WO1999018993A1

WO1999018993A1 - Produit d'amelioration de l'effet curatif sur l'hepatite c et son application

Info

Publication number: WO1999018993A1
Application number: PCT/JP1998/004621
Authority: WO
Inventors: Norio Hayashi; Yuji Kito; Aya Furukawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-10-13
Filing date: 1998-10-13
Publication date: 1999-04-22
Also published as: JP3838034B2; EP1023901A1; EP1023901A4; US6455051B1; US20030003075A1

Description

明細書

c型肝炎治療効果の改善剤及びその応用技術分野

本発明は、インターフヱロン— α と組み合わせて用いられる C型肝炎治療効果の改善剤に関する。より詳細には、本発明はインタ一フエロン — α と共に、若しくはそれに先だって用いられて、 C型肝炎に対する治療効果を改善又は増強する作用を有する C型肝炎治療効果改善剤に関する。

また本発明は、インターフェロン一 αを有効成分とする従来の C型肝炎治療剤よりも優れた C型肝炎治療効果を有する C型肝炎治療用組成物に関する。

更にまた本発明はインターフヱロン一 α を有効成分とする製剤とインターフヱロン— ァを有効成分とする製剤とを含む C型肝炎治療用の製剤キットに関する。

また本発明は、 C型肝炎に対する効果的な治療方法に関する。背景技術

C型慢性肝炎は、 C型肝炎ウィルス（ H C V ) 感染が持続している限り肝病変が治癒することはなく、その軽快例は稀である。また、 C型慢性肝炎症例の約 4 0 %が肝硬変へと進展し、さらに 2 5 %に肝細胞癌の発現が認められる。そして肝硬変症例の 7 5 %は慢性肝炎からの進展例である。このため、慢性肝炎はその予後が楽観できず、積極的に治療する必要があると認識されている。

このように C型慢性肝炎は、 R N Aゥイノレスである C 型肝炎ウィルス（ H C V ) による感染に起因するものであるため、 H C Vの増殖を抑制する作用を有すると考えられるインターフェロン一な又は一 3 ( I F N— α又は - ） S ) によってかかる C型慢性肝炎を治癒できる可能性がある。このような理論的背景から、 1 9 8 6 年に110(^ nagleら（ Hoof nagle, J · H.， Mul len， K. D.， et al. ： N. Engl. J. Med. , 315, 1575 - 1578, 1986) によって、非 A非 B型慢性肝炎に対する I F N — α療法が報告され、注目された。 1 9 8 8年には H C Vが同定され、現在では非 Α非 Β型慢性肝炎症例のうち、 9 0 %が C型慢性肝炎であることがわかってきている。

なお、日本では 1 9 8 8年頃から I F N — α又は I F

N _ S による種々の治療方法が試みられ、 1 9 9 2年に臨床での使用が許可されるに至っている。

現在、 C型慢性肝炎に対する I F N— α療法としては、

I F N — α を週 3 回長期投与する方法（ Davis, G. L. , Bal art, L. A. , :N. Engl. J. Med.， 321, 15(Π - 1506, 1989)が曰本の一部並びに欧米で行なわれており、また I F Ν — α投与の初期の 2 〜 4週間に I F N - αを連日にわたって大量に投与する方法（lino, S.， Hino，IL， et al. ： Gastroent. Jp n. , 26(Suppl.3) , 224 - 239， 1991 )が日本で行なわれている < 前者の方法では I F N— αの 1 日投与量として 3 〜 5 X 1 0 ⁶ I Uが採用されることが多く、この場合 I F N — α投与中は G Ρ Τ ( glutamic-pyruvic transaminase; が良好に低下するが、 I F N — の投与を中止すると高い確率で G P Tの再上昇並びに H C V— R N Aの再出現が観察される。また最近の研究では、 I F N — α ( 3 x 1 0 ⁶ I U ) を週 3 回 1 8 〜 2 4 ヶ月間に亘つて投与することによる H C V — R N Aの持続的陰性化の割合は 2 4 % であり、 6 ヶ月間の投与による持続陰性化率 1 2. 5 %に比して、 C型慢性肝炎の治療効果が向上することが報告されている（F. D. C Reports, March 31， 1997)₀ 米国 F D Aは、この報告により I F N — αのより好ましい投与法として 1 2 ヶ月にわたる投与を認めている。

