 2> + NH 3 cr, CH 2 -NH 2 , CH 2 - + NH 3 cr, -
CONHR8 CONHR 8
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0002
R8 (CH2)W +N(CH3)3C!-;R 8 (CH 2 ) W + N (CH 3 ) 3 C! -;
W 1 bis 8; a und d jeweils 3; b 1;W 1 to 8; a and d each 3; b 1;
Hal" Cl", Br, J"; k 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1; m 0 bis 0,8; n 0 bis 0,8; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.Hal " Cl " , Br, J " ; k 0.1 to 1; q 0.1 to 1; m 0 to 0.8; n 0 to 0.8; where the sum of k + q + m + n is 1.
o . Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 8 oder 9 dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste folgende Bedeutung hat bzw. haben:o. Compounds of formula I according to claim 8 or 9, characterized in that one or more of the radicals has the following meaning:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3;A, B, and D independently of one another H, CH 3 ;
Q eine Bindung;Q is a bond;
E und G NH;E and G NH;
F (CH2)g; g 8 bis 22;F (CH 2 ) g ; g 8 to 22;
R1 und R2 CH3;R 1 and R 2 CH 3 ;
R3 und R4 R 3 and R 4
— co- - NH— (CH2)3
Figure imgf000131_0001
- co- - NH— (CH 2 ) 3
Figure imgf000131_0001
a und d jeweils 3; b 1;a and d each 3; b 1;
Hal¬ Cl-, Br; le 0,1 bis 1 ; q 0,1 bis 1 ; m 0 bis 0,8; n 0; wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist. Hal ¬ Cl-, Br; le 0.1 to 1; q 0.1 to 1; m 0 to 0.8; n 0; where the sum of k + q + m + n is 1.
11. Verfahren zur Herstellung von Polymeren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Bis(Meth)- acrylat-Monomer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein wart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopo- lymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie Allylaminhydrochlorid copolymerisiert.11. A process for the preparation of polymers according to any one of claims 7 to 10, characterized in that a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer which is at least one of a water-soluble radical initiator radical either homopo- lymerized or copolymerized with other vinyl monomers such as allylamine hydrochloride.
12. Verfahren zur Herstellung von Polymeren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Bis(Meth)- acrylat-Monomer oder Bis(Meth)acrylamid-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem aminogruppen-haltigen vinylischen Polymer wie Polyvinylamin im basischen Milieu polymeranalog umsetzt.12. A process for the preparation of polymers according to any one of claims 7 to 10, characterized in that a corresponding bis (meth) acrylate monomer or bis (meth) acrylamide monomer which contains at least one quaternary ammonium center in a Michael Addition with an amino group-containing vinyl polymer such as polyvinylamine in a basic environment is polymer-analogous.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Polymer nach einem der Ansprüche 7 bis 10 und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere lipid- senkende Wirkstoffe, übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.13. Medicament containing at least one polymer according to one of claims 7 to 10 and optionally one or more further lipid-lowering active ingredients, conventional carriers, auxiliaries and / or additives.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 13 durch Vermischen der Komponenten.14. A method for producing a medicament according to claim 13 by mixing the components.
15. Verwendung von Polymeren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Anwendung als Antihyperlipidämikum, zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörun- gen, zur Behandlung von Hyperlipidämie, zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäuresorption im gastrointestinalen Trakt und/oder zur nichtsystemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.15. Use of polymers according to one of claims 7 to 10 for the production of pharmaceutical compositions for use as an antihyperlipidemic, for the treatment of lipid metabolism disorders, for the treatment of hyperlipidemia, for the concentration-dependent reduction of bile acid sorption in the gastrointestinal tract and / or for the non-systemic lowering of increased serum cholesterol - and blood lipid levels for the prevention of arteriosclerotic symptoms.
16. Mischungen der Polymere gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10 mit anderen Polymeren und/oder biologisch aktiven Substanzen. 16. Mixtures of the polymers according to one of claims 7 to 10 with other polymers and / or biologically active substances.
PCT/EP1998/000898 1997-02-17 1998-02-17 Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect WO1998036002A1 (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR9807408-3A BR9807408A (en) 1997-02-17 1998-02-17 Cross-linked vinyl polymers having bile acid absorber action
EP98910693A EP0960141A1 (en) 1997-02-17 1998-02-17 Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect
JP53537598A JP2002515930A (en) 1997-02-17 1998-02-17 Crosslinkable vinyl polymer with bile acid adsorption
CA002281602A CA2281602A1 (en) 1997-02-17 1998-02-17 Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect
AU64983/98A AU728985B2 (en) 1997-02-17 1998-02-17 Crosslinked vinyl polymers having bile acid adsorber action
HU0001012A HUP0001012A3 (en) 1997-02-17 1998-02-17 Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19705963A DE19705963A1 (en) 1997-02-17 1997-02-17 Crosslinked vinyl polymers with bile acid adsorber effect
DE19705963.5 1997-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998036002A1 true WO1998036002A1 (en) 1998-08-20

