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WO2000053575A1 - SYNTHESIS OF α-AMINO-α',α'-DIHALOKETONES AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF β-AMINO ACID DERIVATIVES BY THE USE OF THE SAME - Google Patents

SYNTHESIS OF α-AMINO-α',α'-DIHALOKETONES AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF β-AMINO ACID DERIVATIVES BY THE USE OF THE SAME Download PDF

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Publication number
WO2000053575A1
WO2000053575A1 PCT/JP2000/001424 JP0001424W WO0053575A1 WO 2000053575 A1 WO2000053575 A1 WO 2000053575A1 JP 0001424 W JP0001424 W JP 0001424W WO 0053575 A1 WO0053575 A1 WO 0053575A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
solution
formula
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/001424
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Nishiyama
Kenji Inoue
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Priority to AU29397/00A priority Critical patent/AU2939700A/en
Priority to DE60024540T priority patent/DE60024540T2/de
Priority to EP00907964A priority patent/EP1078919B1/en
Priority to US09/700,207 priority patent/US6573399B1/en
Priority to AT00907964T priority patent/ATE312074T1/de
Publication of WO2000053575A1 publication Critical patent/WO2000053575A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
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    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
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    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing a 3-amino acid ester derivative, particularly an optically active / 3-amino acid ester derivative, which is useful as an intermediate of pharmaceuticals and agricultural chemicals, and ⁇ -amino, a 'useful as an intermediate thereof.
  • the present invention relates to a method for producing a dihaloketone derivative.
  • an ⁇ -amino-diazoketone compound formed by reacting a mixed acid anhydride of ⁇ -amino acid with diazomethane is used to prepare a silver ion or the like.
  • a method for rearrangement in an alcohol in the presence of a metal catalyst is known (Liebigs Ann. 1995, 1217-1228).
  • this method is not suitable for industrialization because it requires the use of explosive and highly toxic diazomethane to synthesize an ⁇ -amino- ⁇ ′-diazoketone.
  • an alcohol form obtained by reducing an ⁇ -amino acid ester derivative with sodium borohydride is converted into a mesyl compound, and this is reacted with sodium hydrocyanate to hydrolyze a nitrile compound obtained.
  • the method is known ( ⁇ rg Prep Proced Int. 1994, Vol. 26 (5), p. 599).
  • this method is not industrially suitable since it requires a long number of steps and requires the use of a highly toxic cyanide compound.
  • the present invention provides an industrially advantageous production method for synthesizing optically active 3-amino acid ester derivatives useful for pharmaceuticals, etc., using readily available optically active monoamino acid ester derivatives as raw materials.
  • the purpose is to do so. Disclosure of the invention
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having a carbon number of 1 to 1 8 represents a Ararukiru group or Ariru group with carbon number 6-1 8 having 7-1 8 carbon atoms.
  • R 2 is carbon Represents an alkyl group having a number of 1 to 5 or an aralkyl group having a carbon number of 7 to 12.
  • 1 and? 2 independently represent a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, or together form phthaloyl Except that P 1 and P 2 are both hydrogen atoms at the same time.
  • This compound is reacted with lithium amide and alkyl lithium sequentially, and then treated with an acid in alcohol to obtain the following formula (4)
  • R 1 P 1 and P 2 represent the same groups as described above.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • a method for producing a 3-amino acid ester derivative is there.
  • the present invention also relates to a salt of the amino acid ester derivative represented by the above formula (1),
  • the present invention further comprises the step of reacting an a-amino- ⁇ ', a' dihaloketone derivative represented by the above formula (3) with lithium amide and alkyl lithium sequentially, followed by acid treatment in alcohol. And a method for producing a 3-amino acid ester derivative represented by the above formula (4).
  • the present invention still further provides an a-amino_a, ⁇ 'dihaloketone derivative represented by the above formula (3), wherein R 1 represents a benzyl group, X 1 represents a bromine atom, and X 2 represents a bromine atom.
  • R 1 represents a benzyl group
  • X 1 represents a bromine atom
  • X 2 represents a bromine atom.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, Or, represents an aryl group having 6 to 18 carbon atoms.
  • Specific examples include, but are not limited to, benzyl group, methyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and phenyl group.
  • it is a benzyl group or a phenyl group.
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms. Specifically, for example, methyl group, ethyl group, n-propynole group, isopropyl group, n-butyl group, isobutynole group, sec_butyl group, benzyl group, p_methylbenzyl group, P-methoxybenzyl group Groups, p-nitrobenzyl group, p-chlorobenzyl group and the like. Preferably, it is a methyl group or an ethyl group.
  • 1 and? 2 independently represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, or together form a phthaloyl group.
  • P 1 and P 2 are not simultaneously hydrogen atoms.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited, as long as it is generally used for protecting the amino group.
  • hydroxyl-protecting groups such as methyloxyl ponyl, ethyl / reoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl.
  • hydroxyl-protecting groups such as methyloxyl ponyl, ethyl / reoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl.
  • one of the two represents a protecting group of Amino groups, other arbitrary preferred that represent a hydrogen atom.
  • P 1 and P 2 are together a connexion phthaloyl group also considered a form of Amino group protecting group.
  • X 1 and X 2 in the formulas (2) and (3) each independently represent a halogen atom, specifically, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferably, it is a chlorine atom or a bromine atom.
  • X 1 and X 2 may be the same or different.
  • R 3 in the formula (4) represents a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and among them, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable.
  • a base and a dihalomethane represented by the formula (2) are added to the ⁇ -amino acid ester derivative represented by the formula (1) at 190 to 50 ° C, preferably at 110 to 30 ° C. Then, the ⁇ -amino-'′, ′-dihaloketon derivative represented by the formula (3) is synthesized.
  • the ⁇ -amino acid constituting the monoamino acid ester derivative represented by the formula (1) is not particularly limited, and includes, for example, phenylalanine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylglycine and the like. Preferably, it is phenylalanine or phenylglycine.
  • the target compound can be produced without lowering the optical activity. Can be. Therefore, more preferred amino acids are optically active L-phenylalanine or optically active L-phenylglycine.
  • the base is not particularly limited, and may be, for example, lithium amide such as alkyllithium, alkylmagnesium halide, lithium diisopropylamide, or lithium hexamethyldisilazide, or magnesium chloride prepared from Grignard reagent and secondary amine.
  • Halomagnesium alkylamides such as propylamide, magnesium diisopropylamide bromide, and magnesium dicyclohexylamide can be exemplified. These may be used alone or in combination of two or more.
  • it is halomagnesium dialkyl amide, and more preferably, magnesium chloride diisopropyl amide.
  • the base is used in an amount of 2 to 10 times, preferably 3 to 5 times, the molar amount of the ⁇ -amino acid ester derivative.
  • the dihalomethane represented by the formula (2) is not particularly limited, and includes, for example, dichloromethane, dibromomethane, bromochloromethane and the like. Preferably it is dibromomethane.
  • the amount of the dihalomethane used is 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times the molar amount of the ⁇ -amino acid ester derivative.
  • the reaction solvent used in this reaction is not particularly restricted but includes, for example, ether solvents such as dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane, t-butylmethinoleatenole and tetrahydrofuran; and fats such as hexane and pentane.
  • Aromatic hydrocarbon solvents; and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene. These may be used alone or in combination of two or more.
  • a base is added at 90 to 50 ° C, preferably at 110 to 30 ° C, to an ⁇ -amino acid ester derivative and dihalomethane diluted in a reaction solvent, and the mixture is added for 1 to 24 hours. It is preferably carried out by stirring for 2 to 10 hours.
  • the reaction solution is added to a dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, aqueous ammonium chloride solution or the like to stop the reaction, extracted with a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, and the like.
  • a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, and the like.
  • ⁇ -aminoh '′ and a ′ dihaloketone can be separated by a method common to those skilled in the art such as recrystallization or column chromatography.
  • R 1 represents a benzyl group
  • X 1 represents a bromine atom
  • X 2 represents a chlorine atom or Derivatives that represent a bromine atom are novel compounds that have not been described in the literature.
  • the compound represented by the formula (4) is obtained.
  • the desired compound can be produced without deteriorating the optical activity even if the ⁇ -amino-ct ', a' dihaloketone derivative is optically active.
  • the lithium amide is not particularly limited, and examples thereof include lithium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, and lithium dicyclohexylamide. Preferably, it is lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • the amount used is 2 to 5 moles, preferably 2 to 3 moles, per mole of the 1-, 1-dihaloketone derivative.
  • the alkyllithium is not particularly limited, and examples thereof include methyllithium, pheninolelithium, n-butynolelithium, sec-butynolelithium, t-butyl / relithium, and n-hexyllithium. .
  • the reaction solvent used in this reaction is not particularly restricted but includes, for example, polyester solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran; hexane, pentane, etc. Aliphatic hydrocarbon solvents; and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the alcohol is not particularly limited, and examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol, and n-propyl alcohol. Preferably, it is methanol or ethanol.