これに対して後者の方法、即ち I F N— α投与初期に I F N — α を 2 〜 4 週間にわたり大量に連日投与する方法では、 I F N— α の 1 日投与量を 1 0 x l 0 ⁶ I Uまで上げることによって、投与終了後も 4 0 〜 5 0 %の割合で G P Tを持続的に正常化し、また 3 0 〜 4 0 %の割合で、患者が保有する H C V— R N Aを陰性化することが期待できるとして、日本で採用されている。

また日本においては、 C型慢性肝炎に対する療法として I F N— /3を 6 〜 8 週間連日投与する方法も汎用されている。

一方、 I F N - 7 に関しては、 1 0例の C型慢性肝炎患者に I F N — y を 6 ヶ月間投与した結果、全く効果がな力、つたこと力報告されている ( F. Saez-Royuela, et a 1. ： Hepatology, 13： 327 - 331, 1991 )₀ また Michio Sata りの報告 ( International Hepatology Communications 6 ( 1997 ) 264-273 ) においても、 I F N — めについての免疫学的な作用の発現が報告されているが、その有効性については認められていない。

このように、従来から C型慢性肝炎に対して I F N— α治療並びに I F N— 治療が行われてきており、最近では I F N— や I F N— /3の治療効果を規定する因子が分かってきている。

I F N— ひの間歇投与期間が 2年未満である I F N — α治療反応群と I F N — αの間歇投与期間が 2年以上である治療抵抗群とに分けて、 I F N — α治療に影響を及ぼす背景因子を分析してみたところ、 H C V genotype. 治療前の H C V量及び肝組織像が重要であることが分かつた。より詳細には、 I F N— α乃至 I F N— 3療法は、 H C V genotypeが I la型又は I lb型であり、また H C V量が 1 0 ⁶copiesZ m 1 未満（ 1 M eq/ m 1 未満）と少なく、線維化が軽度な慢性肝炎の症例に対して効果があり、一方、 H C V genotype力 la型又は lb型であり、また H C V量が 1 0 ⁶copiesZ m 1 以上（ 1 M eq/ m 1 以上）と多く、線維ィ匕力 moderate〜 severeな症例に対しては効果カヽ' 低いことが判明した。なお、年令、性別、罹病期間、生化学検査値は I F N - 《乃至 / 3の治療効果に大きく影響し力、つた。

I F N— α又は 3 の抗ウィルス作用及び副作用は個人差はあるものの用量依存性である。このため、 I F N— α又は ^による治療において、 I F Νの投与量を増やすことによって、抗ウィルス効果が高まり治療効果が期待される一方で、 I F N— α又は ^の好ましくない副作用が懸念される。また、前述するように I F Nの投与期間は長期に直るほうがよいが、長期投与は、例えば 1)組換え型 I F Nを用いた場合には抗体ができて中和される可能性がある、 2)自己免疫疾患が誘発される、 3)心血管系への副作用がある、 4)該副作用は鬱病の素質をもつ人ではより誘発 · 憎悪される（飯野四郎；肝胆脬， 21, 899-9 04, 1990 ) などといった副作用を招来させる。

従って、現在 I F N — ひ又は ^で治癒効果が得られなかった C型慢性肝炎患者に対して、効果的な治療方法が模索されている。

C型慢性肝炎の I F N — α非奏効例に対して I F N — αで再治療を行ったケースについての研究報告はまだ少ないものの、それらの報告から、 I F N非奏効例と判定される症例の中には、初回治療の I F N投与量もしくは投与期間が不充分であったために無効と判断されたものと、十分な I F N投与を行なったにもかかわらず効果が期待できなかったものとの二種類のタイプが存在するように思われる。

黒木ら（黒木哲夫ほか： Medical Practice, 10， 981, 19 93) は、初回の I F N— α投与で無効であった 7 1 例のうち、再度 I F Ν — α を投与してその経過を 1 年以上追跡した 1 8例において、 G Ρ Τの持続的な正常化（著効）が認められた例はわずか 1 例（ 6 % ) だけであり、 H C V— R Ν Αが持続的に陰性化した例は認められなかったと報告している。

松嶋（松嶋喬：治療， 77, 1187, 1993) は、 I F N— 不変症例と判定された 3 7例に I F N— ひの再投与を行なった成績を報告している。これによると、初回の I F N — α投与で一過的に有効性を示した 2 7 例に対して I F N — αを再度投与した場合の G P T持続正常化率は 2 2. 2 % ( 6 2 7例）であり、また初回 I F N — α 投与で全く効果を認めなかった 1 0例に対しては I F N — αの再投与は奏効せず（ 0 ノ 1 0例）、結局のところ、 I F N - α不変症例に対する I F N— α再投与の G P T 持続正常化率は 1 6. 2 % ( 6 ノ 3 7例）と低率となつている。

