WO2006013965A1 - 三環系スルホンの製造法 - Google Patents
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Classifications
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a tricyclic sulfone useful as a pharmaceutical product or a synthetic intermediate thereof.
- Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 98/46587
- Patent Document 2 JP 2002-53580 A
- An object of the present invention is to provide a method for producing a tricyclic sulfone that is safer and has a higher yield than conventional methods and is suitable for mass synthesis.
- the present invention relates to the following (1) to (5).
- X is a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, mono (substituted or unsubstituted alkyl) aminocarbol, di (substituted or unsubstituted alkyl) aminocarbo]
- the present invention provides a method for producing a tricyclic sulfone that is safer and has a higher yield than conventional methods and is suitable for mass synthesis.
- Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- alkyl moiety of alkyl, mono (alkyl) aminocarbol, di (alkyl) aminocarbole and alkanoylamino examples include, for example, linear, branched, cyclic, or a combination thereof having 1 to 10 carbon atoms.
- Alkyl is mentioned. Note that the two alkyl moieties in the di (alkyl) aminocarboxyl may be the same or different! /, May! /.
- linear or branched alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropinole, n-butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n- Hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl and the like can be mentioned.
- cyclic alkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [ 3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor and the like.
- alkyl having a combination force of linear or branched and cyclic examples include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like.
- the substituents in substituted alkyl, mono (substituted alkyl) aminocarbol, di (substituted alkyl) aminocarbol and substituted alkanoylamino are the same or different and can be substituted from the number of substitutions 1, preferably the number of substitutions. 1 to 4, for example, halogen, amino-containing hydroxy, alkoxy, aryl, heterocyclic group and the like can be mentioned.
- substituted alkyl mono (substituted alkyl) aminocarbol, di (substituted alkyl) aminocarbol and substituted alkanoylamino, the halogen is as defined above, and the alkyl part of alkoxy is as defined above. It is synonymous with alkyl, and examples of aryl include fur and naphthyl, and examples of heterocyclic groups include aromatic heterocyclic groups and alicyclic heterocyclic groups.
- Examples of the aromatic heterocyclic group include pyridyl, furyl, chenyl, quinolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, thiazolyl, oxazolyl and the like, and examples of the alicyclic heterocyclic group include tetrahydrofuryl, tetrahydrophenylenole, and chromyl. , Pyrrolidyl, piperazil, piperidyl, pipecolinyl, monorephoryl, thiomorpholinyl and the like.
- Compound (II) can be produced, for example, by the following method.
- Compound (I) is added to 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of oxone (registered trademark) with compound (I) in a solvent, preferably a hydrous solvent, more preferably a hydrous ⁇ , ⁇ - Dimethylformamide (DMF), hydrous acetonitrile, hydrous methanol, hydrous acetone or hydrous 1,4-dioxane, more preferably hydrous DMF or hydrous acetonitrile, from -78 ° C
- Compound (II) can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents, preferably at a temperature between 0 and 60 ° C., for 5 minutes to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
- Compound (I) can be obtained by the method described in W098 / 46587, JP-A-2002-53580 or the like, or a method analogous thereto.
- W098 / 46587 and JP-A-2002-53580 describe an oxidation reaction from compound 2 to compound 1 using methacrobenzoic perbenzoic acid. In this case, the yield of compound 1 is! All were 65%.
- the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, then washed twice with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (60 mL, 80 mL) and once with 10% aqueous sodium sulfate solution (80 mL), and the solvent was distilled under reduced pressure. After leaving, the obtained residue was dissolved in DMF (45 mL) and water (15 mL) at 35 ° C, and Oxon (registered trademark) (Mitsubishi Gas Chemical) (31.7 g, 51.6 mmol) was added at the same temperature. It was.
- Oxon registered trademark
- acid conversion from tricyclic sulfide to tricyclic sulfone can be performed in high yield.
- Oxone registered trademark
- Oxone is a safer oxidant than oxidants such as metachloroperbenzoic acid, and is considered to be particularly suitable for use on a large scale!
- Example 1 Compound 1 (10.0 g, 23.8 mmol) obtained in Example 1 was dissolved in ethanol (225 mL) by heating to obtain water (225 mL). After cooling, crystallization was performed for 3 hours under ice cooling to obtain Compound 1 (9.7 g, yield 97%) with a purity of 99.9% or more (high performance liquid chromatography analysis) as a pale yellowish white solid. .
- a tricyclic system that is safer and has higher yield than conventional methods and is suitable for mass synthesis.
- a process for the production of sulfones is provided.
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Abstract
式（I）［式中、Xは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、モノ(置換もしくは非置換のアルキル)アミノカルボニル、ジ(置換もしくは非置換のアルキル)アミノカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルカノイルアミノを表す］で表される三環系スルフィドを、モノ過硫酸水素カリウム複塩（2KHSO5・KHSO4・K2SO4）を用いて酸化することを特徴とする、式（II）（式中、Xは前記と同義である）で表される三環系スルホンの製造法を提供する。
Description
三環系スルホンの製造法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品またはその合成中間体として有用な三環系スルホンの製造法に 関する。
背景技術
[0002] メタクロ口過安息香酸等の過酸による酸化反応で、例えば化合物（la)から化合物（II a)を製造する方法が知られて!/ヽる (特許文献 1及び 2参照)。
[0003] [化 1]
[0004] (式中、 R1は水素原子、置換もしくは非置換の炭素原子数 1〜6のアルキル等を表す) しかし、メタクロ口過安息香酸の工業的スケールでの大量使用は、例えば安全面か ら必ずしも好ましくなぐ上記方法は、工業的製造法としては、課題を残している（例 えば、実験化学ガイドブック、 日本化学会編、丸善、昭和 59年 6月 15日、 436頁参照） 一方、モノ過硫酸水素カリウム複塩 [2KHSO -KHSO ·Κ SO、以下ォキソン（登録
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商標） ]を用いたスルフイドからスルホンへの酸ィ匕反応の例が知られて 、る [テトラへド ロン'レターズ（Tetrahedron Letters) , 1981年、第 22卷、 ρ.1287- 1290 ;同、 1994年、 第 35卷、 Ρ.3457- 3460]。
特許文献 1：国際公開第 98/46587号パンフレット
特許文献 2：特開 2002-53580号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、従来の方法よりもより安全かつ高収率で、大量合成に適した三 環系スルホンの製造法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下の（1)〜（5)に関する。
(1)式 (I)
[0007] [化 2]
[0008] [式中、 Xは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、モノ (置換もしくは 非置換のアルキル)ァミノカルボ-ル、ジ (置換もしくは非置換のアルキル)ァミノカルボ
-ルまたは置換もしくは非置換のアルカノィルァミノを表す]で表される三環系スルフ イドを、ォキソン (登録商標）を用いて酸ィ匕することを特徴とする、式 (II)
[0009] [化 3]
(II)
(式中、 Xは前記と同義である）で表される三環系スルホンの製造法。
(2) Xがハロゲンである前記（1)記載の三環系スルホンの製造法。
(3) Xが置換もしくは非置換のアルカノィルァミノである前記（1)記載の三環系スルホ ンの製造法。
(4) が式(111)
[0011] [化 4]
[0012] である前記（1)記載の三環系スルホンの製造法,
(5) Xが式 (IV)
[0013] [化 5]
[0014] である前記（1)記載の三環系スルホンの製造法。
発明の効果
[0015] 本発明により、従来の方法よりもより安全かつ高収率で、大量合成に適した三環系 スルホンの製造法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、式 (I)及び式 (Π)で表される化合物をそれぞれィ匕合物 (I)及び化合物 (II) 、 式 (I)及び式 (II)の各基の定義にお!、て、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
アルキル、モノ (アルキル)ァミノカルボ-ル、ジ (アルキル)ァミノカルボ-ル及びアル カノィルァミノのアルキル部分としては、例えば炭素原子数 1から 10の直鎖状、分枝鎖 状、環状またはこれらの組み合わせ力 なるアルキルが挙げられる。なお、ジ (アルキ ル)ァミノカルボ-ルにおける 2つのアルキル部分は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
[0017] 直鎖または分枝鎖状のアルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n-プロピル、イソ プロピノレ、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、 n-ペンチル、ネオペン チル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等が挙げられる。 環状のアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマンチル、ァ ダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3.3.0]オタ チル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられる。
[0018] 直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なるアルキルとしては、例えばシク 口プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等が挙げられる。 置換アルキル、モノ (置換アルキル)ァミノカルボ-ル、ジ (置換アルキル)ァミノカルボ -ル及び置換アルカノィルァミノにおける置換基としては、同一または異なって置換 数 1から置換可能な数の、好ましくは置換数 1〜4の、例えばハロゲン、アミ入ヒドロキ シ、アルコキシ、ァリール、複素環基等が挙げられる。