Family

ID=7820445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1998/000898 WO1998036002A1 (en) 1997-02-17 1998-02-17 Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0960141A1 (en)
JP (1) JP2002515930A (en)
KR (1) KR20000071167A (en)
CN (1) CN1251112A (en)
AU (1) AU728985B2 (en)
BR (1) BR9807408A (en)
CA (1) CA2281602A1 (en)
CZ (1) CZ293299A3 (en)
DE (1) DE19705963A1 (en)
HU (1) HUP0001012A3 (en)
PL (1) PL335106A1 (en)
RU (1) RU99119911A (en)
TR (1) TR199901978T2 (en)
WO (1) WO1998036002A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291673B2 (en) 2000-06-02 2007-11-06 Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4369499A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Aventis Research & Technologies Gmbh & Co. Kg Novel method for producing cross-linked vinyl polymers based on quaternary ammonium groups exhibiting a bile acid adsorbent effect
US6958212B1 (en) 1999-02-01 2005-10-25 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
MXPA01007777A (en) 1999-02-01 2003-10-06 Eidgenoess Tech Hochschule Biomaterials formed by nucleophilic addition reaction to conjugated unsaturated groups.
US8282912B2 (en) 2002-03-22 2012-10-09 Kuros Biosurgery, AG Compositions for tissue augmentation
JP2005054145A (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Gas barrier (meth) acrylate resin cured product and paint, adhesive, film
EP2136850B1 (en) 2007-04-13 2012-02-01 Kuros Biosurgery AG Polymeric tissue sealant
JP6126498B2 (en) * 2013-02-15 2017-05-10 富士フイルム株式会社 Polymer functional membrane and method for producing the same
JP6071957B2 (en) 2014-03-07 2017-02-01 富士フイルム株式会社 Ion exchange polymer and production method thereof, electrolyte membrane and production method thereof, and composition for producing ion exchange polymer
WO2017038328A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 富士フイルム株式会社 Ion exchange polymer, curable composition, cured material, member, and device
EP3680289B1 (en) * 2017-09-15 2022-06-15 LG Chem, Ltd. Polymeric composition, polymer capsule, and fabric softener composition including same
CN110317588A (en) * 2018-03-29 2019-10-11 中国石油化工股份有限公司 A kind of cationic surfactant and preparation method thereof and foaming agent and its application
IT201900020949A1 (en) * 2019-11-12 2021-05-12 Univ Degli Studi Di Trieste PHOTOPOLYMERIZABLE ANTIBACTERIAL MONOMER

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2232563A1 (en) * 1973-06-11 1975-01-03 Merck & Co Inc
EP0541490A1 (en) * 1991-11-07 1993-05-12 Sandoz Ltd. Catonic polymers
EP0580078A1 (en) * 1992-07-22 1994-01-26 Hoechst Aktiengesellschaft Hydrophilic groups containing poly(vinylamine) derivatives, process for their manufacture and use thereof as pharmaceutical compounds, substrates for active substances and foodstuff ingredients
EP0602254A1 (en) * 1992-07-06 1994-06-22 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Polymerizable monomer, polymer thereof, and process for producing the same
WO1995034588A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Cross-linked polymers for removing bile salts from a patient
WO1996039449A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic heteroatom-containing sequestrant for cholesterol depletion