Hagiwaraら (IL Hagiwara, e t al. ： Int. Hepatology Communications, 5, 135- 142, 1996) は、初回の I F N 投与で無効であった 2 9例に、 I F N — α ( 6 M U ) を週 3 回の割合で 2 4週間に亘つて再投与を行った結果、 G P Tが持続的に正常となったのは 3例（ 1 0 % ) で、 H C V — R N Aの持続陰性化率も 1 0 % ( 3 ノ 2 9例）であったと報告している。

荒川ら（荒川泰行，大久保仁ほか：内科， 72(5), 873 - 882， 1993) によると、 I F N— αで再治療を行なった C 型慢性肝炎症例 1 9例中、有効症例は 4例（ 2 1 % ) であった。これらの I F N — α再投与による効果を H C V — R Ν Α型別に比較すると、 l b型については、 1 5例中有効症例は 1 例（ 6. 7 % ) のみで、残り 1 4例（ 9 3. 3 % ) が無効例であった。 II a型については、 3例中有効症例は 2 例（ 6 6. 7 % ) で、無効例は 1 例（ 3 3. 3 % ) であり、また lib型については、有効症例は 1 例のみであった。さらに I b型で再投与が無効であった 1 4例中 3例に対して 3 回目の I F N — α投与を行なった結果も、いずれも無効であつた。

このように I F N — α の初回投与による非奏効例のほぼ 8 0 %は I F Ν — α による再治療に抵抗性であり効果がない。特に、 I F Ν— が効きにくいとされる la型及び lb型に対しては、 I F N — を再投与しても殆ど効かない。これらのことから、 la型や lb型の高ウィルス量の C型慢性肝炎に対する I F N - α療法又は I F N - 3療法は奏効率が極めて低く、現在のところ I F N無効例に対する治療方法がないと言える。 C型慢性肝炎を C型肝炎ウィルス（ H C V ) による肝の感染症とみなせば当然治療の標的は該ウィルスとなり、 I F N— による H C V撲滅を企図する治療はもつとも効果的なはずである。しかしながら、かかる予想に反して、 I F N — α非奏効例に対して行われる I F N— α再投与例も上述の結果からわかるように大きな期待が寄せられないのが現状である。

前述したように、 C型慢性肝炎に対する I F N — αの奏効率は約 3 0 %であると言われており、かかる奏効率向上のために I F N - α の様々な投与方法が試みられているが、未だ良好な治療方法は確立されていない。特に I F N — 難治性といわれる l a又は l b型でウィルス量カ 1 0 ⁶copies/ m l ( 1 M eqノ m 1 ) 以上と多い C型慢性肝炎に対する有効な治療方法の開発が望まれている。本発明は、かかる事情に鑑みて開発されたものであり、とくに、 I F N— と組み合わせて用いられることにより、 I F N - α難治性 C型慢性肝炎に対する治療効果までをも発現し、高い治癒効果を発揮する C型肝炎治療効果の改善剤を提供することを目的とするものである。

尚、本発明において I F Ν— 難治性 C型（慢性）肝炎とは、（i) H C V genotypeが I a型又は I b型である場合、（ii) 患者の保有する H C V量が 1 0 ^opiesZ m 1 ( 1 M eq/ m 1 ) 以上と多い場合、又は（iii) 線維化の程度力 moderate severeである場合、のいずれ力、少なくとも一つの条件を満たす症例を意味するものである

また、本発明は、 I F N— α と上記改善剤を併用してなる C型肝炎治療用組成物、特に I F Ν - α難治性 C型慢性肝炎治療用組成物を提供することを目的とする。

なお、これらの C型肝炎治療用組成物及び C型肝炎治療効果改善剤は、従来の I F Ν - α製剤による副作用を軽減する効果をも有するものである。

更に本発明は、 C型肝炎、特に I F N— α難治性 C型慢性肝炎の治療に有効な、 I F Ν— ひ製剤及び I F Ν — ァ製剤を組み合わせてなる C型肝炎治療用キットを提供することを目的とする。

更に本発明は、 C型肝炎、特に I F Ν — 難治性 C型慢性肝炎に対してより高い治癒効果を有する治療方法を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者等は、上記目的を解決するために鋭意研究を重ねていたところ、 I F N— αが奏効し難い I F N — α 難治性の C型慢性肝炎患者に対して、 I F N - 7 を投与した後に I F N— を投与すると、該 C型慢性肝炎が極めて良好に改善することを見出した。さらに I F N — 7 と I F N — とを組み合わせて投与することによつても、同様な効果を奏することを見出した。

