WO2000066161A1 - Preventifs / remedes / inhibiteurs de progression pour retinopathie simplex ou retinopathie preproliferante - Google Patents

Description

明細

単純網膜症 ·前増殖網膜症の予防 ·治療 ·進展抑制剤 技術分野 本発明は、 アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物またはその塩を有効成 分として含有する単純網膜症の予防、 治療または進展抑制剤および前増殖網膜症 の予防、 治療または進展抑制剤に関する。 背景技術 糖尿病網膜症は高血糖による細小血管障害に起因する糖尿病合併症であり、 糖 尿病罹病期間に依存して糖尿病網膜症を併発する患者が増加し続け、 糖尿病罹病 期間が 2 0年までには 8 0 %以上が網膜症を併発すると言われている。 糖尿病網 膜症は、 単純網膜症、 前増殖網膜症、 増殖網膜症へと進展する。 単純網膜症では 血管透過性の亢進、 網膜浮腫、 基底膜の肥厚、 血管内皮細胞の障害、 周皮細胞の 脱落などがみられる。 網膜電位 （視機能） が悪化し、 血管閉塞が認められると、 前増殖網膜症と診断され、 最終的には結合組織性増殖膜や新生血管が観察される 増殖網膜症となり、 場合によっては網膜剥離を引き起こすこととなる。 また、 自 覚症状が無いため目に異常が感じられたときには、 手遅れとなっている場合が多 く、 初期の段階で予防、 治療または進展抑制することが極めて重要である。 また 、 成人の失明原因の第一位となっており、 快適な社会生活を送るという観点から も、 大きな社会問題となっている。

現在の糖尿病網膜症に対する治療は、 眼底検査で新生血管が観察された場合に 行われるレーザーによる光凝固治療あるいは結合組織性増殖膜、 網膜剥離が観察 されるようなさらに病状が進展した場合に行われる硝子体手術が主である。 しか しながら、 病変部位によっては光凝固治療や硝子体手術を施行できない場合や、 手術が成功しても視力が回復しない場合が少なくなく、 糖尿病網膜症の初期より 治療可能な治療薬の開発が期待されている。

アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物は、 高血圧症、 心臓病 （心肥大、 心不全、 心筋梗塞など） 、 脳卒中、 腎炎などの循環器系疾患治療剤として知られ ており （特開平 4— 3 6 4 1 7 1号など） 、 その作用機序については、 強い血管 収縮作用を有するアンギオテンシン I Iのアンギオテンシン I I受容体への結合を阻 害することよるものと考えられている。

糖尿病患者が高血圧を併発している頻度は非糖尿病患者に比べて高く、 高血圧 は網膜症の発症、 進展の重要な危険因子の一つとなっている。 網膜症を併発して いる糖尿病患者では、 強い血管収縮作用を有するアンギオテンシン I Iを産生する ァンギオテンシン変換酵素の血中レベルが非糖尿病患者より高く、 糖尿病患者の うちでも、 増殖網膜症患者は、 非増殖網膜症患者に比べ高い傾向が認められてい る。

近年、 糖尿病網膜症病態解明の研究が進展し、 強力な内皮細胞増殖作用と血管 透過性亢進作用を有する血管内皮増殖因子 (VEGF)が、 その生理学的作用と増殖網 膜症患者における硝子体中 VEGFレベルの上昇、 動物モデルにおける網膜での VEGF 発現亢進がみられることから、 糖尿病網膜症の末期症状である増殖網膜症を惹起 させると考えられている。 さらに、 VEGFは強力な血管透過性亢進作用を合わせ持 ち、 単純網膜症あるいは前増殖網膜症でみられる網膜浮腫の原因とも考えられて いる。 網膜では独自のレニンーアンギオテンシン系の存在が報告され、 アンギオ テンシン I Iが網膜組織における VEGFの産生を亢進していることが明らかになって いる。 これらのことから、 糖尿病網膜症へのレニンーアンギオテンシン系の関与 が示唆される。 発明の開示 本発明は、 単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進展抑制剤に 有用である薬剤を提供する。

本発明者らは、 上記したような事情に鑑み、 単純網膜症あるいは前増殖網膜症 を予防、 治療または進展抑制する薬剤について鋭意研究した結果、 アンギオテン シン I I拮抗作用を有する化合物、 殊に特定の構造式で示されるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が、 網膜電位 （視機能） 改善および網膜浮腫 （組織障 害） 改善に極めて有効であること、 ならびに単純網膜症あるいは前増殖網膜症の 予防、 治療または進展抑制剤に極めて有効であることを見い出し、 これらの知見 に基づいて更に研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、

(1) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物 （アンギオテンシン II受容体 拮抗作用を有する化合物） もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してな る単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進展抑制剤；

(2) 前記 （1) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が非ペプチド性化 合物である前記 （1) 記載の剤；

(3) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が分子内に酸素原子を有する 化合物である前記 （1) 記載の剤；

( 4 ) ァンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物がエーテル結合または力ルポ 二ル基を有する化合物である前記 （1) 記載の剤；

(5) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が式 （I)

(式中、 R ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サ一 を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、 環 A はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを 形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して 結合していてもよく、 置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す） で表される化合物である前記 （1) 記載の剤；

(6) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が口サルタン、 ェプロサル夕 ン、 カンデサルタン シレキセチル、 カンデサルタン、 バルサルタン、 テルミサ ルタン、 ィルベサルタンまたは夕ソサルタンである前記 （1) 記載の剤； (7) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2—エトキシ— 1— [ [2' 一 （ 1 H テ卜ラゾールー 5 _ィル） ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズィ ミダゾ一ルー 7—力ルボン酸である前記 （1) 記載の剤；

(8) アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 1— (シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチル 2—エトキシ— 1— [ [2' - (1H—テトラゾ

—ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力 ルポキシラートである前記 （1) 1記載の剤；

(9)アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2 エトキシ— 1— [ [2' — (2, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ— 1， 2， 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—カルボン酸である前 記 （ 1 ) 記載の剤；

(10)網膜電位または網膜浮腫の改善剤である前記（1)記載の剤等に関する。 本発明におけるアンギオテンシン II拮抗作用とは、 細胞膜上のアンギオテンシ ン II受容体へのアンギオテンシン IIの結合を競合的、 または非競合的に阻害し、 アンギオテンシン IIにより誘導される強い血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を 減弱し、 高血圧の症状を緩和させる作用のことを言う。

本発明で用いられるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物はペプチド性 でも非ペプチド性でもよいが、 作用時間が長い利点がある、 非ペプチド性の拮抗 作用を有する化合物が好ましい。 アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物と しては、 分子内に酸素原子を有する化合物が好ましく、 なかでもエーテル結合ま たはカルボニル基 （該カルボニル基は、 共鳴して水酸基を形成していてもよい） を有する化合物であることが好ましく、 エーテル結合を有する化合物またはケト ン誘導体がさらに好ましく、 とりわけエーテル誘導体が好ましい。

