[go: up one dir, main page]

WO2003035641A1 - Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone - Google Patents

Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone Download PDF

Info

Publication number
WO2003035641A1
WO2003035641A1 PCT/JP2002/010877 JP0210877W WO03035641A1 WO 2003035641 A1 WO2003035641 A1 WO 2003035641A1 JP 0210877 W JP0210877 W JP 0210877W WO 03035641 A1 WO03035641 A1 WO 03035641A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
receptor
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/010877
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshisada Yano
Shunji Shinohara
Chie Takeyama
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to JP2003538157A priority Critical patent/JPWO2003035641A1/ja
Publication of WO2003035641A1 publication Critical patent/WO2003035641A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel carpamoylpyrrolidone derivative having an antagonistic effect on an NMD A receptor, which is a kind of glutamate receptor of central nervous cells, particularly an NR1 / NR2B complex receptor.
  • Amino acids such as L-glutamic acid and L-aspartic acid are important for neuronal activation as neurotransmitters in the central nervous system.
  • the extracellular accumulation of these excitatory amino acids induces excessive stimulation of nerve cells, causing various neurological diseases such as Parkinson's disease, senile dementia, Huntington's chorea, and epilepsy, and It is thought to cause mental and motor deficits such as those seen during hypoxia, hypoxemia, hypoglycemia, and head or spinal cord injury (McGeer et al., Nature, 263, 517- 519 (1976), Simon et al.
  • glutamic acid is released in large amounts by cerebral ischemia such as cerebral infarction, so antagonists to the glutamic acid receptor are used as a therapeutic drug for acute phase of cerebral infarction and for chronic gods such as Alzheimer's disease. ⁇ It is considered to be useful as a therapeutic agent for degenerative diseases.
  • the glutamate receptors are classified into ion channel type and metabolic type, and the ion channel type is further classified into three types based on selectivity for agonists. These are the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, No 3- (3-hydroxy-15-methylisoxazoyl-41-yl) is called propanoic acid (AMP A) receptor and force rice receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • AMP A propanoic acid
  • the NMD A receptor is selectively activated by agonists such as glutamate, NMDA, and ibotenic acid. This strong stimulation of the NMD A receptor causes a large amount of calcium ions to enter the nerve cells, which is thought to be one of the causes of neurodegenerative cell death.
  • the gene for the NMD A receptor has been cloned from rat and mouse brain, respectively, and it has been revealed that the NMD A receptor is composed of two subunits, NR1 and NR2 (Katsuwada et al. Nature, 358, 36-41 (1992), Mega et al., Nature, 357, 70-74 (1992)). There are four additional subfamilies (NR2A, 2B, 2C, 2D) in the NR2 subunit (Monyer et al., Science, 256, 1217-1221 (1992), Yamazaki et al., FEBS Lett., 300 , 39-45 (1992)).
  • the role of each of the NR 2 subfamilies is gradually becoming clearer, using the knockout mouse of the NR 2 subfamily.
  • the NR1ZNR2A complex receptor is involved in memory formation and learning acquisition (Sakimura et al., Nature, 373, 151-155 (1995)). It is said to be involved (Di X, Bullock R et al., Stroke, 28, 2244-2251 (1997)).
  • NMD A receptors especially the NR 2 B receptor has also been reported to be associated with analgesic effects, and its antagonists are expected to be analgesics with few side effects (TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.22 No.12 December 2001) o
  • NMD A receptor antagonists 1) drugs that competitively bind to agonist, such as glutamate-NMD A, in all subfamilies of NR1ZNR2 complex receptors (hereinafter, referred to as Competitive NMD A antagonists, eg: D-2-amino-5-phosphonovaleric acid) or 2) In the ion channel at the NMD A receptor: Glutamic acid or: NMD A to the PCP (phencyclidine) binding site Drugs that bind non-competitively irrespective of agonist and suppress calcium ion influx into nerve cells (hereinafter referred to as non-competitive NMD A antagonists, eg, MK-801) are known.
  • non-competitive NMD A antagonists eg, MK-801
  • JP-A-113-1155, JP-A-41-21059 and JP-A-61-1968 disclose carpamoylpyrroli useful as an anti-dementia drug, a psychotropic drug and an anti-allergic drug. Don derivatives are described, but no antagonism to the NMDA receptor is described. Disclosure of the invention
  • ⁇ is one NR 1 — (CH 2 ) m— (R 1 is hydrogen or lower alkyl; m is an integer of 2 to 5) or a single bond;
  • Z 1 and Z 2 are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower A substituent selected from the group consisting of alkenyl, halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxy, carboxy and nitro; n represents an integer of 1-3.
  • Z 1 is hydrogen
  • Z 2 is a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, halogen, lower alkyl halide, lower alkoxy halide, hydroxy, carboxy, and nitro
  • the compound according to the above 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof or a solvate thereof.
  • Z 1 is hydrogen
  • Z 2 is a substituent selected from the group consisting of methyl, butyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and hydroxy.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof or a solvate thereof is a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof or a solvate thereof.
  • A is —NR 1 — (CH 2 ) m— (where R 1 is hydrogen or lower alkyl; m is 2 or 3); n is 1; Z 1 is hydrogen; Z 2 is lower alkyl, lower alkoxy A compound selected from the group consisting of: lower alkenyl, halogen, lower alkyl halide, lower alkoxylated halogen, hydroxy, carboxy and nitro; the compound according to 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The prodrugs or their solvates.
  • A is a single bond; n is 1; Z 1 is hydrogen; Z 2 is from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxy, carboxy and nitro
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above 1 to 7, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof or a solvate thereof.
  • composition according to the above 9 which is an antagonist of a complex receptor of NR1 and NR2B, which is a subunit of NMD A receptor.
  • composition according to the above item 8 which is a therapeutic agent for acute phase of cerebral infarction or a therapeutic agent for chronic neurodegenerative disease.
  • Lower alkyl includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, Examples thereof include sec-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl and the like. It is preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, particularly methyl or ethyl.
  • the lower alkoxy includes the oxy bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methoxy, ethoxy, i-propoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy. Preferred is methoxy.
  • Lower alkenyl includes straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, P0210877
  • Examples include vinyl, aryl, i-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl and the like.
  • it is alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferably, it is fluorine or chlorine.
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and are selected from the group consisting of chromium, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, halogen, lower alkyl halide, lower alkoxy halide, hydroxy, carboxy and nitro
  • the group is exemplified. These may be present at any substitutable position on the benzene.
  • these substituents include hydrogen, methyl, butyl, methoxy, fluoro, chloro, promo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and hydroxy.
  • a substituent Z 1 is selected from hydrogen
  • Z 2 is lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, halogen, halogenated lower alkyl, from the group consisting of halogenated lower alkoxy and human Doroki sheet.
  • Z 1 is hydrogen
  • Z 2 is a substituent selected from the group consisting of methyl, t-butyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and hydroxy.
  • m is an integer of 2 to 5, preferably 2 or 3.
  • n is an integer of 1 to 3, and is preferably 1. More preferred compound (I) is as follows.
  • A is—NR 1 — (CH 2 ) m— (where R 1 is hydrogen or lower alkyl; m ⁇ is 2 or 3); n is 1; Z 1 is hydrogen; Z 2 is lower alkyl, lower When the substituent is selected from the group consisting of alkoxy, lower alkenyl, halogen, lower alkyl halide, lower alkoxy halide, hydroxy, carboxy and nitro. Particularly preferred is the case where Z 2 is methyl, t-butyl, methoxy, F, C 1, ⁇ 0 CF 3 or the like.
  • Z 2 is methyl, t one-butyl, main butoxy, F, C l, is the case for such -0 C 3.
  • the typical production method of compound (I) is illustrated below.
  • compound (IV) is reacted with compound (V) in the presence of a base, if desired, to give compound (I— 1) get.
  • a base carbonates (K 2 C0 3, Na 2 C0 3 , etc.) or NaOH, 3 tertiary Amin (Example: Et 3 ii) and the like can be used.
  • acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMS 0), tetrahydrofuran (THF) and the like can be used.
  • the reaction temperature is generally about 10 to 200 ° C, preferably room temperature to about 140 ° C, and the reaction time is several hours to several tens hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 3 to 1 hour. 5 hours.
  • Compounds (IV) and (V) may be synthesized by well-known reactions or commercially available products may be used.
  • the reaction temperature is generally about 10 to 200 ° C., preferably room temperature to about 14 CTC, and the reaction time is several hours to several tens of hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 3 to 20 hours. ⁇ 15 hours.
  • Compounds (IV) and (III) may be synthesized by a well-known reaction, or a commercially available product may be used.
  • an appropriate protection reaction may be performed on the functional group according to a method well known to those skilled in the art, and a deprotection reaction may be performed after the reaction.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include salts formed with inorganic acids, organic acids, inorganic bases and the like, and inner salts.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, and oxalic acid.
  • An example is shown.
  • the inorganic base include Na, K and the like.
  • Compound (I) may be a solvate such as aqueous alcohol.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions. Methods for selecting and manufacturing appropriate prodrug derivatives are described in, for example, Design of Prodrugs,
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified.
  • Compound (I) is useful as a medicament.
  • it since it has an NMD A receptor antagonistic effect, it is effective for various diseases caused by the receptor, such as chronic neurodegeneration.
  • It is useful as a drug for treating diseases (eg, Parkinson's disease, senile dementia, Huntington's chorea), antiepileptic drug or analgesic. It is also effective as a therapeutic agent for acute phase of cerebral infarction because it is effective against neuronal degeneration caused by hypoxia.
  • Compound (I) can be orally or parenterally administered to animals including humans.
  • dosage forms include granules, tablets, capsules, and injections.
  • various additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, coloring agents, and coating agents can be used, if desired.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, condition and administration method of the subject, and is not particularly limited.However, in the case of oral administration per adult per day, it is generally about 20 mg to about 1000 mg, and parenteral administration is usually used. In this case, it is about 2 mg to about 100 mg.
  • compound (I) suppresses neuronal degeneration and chronic neurodegenerative diseases in cerebral infarction.
  • the mechanism of action is as follows: (1) It acts as an antagonist to the NMDA receptor that is excessively generated during neurodegeneration and binds to NMDA glutamate, particularly the NR1 / NR2B complex receptor involved in neuronal degeneration. 2) It is thought that nerve cell degeneration is suppressed by the fact that ion channels in nerve cells do not open and calcium ions do not flow into nerve cells. In addition, since the more preferred compound of the present invention does not bind to the PCP receptor in the ion channel, it is considered that there is no side effect such as mental disorder. (Example)
  • Example 2 The compounds of Examples 2 to 4 were synthesized according to the method of Example 1. The structural formula is shown below. Example 2
  • the complementary DNA (cDNA) of the mouse NMD A receptor subunit was transcribed as type I into the messenger UNA (mRNA), and this mRNA was injected into African Megafrog oocytes. Three days after injection, NMD A was induced using a two-electrode membrane voltage clamp device. The inward current was recorded. The injection amount of mRNA was 12.5 / 12.5 ng corresponding to NR1 / NR2B per oocyte, and co-expression of subunits was performed. The oocytes were placed in a solution (compound concentration: 100 M) containing a test compound (compounds 4, 5, 7, 8), and the NMDA-induced inward current was recorded using a two-electrode voltage clamp device.
  • NMDA currents were evoked by application of NMDA 100 ⁇ , glycine 10M.
  • the recorded NMDA-induced inward current value was substituted into the following equation to calculate the% electrical response.
  • % Electrical response (value of NMDA-evoked inward current in the presence of test compound / value of NMDA-evoked inward current in the absence of test compound) XI 00 Normally, if the test compound exhibits NMDA receptor antagonism However, the inflow of Ca ions into nerve cells is reduced, and the electrical response% is reduced. Table 1 shows the% electrical response of the NR1 / NR2B complex receptor for each compound, and Table 2 shows the% electrical response for each complex receptor of NR1 / NR2AD.
  • MK-801 is said to bind to PCP receptors and cause mental disorders.
  • receptor competition experiments with MK-801 and the compounds of Examples 2 to 4 were performed.
  • the brain was excised after decapitation and the cerebral cortex was fractionated.
  • the cerebral cortex was homogenized with 20 volumes of ice-cold 5 mM Tris ⁇ HC1 buffer (pH 7.8) and centrifuged at 4 ° C and 4000 OXg for 10 minutes.
  • the obtained precipitate was suspended in the same buffer and centrifuged again. This operation was repeated twice, and the obtained precipitate was suspended in a buffer solution and stored at 180 ° C.
  • the mixture was centrifuged at 4 ° C. and 4000 OXg for 10 minutes, and the obtained precipitate was suspended in a buffer. It was further diluted 2.5-fold with a buffer solution and used as a membrane sample in the experiment.
  • the filter paper was immersed in liquid scintillation (Clearsol I, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) in a vial, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the binding inhibition rate was determined by the following equation, and the dose aC 50 ) that inhibited binding by 50 % was calculated.
  • the last 2 for 60 min 25 ° C in the [3 H] MK-801 co the Iotaiotamyu, the nonspecific binding using 10 ⁇ M (+) MK-801.
  • the IC 50 values are shown in the table below. 10877
  • Haloperidol a commercially available NR1 / NI12B complex receptor antagonist, was used as a control.
  • Binding inhibition rate (%) 100-[([2]-[3]) / ([1]-[3]) X 100]
  • HEK293T cells When the NMDA receptor is expressed in HEK293T cells, large amounts of glutamate and aspartate are released from HEK293T cells, which can automatically induce cell degeneration.
  • HEK293T cells were expressed at an NR1 / NR2B complex receptor complementary DNA (cDNA) ratio of 1: 3 (total amount of cDNA; 2 g / well (6-well plate)), and Example 2 for cell degeneration 24 hours later And 3 compounds (compounds 4 and 5) [The cytopathic inhibitory effect at a compound concentration of 2 M or 0.02-200 was examined using LDH activity as an index. As a result, in cells expressing the NR1ZNR2B complex receptor, Compounds 4 and 5 showed a significant cytopathic inhibitory effect at 20 M or more.
  • the preparation method and experimental method of the membrane sample differ depending on each receptor subtype, and are shown below.
  • Binding experiments were performed on a membrane sample of 480 ⁇ 1, 10 ⁇ 1 [1] distilled water (total binding amount, Total), [2] different concentrations of test substance or [3] large amounts of unlabeled ligand (non- Specific binding amount (NS) and 10/1 labeled ligand were further added and incubated for a certain period of time. After the incubation, the conjugate and the free form were separated using Whatman GF / C filter paper, and the filter paper was washed four times with 2.5 ml of ice-cold buffer. Filter paper into liquid vial in vial The sample was immersed in a racion (Clearsol I) and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The binding inhibition rate was determined by the following formula, and the dose that inhibited binding by 50% (ICS S ) was calculated.
  • ICS S dose that inhibited binding by 50%
  • Binding inhibition rate «) 100-(([2]-[3]) I ([1]-[3]) X 100)
  • NR1 + NR2B-expressing cells (HEK293T) are buffered with 20 mM HEPES (: N-2-hydroxyhexylpiperazine- ⁇ '-2-ethanesulfonic acid) buffer, ImMEDTA (: ethylenediaminetartaric acid-2-sodium salt) buffer (PH 7.0), centrifuged at 4 ° C, 100, OOOXg for 30 minutes, and used for experiments after resuspension. Incubation was carried out at 4 ° C for 2 hours with a final 5 nM (15 nM cells) [ 3 H] Ifenprodil. For nonspecific binding, 100 IfM Ifenprodil. Tartrate was used, and the filter paper was pretreated with 0.05% polyethyleneimine. The incubation was performed with 3 3M vanoxerine to block the binding of [] ifenprodil to the sigma receptor.