  • the alkyl moiety of this alcohol is represented by the above formula It corresponds to R 3 in (4).
  • the acid used here is not particularly limited, but preferred examples include hydrogen chloride and sulfuric acid.
  • This reaction is carried out at a temperature of 190 to 20 ° C., preferably 180 to 150 ° C., by reacting the “monoamino- ⁇ ′, a′—dihaloketone and the lithium amide represented by the formula (2).
  • the reaction is carried out at a temperature of from 10 minutes to 180 minutes, preferably from 30 minutes to 60 minutes, followed by reaction of the alkyllithium at -90 ° C to 20 ° C, preferably 180 ° C. At temperature, from 10 minutes to 18
  • the reaction is carried out by adding the reaction solution to an alcohol solution to which an acid has been added.
  • the [3-amino acid ester derivative can be separated by a method common to those skilled in the art such as recrystallization and column chromatography.
  • ⁇ -amino acid ester derivative represented by the formula (1) is reacted with the dihalomethane represented by the formula (2) and a base according to the above method, and the ⁇ -amino acid, ⁇ 'After synthesizing the dihaloketone, the amide is reacted with lithium amide and alkyl lithium sequentially according to the above method without quenching the reaction, and then treated with an acid in alcohol to obtain a compound represented by the formula (4).
  • —Amino acid ester derivatives can also be produced directly from peramino acid ester derivatives.
  • solution A n -butylmagnesium chloride (1.8 mol / kg, 79.6 g, 143.2 mmo1) was added to disopropinoleamine (17.4 g, 15 7.5 mmo1) was added at 40 ° C. over 30 minutes, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours to obtain a white slurry solution (referred to as solution A).
  • solution B methyl (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylphenylpropanoate (10.0 g, 35.8 mmol), dibromomethane (12.45 g, 71.6 mmo 1) and T HF (20 mL) were prepared (referred to as solution B).
  • Solution A was added to solution B at an internal temperature of about 5 DC over 1 hour, and the reaction was further performed after 1 hour.
  • the reaction solution was added to a solution consisting of concentrated hydrochloric acid (34.5 g), water (50 g) and ethyl acetate (100 mL) over 15 minutes to hydrolyze.
  • solution B (40 mL) was prepared (referred to as solution B).
  • Solution A was added to solution B at an internal temperature of about 5 ° C over 2 hours, and the reaction was performed at 5 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was added to a solution consisting of concentrated hydrochloric acid (73.3 g), water (100 g) and ethyl acetate (5 OmL) over 1 hour to hydrolyze. After liquid separation, the mixture was washed twice with water (10 O mL). The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 34.38 g of black oil. The obtained oil was purified by silica gel gel chromatography to obtain 2.234 g of crude yellow crystals.
  • solution A a white slurry solution was obtained (referred to as solution A).
  • S -2-ethyloxycarbol-lamino-3-phenyl-loop.
  • Methinolate 5.0 g, 19.9 mmo 1
  • dichloromethane 3.38 g
  • solution B A solution consisting of 3.9.8 mmol 1) and THF (20 g) was prepared (referred to as solution B). Add solution A to solution B at an internal temperature of around 5 ° C over 1 hour, and at 5 ° C for 1 hour,
  • solution A n-butylmagnesium chloride (1.8 mol Zkg, 99.4 g, 179 mmo1) and diisopropylamine (19.92 g, 19—6.9 mmo). 1) was added over 30 minutes at 40 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours to obtain a white slurry solution (referred to as solution A).
  • solution A n-butylmagnesium chloride (1.8 mol kg, 99.4 g, 179 mmo1) and disopropylamine (19.92 g, 196.9 mm) o 1) was added over 30 minutes at 40 ° C, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours to obtain a white slurry solution (referred to as solution A).
  • solution B A solution composed of dichloromethane (6.09 g, 71.6 mmol) and THF (20 g) was prepared (hereinafter referred to as solution B).
  • solution B A solution composed of dichloromethane (6.09 g, 71.6 mmol) and THF (20 g) was prepared (hereinafter referred to as solution B).
  • Solution A was added to solution B at an internal temperature of about 5 ° C over 1.5 hours, and the reaction was carried out at 5 ° C for 1 hour and further at 20 ° C for 16 hours.
  • reaction solution was added to a solution consisting of concentrated hydrochloric acid (43.12 g), water (100 g) and ethyl acetate (5 OmL) over 10 minutes to hydrolyze. After liquid separation, the mixture was washed sequentially with water (10 OmL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 20.22 g of a red-brown solid.
  • solution A n-butylmagnesium chloride (1.8 mol Zkg, 13.9.4 g, 250.9 mmo1) was added to diisopropylamine (27.9 g, 2 75.9 mmo 1) was added over 30 minutes at 40 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours to obtain a white slurry solution (referred to as solution A).
  • solution B A solution consisting of dibromomethane (17.44 g, 100.3 mmol) and THF (30 g) was prepared (referred to as solution B).
  • solution A was added to solution B at an internal temperature of about 5 ° C over 1 hour, and the reaction was carried out at 5 ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was added to a solution consisting of concentrated hydrochloric acid (60.43 g), water (100 g) and ethyl acetate (100 mL) over 30 minutes to hydrolyze.
  • solution A white slurry solution
  • solution B methyl (R) _2-tert-butyl-carboxy-l-amino-3-methyl phen-loop-propanoate (purity 76.3wt./o, 14.14) g, 38.67 mmo 1), dibromomethane (13 ⁇ 44 g, 77.3 mmo 1) and THF (20 g) were prepared (referred to as solution B).
  • Solution A was added to solution B at an internal temperature of about 5 ° C over 1 hour, and the reaction was carried out at 5 DC for 1 hour.
  • reaction solution and concentrated hydrochloric acid (46.6 g) were simultaneously added to a solution consisting of water (50 g) and ethyl acetate (100 mL), and the pH was controlled at 1 to 7 over 30 minutes. And disintegrated. After liquid separation, the mixture was washed twice with a saturated saline solution (1 O OmL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 30.6 g of a black oil.
  • solution A n-butyllithium (1.6 M, 5.9 mL, 9.5 mmo 1), hexamethyldisilazane (1.53 g, 9.5 mmo 1) and THF (5 mL)
  • solution A n-butyllithium
  • hexamethyldisilazane 1.53 g, 9.5 mmo 1
  • THF 5 mL
  • solution B A solution consisting of ert monobutyl (2.0 g, 4.75 mmol) and THF (20 mL) was prepared (referred to as solution B).
  • Solution A was added to Solution B at 170 ° C over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes (referred to as Solution C). Further, n-butyllithium (1.6 M, 14.8 mL, 23.75 mmo 1) was added dropwise at 170 ° C. over 10 minutes, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Next, Solution C was added to a solution consisting of methanol (3 OmL) and concentrated sulfuric acid (1.02 g) at 5 ° C, and after stirring for 30 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 OmL) was added to hydrolyze.
  • methanol 3 OmL
  • concentrated sulfuric acid (1.02 g
  • solution A n-butyllithium (1.6 M, 5.4 mL, 8.58 mmol) to hexamethinoresilsilazane (1.38 g, 8.58 mmo1) and THF (5 mL). was added at 5 ° C and stirred for 30 minutes (referred to as solution A).
  • (R)-(1-benzyl-13,3-dibromo-12-oxo-propynole) -potassium tert-rubbamate produced by the method described in Example 8 —A solution consisting of butyl (2.0 g, 4.29 mmol) and THF (1 OmL) was prepared (referred to as solution B).
  • Solution A was added to Solution B at 170 ° C over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes (referred to as Solution C). Further, n-butyllithium (1.6 M, 8.0 mL, 12.87 mmo 1) was added dropwise at 170 ° C. over 10 minutes, and the mixture was further stirred for 1 hour. Next, Solution C was added to a solution consisting of methanol (1 OmL) and concentrated sulfuric acid (1.26 g) at 5 ° C. After stirring for 30 minutes, water (5 OmL) was added to hydrolyze. Was. Extraction with ethyl acetate (50 mL), drying over anhydrous magnesium sulfate, and concentration under reduced pressure gave 2.30 g of a yellow oil.
  • solution A Under an atmosphere of nitrogen gas, add n-butyllithium (1.6 M, 4.5 mL, 7.2 mmo1), hexamethyldisilazane (1.16 g, 7.2 mmo1) and THF (5 mL). ) was added at 5 ° C and stirred for 30 minutes (referred to as solution A).
  • Solution A was added to Solution B at 170 ° C over 1 minute, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes (referred to as Solution C).
  • Solution C n-butyllithium (1.6M, 9.4mL, 15.0mmO1) _70. C was added dropwise over 1 minute, and the mixture was further stirred for 2 hours.