非ペプチド性のアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物としては特に限定 されないが、 イミダゾ一ル誘導体が特開昭 56— 71073号公報、 特開昭 56 -71074号公報、 特開昭 57— 98270号公報、 特開昭 58— 15776 8号公報、 US P 4, 355, 040および USP 4, 340， 598等に開示 され、 また EP_ 2533 1 0、 EP_ 29 1 969、 EP— 324377、 E P— 403 1 58、 WO— 9 1 00277、 特開昭 63 - 23868号公報およ び特開平 1— 1 1 7876号公報等には改良されたイミダゾール誘導体が開示さ れ、 また、 USP 5, 1 83, 899、 EP— 323841、 EP— 40933 2および特開平 1— 28707 1号公報等にはピロ一ル、 ピラゾールおよびトリ ァゾ一ル誘導体が開示され、 また、 US P4, 880, 804、 EP— 0392 3 1 7、 EP— 0399732、 EP— 0400835、 EP— 42592 1、 EP-4591 36および特開平 3— 63264号公報等にはべンズイミダゾー ル誘導体が開示され、 EP- 39973 1等にはァザィンデン誘導体が開示され、 EP— 407342等にはピリミドン誘導体が開示され、 EP— 41 1 766等 にはキナゾリン誘導体が開示され、 EP— 430300等にはキサンチン誘導体 が開示され、 EP— 434038等には縮合ィミダゾール誘導体が開示され、 E P-442473等にはピリミジンジオン誘導体が開示され、 EP— 44356 8等にはチェノビリドン誘導体が開示され、 さらに、 EP— 4458 1 1、 EP — 483683、 EP— 518033、 EP— 520423、 EP- 58829 9、 EP— 6037 12等には複素環化合物が開示されている。 また、 ジャーナ リレ ォブ メデイシナリレ ケミストリ一 (Journal of Medicinal Chemistry, 3 9巻、 3号、 625— 656頁、 1 996年） には、 これらのうちの代表的な化 合物が記載されている。 非ペプチド性のアンギオテンシン Π拮抗作用を有する化 合物としては、 上述した公知文献に記載の化合物の他、 アンギオテンシン II拮抗 作用を有する非ペプチド性化合物であれば、 何れを用いてよいが、 なかでも、 口 サルタン (Losartan (DuP753)) 、 ェプロサルタン (Eprosartan (SK&F108566)) 、 カンデサルタン シレキセチル （Candesartan cilexetil (TCV-116)) 、 パルサ ルタン (Valsartan (CGP— 48933)) 、 テルミサルタン (Telmisartan (BIBR277)) 、 ィルベサルタン（Irbesartan (SR47436))、夕ソサルタン（Tasosartan (ANA- 756)) およびこれらの代謝活性物質 （カンデサルタンなど） 等が好ましく用いられる。 また、 アンギオテンシン II拮抗作用を有する非ペプチド性化合物としては、 例 えば、 式 （I)

(式中、 R ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サ一 を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、 環 A はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを 形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して 結合していてもよく、 置換基を有していてもよい炭化水素残基 （好まし くは、 置換基を有していてもよく、 酸素原子を介して結合する炭化水素 残基） を示す） で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその塩など が好ましく用いられる。

上記式 （ I ) 中、 R ¹としての陰イオンを形成しうる基 （プロトンとして遊 離しうる水素原子を有する基） としては、 例えば、 （1) 力ルポキシル基、 （2) テトラゾリル基、 （3) トリフルォロメタンスルホン酸アミド基 （_NHS〇₂ CF₃) 、 (4) リン酸基、 （5) スルホン酸基、 （6) N, S, Oのうちの 1 個または 2個以上を含む 5〜 7員 （好ましくは 5〜 6員） の単環状の置換されて いてもよい複素環残基などが挙げられる。

上記した 「N， S, 〇のうちの 1個または 2個以上を含む 5〜7員 （好ましく は 5〜6員） の単環状の置換されていてもよい複素環残基」 としては、 例えば、

などが挙げられ、 また、 R ¹で表される複素環残基と該複素環残基が結合するフ ェニル基との結合は、 上記式中 gがー NH—などを示す場合、 上記に示すような 炭素一炭素結合だけでなく、 複数個存在する窒素原子の 1つを介して結合してい てもよい。

例えば、 R ¹が

ぞれ

：

1 HN、 Z

または

などを示す。 窒素原子を介して結合する他の例としては、

などが挙げられる。

上記式中、 gは— CH₂—， — NH—， —〇—または一 S (O) m—を示し、

〉=Ζ， >=Ζ' および >=Ζ' ' はそれぞれカルポニル基， チォカルボニル基 または酸化されていてもよい硫黄原子 （例、 S， S (〇） ， S (〇）₂など） （好 ましくはカルボニルまたはチォカルボニル基、 さらに好ましくはカルポニル基） を示し、 mは 0， 1または 2の整数を示す。

R¹で表される複素環残基としては、 例えば、 ォキサジァゾロン環、 ォキサジ ァゾロチオン環またはチアジアゾロン環のようなプロトンドナーとしての— NH

—や一〇H基とプロトンァクセプターとしてのカルボニル基、 チォカルポニル基 またはスルフィエル基などを同時に有する基などが好ましい。 また、 R ¹で示さ れる複素環残基は環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよいが、 R ¹ で表される複素環残基としては、 5ないし 6員環さらに 5員環残基が好ましい。

R ¹で表される複素環残基としては、 式

〔式中、 iは— O—または一 S—を示し、 jは > = 0， 〉=Sまたは〉 =S (〇） mを示し、 mは前記と同意義を示す〕 で表される基 （なかでも、 2, 5—ジヒドロ —5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル、 2, 5—ジヒドロ— 5—チォキソー 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル、 2， 5—ジヒドロ— 5—ォキソ一 1， 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル、 とりわけ、 2， 5—ジヒ ドロ— 5—ォキソ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） が好ましい。 又、 上記複素環残基 （R¹) は下記に示すように互変異性体が存在する。 例えば、

において、 Z =〇， g=0の時

a b， c

のような a' ， b' および c ' の 3つの互変異性体が存在するが式

で示される複素環残基は上記の a' ， b' および c ' のすベてを含むものである。

R ¹としての陰イオンを形成しうる基は、 置換可能な位置において、 置換され ていてもよい低級 （ — ₄) アルキル基またはァシル基 （例、 低級 （c₂— ₅) アル カノィル， ベンゾィルなど） などで保護されていてもよい。