  • HEPES N-2-hydroxyhexylpiperazine- ⁇ '-2-ethanesulfonic
  • Example 2 An appropriate amount of the compound 4, the crystalline cellulose, the magnesium stearate and the like of Example 2 is mixed, and the mixture is compressed to give a tablet.
  • Formulation Example 3 Capsules are obtained by filling the granules of Formulation Example 2 into capsules. Industrial applicability
  • the present compound is useful as a drug for treating acute phase of cerebral infarction or a drug for treating chronic neurodegenerative disease.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
新規力ルバモイルピロリ ドン誘導体 技術分野
本発明は、 中枢神経細胞のグルタミン酸受容体の 1種である N M D A受容体、 特に N R 1 /N R 2 Bコンプレヅクス受容体に対して拮抗作用を示す新規なカル パモイルピロリ ドン誘導体に関する。 背景従来
L一グルタミン酸、 L—ァスパラギン酸などのアミノ酸は、 中枢神経系におけ る神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。 しかし、 これら興奮 性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、 神経細胞の過度な刺激を誘引し、 パーキ ンソン病、 老人性痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 てんかんなどの種々の脳神経学 的疾患、 ならびに、 酸素欠乏時、 虛血症、 低血糖状態時、 頭部または脊髄損傷時 などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている (McGeerら、 Nature, 263, 517-519 (1976), Simon らヽ Science, 226, 850-852 (1984), Wieloch, Science, 230, 681-683 (1985), Fadenら、 Science, 244, 798- 800 (1989), Turskiら、 Nature, 349, 414-418 (1991)) 。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、 神経細胞上に存在するグ ル夕ミン酸受容体を介して作用することが知られている。 したがって、 このよう な受容体への上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、 上記疾患および症状 の治療薬剤、 例えば、 抗てんかん薬、 虚血性脳傷害予防薬、 抗パーキンソン病薬 として有用であると考えられている。 特に、 脳梗塞などの脳虚血によって、 グル 夕ミン酸が大量に放出されるので、 グル夕ミン酸受容体への拮抗物質は脳梗塞急 性期治療薬として、 またアルツハイマー病などの慢性神絰変性疾患の治療薬とし て有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体は、 イオンチャンネル型と代謝型に分類され、 さらに イオンチャンネル型は、ァゴニストに対する選択性に基づいて 3種に分類される。 これらは各々、 N—メチル—D—ァスパラギン酸 （N M D A ) 受容体、 2—アミ ノー 3— （3—ヒドロキシ一 5—メチルイソキサゾ一ルー 4一ィル） プロパン酸 (AMP A) 受容体および力イネ一ト受容体と呼ばれる。
このうち NMD A受容体は、 グルタミン酸、 NMDA、 イボテン酸などのァゴ 二ス トによって選択的に活性化される。 この NMD A受容体の強い刺激は， 大量 のカルシウムイオンの神経細胞への流入を引き起こし、 これが神経変性細胞死の 原因の一つと考えられている。
近年、 ラットおよびマウスの脳からそれぞれ NMD A受容体の遺伝子がクロー ニングされ、 NMD A受容体は NR 1および NR 2の 2つのサブュニヅ トから構 成されることが明らかとなった （Katsuwada ら、 Nature, 358, 36-41 (1992), Meg roら、 Nature, 357 , 70-74 (1992)) 。 N R 2サブュニットにはさらに 4種 (NR 2 A、 2B、 2 C、 2 D)のサブファミリーが存在する（Monyerら、 Science, 256, 1217-1221 (1992), Yamazakiら、 FEBS Lett., 300, 39-45 (1992)) 。 NR 2 サブフアミ リーのそれぞれの役割も NR 2のサブフアミ リーのノヅクアウトマウ スなどを用い、'徐々にではあるが明らかになりつつある。 NR 1ZNR2Aコン プレックス受容体は記憶形成や学習獲得に関与し （Sakimura ら、 Nature, 373, 151-155 (1995)) 、 N R 1 /N R 2 Bコンプレックス受容体は脳虚血時における 神経変性細胞死に関与するといわれている (Di X, Bullock R ら、 Stroke, 28, 2244-2251(1997)) 。
さらに、 NMD A受容体の内、 特に NR 2 B受容体については、 鎮痛作用との 関連性も報告されており、 そのアン夕ゴニストは副作用の少ない鎮痛薬としても 期待される （TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.22 No.12 December 2001) o
NMD A受容体拮抗薬としては、 従来から 1) NR 1ZNR 2コンプレックス 受容体のすべてのサブファミリーにおいて、 グル夕ミン酸ゃ NMD Aなどのァゴ 二ス トと競合的に結合する薬物 （以下、 競合的 NMD A拮抗薬という、 例 ： D— 2—アミノー 5—ホスホノ吉草酸） や 2) NMD A受容体におけるイオンチャン ネル中の: P CP (phencyclidine)結合部位へグルタミン酸や: NMD Aなどのァゴ ニストとは関係なく非競合的に結合し、 神経細胞内へのカルシウムイオン流入を 抑制する薬物 （以下、 非競合的 NMD A拮抗薬という、 例 ： MK— 80 1 ) 等が 知られている。
なお、 特開平 1一 1 31 1 55号、 特開平 4一 2 1 1059号および特開平 7 一 6 1 968号には、 抗痴呆薬、 向精神薬ならびに抗アレルギー薬等として有用 なカルパモイルピロリ ドン誘導体が記載されているが、 NMDA受容体への拮抗作 用については何ら記載されていない。 発明の開示
しかし、 競合的 NMD A受容体の拮抗薬では、 前記 NR 1/NR 2 Aコンプレ ックス受容体にも拮抗するので、 アルヅハイマー病などで長期間薬物を服用する 場合、 学習能力、 記憶形成などの低下が懸念される。 また、 非競合的 NMDA受 容体拮抗薬の場合、 P CP受容体に結合することで、 精神障害などの副作用が生 じゃすい （西川ら、 神経精神薬理， 13， 865-876 (1991)) 。く、 また臨床でも十分な 薬効が期待できない。 よって好ましくはこのような副作用がなく、 臨床上も有用 な NMDA受容体拮抗薬が求められていた。
そこで、 本発明者らは鋭意検討した結果、 ある種の力ルバモイルピロリ ドン誘 導体が NMDA受容体拮抗作用、 特に NR 1/NR 2 Bコンプレックス受容体に 対して選択的かつ強力な拮抗作用を示して、 脳梗塞急性期治療薬、 慢性神経変性 疾患治療薬、 または鎮痛薬等として有用であることを見出し、 以下に示す発明を 完成した。 式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、
Αは一 NR1— (CH2) m— ( R 1は水素または低級アルキル； mは 2〜 5の整 数） または単結合；
Z 1および Z 2はそれそれ独立して、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級 アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基； nは 1 ~3の整数を表す。 ）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロドラックまたはそれらの 溶媒和物。
2. Aがー NR1— (CH2) m- (式中、 各記号は前記と同意義） である、 上記 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロドラヅクまたはそれらの溶 媒和物。
3. Aが単結合である、 上記 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプ ロドラックまたはそれらの溶媒和物。
4. Z1が水素であり、 Z 2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルポキシおよび二トロからなる群から選択される置換基である上記 1記載の化 合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。 5. Z1が水素であり、 Z 2がメチル、 ブチル、 メ トキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブ ロモ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシおよびヒドロキシからなる群 から選択される置換基である上記 4記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そ のプロ ドラックまたはそれらの溶媒和物。
6. Aが— NR1— (CH2) m— （式中、 R 1は水素または低級アルキル； mは 2または 3) ； nが 1 ； Z1が水素； Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級 アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハ口ゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシおよび二トロからなる群から選択される置換基である、 上記 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロドラックまたはそれら の溶媒和物。
7. Aが単結合； nが 1 ； Z 1が水素； Z 2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低 級ァルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、 上記 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロドラックまたはそれら の溶媒和物。 TJP02/10877