[0019] 置換アルキル、モノ (置換アルキル)ァミノカルボ-ル、ジ (置換アルキル)ァミノカルボ -ル及び置換アルカノィルァミノにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と 同義であり、アルコキシのアルキル部分は前記アルキルと同義であり、ァリールとして は、例えばフ -ル、ナフチル等が挙げられ、複素環基としては、例えば芳香族複素 環基、脂環式複素環基等が挙げられる。芳香族複素環基としては、例えばピリジル、 フリル、チェニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ォキサゾリ ル等が挙げられ、脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチ ェニノレ、クロマ-ル、ピロリジ -ル、ピペラジ -ル、ピペリジル、ピペコリニル、モノレホリ -ル、チオモルホリニル等が挙げられる。
[0020] 以下、本発明の製造法を説明する。
化合物（II)は、例えば以下の方法により製造することができる。
化合物（I)を、化合物（I)に対して 1〜100当量、好ましくは 1〜5当量のォキソン（登 録商標）と、溶媒中、好ましくは含水溶媒中、より好ましくは含水 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド（以下、 DMF)、含水ァセトニトリル、含水メタノール、含水アセトンまたは含水 1,4 -ジォキサン中、さらに好ましくは含水 DMFまたは含水ァセトニトリル中、 -78 °Cから用
いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 0〜60 °Cの間の温度で、 5分間から 24時間、 好ましくは 2〜10時間反応させることにより、化合物（II)を得ることができる。含水溶媒 における、溶媒と水との比率は、反応を行う上で問題がなければいかなる比率でも構 わな 、が、好ましくは、溶媒：水 = 10： 1〜1： 10であり、より好ましくは、溶媒：水 = 3： 1 〜1 : 1である。
[0021] 化合物（I)は、 W098/46587、特開 2002-53580等に記載の方法またはそれらに準じ た方法により得ることができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例 に何ら限定されるものではな 、。
実施例 1
[0022] (S)-(+)- 5,5-ジォキソ- 9- (3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパノィルァミノ) -4, 10-ジヒドロチェノ [3,2-c][l]ベンゾチェピン- 10-オン（ィ匕合物 1)の製造
W098/46587記載の方法に従って合成した (S)-(+)-9-(3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシ- 2-メチルプロパノィルァミノ)- 4,10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 10- オン（化合物 2) (10.0 g、 25.8 mmol)を DMF (45 mL)及び水（15 mL)に 35 °Cで溶解さ せ、同温度で、ォキソン (登録商標）（三菱ガス化学） (31.7 g、 51.6 mmol)を加えた。 反応混合物を同温度で 5時間攪拌した後、水（200 mL)を加え、 50 °Cで 1時間晶析し 、結晶をろ取後、 50 °Cの温水（100 mL)で洗浄し、 50 °Cで減圧乾燥することで、化合 物 1 (10.3 g、収率 95%)を微黄白色固体として得た。なお、化合物 1は W098/46587記 載の化合物 1-25と同一の化合物である。
[0023] なお W098/46587及び特開 2002-53580に、メタクロ口過安息香酸を用いた化合物 2 から化合物 1への酸化反応が記載されて 、るが、この場合の化合物 1の収率は!ヽず れも 65%であった。
実施例 2
[0024] 化合物 1の製造
化合物 2 (10.0 g、 25.8 mmol)をァセトニトリル（150 mL)に溶解させ、水（100 mL)を 加え、続いて室温で、ォキソン (登録商標）（三菱ガス化学） (63.7 g、 103 mmol)をカロ えた。反応混合物を 45 °Cで 8時間攪拌した後、酢酸ェチル (50 mL)を加え、水で 2回
洗浄（100 mL、 200 mL)した。得られた有機層に水（200 mL)及びトルエン（100 mL) を加え、再度洗浄した。得られた有機層を減圧下で、 50 mLまで濃縮した。その残渣 にトルエン（150 mL)をカ卩え、 70 °Cで 1時間晶析し、次いで氷冷下で 6時間晶析し、結 晶をろ取後、トルエン (30 mL)で洗浄し、 50 °Cで減圧乾燥することで、化合物 1 (10.3 g、収率 95%)を微黄白色固体として得た。
実施例 3
[0025] 化合物 1の製造
W098/46587記載の方法に従って合成した (S)-3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2- メチルプロパン酸（7.7 g、 48.9 mmol)を酢酸ェチル（130 mL)に 25 °Cで溶解させ、同 温度で、塩化チォ -ル（4.2 mL、 57.6 mmol)及びピリジン（1.2 mL、 14.9 mmol)をカロ えた。反応混合物を同温度で 5時間攪拌し、（S)-3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-メ チルプロピオ-ルクロリドの溶液を調製した。
[0026] 次に、 W098/46587記載の方法に従って合成した 9-ァミノ- 4,10-ジヒドロチェノ [3,2 -c][l]ベンゾチェピン- 10-オン（10.0 g、 40.4 mmol)を酢酸ェチル（150 mL)に 30 °C で溶解させ、同温度で、水（80 mL)及び先に調製した酸クロリド溶液 (約 140 mL)を 加えた。反応混合物を同温度で 2時間攪拌した後、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 で 2回（60 mL、 80 mL)、 10%硫酸ナトリウム水溶液 (80 mL)で 1回洗浄し、溶媒を減圧 留去後、得られた残渣を DMF (45 mL)及び水（15 mL)に 35 °Cで溶解させ、同温度 で、ォキソン (登録商標）（三菱ガス化学） (31.7 g、 51.6 mmol)を加えた。反応混合物 を同温度で 5時間攪拌した後、水（200 mL)をカ卩え、 50 °Cで 1時間晶析することで、化 合物 1 (16.1 g、 2工程収率 95%)を微黄白色固体として得た。
実施例 4
[0027] 5,5-ジォキソ- 9-フルォロ- 4,10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 10-オンの 製造
特開 2002-53580記載の方法に従って合成した 9-フルオロ- 4,10-ジヒドロチェノ [3,2 -c][l]ベンゾチェピン- 10-オン（10.0 g、 40.0 mmol)をァセトニトリル（150 mL)に 45 °C で溶解させ、同温度で、ォキソン (登録商標）（三菱ガス化学） (98.2 g、 160 mmol)と 水（150 mL)を加えた。反応混合物を同温度で 2時間攪拌した後、不溶物をろ去し、
ろ液を 150 mLまで減圧濃縮した。濃縮残渣に水を（150 mL)加え、室温にて 1時間晶 析することにより、 5,5-ジォキソ- 9-フルォロ- 4, 10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェ ピン- 10-オン（10.9 g、収率 96%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDC1 , δ , ppm) 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 8.1 , J = 5
3 H-F
.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.4, 8.1 , J = 5.2 Hz, 1H), 7.0
H-F
1 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H)
MS (EI); (m/z) 282 (M)
IR (KBr, cm"1) 1639, 1597, 1456, 1410, 1313, 1275, 1252, 1194, 1126, 928, 804, 74 1 , 685, 588
[0028] 実施例 1〜4から、ォキソン (登録商標）を用いることで三環性スルフイドから三環性 スルホンへの酸ィ匕が高収率で行えることがわかる。また、ォキソン (登録商標）はメタク ロロ過安息香酸等の酸化剤と比べて安全な酸化剤であり、大量スケールでの使用に 特に適して!/、ると考えられる。
参考例 1：高純度の化合物 1の製造
実施例 1で得られた化合物 1 (10.0 g、 23.8 mmol)をエタノール（225 mL)に加熱溶 解させ、水（225 mL)をカ卩えた。冷却した後、氷冷下で 3時間晶析することで、純度 99. 9%以上（高速液体クロマトグラフィー分析)の化合物 1 (9.7 g、収率 97%)を微黄白色固 体として得た。
[0029] 高速液体クロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
カラム： YMC- Pack AM- 312 ODS (直径 6.0 mm、長さ 150 mm、ヮイエムシイネ土製） カラム温度： 35 °C
移動相：リン酸二水素カリウム 4.48 gZ水 1.640 mLZァセトニトリル 1.460 mL 流速： 1.0 mLZ分
検出波長： 242 nm
測定時間: 40分間
化合物 1の保持時間:約 9分
産業上の利用可能性
[0030] 本発明により、従来の方法よりもより安全かつ高収率で、大量合成に適した三環系
スルホンの製造法が提供される。
Claims
(I)
[式中、 xは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、モノ (置換もしくは 非置換のアルキル)ァミノカルボ-ル、ジ (置換もしくは非置換のアルキル)ァミノカルボ
-ルまたは置換もしくは非置換のアルカノィルァミノを表す]で表される三環系スルフ イドを、モノ過硫酸水素カリウム複塩 (2KHSO -KHSO ·Κ SO )を用いて酸ィ匕すること
5 4 2 4
を特徴とする、式 (II)
[化 7]
(II)
(式中、 Xは前記と同義である）で表される三環系スルホンの製造法。
[2] Xがハロゲンである請求項 1記載の三環系スルホンの製造法。
[3] Xが置換もしくは非置換のアルカノィルァミノである請求項 1記載の三環系スルホンの 製造法。
[4] Xが式 (III)
[化 8]
である請求項 1記載の三環系スルホンの製造法。
Xが式（IV)
[化 9]
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|---|---|---|---|
| JP2006531588A JPWO2006013965A1 (ja) | 2004-08-06 | 2005-08-05 | 三環系スルホンの製造法 |
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|---|---|---|---|
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| WO1998046587A1 (fr) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composes tricycliques |
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-
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Patent Citations (2)
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| Title |
|---|
| POSS K.M. ET AL: "Diastereoselective Oxidation of Sulfides to Sulfoxides. Synthesis of Novel C-6 Sulfoxy Tetrahydromevinic Acids", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 35, no. 21, 1994, pages 3461 - 3464, XP001022390 * |
| TROST B.M. ET AL: "Chemoselective Oxidation of Sulfides to Sulfones with Potassium Hydrogen Persufate", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 22, no. 14, 1981, pages 1287 - 1290, XP009018367 * |
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|---|---|
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