置換されていてもよい低級 （じい アルキル基としては、 例えば、 （1) ハ ロゲン原子、 ニトロ、 低級 アルキル、 低級 （C^ アルコキシなどを 有していてもよいフエニル基 1ないし 3個で置換されていてもよい低級 （C^J アルキル基 （例、 メチル， トリフエニルメチル， p—メトキシベンジル， p—二 トロべンジルなど） 、 （2 ) 低級 （じい アルコキシ一低級 （。い アルキル 基 （例、 メトキシメチル， エトキシメチルなど） 、 （3 ) 式一 C H ( R ⁴ ) 一 O C O R ⁵ 〔式中、 R ⁴は （a ) 水素、 （b ) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 n _プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 tーブチル、 n _ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチルなど）、 （c ) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または （d ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基 （例、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル など） を示し、 R ⁵は （a ) 炭素数 1 一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル 基 （例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、 （b ) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、 （ c ) 炭素数 3— 8の シクロアルキル基 （例、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） もしくは置換されていてもよいァリール基（例、 ハロゲン原子、 ニトロ、 低級（C x _₄) アルキル、 低級 （じい アルコキシなどを有していてもよいフエニルまた はナフチル基など） で置換された炭素数 1 一 3の低級アルキル基 （例、 ベンジル、 p—クロ口ベンジル、 フエネチル、 シクロペンチル メチル、 シクロへキシルメチ ルなど） 、 （d ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルもしくは置換されていてもよい ァリール基 （例、 ハロゲン原子、 ニトロ、 低級 （C — ₄) アルキル、 低級 一 4) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など） で置換 された炭素数 2— 3の低級アルケニル基 （例、 シンナミル等のビニル、 プロべ二 ル、 ァリル、 イソプロぺニルなどのアルケニル部を持つものなど） 、 （e ) 置換 されていてもよいァリール基 （例、 フエニル、 p—トリル、 ナフチル等のハロゲン 原子、 ニトロ、 低級 （d— ₄) アルキル、 低級 （(^ ^) アルコキシなどを有して いてもよいフエニルまたはナフチル基など） 、 （f ) 炭素数 1 _ 6の直鎖もしく は分枝状の低級アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 n—ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 see—ブ卜キシ、 t—ブ卜キシ、 n—ペン チルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシなど） 、 （g ) 炭素数 2 —8の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基 （例、 ァリロキシ、 イソブテ 二ロキシなど） 、 （h ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルォキシ基 （例、 シクロべ ンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ、 シクロへプチルォキシなど） 、 （ i ) 炭 素数 3— 8のシクロアルキル （例、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチルなど） もしくは置換されていてもよいァリール基 （例、 ハロゲン原子、 二 トロ、 低級 （じい アルキル、 低級 （(：ぃ ₄ ) アルコキシなどを有していてもよ いフエニルまたはナフチル基など） で置換された炭素数 1 一 3の低級アルコキシ 基 （例、 ベンジロキシ、 フエネチロキシ、 シクロペンチルメトキシ、 シクロへキ シルメトキシなどのメトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシなどの アルコキシ部を持つものなど） 、 （j ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル （例、 シ クロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） もしくは置換されていて もよぃァリール基 （例、 ハロゲン原子、 ニトロ、 低級 （C ^ アルキル、 低級

(じ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など） で置換された炭素数 2— 3の低級アルケニロキシ基 （例、 シンナミロキシ等のビ 二口キシ、 プロぺニロキシ、 ァリロキシ、 イソプロぺニロキシなどのアルケニロ キシ部を持つものなど） または（k )置換されていてもよいァリールォキシ基（例、 フエノキシ、 p—二トロフエノキシ、 ナフトキシ等のハロゲン原子、 ニトロ、 低級

( 0 , _ ₄ ) アルキル、 低級 （じい アルコキシなどを有していてもよいフエノキ シまたはナフトキシ基など） を示す〕 で表される基などが挙げられる。

また、 R ¹としての陰イオンを形成しうる基は、 上記した置換されていてもよ い低級 （C ^ ₄) アルキル基またはァシル基 （例、 低級 （C ₂_ ₅) アルカノィル， ベンゾィルなど） などの保護基以外に、 置換可能な位置において、 置換されてい てもよい低級 （C ^ ₄) アルキル基 （前記した R ¹としての陰イオンを形成しう る基の保護基として例示された 「置換されていてもよい低級 （C ^J アルキル 基」 と同様なものが挙げられる） 、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 低級 （C卜 4) アルコキシ、 1ないし 2個の低級 アルキルで置換されていてもよいァ ミノなどの置換基を有していてもよい。

前記式中、 R ¹としての陰イオンを形成しうる基 （プロトンとして遊離しう る水素原子を有する基） に変じうる基は、 生物学的すなわち生理的条件下 （例え ば、 生体内酵素などによる酸化、 還元あるいは加水分解などの生体内反応など） で陰イオンを形成しうる基に変じうる基 （いわゆるプロドラッグ） であってもよ く、 また、 シァノ、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル基 （― C ( = N-OH) -NH₂) 、 あるいは置換されていてもよい低級 （C^— ₄) アルキル基またはァシ ル基でそれぞれ保護された （1) カルボキシル基、 （2) テトラゾリル基、 （3) トリフルォロメ夕ンスルホン酸アミド基 （_NHS0₂CF₃) 、 （4) リン酸基、 (5) スルホン酸基、 （6) N， S, Oのうちの 1個または 2個以上を含む 5〜 7員 （好ましくは 5〜 6員） の単環状の置換されていてもよい複素環残基のよう に、 化学的な反応により、 R ¹で表される陰イオンを形成しうる基に変じうる基 (いわゆる合成中間体） であってもよい。

R ¹としては、 置換されていてもよい低級 （C ^ ₄) アルキル （例、 メチル， トリフエニルメチル， メトキシメチル， エトキシメチル， p—メトキシベンジル， p—二トロべンジルなど） もしくはァシル基 （例、 低級 （C₂_₅) アルカノィル， ベンゾィルなど） で保護されていてもよいカルポキシル、 テトラゾリルあるいは 2, 5—ジヒドロ— 5—ォキソ _ 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル （好 ましくは、テトラゾリル）またはシァノ、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル（好 ましくはシァノ） が好ましく、 とりわけシァノが好ましく用いられる。

前記式中、 Xは隣接するフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下 のスぺーサ一を介して結合していること （好ましくは直接結合） を示し、 原子鎖 2以下のスぺーサ一としては、 直鎖部分を構成する原子数が 1または 2である 2 価の鎖であればいずれでもよく、 側鎖を有していてもよい。 具体的には直鎖部分 を構成する原子数が 1または 2である低級 （(：ぃ ₄) アルキレン、 一 CO—， — O—， — S—， -NH-, -CO-NH-, 一 0_CH₂_, —S— CH₂ -， 一 CH=CH—などが挙げられる。