8. 上記 1〜 7のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラックまたはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
9. NMD A受容体拮抗薬である、 上記 8記載の医薬組成物。
1 0. NMD A受容体のサブュニヅトである NR 1および NR 2 Bのコンプレツ クス受容体の拮抗薬である、 上記 9記載の医薬組成物。
1 1. NMD Aおよび/または低酸素による神経細胞変性を抑制するための上記 8記載の医薬組成物。
12. 脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬である上記 8記載の医 薬組成物。
1 3. 鎮痛薬である、 上記 8記載の医薬組成物。
14. 上記 1 ~ 7のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプ 口 ドラックまたはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする NMD A受容体 に起因する疾患の予防または治療方法。
1 5， NMD A受容体に起因する疾患の予防または治療薬を製造するための、 上 記 1〜 7のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラヅ クまたはそれらの溶媒和物の使用。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （I) の各基の定義について説明する。 各用語は、 単独または併用 のいずれの場合にも、 以下の意味を有する。
低級アルキルは、 炭素数が 1から 6までの直鎖状または分岐状のアルキルを包 含し、 メチル、 ェチル、 η-プロピル、 i-プロピル、 n-プチル、 i-プチル、 tert-プチ ル、 sec-ブチル、 n-ペンチル、 i-ペンチル、 neo-ペンチル、 tert-ペンチル、 n-ペン チル、 i-ペンチル、 neo-ペンチル、 tert-ペンチル、 n-へキシル等が例示される。 好ましくは炭素数 1から 4のアルキルであり、 特にメチルまたはェチルである。 低級アルコキシは、 上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、 例えばメ ト キシ、 エトキシ、 i-プロポキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキ シ等が例示される。 好ましくはメ トキシである。
低 ¾アルケニルは、 直鎖または分岐状の炭素数 2 ~ 6のアルケニルを包含し、 P0210877
ビニル、 ァリル、 i—プロぺニル、 2—ブテニル、 3—ペンテニル、 2—へキセ ニル等が例示される。 好ましくは炭素数 2から 4のアルケニルである。
ハロゲンとしては、 フ ヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 好ましくは、 フヅ素または塩素である。
Z 1および Z 2としては、 氷素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルケニ ル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキ シ、 カルポキシおよび二トロからなる群から選択される同一又は異なる基が例示 される。これらはベンゼン璟上の置換可能ないずれの位置に存在していてもよい。 これらの置換基として好ましくは、 水素、 メチル、 プチル、 メ トキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシおよびヒドロキシ などが挙げられる。
好ましくは Z1が水素、 Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシおよびヒ ドロキ シからなる群から選択される置換基である。 特に好ましくは Z1が水素、 Z2がメ チル、 tーブチル、 メ トキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ト リフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である。 mは 2~5の整数であるが、 好ましくは 2または 3である。 nは 1~3の整数 であるが、 好ましくは 1である。 さらに好ましい化合物 （I) は以下の場合である。
1) Aが— NR1— ( C H 2) m— (式中、 R 1は水素または低級アルキル； m - は 2または 3) ； nが 1 ； Z1が水素； Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低 級ァルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルポキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である場 合。 特に好ましくは、 Z 2がメチル、 t一プチル、 メ トキシ、 F、 C 1、 -0 CF 3等の場合である。
2) Aが単結合； nが 1 ； Z1が水素； Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキ シ、 ヒドロキシ、 カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基であ TJP02/10877
る場合。 特に好ましくは、 Z2がメチル、 t一ブチル、 メ トキシ、 F、 C l、 -0 C 3等の場合である。 化合物 （I) の代表的な製法を以下に例示する。
(1) A =— NR1— (CH2) m—の場合
(A法）
N人 0
Figure imgf000009_0001
(式中、 Xは脱離基 （例：ハロゲン等） ； その他の記号は前記と同意義） 化合物 （II) と化合物 （III) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物
(1-1) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2C03、 Na2C03等） や NaOH、 3級ァミン （例 ： Et3N) 等を使用できる。 また K Iを併用してもよい。 溶媒とし ては、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシ ド （DMS0) 、 テトラヒドロフラン （THF) 等が使用できる。 反応温度は通 常、 約 10〜200 °C、 好ましくは室温〜約 140°Cであり、 反応時間は数時間 〜数十時間、好ましくは約 1〜20時間、 より好ましくは約 3~15時間である。 化合物 （Π) および （III) は周知の反応により合成するか、 または市販品を利用 すればよい。 (B法）
Figure imgf000010_0001
(式中、 Xは脱離基 （例 ： フエニルォキシ等) ； その他の記号は前記と同意義） 化合物（IV) と化合物（V) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物（I — 1) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2C03、 Na2C03等） や NaOH、 3級ァミン （例 ： Et3ii) 等を使用できる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジメ チルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS 0) 、 テトラヒド Πフラン （THF) 等が使用できる。 反応温度は通常、 約 1 0〜200 °C、 好ま しくは室温〜約 140 °Cであり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好ましくは約 1 〜20時間、 より好ましくは約 3 ~1 5時間である。 化合物 （IV) および （V) は 周知の反応により合成するか、 または市販品を利用すればよい。
(2) A =単結合の場合
Figure imgf000010_0002
(t-2) (式中、 Xは脱離基 （例 ： フエニルォキシ等) ；その他の記号は前記と同意義） 化合物 （IV) と化合物 （III) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物 (1- 2 ) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C 03、 Na 2 C 03等） や N a〇 H、 3級ァミン （例 ： Et3N) 等を使用できる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 テトラ ヒドロフラン （TH F) 等が使用できる。 反応温度は通常、 約 1 0 ~2 0 0 °C、 好ましくは室温〜約 1 4 CTCであり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好ましくは 約 1 ~ 2 0時間、より好ましくは約 3 ~ 1 5時間である。化合物（IV)および（III) は周知の反応により合成するか、 または市販品を利用すればよい。
なお、 上記いずれの反応前にも所望により、 当業者に周知の方法に従い官能基 に対して適当な保護反応を行ない、 また反応後は脱保護反応を行なってもよい。 化合物 （I) の製薬上許容される塩としては、 無機酸、 有機酸、 無機塩基等によ り形成される塩又は分子内塩が例示される。無機酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例示され、 有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 シユウ酸等が例示さ れる。 無機塩基としては、 N a、 K等が例示される。 また化合物 （I) は、 水ゃァ ルコール等の溶媒和物であってもよい。
プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学 的に活性な本発明化合物となる化合物である。 適当なプロドラッグ誘導体を選択 す る 方 法 お よ び製造 す る 方 法 は 、 例 え ば Design of Prodrugs,
Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。
本化合物がヒドロキシル基を有する場合は、 例えばヒドロキシル基を有する化 合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造さ れるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示され、 例えば— 0 C O C 2 H5、 — O C O (t -B u) 、 —〇 C O C i 5 H3い - 0 C O (m- CO ONa -
P h) 、 一 O C O CH2 CH2 C O ON a、 一 O CO CH (NH2) CH 3、 一 0
C O C H2N (CH 3) 2等が挙げられる。