  • Solution C was added to a solution consisting of methanol (20 mL) and concentrated sulfuric acid (1.76 g) at 5 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • methanol 20 mL
  • concentrated sulfuric acid (1.76 g
  • solution A n-butyllithium (1.6 M, 4.5 mL, 7.2 mmo 1) was added to hexamethyldisilazane (1.16 g, 7.2 mmo 1) and THF (5 mL) was added at 5 ° C and stirred for 30 minutes (referred to as solution A).
  • (S)-(1-benzyl-1,3,3-dichloro-1,2-oxo soap pill) tert-rubbamate produced by the method described in Example 6
  • a solution consisting of butyl (1.02 g, 3.0 mmo1) and THF (10 mL) was prepared (referred to as solution B).
  • solution C n-butyllithium (1.6 M, 9.4 mL, 15.Ommo 1) was added dropwise at _ 70 ° C over 1 minute, and the temperature was raised to 20 ° C for 1 hour at the same temperature. Stir for 3 days.
  • Solution C was added to a solution consisting of methanol (20 mL) and concentrated sulfuric acid (1.76 g) at 5 ° C and stirred for 30 minutes.
  • Solution A was added to Solution B at 170 ° C over 10 minutes and stirred at the same temperature for 20 minutes (referred to as Solution C). Further, n-butyllithium (1.6 M, 12.1 mL, 19.35 mmo 1) was added dropwise at 170 ° C. over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Next, Solution C was added to a solution consisting of ethanol (30 mL) and concentrated sulfuric acid (1.88 g) at 5 ° C and stirred for 30 minutes. Ethyl acetate (5 OmL) and 50 mL of water were added for extraction, followed by washing with 50 mL of water.
  • solution B A solution consisting of (12.6 g, 19.6 mm o 1) and THF (16.2 g) was prepared (referred to as solution B).
  • Solution A was added to Solution B at 170 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes (referred to as Solution C).
  • n_butynolelithium (1.6 M, 61.3 mL, 294 mmo 1) was added dropwise at 170 ° C. over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • Solution C was added at ⁇ 70 ° C. to a solution consisting of methanol (5 OmL) and concentrated sulfuric acid (1.1.5 g), and the mixture was heated to 20 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • solution A A white slurry solution was obtained (referred to as solution A).
  • S -2-tert-butynoleoxy force / repo-noramino-3_ phenoleprono II.
  • solution B A solution consisting of methyl phosphate (5.0 g, 17.79 mmo 1), dibromomethane (4.67 g, 26.9 mmo 1) and THF (15 g) was prepared (solution B and solution B). Do). Solution A was added to solution B at an internal temperature of about 5 ° C over 1 hour, and the reaction was further performed after 1 hour. Next, n-butyllithium (1.6 M, 55.9 mL, 89.5 mmo 1) was added to this solution at -70 ° C for 1 hour, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes (referred to as solution C) ).
  • the present invention has the above-described constitution, it is possible to produce an optically active / 3-amino acid ester derivative from an easily available optically active ⁇ -amino acid ester derivative as a raw material by an efficient and industrially advantageous method. Can provide a useful pharmaceutical intermediate.

Landscapes

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Description

明 細 書
ひ一アミノー ， α' —ジハロケトンの合成及びそれを利用した —アミノ酸 誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品や農薬の中間体として有用な ]3—アミノ酸エステル誘導体、 特に光学活性な /3—アミノ酸エステル誘導体の製造方法、 及び、 その中間体とし て有用な α—ァミノ— ， a' ージハロケトン誘導体の製造方法に関する。 背景技術
α—アミノ酸を利用する）3—アミノ酸の一般的な製造方法としては、 α—アミ ノ酸の混合酸無水物にジァゾメタンを反応させて生成する α—アミノー —ジ ァゾケトン体を、 銀イオン等の金属触媒存在下のアルコール中で転位させる方法 が知られている （L i e b i g s An n . 1 9 9 5年、 1 2 1 7〜： 1 2 2 8頁 ) 。 しかしながら、 この方法は、 α—アミノー α' —ジァゾケトン体を合成する ために爆発性があり毒性も強いジァゾメタンを用いる必要があるため、 工業化に 不適当な方法であった。
また別の方法として、 α—アミノ酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム で還元して得られるアルコール体をメシル化合物に変換し、 これを青酸ナトリ ウ ムと反応させて得られる二トリル化合物を加水分解する方法が知られている （Ο r g P r e p P r o c e d I n t . 1 9 94年、 2 6 (5) 卷、 5 9 9頁 ) 。 しかしながら、 この方法は工程数が長く、 更には毒性の強い青酸化合物を使 用する必要があるので、 工業的に適した製造方法といえない。
本発明は、 上記現状に鑑み、 容易に入手可能な光学活性 一アミノ酸エステル 誘導体を原料として、 医薬品等に有用な光学活性 ]3—アミノ酸エステル誘導体を 合成する工業的に有利な製造方法を提供することを目的とするものである。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 下記式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜1 8のアルキル基、 炭素数 7 〜1 8のァラルキル基又は炭素数 6〜 1 8のァリール基を表す。 R2は、 炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 7〜1 2のァラルキル基を表す。 1及び？2は、 独立して、 水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は、 一緒になつてフ タロイル基を表す。 ただし、 P 1及び P2が同時に水素原子の場合を除く。 ） で 表される α—アミノ酸エステル誘導体に、 塩基と、 下記式 （2)
CH^'X2 (2)
(式中、 1及び 2は、 独立して、 ハロゲン原子を表す。 ） で表されるジハロ メタンとを反応させることにより、 下記式 （3)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R P1, P2、 X1及び X2は上記と同じ基を表す。 ） で表される α— アミノーひ ' ， —ジハロケトン誘導体を合成し、
この化合物にリチウムアミ ド及びアルキルリチウムを順次反応させた後、 アルコ_ ール中で酸処理することからなる、 下記式 （4)
Figure imgf000004_0003
(式中、 R1 P 1及び P 2は上記と同じ基を表す。 R3は、 炭素数 1〜5のアル キル基を表す。 ） で表される ]3—アミノ酸エステル誘導体の製造方法である。 本発明は、 また、 上記式 （1) で表されるひ —アミノ酸エステル誘導体に、 塩 基と、 上記式 （2) で表されるジハロメタンとを反応させることからなる、 上記 式 （3) で表される α—アミノーひ ' ， a' ージハロケトン誘導体の製造方法で もある。
本発明は、 更に、 上記式 （3) で表される a—アミノー α' ， a' ージハロケ トン誘導体に、 リチウムアミ ド及ぴアルキルリチウムを順次反応させた後、 アル コール中で酸処理することからなる、 上記式 （4) で表される ]3—アミノ酸エス テル誘導体の製造方法でもある。
本発明は、 更にまた、 上記式 （3) で表される a—ァミノ _ a ， α' ージハ ロケトン誘導体であって、 R1はベンジル基を表し、 X 1は臭素原子を表し、 X 2 は塩素原子又は臭素原子を表す a—ァミノ一ひ ' ， a' ージハロケトン誘導体で もある。
以下に本発明を詳述する。
式 （1 ) 、 （3) 及び （4) において、 R1は、 置換又は無置換の炭素数 1〜 1 8の直鎖、 分岐若しくは環状のアルキル基、 炭素数 7〜 1 8のァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜 1 8個のァリール基を表す。 具体的には、 例えば、 ベンジル基、 メチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基及びフエ二ル基等 を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。 好ましくは、 ベンジ ル基又はフエニル基である。
式 （1 ) において、 R2は、 炭素数 1〜 5個のアルキル基又は炭素数 7〜 1 2 のァラルキル基を表す。 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ノレ基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチノレ基、 s e c _ブチル基、 ベン ジル基、 p _メチルベンジル基、 P—メ トキシベンジル基、 p—ニトロべンジル 基、 p—クロ口ベンジル基等を挙げることができる。 好ましくは、 メチル基又は ェチル基である。
式 （1 ) 、 （3) 及び （4) において、 1及び？2は、 独立して、 水素原子 若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は、 一緒になつてフタロイル基を表す。 ただし、 P 1及び P 2が同時に水素原子である場合はない。
ァミノ基の保護基は、 一般的にァミノ基の保護に用いられるものであれば特に 限定されず、 例えば、 プロテクティグ ·グループス ' イン 'オーガニック · シン セシス第 2版 (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , 2 n d. E d. ) , テオドラ ·ダブリュ. グリーン （T h e o d o r a W. G r e e n) 著、 ジョン ' ウィリー 'アンド 'サンズ （ J O HN W I L LY & S ONS) 出版、 1 9 90年の 3 0 9頁〜 3 8 4頁に記 載されているように、 メチルォキシカルボ-ル基、 ェチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 t一ブチルォキシカルボ-ル基、 ァセチル基、 ト リフルォロアセチル基、 ベンジル基、 ジベンジル基、 フタルイミ ド基、 トシル基、 ベンゾィル基、 トリメチルシリル基等が挙げられる。 なかでも、 メチルォキシ力 ルポニル基、 ェチ /レオキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 tーブ チルォキシカルボニル基等の力ルバメート型保護基が好ましい。 ？ 1及び13 2の うち一方がァミノ基の保護基を表す場合には、 他方は水素原子を表すことが好ま しい。 P 1と P 2が一緒になつてフタロイル基である場合もァミノ基保護基の一 形態と考えられる。
式 （2) 及び （3) の X 1及び X2は、 独立して、 ハロゲン原子を表し、 具体 的には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 好ましくは、 塩素原子又は臭素原子である。 X1と X2は同一でもよく、 異なっていてもよい。 式 （4) の R3は、 炭素数 1〜5個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表し、 なかでも、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基等が好ましい。
次に、 本発明における α—アミノーひ ' ， a' ージハロケトン誘導体の製造方 法について説明する。
すなわち、 式 （1 ) で表される α—アミノ酸エステル誘導体に、 塩基と、 式 （ 2) で表されるジハロメタンを一 90〜 5 0°C、 好ましくは一 1 0〜3 0°Cで反 応させることにより、 式 （3) で表される α—アミノーひ ' ， ' —ジハロケト ン誘導体を合成する。
式 （1 ) で表される 一アミノ酸エステル誘導体を構成する α—アミノ酸とし ては特に限定されず、 例えば、 フエ-ルァラニン、 ァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエニルグリシン等を挙げることができる。 好ましくは、 フエ二 ルァラニン又はフエニルグリシンである。 本発明では、 光学活性なアミノ酸を出 発原料として用いても、 光学活性を低下させることなく 目的化合物を製造するこ とができる。 従って、 より好ましいアミノ酸は、 光学活性な L—フエ二ルァラ二 ン又は光学活性な L—フエニルグリシンである。
上記塩基としては特に限定されず、 例えば、 アルキルリチウム、 アルキルマグ ネシゥムハライ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 又はリチウムへキサメチル ジシラジド等のリチウムアミ ド、 又はグリニヤー試薬と 2級ァミンから調製され る塩化マグネシウムジィソプロピルァミ ド、 臭化マグネシウムジィソプロピルァ ミ ド、 又は塩化マグネシウムジシクロへキシルアミ ド等のハロマグネシウムジァ ルキルアミ ド等を挙げることができる。 これらは単独で用いてもよく、 2種以上 を併用してもよレ、。 好ましくは、 ハロマグネシウムジアルキルアミ ドであり、 よ り好ましくは、 塩化マグネシウムジイソプロピルアミ ドである。 この塩基の使用 量としては、 α—アミノ酸エステル誘導体に対して 2〜 1 0倍モル量であり、 好 ましくは 3〜 5倍モル量である。
式 （2 ) で表されるジハロメタンとしては特に限定されず、 例えば、 ジクロロ メタン、 ジブロモメタン、 ブロモクロロメタン等を挙げることができる。 好まし くはジブロモメタンである。 このジハロメタンの使用量は、 α—アミノ酸エステ ル誘導体に対して 1〜 1 0倍モル量であり、 好ましくは 1〜3倍モル量である。 この反応で用いられる反応溶媒としては特に限定されず、 例えば、 ジェチルェ ーテノレ、 1， 2—ジメ トキシェタン、 t—ブチ メチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロ フラン等のエーテル系溶媒；へキサン、 ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等を挙げることができる。 これらは 単独で用いてもよく、 2種以上を併用してもよい。
この反応は、 α—アミノ酸エステル誘導体とジハロメタンを反応溶媒に希釈し たものに、 塩基を一 9 0〜 5 0 °C、 好ましくは一 1 0〜 3 0 °Cで加え、 1〜 2 4 時間、 好ましくは 2〜 1 0時間攪拌することにより行われる。
反応の後処理としては、 例えば、 希塩酸、 希硫酸、 塩化アンモニゥム水溶液等 に反応溶液を加えて反応を止め、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 トルエン等の 溶媒で抽出し、 抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水、 水等で洗净し、 濃縮した後、 再結晶やカラムクロマトグラフィ一等の当業者には一般的な方法により、 α—ァ ミノーひ' ， a ' ージハロケトンを分離することができる。 なお、 この反応で得られる式 （3 ) の α—ァミノ一ひ ' ， a ' —ジハロケトン 誘導体のなかでも、 R 1がベンジル基を表し、 X 1が臭素原子を表し、 X 2が塩素 原子又は臭素原子を表す誘導体は、 文献に未記載の新規化合物である。
次に、 α—アミノー ， a ' —ジハロケトンから /3—アミノ酸エステル誘導 体を製造する方法について説明する。
すなわち、 式 （3 ) で表される "一ァミノ一 ， a ' ージハロケトン誘導体 に、 リチウムアミ ド及びアルキルリチウムを順次反応させた後、 アルコール中で 酸処理することにより、 式 （4 ) で表される 13 —アミノ酸エステル誘導体を合成 する。 この反応では、 α _アミノ一 ct ' ， a ' ージハロケトン誘導体が光学活性 なものであっても、 光学活性を低下させることなく 目的化合物を製造することが できる。
上記リチウムアミ ドとしては特に限定されず、 例えば、 リチウムへキサメチル ジシラジド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド 等を挙げることができる。 好ましくは、 リチウムへキサメチルジシラジド又はリ チウムジイソプロピルアミ ドである。 その使用量は、 a—了 ク 1 ' ， ' - ジハロケトン誘導体に対して 2〜 5倍モル量、 好ましくは 2〜 3倍モル量である。 上記アルキルリチウムとしては特に限定されず、 例えば、 メチルリチウム、 フ ェニノレリチウム、 n—ブチノレリチウム、 s e c —ブチノレリチウム、 t—プチ/レリ チウム、 n —へキシルリチウム等を挙げることができる。 好ましくは、 n—ブチ ルリチウムである。 その使用量は、 α—アミノ— ， a ' —ジハロケトン誘導 体に対して 1 〜 1 0倍モル量であり、 好ましくは 2〜 5倍モル量である。 ― この反応で用いられる反応溶媒としては特に限定されず、 例えば、 ジェチルェ 一テル、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 t —ブチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン等のヱ一テル系溶媒；へキサン、 ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 これらは単 独で用いてもよく、 2種以上を併用してもよい。
上記アルコールとしては特に限定されず、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n —プロピルアルコール等の低級アルコール等を挙げることができる。 好ましく は、 メタノール又はエタノールである。 このアルコールのアルキル部分が上記式 (4) における R3に相当する。
ここで用いられる酸としては特に限定されないが、 好ましいものとして、 塩化 水素、 硫酸等を挙げることができる。
この反応は、 式 （2) で表ざれる "一アミノーひ ' ， a' —ジハロケトンと上 記リチウムアミ ドを一 9 0〜 20°C、 好ましくは一 8 0〜一 5 0°Cの反応温度で、 1 0分〜 1 8 0分、 好ましくは 3 0分〜 6 0分反応させ、 続いてアルキルリチウ ムをー 9 0〜 2 0°C、 好ましくは一 8 0 5 0°Cの反応温度で、 1 0分〜 1 8
0分、 好ましくは 3 0分〜 6 0分反応させた後、 酸を添加したアルコール溶液中 に反応溶液を加えることにより行われる。