前記式中、 nは 1または 2 (好ましくは 1) の整数を示す。

前記式中、環 Aは置換基 R ²以外にさらに置換基を有していてもよいべ ンゼン環を示し、 該置換基としては、 例えば、 （1) ハロゲン （例、 F, CI, Brなど） ， （2) シァノ， （3) ニトロ， （4) 置換されていてもよい低級 (0 ,_₄) アルキル， （5) 低級 （。卜 アルコキシ， （6) 置換されていても よいアミノ基 （例、 ァミノ， N—低級 （(：ぃ ₄) アルキルアミノ （例， メチルァ ミノなど） ， N， N—ジ低級 アルキルアミノ （例， ジメチルァミノな ど） ， N—ァリールァミノ （例、 フエニルァミノなど） 、 脂環式ァミノ （例、 モ ルホリノ、 ピベリジノ、 ピペラジノ、 N—フエニルピペラジノなど）など） 、 （7) 式一 CO— D' 〔式中、 D' は水酸基またはアルキル部分が水酸基， 低級 （C 1 一 4) アルコキシ， 低級 （C₂_₆) アルカノィルォキシ （例、 ァセトキシ， ピバ ロイルォキシなど） 、 低級 （じい ₆) アルコキシカルボニルォキシ （例、 メトキ シカルポニルォキシ， エトキシカルボニルォキシなど） あるいは低級 （C₃一 ₆) シクロアルコキシカルボニルォキシ （例、 シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シなど） で置換されていてもよい低級 （(：ぃ アルコキシを示す〕 で表わされ る基または （8) 置換されていてもよい低級 （じい ₄) アルキル （前記した R ¹ としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された 「置換されていても よい低級（Ci_₄) アルキル基」 と同様なものが挙げられる） もしくはァシル （例、 低級 （c₂— ₅) アルカノィル、 ベンゾィルなど） で保護されていてもよいテトラ ゾリル、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸アミド基、 リン酸基あるいはスルホン酸 基などが挙げられる。

これらの置換基は、 ベンゼン環上の置換可能な位置に 1〜 2個同時に置換され ていてもよいが、 置換基 R ²以外に環 Aがさらに有する置換基としては、 置換されていてもよい低級 （ ^^) アルキル （例、 水酸基、 力ルポキシル基， ハロゲンなどで置換されていてもよい低級 アルキルなど） ， ハロゲン などが好ましく、 置換基 R ²以外に環 Aが置換基を有さないことがより好 ましい。

前記式中、 R²としての陰イオンを形成しうる基 （プロトンとして遊離しうる 水素原子を有する基） としては、 例えば、 （1) エステル化またはアミド化され ていてもよいカルボキシル基、 （2) テトラゾリル基、 （3) トリフルォロメタ ンスルホン酸アミド基 （一 NHS0₂CF₃) 、 （4) リン酸基、 (5) スルホン 酸基などが挙げられ、 これらの基は置換されていてもよい低級アルキル基 （前記 した R¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された 「置換され ていてもよい低級 （C^^ アルキル基」 と同様なものが挙げられる） もしくは ァシル基 （例、 低級 （C。_₅) アルカノィル、 ベンゾィルなど） で保護されてい てもよく、 生物学的すなわち生理的条件下 （例えば、 生体内酵素などによる酸化、 還元あるいは加水分解などの生体内反応など） で、 または化学的に陰イオンを形 成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれでもよい。

R²としてのエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルとして は、 例えば式一 CO— D 〔式中、 Dは （1) 水酸基、 （2) 置換されていてもよ ぃァミノ （例えば、 ァミノ、 N—低級 （じい アルキルァミノ、 N， N—ジ低 級 （Ci_₄) アルキルァミノなど） または （3) 置換されていてもよいアルコキ シ {例、 （ i) アルキル部分が水酸基， 置換されていてもよいアミノ （例、 アミ ノ、 N—低級（じ アルキルァミノ、 N， N—ジ低級 （C^J アルキルアミ ノ、 ピペリジノ、 モルホリノなど） ， ハロゲン， 低級 アルコキシ、 低 級 （C^ アルキルチオ、 低級 （C₃_₈) シクロアルコキシあるいは置換されて いてもよいジォキソレニル （例、 5 _メチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレ ンー 4—ィルなど） で置換されていてもよい低級 （ ^— ₆) アルコキシ基、 また は （ i i) 式一〇_CH (R⁶) -OCOR⁷ 〔式中、 R⁶は （a) 水素、 （b) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチルなど） 、 （c) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状 の低級アルケニル基または （d) 炭素数 3_8のシクロアルキル基 （例、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） を示し、 R⁷は （a) 炭素数 1—6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 n—ペン チル、 イソペンチル、 ネオペンチルなど） 、 （b) 炭素数 2 _ 6の直鎖もしくは 分枝状の低級アルケニル基、 （c) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基 （例、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） もしくは置換されていても よいァリール基 （例、 ハロゲン原子、 ニトロ、 低級 （Ci— ₄) アルキル、 低級 （C

!_₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など） で置 換された炭素数 1 _ 3の低級アルキル基 （例、 ベンジル、 p—クロ口ベンジル、 フ エネチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチルなど） 、 （d) 炭素数 3 _ 8のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァリール基 （例、 ハロゲ ン原子、 ニトロ、 低級 （C ^J アルキル、 低級 （C ^ ₄) アルコキシなどを有し ていてもよいフエニルまたはナフチル基など） で置換された炭素数 2— 3の低級 アルケニル基 （例、 シンナミル等のビニル、 プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニ ルなどのアルケニル部を持つものなど） 、 （e ) 置換されていてもよいァリール 基 （例、 フエニル、 p—トリル、 ナフチル等のハロゲン原子、 ニトロ、 低級 （（^