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2232563A1 (en) * 1973-06-11 1975-01-03 Merck & Co Inc
EP0541490A1 (en) * 1991-11-07 1993-05-12 Sandoz Ltd. Catonic polymers
EP0602254A1 (en) * 1992-07-06 1994-06-22 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Polymerizable monomer, polymer thereof, and process for producing the same
EP0580078A1 (en) * 1992-07-22 1994-01-26 Hoechst Aktiengesellschaft Hydrophilic groups containing poly(vinylamine) derivatives, process for their manufacture and use thereof as pharmaceutical compounds, substrates for active substances and foodstuff ingredients
WO1995034588A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Cross-linked polymers for removing bile salts from a patient
WO1996039449A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic heteroatom-containing sequestrant for cholesterol depletion

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291673B2 (en) 2000-06-02 2007-11-06 Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU6498398A (en) 1998-09-08
CN1251112A (en) 2000-04-19
BR9807408A (en) 2000-03-14
CA2281602A1 (en) 1998-08-20
DE19705963A1 (en) 1998-08-20
AU728985B2 (en) 2001-01-25
CZ293299A3 (en) 1999-12-15
HUP0001012A2 (en) 2000-09-28
PL335106A1 (en) 2000-04-10
TR199901978T2 (en) 2000-06-21
JP2002515930A (en) 2002-05-28
HUP0001012A3 (en) 2001-11-28
RU99119911A (en) 2001-06-27
KR20000071167A (en) 2000-11-25
EP0960141A1 (en) 1999-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60017805T2 (en) USE OF POLY (DIALLYLAMINE) POLYMERS
DE68919061T2 (en) Links.
WO1998036002A1 (en) Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect
DE69828067T2 (en) CATIONIC POLYMERS FOR BINDING TOXINS
DE2835145A1 (en) SUBSTANCE FOR TREATING KIDNEY STONES
DE69511861T2 (en) METHOD FOR REMOVING GALLIC ACID FROM A PATIENT, AND THE ALKYLATED COMPOSITIONS THEREFOR
EP0918544A2 (en) Polymer bile acid resorption inhibitors with simultaneous bile acid adsorbing effect
AU658713B2 (en) Cholesterol level depressant
DE2617524A1 (en) TRIANGULAR CLIP ON N &#39;- (3-HALOGENPROPYL) -N&#39;-METHYLAMINO RECTANGULAR CLIP ON -N, N, N-TRIMETHYL-1-PROPANAMINIUM HALOGENIDE AND NEW POLYMERS
EP0379161B1 (en) Use of alkylated polyethyleneimines as therapeutic agent adsorbing bile acid and pharmaceutical compositions thereof
DE60214713T2 (en) ARYLBORIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF FAT
EP0580078A1 (en) Hydrophilic groups containing poly(vinylamine) derivatives, process for their manufacture and use thereof as pharmaceutical compounds, substrates for active substances and foodstuff ingredients
DE69228999T2 (en) NEW IODATED MACROMOLECULAR POLYAMINE COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE AS A CONTRAST AGENT
EP0548794A2 (en) Polyaspartamide derivative as adsorbent for bile acids, polyaspartamide loaded with bile acids and preparation and use as a drug
DE68910211T2 (en) Estramustine ester.
EP0810989B1 (en) Novelly substituted dtpa derivatives, metal complexes thereof, pharmaceuticals containing these complexes, diagnostic and therapeutic uses thereof and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals
DE2333211C2 (en)
DE3436863C2 (en) Use of esters of 3- (adenin-9-yl) -2-hydroxypropionic acid for the treatment of viral diseases
DE3878431T2 (en) COMPOSITIONS.
DE3218822C2 (en)
WO1999022745A1 (en) Cross-linked copolymers containing aminophosphonium groups for medical applications
DE4136325A1 (en) New cyclodextrin derivs. used as bile acid adsorption agents - useful for treating hyperlipidaemia, can be administered at lower does than cholestyramine or colestipol resin
DE19748712A1 (en) Polymers containing aminophosphonium groups
MXPA99007600A (en) Cross-linked vinyl polymers with bile acid adsorbing effect
AT291264B (en) Process for the preparation of new pyrazine carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98803685.1

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN CZ HU JP KR MX PL RU TR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998910693

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 64983/98

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2281602

Country of ref document: CA

Ref document number: 2281602

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1999/007600

Country of ref document: MX

Ref document number: PV1999-2932

Country of ref document: CZ

Ref document number: 1019997007457

Country of ref document: KR

Ref document number: 1999/01978

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09367430

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998910693

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1999-2932

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019997007457

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998910693

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 64983/98

Country of ref document: AU

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1999-2932

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1019997007457

Country of ref document: KR