反応の後処理としては、 例えば、 水を加えて反応を止めた後、 酢酸ェチル、 ジ ェチルエーテル、 トルエン等の溶媒で抽出し、 抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水、 水等で洗浄し、 濃縮した後、 再結晶やカラムクロマトグラフィー等の当業者には 一般的な方法により、 ]3—アミノ酸エステル誘導体を分離することができる。 また、 式 （1 ) で表される α—アミノ酸エステル誘導体に式 （2) で表される ジハロメタンと塩基を上記方法に従って反応させて、 式 （3) で表される α—ァ ミノ一 ， α' ージハロケトンを合成した後、 反応をクェンチすることなく、 更にリチウムアミ ド及びアルキルリチウムを上記方法に従って順次反応させた後、 アルコール中で酸処理することにより、 式 （4) で表される ]3—アミノ酸エステ ル誘導体をひーァミノ酸エステル誘導体から直接製造することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。
実施例 1 ： (S) - ( 1一ベンジル一 3, 3—ジブロモ一 2—ォキソ—プロピル ) カルバミン酸 t e r t一ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6Mへキサン溶液、 1 3. 5 m L、 2 1. 6 mm o 1 ) に、 ジィソプロピルァミン （2. 4 g、 2 1. 6 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （1 0 mL) 溶液を 5。Cで添加し、 3 0分間攪拌した (A液とする） 。 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 （S) - 2 - t e r t一プチ ルォキシカルボニルアミノー 3—フエニル一プロパン酸メチル （2. 0 g、 7. 2 mm o 1 ) 、 ジブロモメタン （2. 5 g、 1 4 · 4 mm o 1 ) 、 テトラヒ ドロ フラン （1 0mL) を入れ、 一 70°Cに冷却した （B液とする） 。 B液に A液を — 7 0°Cで 3 0分かけて添加し、 同温度で 3 0分間攪拌後、 20°Cまで昇温した。 反応液を 2 N塩酸水 2 5 mLに加えて水解した後、 酢酸ェチル 1 0 m Lにて抽出 した。 有機層を水 2 O mLで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮 した結果、 黒色固体を 2. 6 70 g得た。 得られた固体は酢酸ェチル Zへキサン から再結晶して、 （S) — ( 1—べンジルー 3， 3—ジブロモ _ 2—ォキソープ 口ピ /レ） 力ルバミン酸 t e r tーブチノレ （6 3 0mg、 9 2. 2 a r e a。/o、 収 率 1 9 %) の褐色結晶を得た。
^-NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 4 0 ( s、 9 H) 、 3. 0 5 (d d、 1 H) 、 3. 1 7 (d d、 1 H) 、 4. 9 1 (m、 1 H) 、 4. 9 8 (m、 1 H) 、 6. 0 0 ( s、 1 H) 、 7. 1 3— 7. 3 6 (m、 5 H) 実施例 2 ： (S) 一 （ 1 —ベンジル一 3 , 3 _ジブロモ _ 2—ォキソープ口ピル ) カルバミン酸 t e r t—ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （ 1. 8mo l /k g、 7 9. 6 g、 1 4 3. 2 mm o 1 ) に、 ジィソプロピノレアミン （ 1 7. 4 g、 1 5 7. 5 mm o 1 ) を 4 0 °Cで 3 0分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌す ることにより、 白色のスラリー溶液を得た （ A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 （S) — 2— t e r t —ブチルォキシカルボニルアミノー 3 —フエ二ループロパン酸メチル （ 1 0. 0 g、 3 5. 8mmo l ) 、 ジブロモメ タン （1 2. 4 5 g、 7 1. 6 mm o 1 ) 及び T HF (2 0 mL) からなる溶液 を調製した （B液とする） 。 B液に A液を内温 5DC前後で 1時間かけて添加し、 さらに 1時間後反応を行った。 次に反応液を、 濃塩酸 （3 4. 5 g) 、 水 （5 0 g) 及び酢酸ェチル （1 0 0 mL) からなる溶液に 1 5分かけて添加して水解し た。 分液後、 水 （5 OmL) で 2回洗浄した。 得られた有機層を一部濃縮後、 へ キサンを添加することにより晶析して、 （S) - ( 1—ベンジルー 3， 3—ジブ ロモ一 2—ォキソープ口ピノレ） 力ルバミン酸 t e r t一プチノレ ( 8. 7 0 9 g、 9 5. 5 a r e a%、 収率 5 5%) の白色結晶を得た。 実施例 3 ： (S) — ( 1—ベンジル一 3 , 3—ジブロモ _ 2—ォキソープ口ピル ) 力ルバミン酸ベンジルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （ 1. 8 mo l /k g、 1 7 8 g、 3 1 9. 5 mm o 1 ) に、 ジィソプロピルァミン （3 8. 8 g、 3 8 3. 4 mmo 1 ) を 4 0 °Cで 3 0分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌する ことにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒 素ガス雰囲気下、 （S) — 2—べンジルォキシカルボニルァミノ _ 3—フエ-ル 一プロパン酸メチル （20. 0 g、 6 3. 9 mm o 1 ) 、 ジブロモメタン （2 2. 2 2 g、 1 2 7. 81111110 1 ) 及び丁1^？ ( 4 0 m L ) からなる溶液を調製した (B液とする） 。 B液に A液を内温 5 °C前後で 2時間かけて添加し、 5°Cで 2時 間後反応を行った。 次に反応液を、 濃塩酸 （7 3. 3 g) 、 水 （1 0 0 g) 及ぴ 酢酸ェチル （5 OmL) からなる溶液に 1時間かけて添加して水解した。 分液後、 水 （1 0 O mL) で 2回洗浄した。 得られた有機層を減圧濃縮すると、 黒色オイ ルを 3 4. 3 8 g得た。 得られたオイルをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー で精製することにより、 黄色粗結晶を 2 2. 3 4 g得た。 この固体を酢酸ヱチル /へキサンで再結晶することにより、 （S) — （1ーべンジル_ 3， 3—ジブ口 モ一 2 _ォキソ一プロピノレ） 力ルバミン酸べンジノレ （ 1 1. 9 9 g、 8 8. 0 a r e a %、 収率 5 7%) の白色結晶を得た。
1 H-NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 3. 0 7 ( d d、 1 H) 、 3. 1 6 (d d、 1 H) 、 5. 00 (m、 1 H) 、 5. 0 7 (d、 2 H) 、 5. 3 2 (d、 1 H) 、 5. 9 3 ( s、 1 H) 、 7. 1 0— 7. 4 7 (m、 1 O H) 実施例 4 ： (S) 一 （1—ベンジルー 3 , 3—ジクロロー 2—ォキソ一プロピル ) 力ルバミン酸ヱチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （ 1. 8mo l Zk g、
44. 2 g、 7 9. 6 mm o 1 ) に、 ジィソプロピノレアミン （9. 6 7 g、 9 5.
5 2 mmo 1 ) を 4 0 °Cで 3 0分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌するこ とにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素 ガス雰囲気下、 （S) — 2—ェチルォキシカルボ-ルァミノ— 3—フヱ-ループ ロノヽ。ン酸メチノレ ( 5. 0 g、 1 9. 9 mm o 1 ) 、 ジクロロメタン （3. 38 g、
3 9. 8mmo 1 ) 及び THF (20 g) からなる溶液を調製した （B液とする ；) 。 B液に A液を内温 5 °C前後で 1時間かけて添加し、 5°Cで 1時間、 さらに 2
0°Cで 1 5時間後反応を行った。 次に反応液を、 濃塩酸 （1 8. 26 g) 、 水 （ 50 g) 及び酢酸ェチル （30mL) からなる溶液に 1 5分かけて添加して水解 した。 分液後、 水 （50mL) で 2回洗浄した。 得られた有機層を減圧濃縮する と、 黒色オイルを 6. 25 9 g得た。 得られたオイルを酢酸ェチル Zへキサンで 晶析した結果、 （S) — （1—ベンジル一 3， 3—ジクロロー 2—ォキソ—プロ ピノレ） カノレバミン酸ェチ /レ （98 9mg、 9 1. 4 a r e a%、 収率 1 5 %) の 黄色結晶を得た。
XH-NMR (400MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 1 ( t、 3 H) 、 3. 0
4 (m、 1 H) 、 3. 2 1 (d d、 1 H) 、 4. 0 9 (q、 2 H) 、 4. 95 ( m、 1 H) 、 5. 14 (m、 1 H) 、 6. 05 ( s、 1 H) 、 7. 1 0— 7. 4
2 (m、 5 H) 実施例 5 ： (S) — （ 1—ベンジルー 3—ブロモ一 3—クロ口一 2—ォキソープ 口ピル） 力ルバミン酸 t e r t—ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （1. 8mo l Zk g、 99. 4 g、 1 79 mm o 1 ) に、 ジィソプロピルァミン （1 9. 92 g、 1 9— 6. 9mmo 1 ) を 40 °Cで 30分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌する ことにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒 素ガス雰囲気下、 （S) — 2— t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ一 3— フエ-ループロパン酸メチノレ (1 0. 0 g、 35. 8 mm o 1 ) 、 ブロモク口口 メタン （9. 27 g、 71. 6mmo 1 ) 及び THF (20 g) からなる溶液を 調製した （B液とする） 。 B液に A液を内温 5°C前後で 1. 5時間かけて添加し、 5°Cで 1時間、 さらに 20°Cで 1 6時間後反応を行った。 次に反応液を、 濃塩酸 (43. 1 2 g) 、 水 （1 00 g) 及び酢酸ェチル （5 OmL) からなる溶液に 1 0分かけて添加して水解した。 分液後、 水 （1 O OmL) 、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた有機層を減圧濃縮すると、 赤褐色の固体を 20. 08 g得た。 得られた固体を酢酸ェチル Zへキサンで再結 晶した結果、 （S) - ( 1—ベンジルー 3 _ブロモ _ 3—クロ口一 2—ォキソ一 プロピル） カルバミン酸 t e r t一ブチル （4. 40 9 g、 90. 7 a r e a %、 収率 30%、 ジァステレオマー比 =42Z 58) の黄色結晶をジァステレオマー 混合物として得た。
^-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) S : l . 3 9 ( s、 9 H) 、 1. 4 1 (s、 9 H) 、 2. 92 - 3. 30 (m、 2 H+ 2 H) 、 4. 75- 5. 08 (m、 2 H+ 2 H) 、 5. 8 9 ( s、 1 H) 、 6. 29 ( s、 1 H) , 7. 1 7 一 7. 4 2 (m、 5 H+ 5 H) 実施例 6 ： (S) — (1—ベンジルー 3, 3—ジクロロー 2—ォキソ一プロピル ) 力ルバミン酸 t e r t _ブチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （ 1. 8mo lノ k g、 99. 4 g、 1 79 mm o 1 ) に、 ジィソプロピルァミン （1 9. 92 g、 1 9 6. 9 mm o 1 ) を 40 °Cで 30分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌する ことにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒 素ガス雰囲気下、 （S) — 2— t e r t—ブチルォキシカルボニルアミノー 3— フエニル一プロパン酸メチル （1 0. 0 g、 3 5. 8 mm o 1 ) 、 ジクロロメタ ン （6. 09 g、 71. 6 mmo 1 ) 及び THF (20 g) からなる溶液を調製 した （B液とする） 。 B液に A液を内温 5°C前後で 1. 5時間かけて添加し、 5 °Cで 1時間、 さらに 20°Cで 1 6時間後反応を行った。 次に反応液を、 濃塩酸 （ 43. 1 2 g) 、 水 （1 00 g) 及び酢酸ェチル （5 OmL) からなる溶液に 1 0分かけて添加して水解した。 分液後、 水 （1 0 OmL) 、 飽和重曹水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた有機層を減圧濃縮すると、 赤 褐色の固体を 20. 22 g得た。 得られた固体を酢酸ェチル /へキサンで再結晶 した結果、 （S) — （1一ベンジル一 3， 3—ジクロ口 _ 2—ォキソープ口ピル ) カノレバミン酸 t e r t—プチル （3. 9 21 g、 98. l a r e a%、 収率 3 2%) の黄色結晶を得た。
1 H-NMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) 6 : 1. 4 0 ( s、 9 H) 、 3 · 0 2 (d d、 1 Η) 、 3. 2 1 (d d、 1 Η) 、 4. 8 2— 4. 9 1 (m、 1 Η) ヽ 4. 9 2 - 5. 0 1 (m、 1 H) 、 6. 0 9 ( s、 1 H) 、 7. 1 8— 7. 3 5 (m、 5 H) 実施例 7 ： (S) — （1 一フエニル一 3, 3—ジブ口モー 2—ォキソ一プロピル ) 力ルバミン酸ベンジルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （1. 8mo l Zk g、 1 3 9. 4 g、 2 5 0. 9 mm o 1 ) に、 ジィソプロピルァミン （ 2 7. 9 g、 2 7 5. 9 mmo 1 ) を 40 °Cで 3 0分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌 することにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 （S) — 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—フエ二 ループロピオン酸メチル （3 0. 0 g、 5 0. 1 7 mm o 1 ) 、 ジブロモメタン ( 1 7. 44 g、 1 0 0. 3 mm o 1 ) 及び THF (3 0 g) からなる溶液を調 製した （B液とする） 。 B液に A液を内温 5°C前後で 1時間かけて添加し、 5°C で 1時間後反応を行った。 次に反応液を、 濃塩酸 （6 0. 4 3 g) 、 水 （1 0 0 g) 及び酢酸ェチル （l O OmL) からなる溶液に 3 0分かけて添加して水解し た。 分液後、 水 （l O OmL) で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた有機層を減圧濃縮すると、 黒色オイルを 2 5. 4 4 g得た。 このオイル をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 （S) — （1— フエニノレー 3， 3—ジブ口モー 2—ォキソープ口ピゾレ） 力ルバミン酸べンジノレ ( 1 7. 1 5 g、 6 8. 6 a r e a % , 収率 3 9 %) の赤色オイルを得た。
XH-NMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 5. 0 8 ( d d、 2 H) 、 5. 9 5 (b s、 2 H) 、 7. 2 5 ( s、 1 H) 、 7. 1 9— 7. 4 9 (m、 1 0 H ) 実施例 8 ： (R) 一 （ 1 —ベンジルー 3， 3—ジブ口モー 2—ォキソープ口ピル ) 力ルバミン酸 t e r t一ズチルの製造 窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （1. 8 m o l Zk g、 1 04 g、 1 93. 4mmo 1 ) に、 ジィソプロピルアミン （2 1. 5 g、 2 1 2. 7mmo 1 ) を 40 °Cで 30分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌する ことにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒 素ガス雰囲気下、 （R) _ 2— t e r t—プチルォキシカルボ-ルァミノ _ 3— フエ-ループロパン酸メチル （純度 76. 3w t。/o、 14. 1 4 g、 38. 6 7 mmo 1 ) 、 ジブロモメタン （1 3· 44 g、 77. 3 mm o 1 ) 及び THF ( 20 g) からなる溶液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を内温 5°C前後で 1時間かけて添加し、 5 DCで 1時間後反応を行った。 次に反応液と濃塩酸 （46. 6 g) を、 水 （50 g) と酢酸ェチル （l O OmL) からなる溶液に同時に添加 し、 p Hを 1〜 7にコントロールしながら、 30分かけて水解した。 分液後、 飽 和食塩水 （l O OmL) で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得ら れた有機層を減圧濃縮すると、 黒色オイルを 30. 6 g得た。 HP LCにより定 量した結果、 （R) ― (1—ベンジルー 3， 3—ジブ口モー 2—ォキソープロピ ル） 力ルバミン酸 t e r t—プチルが収率 6 1 %で生成していることが分かった c この固体を酢酸ェチル /へキサンで再結晶することにより、 （R) — （1—ベン ジノレ一 3， 3—ジブ口モー 2—ォキソープロピノレ） カノレバミン酸 t e r t—ブチ ル （ 9. 0 3 3 g、 90. 4 a r e a %、 収率 50 %) の黄色結晶を得た。
次に、 生成物の光学純度を HP LC (ダイセルキラルセル AD) で分析したと ころ、 C r u d e体で、 98. 6 % e . e . 、 結晶では、 99. 4 % e e . で あることが分かった。 実施例 9 ： (S) 一 3— t e r t—ブチノレオキシカルボニルァミノー 4一フエ二 ルーブタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1 · 6M、 5. 9mL、 9. 5 mm o 1 ) に、 へキサメチルジシラザン （1. 53 g、 9. 5 mmo 1 ) と THF ( 5mL) からなる溶液を、 5°Cで加え、 30分攪拌した （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 実施例 1に記載の方法により製造された （S) ― (1一ベンジル— 3， 3—ジブロモ一 2—ォキソ—プロピル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル (2. 0 g、 4. 75 mm o 1 ) と THF ( 20 m L) からなる 溶液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を一 70°Cで 1 0分かけて加え、 同 温度で 30分攪拌した （C液とする） 。 さらに、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 1 4. 8mL、 23. 7 5 mm o 1 ) を一 70 °Cで 1 0分かけて滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 次に、 メタノール （3 OmL) と濃硫酸 （1. 02 g) から なる溶液に、 C液を 5°Cで加え、 30分攪拌後、 飽和重曹水 （5 OmL) を加え て水解した。 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ減圧濃縮すると、 黄色のオイル 2. 1 8 gを得た。 このオイルをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製すると、 （S) — 3— t e r t—ブチルォキシ カルボニルァミノ一 4 _フエ二ルーブタン酸メチル （63 3 m g、 97. 5 a r e a %、 収率 44%) の黄色オイルが得られた。
1 H-NMR (400MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 4 1 ( s、 9 H) 、 2. 4 7 (d d、 1 H) 、 2. 5 1 (d d、 1 H) 、 2. 79 (d d、 1 H) 、 2. 8 2 (d d、 1 H) 、 3. 68 (s、 3 H) 、 4. 1 3 (m、 1 H) 、 5. 06 ( b s、 1 H) 、 7. 1 5 - 7. 3 2 (m、 5 H) 実施例 1 0 ： (R) - 3 - t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノー 4—フエ 二ルーブタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 5. 4mL、 8. 58m m o 1 ) に、 へキサメチノレジシラザン （ 1. 38 g、 8. 58 mm o 1 ) と TH F (5mL) からなる溶液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した （A液とする） 。 一— 方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 実施例 8に記載の方法により製造された （ R) - (1—ベンジル一 3， 3—ジブロモ一 2 _ォキソ一プロピノレ） 力ルバミン 酸 t e r t—ブチル （2. 0 g、 4. 29 mm o 1 ) と THF ( 1 OmL) 力 ら なる溶液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を一 70°Cで 1 0分かけて加え、 同温度で 30分間攪拌した （C液とする） 。 さらに、 n—プチルリチウム （1. 6M、 8. 0mL、 1 2. 8 7mmo 1 ) を一 70 °Cで 1 0分かけて滴下し、 さ らに 1時間攪拌した。 次に、 メタノール （ 1 OmL) と濃硫酸 （1. 26 g) か らなる溶液に C液を 5°Cで加え、 30分攪拌後、 水 （5 OmL) を加えて水解し た。 酢酸ェチル （50mL) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃 縮すると、 黄色のオイル 2. 30 gを得た。 HP LCにて定量分析した結果、 （ R) - 3 - t e r t—ブチノレオキシカノレボニノレアミノ _ 4—フエニノレーブタン酸 メチルが収率 6 2%で生成していることが分かった。 次に、 生成物の光学純度を HP LC (ダイセルキラルセル A D) で分析したところ、 C r u d e体で、 1 0 0 % e . e . であることが分かった。 実施例 1 1 ： (S) — 3— t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノー 4—フエ 二ルーブタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 実施例 1に記載の方法により製造された （S) — （1一べ ンジノレ一 3， 3—ジブロモ一 2—ォキソープ口ピル） 力ルバミン酸 t e r t—ブ チル （ 1. 0 g、 2. 3 8 mm o 1 ) と THF (1 0mL) からなる溶液に、 t —ブチルマグネシウムクロリ ド （ 1. 8M、 2. 64mL、 4. 76 mm o 1 ) を 5°Cで加え、 30分攪拌した。 さらに、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 4. 5mL、 7. 1 4mmo 1 ) を 5 °Cで 1 0分かけて滴下し、 さらに 2時間攪拌し た （A液とする） 。 次に、 メタノール （1 OmL) と濃硫酸 （64 1 mg) から なる溶液に、 A液を 5°Cで加え、 30分攪拌した。 HP LCにて定量分析した結 果、 （S) — 3— t e r t—ブチノレオキシカノレポ-ルァミノー 4—フエ二ル一ブ タン酸メチルが収率 23 %で生成していることが分かった。 実施例 1 2 ： (S) - 3 - t e r t一ブチルォキシカルボニルァミノー 4 _フエ ニル—ブタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 実施例 1に記載の方法により製造された （S) — （1一べ ンジル一 3， 3—ジブ口モー 2 _ォキソ一プロピノレ） 力ルバミン酸 t e r t—ブ チル （ 1. 0 g、 2. 3 8 mmo 1 ) と THF ( 1 OmL) からなる溶液に、 t —ブチルマグネシウムクロリ ド （ 1 · 8M、 2. 64mL、 4. 76 mmo 1 ) を 5°Cで加え、 30分攪拌した。 さらに、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （1 · 8M、 4. OmL, 7. 1 4 mm o 1 ) を 5 °Cで 1 0分かけて滴下し、 20 に 昇温後、 1 6時間攪拌した （A液とする） 。 次に、 メタノール （1 OmL) と濃 硫酸 （64 1 mg) からなる溶液に A液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した。 HP LCにて定量分析した結果、 （S) - 3 - t e r t—ブチルォキシカルボエルァ ミノー 4—フエ-ルーブタン酸メチルが収率 9%で生成していることが分かった。 実施例 1 3 ： (S) — 3— t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ一 4—フエ 二ルブタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 4. 5mL、 7. 2 mm o 1 ) に、 へキサメチルジシラザン ( 1. 1 6 g、 7. 2 mm o 1 ) と THF ( 5mL) からなる溶液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 実施例 5に記載の方法により製造された （S) 一 （ 1—ペンジノレー 3—ブロモ一 3—クロロー 2 _ォキソ一プロピノレ） カノレバミ ン酸 t e r t—プチノレ （ 1. 25 g、 3. 0 mm o 1 ) と THF (l OmL) 力 らなる溶液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を一 70°Cで 1分かけて加え、 同温度で 30分間攪拌した （C液とする） 。 さらに、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 9. 4mL、 1 5. 0 mm o 1 ) を _ 70。Cで 1分かけて滴下し、 さらに 2時間攪拌した。 次に、 メタノール （20mL) と濃硫酸 （1. 76 g) からな る溶液に C液を 5°Cで加え、 30分攪拌した。 HP LCにて定量分析した結果、
(S) — 3— t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ一 4—フエニル一ブタン 酸メチルが収率 4 1 %で生成していることが分かった。 実施例 1 4 ： (S) — 3— t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノー 4—フエ -ル一ブタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 4. 5mL、 7. 2 mm o 1 ) に、 へキサメチルジシラザン （1. 1 6 g、 7. 2 mm o 1 ) と THF ( 5 mL) からなる溶液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 実施例 6に記載の方法により製造された （S) ― (1一ベンジル一 3， 3—ジクロ口一 2—ォキソープ口ピル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （ 1. 02 g、 3. 0 mm o 1 ) と THF ( 1 0 mL) からなる 溶液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を一 70°Cで 1分かけて加え、 同温 度で 30分間攪拌した （C液とする） 。 さらに、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 9. 4mL、 1 5. Ommo 1 ) を _ 70 °Cで 1分かけて滴下し、 同温度で 1時 間、 さらに 20 °Cに昇温し、 3日間攪拌した。 次に、 メタノール （20mL) と 濃硫酸 （1. 76 g) からなる溶液に C液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した。 H P L Cにて定量分析した結果、 （S) — 3 _ t e r t—ブチルォキシカルボニル アミノー 4一フエニルブタン酸メチルが収率 4 <%で生成していることが分かった。 実施例 1 5 ： (S) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 4一フエ二ループ タン酸ェチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 4. 8mL、 7. 74m m o 1 ) に、 へキサメチルジシラザン （1. 25 g、 7. 74 mm o 1 ) と TH F (l OmL) からなる溶液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 実施例 3に記載の方法により製造された (S) 一 （1—ベンジルー 3， 3—ジブ口モー 2—ォキソープ口ピル） カルバミ ン酸べンジル （2. 0 g、 3. 87 mm o 1 ) と THF ( 20 mL) からなる溶 液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を一 70°Cで 1 0分かけて加え、 同温 度で 20分間攪拌した （C液とする） 。 さらに、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 1 2. 1 mL, 1 9. 3 5mmo 1 ) を一 70 °Cで 30分かけて滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 次に、 エタノール （3 0mL) と濃硫酸 （1. 88 g) から なる溶液に C液を 5°Cで加え、 30分間攪拌した。 酢酸ェチル （5 OmL) と水 50mLを加え抽出し、 さらに水 50 mLで洗浄した。 次に無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ減圧濃縮すると、 オレンジ色のオイル 1. 94 gを得た。 このオイ ルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、 （S) —3—ベンジ ルォキシカルボニルァミノ— 4—フエニル—ブタン酸ェチル （822mg、 9 5. 1 a r e a %、 収率 5 9%) の淡黄色オイルが得られた。
1 H-NMR (40 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 23 ( t；、 3 H) 、 2. 4 0— 2. 5 7 (m、 2 H) 、 2. 79— 3. 00 (m、 2 H) 、 4. 1 3 (q、 2 H) 、 4 - 22 (m、 1 H) 、 5. 06 (s、 2 H) 、 5. 3 3 (d、 1 H) ヽ 7. 0 8 - 7. 43 (m、 1 0 H) 実施例 1 6 ： (S) 一 3—べンジルォキシカルボニルァミノ— 3—フエ-ループ 口ピオン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6M、 3 6. 8mL、 5 8. 8 mm o 1 ) に、 へキサメチルジシラザン （ 9. 4 9 g、 5 8. 8 mm o 1 ) と T HF (5 O mL) からなる溶液を 5 °Cで 3 0分かけて加え、 さらに 3 0分間攪拌 した （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気下、 実施例 7に記載の 方法により製造された （S) - ( 1—フエ二ルー 3， 3—ジブロモ一 2—ォキソ 一プロピル） 力ルバミン酸べンジル （ 1 2. 6 g、 1 9. 6 mm o 1 ) と THF ( 1 6. 2 g) からなる溶液を調製した （B液とする） 。 B液に A液を一 7 0°C で 3 0分かけて加え、 同温度で 3 0分間攪拌した （C液とする） 。 さらに、 n _ ブチノレリチウム （1. 6M、 6 1. 3 mL、 2 9 4 mmo 1 ) を一 70°Cで 3 0 分かけて滴下し、 さらに 3 0分間攪拌した。 次に、 メタノール （5 OmL) と濃 硫酸 （1 1. 5 2 g) からなる溶液に C液を— 7 0°Cで加え、 2 0°Cに昇温後、 3 0分間攪拌した。 水 1 0 OmLを加え分液した後、 有機層を水 （5 0mL) 、 飽和重曹水 （5 0mL) 、 水 （5 0 mL) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させ減圧濃縮すると、 赤色のオイル 1 0. 2 8 gを得た。 このオイルをシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、 （S) — 3—ベンジルォキ シカルボニルァミノ一 3 _フエ二ループロピオン酸メチル （ 2. 8 9 6 g、 8 0. 0 a r e a %、 収率 4 2 %) の黄色オイルが得られた。
aH-NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 7 5 - 2. 9 4 (m、 2 H. ) 、 3. 5 8 ( s、 3 H) 、 5. 0 8 (d d、 2 H) 、 5. 2 7 (m、 1 H) 、 5. 8 0 (b s、 1 H) 、 7. 1 5— 7. 4 2 (m、 1 0 H) 実施例 1 7 ： (S) — 3— t e r t—ブチノレオキシカルボニルァミノー 4一フエ 二ループタン酸メチルの製造
窒素ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド （1. 8M、 4 4. 8m L、 80. 6 mm o 1 ) に、 ジィ ソプロピルァミン （ 9. 0 6 g、 8 9. 5 mm o 1 ) を 4 0°Cで 3 0分かけて加え、 同温度でさらに 2時間攪拌することにより、 白色のスラリー溶液を得た （A液とする） 。 一方、 別の容器に、 窒素ガス雰囲気 下、 （S) — 2— t e r t—ブチノレオキシ力/レポ-ノレアミノー 3 _フエエノレープ ロノヽ。ン酸メチル ( 5. 0 g、 1 7. 9 mm o 1 ) 、 ジブロモメタン （4. 6 7 g、 26. 9mmo 1 ) 及ぴ THF ( 1 5 g) からなる溶液を調製した （B液とする ) 。 B液に A液を内温 5°C前後で 1時間かけて添加し、 さらに 1時間後反応を行 つた。 次に、 この溶液に n—ブチルリチウム （1. 6M、 5 5. 9mL、 89. 5mm o 1 ) を— 70 °Cで 1時間かけて加え、 同温度で 30分間攪拌した （C液 とする） 。 次に、 メタノール （5 OmL) と濃硫酸 （1 7. 5 g) からなる溶液 に C液を一 70°Cで加え、 20°Cまで昇温後、 30分間攪拌した。 HP LCにて 定量分析した結果、 （S) — 3— t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ— 4 —フエニル一ブタン酸メチルが収率 25 %で生成していることが分かった。 産業上の利用の可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 容易に入手可能な光学活性 α—アミノ酸 エステル誘導体を原料として、 光学活性 /3—アミノ酸エステル誘導体を効率的且 つ工業的に有利な方法で製造することができ、 有用な医薬品中間体を提供するこ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 （1 )
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 1 8のアルキル基、 炭素数 7 〜 1 8のァラルキル基又は炭素数 6〜 1 8のァリ一ル基を表す。 R2は、 炭素数 1〜 5のアルキル基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基を表す。 ？ 1及び 2は、 独立して、 水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は、 一緒になつてフ タロイル基を表す。 ただし、 P 1及び P 2が同時に水素原子の場合を除く。 ) で 表されるひ一アミノ酸エステル誘導体に、 塩基と、 下記式 （2)
CH^'X2 (2)
(式中、 1及び 2は、 独立して、 ハロゲン原子を表す。 ） で表されるジハロ メタンとを反応させることを特徴とする、 下記式 （3)
Figure imgf000022_0002
(式中、 R P P 2、 X1及び X2は前記と同じ基を表す。 ） で表される α ァミノ一ひ ' ， a' —ジハロケトン誘導体の製造方法。
2. X 1及び X2は、 独立して、 塩素原子又は臭素原子を表す請求項 1記載の 製造方法。
3. 塩基は、 ハロマ: ミ ドである請求項 1又は 2記載の 製造方法。
4. 式 （2) で表されるジハロメタンはジブロモメタンであり、 塩基は塩化マ グネシゥムジイソプロピルァミ ドである請求項 1記載の製造方法。
5. R1は、 ベンジル基又はフエ-ル基を表し、 R2は、 メチル基又はェチル 基を表し、 P1は、 t一ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 メチルォキシカルボニル基又はェチルォキシカルボ-ル基を表し、 P2は、 水素原子を表す請求項 1、 2、 3又は 4記載の製造方法。
6. 式 （1) で表されるひ一アミノ酸エステル誘導体は、 光学活性な L—フエ -ルァラ二ン誘導体又は光学活性な L一フエニルダリシン誘導体である請求項 1、 2、 3、 4又は 5記載の製造方法。
7. 下記式 （1)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 1 8のアルキル基、 炭素数 7 ~1 8のァラルキル基又は炭素数 6〜 1 8のァリール基を表す。 R2は、 炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基を表す。 1及び？2は、 独立して、 水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は、 一緒になつてフ タロイル基を表す。 ただし、 P 1及び P2が同時に水素原子の場合を除く。 ） で 表される α—アミノ酸エステル誘導体に、 塩基と、 下記式 （2)
CH^^2 (2)
(式中、 X1及び X2は、 独立して、 ハロゲン原子を表す。 ） で表されるジハロ メタンとを反応させることにより、 下記式 （3) (3)
1Z N、、
P p .2
(式中、 R P P2、 X1及び X2は前記と同じ基を表す。 ） で表される α— アミノーひ ' ， a' —ジハロケトン誘導体を合成し、
この化合物にリチウムアミ ド及びアルキルリチウムを順次反応させた後、 アルコ ール中で酸処理することを特徴とする、 下記式 （4)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R P 1及び P 2は前記と同じ基を表す。 R 3は、 炭素数 1〜 5のアル キル基を表す。 ） で表される J3—アミノ酸エステル誘導体の製造方法。
8. 1及び 2は、 独立して、 塩素原子又は臭素原子を表す請求項 7記載の 製造方法。
9. 塩基は、 ノヽロマ: ミ ドである請求項 7又は 8記載の 製造方法。
1 0. 式 （2) で表されるジハロメタンはジブロモメタンであり、 塩基は塩化 マグネシゥムジイソプロピルァミ ドである請求項 7記載の製造方法。
？ i 1 ジド又はリチウムジィソ プロピルアミ ドであり、 アルキルリチウムは n ブチルリチウムであり、 アルコ 一ルはメタノール又はエタノールである請求項 7、 8、 9又は 1 0記載の製造方 法。
1 2. R 1は、 ベンジル基又はフエ二ル基を表し、 R 2は、 メチル基又はェチ ル基を表し、 P 1は、 t一ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 メチルォキシカルボニル基又はェチルォキシカルボ二ル基を表し、 P 2は、 水素原子を表す請求項 7、 8、 9、 1 0又は 1 1記載の製造方法。
1 3. 式 （1 ) で表される α—アミノ酸エステル誘導体は、 光学活性な L—フ ェニルァラニン誘導体又は光学活性な L一フエニルグリシン誘導体である請求項 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2記載の製造方法。
Figure imgf000025_0001
(式中、 R 1は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜1 8のアルキル基、 炭素数 7 〜1 8のァラルキル基又は炭素数 6〜1 8のァリール基を表す。 ？1及び 2は、 独立して、 水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は、 一緒になつてフ タロイル基を表す。 ただし、 Ρ 1及び Ρ 2が同時に水素原子の場合を除く。 X 1及 ぴ X 2は、 独立して、 ハロゲン原子を表す。 ） で表される α—ァミノ一 ， a ' —ジハロケトン誘導体に、 リチウムアミ ド及びアルキルリチウムを順次反応さ せた後、 アルコール中で酸処理することを特徴とする、 下記式 （4 )
Figure imgf000025_0002
(式中、 R P 1及び P 2は前記と同じ基を表す。 R3は、 炭素数 1〜5のアル キル基を表す。 ） で表される ;3—アミノ酸エステル誘導体の製造方法。
1 5. 1及び 2は、 独立して、 塩素原子又は臭素原子を表す請求項 1 4記 載の製造方法。 1 6. リチウムアミ ドはリチウムへキサメチルジシラジド又はリチウムジイソ プロピルアミ ドであり、 アルキルリチウムは n—ブチルリチウムであり、 アルコ —ルはメタノール又はエタノールである請求項 1 4又は 1 5記載の製造方法。
1 7. R 1は、 ベンジル基又はフエ二ル基を表し、 P 1は、 t 一ブチルォキシ カルボエル基、 ベンジルォキシカノレボニル基、 メチ /レオキシカノレボニル基又はェ チルォキシカルボ二ル基を表し、 P 2は水素原子を表す請求項 1 4、 1 5又は 1 6記載の製造方法。
1 8. 式 （3 ) で表される α—アミノー ， a' —ジハロケトン誘導体は、 光学活性なものである請求項 1 4、 1 5、 1 6又は 1 7記載の製造方法。
Figure imgf000026_0001
(P 1及び P 2は、 独立して、 水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又 は、 一緒になつてフタロイル基を表す。 ただし、 P 1及び P 2が同時に水素原子 の場合を除く。 ） で表される α—ァミノ _ ， a' ージハロケトン誘導体であ つて、 R 1はベンジル基を表し、 X 1は臭素原子を表し、 X 2は塩素原子又は臭素 原子を表すことを特徴とするひ一アミノー ， a' —ジハロケトン誘導体。
2 0. P 1は t—ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 メチルォキシカルボ-ル基又はェチルォキシカルボ-ル基を表し、 P 2は水素原 子を表す請求項 1 9記載のひ一アミノー ， α ' —ジハロケトン誘導体。
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