化合物 （I) は、 医薬として有用である。 特に、 NMD A受容体拮抗作用を有す るので、 該受容体に起因する各種疾患に対して効果があり、 例えば慢性神経変性 疾患治療薬 （例 ：パーキンソン病、 老人性痴呆症、 ハンチントン舞踏病） 、 抗て んかん薬または鎮痛薬等として有用である。 また低酸素による神経細胞変性等に 対しても効果があるので脳梗塞急性期治療薬としても有用である。
化合物 （I ) は人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。 投与剤形 としては、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤等が例示される。 製剤化に際して は、 所望により種々の添加剤、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 安定化 剤、 着色剤、 コーティング剤を使用できる。 投与量は、 被験体の年齢、 体重、 症 状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、 通常、 成人 1日当たり、 経 口投与の場合、 約 20m g〜約 1000m gであり、 非経口投与の場合、 約 2mg〜約 lOOmgである。
化合物 （I) を投与することにより、 脳梗塞における神経細胞変性や慢性神経変 性疾患が抑制される。 この作用メカニズムとしては、 （ 1 ) 神経変性時に過剰に 発生する N M D Aゃグルタミン酸が結合する N M D A受容体、 特に神経細胞変性 に関与する N R 1 /N R 2 Bコンプレヅクス受容体に拮抗薬として作用する、 ( 2 ) 神経細胞内のイオンチャンネルが開かず、 カルシウムイオンが神経細胞内 に流入しないことによって、 神経細胞変性が抑制されると考えられる。 また、 本 発明のより好ましい化合物はイオンチャンネル内の P C P受容体には結合しない ことから精神障害などの副作用がないと考えられる。 (実施例）
略号 Me： メチル， t-Bu： t—ブチル
実施例 1
Figure imgf000012_0001
2—ォキソピロリジン一 1一力ルポン酸 { 2— [ 4— ( 3，4ージクロ口ペンジル） - 4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィル 1—ェチル } —アミ ド （3 ) 2—ォキソピロリジン一 1一力ルポン酸 （ 2—クロロェチル） 一アミ ド （ 1 ) 1 . l g、 4ーヒドロキシ一 4一 （3 , 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン （ 2 ) 1 . 5 gを含む DMFの溶液 1 5 mLを K 2 C 03 1 . 5 9 gとヨウ化カリウム 0 . 4 8 gの存在下、 1 0 5〜 1 1 0 °Cで 1 0時間攪拌する。 得られた反応液を氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 M g S 04で乾燥し、 減圧下で 溶媒を留去する。 得られた油状の残さをシリカゲルクロマトグラフィ （クロロホ ルム ： メ夕ノール = 2 0 / 1〜： 1 0/ 1 ) で精製し、 （3 ) 1 . 9 2 gを得た。 本物質の塩酸塩をメタノール一イソプロパノ一ルより再結晶した。
元素分析 （％) ： C19H25C12N303 - HC1
計算値 ： C=50.62, H=5.81, N=9.32, Cl=23.59
実験値： 0=50.62, Η=5.7β, Ν=9·29, Cl=23.47
NMR(CDCl3)<5 pm (300 MHZ)(FREE)
1.44-1.80 (4H, m), 2.030 (2H, quint, J= 7.8Hz), 2.28-2.76 (4H, m),
2.537 (2H, t, J=6.3Hz), 2.604 (2H; t, J=8.lHz), 2.705 (2H, s),
3.409 (2H, q, J=6.3Hz), 3.850 (2H, t, J=6.9Hz), 7.039, 7.066 (IH, Abq,
J=1.8Hz), 7.323 (IH, d, J=1.8Hz), 7.360 (IH, d, J=8.lHz), 8.63 (1H， brs)
実施例 2〜4の化合物を実施例 1の方法に準じて合成した。 構造式を以下に示 す。 実施例 2
化合物 4
Figure imgf000013_0001
元素分析 （％) ： C20H29N3O3 · HC1
計算値： C=60.67, Η=7.64, Ν=10·61， Cl=8.95
実験値 ： C=60.44, H=7.66, N=10.59, Cl=8.72
NMR(CDCl3)5ppra (300 MHZ)(FREE)
1.46-1.80 (4H, m), 2.026 (2H, quint, J= 7.2Hz), 2.30-2.70 (4H, m), 2.326 (3H, s), 2.533 (2H, t, J=6.3Hz); 2.605 (2H, t, J=8.4Hz), 2.715 (2H, s), 3.416 (2H, q, J=6.3Hz), 3.856 (2H, t, J=7.5Hz), 7.082 (2H, d, J=8.4Hz); 7.120 (2H, d, J=8.4Hz), 8.63 (IH, brs) 実施例 3
化合物 5
Figure imgf000014_0001
元素分析 （％) ： C 19H26C11N303
計算値： C=54.81, H=6.54, N=10.09, Cl=17.03
実験値 ： C=54.77, Η=6.20, Ν=10·06, Cl=16.52
NMR(CDCl3) 5 ppm (300 MHZ)(FREE)
1.43- 1.80 (4H， m), 2.028 (2H, quint, J= 7.8Hz), 2.28-2.76 (4H, m),
2.534 (2H, t, J=6.6Hz), 2.605 (2H, t, J=8.1Hz), 2.723 (2H, s),
3.413 (2H, q, J=6.6Hz), 3.854 (2H, t, J=7.5Hz), 7.139 (2H, d, J=8.4Hz); 7.273
(2H, d, J=8.4Hz), 8.63 (IH, brs) 実施例 4
化合物 6
Figure imgf000014_0002
元素分析 （％) ： C23H35N303 · HCl
計算値 ： 0=63.07, H=8.28, N=9.59,
実験値 ： C=62.78, H=8.27, N=9.52,
NMR(CD Cl3) d ppm (300 MHZ) (FREE)
1.310 (9H, s), 1.45- 1.85 (4H, m), 2.027 (2H, quint, J= 7.2Hz), 2.35-2.70 (4H, m),
2.541 (2H， t, J=6.6Hz), 2.607 (2H, t, J=8.4Hz), 2.724 (2H, s), JP02/10877
3.421 (2H, q， J=6.6Hz), 3.859 (2H, t, J=8.lHz), 7.129 (2H, d, J=8.4Hz), 7.324 (2H, d, J=8.4Hz), 8.63 (1H, brs) 参考例として、 上記 （I) 式のうち n=0 の化合物、 すなわちピぺリジン環とベ ンゼン環が直接結合した以下の化合物を合成した。 参考例
化合物 7
Figure imgf000015_0001
参考例 2
Figure imgf000015_0002
実施例 1の方法に準じて以下の化合物を合成した (
Figure imgf000015_0003
実施例 5
化合物 9
NMR (CDCl3) c5- ppm (300 MHZ) (Free) 1.50-1.88(5H, m), 2.021(2H, quint, J = 8.1Hz), 2.26-2.72(4H, m)， 2.530(2H, t, J = 6.3Hz), 2.596(2H, t, J = 8.1Hz), 2.800(2H, s) 3.413(2H, q, J = 6.6Hz) 3.845(2H, t, J = 7.2Hz) ， 7.00- 7.20(4H, in ); 8.55-8.73(lH, m)
元素分析 （％) ： C20H29N303 · HC1
計算値： c =60.67, H =7.64, N =10.61, C1 =8.95
実験値： C =60.51, H =7.72, N =10.51， C1 =8.65 実施例 6
化合物 1 0
NMR (CDC13)c5- ppm (300 MHZ) (Free)
1.40- 1.84(5H, m), 2.023(2H, quint, J = 7.5Hz)， 2.20- 2.70(4H， m)， 2.532(2H, t, J = 6.6Hz), 2.601(2H, t, J = 8.1Hz), 2.715(2H， s) 3.413(2H, q, J = 6.3Hz) 3.851(2H, t, J = 7.2Hz), 6.93-7.10(3H, m), 7.189(1H, t, J = 7.5Hz), 8.55-8.73(lH, m)
元素分析 （％) ： C20H29N303 - HC1
計算値： c =60.67, H =7.64, N =10.61, C1 =8.95
実験値： C =60.58， H =7.80, N =10.46, C1 =8.56 実施例 7
化合物 1 1
NMR (CDC13)d ppm (300 MHZ) (Free)
1.44-1.80(5H, m)， 2.026(2H, quint, J = 7.2Hz), 2.26- 2.70(4H, m)， 2.532(2H, t, J = 6.3Hz), 2.603(2H, t， J = 8.1Hz), 2.725(2H, s) 3.41K2H, q, J = 6.3Hz) 3.851(2H， t, J = 7.2Hz), 6.93-7.22(4H, m)， 8.52-8.75(lH, m)
元素分析 （％) ： C19H26FN303 · HC1
計算値： c =57.07, H =6.81, N =10.51, C1 =8.87, F =4.75
実験値： C =57.09, H =6.84, N =10.32, C1 =8.40, F =4.39 実施例 8
化合物 1 2
NMR (CDC13) ppm (300 MHZ) (Free)
1.20- 1.80(5H, m)， 2.029(2H, quint, J = 7.8Hz), 2.28-2.70(4H, m),
2.536(2H, t, J = 6.6Hz), 2.603(2H, t, J = 8.4Hz), 2.757(2H, s)
3.412(2H, q, J = 6.3Hz)， 3.851(2H, t, J = 7.2Hz), 7.143(2H, d, J = 8.7Hz): 7.232(2H, t, J = 8.7Hz), 8.50-8.80(lH, m)
元素分析 (%) ： C20H26F3N304 · HC1
計算値： C =51.56, H =5.84, N =9.02， Cl =7.61, F =12.23
実験値： C =51.47, H =5.87, N =9.00, Cl =7.39, F =12.10 実施例 9
化合物 1 3
NMR (CDC13)0- ppm (300 MHZ) (Free)
1.40-1.90(5H, m), 2.031(2H, quint, J = 7.5Hz), 2.22-2.75(4H, m),