先に述べたように、従来から I F N— 並びに I F N

— y に抗ゥイノレス作用があることが知られている。また- I F N — α又は I F N — ァの単剤が抗ウィルス作用を示すウィルスについては、両者の I F Nを併用することで各 I F N単剤で認められる抗ウィルス作用を上回る効果が、机上のうえでは期待される。しかしながら、実際には、両 I F Nを併用しても相乗効果や相加効果が認められないゥイノレスの存在が報告されている（ E. Samuel e t al, Virology, 130, 474-484, 1983 ; AM Di Biscegli e et al, Hepatology, 11(2), 266-270， 1990)_o

また既に述べたように、 I F N— y は C型慢性肝炎症例に対して投与された結果、 H C Vに対する抗ウィルス効果のないことが確認されている（太田康幸，堀池典生；医学のあゆみ， 161 (5), 389-392, 1992； F. Saez-Royuela et al, Hepatology, 13, 327-331, 1991 ； Michio Sata e t al. , International Hepatology Communications 6 (1997) 264-273) 。

従って、実際には、 I F N — α と I F N — y とを組み合わせることにより C型肝炎が有効に改善することは予測のつかないことである。とりわけ、 I F N — α と I F N — y とを組み合わせることにより、好適には I F N— α投与に先だって I F N— ァを投与することにより、 I F N - α難治性の C型慢性肝炎までもが有意に改善するという本発明における知見は驚くべきことである。

本発明はかかる知見に基づいて開発されたものであり、次に掲げるインタ一フヱロン（ I F Ν ) 製剤である。

1. I F N — 7 を有効成分とする、 I F N — α による C 型肝炎治療効果の改善剤。

2. I F N - α及び I F N— ァを有効成分とし、更に薬学的に許容される担体を含む C型肝炎治療用組成物。

上記 1 に記載の改善剤によれば I F N— α と組み合わせることにより、また上記 2 に記載の C型肝炎治療用組成物によれば、充分量の I F Ν — α単独では効果のなかつた I F N - α難治性 C型慢性肝炎に対して治療効果を発現することができる。ゆえに上記改善剤及び C型肝炎治療用組成物は、 I F N - «難治性 C型慢性肝炎に対して極めて有用である。

更に本発明は、 C型肝炎、特に I F N— 難治性 C型慢性肝炎の治療に用いられて有用な、 3. 1 ? ]^— 《製剤及び I F N - r 製剤を含むキットに関する。

また更に本発明は、下記に掲げる C型肝炎の治療方法を提供するものである。

4. 被験者に I F N— ひ及び I F N— ァを同時に投与するか、または I F N — αの投与に先だって I F N— y を投与するかのいずれかの方法を行うことを特徴とする、 C型肝炎の治療方法。

5. 被験者に、 I F N— αの投与に先だって I F N— 7 を投与することを特徴とする、 C型肝炎の治療方法。

かかる治療方法は、特に C型肝炎が I F N— α難治性 c型慢性肝炎である場合に有用である。

更に本発明は I F N — ァに関して下記に掲げる新規用途を提供するものである。

6. I F N — による C型肝炎治療効果に対する改善剤の製造のための I F N — y の使用。

7. I F N— α及び I F N— ァを有効成分とする C型肝炎治療剤の製造のための I F N— ァの使用。

本発明の C型肝炎治療効果の改善剤は、 I F N - α による C型肝炎治療の治療効果を増強改善する作用、並びに I F Ν — ひが奏効し難い I F Ν— 難治性 C型慢性肝炎に対して治療効果を発現する作用を有する補助剤であり、 I F N — 7 を有効成分とするものである。

本発明で用いられる I F N— y は、一般に臨床で用いられるものであれば、天然型，組換え型の何れでもよい。

本発明の改善剤は、その効果を発揮する限度において、その投与時期、投与経路、投与形態、投与量などは特に制限されない。

投与時期としては、例えば 1 ) I F N - αの投与に先だつて投与する方法、 2) 1 F N— αの投与と同時に投与する方法が挙げられる。なお、 2)の方法の場合、本発明の改善剤は、 I F N - を有効成分として含有する C型肝炎治療用組成物に添加配合して用いることもできる。好ましくは I F N — の投与に先だって I F N — ァを含む本発明の ¾善剤を投与する方法、または I F N— の投与と同時に I F N - 7 を含む本発明の改善剤を投与する方法であり、より好ましくは I F N — ひの投与に先だって本発明の改善剤を投与する方法である。