— ₄) アルキル、 低級 （C ^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまた はナフチル基など） 、 （f ) 炭素数 1 一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキ シ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 イソペンチル ォキシ、 ネオペンチルォキシなど） 、 （g ) 炭素数 2— 8の直鎖もしくは分枝状 の低級アルケニロキシ基 （例、 ァリロキシ、 イソブテニロキシなど） 、 （h ) 炭 素数 3— 8のシクロアルキルォキシ基 （例、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキ シルォキシ、 シクロへプチルォキシなど） 、 （ i ) 炭素数 3 _ 8のシクロアルキ ル （例、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） もしくは置換 されていてもよいァリール基 （例、 ハロゲン原子、 ニトロ、 低級 アル キル、 低級 （じ アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチ ル基など） で置換された炭素数 1 一 3の低級アルコキシ基 （例、 ベンジロキシ、 フエネチロキシ、 シクロペンチルメトキシ、 シクロへキシルメトキシなどのメト キシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つもの など） 、 （j ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル （例、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチルなど） もしくは置換されていてもよいァリール基 （例、 ハロゲン原子、 ニトロ、 低級 （ ^— ₄) アルキル、 低級 （C ^ ₄) アルコキシなど を有していてもよいフエニルまたはナフチル基など） で置換された炭素数 2 — 3 の低級アルケニロキシ基（例、 シンナミロキシ等のビニロキシ、 プロぺニロキシ、 ァリロキシ、 イソプロべ二ロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど） また は （k ) 置換されていてもよいァリールォキシ基 （例、 フエノキシ、 p—ニトロフ エノキシ、 ナフトキシ等のハロゲン原子、 ニトロ、 低級 （じい アルキル、 低 級 （じト₄) アルコキシなどを有していてもよいフエノキシまたはナフトキシ基 など） を示す〕 で表される基など } を示す〕 で表される基などが挙げられる。 R²としては、 エステル化されていてもよいカルボキシルが好ましく、 その具 体例としては、 例えば、 — COOH及びその塩、 — C〇OMe、 — COOEし - C〇OtBu、 一 C〇〇Pr、 ピバロィルォキシメトキシカルポニル、 1— (シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） エトキシカルボニル、 5—メチルー 2—ォキ ソ— 1， 3—ジォキソレン一 4—ィルメトキシカルポニル、 ァセトキシメトキシ カルボニル、 プロピオ二口キシメトキシカルボニル、 n—ブチリ口キシメトキシカ ルポニル、 イソブチリロキシメ卜キシカルボニル、 1一 （ェ卜キシカルボニロキ シ） エトキシカルボニル、 1 _ (ァセトキシ） エトキシカルボニル、 1— (イソ ブチリロキシ） エトキシカルボニル、 シクロへキシルカルボニルォキシメトキシ カルボエル、ベンゾィルォキシメトキシカルボニル、 シンナミロキシカルボニル、 シクロペンチルカルポ二口キシメトキシカルボニルなどが挙げられ、 生物学的す なわち生理的条件下 （例えば、 生体内酵素による酸化 '還元あるいは加水分解な どの生体内反応など） で、 または化学的に陰イオン （例、 coo_、 その誘導体 など） を形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれであってもよく、 力ルポキシル基、 またはそのプロドラッグ体であってもよい。

上記 R²としては、 式— CO— D 〔式中、 Dは （1) 水酸基または （2) アル キル部分が水酸基、 ァミノ、 ハロゲン、 低級 （C₂_₆) アルカノィルォキシ （例、 ァセトォキシ， ピバロィルォキシなど） 、 低級 （C₃— ₈) シクロアルカノィルォ キシ、 低級 （C^ ₆) アルコキシカルボニルォキシ （例、 メトキシカルボニルォ キシ， エトキシカルポニルォキシなど） 、 低級 （C₃— ₈) シクロアルコキシカル ボニロキシ （例、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシなど） 、 低級 （じい アルコキシまたは低級 （c₃— ₈) シクロアルコキシで置換されていてもよい低級 (C _1→) アルコキシを示す〕 で表わされる基が好ましく、 なかでも低級 （Ci一

₄) アルキル （好ましくは、 メチルまたはェチル） でエステル化されたカルボキ シルが好ましい。

前記式中、 R³で表される 「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、 置換基を有して炭化水素残基」 における 「炭化水素残基」 としては、 例 えば、 （1) アルキル基、 （2) アルケニル基、 （3) アルキニル基、 （4) シ クロアルキル基、 （5) ァリール基、 （6) ァラルキル基などが挙げられるが、 なかでもアルキル基、 アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。

前記 （ 1 ) のアルキル基としては、 炭素数 1〜 8程度の低級アルキル基で直 鎖状、 分枝状のいずれでもよく、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 i _ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどがあげられる。

前記 （ 2 ) のアルケニル基としては、 炭素数 2〜 8程度の低級アルケニル基 で直鎖状、 分枝状のいずれでもよく、 例えばビニル、 プロべニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 イソブテニル、 2—ォクテニルなどがあげられる。

前記 （ 3 ) のアルキニル基としては、 炭素数 2〜 8程度の低級アルキニル基 で直鎖状、 分枝状のいずれでもよく、 例えばェチニル、 2—プロピニル、 2—ブ チニル、 2—ペンチニル、 2—才クチニルなどがあげられる。

前記 （4 ) のシクロアルキル基としては、 炭素数 3〜 6程度の低級シクロア ルキルがあげられ、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシルなどがあげられる。

上記したアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはシクロアルキル基は 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 N _低級 （。卜 アル キルァミノ， N, N—ジ低級（C ^^ アルキルァミノなど） 、 ハロゲン、 低級（C 4) アルコキシ基， 低級（C ^ アルキルチオ基などで置換されていてもよい。 前記 （ 5 ) のァラルキル基としては、 例えばベンジル、 フエネチルなどのフ ェニル—低級 （じ アルキルなどがあげられ、 前記 （ 6 ) のァリール基とし ては、 例えばフエニルなどがあげられる。

上記したァラルキル基またはァリール基は、そのベンゼン環上の任意の位置に、 例えばハロゲン （例、 F， C 1 , B rなど） 、 ニトロ、 置換されていてもよいァ ミノ基 （例、 ァミノ， N—低級 アルキルアミノ， N， N—ジ低級 （C i _₄) アルキルァミノなど） 、 低級 — アルコキシ （例、 メトキシ、 ェトキ シなど） 、 低級 （C i— ₄) アルキルチオ （例、 メチルチオ， ェチルチオなど） 、 低級 （じい アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） などを有していてもよい。 上記したなかでも、 R ³で表される 「ヘテロ原子を介して結合していても よく、 置換基を有して炭化水素残基」 における 「炭化水素残基」 としては、 置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基 （例、 水酸基、 アミノ基、 ハ ロゲンまたは低級 （c^— ₄) アルコキシ基で置換されていてもよい低級 （c^s) アルキルまたは低級 （c₂_₅) アルケニル基など） が好ましく、 とりわけ、 低級 (C _1→) アルキル （より好ましくは、 ェチル） が好ましい。

R ³で表される 「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、 置換基を有 して炭化水素残基」 における 「ヘテロ原子」 としては、 一〇—、 一 S (〇） m— [mは 0ないし 2の整数を示す] 、 一 N R ' — [R ' は水素原子ま たは低級 （(：卜 ₄) アルキルを示す] などが挙げられ、 なかでも一〇一が好 ましく用いられる。

上記したなかでも、 R ³としては、 —〇一、 一 S (O) m— [mは 0ない し 2の整数を示す] または— N R， ― [R ' は水素原子または低級 —₄) アルキルを示す] を介して結合していてもよく、 水酸基、 アミノ基、 ノ ロゲンおよび低級 （C^ ₄) アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていて もよい低級 （ ₅) アルキルまたは低級 （C₂_₅) アルケニル基などが好ましく、 とりわけ、 低級 （C^ ₅) アルキルまたは低級 （C^ ₅) アルコキシ （より好まし くは、 エトキシ） が好ましい。

式 （I ) で表されるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物のなかでも、 式 （Γ)

(式中、 R ¹は （1) 力ルポキシル基、 （2) テトラゾリル基または （3) 式

〔式中、 iは—〇一または一 S—を示し、 ！は>=0， 〉=Sまたは〉 =S (O) mを示し、 mは前記と同意義を示す〕 で表される基を示し、 環 Aは置換基 R ²以 外に置換されていてもよい低級 （じ ₄) アルキル （例、 水酸基、 カルボキシル 基， ハロゲンなどで置換されていてもよい低級 （じい ₄) アルキルなど） または ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環 （好ましくは、 置換基 R ²以外に 置換基を有さないベンゼン環） を示し、 R ²は式— CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基または （2) アルキル部分が水酸基、 ァミノ、 ハロゲン、 低級 （C₂_₆) アルカノィルォキシ （例、 ァセトォキシ， ピバロィルォキシなど） 、 低級 （C₃— ₈) シクロアルカノィルォキシ、 低級 （Cn) アルコキシカルボニルォキシ （例、 メトキシカルポニルォキシ， エトキシカルポニルォキシなど） 、 低級 （C₃— ₈) シクロアルコキシカルボ二ロキシ （例、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ など） 、 低級 （C^ ₄) アルコキシまたは低級 （C₃_₈) シクロアルコキシで置換 されていてもよい低級 （c^ ₄) アルコキシを示す〕 で表わされる基を示し、 R³は— O—、 一 S (O) m— [mは 0ないし 2の整数を示す] または— NR' 一 [R' は水素原子または低級 （じ ₄) アルキルを示す] を介して 結合していてもよく、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲンおよび低級 （C^ ₄) アル コキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級 （C^ アルキルま たは低級 （c₂_₅)アルケニル基 （好ましくは、 低級 （じぃ₅) アルキルまたは低 級 （C^s) アルコキシ；より好ましくは、 エトキシ） を示す。 〕 で表されるベ ンズイミダゾ一ルー 7—カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩 などが好ましく、 とりわけ、 2—エトキシ一 1一 [ [2' — （1H—テトラゾー ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7 _カル ポン酸 〔Candesartan〕 、 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル 2—エトキシ— 1— [ [2， 一 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエニル— 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7 _カルポキシラート [Candesartan cilexetiU 、 ビバロイルォキシメチル 2—エトキシ— 1— [ [ 2， — （ 1 H _ テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾール —7—カルボキシラート、 2—エトキシ— 1一 [ [2， — (2, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ _ 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ビフエニル—4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩などが好ましい。 上記したベンズィミダゾ一ル誘導体は、 例えば、 E P— 425921、 E P— 459136、 EP - 553879、 EP— 578125、 EP - 520423、 EP-668272などに記載の公知の方法又はそれに準じた方法などにより合 成することが可能である。 また、 Candesartan cilexetil を用いる場合には、 E P-459136に記載された安定な C型結晶を用いるのがよい。

本発明で用いられるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物またはそのプ ロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩であってもよい。 こ のような塩としては、 該ァンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物がカルボキ シル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等のアル カリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の 遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジ シクロへキシルァミン、 N， N' —ジベンジルエチレンジァミンなどの有機アミ ン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩 が挙げられる。

ァンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物がァミノ基等の塩基性基を有する 場合、 無機酸や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢 酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ 酸等との塩が挙げられる。

本発明で用いられるアンギオテンシン Π拮抗作用を有する化合物 [以下、 A I I拮抗化合物と称することがある。 ] のプロドラッグは、 生体内における生理条 件下で酵素や胃酸等による反応により A I I拮抗化合物に変換する化合物、 すな わち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして A I I拮抗化合物に変化する化 合物、 胃酸等により加水分解などを起こして A I I拮抗化合物に変化する化合物 をいう。 AI I拮抗化合物のプロドラッグとしては、 A I I拮抗化合物のァミノ 基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 A I I拮抗化合物のァ ミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5— メチルー 2—ォキソー 1 , 3—ジォキソレン一 4 _ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など） ； A I I拮抗化合物の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 A I I拮抗化合物の水酸基 がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラエル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物な ど） ； A I I拮抗化合物の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 (例、 A I I拮抗化合物） の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエス テル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバ ロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル _ 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4 一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって A I I拮抗化合物から製造することができる。

また、 A I I拮抗化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条 件で A I I拮抗化合物に変化するものであってもよい。

また、 A I I拮抗化合物は水和物および非水和物のいずれであってもよい。 アンギオテンシン 1 1拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたは その塩 〔好ましくは、 式 （I ) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容さ れる塩〕 は、 毒性も低く、 そのまま、 あるいは薬学的に許容される担体と混合し て医薬組成物とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ブ夕、 サルなど） に対して、 単純網膜症あるいは前増殖網膜 症の予防、 治療または進展抑制剤として用いることができる。

ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着 色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソル ビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ァラ ビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸 カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、 例えばひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビ ァゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナト リウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アル コール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 トウモロコ シ油、 ォリーブ油、 綿実油などが挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレン グリコール、 D—マンニ] ^一ル、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリゥム、サリチル酸ナトリゥム、酢酸ナトリゥムなどが挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウ リル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤； 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセル口 —スナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシ ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソ ルべ一ト類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マン 二! ^一ル、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩な どの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ 夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビ ン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げ られる。

着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号 および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素、 水不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など） 、 天然色素 （例、 ）3—力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラなど） などが挙げられる。 甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン二 カリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。

医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイ クロカプセルを含む） 、顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤； および注射剤 （例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 硝子体内注射剤、 眼球内ないし網膜上への注射剤など） 、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） 、 ペレット （例、 網膜状に留置するためのペレット剤など） 、 点滴剤、 眼局所投与 剤 （例、 点眼剤、 眼軟膏など） 等の非経口剤が挙げられ、 これらはそれぞれ経口 的あるいは非経口的に安全に投与できる。

医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記載の 方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法について詳 述する。

例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプン， D—マンニトールなど） 、 崩壊剤 （例、 カルボキシメチルセルロースカルシウム など） 、 結合剤 （例、 ひ化デンプン， アラビアゴム， カルポキシメチルセルロー ス， ヒドロキシプロピルセルロース， ポリビニルピロリ ドンなど） または滑沢剤 (例、 タルク， ステアリン酸マグネシウム， ポリエチレングリコール 6 0 0 0な ど） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あ るいは持続性を目的として、 コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーテ ィングすることにより製造される。

該コーティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコーティング 基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング基剤など が挙げられる。

糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 メ チルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセ夕 一ルジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポリビニルピロリドンな どの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチル セルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサ クシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フ夕ル酸セルロースなど のセルロース系高分子； メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品 名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L - 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー S 〔ォ ィドラギット S (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 などのアクリル酸系高分子；セ ラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなどのセ ルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラ ギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル ·メタアクリル 酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のような遮 光剤を用いてもよい。