2.539(2H, t, J = 6.3Hz), 2.607(2H, t, J = 8.1Hz), 2.774(2H, s)
3.415(2H, q, J = 6.0Hz), 3.856(2H, t, J = 7.2Hz), 7.04-7.20(3H, m) 7.32K1H, t, J = 7.8Hz), 8.50- 8.80(1H， m)
元素分析 （％) ： C20H26F3N304 · HC1 · 1/2H20
計算値： c =50.58, H =5.94, N =8.85, Cl =7.47, F =12.00
実験値： C =50.85, H =5.85, N =9.02, Cl =7.42, F =12.13 実施例 1 0
化合物 1 4
NMR (CDC13)d ppm (300 MHZ) (Free)
1.44- 1.80(4H, m), 2.025(2H, quint, J = 7.8Hz), 2.26-2.75(5H, m),
2.532(2H, t, J = 6.6Hz), 2.602(2H, t， J = 8.4Hz), 2.692(2H, s)
3.413(2H, q, J = 6.3Hz), 3.789(2H, s), 3.852(2H3 t, J = 6.9Hz)3 6.844(2H, d, J = 8.7Hz),
7.114(2H, d, J = 8.7Hz), 8.50-8.80(lH, m)
元素分析 （％) ： C20H29N304 · HC1
計算値： c =58.32, H =7.34, N =10.20, C1 =8.61
実験値： C =58.17, H =7.33, N =10.25, C1 =8.24 実施例 1 1
Figure imgf000018_0001
15 17
1— [4ーヒドロキシ一 4一 （4一メチル一ベンジル） ーピぺリジン一 1—カル ボニイル]一ピロリジン一 2—オン （ 1 7 )
2—ォキゾピロリジン一 1—カルボン酸フエニールエステル （ 1 5) 0.45 g、 4— (4—メチルーベンジル） ーピペリジン一 4一オール （ 1 6) 0.45 gを混合し、 窒素ガス中 100°Cで 4.5時間攪拌する。 得られた反応液をシリカゲルクロマトグ ラフィ （酢酸ェチルエステル） で精製し、 酢酸ェチルエステルージイソプロピル エーテルより再結晶を行い （ 1 7) 0.74gを得た。
NMR (CDC13)(5 ppm (300 MHZ) (Free)
1.50- 1.90(4H, m), 2.070(2H, quint, J = 7.5Hz), 2.334(3H, s)， 2.466(2H, t， J = 8.1Hz), 2.744(2H, s)， 3.10-4.25(5H, m),7.075(2H, d， J = 8.1Hz), 7.133(2H, d, J = 8.1Hz)
元素分析 （％) ： C18H24N203
計算値： c =68.33, H =7.65, N =8.85,
実験値： C =68.38， H =7.74, N =8.72, 実施例 1 2
化合物 1 8
実施例 1 1の方法に準じて、 以下の化合物を合成した。 TJP02/10877
Figure imgf000019_0001
醒 (CDC13)d- ppm (300 MHZ) (Free)
1.40- 2.00(4H， m)， 2.071(2H, quint, J = 7.5Hz), 2.461(2H, t, J = 8.1Hz): 2.787(2H, s), 3.10-4.30(5H， m),7.158(2H, d, J 二 8.7Hz), 7.229(2H, d, J 8.7Hz) 実施例 1 3
化合物 20
Figure imgf000019_0002
NMR (CDC13)3 ppm (300 MHZ) (Free)
1.43-2.00(6H， m), 2.077(2H, quint, J = 7.5Hz), 2.20~2.70(9H, m),
2.786(2H, s)， 2.973(3H, s)， 3.30- 3.50(2H, m), 3.718(2H, t， J = 7.2Hz) 7.00-7.20(3H, m)， 7.326(lH，t，J = 7.8Hz)
元素分析 （％) ： C22H30F3N304 · HC1
計算値： c =53.50, H =6.33, N =8.51, C1 =7.18, F =11.54
実験値： C =53.14， H =6.38, N =8.48, C1 =7.06， F =11.31 試験例
NMD A受容体サブュニッ トの発現および電気生理実験
マウス NMD A受容体サブユニットの相補的 DNA (cDNA) を錶型としてメ ヅセンジャー UNA (mRNA) に転写し、 この mRN Aをアフリカヅメガエルの 卵母細胞に注入した。 注入 3日後より、 2電極膜電位固定装置を用い NMD A惹 起内向き電流を記録した。 mRNAの注入量は、 卵母細胞 1個あたり NR 1 /N R 2 Bに相当で 12.5/12.5 ngとし、 サブユニッ トの共発現を行なった。 この卵母 細胞を被験化合物 （化合物 4、 5、 7、 8 ) 含有の溶液 （化合物の濃度 1 0 0 M) に入れ、 2電極電位固定装置を用い、 NMD A惹起内向き電流を記録した。 細胞外液は Mg2 +free ND 96 (NaCl 96mM、 KCl 2mM、 CaCl21.8mM、 Hepes 5mM、 pH=7.5) とし、 保持電位は一 60mVとした。 NMDA電流は、 NMDA 100 βΉί、 glycine 10 Mの適用により惹起させた。 記録した N M D A惹起内向き電 流の値を以下の式に代入し、 電気応答％を算出した。 電気応答％= (被験化合物存在下の NMDA惹起内向き電流の値/被験化合物非 存在下の NMDA惹起内向き電流の値） X I 0 0 通常、 被験化合物が NMDA 受容体の拮抗作用を示すならば、 神経細胞内への Caイオンの流入が低下し、 電気応答％は低下する。表 1には、 各化合物における NR 1 /NR 2 B コンプレヅクス受容体の電気応答％、表 2には、 NR 1 /NR 2 A-D 各コンプレックス受容体に対する電気応答％を示す。
(表 1 )
NR 1 /NR 2 Bコンプレヅクス受容体の電気応答％
化合物 No. 電気応答％
4 1 6
5 2 1
7 8 2
8 8 3
(表 2 )
NR 2サブフアミリーの差異による電気応答％
電気応答％
化合物 No. NR1/NR2A NR1/NR2B NR1/NR2C NR1/NR2D
4 9 4 1 6 1 0 9 9 0
5 9 3 2 1 1 0 4 8 7 表 1において、 ベンゼン環とピぺリジン環が直接結合した化合物 7および 8に 10877
比べ、 ベンゼン環とピぺリジン環の間にメチレン基を導入した本発明の化合物 4 および 5の方が電気応答％は低下した。 また、 表 2において、 NR1/NR2A〜D コンプレックス受容体の内、 NR1/NR2B コンプレックス受容体のみ電気応 答％が '低下した。 以上の結果から、 ベンゼン環とピぺリジン環の間にメチレン基 を導入した化合物 4および 5の場合、 NR1ZNR2Bコンプレックス受容体のみ に拮抗作用を示すことが明らかとなった。 試験例 2
受容体結合実験
前述した MK-801は、 PCP受容体に結合し、 精神障害を引き起こすといわれて いる。 そこで、 MK-801および実施例 2〜4の化合物 （化合物 4~6) との受容 体の競合実験をおこなった。
動物は雄性、 Slc:Wistarラットを用い、 断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。 大脳皮質を 20倍量の氷冷 5 m M Tris · HC 1緩衝液 (pH 7.8)でホモジナイズし、 4 °C、 4000 OXgで 1 0分間遠心分離した。 得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、 再度遠 心分離した。 この操作を 2回繰り返し、 得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、 一 80°C で保存した。 実験直前に、 室温で融解後 4°C、 4000 OXgで 1 0分間遠心分離し、 得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。 さらに緩衝液で 2. 5倍に希釈し、 これを膜標 品として実験に用いた。
結合実験は上記の膜標品 480〃1に、 1 0〃1の[1]蒸留水 （全結合量） 、 [2] 試験物質の異なった濃度あるいは [3]大量の非標識リガンド （非特異的結合量） と、 さらに 1 0 1の標識リガンドを添加し、 一定時間インキュベーションした。 イン キュぺーシヨン後、 Whatman GP7Cろ紙 （Whatman社製） を用いて結合体とフリ 一体を分離し、 2.5mL の氷冷緩衝液でろ紙を 4回洗浄した。 ろ紙をバイアル瓶中で 液体シンチレーシヨン （クリアゾル I、 ナカライテスク社製） に浸し、 液体シンチレ ーシヨンカウンターで放射活性を測定した。 結合阻害率を下式によって求め、 結合 を 5 0%抑制する用量 aC50) を算出した。 なお、 最終 2 ιιΜの [3H]MK-801と共 に 25°Cで 60分間インキュベーションし、 非特異的結合には 10 〃Mの（+)MK-801 を使用した。 IC50の値を以下の表に示す。 10877
なお、 対照剤として市販の NR1/NI12B コンプレックス受容体の拮抗薬であ るハロペリ ドールを用いた。
結合阻害率 （％) = 1 00 -[ ([2]-[3]) / ([1]~[3]) X 1 0 0]
(表 3 )
P CP受容体結合実験における I C50値
化合物 No. IC50 ( M
4 > 1 0 0
5 > 1 0 0
6 > 1 0 0
ノヽロペリ ドール 2 3 以上の結果から、 PCP受容体において、化合物 4〜 6を適用した場合の IC50値は ハロペリ ドールに比べ高く、 MK-801 と競合しないことが明らかとなった。 よって、 本発明化合物は精神障害等の副作用が生じないと考えられる。 試験例 3
Hypoxia (無酸素状態、 即ち脳梗塞の状態） による神経細胞変性に対する作用 培養 9 日目のラット大脳皮質初代培養神経細胞に 2mM NaCN, 2 mM 2- Deoxy glucoseを 20分間適用し、 Hypoxiaをかけた。 Hypoxia終了直後、 5、 10、 15及び 20分後に実施例 2および 3の化合物（化合物 4および 5 ) [化合物濃度 直 後： 0.02〜200 μΛΙί、 5~20分後： 20 ^Μ]を適用し、 24時間後の神経細胞変性 抑制作用について MTT [3-(4,5-dimet yl-2-thiazolyl)-2)5-diphenyltetrazolmm bromide]あるいは LDH [Lactate dehydrogenase] 活性を指標に検討した。 なお、 MTTは細胞生存率、 LDHは細胞死率の指標である。 その結果、 Hypoxia終了直 後の適用では、 化合物 4は 2 M以上、化合物 5は 20 M以上で有意な神経細 胞変性抑制作用を示し、化合物 4は Hypoxia終了 5分後に適用しても有意に神経 細胞変性を抑制した。 以上の結果から、 本願発明化合物は脳梗塞のような無酸素 状態においても、 神経細胞変性抑制作用を示すことが明らかとなった。 試験例 4 NMDAによる神経細胞変性に対する作用