I F N - αの投与に先だって I F N— y を含む本発明の改善剤を投与する場合、

I F N - 7 投与 → I F N - 投与

といった投与態様が維持される限りにおいて、その前後に I F N — ァ及び I F N — を含む I F N製剤を 1 回若しくは数回繰り返して投与されることを制限するものではない。例えば、

I F N - α投与 ― I F N -ァ投与 → I F N -α投与、又は

I F N - 7投与 — I F N -α投与 → I F N - γ投与等の投与方法を採用することもできる。

本発明の改善剤の投与経路としても特に制限されず I F Ν製剤に関して現在または将来認められるいかなる方法によっても投与することができる。例えば、経口投与、非経口投与、局所投与、全身投与などが挙げられるる。好ましくは非経口投与であり、例えば筋肉注射などの局所投与又は静脈注射等の全身投与を挙げることができる。より好適には筋肉注射等の筋肉内投与及び皮下投与を挙げることができる。

投与方法に応じて、本発明の改善剤は固形状、半固形状または液体状等のいずれもの形態に調製することができる。例えば固形状製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末（散剤）又は顆粒剤、坐剤等が例示される。また液体状製剤としては、経口用の液剤，懸濁剤，乳剤、並びに注射剤や点滴剤（懸濁剤，乳剤を含む）の非経口用剤が例示される。これらの製剤は、この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により製剤化される。

本発明の改善剤は、 I F N— ァを含むものであれば、他に、薬学的に許容される担体や、緩衝剤，安定化剤，着色剤，保存剤，香料，風味剤又は甘味剤等といった各種の添加剤を配合していてもよい。

薬学的に許容される担体の種類並びにその配合量は、 I F N — の I F N — α に対する C型肝炎治療増強効果を妨げるものでなければ、特に制限されず、製剤形態に応じて当業界における常法に従って適宜選択採用される。

本発明の改善剤を液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製する場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルァノレコール、ポリオキシィ匕イソステアリノレアノレコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剂、緩衝剤- 無痛化剤等を添加してもよい。

添加剤並びにその配合量も同様に、 I F N - ァの I F N - α に対する C型肝炎治療増強効果を妨げたり、また添加による副作用が認められない限り、特に制限されるものではなく、製剤形態に応じて当業界における常法に従つて適宜選択採用される。

例えば安定化剤としては、薬学上許容されるものであれば特に制限されることはないが、一般的に蛋白質の安定化剤として使用されているヒト血清アルブミン、糖類- アミノ酸等が挙げられる。ヒト血清アルブミンは天然由来のものであってもまた遺伝子組換えのものであってもよい。糖類としては、ショ糖、マルトース等の二糖類やマンニトール、ソルビトール等の糖アルコール等が挙げられる。アミノ酸としては、グリシン，ァラニン等が例示できる。

緩衝剤としては、薬学上許容されるものであれば特に制限されないが、好ましくはリン酸緩衝剤を挙げることができる。

本発明の改善剤の投与量は、治療する c型肝炎患者の疾患の程度、年齢、体重等の種々の要因によって異なる力 I F N — ァの投与量として 1 回あたり 1 0 0 0 I U / bodyから 2 0 0 1 0 ⁶ 1 11ノ bodyの範囲、好ましくは 1 0 X 1 0 ⁶ I U / body力、ら 1 0 0 x 1 0 ^s I Uノ bodyの範囲である

またこれらの投与量を、 1 日から 2 4週間、好ましくは 2週間から 2 4 週間、 I F N — α に配合するかまたは I F N _ «投与と組み合わせて、継続して投与することが推奨される。

本発明の改善剤は、前述するように I F N — α と添加混合するか、または I F N— α の投与と組み合わせて用いられる。本発明の改善剤と組み合わせて用いられる I F N — αの投与量は、 1 回あたり 1 0 0 〜 1 0 0 0 x 1 0 ⁶ I U Z bodyの範囲、好ましくは 1 x 1 0 ⁶〜 1 0 0 0 X 1 0 ⁶ I U / bodyの範囲であり、この範囲で 1 週間から 1 年，好ましくは 2週間から 6 ヶ月間、筋肉内投与又は皮下投与されることが望ましい。