注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルベート 8 0， ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 6 0など） ， ポリエチレングリコール， カルボキシメチルセルロー ス， アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラベン， プロピルパラ ベン， ベンジルアルコール， クロロブ夕ノール， フエノールなど） 、 等張化剤（例、 塩化ナトリウム， グリセリン， D—マンニトール， D _ソルビ] ^一ル， ブドウ糖 など） などと共に水性溶剤 （例、 蒸留水， 生理的食塩水， リンゲル液等） あるい は油性溶剤 （例、 ォリーブ油， ゴマ油， 綿実油， トウモロコシ油などの植物油、 プロピレングリコール等） などに溶解、 懸濁あるいは乳化することにより製造さ れる。 この際、 所望により溶解補助剤 （例、 サリチル酸ナトリウム， 酢酸ナ卜リ ゥム等） 、 安定剤 （例、 ヒト血清アルブミン等） 、 無痛化剤 （例、 ベンジルアル コール等） 等の添加物を用いてもよい。

眼局所投与剤としては、 点眼剤、 眼軟膏などが好ましく、 点眼剤としては、 水 性、 非水性の何れでもよく、 溶液であっても懸濁液であってもよい。 また、 眼軟 膏ゃゲル剤および徐放性ポリマーに分散あるいは吸着させた形態でも用いること ができる。

水性点眼剤には、 通常点眼液に用いられる等張化剤、 緩衝剤、 P H調整剤、 保 存剤、 キレー卜剤等の各種添加剤を適宜含有させてもよい。

等張化剤としては、 例えば塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 グ リセリン等が挙げられ、 緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 ホウ酸、 酢酸塩、 ク ェン酸塩等が挙げられ、 p H調整剤としては、 例えば塩酸、 酢酸、 水酸化ナトリ ゥム等が挙げられ、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 塩 化ベンザルコニゥム、 クロ口へキシジン、 ベンジルアルコール、 ソルビン酸また はその塩、 チメロサール、 クロロブ夕ノール等が挙げられ、 キレート剤としては、 例えばェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 縮合リン酸ナトリウム等が挙 げられる。

また、 水性点眼剤には、 増粘剤または Zおよび沈殿防止剤などを配合してもよ く、 増粘剤またはノおよび沈殿防止剤としては、 例えばメチルセルロース、 カル メロースまたはその塩、 ヒドロキシェチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン等が 挙げられる。

さらに、 水性点眼剤には、 界面活性剤 （例、 ポリエチレングリコール、 プロピ レングリコ一ル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルべ一ト 8 0等） な どを配合してもよい。

水性懸濁点眼剤とするときには、 上記の高分子増粘剤、 界面活性剤等を適宜選 択して用いることができる。

非水性点眼剤とするときの溶剤としては、 例えば、 ヒマシ油、 ゴマ油、 ダイズ 油、 ォリーブ油等の植物油の他、 流動パラフィン、 プロピレングリコール、 /3— ォクチルドデカノ一ル等を適宜選択して用いることができる。

非水性懸濁点眼剤とするときの溶剤としては、 例えば、 モノステアリン酸アル ミニゥム等の揺変膠質等を適宜選択して用いることができる。

上述の点眼剤の p Hは点眼に通常使用される p Hの範囲内であればよく、 通常 4. 0〜9 . 0、 好ましくは 5 . 0〜8 . 0の範囲に調整するのがよい。

眼軟膏として調製するときの軟膏基剤としては、 例えばワセリン、 プラスチべ —ス、 流動パラフィン等を適宜選択して用いることができる。

点眼剤のゲル剤として調製するときの基剤としては、 例えばカルポキシビニル ポリマー、 メチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセル ロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を適宜選択して用いることができる。 アンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたは その塩 〔好ましくは、 式 （I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容さ れる塩〕 は、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ブ夕、 サルなど） に対して、 単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療また は進展抑制剤として用いることができる。

アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたは その塩 〔好ましくは、 式 （I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容さ れる塩〕 は、 優れた網膜電位 （視機能） 改善効果および網膜浮腫 （組織障害） 改 善効果に基づいて、新生血管が観察されない初期の段階から、血管障害性網膜症、 動脈硬化性網膜症、 高血圧性網膜症、 糖尿病性網膜症、 未熟児網膜症、 腎性網膜 症、 網膜静脈閉塞症、 加齢黄斑変性症などの網膜症を予防、 治療または進展抑制 するのに有用であり、 単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進展 抑制剤として有効である。

アンギオテンシン 11拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたは その塩 〔好ましくは、 式 （I) で表される化合物およびそれらの薬学的に許容さ れる塩〕 の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによっても異 なるが、 例えば哺乳動物、 特に成人 （体重 50 kg) に経口投与する場合、 有効 成分であるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッ グまたはその塩 〔好ましくは、 式 （I) で表される化合物およびそれらの薬学的 に許容される塩〕 を通常 1回量として約 0. 001〜50 Omg、 好ましくは 1 〜5 Omgであり、 この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。

点眼剤として使用する場合、 通常 0. 001〜1 OwZv%程度、 好ましくは 0. 01〜5w/v%程度、 さらに好ましくは 0. l〜2w/v%程度とし、 例 えば、 成人の患者では、 1回量 1ないし数滴、 好ましくは 1ないし 2滴 （1滴量 は約 50 1である） を、 1日 3〜6回程度、 好ましくは 4〜5回程度投与する のが望ましい。 また、 眼軟膏とする場合は、 通常 0. 001〜1 OwZw%程度、 好ましくは 0. 01〜5w/w%程度、 さらに好ましくは 0. l〜2wZw%程 度とし、 1回量 0. 1ないし 0. 2 g程度を、 1日 1〜4回、 結膜嚢に点入する のが望ましい。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 これ らは本発明を限定するものではない。 実施例

試験例 1

糖尿病ラットにおける網膜 VEGF産生抑制ならびに網膜電位改善作用

化合物 1 ： ( ± ) — 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルー 2 —エトキシー 1— 〔 〔2 '— ( 1H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4—ィ ル〕 メチル〕 一 1 H—ベンズイミダゾールー 7—力ルポキシラート （化合物 1 ) 方法： 10週齢雄性 （脳卒中易発症系高血圧自然発症： SHRSP) ラットにストレプト ゾトシン（STZ)を 30mg/kgの容量で静脈内投与した。 STZ投与 9週間後に血糖値を測 定し、 投薬前群、 溶媒投与対照群および化合物 1の 3 mg/kg/day, p. o.群の 3群に 群分けした。 4週間後に、 血糖値および網膜電位を測定後、 エーテル深麻酔下に て腹部大動脈を切開することにより放血致死させ、 眼球を摘出した。 化合物 1は 0. 5%メチルセルロース含有生理食塩水の懸濁液として 1日 1回、 4週間経口投与 した。 また、 無処置群として 2 3週齢 SHRSPを用いた。

血糖値測定は以下に示す方法で行った。 血液を尾静脈よりへパリン採血し、 遠 心後、 血漿を採取した。 自動分析装置 （7070 : 日立製作所） を用いて血漿中ダル コース量を測定した。

網膜電位測定は以下に示す方法で行った。被験動物を 90〜1 20分間、暗室で喑順 応させた後、 塩酸ケタミン（50 mg/kg, i. m. )で麻酔し、 キシラジン（2mg/kg. i. m. ) で不動化し、 四肢および頭部を固定紐を用いて固定した。 左眼球に散瞳剤を点眼 し散瞳させ、 コンタクトレンズ型電極をコンタクトレンズ角膜装着補助剤を用い て装着した。 キセノンランプ （】. 2 j ou l e)を被検眼 （左眼） 前方 10cmの位置に設 置し、 光刺激装置 （日本光電 SLS- 3100) で光刺激を制御した。 光刺激 （0. 5Hz、 16回） によって生じた網膜電位はニューロパック （日本光電 MEB-5100 : Low cu t 0.5Hz、 掃引時間 200msec) で増幅および加算平均した。 得られた波形から、 律動 様小波 （01、 02、 03) の潜時を計測した。

網膜中の VEGF mRN^TA定量的測定は以下に示す方法で行つた。摘出眼球から IS0GEN

(二ツボンジーン） を用いて、 RNAを抽出した。 抽出された RMから 2種の蛍光プ ローブ（FAM: VEGF, VIC: i3-actin) を用いた半定量的 RT-PCR法（ABI PRISM 7700 ：パ一キンエルマ一） で VEGF mRNA量を測定した。 VEGF mRNA量は 3 - act in mRNA 量で補正し、 SDラットの網膜の VEGF mRNA量を 1として算出した。

統計学的有意差検定は Dunnett検定を用いた。

成績： 〔表 1〕 に示す。 血漿中 glucose濃度は、 投与前群、 対照群および化合物 1 投与群で顕著な高血糖を示しており、 3群間に差は見られなかった。 律動様小波 の潜時は、投薬前群および対照群は無処置群に比べ 01、 02、 03いずれも潜時の 延長がみられた。 化合物け殳与群では 01、 〇2、 03いずれも潜時の短縮がみられ 、 特に〇1において対照群と比較し有意な改善が認められた。 網膜組織中の VEGF mRNA量は、 投薬前群および対照群では正常値（SDラットの網膜組織中の VEGF mRNA 量を 1とした） と比較し顕著に増加していた。 化合物 1投与群では有意に減少し、 正常レベルまで回復していた。

〔表 1〕

糖尿病ラットの血漿グルコース、 網膜 VEGF mRNAおよび律動様小波潜時に対する 化合物 1の作用

投与前群 対照群 化合物 1群 無処置群 (n=5) (n-5) (η=4) (η=5) 血漿グルコース

(mg/dl) 526.1土 36.9 571±66 525±35 142±10 網膜 VEGF mRNA

(SDラットを 1とした） 1.50土 0.39 1.46±0.14 0.99±0.14 1.08±0.05 律動様小波潜時

〇 1 (ms) 27.06土 2.49 25.66±0.87 23.81 ±0.42 ネ 23.76±0.80

〇 2 (ms) 35.32±2.91 34.88±1· 64 32.88±1.17 32.13±0.65

〇 3 (ms) 45.25±3.43 46.04±1.35 43.39±1.86 43.83±1.61 値は平均値土標準偏差で示す。

対照群のそれぞれに相当する値との有意差検定： *Pく 0.05 ** P<0.01 本発明におけるアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩 〔好ましくは、 式 （I) で表される化合物およびそれらの 薬学的に許容される塩〕 を有効成分として含有する単純網膜症あるいは前増殖網 膜症の予防、 治療または進展抑制剤は、 例えば次のような処方によって製造する ことができる。

実施例 カプセル剤

( 1 ) 化合物 1 30 m g

(2) ラクトース 9 Omg

(3) 微結晶セルロース 7 Omg

(4) ステアリン酸マグネシウム 1 Omg

1カプセル 20 Omg

(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

実施例 2. 錠剤

(1) 化合物 1 3 Omg

(2) ラクトース 35mg

(3) コーンスターチ ' 15 Omg

(3) 微結晶セルロース 3 Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 5mg

1錠 25 Omg

(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2/3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 実施例 3. 懸濁点眼剤

( 1 ) 化合物 1 1. 0 g

(2) リン酸二水素ナトリウム 0. 2 g (3) 塩化ナトリウム 0. 9 g

(4) ポリソルべ一ト 80 0.

(5) 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g

(6) ェデト酸ナトリウム 0. 01 g

(7) 1N水酸化ナトリウム

(8) 滅菌精製水 100m l

(8) の約 80 m 1に （ 2 ) (3) 、 （4) 、 (5) および （6) を溶解後、 (7) で pH 7に調整する。 （8) で全量 100m 1とし、 0. 2 ^mのメンブ ランフィル夕一でろ過する。 この液に予め滅菌した （1) を懸濁させ、 懸濁点眼 剤を調製する。 産業上の利用可能性

本発明の薬剤は、 優れた網膜電位 （視機能） 改善および網膜浮腫 （組織障害） 改 善作用を示し、 単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進展抑制に 有利に利用できる。

Claims

請求の範囲

1 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまた はその塩を含有してなる単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進 展抑制剤。

2 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が非ペプチド性化合物である請 求項 1記載の剤。

3 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が分子内に酸素原子を有する化 合物である請求項 1記載の剤。

4 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物がエーテル結合またはカルボ二 ル基を有する化合物である請求項 1記載の剤。

5 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が式 （I )

(式中、 R ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサ一 を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、 環 A はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを 形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して 結合していてもよく、 置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す） で表される化合物である請求項 1記載の剤。

6 . アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物が口サルタン、ェプロサルタン、 カンデサルタン シレキセチル、 カンデサルタン、 バルサルタン、 テルミサル夕 ン、 ィルベサルタンまたはタソサルタンである請求項 1記載の剤。

7. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2—エトキシ— 1一 [ [2' 一 （1H—テトラゾール— 5_ィル） ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズィ ミダゾ一ルー 7—力ルボン酸である請求項 1記載の剤。

8. アンギオテンシン Π拮抗作用を有する化合物が 1一 （シクロへキシルォキシ カルボニルォキシ） ェチル 2—エトキシー 1— [ [2' — （1H—テトラゾー ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7—カル ポキシラートである請求項 1記載の剤。

9. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物が 2—エトキシ— 1一 [ [2' - (2, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸である請 求項 1記載の剤。

10. 網膜電位または網膜浮腫の改善剤である請求項 1記載の剤。

1 1. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグま たはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における単 純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進展抑制方法。

12. アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグま たはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における網 膜電位または網膜浮腫の改善方法。

13. 単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、 治療または進展抑制のための医 薬の製造のためのアンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩の使用。

14. 網膜電位または網膜浮腫の改善のための医薬の製造のためのアンギオテン シン 11拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の使用。