培養 9日目のラッ ト大脳皮質初代培養神経細胞に 50 M NMDAを 10分間適 用した後、実施例 2 ~ 4の化合物（化合物 4〜 6 ) [化合物濃度 0.02〜200 j M]を 適用し、 24時間後の神経細胞変性抑制作用について MTT活性を指標に検討した。 その結果、 化合物 4では 2 /M以上、 化合物 5では 2 0〃M以上、 化合物 6では 2 0 M以上で有意な神経細胞変性抑制作用が認められた。 試験例 5
HEK293T細胞を用いた発現系実験
HEK293T細胞に NMDA受容体を発現させると、 HEK293T細胞からはグル夕 ミン酸とァスパラギン酸が大量放出されているので、 自動的に細胞変性を誘発で きる。 HEK293T 細胞に NR1/NR2B コンプレックス受容体の相補的 DNA (cDNA)量比 1： 3で発現させ （cDNA全量； 2 g/well(6-well plate)) 、 24時間 後の細胞変性に対する実施例 2および 3の化合物 （化合物 4および 5 ) [化合物濃 度 2 Mあるいは 0.02〜200 の細胞変性抑制作用について LDH活性 を指標に検討した。 その結果、 NR1ZNR2Bコンプレックス受容体発現細胞にお いて、 化合物 4および 5は 20 M以上で有意な細胞変性抑制作用を示した。 試験例 6
受容体結合実験
[実験方法]
動物は雄性、 Slc :Wistarラットを用い、 断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。 膜標品の調製法および実験方法は各受容体サブタィプによって異なるので以下 に示した。
結合実験は 480〃1 の膜標品に、 10 ^ 1 の [ 1 ]蒸留水（全結合量、 Total )、 [2]試 験物質の異なった濃度あるいは [3]大量の非標識リガンド（非特異的結合量、 NS) と、 さらに 10 / 1の標識リガンドを添加し、 一定時間インキュベーションした。 ィンキュベーシヨン後、 Whatman GF/C濾紙を用いて結合体とフリー体を分離し、 2.5 ml の氷冷 bufferで濾紙を 4回洗浄した。 濾紙をバイアル瓶中で液体シンチ レーシヨン（クリアゾル I )に浸し、 液体シンチレ一シヨンカウンタ一で放射活性 を測定した。結合阻害率を下式によって求め、 結合を 50%抑制する用量（ICS„)を算 出した。
結合阻害率 «) = 100 - ( ( [2] - [3]) I ([1] - [3]) X 100 )
(1) [H]Ifenprodil
大脳皮質を 20 倍量の氷冷 50 mM トリス塩酸緩衝液（pH7.4)でホモジナイズし 4°C、
40,000Xgで 10分間遠心した。 得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、 再び遠心した。 こ の操作を 2回繰り返し得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、 - 80°Cで保存した。 実験当日、 室温融解後 4°C、 40，000Xgで 10分間遠心し、 得られた沈殿を同緩衝液で懸濁し、 さら に 10倍に希釈した。 NR1+NR2B発現細胞（HEK293T)は 20 mM HEPES (： N— 2—ヒドロ キシェチルピペラジン一 Ν'— 2—エタンスルホン酸） 緩衝液、 ImMEDTA ( ： エチレン ジァミン酒石酸— 2—ナトリウム塩）緩衝液（pH7.0)でホモジナイズし 4°C、 100,OOOXg で 30分間遠心し、 再懸濁後実験に用いた。 最終 5 nM (細胞は 15nM)の [3H]Ifenprodil と共に 4°Cで 2時間ィンキュベーションした。非特異的結合には 100〃Mの Ifenprodil. tartrateを使用し、 濾紙は 0.05%のポリエチレンィミンで前処理した。 インキュベー シヨンには [ ]ィフェンプロジル （Ifenprodil) のシグマ受容体への結合をブロック するため 3 〃Mのバノキセリン （vanoxerine) を加えて行った。
(表 4) IC50(u )
Figure imgf000024_0001
製剤例 1
実施例 2の化合物 4、 結晶セルロース、 およびステアリン酸マグネシウム等を 適量混合し、 打錠することにより錠剤を得る。
製剤例 2
実施例 2の化合物 4、 乳糖、 およびステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、 造粒して顆粒を得る。
製剤例 3 製剤例 2の顆粒をカプセルに充填することによりカプセル剤を得る。 産業上の利用可能性
本化合物は、 脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬等として有用 である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000026_0001
(式中、
Αは— NR1— (CH2) m- (R 1は水素または低級アルキル； mは 2〜 5の整 数） または単結合；
Z 1および Z 2はそれそれ独立して、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級 アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシおよび二トロからなる群から選択される置換基； nは 1 ~ 3の整数を表す。 ）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラックまたはそれらの 溶媒和物。
2. Aがー NR1— (CH2) m— （式中、 各記号は前記と同意義） である、 請求 項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロドラックまたはそれらの 溶媒和物。
3. Aが単結合である、 請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 その プロ ドラックまたはそれらの溶媒和物。
4. Z1が水素であり、 Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルポキシおよび二トロからなる群から選択される置換基である請求項 1記載の 化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラックまたはそれらの溶媒和物。
5. Z 1が水素であり、 Z 2がメチル、 ブチル、 メ トキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブ ロモ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシおよびヒドロキシからなる群 から選択される tt換基である請求項 4記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラックまたはそれらの溶媒和物。
6. Aが— NR1— (CH2) m- (式中、 R 1は水素または低級アルキル； mは 2または 3) ； nが 1 ； Z1が水素； Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級 アルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルポキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、 請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラックまたはそれ らの溶媒和物。
7. Aが単結合； nが 1 ； Z1が水素； Z2が低級アルキル、 低級アルコキシ、 低 級ァルケニル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、 請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラックまたはそれ らの溶媒和物。
8. 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプ 口ドラックまたはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
9. NMD A受容体拮抗薬である、 請求項 8記載の医薬組成物。
1 0. NMD A受容体のサブュニヅトである NR 1および NR2Bのコンプレヅ クス受容体の拮抗薬である、 請求項 9記載の医薬組成物。
1 1. NMD Aおよび/または低酸素による神経細胞変性を抑制するための請求 項 8記載の医薬組成物。
12. 脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬である請求項 8記載の 医薬組成物。 '
1 3. 鎮痛薬である、 請求項 8記載の医薬組成物。
14. 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 その プロ ドラックまたはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする NMD A受容 体に起因する疾患の予防または治療方法。
15. NMD A受容体に起因する疾患の予防または治療薬を製造するための、 請 求項 1 ~ 7のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラ ックまたはそれらの溶媒和物の使用。
PCT/JP2002/010877 2001-10-22 2002-10-21 Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone WO2003035641A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003538157A JPWO2003035641A1 (ja) 2001-10-22 2002-10-21 新規カルバモイルピロリドン誘導体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001323089 2001-10-22
JP2001-323089 2001-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003035641A1 true WO2003035641A1 (fr) 2003-05-01

Family

ID=19140032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2002/010877 WO2003035641A1 (fr) 2001-10-22 2002-10-21 Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2003035641A1 (ja)
WO (1) WO2003035641A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030720A1 (ja) * 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
JP2006526634A (ja) * 2003-06-02 2006-11-24 サマリタン，ファーマスーティカルス，インク． 神経保護作用を有するベンゾアート化合物およびベンズアミド化合物