また、 I F N— α に添加配合する力、、またはその投与と組み合わせて用いられる I F N— ァの I F N — に対する配合割合または投与量の割合は、特に制限されることなく治療する C型肝炎患者の疾患の程度等に応じて適宜選択できる。具体的には、不純物を実質的に含まないように精製された I F N— αおよび I F N — ァを用いる場合、 I F N — α と I F N — y との配合割合または投与割合は 1 ： 1 〜： L 0 0 ： 1、好ましくは 1 ： 1 〜 1 0 ： 1 (力価比）の範囲から適宜選択して採用される。

本発明の改善剤によれば、 I F N — α と組み合わせて、好適には I F N— α投与に先だって用いられることによつて、 I F N — αが有する C型肝炎治療効果を増強させることができ、患者が保有する H C V— R N Aを持続的に陰性に導くことができる。また、本発明の改善剤は、とくに I F N— α単独使用では効果がないか又は効果が有意に認められない C型肝炎、すなわち I F N — α難治性 C型慢性肝炎に有効であり、 I F N— と組み合わせることにより当該 I F N — α難治性 C型慢性肝炎に対する治療効果を発現することができる。本発明の改善剤は、 I F Ν — αを用いた C型肝炎治療において、 C型肝炎完治のための補助剤として有用である。

また本発明は、 I F N — α及び I F N— 7 を有効成分として含有する C型肝炎治療用組成物を提供する。

ここで用いられる I F N— α は、 I F N— ァと同様、一般に臨床で用いられるものであれば、天然型，組換え型の何れでもよい。

本発明の C型肝炎治療用組成物に含まれる I F N— α 及び I F N - γ の配合割合は、前述するように精製された I F N — αおよび I F N — y を用いる場合、 1 : 1 〜 1 0 0 ： 1、好ましくは 1 ： 1 〜： L 0 ： 1 (力価比）の範囲を例示することができる。

本発明の C型肝炎治療用組成物は、 I F N— α と I F N — y を含むものであればよいが、前述した改善剤と同様に、本発明の効果を阻害しない限り製剤形態に応じて、更に薬学的に許容される担体又は各種の添加剤を含有していてもよい。好適には、 I F N— ひと I F N— ァに加えて、前述した薬学上許容される担体または安定化剤，緩衝剤等の添加剤を配合していることが望ましい。

本発明の C型肝炎治療用組成物は、 C型肝炎、とくに I F N - α単独使用では効果がないか有意に認められない C型慢性肝炎、すなわち I F N— 難治性 C型慢性肝炎の患者に用いられて、有意に優れた治療効果を奏するものである。

かかる効果を発揮する限度において、その投与時期、投与経路及び投与形態などは特に制限されず、前述するいかなる態様をも採用することができる。投与形態として、限定はされないが、好ましくは注射剤又は点滴剤であり、これらは好適には筋肉内投与又は皮下投与によつて投与することができる。

本発明の C型肝炎治療用組成物の 1 回投与あたりの用量としては、 I F N— αが 1 回投与あたり 1 0 0 〜 1 0 0 0 X 1 0 ⁶ I U / body, 好ましくは l x l 0 ⁶〜 1 0 0 0 X 1 0 ⁶ I U / bodyの範囲で含まれるような用量を挙げることができる。さらに 1 回投与あたりに含まれる I F N - ァの量が 1 0 0 0 〜 2 0 0 x l 0 ⁶ I U Z body. 好ましくは 1 0 X 1 0 ⁶〜： L 0 0 x l 0 ⁶ I U Z bodyの範囲であることが望ましい。かかる C型肝炎治療用組成物は、 1 日から 2 4週間、好ましくは 2週間から 2 4週間にわたって継続的に投与されることが好ましい。

また本発明の組成物は、有効成分が I F N— αからなる製剤の投与と組み合わせて用いることもできる。すなわち、 I F N— 含有製剤を 1 週間〜 1 年、好ましくは 2週間から 6 ヶ月間継続的に投与する間、間歇的に本 ¾ 明の C型肝炎治療用組成物を投与使用することもできる。

また本発明は、 C型肝炎に対して有効な治療方法を提供する。

本発明の治療方法としては、前述するように、患者に有効量の I F N— α及び I F N — y を含む本発明の C型肝炎治療用組成物を投与するか、または有効量の I F N 一 α並びに I F N — ァを別途、同時に患者に投与するか、または有効量の I F N — 7 を投与した後に有効量の I F Ν _ αを投与する方法を挙げることができる。好ましくは I F N — ァを投与した後に I F N — α を投与する方法でのる。

I F N — y及び I F N — α の投与量、投与割合については前述するものを挙げることができる。具体的には I F N — y の投与量は 1 回あたり 1 0 0 0 I U〜 2 0 0 x 1 0 ⁶ I U / body. 好ましくは 1 0 x l 0 ⁶〜 1 0 0 x 1 0 ⁶ I U /bodyであり、限定されないが、これを 1 日〜 2 4週間、好ましくは 2 〜 2 4週間にわたって連日又は 2 〜 3 日おきに継続的に投与することが望ましい。それに引き続いて、 I F N— なを 1 回あたり 1 0 0 〜 1 0 0 0 X 1 0 ⁶ I U / body, 好ましくは l x l O ⁶〜： L O O O x 1 0 ⁶ I U / bodyの範囲で、好適には先に投与した I F N — y の量（ 1 回用量） 1 力価に対して 1 〜 1 0 0力価、好ましくは 1 〜 1 0力価となるように投与する。 I F N - αの投与期間は特に制限されないが、通常 1 週間〜 1 年、好ましくは 2 週間〜 6 ヶ月間を例示することができ、この期間、連日又は 2 〜 3 日おきに継続的に I F Ν — α を投与することが好ましい。このような方法で I F N — α及び I F N — ァを投与することにより、 C型肝炎治療効果（ H C V — R N A陰性化作用）を高めることができる。

また、かかる方法によれば I F N — 単独使用では効果がないか有意に認められない C型慢性肝炎、すなわち I F N — α難治性 C型慢性肝炎に対しても有意な治療効果をもたらすことができる。ゆえに本発明の治療方法は- I F N — α難治性 C型慢性肝炎の患者に適用されて特に有用である。更に発明は、上記治療方法、特に I F Ν - ァを投与した後に I F N— なを投与するという投与スケジュールからなる C型肝炎の治療方法において、有用である製剤キット、具体的には、少なくとも I F N — α製剤と I F N - 7製剤とを別個に含む C型肝炎治療用キットに関する < I F N— α製剤又は I F N— y製剤としては、 I F N — ひ又は I F N - 7 を有効成分とし、他に薬学的に許容れる担体又は添加剤を含んでいてもよい、例えば前述する製剤を挙げることができる。

また、製剤中に含まれる I F N— α又は I F N— 7 の配合割合、 I F N — α製剤及び I F N— ァ製剤の投与割合については、前述のものを例示することができる。発明を実施するための最良の形態以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明はの実施例によってなんら限定されるものではない。実施例

I F N - α に難治性の C型慢性肝炎患者、すなわち Η C V genotype lbで、かつ高ウィルス量で、かつ I F N 一を初回投与しても効果が認められなかった I F N — α無効患者に対して、 I F N — ァ（ 1 回投与あたり、 1 X 1 0 ⁶ I Uノ body) を 2週間にわたって連日投与（筋肉注射）を行なった後、 I F N— α ( 1 回投与あたり 5 x X 1 0 ⁶ I U / body) を 2週間にわたって連日投与し、次いで I F N— なを週 3 回の割合で 2 2週間にわたって間歇的に投与した（以下、この投与群を「 I F N — y併用治療群」という。：）。

対照治療群として、同様の条件を満たす C型慢性肝炎患者に対して I F N — α ( 1 回投与あたり 5 x l 0 ⁶ I U /body) のみを同じスケジュールで投与（筋肉注射）したグループを用意し、これを「 I F N— α再投与治療群」として本発明の場合の効果と比較した。

その結果、対照治療群の「 I F N - α再投与治療群」では I F N - α投与 2 週目の H C V— R N A陰性化率が 1 2. 5 %であった。これに対して、本発明の「 I F N _ y併用治療群」の患者の、 I F N— α投与後 2週目にぉける 11 ( ¥ — 八の陰性化率は 3 6. 4 %であり、更に著効率（ H C V - R N A持続的陰性化）が 2 5. 0 %の割合で認められた。なお、 H C V — R N A持続的陰性化とは、投与終了後 6 ヶ月目において H C V — R N A が陰性であることを示す。 6 ヶ月目において H C V— R Ν Αが陰性であれば、その後も陰性が持続し、 C型肝炎が完治したとみなされる。

以上 ©結果から、 I F N - α難治性慢性 C型肝炎に対して、 I F N — α投与に先立って、 I F N — γ を投与することにより、 I F N — α単独投与による H C V— R N A陰性化率が 3倍に増強された。さらに、従来の報告では極めて低かった H C V— R N Aの持続陰性化率は 2 5

%と顕著に向上した。なお、 I F N - α投与に先だって I F N — 7 を投与する前記の投与方法に代えて、 I F N — α と I F N — 7 とを別途、同時に投与する方法を採用して、上記と同様に I F Ν — ひ難治性 C型慢性肝炎患者に対して治療を行つたところ、有意に H C V— R Ν Αの陰性化が認められたそれに対して、上記の投与方法に代えて、 I F N— α を 2 4 週間投与した後に I F N — ァを 2 週間投与した場合は（ 1 4例）、 H C V - R N Aの持続陰性化率は 0 % ( 0 / 1 4 ) であった。実施例 2

H C V genotypeカヽ' I b の H C Vにおいて遺伝子配列の N S 5 A領域（非構造領域）の変異がない野性株（wild type) が dominantとなっている場合は、 I F N — αの治療効果が極めて低く、逆に変異を起こしている変異株 ( mutant type) 力 dom inantとなっている場合は、 I F N 一 αの治療効果が認められることが報告されている。

今回、 I F N — α を投与しても効かなかった H C V g enotype力 I bの野性株 dominantの C型慢性肝炎患者 8例に、 I F N - a ( 5 x l 0 ⁶ I U ) を 2 週間連日投与したところ、ウィルスの減少は認められなかったが、引き続き I F N — ァを 2週間連日投与したところ、 dominant株が野性株から変異株に変化した例が認められ、それらの症例では、その後 I F N — a ( 5 x l O ^s I U ) を 2 2 週間にわたって間欠投与することにより、ウィルスの陰性化が認められた。

Claims

請求の範囲

1 - インターフヱロン — ァを有効成分とする、インタ一フェ口ンーひによる C型肝炎治療効果の改善剤。

2. インターフェロン一 α 1 0 0力価に対して、インタ —フヱロンーァの量として 1 〜 1 0 0 力価の割合で用いられる請求項 1 記載の C型肝炎治療効果の改善剤。

3. C型肝炎がインターフロン — 難治性 C型慢性肝炎である請求項 1 記載の c型肝炎治療効果の改善剤。

4. インターフェロン一 α及びインターフェロン一ァを有効成分とし、更に薬学的に許容される担体を含む C型肝炎治療用組成物。

5. インターフェロン一 1 0 0 力価に対するインタ一フエロンーァの配合割合が、 1 〜 1 0 0 力価である請求項 4 に記載の C型肝炎治療用組成物。

6. C型肝炎がインタ一フヱロン一 α難治性 C型慢性肝炎である請求項 4又は 5 に記載の C型肝炎治療用組成物 <

7 . 少なくともィンタ一フヱロン — を有効成分とする製剤及びインターフニロンーァを有効成分とする製剤をを含む C型肝炎治療用キット。

8 . インタ一フエロン — α を有効成分とする製剤の投与に先だってインターフェロン一ァを有効成分とする製剤が使用される態様で用いられる、請求項 7 記載の C型肝炎治療用キット。

9 . C 型肝炎がインターフェロン一難治性 C型慢性肝炎である請求項 7 または 8 記載の C型肝炎治療用キット<

1 0 . 被験者にインターフヱロン一 α及びインターフエロン一 y を同時に投与するか、またはインターフェロン一 α の投与に先だってインターフェロン — y を投与するかのいずれかの方法を行うことを特徴とする、 C型肝の治療方法。

1 1 . 被験者に、インターフヱロン一 α の投与に先だつてィンタ一フヱロン一 y を投与することを特徴とする、 C型肝炎の治療方法。

1 2. インタ一フヱロンーァを 2 〜 2 4週間、継続的に投与した後に、インタ一フエロン一 αを 2 〜 2 4 週間の期間、継続的に投与することを特徴とする請求項 1 1 記載の C型肝炎の治療方法。

1 3. C型肝炎がインターフェロン一 α難治性 C型慢性肝炎である請求項 1 0乃至 1 2 のいずれかに記載の C型肝炎の治療方法。

1 4. インターフヱロン— α による C型肝炎治療効果に対する改善剤の製造のためのィンターフヱロン一 y の使用 o

1 5. C型肝炎がインタ一フロン一難治性 C型慢性肝炎である請求項 1 4 記載のインターフヱロン— y の使用 ο

1 6. インターフェロン一 α及びインターフェロン一 7 を有効成分とする C型肝炎治療剤の製造のためのインタ一フエロン— ァの使用。

1 7. C型肝炎がインターフヱロン一《難治性 C型慢性肝炎である請求項 1 6 記載のインターフュロン一ァの使用