WO2015105929A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Bristol-Myers Squibb Company (r)-3-((3s,4s)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
US9221796B2 (en) 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
WO2017066368A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
WO2019022179A1 (ja) * 2017-07-28 2019-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN105873915B (zh) * 2014-01-09 2019-07-16 百时美施贵宝公司 用于治疗精神病症的化合物
JP2023502030A (ja) * 2019-11-14 2023-01-20 武田薬品工業株式会社 複素環式化合物およびその使用
US11952344B2 (en) 2019-09-25 2024-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709384A1 (de) * 1994-10-31 1996-05-01 MERCK PATENT GmbH Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
WO1997023214A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Warner-Lambert Company 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0846683A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709384A1 (de) * 1994-10-31 1996-05-01 MERCK PATENT GmbH Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
WO1997023214A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Warner-Lambert Company 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0846683A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006526634A (ja) * 2003-06-02 2006-11-24 サマリタン，ファーマスーティカルス，インク． 神経保護作用を有するベンゾアート化合物およびベンズアミド化合物
WO2005030720A1 (ja) * 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
US7786140B2 (en) 2003-09-25 2010-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine derivative having NMDA receptor antagonistic activity
KR102331120B1 (ko) 2014-01-09 2021-11-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 정신 장애의 치료를 위한 (r)-3-((3s,4s)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 그의 전구약물
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
US9221796B2 (en) 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
CN105873915A (zh) * 2014-01-09 2016-08-17 百时美施贵宝公司 用于治疗精神病症的(r)-3-((3s,4s)-3-氟-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮及其前药
KR20160101194A (ko) * 2014-01-09 2016-08-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 정신 장애의 치료를 위한 (r)-3-((3s,4s)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 그의 전구약물
JP2017503804A (ja) * 2014-01-09 2017-02-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 精神障害の治療のための（ｒ）−３−（（３ｓ，４ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンおよびそのプロドラッグ
WO2015105929A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Bristol-Myers Squibb Company (r)-3-((3s,4s)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
EP3677578A1 (en) * 2014-01-09 2020-07-08 Bristol-Myers Squibb Company (r)-3-((3s,4s)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
CN105873915B (zh) * 2014-01-09 2019-07-16 百时美施贵宝公司 用于治疗精神病症的化合物
US10501451B2 (en) 2015-10-14 2019-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US10954225B2 (en) 2015-10-14 2021-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
WO2017066368A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
WO2019022179A1 (ja) * 2017-07-28 2019-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US11230541B2 (en) 2017-07-28 2022-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US11713311B2 (en) 2017-07-28 2023-08-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US11952344B2 (en) 2019-09-25 2024-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JP2023502030A (ja) * 2019-11-14 2023-01-20 武田薬品工業株式会社 複素環式化合物およびその使用
JP7726879B2 (ja) 2019-11-14 2025-08-20 武田薬品工業株式会社 複素環式化合物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2003035641A1 (ja) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6734203B2 (en) Fused imidazolium derivatives
US20100029687A1 (en) Piperidine derivative or salt thereof
HUP0000914A2 (hu) 3-Aril-4 (3H)-kinazolinon-származékok atropizomerjei és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20100113391A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
JP2008519814A (ja) プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
JP2021528446A (ja) ムスカリンｍ１および／またはｍ４受容体のアゴニストとしての架橋化合物
JPWO2006137465A1 (ja) 含窒素複素環誘導体
JP2004504395A (ja) ２−アダマンチルエチルアミン、およびグルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置におけるそれらの使用
TW201722935A (zh) Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
JP2008542386A (ja) 肥満治療に有用なｍａｏ−ｂ阻害剤
US20070179172A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
TW201710248A (zh) 做為ｎｒ２ｂ ｎｍｄａ受體拮抗劑之３，３－二氟哌啶胺基甲酸酯雜環化合物
WO2003035641A1 (fr) Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone
TW202033529A (zh) 作為magl抑制劑之雜環螺環化合物
TW201518298A (zh) 雜環乙醯胺化合物
JPWO2009025265A1 (ja) ピペラジン誘導体
TW200904449A (en) Dibenzo[b,f][1,4]oxazapine compounds
CA2595400C (en) Methylphenidate derivatives and their use in the treatment of angiogenic diseases and conditions
MXPA02003673A (es) Uso de derviados carbonilamino contra alteraciones del sistema nervioso central.
TW200829568A (en) Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JPWO2006132192A1 (ja) 新規２−キノロン誘導体
JP6166990B2 (ja) オクタヒドロチエノキノリン誘導体の製造方法及びその製造中間体
JP6906105B2 (ja) Ｒｏｃｋを阻害する化合物及びその使用
HUP0003612A2 (hu) Kinoxalin-dionok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003538157

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase