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WO2006118173A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

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Publication number
WO2006118173A1
WO2006118173A1 PCT/JP2006/308806 JP2006308806W WO2006118173A1 WO 2006118173 A1 WO2006118173 A1 WO 2006118173A1 JP 2006308806 W JP2006308806 W JP 2006308806W WO 2006118173 A1 WO2006118173 A1 WO 2006118173A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
methoxymethyl
preparation
oxocyclopentyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/308806
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akio Nishiura
Hikaru Sugihara
Harumi Arai
Toshiya Kanaji
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US11/912,997 priority Critical patent/US20090074844A1/en
Priority to EP06745734A priority patent/EP1878429B1/en
Priority to JP2007514793A priority patent/JPWO2006118173A1/ja
Publication of WO2006118173A1 publication Critical patent/WO2006118173A1/ja

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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention relates to 4— ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3-hydroxy-1- 2- ((IE, 3S) — 3-hydroxy 4-- [3- (methoxymethyl)] [Phenol] butane 1-ethyl ⁇ -5-oxocyclobenthyl) ethyl] sulfanyl ⁇ butane acid relates to a transdermal preparation containing an ester of butanoic acid.
  • Prostaglandins are widely distributed in various organs and body fluids in the living body, exhibiting a very small amount of powerful activity, such as smooth muscle relaxation and contraction, blood vessel It is a compound having various physiological activities such as contraction and expansion, and platelet aggregation inhibitory action.
  • PGE is cytoprotective, uterine contraction, analgesic, peristaltic movement of the digestive tract
  • patches have problems such as drug stability, durability, efficacy, safety (adverse drug reactions), adhesion, discomfort, and skin irritation (e.g., erythema, edema, itching, rash, pigmentation, etc.) There are many.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 58-134019
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 07-25666
  • Patent Document 3 Specification of Japanese Patent No. 2910857
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 00390039
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z037877 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 03-009872 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03Z041717 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 00Z051585 Pamphlet
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-181210
  • the object of the present invention is to exhibit a sufficient pharmacological action, avoid side effects, and be safe.
  • a transdermal preparation with controlled blood concentration containing a base for external use is the active substance 4 ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) — 3— Hydroxy— 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 Hydroxy-4- [3- (methoxymethyl) phenol] butayl 1 ⁇ 5 oxocyclopentyl) ethyl] sulfur ⁇ butanoic acid in blood It has been found that the concentration can be continuously controlled and side effects can be suppressed.
  • the blood concentration-controllable transdermal preparation of the present invention has a bone forming action. Further, the present invention was completed by finding that the patch is preferable among the transdermally absorbable preparations, and that it is easy to avoid side effects by removing the patch if necessary.
  • Blood concentration control is 4 ⁇ [2 — ((1R, 2R, 313 ⁇ 4—3—Hydroxy-2- ⁇ ( ⁇ , 3S) — 3 Hydroxy 4- [3 (Methoxymethyl) phenol] butane 1% ⁇ 5 oxocyclopentyl) ethyl] sulfanyl ⁇ Butanoic acid concentration in blood is maintained within a range from an effective concentration that exhibits pharmacological action to a concentration that does not exceed the concentration that causes side effects. [1] The preparation described in the above,
  • the preparation for external use may contain a tackifier, a softener, and Z or an acid proofing agent!
  • a tackifier a softener
  • Z an acid proofing agent
  • the adhesive is at least one selected from the group consisting of styrene 'isoprene' styrene block copolymer, acrylic ester resin and acrylic copolymer resin, and the adhesive agent is rosin resin, One or more selected from the group consisting of alicyclic saturated hydrocarbons and polyisoptylene, softeners are liquid paraffins, and antioxidants are —Butylhydroxytoluene, and the percutaneous penetration enhancer is one or more selected from the group consisting of isopropyl myristate, crotamiton, oleic acid, and oleyl alcohol, [5]
  • Adhesive strength styrene 'isoprene' is a styrene block copolymer, and the tackifier is at least one selected from the group consisting of rosin-based resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin and polyisobutylene power, The preparation described in [6] above, wherein the percutaneous penetration enhancer is oleyl alcohol,
  • the blood concentration not lower than about 0.1 lpgZmL is maintained for 6 hours or more.
  • styrene 'isoprene' styrene block copolymer Contains at least one selected from the group consisting of alicyclic saturated hydrocarbons, liquid paraffins, di-butyl hydroxytoluene, rosin-based rosin and polyisobutylene, and myristic acid as a transdermal penetration enhancer Contains at least one selected from the group consisting of isopropyl, crotamiton, oleic acid and oleyl alcohol, and has an applied
  • the blood concentration not lower than about 0.1 lpgZmL is maintained for 6 hours or more.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention has an active substance 4— ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3 Hydroxy 2 ⁇ (IE, 3S) — 3 Hydroxy-4 [3- (methoxy Methyl) phenol] buter 1 ethyl ⁇ 5-oxocyclopentyl) ethyl] sulfuric ⁇ butanolic acid can be stably maintained in the blood.
  • the substituent represented by R is not particularly limited, for example, (1) C1 to 8 alkyl group, (2) Y- R 1 group [in groups, Y is a single bond, or Cl ⁇ 10 represents an alkylene group, and the R 1 group may be substituted with [1] a phenol group, or [2] 1 to 3 Cl to 10 alkyl groups, Cl to 10 alkoxy groups, or a halogen atom. Represents a good biphenyl group.
  • Z 1 - Z 2 - Z 3 group [in groups, Z 1 is, [1] C1 ⁇ 1 5 alkylene group, [2] C2 ⁇ 1 5 alkenylene - alkylene group or, [3] C2 ⁇ 15 represents an alkylene group, Z 2 represents [1] —CO group, [2] —OCO group, [3] -COO-group, [4] CONR 11 -group, [5] -NR 12 CO— Group, [6] -0-group, [7] — S group, [8] — SO group, [9] — SO— group, [10] — NR 13 — group, [11] — NR 14 CON
  • Z 3 represents [1] hydrogen atom, [2] C1-15 Alkyl group, [3] C2-15 alkyl group, [4] C2-15 alkyl group, [5] ring A, or [6] C1-10 alkoxy group, Cl-10 alkylthio group, Cl- 10 alkyl— NR 18 — group or substituted with ring A
  • C1 to: L0 represents an alkyl group
  • ring A is [1] partially or fully saturated, C3-15 monocyclic or A polycyclic carbocyclic aryl, or [2] one to four heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, part or all of which may be saturated 3 to 15
  • the above heterocyclic ring may be represented together with ring A which may contain one heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, and the nitrogen atom to which R 11 and Z 3 are bonded.
  • the monocyclic saturated heterocycle represented by: [1] C1-15 alkyl group, [2] C2-15 alkyl group, [3] C2-15 alkyl group, and [4] C1 10 alkoxy group, Cl ⁇ 10 alkyl thio group, or a C. 1 to 10 alkyl NR 19 substituted with 1 to 3 groups which are selected C. 1 to 10 alkyl group power et substituted with groups Yogu R 19 Represents a hydrogen atom or a Cl to 10 alkyl group. ] Etc. are mentioned.
  • examples of the Cl-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • examples of the Cl-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl groups and isomers thereof.
  • Cl-15 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl groups and isomers thereof. Examples include the body.
  • examples of the Cl-10 alkylene group include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, and isomers thereof. .
  • Cl-15 alkylene groups include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, undecamethylene, dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, Examples thereof include a pentadecamethylene group and isomers thereof.
  • examples of the Cl-10 alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy groups and isomers thereof.
  • Cl-10 alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propyl And thio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio groups and isomers thereof.
  • the C2-15 alkyl group includes ethyl, probe, butenyl, pentyl, hexyl, heptul, octenyl, nonel, decel, undecyl , Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl groups and isomers thereof.
  • the C2-15 alkylene group includes, for example, etylene, probelene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, otaterene, nonenelene, decene. -Len, undecylene, dodecylene, tridecylene, tetradecylene, pentadecylene group and isomers thereof.
  • the C2-15 alkyl group includes ethynyl, probule, butur, pentur, hexul, heptul, octyl, noryl, decyl, undecyl, and dodecynyl. , Tridecynyl, tetradecynyl, pentadecynyl groups and isomers thereof.
  • the C2-15 alkylene group includes ethylene, propylene, petitylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, no-lene, decylene. -Len, undecylene, dodecylene, tridecylene, tetradecylene, pentadecylene groups and isomers thereof.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • a C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated includes spiro-bonded carbocycles and bridged carbocycles.
  • an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur nuclear atom including 1 to 4 selected heteroatoms, part or all of which may be saturated 3 to 15 membered monocyclic or polycyclic
  • 3 to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic aryls containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms are , Imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidin, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, Oxazine, oxaziazine, oxazepine,
  • the 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring may further contain one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and sulfur atomic energy.
  • a cyclic saturated heterocyclic ring such as pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrooxazole (oxazolidin ), Tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrooxazine, perhydrooxazepine, tetrahydrothiazine, perhydrothiazepine, morpholine, thiol Examples thereof include a morpholine, thiol Examples thereof include a
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably (1) methyl 4
  • the compound of the present invention is not limited to a substance that is substantially pure and is a single substance, and impurities (for example, by-products derived from the production process, A solvent, a raw material, a decomposition product, etc.).
  • impurities for example, by-products derived from the production process, A solvent, a raw material, a decomposition product, etc.
  • the content of impurities that are acceptable as pharmaceuticals varies depending on the impurities contained therein.
  • the amount of each related substance that is a decomposition product is about 1.0% or less of the total amount,
  • the total amount of material is preferably no more than about 4.0% of the total amount.
  • the compound of the present invention can be produced by a method known per se, for example, the method described in WO 00Z003980 pamphlet, or the method described in WO 03/009872, Comprehensive Organic Transformations: Guide 'To ⁇ ⁇ ⁇ Functional ⁇ Group' Preparations, Second 'Edition (Richard C. Laroc, Sir John It can be produced by using the method described in Iri and Sons' Ink, 1999) alone or in combination.
  • the produced compound of the present invention can be purified by a usual purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate or washing, recrystallization and the like. Can do.
  • PGE used in the present specification is a known compound, and is known as CAS Registry Number 745-65-3.
  • the compound whose blood concentration is regulated is an active substance of the compound of the present invention, 4 — ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) —3hydroxy-1-2-((IE, 3S) -3 hydroxy 1 4
  • Compound B is represented by the formula (I A)
  • the compound of the present invention is converted into Compound B from the time of skin permeation to the arrival of blood vessels, or the compound of the present invention exists in the body after reaching the blood vessels. It is hydrolyzed by esterase and converted to compound B. Therefore, the blood concentration of Compound B can be appropriately adjusted by the transdermally absorbable preparation of the present invention.
  • the blood concentration-regulated percutaneous absorption preparation of the present invention is a concentration at the time of administration in which the blood concentration of the active substance of the present invention is not less than an effective concentration that exerts a pharmacological action and a side effect is exhibited. It means a preparation that maintains a range not exceeding the degree. Further, when a side effect based on the pharmacological action of the active substance of the present invention, for example, an effect on the circulatory organ, etc. occurs, the preparation is peeled off. Thus, it means a transdermally absorbable preparation having the characteristics that the blood concentration of the active body of the present invention can be quickly reduced and side effects can be avoided. Furthermore, it means a transdermally absorbable preparation containing an amount of the compound of the present invention that maintains an effective blood concentration and does not cause cutaneous angioedema.
  • cutaneous angioedema is generally called swelling and means side effects caused by a transdermally absorbable preparation, and also means edema and the like described in Examples below.
  • Edema refers to a state in which excess fluid has accumulated in the extravascular subcutaneous tissue due to, for example, the body fluid in the blood being filtered out of the blood vessel.
  • the base for external preparation refers to a preparation base used for the external preparation.
  • Examples of the base for external preparation of the percutaneous absorption preparation of the present invention include, for example, an adhesive, an adhesion enhancer, a tackifier, an amphiphilic dissolution aid, a suspending base, a softener, an emulsifier, a buffer, It is possible to use one or more selected from the group consisting of adhesives, cross-linking agents, skin irritation mitigating agents, antioxidants and the like.
  • examples of the pressure-sensitive adhesive or the adhesion enhancer include propylene glycol, di-
  • styrene isoprene rubber styrene 'butadiene rubber (S BR), cis polyisoprene rubber, polyisobutylene (high molecular weight polyisobutylene, low molecular weight polyisobutylene or a mixture of any proportion thereof), Cis polyisoprene rubber, styrene 'isoprene' styrene block copolymer (SIS), styrene 'isobutylene' styrene block copolymer, styrene.butadiene.styrene block copolymer (SBR), styrene 'butadiene' styrene block Copolymer (SBS), gum arabic, gum arabic powder, rosin-based rosin (for example, maley rosin glycerin ester, rosin, rosin derivative (eg ultra light rosin, ultra
  • the tackifier is not particularly limited as long as it is a base that enhances adhesion to the skin by mixing with an adhesive or an adhesion enhancer.
  • rosin resins for example, maley rosin glycerin ester, rosin, rosin derivatives (for example, ultra-light rosin, ultra-light rosin ester, acid-modified ultra-light rosin, rosin-containing diol, ultra-light rosin metal salt, etc.), hydrogen Added rosin glycerin ester, ester gum, etc.), alicyclic Aromatic saturated hydrocarbon resin (for example, Alcon P100), aliphatic hydrocarbon resin (for example, Quinton B170), hydrogenated terpene resin, terpene resin, polyterpene resin, terpene phenol resin, xylene Examples thereof include resin, liquid rubber (for example, polybutene, liquid polyisobutylene, etc.), di-tert-butylhydroxy
  • amphiphilic solubilizer is soluble in both aqueous and oily solvents, and the compound of the present invention is converted into a non-dissolvable and soluble form along with percutaneous absorption. It means a substance that promotes the transition of the substance, and is not particularly limited as long as it has such properties.
  • the suspending base is not particularly limited as long as it is a base capable of suspending the compound of the present invention.
  • ethanol propylene glycol fatty acid ester, ethylene glycol monostearate, sorbitan sesquioleate, polyoxyethylene normal ether, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, dioctyl sodium sulfosucci Nitrate, dimethylpolysiloxane 'silicon dioxide mixture, carboxyvinyl polymer, popidone, methylene 13 sodium naphthalene sulfonate, sodium erythorbate, soy lecithin, hydrogenated soy lecithin, medium chain fatty acid tridallylide, gum arabic, gum arabic Powder, xanthan gum, pectin, bentonite, sodium alginate, propylene glycol alginate, sodium chloride, benzalkom chloride, kaolin, carrageenan, dry water
  • Aluminum gel aluminum gel
  • Polio Shetylene hydrogenated castor oil polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.
  • celluloses for example, methinoresenorelose, hydroxypropenoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose, canolevo Examples include sodium xymethylcellulose, crystalline cellulose (carmellose sodium), sorbitan fatty acid esters (for example, sorbitan monolaurate, sorbitan trioleate, and the like).
  • the softening agent is not particularly limited as long as it is a drug that can plasticize and soften the pressure-sensitive adhesive and maintain appropriate adhesion to the skin.
  • allantoin, propylene glycol, polybutene, crystalline cellulose, macrogol 1500, medium-chain fatty acid triglyceride, glyceryl monostearate, isopropyl myristate, raw rubber, cetyl lactate, succinic acid-lylamide, no isis polyisoprene Rubber, refined lanolin, animal and vegetable oils (eg, almond oil, olive oil, rapeseed oil, castor oil, cottonseed oil / soybean oil mixture, process oil, beef tallow, squalene, squalene, etc.), mineral oil, liquid paraffins (eg, light Liquid paraffin, liquid paraffin, etc.).
  • the emulsifier is not particularly limited as long as it is a base capable of emulsifying the compound of the present invention.
  • liquid paraffins eg, light liquid paraffin, liquid paraffin, etc.
  • animal and vegetable oils eg, mineral oil, cottonseed oil
  • Bean oil mixture egg yolk oil, squalene, squalene, etc.
  • lanolins eg, reduced lanolin, purified lanolin, etc.
  • lecithin derivatives eg, egg yolk phospholipid, soybean lecithin, purified soybean lecithin, hydrogenated soybean phospholipid, partial hydrogen
  • Low-cost soybean phospholipids fatty acids (eg, stearic acid, etc.), polyoxylsates (eg, polyoxyl 40, polyoxyl 45, polyoxyl 55), waxes (eg, beeswax, salashi) Beeswax, paraffin wax, whale wax, etc.).
  • examples of the buffering agent include salt benzalkonium, diethanolamine, diisopropanolamine, monoethanolamine, triethanolamine, triethanolamine hydrochloride, triethanolamine phosphate.
  • examples of the adhesive include cross-linked and non-cross-linked acrylic copolymers, bule acetate adhesives, polyisobutylene (high molecular weight polyisobutylene, low molecular weight polyisobutylene or a mixture thereof in any proportion), meoprene , Polybutadiene, polyisoprene, ethylene butyl acetate copolymer, polysiloxane, polyacrylate, polyurethane, polyether block amide copolymer, styrene rubber block copolymer, and the like.
  • examples of the crosslinking agent include amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, polyisocyanate compounds ( For example, bisset CK-101 etc.), unsaturated polyester resin, acrylic resin, polyester resin, urethane resin and the like.
  • examples of the skin irritation relieving agent include glycerin and crotamiton.
  • examples of the anti-oxidation agent include parabens (for example, methylparaben), sorbic acid or salts thereof, di-t-butylhydroxyl-sol, di-t-butylhydroxytoluene, nor Examples thereof include dihydroxy guaretic acid, guaiacol esters, 1,3-butylene glycol, sodium dehydrosulfate, and salts that generate trivalent metal ions (for example, salt aluminum, myoban, aluminum allantoate, etc.). These can also be used as preservatives.
  • a percutaneous penetration enhancer may be used in addition to the above-mentioned base for external preparation.
  • the percutaneous penetration enhancer is not particularly limited as long as it is a compound having a function of improving the solubility and diffusibility of the compound of the present invention in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the percutaneous penetration enhancers can be used alone or in combination of two or more.
  • additives generally used in the manufacture of percutaneous absorption preparations may be appropriately added to the compound of the present invention.
  • additives include solid excipients (eg, D-sorbitol, D-sorbitol liquid, sucrose, etc.), mudizing agents (eg, gelatin), powder excipients (eg, kaolin) , Bentonite, zinc oxide, etc.), surfactant (for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (for example, polysonolate 20, polysonolate) 60, polysonoleate 80, polyoxyethylene sorbitan monourarate, etc.), polyoxyethylene fatty acid esters (eg, polyoxyl 40 stearate), sorbitan fatty acid esters (eg, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, monolauric acid
  • a water-soluble polymer compound for example, polyacrylic acid and its derivatives, cellulose derivatives, polybulal alcohol, gelatin, casein, polyethylene glycol, gum arabic, methyl beryl ether
  • Maleic anhydride copolymers, natural polysaccharides, etc. for example
  • fatty acids and derivatives thereof for example, fatty acids having 3 to 40 carbon atoms, fatty acid esters, or fatty acid alkali metal salts thereof
  • animal and vegetable fats and oils for example, , Olive oil, heart power oil, soybean oil, cottonseed oil, corn oil , Eucalyptus oil, castor oil, sesame oil, almond oil, camellia oil, persic oil, mink oil, safflower oil, coconut oil, etc.
  • alcohols having 1 to 40 carbon atoms and 1 hydroxyl group in the molecule
  • alcohols such as ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, oct
  • the patch in order to obtain good skin transferability of the drug, particularly in patches (hereinafter sometimes abbreviated as patches of the present invention), the patch is used. Regardless of the site, it is necessary to securely fix the patch to the skin surface. However, if the skin adhesiveness is too high, for example, when the patch is peeled and removed after use, there is a concern about skin irritation such as exfoliation due to physical stimulation. Therefore, as a method for improving the skin adhesion of the patch and suppressing physical skin irritation, there is an oily gel adhesion technique.
  • an easily peelable adsorbent In the oily gel adhesive technology, an easily peelable adsorbent, an adhesive that forms an adhesive layer for fixing the skin surface, and a liquid component are used.
  • the easily peelable adsorbent include a cross-linked acrylic adhesive polymer, an ethylene 'acetic acid' butyl copolymer, or an ethylene 'ethyl acrylate copolymer.
  • the body For example, natural rubber adhesives, synthetic rubber adhesives, acrylic adhesives, bulle ether adhesives, etc., softeners and additives are included as adhesives that form the skin surface fixing adhesive layer. And those having adjusted adhesiveness.
  • the softening agent include mineral oil.
  • the liquid component is blended, for example, in order to adjust the adhesiveness, and the softener and other fatty acid esters are used.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention includes ointments (eg, lotions, creams, gels, etc.), plasters (eg, patches, poultices, etc.) and the like. More preferred is a plaster, and even more preferred is a patch.
  • the patch include a plaster agent (for example, a matrix (adhesive single layer) patch, a reservoir patch, etc.), a cataplasm, and the like.
  • the matrix type patch includes a drug dispersion type matrix type patch, a drug dissolving type matrix type patch and the like. In the present invention, a plaster, particularly a matrix-type patch is preferred.
  • the matrix-type patch comprises a “drug-containing pressure-sensitive adhesive layer”, “support”, and drug that are formed by combining the compound of the present invention and any base selected from the above-mentioned bases for external preparations. It is composed of a patch structure forming body comprising a “separator” for protecting the contained pressure-sensitive adhesive layer.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer of the drug-dispersed matrix-type patch contains either the non-dissolving compound of the present invention or the mixed compound of the dissolved type and non-dissolving type.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer of the matrix type patch contains the dissolved compound of the present invention. In the present invention, a drug-dissolving matrix-type patch is most preferable.
  • the thickness of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is about 10 ⁇ m to about 10 ⁇ m in the case of plaster so that it can withstand long-time sticking to the skin and hardly causes adhesive residue on the skin surface when peeling off.
  • About 10 m to about 200 ⁇ m is preferred, and about 20 ⁇ m to about 200 ⁇ m is particularly preferred! / ⁇ .
  • the plaster of the present invention is a second method of adhesive strength test method CFI S-Z0237-1991 Adhesive tape ⁇ Adhesive sheet test method "180 degree peeling method") based on voluntary standards for emergency adhesive bandages) More preferably, the tensile strength used is about 1N to about 5N, preferably about 1N to about 12N.
  • the drug-containing adhesive layer in the patch of the present invention contains the compound of the present invention and an adhesive. Included, optionally amphiphilic solubilizers, suspending bases, softeners, emulsifiers, buffers, tackifiers, tackifiers, cross-linking agents, skin irritants, antioxidants and percutaneous permeation Accelerator Contains one or more selected from the group.
  • the compound of the present invention and a pressure-sensitive adhesive are included, and optionally one or more selected from an amphiphilic dissolution aid, a tackifier, a crosslinking agent, a skin irritation relieving agent, and a transdermal penetration enhancer are included, More preferably, it is a preparation comprising a tackifier, a softener, an antioxidant, and optionally further containing a percutaneous penetration enhancer.
  • pressure-sensitive adhesives amphiphilic dissolution aids, suspending bases, softeners, antioxidants, emulsifiers, buffers, adhesion enhancers, tackifiers, cross-linking agents, skin irritation relieving agents and percutaneous permeation
  • the same ones as described above can be used.
  • Examples of the pressure-sensitive adhesive and / or adhesion enhancer in the patch of the present invention include, for example, styrene'isoprene / styrene block copolymer (SIS), polyisobutylene (high molecular weight polyisobutylene, low molecular weight polyisobutylene or the like). Of any ratio), acrylate ester resin, acrylic copolymer resin, and the like are preferable.
  • the styrene “isoprene” styrene block copolymer is not particularly limited, but SIS-5509, SIS-5229 (both trade names) manufactured by JSR Corporation and the like are preferably used.
  • the acrylic ester resin is not particularly limited, but -Carset PE-300 (trade name) manufactured by Nippon Carbide Industries Co., Ltd. is preferably used.
  • -Carset PE-300 (trade name) manufactured by Nippon Carbide Industries Co., Ltd. is preferably used.
  • 1S Nippon Carbide Industries Co., Ltd.-Rikizoru TS-620 (trade name) and the like are preferably used.
  • Examples of the tackifier in the patch of the present invention include, for example, rosin-based rosin (for example, maley rosin glycerin ester, rosin, rosin derivative (for example, ultra-light rosin, ultra-light rosin ester, acid-modified ultra rosin). Pale rosin, rosin-containing diol, ultra-light rosin metal salt, etc.), hydrogenated rosin glycerin ester, ester gum, etc.) and alicyclic saturated hydrocarbon resin are preferred.
  • rosin derivative ultra light rosin ester KE-311 (trade name) manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd. is preferably used.
  • the alicyclic saturated hydrocarbon resin is not particularly limited, but Alcon PE-100 (trade name) manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd. is preferably used.
  • amphiphilic dissolution aid in the patch of the present invention include, for example, higher fatty acid esters.
  • higher fatty acid esters for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, oleyl oleate, etc.
  • higher alcohols for example, lauryl alcohol, isopropanol, isostearyl alcohol, otatildodecanol, oleyl alcohol, etc.
  • fatty acids for example, capric acid , Adipic acid, sebacic acid, myristic acid, oleic acid, etc.
  • dibasic acid diesters eg, jetyl sebacate, isopropyl sebacate, diisopropyl adipate, etc.
  • liquid paraffins eg, liquid paraffin, light liquid paraffin, etc.
  • Triacetin benzyl alcohol, and Z or L-menthol strength.
  • Liquid paraffin Liquid paraffin, light liquid paraffin, isopropyl myristate and oleyl alcohol strength. 1-3 species being preferred.
  • the light liquid paraffin is not particularly limited, but No. 70—S (trade name) manufactured by Sanko Chemical Co., Ltd. is preferred.
  • the cross-linking agent in the patch of the present invention is preferably, for example, a polyisocyanate compound.
  • a polyisocyanate compound for example, -SS CK-101 (trade name) manufactured by Nippon Carbide Industries Co., Ltd. is preferable.
  • crotamiton is preferable.
  • transdermal penetration enhancer in the patch of the present invention examples include fatty acids or aliphatic alcohols (for example, oleic acid, lauric acid, myristic acid, oleyl alcohol, isopropanol, lauryl alcohol, etc.), fatty acid esters.
  • fatty acids or aliphatic alcohols for example, oleic acid, lauric acid, myristic acid, oleyl alcohol, isopropanol, lauryl alcohol, etc.
  • fatty acid esters for example, oleic acid, lauric acid, myristic acid, oleyl alcohol, isopropanol, lauryl alcohol, etc.
  • terpene oil for example, heart force oil, orange Oil, turpentine, L-menthol, D-limonene, menthone, pinene, piperiton, terpinene, terpinolene, terpinol, carbeol, etc.
  • crotamiton, etc. are preferred, especially oleic acid, myristi Arbitrary isopropyl, D- menthol, crotamiton, O rail alcohol is preferred.
  • the ratio of each of the above-mentioned external preparation bases in the mass of the drug-containing adhesive layer in the patch of the present invention is a ratio that can be usually prepared as a patch, and the object of the present invention can be achieved. If it is a ratio, it will not specifically limit.
  • the base for external preparation in the patch of the present invention includes, for example, (1) styrene 'isoprene' styrene block copolymer and rosin derivative as an adhesive, an adhesion enhancer and Z or a tackifier.
  • Base with amphiphilic solubilizer, skin irritation and Z or softener (a) L-menthol, (b) light flow A combination of paraffin and (c) one or more selected bases is preferred, and optionally as a percutaneous penetration enhancer (i) isopropyl myristate, (ii) crotamiton, (iii) oleic acid And (iv) one or more bases selected from the group consisting of oleyl alcohol may be combined, or a polyisocyanate compound may be further combined as a crosslinking agent.
  • a base for external preparations in the patch of the present invention for example, (1) a combination of a styrene 'isoprene' styrene block copolymer and a rosin derivative as an adhesive and a tackifier, (2 ) Combination of styrene 'isoprene' styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin, (3) Styrene 'isoprene' styrene block copolymer, rosin derivative, alicyclic saturated hydrocarbon resin, di-ptyl
  • a base for external preparations in the patch of the present invention for example, styrene 'isoprene' styrene block copolymer, rosin-based resin, alicyclic saturated hydrocarbon as an adhesive and tackifier
  • bases selected from the group consisting of rosin and polyisobutylene power, di-t-butylhydroxytoluene as an acid / fouling inhibitor, and softener Liquid paraffin and light liquid paraffin strength
  • bases selected from the group consisting of one or more selected bases, and isopropyl myristate and oleyl alcohol power as optional percutaneous permeation enhancers Bases using one or more selected bases Etc.
  • styrene 'isoprene' styrene block copolymer rosin-based resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, high molecular weight polyisobutylene and low molecular weight polyisobutylene base that also has the combination power
  • the support constituting the structure-forming body of the matrix-type patch of the present invention is not particularly limited, but preferably has a flexibility that does not cause a noticeable discomfort when applied to the skin surface.
  • plastic film for example, polyethylene, polyethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, ethylene vinyl acetate, polypropylene, polyester, polyvinyl acetate, ethylene vinyl acetate copolymer), metal foil (for example, aluminum foil, etc.)
  • Single layer films such as non-woven fabrics, cotton fabrics, woven fabrics, knitted fabrics, paper, etc., and these laminated films can be used.
  • the separator is not particularly limited as long as it can be easily peeled off when the patch of the present invention is used and can maintain the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer before covering the separator.
  • a paper or plastic film treated with fluorine resin for example, polyethylene, polyethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, ethylene vinylenolate, polypropylene, polyester, polyacetate butyl, ethylene acetate butyl acetate
  • fluorine resin for example, polyethylene, polyethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, ethylene vinylenolate, polypropylene, polyester, polyacetate butyl, ethylene acetate butyl acetate
  • a preferred method of administration of the patch of the present invention is a method of pasting once to 4 times a day, or once every 2 to 7 days, or pasting it as needed before going to bed. More preferably, This is a method of applying once a day or once every 2 to 4 days, or by applying it under necessary conditions such as before going to bed.
  • the application site of the patch of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied.
  • the upper arm, the abdomen, the chest, the back of the waist, the buttocks, or the leg (for example, the inner side of the thigh) 1 or 2 to 4 sheets are affixed to the same site or different sites.
  • the position is not particularly limited, but it is preferable to attach them at a symmetrical position.
  • the area of the patch of the present invention refers to the area where the compound of the present invention is applied to the patch base.
  • Adhesion area is particularly preferably about lcm 2 ⁇ about 200 cm 2 It is preferably an instrument about lcm 2 ⁇ about 50c m 2 and more preferably tool about lcm 2 ⁇ about 10 cm 2 to be. If plaster is an agent, from about lcm 2 ⁇ about 200 cm 2 is preferred instrument especially about lcm 2 ⁇ about 50 cm 2 is favorable Mashigu about lcm 2 ⁇ 10cm 2 is preferred. In the case of a cataplasm, about 10 cm 2 to about 200 cm 2 is preferred, and about 10 cm 2 to about 100 cm 2 is more preferred.
  • the shape may be any shape, but is preferably a square, rectangle or rounded at four corners, circular or elliptical, and is usually used as a plaster or poultice.
  • the blood concentration of the active substance of the present invention in a patient can be expressed as the value obtained by dividing the in vitro transmission rate by the systemic clearance (Css).
  • the amount of the compound of the present invention to be blended in the patch of the present invention varies depending on the administration time, the base for external preparation to be used and the blended amount thereof, etc., but transdermally in mammals including humans.
  • the range from the effective blood concentration to achieve disease prevention, treatment, and Z or progression suppression to a level that does not exceed the concentration at which side effects occur is not particularly limited as long as the concentration achieves the purpose.
  • the concentration of the active substance of the present invention in the human body is in the range of about 0.2 OlpgZmL to about 10 pgZmL, more preferably about 0.2 pgZmL to about 4 pgZmL.
  • the maximum blood concentration at the time of application is preferably about 4 pgZmL, more preferably about 2 pgZmL.
  • the blood concentration at the time of application is preferably not less than about 0.1 pgZmL for 6 hours or more, more preferably not less than about 0.2 pgZmL.
  • Achieve strong blood levels therefore, for example, it is preferable that about 0.001 mg to about 20 mg of the compound of the present invention is blended in one preparation or in a single dose, about 0.005 mg to about 5 mg is blended. More preferably, it is about 0. Olmg to about 3 mg.
  • the amount of the compound of the present invention is preferably about 0.02% by mass to about 5% by mass, preferably about 0.002% by mass to about 10% by mass of the entire drug-containing adhesive layer. More preferably, it is about 0.1% by mass to about 3% by mass.
  • the amount of the compound of the present invention per application area is preferably about 1 ⁇ g Zcm 2 to about 2 mg Zcm 2 , more preferably about 1 ⁇ g Zcm 2 to about 200 ⁇ g Zcm 2 , and more preferably. Or about 10 ⁇ g Zcm 2 to about 100 ⁇ g Zcm 2 .
  • Methyl 4 ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3-Hydroxy— 2— ⁇ (IE, 3S) — 3-Hydroxy— 4— [3— (Methoxymethyl) L] buta-l-ethyl ⁇ -5-oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate (Compound A), the following composition is preferred for the external preparation base to be used. ,.
  • styrene 'isoprene' styrene block copolymer As the pressure-sensitive adhesive, styrene 'isoprene' styrene block copolymer, acrylate ester resin, and acrylic acid copolymer resin are preferable, and styrene 'isoprene' styrene block copolymer is more preferable.
  • the blending amount is preferably about 10 parts by weight to about 200 parts by weight, more preferably about 20 parts by weight to about 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A. It is.
  • the blending amount when using acrylate ester resin and Z or acrylic acid copolymer resin is about 100 parts by mass to about 500 parts by mass, preferably about 50 parts by mass to about 1000 parts by mass with respect to 1 part by mass of compound A. Department is more preferred.
  • the tackifiers may be used alone or in combination of two or more!
  • one or more bases selected from rosin-based resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin and polyisobutylene are preferably used.
  • the blending ratio when using rosin-based rosin is preferably about 3 parts by weight to about 10 parts by weight, more preferably about 1 part by weight to about 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A. is there.
  • the ratio is preferably about 20 parts by weight to about 300 parts by weight with respect to 1 part by weight of compound A, more preferably about 50 parts by weight to about 100 parts by weight. .
  • polystyrene resin When using polyisobutylene, polymer Both isoprene and low molecular weight isoprene are preferred, and it is also preferred to use a mixture of both.
  • the blending ratio is preferably about 1 to about 100 parts by weight of high molecular weight polyisobutylene and about 5 to about 200 parts by weight of Z or low molecular weight polyisobutylene with respect to 1 part by weight of compound A, more preferably high molecular weight. From about 3 parts to about 50 parts by weight of polyisobutylene and from about 10 parts to about 75 parts by weight of low molecular weight polyisobutylene.
  • liquid paraffin is preferable as the softening agent, but light liquid paraffin and liquid paraffin are more preferable.
  • the blending ratio of liquid paraffin is preferably about 30 parts by mass to about 500 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A.
  • a percutaneous penetration enhancer may be used together with the base for external preparation of the present invention, if necessary.
  • the percutaneous penetration enhancer is preferably one or more bases selected from the group consisting of isopropyl myristate, chromamiton, oleic acid and oleyl alcohol, more preferably isopropyl myristate and oleyl alcohol.
  • the blending ratio of isopropyl myristate is more preferably about 1 part by weight to about 10 parts by weight, preferably about 0.5 part by weight to about 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A.
  • the mixing ratio of oleyl alcohol is preferably about 1 part by weight to about 50 parts by weight, and more preferably about 1 part by weight to about 30 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A.
  • di-t-butylhydroxytoluene may be used as an anti-oxidation agent, and the mixing ratio thereof is about 0.1 part by weight to about 3 parts by weight with respect to 1 part by weight of compound A.
  • the mass part is more preferably about 0.15 parts by mass to about 2 parts by mass.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention at least one selected from the group consisting of a styrene 'isoprene' styrene block copolymer, an acrylate ester resin and an acrylate copolymer resin is used as the adhesive.
  • the amount is from about 0.1 mg to about 10 mg, more preferably from about 1 mg to about 50 mg in one preparation or in a single dose.
  • liquid paraffin (light liquid paraffin or liquid paraffin) may be added as needed as a softening agent.
  • polyisobutylene when polyisobutylene is used as a tackifier, about 0.3 mg to about 50 mg of high molecular weight polyisobutylene and Z are added in one preparation or in a single dose. Or about 1 mg to about 10 mg of high molecular weight polyisobutylene, and more preferably about 2 mg to about 2 Omg of low molecular weight polyisobutylene, preferably about 1 mg to about 70 mg of low molecular weight polyisobutylene.
  • rosin-based rosin when used as a tackifier, it is preferable to contain about 0.1 mg to about 70 mg in one preparation or in a single dose. It is more preferable to contain about 50 mg, and more preferably about 1 mg to about 20 mg. When using an alicyclic saturated hydrocarbon resin as an adhesive agent, it is preferable to contain about 1 mg to about 10 mg in one preparation or in a single dose, more preferably about 5 mg to about 50 mg.
  • tert-butylhydroxytoluene when used as an anti-oxidation agent, it may contain about 0.03 mg to about 0.9 mg in one preparation or in a single dose. Preferably, it is about 0.1 mg to about 0.5 mg.
  • the compound of the present invention is of a dissolved type, a non-soluble type, or a mixed type of a soluble type and a non-soluble type!
  • the compound of the present invention maintains stability and safety even if it is blended in a misaligned manner, allows the compound of the present invention to permeate the skin efficiently and continuously, and converts it into the active body of the present invention.
  • only the dissolved compound of the present invention is added, or there is a mixed type compound of the present invention of dissolved type and non-soluble type.
  • the amount of the dissolved drug contained in the drug-containing adhesive layer is Determined by the base for external preparations to be used.
  • the non-dissolving drug has a function of supplying and supplementing the drug-containing adhesive layer with the dissolved drug that is reduced by absorption of the drug dissolved in the drug-containing adhesive layer in the patch into the skin. .
  • a high percutaneous absorption rate is maintained for a long time, and the effective blood concentration is maintained for a long time.
  • a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer having a high saturated solubility of the drug is selected to prepare a patch containing the soluble compound of the present invention, or
  • a patch containing the non-dissolved mixed compound of the present invention can provide a matrix patch having good transdermal absorbability, a stable blood concentration pattern, and sustained drug efficacy.
  • the dissolved compound of the present invention means that the compound of the present invention is present in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer in a completely dissolved state, and more specifically, a drug-containing adhesive.
  • the compound of the present invention is not observed visually or with an optical microscope in the layer, and the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is uniform.
  • the drug can be held in a state completely dissolved in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer where the drug does not precipitate even at a high concentration.
  • an additive may be further used.
  • the additive is not particularly limited as long as it is excellent in compatibility with the pressure-sensitive adhesive, sufficiently dissolves the compound of the present invention, and does not separate the pressure-sensitive adhesive and the additive over time. As a result, the percutaneous absorption rate in the initial stage of administration is excellent, and the effective blood concentration can be maintained for a long time.
  • the mixed and non-dissolving compound of the present invention means that the compound of the present invention is mixed in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer in a dissolved state and an insoluble state. Make up for the decrease in the compound of the present invention in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer due to the rapid absorption by the dissolution type. The redox of the non-dissolved compound of the present invention occurs rapidly, and the sustained efficacy is absorbed by the absorption of the dissolved compound of the present invention. Is retained. All of the inventions in the drug-containing adhesive layer The ratio of the disappearance rate of the non-dissolved compound of the present invention to the disappearance rate of the compound is preferably about 0.1 or more. When the disappearance rate ratio is low, the re-dissolution of the non-dissolved drug with respect to the decrease of the dissolved drug becomes insufficient, so that the persistence of the drug effect is not necessarily good.
  • the patch of the present invention can be produced by the following general method.
  • the solution or dispersion used for the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is produced, for example, by (1) a solvent method, (2) a heating method (hot melt method), or (3) a calendar method.
  • the solvent method is a method in which a compound and a base for external preparation are dissolved in a solvent such as hexane, rubber volatile oil, ethyl acetate, xylene, chloroform, etc., and the solvent is distilled off after spreading the solution. .
  • a solvent such as hexane, rubber volatile oil, ethyl acetate, xylene, chloroform, etc.
  • it is dried at about 20 ° C. to about 60 ° C. for about 30 seconds to about 24 hours.
  • the heating method is a method in which a compound and a base for external preparation are dissolved and mixed with high heat, spread and cooled.
  • the calendar method is a method in which a compound and a base for external preparation are mixed with a mixer and spread with a calendar roll.
  • compounds having a relatively low viscosity are spread by mixing the compound and the base for external use with a common mixer.
  • the solution or dispersion used for the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer thus obtained is applied on a protective separator and dried to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer on the separator, and then the support is attached to the drug. It can be manufactured by adhering to the containing pressure-sensitive adhesive layer.
  • the method for producing the patch of the present invention is preferably a solvent method.
  • the method for producing the patch of the present invention is not limited to the above method, and may be produced by another efficient method.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention can suppress various side effects of the active body of the present invention sufficiently low, it can be used safely as a pharmaceutical product.
  • the active substance of the present invention has EP4 agonistic activity, it can be used in mammals (eg, humans, non-human animals such as monkeys, hidges, bushes, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.).
  • Immune diseases eg, autoimmune diseases (eg, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, Siedalen syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), etc.), after organ transplantation Rejection, etc.), asthma, bone dysplasia, nerve cell death, lung injury, liver damage, sudden Hepatitis, nephritis, renal failure, hypertension, myocardial ischemia, systemic inflammatory response syndrome, burn pain, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still's disease, Kawasaki disease, burn, systemic granulomas, ulcerative Colitis, Crohn's disease, high-site force inemia during dia
  • bone diseases include, for example, (1) fracture, cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget's disease, bone defect (alveolar bone defect, mandible bone defect, childhood sudden bone defect, etc.), osteonecrosis (2) Primary osteoporosis (eg, primary osteoporosis associated with aging, primary osteoporosis associated with menopause, primary osteoporosis associated with ovariectomy, vertebral fracture, etc.), (3) secondary osteoporosis (eg, , Glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing syndrome Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.).
  • Primary osteoporosis eg, primary osteoporosis associated with aging, primary osteoporos
  • the active body of the present invention provides bone formation after bone surgery (for example, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion surgery).
  • it can be used as a percutaneous absorption preparation containing the compound of the present invention for the purpose of 'acceleration of other bone formation after bone reconstruction operation, etc.
  • the compound of the present invention can also be used for bone graft replacement therapy and the like.
  • the most preferable disease as an indication of the active substance of the present invention is a bone disease, and a fracture or a vertebral body fracture is particularly preferable.
  • the active body of the present invention can be used for bone formation after bone surgery (for example, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, and other bones). It is also preferable to use the composition as a transdermally absorbable preparation containing the compound of the present invention for the purpose of accelerating bone formation after reconstruction and the like.
  • the compound of the present invention can be easily administered to a patient in combination with the above-mentioned base for external use for the purpose of prevention, treatment and Z or progression suppression of the above-mentioned diseases, that is, a percutaneous absorption preparation. Administered in vivo.
  • Transdermal absorption preparations prepared using the compounds of the present invention may contain other drugs such as phosphoges.
  • the drug used in combination may be contained in the transdermal absorption preparation of the present invention.
  • Phosphodiesterase 4 inhibitors include, for example, silomilast, oral flumilast, arophyllin, OPC-6535, ONO-6126, IC-485, AWD-12-281, CC-1004, CC-1088, KW-4490, ZK—117137, YM—976, BY—61—9987, CC—7085, CDC—998, MEM—1414, ND—1251, Bayl9—8004, D—4396, PD—168787, Atizolam, Synomfidine, P! J Plum, NIK-616, SCH 351591, V-11294A, OS-0217, GRC3886, NIK-639, etc.
  • Examples of the bisphosphonate preparation include, for example, alendronate sodium hydrate, ibandan acid, disodium incadronate, disodium etidronate, olpadronate, sodium clodruronate hydrate, zoledronic acid, disodium tiludronate , Neridronate, disodium pamidronate, pyridronate, minodronate hydrate, risedronate sodium hydrate, YM175 and the like.
  • Vitamin D preparations include, for example, alphacalcidol, falecalcitriol, strength lucitriol, 1 ⁇ , 25 dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol, ST-630, KDR, ED-71, oral cartol ( Ro44-7190), tacalciol, maxacalcitol and the like.
  • Examples of calcium preparations include calcium chloride, calcium dalconate, calcium glycate phosphate, calcium lactate, calcium L-aspartate, calcium phosphate phosphate. Um and so on.
  • estrogen preparations include estradiol, estradiol benzoate, estradiol cypionate, estradiol dipropionate, estradiol enanthate, estradiol hexahydrobenzoate, estradiol phenol propionate, estradiol undecanoate, valeric acid
  • estradiol, estrone, ethur estradiol, and mestranol examples include estradiol, estrone, ethur estradiol, and mestranol.
  • calcitonin preparations include calcitonin, salmon calcitonin (STH-32, SMC20-51), ⁇ tricalcitotone (MCI-536), sarciferol, elcatonin, TJN-135 and the like.
  • ibriflavone preparation examples include ibriflavone and the like.
  • Examples of anabolic steroids include oximetron, stanozolol, nandrolone decanoate, nandrolone fepropionate, nandrolone cyclohexylpropionate, methenolone acetate, metanolone, ethylestrenol, carsterone, and the like. .
  • vitamin K preparations examples include menatetrenone and futonadione.
  • cathebsin K inhibitors examples include ONO-5334, AAE581, SB462795, and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors examples include pravastatin sodium, simpastatin, flupastatin sodium, cerivastatin sodium, itapastatin, atorpastatin calcium hydrate, oral pastatin, pitapastatin calcium, ZD-4522, rospastatin and the like. Can be mentioned.
  • parathyroid hormone examples include dry thyroid gland, lepotyroxine sodium, liothyronine sodium, propylthiouracil, thiamazole, teriparatide acetate, and the like.
  • growth factors examples include fibroblast growth factor (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF), and insulin-like growth factor (IGF).
  • FGF fibroblast growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • caspase 1 inhibitors include nitroflubiprofen and prarnacasan.
  • PTHrP derivative examples include hPTHrP, RS-66271, and the like.
  • meta-oral proteinase inhibitor examples include ONO-4817.
  • farnesoid X receptor agonist examples include SR-45023A.
  • antiandrogenic drug examples include osaterone acetate.
  • Examples of the selective estrogen receptor modulator include TSE-424, WJ-713 / MPA, lasofoxifene tartrate, raloxifene hydrochloride, tamoxifen taenoate, and the like.
  • progesterone agonist examples include trimegestone.
  • Examples of calcium receptor antagonists include NPS-423557 and the like.
  • strontium preparation examples include strontium ranelate.
  • anti-RANKL antibody examples include AMG162.
  • osteogenic protein preparations examples include YM484.
  • anti-TNF- ⁇ antibody examples include inflimaxib, etanercebuto, adalim pub and the like.
  • Two or more other drugs may be administered in combination.
  • the drugs used in combination include not only those found so far, but also those found in the future based on the above-mentioned mechanism.
  • Styrene 'isoprene' styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as SIS: SIS—52 29, JSR) (300 mg), ultra-light rosin ester (KE—311, Arakawa Chemical Industries) (300 mg) and light liquid paraffin ( No. 70-S, Sanko Chemical Co., Ltd. (400 mg) was dissolved in ethyl acetate (Kishidai Chemical) (lOOOmg) to prepare an adhesive solution.
  • SIS Styrene 'isoprene' styrene block copolymer
  • a coating solution was prepared by dissolving (B) butanoate (hereinafter abbreviated as Compound A) (40 mg) or PGE ⁇ Omg) in an adhesive solution.
  • the coating solution was spread on a support (polyethylene film CoTran97 20, 3M Healthcare 1) using a set of applicators (tester industry) so that the thickness was about 60 m.
  • the adhesive surface was dried under reduced pressure at room temperature for 18 hours. Cover the dried adhesive surface with a release liner, 11 mm diameter (0.95 cm 2 ) (Formulation 1 A) or 25 mm diameter (4.9 cm 2 ) (Formulation IB), or 10 cm 2 (3.2 X 3 2 cm) (formulation 1C) was cut into a square to obtain a preparation (main component amount: 0.2 mgZcm 2 ).
  • the base for external preparation in the table represents the following meaning.
  • SIS Styrene 'isoprene' styrene block copolymer (SIS-5229, JSR) Rosin ester: Ultra-light rosin ester (KE-311, Arata 11 Chemical Industry)
  • PE-300 Nissette PE-300 (Acrylic ester resin, Nippon Carbide Industry)
  • TS-620 Yucazole TS-620 (Acrylic copolymer resin, Nippon Carbide Industry)
  • Example 3 Nissette PE-300 (Acrylic ester resin, Nippon Carbide Industry)
  • TS-620 Yucazole TS-620 (Acrylic copolymer resin, Nippon Carbide Industry)
  • liquid paraffin Noequol M352 (trade name), Kaneda) (6.56g), di-tert-butyltoluene toluene (Yoshinox (trade name), API Corporation) (0.04g) n-hexane (20 g) was dissolved to prepare an adhesive solution.
  • oleyl alcohol AO-85S (trade name), Japanese fats and oils) (lg) and compound A (0.4 g) were dissolved in an adhesive solution to prepare a coating solution.
  • the coating solution was spread on a support (polyethylene terephthalate film) using an applicator so that the thickness was about 60 m.
  • the adhesive surface was dried at room temperature.
  • the dried adhesive face covered with a release liner, for pasting was cut into approximately 4 cm 2 squares formulation (major amount: 140 ⁇ g / cm 2) was obtained.
  • n-hexane (20 g) was dissolved to prepare an adhesive solution.
  • Compound A (0.20 g) was dissolved in the adhesive solution to prepare a coating solution.
  • the coating solution was spread on a support (polyethylene terephthalate film) using an applicator so that the thickness was about 60 m.
  • the adhesive surface was dried at room temperature.
  • Test example (1) In vitro skin vortex test (1)
  • Wistar male rats (7-week-old, Wister / Slc, n 3) were subjected to abdominal excision and hair removal on Franz-type cells (1.1 cm in diameter).
  • the preparation 1A prepared in Example 1 was applied to the stratum corneum of the abdominal excised and removed hair skin.
  • Hanks buffer (HBSS) (Sigma, pH 7.4) was applied to the cell on the dermis layer side.
  • HBSS 200 L was also collected from the dermis layer side cell force, and Compound B or PGE, which is the active body of Compound A, was quantified by HPLC method under the following conditions. The cumulative amount of permeation up to 24 hours was quantified, and the average value was calculated. The results are shown in Figure 1.
  • Test Example (2) In Vitro Skin Test, Test (2)
  • the abdominal skin of male hairless rats (10 weeks old, HWY / Slc, n 3) was shaved with electric norcan.
  • the patch prepared in Example 1 showed that the blood concentration of Compound B in the rat reached 3 ngZmL slowly, whereas the patch prepared in Examples 2 (7) and 2 (8) During the 24 hours when the patch was applied, the blood concentration of Compound B reached 5 ngZmL to: LlngZmL, and the blood concentration was continuously maintained. In addition, Compound B disappeared from the blood immediately after the patch preparation was peeled off.
  • Test example (4) Evaluation of primary skin irritation in hairless rats
  • Test Example (3) after applying the patch prepared in the above Example to the male hairless rat abdomen for 24 hours, the skin reaction was observed when the patch was removed (0 hour) and after 24 hours after removal. Observe and in accordance with Draize's evaluation criteria shown in Table 2 [The Journal of Ob Pharma Pharmalogy. And 'Experimental' Therapeutics No. 83, 377-390, 194 4] evaluated.
  • Safety categories are: (i) No irritation when PII is 0, (ii) weak irritant when O exceeds 2 and less than (iii) moderate irritation when above 3 and less than 5 (Iv) If it exceeds 5, it was considered a strong stimulus.
  • all of the patches of the present invention had a skin primary irritation index of 1 or less, and there was no problem of weak irritation.
  • edema was a force not seen at all.
  • the wrinkle of the preparation 2B prepared in Example 2 (8) was 0.67, and no edema was observed in any individual.
  • the patches prepared in Examples 2 (3), 2 (9) and 2 (10) were each cut into a certain size (2 ⁇ 2 cm) and the mass was measured. Put the sample together with silica gel (Dryan (registered trademark), Yamanin Pharmaceutical) in an aluminum pillow and seal (1) 2 weeks, 1 month, or 3 months at 5 ° C (2) 25 ° C Stored for 2 weeks, 1 month, or 3 months (3) at 40 ° C for 2 weeks, 1 month, or 3 months.
  • Compound A was detected by the HPLC method under the conditions shown in Test Example (2).
  • any combination of bases for external use can be used at 25 ° C for 2 weeks. It was stable.
  • the residual ratio of Compound A after 2 weeks at 25 ° C. was 97.5%.
  • Test example (5) Sputum vortex test using human skin
  • Saline (8 mL) was applied to the cell on the dermis layer side.
  • lmL was collected from the dermal layer side cell, and Compound A and Compound B were quantified by LCZMSZMS method under the following conditions. The cumulative permeation amount up to 48 hours was quantified, and the average value was calculated.
  • Liquid B Alcohol: Buffer Time (min)
  • MRM Multi-reaction monitoring
  • the human skin permeability of Compound A and its active substance Compound B was measured, and the cumulative amount of permeation is shown in FIG.
  • the skin permeation rate was calculated from the slope of the cumulative permeation amount in Fig. 4.
  • Compound A was 0.16 ⁇ 0.04 (g / cm 2 / hr)
  • Compound B was 0.07 ⁇ 0.01 (g / cm Zhr).
  • human keratin—epidermal skin permeation rate was divided by “whole body clearance” to calculate the expected human blood concentration.
  • the expected blood concentration in humans was 0.7 pgZmL with 1 cm 2 applied, 3.7 pg / mL with 5 cm 2 applied, and 7.4 pg / mL with 10 cm 2 applied.
  • the whole body clearance was calculated as 5.180LZhr'kg and body weight 60kg.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention can be used as a pharmaceutical because it stably maintains the blood concentration of the active substance of the present invention and has no side effects.
  • FIG. 1 shows the results of in vitro skin permeation test (1) in test example (1) of the biological example.
  • the cumulative permeation amount of compound A represents a value obtained by converting the detected value of compound B into compound A.
  • FIG. 2 shows the results of in vitro skin permeation test (2) in test example (2) of the biological example.
  • FIG. 3 shows the results of blood concentration measurement in Test Example (3) of the biological example.
  • FIG. 4 shows the results of a human skin permeability test using the preparation produced in Example 3. It represents the cumulative amount detected for Compound A and Compound B.

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Abstract

　本発明は、４－｛［２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－｛（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（メトキシメチル）フェニル］ブタ－１－エニル｝－５－オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のエステル体および外用剤用基剤を含有する血中濃度調節型経皮吸収製剤に関する。本発明の血中濃度調節型経皮吸収製剤は、本発明の活性本体の血中濃度を安定的に持続させ、かつ副作用がなく安全であるため、持続投与が可能な経皮吸収製剤として利用できる。

Description

明 細 書
経皮吸収製剤
技術分野
[0001] 本発明は、 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒド 口キシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロべ ンチル)ェチル]スルファニル }ブタン酸のエステル体を含有する経皮吸収製剤に関 する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン (以下、 PGと略記する。）類は、生体内の様々な臓器や体液中 に広く分布し微量で強力な活性を示し、例えば、平滑筋の弛緩および収縮、血管の 収縮および拡張、血小板凝集抑制作用等の多様な生理活性を有する化合物である 。 PG類の中でも、 PGEは細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動
2
促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の生理活性を有 して 、るため、これまで各種の疾病の予防や治療に用いられてきた。
[0003] しかしながら、この PGEを含む PG類は、化学的に極めて不安定であり、有効な投
2
与方法としては静脈内投与等の限られた方法しかなぐまた血圧低下、胃腸障害、皮 膚血管浮腫等の副作用が発現する可能性がある（ザ ·ジャーナル ·ォブ ·タリ-カル · インヴエスティゲーシヨン第 108卷、 25〜30頁、 2001年）ため、新しい非経口的な投 与経路や投与形態としての PG類の経皮吸収製剤、特に貼付剤の可能性につ!、て 研究が行われている (例えば、特許文献 1、 2および 3参照)。このような貼付剤の特 徴としては、在宅治療が可能、投薬に痛みを伴わない、投薬後の除去が可能等、患 者への負担が軽減されるといったメリットがある。
[0004] しかし、皮膚のバリヤ一機能により、概して薬物の経皮吸収性は乏しぐ実用的で限 られた貼付面積で薬効発現に必要な薬物量を皮膚力 送達することは困難なことが 多い。また、貼付剤は薬物の安定性、持続性、効果、安全性 (副作用発現)、接着性 、違和感、皮膚刺激性 (例えば、紅斑、浮腫、搔痒感、発疹、色素沈着等)等の問題 点も多い。 [0005] 一方、 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸は、 PGE受容体サブタイプの一つである EP4に
2
対してァゴ-スト活性を有する 5—チア一 ω—置換フエ-ル一プロスタグランジン Ε誘 導体として知られた化合物である。 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { ( IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体は、そのプ ロドラッグ体として、経皮投与用のパッチ剤、局所投与用の徐放性製剤（例えば、マイ クロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフエア製剤等）とするか、生体内吸収 性高分子と有機溶媒に溶解し、凍結乾燥することによる局所投与用の埋め込み式の 持続性フィルム状製剤として、種々の疾患、例えば、骨量低下疾患等の予防および Ζまたは治療剤として用いられることが開示されている（例えば、特許文献 4、 5、 6お よび 7参照)。また、骨体積を増加するために、 PGE受容体サブタイプの一つである
2
ΕΡ 1ァゴ-ストを経皮的に投与することが開示され (例えば、特許文献 8参照）、さら に、 ΕΡ4選択的ァゴニストの局所投与が、骨疾患の治療に有用である旨が開示され ている（例えば、特許文献 9参照)。
[0006] しかしながら、これらの文献には、 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2—
{ ( IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体を血中濃 度調節型経皮吸収製剤、なかでも貼付剤として具体的に適用し、実験的に証明した ものはない。
[0007] 特許文献 1 :特開昭 58— 134019号公報
特許文献 2：特公平 07 - 25666号公報
特許文献 3：特許第 2910857号明細書
特許文献 4:国際公開第 ΟΟΖ003980号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 01Z037877号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03Ζ009872号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 03Z041717号パンフレット 特許文献 8 :国際公開第 00Z051585号パンフレット
特許文献 9：特開 2001— 181210号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4—
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチ ル]スルファニル }ブタン酸のエステル体を、経口投与や静脈内投与 (例えば、急速 静注、点滴静注等)等の全身投与を行った際、活性本体である 4— { [2— ( (1R, 2R , 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル） フエ-ル]ブタ一 1 ェニル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタ ン酸に変換され、その血中濃度が異常に上昇した場合には、血圧低下や心拍数増 加等の循環器への影響や下痢等の副作用の生じるおそれがある。また、骨疾患を治 療する場合、骨形成には時間を要するため、静脈内投与では薬剤を局所に多くの回 数投与する必要が生じ、患者に負担がかかる。さらに、 PG類および EP4ァゴニストを 経皮投与した際には、副作用として皮膚血管浮腫が懸念される。
[0009] 本発明の目的は、十分な薬理学的作用を発揮し、副作用が回避でき安全な、 4一 {
[2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— ( メトキシメチル）フエニル]ブタ 1 ェ-ル } - 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]ス ルファ二ル}ブタン酸のエステル体を含有する血中濃度調節型経皮吸収製剤を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、 4- { [2- ( (lR, 2R, 3 R)—3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ -ル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸 のエステル体および経皮透過促進剤を含んで 、てもよ 、外用剤用基剤を含有する 血中濃度調節型経皮吸収製剤が、活性本体である 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)— 3— ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブ ター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸の血中 濃度を持続的に制御できること、および副作用を抑制することができることを見出した 。また、本発明の血中濃度調節型経皮吸収製剤が、骨形成作用を有することも見出 した。さらに経皮吸収製剤のなかでも貼付剤が好ましいこと、および貼付剤にすること で必要に応じて剥離することにより、副作用の回避が容易であることも見出し、本発 明を完成させた。
すなわち、本発明は、
[1] 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル） ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいても よい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤、
[2] 血中濃度調節が 4 { [2—（（1R, 2R, 31¾—3—ヒドロキシー2—{ ( ^, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル)ェチル]スルファニル }ブタン酸の血中濃度を、薬理作用を発現する 有効な濃度以上から、副作用を発現する濃度を超えない範囲に維持することを特徴 とする前項 [1]記載の製剤、
[3] 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル） ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体が、メチル 4—{ [2—( (lR, 2R, 3R) —3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ- ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアー トである前項 [2]記載の製剤、
[4] 経皮吸収製剤が貼付剤である前項 [3]記載の製剤、
[5] 外用剤用基剤が粘着付与剤、軟化剤および Zまたは酸ィ匕防止剤を含んでい てもよ!、粘着剤である前項 [4]記載の製剤、
[6] 粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル 榭脂およびアクリル系共重合樹脂からなる群より選択される 1種以上であり、粘着付 与剤がロジン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂およびポリイソプチレン力 なる群よ り選択される 1種以上であり、軟化剤が流動パラフィン類であり、酸化防止剤がジー t —ブチルヒドロキシトルエンであり、経皮透過促進剤がミリスチン酸イソプロピル、クロ タミトン、ォレイン酸およびォレイルアルコールカゝらなる群より選択される 1種以上であ る前項 [5]記載の製剤、
[7] 粘着剤力スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体であり、粘着付与剤が ロジン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂およびポリイソプチレン力 なる群より選択 される 1種以上であり、経皮透過促進剤がォレイルアルコールである前項 [6]記載の 製剤、
[8] 骨疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤である前項 [2]記載の製剤、 [9] 骨疾患が、骨折または椎体骨折である前項 [8]記載の製剤、
[10] 1回投与量中、 1cm2あたり約 l /z g〜約 200 /z gの 4 { [2—（（1R, 2R, 3R) — 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ- ル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸の エステル体を含有し、貼付面積が約 lcm2〜約 100cm2であり、以下の（1)〜（2)から 選択される 1以上の特性を有する貼付剤である前項 [4]記載の製剤：
(1)貼付時の最高血中濃度が約 4pgZmLを超えない、
(2)貼付時に約 0. lpgZmLを下回らない血中濃度を 6時間以上持続する、
[11] 1回投与量中、 lcm2あたり約 10 g〜約 100 gのメチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチ ル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル } ブタノアートおよび外用剤用基剤として、スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重 合体、脂環族飽和炭化水素榭脂、流動パラフィン類、ジー t プチルヒドロキシトルェ ン、ロジン系榭脂およびポリイソブチレン力もなる群より選択される 1種以上を含有し、 経皮透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、ォレイン酸およびォレイ ルアルコール力 なる群より選択される 1種以上を含有し、貼付面積が約 lcm2〜約 5
0cm2であり、以下の（1)〜（3)の特性をすベて有する前項 [4]記載の製剤：
(1)貼付時の最高血中濃度が約 2pgZmLを超えない、
(2)貼付時に約 0. lpgZmLを下回らない血中濃度を 6時間以上持続する、
(3)皮膚血管浮腫が見られな！/、、 [12] 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで ヽて もよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤を哺乳動物に投 与することを特徴とする、該哺乳動物における骨疾患の予防、治療および Zまたは 進行抑制方法、
[13] 骨疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤を製造するための、 4 { [2 — ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メト キシメチル）フエニル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルフ ァニル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで 、てもよ 、外用剤用 基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤の使用、
[14] 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで ヽて もよい外用剤用基剤を含有してなる経皮吸収製剤を投与することを特徴とする、血中 濃度調節方法、
[15] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒ ドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1質量部に対して（i)スチレン 'イソプレ ン 'スチレンブロック共重合体約 10〜約 200質量部、（ii)脂環族飽和炭化水素榭脂 約 20〜約 300質量部、（iii)流動パラフィン類約 30〜約 500質量部、（iv)高分子量 ポリイソブチレン約 1〜約 100質量部、（V)低分子量ポリイソブチレン約 5〜約 200質 量部、（vi)ロジン系榭脂約 1〜約 100質量部および (vii)ジー t ブチルヒドロキシトル ェン約 0. 1〜約 3質量部を含有してなる前項 [1]〜[12]いずれかに記載の製剤、 [16] さらにォレイルアルコール約 1〜約 50質量部を含有してなる前項 [15]記載の 製剤、
[17] 1回投与量中のメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (1 E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } - 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの含有量が約 0. 01〜約 3mgである前項 [15]記載の製剤、
[18] 1日に 1回貼付する、または 2〜4日の間に 1回貼り替えることを特徴とする前 項 [ 15 ]〜 [ 17 、ずれかに記載の製剤に関する。
本発明の血中濃度調節型経皮吸収製剤 (以下、本発明の経皮吸収製剤と略記す る場合がある。）に含まれる 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (1E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5— ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体とは、そのカルボ キシル基がエステル化されているものであれば、どのようなものであってもよぐその 他の添加物の有無や溶媒の有無、その形状（固体、液体)等によって限定されるもの ではない。
発明の効果
[0012] 本発明の経皮吸収製剤は、活性本体である 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロ キシー2 { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシー4 [3—(メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸の血中濃度を 安定的に維持することができ、そのため、活性本体の血中濃度を薬理活性が発現す る有効濃度以上で、かつ副作用が生じる濃度以下に持続的に調整することができる 発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明において、 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 —ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシク 口ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体（以下、本発明化合物と略 記する場合がある。）としては、例えば、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000009_0001
(式中、
[化 2]
は α 配置を表し、
[化 3]
Ζ
は β 配置を表し、 Rは置換基を表す。）で示される化合物等が挙げられる。
本明細書中、 Rで示される置換基としては、特に限定されないが、例えば、（1) C1 〜8アルキル基、（2)Y— R1基 [基中、 Yは単結合、または Cl〜10アルキレン基を表 し、 R1基は、 [1]フエ-ル基、または [2] 1〜3個の Cl〜10アルキル基、 Cl〜10ァ ルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフエ-ル基を表す。 ]、 (3) Z1— Z2— Z3基 [基中、 Z1は、 [1]C1〜15アルキレン基、 [2]C2〜15アルケ-レン基 、または [3]C2〜15アルキ-レン基を表し、 Z2は、 [1]— CO 基、 [2]— OCO 基 、 [3] - COO -基、 [4] CONR11 -基、 [5] - NR12CO -基、 [6] -0 -基、 [7] — S 基、 [8]— SO 基、 [9]— SO—基、 [10]— NR13—基、 [11]— NR14CON
2
R15—基、 [12]— NR16COO 基、 [13]— OCONR17—基、または [14]— OCOO —基を表し、 Z3は、 [1]水素原子、 [2]C1〜15アルキル基、 [3]C2〜15アルケ-ル 基、 [4] C2〜 15アルキ-ル基、 [5]環 A、または [6]C1〜10アルコキシ基、 Cl〜l 0アルキルチオ基、 Cl〜10アルキル— NR18—基または環 Aで置換された、 C1〜： L0 アルキル基を表し、環 Aは [ 1 ]一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C3〜 15の単 環または多環式炭素環ァリール、または [2]酸素原子、窒素原子および硫黄原子か ら選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3 〜 15の単環または多環式複素環ァリールを表し、 1、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17 および R18はそれぞれ独立して、水素原子または ci〜 15アルキル基を表し、 R11と 基が結合して 、る窒素原子と一緒になつて、 5〜7員の単環式飽和複素環を表しても よぐ上記複素環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1個の ヘテロ原子を含んでもよぐ環 A、および R11と Z3が結合している窒素原子と一緒にな つて表される単環式飽和複素環は、 [1]C1〜15アルキル基、 [2]C2〜15ァルケ- ル基、 [3] C2〜 15アルキ-ル基、および [4]C1〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキ ルチオ基または C 1〜 10アルキル NR19 基で置換された C 1〜 10アルキル基力ら 選択される 1〜3個の基で置換されてもよぐ R19は水素原子、または Cl〜10アルキ ル基を表す。 ]等が挙げられる。
[0015] 本明細書中、 Cl〜8アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペン チル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異性体等が挙げられる。 本明細書中、 Cl〜 10アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ぺ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル基およびそれらの異性体等 が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜15アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ぺ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリ デシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
[0016] 本明細書中、 Cl〜10アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト ラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチ レン、デカメチレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜15アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト ラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチ レン、デカメチレン、ゥンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメ チレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
[0017] 本明細書中、 Cl〜10アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ シ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキ シ、デシルォキシ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜 10アルキルチオ基としては、メチルチオ、ェチルチオ、プロピル チォ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノ 二ルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
[0018] 本明細書中、 C2〜 15アルケ-ル基としては、ェテュル、プロべ-ル、ブテニル、ぺ ンテュル、へキセ -ル、ヘプテュル、ォクテニル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ-ル 、ドデセ -ル、トリデセ -ル、テトラデセ-ル、ペンタデセ-ル基およびそれらの異性 体等である。
本明細書中、 C2〜15アルケ-レン基としては、エテュレン、プロべ-レン、ブテ- レン、ペンテ-レン、へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン、ノネ-レン、デセ- レン、ゥンデセ-レン、ドデセ-レン、トリデセ-レン、テトラデセ-レン、ペンタデセ二 レン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
[0019] 本明細書中、 C2〜 15アルキ-ル基としては、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ぺ ンチュル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチ-ル、ノ- -ル、デシ-ル、ゥンデシ-ル 、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基およびそれらの異性 体等が挙げられる。
本明細書中、 C2〜15アルキ-レン基としては、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ二 レン、ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン、ノ--レン、デシ- レン、ゥンデシ-レン、ドデシ-レン、トリデシ-レン、テトラデシ-レン、ペンタデシュ レン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
[0020] 本明細書中、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環または多環 式炭素環ァリールには、スピロ結合した炭素環および架橋した炭素環も含まれる。例 えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン 、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シク 口トリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロブテン、シクロペンテン、 シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジ ェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペン タレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒドロインデン、インダン、ナフタ レン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パ ーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、 ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、 9, 10—ジヒドロ アントラセン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビ シクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 3. 1]— 2—ヘプテン、ビシ クロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノノレァダ マンタン環等が挙げられる。
[0021] 本明細書中、酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ 原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環または多環式 複素環ァリールのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個 のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環または多環式複素環ァリールとしては、ピロ一 ル、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ ン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピ ラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラ ザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼ ピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インド 一ノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン 、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリ ジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ ン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォ キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチ ァゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン 、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリ ジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、フエノチアジン、 フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。
[0022] また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を 含む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環または多環式複素環ァリールとし ては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリア ゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピ リジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピペラ ジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン 、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン 、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒド 口ピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロ チォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキ サゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テト ラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ ール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリ ジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 8 ァザ 1, 4ージォキサスピロ [4. 5]デカン、 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン環等が挙げられる。
[0023] 本明細書中、 5〜7員の単環式飽和複素環とは、さらに酸素原子、窒素原子および 硫黄原子力 選択される 1個のへテロ原子を含んでもよい 5〜7員の単環式飽和複素 環を表し、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン 、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサ ゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチア ゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、パーヒドロォキサゼピン、テトラヒドロチアジン、パー ヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
[0024] 本発明において、一般式 (I)で示される化合物として、より好ましくは、（1)メチル 4
- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル }ブタノアート、（2)ェチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ - 2- { (lE, 3S) - 3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ -ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （3)プロピル
4- {[2-((lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [ 3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル ]スルファ-ル }ブタノアート、 （4)イソプロピル 4-{[2-((lR, 2R, 3R)— 3 ヒド 口キシ一 2— {(1E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (5)ブ チル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (6) [(2, 2 ジメチルプロパノィル）ォキシ]メチ ル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシー 4
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェ チル]スルファ-ル }ブタノアート、 （7) 1 { [ (シクロへキシルォキシ）カルボニル]ォ キシ }ェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒド 口キシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロべ ンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (8)2- (ジメチルァミノ）ー2—ォキソェ チル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （9) 2 （ァセチルォキシ）ェチル 4 {[2—（（ 1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシ メチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ- ル}ブタノアート、 （10)フエ-ル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— {( IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } -
5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （ll)tert ブチル 4 -{[2-((lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル }ブタノアート、 （12) 2 ォキソ 2 フエ-ルェチル 4—{[2—((lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチ ル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル } ブタノアート、 （13) 2 イソプロポキシ 2 ォキソェチル 4 {[2—（（1R, 2R, 3R )— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ -ル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノア ート、 （ 14) { [(ジェチルァミノ）カルボニル]ォキシ }メチル 4 {[2—（（1R, 2R, 3R )— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ -ル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノア ート、 （15)2— tert—ブトキシ— 2—ォキソェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3— ヒドロキシ— 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブ ター 1—ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (1 6)2—イソプロポキシ—1—メチル—2—ォキソェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル ]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (17)1—メチル—2—ォキソ—2 フエ-ルェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 -ヒドロキシ -2-{(lE, 3S)-3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 ( 18)2—メトキシ一 2—ォキソェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2 { (IE, 3S) 3 ヒドロキシ 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1ーェ- ル} 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （ 19) 2— [ (4 {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエニル]ブタ 1 ェ-ル } - 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]ス ルファ-ル }ブタノィル）ォキシ]ェチル ノナノアート、 (20)2-[(4-{[2-((lR, 2 R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル )フエ-ル]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブ タノィル)ォキシ]ェチル トリデカノアート、 （21) 2— [(4 {[2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル ]ブタ一 1 ェニル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノィル）ォ キシ]ェチル ヘプタノアート、 （22)2— [(4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ — 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ -ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノィル）ォキシ]ェチル 才クタノアート、 (23)2-[(4-{[2-((lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシー2— { (IE , 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェエル） 5— ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノィル）ォキシ]ェチル デカノアー ト、 （24)2 ヒドロキシェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } - 5 ーォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (25)2- (ジプロピルァ ミノ）— 2—ォキソェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— {(1E, 3 S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォ キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (26)2- (ジブチルァミノ） —2—ォキソェチル 4-{[2-((lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシ クロペンチル）ェチル]スルファニル }ブタノアート、 （27) 2— [(4 {[2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フ ェ -ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノ ィル）ォキシ]ェチル 2, 2 ジメチルペンタノアート、 （28) 3 ブトキシプロピル 4 — {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシー 4 [3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル }ブタノアート、 （29)2 ブトキシェチル 4 {[2—（（1R, 2R, 3R)—3 -ヒドロキシ -2-{(lE, 3S)-3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 ( 30) 2 （ペンチルォキシ）ェチル 4—{[2—((lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ 2— { ( IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } —5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （31)2— (へキシル ォキシ）ェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3— ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （32) 2 ォキソー2—（4 ペンチルフ ヱ-ル）ェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— {(IE, 3S)— 3— ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （33)2—[(1, 1ージメチルヘプチル） ォキシ ]—2—ォキソェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(1E , 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェエル） 5— ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （34) 2 （ジペンチルアミ ノ）— 2—ォキソェチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— {(IE, 3S )— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキ ソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 (35) 2- (ォクチルォキシ）ェ チル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、 （36)2— [(4 {[2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒ ドロキシ— 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノィル）ォキシ ]ェチル 2, 2 ジメチルォクタノアート、 (37)2-[(4-{[2-((lR, 2R, 3R)—3 -ヒドロキシ -2-{(lE, 3S)-3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノィル）ォ キシ]ェチル 2, 2 ジェチルペンタノアート、 （38)4，一クロロー 1, 1，ービフエ-ル —4—ィル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロ キシ— 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペン チル）ェチル]スルファニル }ブタノアート、 （39) 2— [(4 {[2—（（1R, 2R, 3R)— 3 -ヒドロキシ -2-{(lE, 3S)-3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノィル）ォ キシ]ェチル ァダマンタン 1 カルボキシラート、 (40)2-[(4-{[2-((lR, 2R , 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル） フエ-ル]ブタ一 1 ェニル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタ ノィル）ォキシ]ェチル 2, 2 ジプロピルペンタノアート、 （41)ォクチル 4 — {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3 ヒドロキシー 4 [3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル }ブタノアート、（42) 1 ブチルペンチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル ]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 等が挙げられる。特に好ましくは、例えば、式 (1—1)
[化 4]
Figure imgf000019_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、すなわち、メチ ル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシー 4
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェ チル]スルファ-ル }ブタノアート（以下、化合物 Aと略記する場合がある。）等が挙げ られる。
[0025] なお、これらの命名は、 IUPAC名を機械的に生成するコンピュータープログラム、 ACDZNAME (登録商標、アドバンスト'ケミストリ一'ディべロープメント社）を用い て行ったものである。
[0026] 本発明において本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定さ れず、医薬品として許容される範囲であれば不純物 (例えば、製造工程に由来する 副生成物、溶媒、原料、分解物等)を含有していてもよい。医薬品として許容される不 純物の含有量は、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、化合物 Aでは 、その分解物である類縁物質個々の量は全量の約 1. 0%以下、類縁物質の合計量 は全量の約 4. 0%以下であることが好ましい。
[0027] 本発明化合物は、それ自体公知の方法、例えば、国際公開第 00Z003980号パ ンフレット、または国際公開第 03/009872号パンフレットに記載の方法、コンプリへ ンシヴ ·オーガニック ·トランスフォーメーションズ：ァ ·ガイド 'トゥ^ ~ ·ファンクショナル · グループ'プレパレーシヨンズ、セカンド 'エディション（リチャード C.ラロック、ジョンヮ イリ一アンドサンズ 'インク、 1999)に記載された方法等を単独で、または複数を組み 合わせて用いることによって製造することができる。また、製造された本発明化合物は 、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケ ィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法 によって精製することができる。
[0028] なお、本明細書で用いられる PGEは公知の化合物であり、 CAS登録番号 745— 65— 3として知られている。
[0029] 本発明において、血中濃度を調節される化合物は、本発明化合物の活性本体であ る 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェ チル]スルファ-ル }ブタン酸 (以下、本発明の活性本体または化合物 Bと略記する場 合がある。）である。
[0030] 化合物 Bは、式 (I A)
[化 5]
Figure imgf000020_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物である。
[0031] 本発明の経皮吸収製剤において、本発明化合物は、皮膚透過時から血管到達時 までに化合物 Bに変換されるか、または本発明化合物が血管内に到達後、体内に存 在するエステラーゼ等によって加水分解され、化合物 Bへと変換される。従って、本 発明の経皮吸収製剤によって、化合物 Bの血中濃度を適切に調節することができる。
[0032] 本発明の血中濃度調節型経皮吸収製剤とは、投与時には、本発明の活性本体の 血中濃度が、薬理作用を発現する有効な濃度以上であって、副作用が発現する濃 度を超えない範囲を維持する製剤を意味する。また、本発明の活性本体の薬理作用 に基づく副作用、例えば、循環器への影響等が生じた場合に、当該製剤を剥離する ことによって、速やかに本発明の活性本体の血中濃度が減少し、副作用を回避する ことができる特徴を有する経皮吸収製剤をも意味する。さらに、有効血中濃度を維持 し、かつ皮膚血管浮腫を生じな 、量の本発明化合物を含有する経皮吸収製剤をも 意味する。
[0033] 本明細書中、皮膚血管浮腫とは、一般的にむくみと呼ばれ、経皮吸収製剤によつ て生じる副作用等を意味し、後記実施例に記載されている浮腫等も意味する。浮腫 とは、例えば、血液中の体液が血管外に濾出する等して、血管外皮下組織に水分が 過剰にたまった状態をいう。
[0034] 本明細書中、外用剤用基剤とは、外用剤に用いられる製剤基剤をいう。
本発明の経皮吸収製剤の外用剤用基剤としては、例えば、粘着剤、粘着増強剤、 粘着付与剤、両親媒性溶解助剤、懸濁性基剤、軟化剤、乳化剤、緩衝剤、接着剤、 架橋剤、皮膚刺激緩和剤、酸化防止剤等からなる群より選ばれる 1種以上を使用す ることがでさる。
[0035] 本明細書中、粘着剤または粘着増強剤としては、例えば、プロピレングリコール、ジ
—t ブチルヒドロキシトルエン、グリセリン、ダルコノー δ—ラタトン、ゼラチン、デキス トリン、カゼインナトリウム、コロジオン、トラガント、トラガント末、コムギデンプン、白色 ワセリン、ワセリン'ラノリンアルコール混合物、カロ水ラノリン、カルナウパロウ、水ァメ、 ケィ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケィ酸、硫酸ィ匕ヒマシ油カリウム塩'アルキ ルベンゼンスルホン酸塩混合物、酢酸ベンジル、タルク、アクリル系粘着剤（例えば、 (メタ)アクリル酸 （メタ)アクリル酸エステル共重合体、アクリル酸エステル榭脂、ァク リル系共重合榭脂、アクリル酸 'アクリル酸オタチルエステル共重合体、アクリル酸ェ ステル ·酢酸ビュルコポリマー、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·ビュルピロリドン共重 合体溶液、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル酸 2—ェチルへキシル 'メタタリ ル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸メチル ·アクリル酸 2—ェチルへキシル共 重合榭脂ェマルジヨン、メタクリル酸'アクリル酸 η—ブチルコポリマー、アクリル酸シル タフイブ口イン共重合榭脂、アクリル榭脂アルカノールァミン液、アクリル酸デンプン、 ポリアクリル酸、ポリアクリル酸水溶液、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中 和物、カルボキシビュルポリマー等）、ゴム系粘着剤（例えば、天然ゴム、生ゴム、高 分子量ゴム、 RSSNo. 1生ゴム、スチレンイソプレンゴム、スチレン 'ブタジエンゴム（S BR)、シスポリイソプレンゴム、ポリイソブチレン（高分子量ポリイソブチレン、低分子量 ポリイソブチレンまたはそれらの任意の割合の混合物）、ノ、ィシスポリイソプレンゴム、 スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS)、スチレン 'イソブチレン'スチ レンブロック共重合体、スチレン.ブタジエン.スチレンブロック共重合体（SBR)、スチ レン'ブタジエン 'スチレンブロック共重合体（SBS)、アラビアゴム、アラビアゴム末、口 ジン系榭脂（例えば、マレインィ匕ロジングリセリンエステル、ロジン、ロジン誘導体 (例 えば、超淡色ロジン、超淡色ロジンエステル、酸変性超淡色ロジン、ロジン含有ジォ ール、超淡色ロジン金属塩等）、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム等 )、ダンマルゴム等）、ビュルエーテル系粘着剤（例えば、メチルビ-ルエーテル.無 水マレイン酸共重合体等）、ビュルエステル系粘着剤、ポリエステル系粘着剤、親水 性高分子（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（CMC)、カルボ キシメチルセルロースナトリウム（CMCNa)、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) (例えば、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース 2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース 2910等）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴー ル 400、マクロゴール 6000等）、ポリビュルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（ PVP)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ぺクチン、 ザンタンガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グァーガム、アラビアノガラクタ ン、ヒアルロン酸ナトリウム等）、動植物性油脂（例えば、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、 ポリブテン、マレイン化ロジングリセリンエステル、脂肪族炭化水素榭脂 (クイントン、 エスコレツ等）、テルペン榭脂、テルペン フエ-ル榭脂、ポリテルペン系榭脂クマ口 ン一インデン榭脂、キシレン榭脂等が挙げられる。
本明細書中、粘着付与剤としては、粘着剤または粘着増強剤と混合することにより 、皮膚への粘着性を高める基剤であれば、特に限定されない。例えば、ロジン系榭 脂（例えば、マレインィ匕ロジングリセリンエステル、ロジン、ロジン誘導体 (例えば、超 淡色ロジン、超淡色ロジンエステル、酸変性超淡色ロジン、ロジン含有ジオール、超 淡色ロジン金属塩等）、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム等）、脂環 族飽和炭化水素榭脂 (例えば、アルコン P100等)、脂肪族炭化水素榭脂 (例えば、 クイントン B170等）、水素添加テルペン榭脂、テルペン榭脂、ポリテルペン榭脂、テ ルペン フエ-ル樹脂、キシレン榭脂、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状ポリイソブ チレン等）、ジ—tーブチルヒドロキシトルエン、ポリイソブチレン（高分子量ポリイソブ チレン、低分子量ポリイソプチレンまたはそれらの任意の割合の混合物）等が挙げら れる。
本明細書中、両親媒性溶解助剤としては、水性溶媒と油性溶媒の双方に対して溶 解性を有し、経皮吸収に伴い、本発明化合物が非溶解型カゝら溶解型への移行を促 進する物質を意味し、このような性質を有するものであれば、特に限定されない。例 えば、 N—メチル 2—ピロリドン、ラウリン酸ジエタノールアミド、タエン酸トリエチル、 ジメチルイミダゾリジノン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル ホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンステロール '水素添加ステロール、ポリ ォキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、リン酸ナトリウ ムポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアル キルエーテル、ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルァミン'脂肪酸アミド、ポリ ォキシエチレンアルキルエーテルリン酸.リン酸塩、モノォレイン酸ポリエチレングリコ ール、トリァセチン、パントテニールェチルエーテル、エチレングリコーノレモノブチノレ エーテル、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、ジェチルァミン、イソプロパノー ルァミン、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、 N, N ジメチルァセトアミド 、ジメチルスルホキシド、ドデシルスルホキシド、グリセリン、ゲラ-オール、プロピレン グリコール脂肪酸エステル、炭酸プロピレン、チォグリコール酸、プロピオン酸、メタン スルホン酸、氷酢酸、乳酸、酪酸、クェン酸、塩酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン 酸二水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、ィクタモール、安息香酸ベンジル、ニコチン酸ァ ミド、ニコチン酸べンジルエステル、大豆レシチン、水添大豆レシチン、 D—マン-ト ール、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウム、チォ硫酸ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、 β—シクロデキストリン、多価アルコール（例えば、ポリプロピレングリコール 2000、ェ トキシグリコール、プロピレングリコール、 1, 3 ブチレングリコール、ポリエチレングリ コーノレ 400、ジエチレングリコール、エトキシジグリコール、ジイソプロピレングリコール 等)、流動パラフィン類 (例えば、軽質流動パラフィン、流動パラフィン等)、動植物性 油脂（例えば、ナタネ油、大豆油等）、高級脂肪酸エステル (例えば、ミリスチン酸イソ プロピル、パルミチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル等）、グリセリン脂肪酸エス テル (例えば、親油型モノォレイン酸グリセリン等）、ソルビタン脂肪酸エステル (例え ば、モノォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン 等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (例えば、ポリソルベート 20、ポリ ソルベート 60、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレンソルビタンモノゥラレート等）、ポ リエチレングリコール（例えば、ラウロマクロゴール等）、ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレングリコール（例えば、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30) グリコール、ポリオキシエチレン（196)ポリオキシプロピレン（67)グリコール等）、ポリ ォキシエチレンアルキルフエ-ルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンノ-ルフエ- ルエーテル等）、高級アルコール（例えば、ラウリルアルコール、イソプロパノール、ィ ソステアリルアルコール、オタチルドデカノール、ォレイルアルコール等）、プロピレン グリコールモノ力プレート (例えば、 S— 218等）、脂肪酸 (例えば、力プリン酸、アジピ ン酸、セバシン酸、ミリスチン酸、ォレイン酸等）、二塩基酸ジエステル類 (例えば、セ バシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等）、ポリオ キシエチレンヒマシ油.硬化ヒマシ油類 (例えば、モノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60等）、テルペン油（例えば、ハツ 力油、オレンジ油、テレビン油、 Lーメントーノレ、 D リモネン、メントン、ピネン、ピペリ トン、テルビネン、テルピノレン、テルピノール、カルべオール等）、有機溶媒 (例えば 、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、アセトン、酢酸ェチル、乳 酸ェチル、ジメチルエーテル、ゲラ-オール変性アルコール、 8—ァセチルショ糖変 性アルコール、リナリールアセテート変性アルコール、フエ-ルエチルアルコール変 性アルコール、ベンジルアルコール、ブタノール、 2—ブタノール、ポリビュルアルコ ール、 2—アミノー 2—メチル 1—プロパノール、 2—アミノー 2—メチル 1—プロパ ンジオール等)等が挙げられる。 本明細書中、懸濁性基剤としては、本発明化合物を懸濁させうる基剤であれば特 に限定されない。例えば、エタノール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノス テアリン酸エチレングリコール、セスキォレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンノ- ルフエ-ルエーテル、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール 、ジォクチルソジゥムスルホサクシネート、ジメチルポリシロキサン'二酸化ケイ素混合 物、カルボキシビ二ルポリマー、ポピドン、メチレン 13 ナフタリンスルホン酸ナトリ ゥム、エリソルビン酸ナトリウム、大豆レシチン、水添大豆レシチン、中鎖脂肪酸トリダリ セリド、アラビアゴム、アラビアゴム末、キサンタンガム、ぺクチン、ベントナイト、アルギ ン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、塩化ナトリウム、塩化ベン ザルコ-ゥム、カオリン、カラギーナン、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、ケィ酸マグネシ ゥムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、ステアリン酸アルミニウム、リン酸、ロウ類 (例えば、ミツロウ、サラシミツロウ、カル ナウパロウ等）、多価アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ェチレ ングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、トリエチレングリコール、ポリエ チレングリコール（例えば、マクロゴール 200、マクロゴール 300、マクロゴール 400、 マクロゴーノレ 1500、マクロゴーノレ 4000、マクロゴーノレ 6000等)、セトマクロゴーノレ 10 00、グリセリン等）、高級脂肪酸エステル (例えば、ラウリル酸へキシル、ステアリン酸 ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オタチルド デシル、ミリスチン酸ミリスチル、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン 、ソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (例え ば、ポリソルベー卜 20、ポリソルベー卜 60、ポリソルベー卜 80、モノラウリン酸ポリオキシ エチレンソルビタン等）、流動パラフィン類 (例えば、軽質流動パラフィン、流動バラフ イン等）、動植物性油脂（例えば、アーモンド油、ツバキ油、パーシック油、ミンク油、 サフラワー油、ヤシ油、ユーカリ油、大豆油、ごま油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマヮ リ油、綿実油、ォリーブ油、ヒマシ油、落花生油、小麦胚芽油、硬化油、スクヮラン、ス クワレン等）、ポリオキシエチレンヒマシ油.硬化ヒマシ油類（例えば、ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60等）、セルロース類 (例えば、メ チノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボ キシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム類）、ソルビタ ン脂肪酸エステル (例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等)等 が挙げられる。
[0039] 本明細書中、軟化剤としては、粘着剤を可塑化、軟化させ、皮膚への適度な付着 性を維持させうる薬剤であれば特に限定されない。例えば、アラントイン、プロピレン グリコール、ポリブテン、結晶セルロース、マクロゴール 1500、中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、生ゴム、乳酸セチル、ノ-ル 酸ヮ-リルアミド、ノ、ィシスポリイソプレンゴム、精製ラノリン、動植物性油脂（例えば、 アーモンド油、ォリーブ油、ナタネ油、ヒマシ油、綿実油'大豆油混合物、プロセス油 、牛脂、スクヮラン、スクワレン等）、鉱物油、流動パラフィン類 (例えば、軽質流動パラ フィン、流動パラフィン等）が挙げられる。
[0040] 本明細書中、乳化剤としては、本発明化合物を乳化させうる基剤であれば特に限 定されない。例えば、 a モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノステアリン酸ェ チレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ショ 糖脂肪酸エステル、カルボキシビ二ルポリマー、ジォクチルソジゥムスルホサクシネー ト、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、カラギーナン、カリ石ケン、薬用石ケ ン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、硫酸化ヒマシ油カリウム塩'アルキルベン ゼンスルホン酸塩混合物、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、セバシン 酸ジェチル、エタノール、グリセリン、ステアリルアルコール 'ポリオキシエチレンステア リルエーテル混合物、セタノール'ポリオキシエチレンセチルエーテル混合ワックス、 セタノール'ポリソルベート 60混合ワックス、セタノール'モノステアリン酸ポリオキシェ チレンソルビタン混合ワックス、セトステアリルアルコール 'セトステアリル硫酸ナトリウ ム混合物、ペンタエリスチルクェン酸高級脂肪酸エステル 'ミツロウ'ノ-オン乳ィ匕剤 混合物、リン酸ジセチル、 N ラルロイルー L—グルタミン酸ナトリウム、安息香チンキ 、中鎖脂肪酸トリグリセリド、 N ァシル—L グルタミン酸ナトリウム、塩ィ匕ベンザルコ ユウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、タルク、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫 酸ナトリウム、ぺクチン、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル (例えば、モノォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタ ン、セスキォレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタ ン、モノパルミチン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸エステル (例えば、モノォレイン 酸グリセリン、親油型モノォレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、親油型モ ノステアリン酸グリセリン、 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、トリイソステアリン酸 ポリオキシエチレングリセリル、モノォレイン酸グリセリン ·ジォレイン酸グリセリン 'プロ ピレンダリコール混合乳化剤等）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル (例え ば、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等）、ポリオキシエチレンソルビタン 脂肪酸エステル（例えば、リソルベート 20、ポリソルベート 40、ポリソルベート 60、ポリ ソルベート 65、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレンソルビタンモノゥラレート、モノォ レイン酸ポリエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、テトラ ォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロ ゴール 300、マクロゴール 400、マクロゴール 20000、セトマクロゴール 1000等）、ポ リオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポ リオキシエチレンノニルフエニルエーテル、ポリオキシエチレンォクチルフエニルエー テル、ポリオキシエチレンォレイルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテ ル、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンォレイルエーテルリン酸 ナトリウム、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラ ノリン、ラウノレマクロゴール、ポリオキシエチレンべへ-ノレエーテル、ポリオキシェチレ ンステアリルエーテルリン酸等）、ポリオキシエチレンヒマシ油'硬化ヒマシ油類 (例え ば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油 5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油 20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ コール（例えば、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール、ポリ ォキシエチレン（1)ポリオキシプロピレン（1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（1 0)ポリオキシプロピレン（4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（20)ポリオキシプロ ピレン（4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（20)ポリオキシプロピレン（8)セチル エーテル等）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、セタノール 、ミリスチルアルコール、オタチルドデカノール、ォレイルアルコール、ステアリルアル コール、セトステアリルアルコール、水素添力卩ラノリンアルコール等）、ポリエチレングリ コール脂肪酸エステル（例えば、モノォレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリ ン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポ リエチレングリコール等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル (例えば、モノステアリ ン酸プロピレングリコール等）、脂肪酸エステル (例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミ リスチン酸オタチルドデシル等）、セルロース類（例えば、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等）、アクリル酸共重合体
(例えば、アクリル酸メチル ·アクリル酸 2—ェチルへキシル共重合榭脂ェマルジョ ン等）、流動パラフィン類 (例えば、軽質流動パラフィン、流動パラフィン等）、動植物 性油脂（例えば、ミネラル油、綿実油'大豆油混合物、卵黄油、スクヮラン、スクワレン 等）、ラノリン類 (例えば、還元ラノリン、精製ラノリン等）、レシチン誘導体 (例えば、卵 黄リン脂質、大豆レシチン、精製大豆レシチン、水素添加大豆リン脂質、部分水素廉 価大豆リン脂質等）、脂肪酸 (例えば、ステアリン酸等）、ステアリン酸ポリオキシル類（ 例えば、ステアリン酸ポリオキシル 40、ステアリン酸ポリオキシル 45、ステアリン酸ポリ ォキシル 55等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、サラシミツロウ、パラフィンワックス、鯨ロウ 等)等が挙げられる。
本明細書中、緩衝剤としては、例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ジエタノールァミン 、ジイソプロパノールァミン、モノエタノールァミン、トリエタノールァミン、塩酸トリェタノ ールァミン、トリエタノールァミンリン酸塩エステルナトリウム液、クロロブタノール、ブド ゥ糖、ローズ油、有機酸 (例えば、クェン酸、無水クェン酸、酒石酸、コハク酸、 DL— リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酢酸、氷酢酸、安息香酸、 ε アミノカプロン 酸等）、無機酸 (例えば、ホウ酸、ホウ砂、リン酸等）、有機酸金属塩 (例えば、クェン 酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウ ム等）、金属水酸化物（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二 水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナ トリウム等）、第一、第二または第三リン酸塩 (例えば、第一リン酸ナトリウム、第二リン 酸ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム等）、アミノ酸もしくはそのアミ ノ酸の塩 (例えば、グリシン、 L—アルギニン等)等が挙げられる。
[0042] 本明細書中、接着剤としては、例えば、架橋および非架橋のアクリル系コポリマー、 ビュルアセテート接着剤、ポリイソプチレン (高分子量ポリイソプチレン、低分子量ポリ イソブチレンまたはそれらの任意の割合の混合物）、メォプレン、ポリブタジエン、ポリ イソプレン、エチレンビュルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアタリレート、ポ リウレタン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、スチレンゴムブロックコポリマー等が 挙げられる。
[0043] 本明細書中、架橋剤としては、例えば、アミノ榭脂、フエノール榭脂、エポキシ榭脂 、アルキド榭脂、イソシァネートイ匕合物、ブロックイソシァネートイ匕合物、ポリイソシァネ ート化合物（例えば、二ッセッ CK— 101等）、不飽和ポリエステル榭脂、アクリル榭脂 、ポリエステル榭脂、ウレタン榭脂等が挙げられる。
本明細書中、皮膚刺激緩和剤としては、例えば、グリセリン、クロタミトン等が挙げら れる。
[0044] 本明細書中、酸ィ匕防止剤としては、例えば、パラベン類 (例えば、メチルパラベン等 )、ソルビン酸またはその塩類、ジ tーブチルヒドロキシァ-ソール、ジー t—ブチル ヒドロキシトルエン、ノルジヒドロキシグアイァレチン酸、グアヤコールエステル類、 1, 3 ーブチレングリコール、デヒドロ硫酸ナトリウム、三価金属イオンを生成する塩 (例えば 、塩ィ匕アルミニウム、ミヨウバン、アルミニウムアラントイネート等)等が挙げられる。なお 、これらは防腐剤としても用いることができる。
[0045] 本発明の貼付剤において、上記の外用剤用基剤に加えてさらに経皮透過促進剤 を用いてもよい。
本明細書中、経皮透過促進剤としては、粘着剤層内での本発明化合物の溶解性 や拡散性を向上する機能を有する化合物であれば、特に限定されない。本発明にお いて、経皮透過促進剤は、それぞれ単独、あるいは二種以上を組み合わせて用いる ことができる。例えば、クロタミトン、尿素、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチル ァセタミド、 2—ピロリドン、 N, N ジェチルー m トルアミド、 N, N ジメチルホルム アミド、 N—メチル—2—ピロリドン、チォグリコール酸カルシウム、ォキサゾリジノン、ジ ォキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、天然精油、ラウリルジエタノールアミド、 N —ヒドロキシメチルラタテート、ソルビトール、スクワレン、トリァセチン（例えば、グリセリ ルトリアセテート等）、テルペン油（例えば、ハツ力油、オレンジ油、テレビン油、 Lーメ ントール、 D リモネン、メントン、ピネン、ピペリトン、テルピネン、テルピノレン、テル ピノール、カルべオール等）、脂肪酸エステル (例えば、ミリスチン酸イソプロピル、モ ノラウリン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン、乳酸セチル、モノラウリン酸グリセ口 ール、モノォレイン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノォレイン 酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビタン等）、二 塩基酸ジエステル類（例えば、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル等）、 ァザシクロアルカン（例えば、 1ードデシルァザシクロヘプタン一 2—オン（エイゾン）、 1一（2—（デシルチオ)ェチル)ァザシクロペンタン 2—オン等）、脂肪酸もしくは脂 肪酸アルコール類 (例えば、ォレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、カプロン酸、カプリ ル酸、力プリン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、 ァラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、 リノレン酸、ァラキドン酸、エル力酸、ドコサへキサェン酸、テトラコセン酸、ォレイルァ ルコール、イソプロパノール、ラウリルアルコール等）、ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル (例えば、ポリオキシエチレン（2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（2)ォ レイルエーテル等）、中鎖脂肪酸グリセリド (例えば、力プリル酸モノグリセリド等)等が 挙げられる。
本発明化合物には、前記した外用剤用基剤や経皮透過促進剤の他にも、経皮吸 収製剤の製造に一般的に使用されるその他の添加剤を適宜配合してもよい。このよ うな添加剤としては、例えば、固形賦形剤（例えば、 D—ソルビトール、 D—ソルビトー ル液、白糖等）、泥状化剤 (例えば、ゼラチン等）、粉末賦形剤 (例えば、カオリン、ベ ントナイト、酸化亜鉛等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 20、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ 例えば、ポリソノレべート 20、ポリソノレべート 60、ポリソノレべート 80、ポリオキシエチレン ソルビタンモノゥラレート等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル (例えば、ステアリン 酸ポリオキシル 40等）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノォレイン酸ソルビタン 、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン、モ ノステアリン酸ソルビタン等）、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン 酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール 400、ラウロマクロゴール、リン酸ナ トリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル、リン酸ポリオキシエチレンォレイルエー テル、ポリオキシエチレンノユルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンォクチルフエ -ルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば、ポリオキ シエチレン（120)ポリオキシプロピレン（40)グリコール、ポリオキシエチレン（160)ポ リオキシプロピレン（30)グリコール、ポリオキシエチレン（20)ポリオキシプロピレン（2 0)グリコール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテ ル、アルキルァリルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポ リオキシエチレンォレイルァミン、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ラウリル酸ジ エタノールアミド、ステアリルアルコール、二塩基酸ジエステル類（例えば、セバシン 酸ジェチル等）、スクヮラン、 N ココイル— N アルギ-ンェチルエステル— DL— ピロリドンカルボン酸塩、 N ココイル N—メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、 セタノール、セトマクロゴール 1000、ラウリン硫酸ナトリウム等）、保湿剤（例えば、ァ ルカリ土類金属類 (例えば、塩ィ匕マグネシウム）、尿素、グリセリン、ヒアルロン酸ナトリ ゥム等）、着香料 (例えば、ハツ力油、オレンジ油、力ミツレ油、スペアミント油、チヨウジ 油、テレビン油、パインオイル、ハツ力水、ヒマラヤスギ油、ベルガモット油、ユーカリ油 、ラベンダー油、ローズ水、ローズ油、ローマ力ミツレ油、ぺノレーバノレサム、 D 力ンフ ル、 DL—カンフル、 D—ボルネオール、 DL—ボルネオール、 DL—メントール、 L— メントール、ゲラ-オール、サリチル酸メチル、シンナムアルデヒド、ピぺロナール等） 、溶剤（例えば、有機溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、酢酸 n—ブ チル、イソプロパノール、ジェチルエーテル、 2 ェチルー 1, 3 へキサンジオール 、メタノール変性アルコール、メチルイソブチルケトン、メチルェチルケトン等）、塩酸、 水、生理食塩水、含水エタノール、不飽和脂肪酸 (例えば、ォレイン酸等）、合成スク ヮラン、ジプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、石油ベンジン、トリク ロロェタン、 8—ァセチルショ糖変性アルコール等）等が挙げられる。これらの添加剤 は、一般に経皮吸収製剤に通常用いられる割合で配合される。また、これらの添カロ 剤は単独で用いてもよぐまた二種以上を組み合わせて用いてもよ!、。 [0047] さらに、外用剤用基剤として、例えば、水溶性高分子化合物（例えば、ポリアクリル 酸およびその誘導体、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール、ゼラチン、カゼイン 、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、メチルビ-ルエーテル '無水マレイン酸共重 合体、天然多糖類等)、脂溶性高分子化合物 (例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブ チルゴム、スチレン ·イソプチレン 'スチレンブロック共重合体、スチレンブタジエン共 重合体、ラノリン、ワセリン、プラスティベース、ミツロウ、鯨ロウ、固形パラフィン等）、脂 肪酸およびその誘導体 (例えば、炭素原子数 3〜40の脂肪酸、その脂肪酸エステル 、またはその脂肪酸アルカリ金属塩等）、動植物性油脂 (例えば、ォリーブ油、ハツ力 油、大豆油、綿実油、トウモロコシ油、ユーカリ油、ヒマシ油、ゴマ油、アーモンド油、 ツバキ油、パーシック油、ミンク油、サフラワー油、ヤシ油等）、アルコール類 (炭素原 子数 1〜40を有し、かつ分子中に水酸基 1〜10個を有するアルコール類、例えば、 エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタンジォ ール、ブタンジオール、 D—ソルビトール、ベンジルアルコール等）、テルペン油（例 えば、ハツ力油、オレンジ油、テレビン油、 L—メントール、 D—リモネン、メントン、ピネ ン、ピペリトン、テルビネン、テルピノレン、テルピノール、カルべオール等）、界面活 性剤（例えば、非イオン界面活性剤（例えば、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソル ビタン等）、ァ-オン界面活'性剤、カチオン界面活'性剤等）および水も用いることがで き、それぞれ単独、あるいは二種以上を組み合わせて、または前記外用剤用基剤と 組み合わせて使用することもできる。
[0048] また、本発明の経皮吸収製剤のうち、特に貼付剤 (以下、本発明の貼付剤と略記す る場合がある。）において薬物の良好な皮膚移行性を得るためには、貼付部位に拘 らず、確実に貼付剤を皮膚面に固定する必要がある。しかし皮膚接着性が大きすぎ ると、例えば、使用後に貼付剤を剥離除去する際に、その物理的刺激により角質剥 離が生じる等の皮膚刺激性が懸念される。そのため、貼付剤の皮膚密着性を高め、 物理的皮膚刺激性を抑制するための方法として、油性ゲル粘着技術がある。油性ゲ ル粘着技術には、易剥離性吸着剤、皮膚面固定用粘着層を形成する粘着剤および 液状成分等が用いられる。易剥離性吸着剤としては、例えば、架橋アクリル系粘着ポ リマー、エチレン'酢酸'ビュル共重合体、またはエチレン'ェチルアタリレート共重合 体等が挙げられる。皮膚面固定用粘着層を形成する粘着剤としては、例えば、天然 ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、ビュルエーテル系粘着剤等 を基本に軟化剤および添加剤等を配合して粘着性を調整したもの等が挙げられる。 軟化剤としては鉱物油等が挙げられる。液状成分は、例えば粘着性を調整するため に配合され、前記軟化剤や、他には脂肪酸エステル等が使用される。
[0049] 本発明の経皮吸収製剤には、軟膏剤（例えば、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤等 )、硬膏剤 (例えば、貼付剤、湿布剤等)等が含まれる。より好ましくは、硬膏剤であり 、さらに好ましくは貼付剤である。貼付剤には、例えば、プラスター剤（例えば、マトリ ックス (粘着単層)型貼付剤、リザーバー型貼付剤等)、パップ剤等が挙げられる。さ らに、マトリックス型貼付剤には、薬剤分散型のマトリックス型貼付剤、薬剤溶解型の マトリックス型貼付剤等が含まれる。本発明において、プラスター剤、特にマトリックス 型貼付剤が好ましい。マトリックス型貼付剤は、本発明化合物と、前記した外用剤用 基剤から選ばれる任意の基剤を組み合わせることにより形成した粘着性を有する「薬 物含有粘着剤層」、「支持体」および薬物含有粘着剤層を保護する「セパレーター」 からなる貼付剤構造形成体より構成される。薬剤分散型のマトリックス型貼付剤の薬 物含有粘着剤層には、非溶解型の本発明化合物か、または溶解型と非溶解型の混 合型の本発明化合物が含まれ、薬剤溶解型のマトリックス型貼付剤の薬物含有粘着 剤層には、溶解型の本発明化合物が含まれる。本発明において、薬剤溶解型のマト リックス型貼付剤が最も好ましい。また、薬物含有粘着剤層の厚さは、皮膚への長時 間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするため、プラスター剤 の場合は約 10 μ m〜約 500 μ mが好ましぐ約 10 m〜約 200 μ mがより好ましぐ 特に約 20 μ m〜約 200 μ m力好まし!/ヽ。ノップ剤の場合 ίま、約 300 μ m〜約 2000 μ m力好ましく、約 500 μ m〜約 1500 μ m力 ^より好まし!/ヽ。
[0050] 本発明のプラスター剤は、救急絆創膏自主基準に基づく粘着力試験法第二法 CFI S—Z0237— 1991粘着テープ ·粘着シート試験法「180度引きはがし法」）において 、引張試験機を用いた引張強度が約 1N〜約 12Nであることが好ましぐ約 1N〜約 5 Nであることがより好ましい。
[0051] 本発明の貼付剤における薬物含有粘着剤層には、本発明化合物および粘着剤が 含まれ、任意に両親媒性溶解助剤、懸濁性基剤、軟化剤、乳化剤、緩衝剤、粘着増 強剤、粘着付与剤、架橋剤、皮膚刺激緩和剤、酸化防止剤および経皮透過促進剤 カゝら選択される 1種以上が含まれる。好ましくは、本発明化合物および粘着剤が含ま れ、任意に両親媒性溶解助剤、粘着付与剤、架橋剤、皮膚刺激緩和剤および経皮 透過促進剤から選択される 1種以上が含まれ、より好ましくは、粘着付与剤、軟化剤、 酸化防止剤を含み、さらに任意に経皮透過促進剤を含有してなる製剤である。ここで 、粘着剤、両親媒性溶解助剤、懸濁性基剤、軟化剤、酸化防止剤、乳化剤、緩衝剤 、粘着増強剤、粘着付与剤、架橋剤、皮膚刺激緩和剤および経皮透過促進剤として は、前記と同じものが使用できる。
[0052] 本発明の貼付剤における、粘着剤および/または粘着増強剤としては、例えば、ス チレン'イソプレン ·スチレンブロック共重合体（SIS)、ポリイソブチレン（高分子量ポリ イソプチレン、低分子量ポリイソプチレンまたはそれらの任意の割合の混合物）、ァク リル酸エステル榭脂、アクリル系共重合榭脂等が好ましい。スチレン 'イソプレン'スチ レンブロック共重合体としては特に限定されないが、 JSR株式会社製の SIS— 5009 、 SIS— 5229 (いずれも商品名）等が好ましく用いられる。アクリル酸エステル榭脂と しては、特に限定されないが、日本カーバイド工業株式会社製の-ッセッ PE— 300 ( 商品名）等が好ましく用いられる。アクリル系共重合榭脂としては、特に限定されない 1S 日本カーバイド工業株式会社製の-力ゾール TS— 620 (商品名）等が好ましく 用いられる。
[0053] 本発明の貼付剤における粘着付与剤としては、例えば、ロジン系榭脂 (例えば、マ レインィ匕ロジングリセリンエステル、ロジン、ロジン誘導体 (例えば、超淡色ロジン、超 淡色ロジンエステル、酸変性超淡色ロジン、ロジン含有ジオール、超淡色ロジン金属 塩等）、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム等）および脂環族飽和炭化 水素榭脂等が好ましい。ロジン誘導体としては、荒川化学工業株式会社製の超淡色 ロジンエステル KE— 311 (商品名）等が好ましく用いられる。脂環族飽和炭化水素榭 脂としては、特に限定されないが、荒川化学工業株式会社製のアルコン PE— 100 ( 商品名）が好ましく用いられる。
[0054] 本発明の貼付剤における両親媒性溶解助剤としては、例えば、高級脂肪酸エステ ル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル 等）、高級アルコール（例えば、ラウリルアルコール、イソプロパノール、イソステアリル アルコール、オタチルドデカノール、ォレイルアルコール等）、脂肪酸（例えば、カプリ ン酸、アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸、ォレイン酸等）、二塩基酸ジエステル類 (例えば、セバシン酸ジェチル、セバシン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル 等）、流動パラフィン類 (例えば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン等）、トリァセチ ン、ベンジルアルコールおよび Zまたは L—メントール力 選ばれる 1種または 2種以 上が好ましぐ特に流動パラフィン、軽質流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルお よびォレイルアルコール力 選択される 1〜3種が好ましい。軽質流動パラフィンとし ては、特に限定されないが、三光化学工業株式会社製の No. 70— S (商品名）が好 ましい。
[0055] 本発明の貼付剤における架橋剤としては、例えば、ポリイソシァネート系化合物が 好ましい。ポリイソシァネート系化合物としては、例えば、 日本カーバイド工業株式会 社製の-ッセッ CK— 101 (商品名）等が好ましい。
本発明の貼付剤における皮膚刺激緩和剤としては、例えば、クロタミトン等が好まし い。
[0056] 本発明の貼付剤における経皮透過促進剤としては、例えば、脂肪酸もしくは脂肪 族アルコール類（例えば、ォレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ォレイルアルコール、 イソプロパノール、ラウリルアルコール等）、脂肪酸エステル (例えば、モノラウリン酸グ リセリン、モノォレイン酸グリセリン、乳酸セチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、 モノォレイン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビ タン、ミリスチン酸イソプロピル等）、テルペン油（例えば、ハツ力油、オレンジ油、テレ ピン油、 L—メントール、 D—リモネン、メントン、ピネン、ピペリトン、テルピネン、テル ピノレン、テルピノール、カルべオール等）、クロタミトン等が好ましぐ特にォレイン酸 、ミリスチン酸イソプロピル、 D—メントール、クロタミトン、ォレイルアルコール等が好ま しい。
[0057] 本発明の貼付剤における薬物含有粘着剤層質量における上記各外用剤用基剤の 割合は、通常貼付剤として作製可能な割合であり、かつ本発明の目的を達成できる 割合であれば、特に限定されない。
[0058] 本発明の貼付剤における外用剤用基剤としては、例えば、粘着剤、粘着増強剤お よび Zまたは粘着付与剤として（1)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体お よびロジン誘導体の組み合わせ、（2)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体 および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせ、（3)スチレン 'イソプレン'スチレン ブロック共重合体、ポリイソプチレンおよびロジン誘導体の組み合わせ、（4)アクリル 酸エステル榭脂、 （5)アクリル系共重合樹脂ならびに（6)スチレン 'イソプレン'スチレ ンブロック共重合体、ロジン誘導体、ポリイソプチレンおよび脂環族飽和炭化水素榭 脂の組み合わせカゝら選ばれる 1つの基剤と、両親媒性溶解助剤、皮膚刺激緩和剤 および Zまたは軟化剤として (a) L—メントール、（b)軽質流動パラフィンおよび (c)流 動パラフィン力 選ばれる 1以上の基剤の組み合わせが好適であり、さらに任意に経 皮透過促進剤として (i)ミリスチン酸イソプロピル、 （ii)クロタミトン、 （iii)ォレイン酸およ び (iv)ォレイルアルコール力 なる群より選択される 1以上の基剤とを組み合わてもよ ぐあるいはさらに架橋剤としてポリイソシァネート系化合物を組み合わせてもよい。
[0059] 本発明の貼付剤における外用剤用基剤としてより好ましくは、例えば、粘着剤およ び粘着付与剤として（1)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン 誘導体の組み合わせ、（2)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体および脂 環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせ、（3)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共 重合体、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素榭脂、ジー t プチルヒドロキシトルェ ンおよびポリイソプチレンの組み合わせ力も選ばれる基剤と、軟化剤として (a)軽質 流動パラフィンおよび (b)流動パラフィン力も選ばれる 1以上の基剤であり、さらに任 意に経皮透過促進剤として (i)ミリスチン酸イソプロピル、 (ii)クロタミトンおよび (iii)ォ レイルアルコール力 なる群より選択される 1以上の基剤を組み合わせて用いてもよ い。
[0060] 本発明の貼付剤における外用剤用基剤としてさらに好ましくは、例えば、粘着剤お よび粘着付与剤としてスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ロジン系榭脂 、脂環族飽和炭化水素榭脂およびポリイソプチレン力 なる群より選択される 1種以 上の基剤であり、酸ィ匕防止剤としてジ— t—プチルヒドロキシトルエン、軟化剤として 流動パラフィンおよび軽質流動パラフィン力 選択される 1種以上を組み合わせた基 剤であり、さらに任意に用いる経皮透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピルおよび ォレイルアルコール力 選択される 1種以上を用いた基剤等が挙げられる。
[0061] 本発明の貼付剤における本発明化合物と外用剤用基剤の特に好ましい組み合わ せとしては、例えば、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (1E , 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェエル） 5— ォキソシクロペンチル)ェチル]スルファ-ル }ブタノアートおよび、粘着剤、粘着増強 剤および Zまたは粘着付与剤としてスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、 ロジン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂、高分子量ポリイソプチレンおよび低分子 量ポリイソブチレンの組み合わせ力もなる基剤と、酸ィ匕防止剤としてジ一 t—ブチルヒ ドロキシトルエン、軟化剤として流動パラフィンとを組み合わせた基剤を含有する貼付 剤等が挙げられる。さらに任意に用いる経皮透過促進剤としてォレイルアルコール等 が挙げられる。
[0062] 本発明のマトリックス型貼付剤の構造形成体を構成する支持体は特に限定されな いが、皮膚面に貼付した際に顕著な違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが 好ましぐ例えば、プラスチックフィルム（例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタ レート、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテート、ポリプロピレン、ポリエ ステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン 酢酸ビニル共重合体等）、金属箔 (例えば、アル ミニゥム箔等）、不織布、綿布、織布、編布、紙等カゝらなる単層フィルムやこれらの積 層フィルムが使用できる。
[0063] セパレーターは、本発明の貼付剤を使用する際に容易に剥がすことができ、セパレ 一ターを覆う前の薬物含有粘着剤層を維持できるものであれば特に限定されない。 具体的には、例えばフッ素榭脂の処理を施した紙、プラスチックフィルム（例えば、ポ リエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニノレア セテート、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、エチレン 酢酸ビュル共重 合体等)等を使用できる。
[0064] 本発明の貼付剤の好ましい投与方法は、 1日 1回〜 4回、あるいは 2〜7日の間に 1 回貼り替えるか、または就寝前等必要に応じて貼付する方法である。より好ましくは、 1日に 1回、あるいは 2〜4日の間に 1回貼り替える力、または就寝前等必要な状況に ぉ ヽて貼付する方法である。
[0065] 本発明の貼付剤の貼付部位は、貼付可能な位置であれば特に限定されな 、が、 例えば、上腕部、腹部、胸部、腰背部、臀部または脚部 (例えば、大腿部内側、ふく らはぎ等)等であり、 1枚または 2〜4枚を前記同一部位または異なる部位に貼付する 。複数枚を貼付する場合、その位置は特に限定されないが、対称な位置に貼付する のが好ましい。また、皮膚刺激を避けるため、同一箇所に連続して貼付しないことが 好ましい。
[0066] 本発明の貼付剤の貼付面積とは、本発明化合物が貼付基剤に塗布されている面 積をいう。貼付面積は、約 lcm2〜約 200cm2であることが好ましぐ約 lcm2〜約 50c m2であることがより好ましぐ約 lcm2〜約 10cm2であることが特に好ましい。プラスタ 一剤である場合は、約 lcm2〜約 200cm2が好ましぐ特に約 lcm2〜約 50cm2が好 ましぐ約 lcm2〜10cm2が好ましい。パップ剤である場合は、約 10cm2〜約 200cm 2が好ましぐ約 10cm2〜約 100cm2がより好ましい。またその形状はいかなるもので あってもよいが、好ましくは正方形、長方形もしくはそれらの四隅が丸いもの、円形ま たは楕円形等、通常プラスター剤やパップ剤として用いられるものである。
[0067] 当業者にとっては明らかであるが、患者における本発明の活性本体の血中濃度は 、イン'ビトロ透過速度を全身クリアランスで除した値 (Css)で表すことができる。
[0068] 本発明の貼付剤に配合される本発明化合物の量としては、投与時間、用いる外用 剤用基剤およびそれらの配合量等によっても異なるが、ヒトをはじめとする哺乳動物 に経皮投与した際に、疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制を達成するための 有効血中濃度以上から、副作用が発現する濃度を超えない範囲としては、目的を達 成する濃度であれば特に限定されない。具体的には、本発明の活性本体のヒト体内 での血中濃度が約 0. OlpgZmL〜約 lOpgZmL、より好ましくは約 0. 2pgZmL〜 約 4pgZmLである範囲であれば、特に限定されない。すなわち、貼付時の最高血 中濃度として好ましくは約 4pgZmL、さらに好ましくは約 2pgZmLである。一方、貼 付時の血中濃度としては 6時間以上、約 0. lpgZmLを下回らないことが好ましぐよ り好ましくは約 0. 2pgZmLを下回らないことが好ましい。力かる血中濃度を達成する ためには例えば、 1製剤中あるいは 1回投与量中に、本発明化合物が約 0. OOlmg 〜約 20mgが配合されていることが好ましぐ約 0. 005mg〜約 5mgが配合されてい ることがより好ましぐさらに好ましくは、約 0. Olmg〜約 3mgである。また、本発明化 合物の量は薬物含有粘着剤層全体の約 0. 002質量％〜約 10質量％であることが 好ましぐ約 0. 02質量％〜約 5質量％であることがより好ましぐさらに好ましくは、約 0. 1質量％〜約 3質量％である。
[0069] 貼付面積あたりの本発明化合物の配合量として好ましくは、約 1 μ gZcm2〜約 2m gZcm2であり、より好ましくは約 1 μ gZcm2〜約 200 μ gZcm2であり、さらに好まし くは約 10 μ gZcm2〜約 100 μ gZcm2ある。
[0070] 有効成分としてメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S )— 3—ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキ ソシクロペンチル)ェチル]スルファ-ル }ブタノアート (ィ匕合物 A)を用いる場合、用い られる外用剤用基剤は以下の組成が好まし 、。
[0071] 粘着剤としてはスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル 榭脂、アクリル酸共重合樹脂が好ましぐより好ましくはスチレン 'イソプレン'スチレン ブロック共重合体である。スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体を用いる場 合の配合量は、化合物 A1質量部に対して約 10質量部〜約 200質量部が好ましぐ より好ましくは約 20質量部〜約 100質量部である。アクリル酸エステル榭脂および Z またはアクリル酸共重合榭脂を用いる場合の配合量は、化合物 A1質量部に対して 約 50質量部〜約 1000質量部が好ましぐ約 100質量部〜約 500質量部がより好ま しい。
[0072] 粘着付与剤は単独で用いてもよぐ複数のものを組み合わせて用いてもよ!ヽ。粘着 付与剤としてはロジン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂およびポリイソプチレンから 選択される 1以上の基剤が好適に用いられる。ロジン系榭脂を用いる場合の配合比と しては、化合物 A1質量部に対して約 1質量部〜約 100質量部が好ましぐより好まし くは約 3質量部〜約 10質量部である。脂環族飽和炭化水素榭脂を用いる場合の配 合比としては、化合物 A1質量部に対して約 20質量部〜約 300質量部が好ましぐ 約 50質量部〜約 100質量部がより好ましい。ポリイソブチレンを用いる場合、高分子 量イソプチレン、低分子量イソプチレンのいずれも好ましぐまた両者を混合して用い ることも好ましい。その配合比としては化合物 A1質量部に対して高分子量ポリイソブ チレン約 1質量部〜約 100質量部および Zまたは低分子量ポリイソブチレン約 5質量 部〜約 200質量部が好ましぐより好ましくは高分子量ポリイソブチレン約 3質量部〜 約 50質量部および低分子量ポリイソブチレン約 10質量部〜約 75質量部である。
[0073] 本発明の貼付剤において、軟化剤としては流動パラフィン類が好ましいが、より好ま しくは軽質流動パラフィン、流動パラフィンである。流動パラフィンの配合比としては、 化合物 A1質量部に対して約 30質量部〜約 500質量部が好ましい。
[0074] 本発明の貼付剤において、経皮透過促進剤は必要により本発明の外用剤用基剤 とともに用いてもよい。経皮透過促進剤として好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、ク ロタミトン、ォレイン酸およびォレイルアルコール力 なる群より選択される 1以上の基 剤であり、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルおよびォレイルアルコールである。ミ リスチン酸イソプロピルの配合比としては化合物 A1質量部に対して約 0. 5質量部〜 約 20質量部が好ましぐ約 1質量部〜約 10質量部がより好ましい。ォレイルアルコー ルの配合比としては化合物 A1質量部に対して約 1質量部〜約 50質量部が好ましく 、約 1質量部〜約 30質量部がより好ましい。
[0075] 本発明における製剤には、酸ィ匕防止剤としてジ t—プチルヒドロキシトルエンを用 いてもよぐその配合比としては、化合物 A1質量部に対して約 0. 1質量部〜約 3質 量部が好ましぐより好ましくは約 0. 15質量部〜約 2質量部である。
[0076] 本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤としてスチレン 'イソプレン'スチレンブロ ック共重合体、アクリル酸エステル榭脂およびアクリル酸共重合樹脂からなる群より選 択される 1種以上が好ましく、それらの配合量は 1製剤中または 1回投与量中に好ま しくは約 0. lmg〜約 lOOmgであり、より好ましくは約 lmg〜約 50mgである。
[0077] 本発明の貼付剤において、軟化剤として、流動パラフィン類 (軽質流動パラフィンま たは流動パラフィン)を必要に応じて加えてもよぐその配合量は 1製剤中または 1回 投与量中に約 3mg〜約 400mgであり、より好ましくは約 10mg〜約 lOOmgである。
[0078] 本発明の貼付剤において、粘着付与剤としてポリイソブチレンを用いる場合、 1製 剤中または 1回投与量中に高分子量ポリイソブチレン約 0. 3mg〜約 50mgおよび Z または低分子量ポリイソブチレン約 lmg〜約 70mg含有することが好ましぐ高分子 量ポリイソブチレン約 lmg〜約 lOmgおよび低分子量ポリイソブチレン約 2mg〜約 2 Omg含有することがより好ま 、。
[0079] 本発明の貼付剤において、粘着付与剤としてロジン系榭脂を用いる場合、 1製剤中 または 1回投与量中に約 0. lmg〜約 70mg含有することが好ましぐ約 0. 3mg〜約 50mg含有することがより好ましぐさらに好ましくは約 lmg〜約 20mgである。粘着付 与剤として脂環族飽和炭化水素榭脂を用いる場合、 1製剤中または 1回投与量中に 約 lmg〜約 lOOmg含有することが好ましぐより好ましくは約 5mg〜約 50mgである
[0080] 本発明の貼付剤において、酸ィ匕防止剤としてジー tーブチルヒドロキシトルエンを用 いる場合、 1製剤中または 1回投与量中に約 0. 03mg〜約 0. 9mg含有することが好 ましく、より好ましくは約 0. lmg〜約 0. 5mgである。
[0081] 本発明化合物は、溶解型、非溶解型、または溶解型と非溶解型の混合型の！、ずれ で配合されていてもよぐ安定性および安全性を保ち、本発明化合物を効率よぐか つ持続的に皮膚透過させ、本発明の活性本体に変換し、本発明の活性本体の血中 濃度を調節させることができれば特に制限されない。具体的には、溶解型の本発明 化合物のみを配合するか、ある!、は溶解型および非溶解型の混合型の本発明化合 物を配合する。
[0082] 一般的に、貼付剤において、非溶解型状態の薬物は経皮吸収に関与しないが、薬 物含有粘着剤層中の溶解型薬物の含有量が多いほど、速く経皮吸収される薬物量 も多くなり、長時間薬効を持続させることが可能になる。言い換えれば、薬理作用の 持続時間は、外用剤用基剤に対する薬物の飽和溶解度によって制限されることにな る。しかし、薬物の溶解度が低い外用剤用基剤の場合は、薬物の持続時間や安定し た有効血中濃度の持続が十分でないこともある。良好な薬効の持続性を得るために は、さらに溶解度の高い外用剤用基剤を使用するか、薬物を溶解させた薬物含有粘 着剤層を厚くするか、薬物の含有率を高めるか、皮膚面に接する薬物含有粘着剤層 の面積を大きくするか等の手段により投与量を増大させる。しかし、これらの方法は、 違和感、接着性、皮膚刺激性、経済性等に問題点も多い。 [0083] 貼付剤における薬物含有粘着剤層の溶解型薬物の濃度は、経皮吸収速度に直接 的に影響を与え、皮膚へ吸収されることにより減少する。使用する薬物含有粘着剤 層に対する飽和溶解度を超える過剰な薬物は、非溶解型薬物として薬物含有粘着 剤層に分散されるので、薬物含有粘着剤層中に含有される溶解型薬物の量は、使 用する外用剤用基剤により決定される。
[0084] 一方、非溶解型薬物は、貼付剤における薬物含有粘着剤層中に溶解した薬物が 皮膚に吸収されて減少した溶解型薬物を薬物含有粘着剤層中に供給し、補う機能 を持つ。その結果、長時間にわたり高い経皮吸収速度が保持され、有効血中濃度が 長時間維持される。
[0085] 従って、本発明の貼付剤としては、薬物の飽和溶解度の高い薬物含有粘着剤層を 選択して、溶解型の本発明化合物を含有する貼付剤を作製するか、または溶解型お よび非溶解型の混合型の本発明化合物を含有する貼付剤により、経皮吸収性、安 定した血中濃度パターンおよび薬効持続性が良好なマトリックス型貼付剤を提供す ることがでさる。
[0086] 本発明の貼付剤において、溶解型の本発明化合物とは、本発明化合物が完全に 溶解された状態で薬物含有粘着剤層中に存在することであり、詳しくは薬物含有粘 着剤層中に本発明化合物が目視または光学顕微鏡で観察されず、薬物含有粘着剤 層が均一であることである。また、高濃度でも薬物が析出することなぐ薬物含有粘着 剤層に完全に溶解された状態で薬物を保持できることが好ま ヽ。高濃度の本発明 化合物を溶解型で保持するために、さらに添加剤を用いてもよい。添加剤は粘着剤 との相溶性に優れ、本発明化合物を十分に溶解し、経時的に粘着剤と添加剤が分 離しないものであれば特に限定されない。これにより、投与初期における経皮吸収速 度に優れ、有効血中濃度を長時間維持することができる。
[0087] 本発明にお ヽて、溶解型および非溶解型の混合型の本発明化合物とは、本発明 化合物の溶解状態と非溶解状態で薬物含有粘着剤層中に混在することである。溶 解型による速やかな吸収による薬物含有粘着剤層中の本発明化合物の減少を補う ベぐ非溶解型の本発明化合物の再溶解が速やかに起こり、溶解した本発明化合物 の吸収により薬効持続性が保持される。薬物含有粘着剤層中のすべての本発明化 合物の消失速度に対する、非溶解型の本発明化合物の消失速度の比は、好ましく は約 0. 1以上である。消失速度の比が低い場合には、溶解型薬物の減少に対する 非溶解型薬物の再溶解が不十分となるので、薬効の持続性は必ずしも良くない。
[0088] 本発明の貼付剤は以下に示す一般的な方法によって製造することができる。薬物 含有粘着剤層に用いる溶液または分散液は、例えば、（1)溶剤法、（2)加熱法 (ホッ トメルト法）、または（3)カレンダ一法によって作製される。溶剤法とは、化合物および 外用剤用基剤を例えば、へキサン、ゴム揮発油、酢酸ェチル、キシレン、クロ口ホルム 等の溶剤に溶解し、溶液を展延後に溶剤を留去する方法である。好ましくは展延後 約 20°C〜約 60°Cで、約 30秒〜約 24時間乾燥する。加熱法は、化合物および外用 剤用基剤を高熱にて溶解混合し、展延して冷却する方法である。カレンダ一法とは、 化合物および外用剤用基剤をミキサーで混合し、カレンダーロールで展延する方法 である。また、粘度が比較的低いものは化合物および外用剤用基剤を通常のミキサ 一で混合し展延される。このようにして得られた薬物含有粘着剤層に用いる溶液また は分散液を保護用のセパレーター上に塗布、乾燥してセパレーター上に薬物含有 粘着剤層を形成し、その後、支持体を当該薬物含有粘着剤層に接着させることによ つて製造できる。本発明の貼付剤の製造方法は、溶剤法が好ましい。また、本発明 の貼付剤の製造方法は以上の方法に限定されるものではなぐ他の効率的な方法で 製造してちょい。
[0089] [毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いため、また本発明の経皮吸収製剤は、本発明 の活性本体の種々の副作用を十分に低く抑えることができるので、医薬品として安全 に使用することができる。
[0090] [医薬品への適用]
本発明の活性本体は、 EP4作動活性を有するので、哺乳動物 (例えば、ヒト、非ヒト 動物、例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）におけ る、免疫疾患 (例えば、自己免疫疾患 (例えば、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発 性硬化症、シエーダレン症候群、関節リウマチ、全身性エリトマト一デス（SLE)等）、 臓器移植後の拒絶反応等)、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急 性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、 敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル病、川崎病、熱傷 、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイト力イン血症、多臓器 不全、ショック、睡眠異常、血小板凝集、消化管潰瘍 (例えば、胃潰瘍、十二指腸潰 瘍等）、口内炎、禿頭症、脱毛症、骨疾患等の疾患の予防、治療および Zまたは進 行抑制を目的に、本発明化合物を含有する経皮吸収製剤として使用することができ る。ここで、骨疾患とは、例えば、（1)骨折、癌骨転移、高カルシウム血症、ページエツ ト病、骨欠損 (歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等)、骨壊死、（2)原 発性骨粗鬆症 (例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、 卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症、椎体骨折等)、（3)二次性骨粗鬆症 (例えば、グ ルチコルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗 鬆症、へパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆 症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リウマチ性骨粗鬆症等)等 が挙げられる。さらにまた、本発明の活性本体は、骨の手術後の骨形成 (例えば、骨 折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形 成、その他骨再建術後の骨形成等)の促進'治癒促進を目的に、本発明化合物を含 有する経皮吸収製剤として使用することができる。また、本発明化合物は骨移植代替 療法等にも用いることができる。
[0091] 上記の種々の疾患のうち、本発明の活性本体の適応として最も好ましい疾患は骨 疾患であり、とりわけ、骨折または椎体骨折が好ましい。また、本発明の活性本体を、 骨の手術後の骨形成 (例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術 後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等)の促進'治 癒促進を目的に、本発明化合物を含有する経皮吸収製剤として使用することも好ま しい。
[0092] 本発明化合物は、前記疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制等を目的として 、前記外用剤用基剤を組み合わせて患者に容易に投与可能な形態、すなわち経皮 吸収製剤とした後に、生体内に投与される。
[0093] 本発明化合物を用いて調製した経皮吸収製剤は、他の薬剤、例えば、ホスホジェ ステラーゼ 4 (PDE4)阻害薬、ビスホスホネート製剤、ビタミン D製剤、カルシウム製 剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イブリフラボン製剤、タンパク同ィ匕ステロイド 薬、ビタミン K製剤、カテブシン K阻害薬、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、副甲状腺 ホルモン、成長因子、カスパーゼ 1阻害薬、 PTHrP誘導体、メタ口プロティナーゼ 阻害薬、フアルソネイド X受容体作動薬、抗アンドロゲン薬、選択的エストロゲン受容 体モジュレーター（SERMs)、プロゲステロン作動薬、カルシウム受容体アンタゴニス ト (カルシリテイクス）、ストロンチウム製剤、 a—カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤 、骨形成蛋白製剤、抗 RANKL抗体、抗 TNF—ひ抗体、抗 IL— 6抗体等と併用して 使用してもよい。併用する薬剤は、本発明の経皮吸収製剤に含有されていてもよい。 また、併用する薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与 であってもよい。
[0094] ホスホジエステラーゼ 4阻害薬としては、例えば、シロミラスト、口フルミラスト、ァロフ ィリン、 OPC— 6535、 ONO— 6126、 IC— 485、 AWD— 12— 281、 CC— 10004 、 CC— 1088、 KW— 4490、 ZK— 117137、 YM— 976、 BY— 61— 9987、 CC— 7085、 CDC— 998, MEM— 1414、 ND— 1251、 Bayl9— 8004、 D— 4396、 P D— 168787、ァチゾラム、シノ ムフィジン、 P!Jプラム、 NIK— 616、 SCH 351591 、 V- 11294A, OS— 0217、 GRC3886、 NIK— 639等力挙げられる。
[0095] ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロン酸ナトリウム水和物、ィバンド口 ン酸、インカドロン酸ニナトリウム、ェチドロン酸ニナトリウム、オルパドロネート、クロド ロン酸ナトリウム水和物、ゾレドロン酸、チルドロン酸ニナトリウム、ネリドロネート、パミ ドロン酸ニナトリウム、ピリドロネート、ミノドロン酸水和物、リセドロン酸ナトリウム水和 物、 YM175等が挙げられる。
[0096] ビタミン D製剤としては、例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、力 ルシトリオール、 1 α , 25 ジヒドロキシコレカルシフエロール、ジヒドロタキステロール 、 ST— 630、 KDR、 ED— 71、口カルトール（Ro44— 7190)、タカルシオール、マキ サカルシトール等が挙げられる。
[0097] カルシウム製剤としては、例えば、塩化カルシウム、ダルコン酸カルシウム、グリセ口 リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、 Lーァスパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシ ゥム等が挙げられる。
[0098] エストロゲン製剤としては、例えば、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、 エストラジオールシピオナート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオール ェナンタート、エストラジオールへキサヒドロべンゾアート、エストラジオールフエ-ル プロピオナート、エストラジオールゥンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロ ン、ェチュルエストラジオール、メストラノール等が挙げられる。
[0099] カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、サケカルシトニン（STH— 32、 S MC20— 51)、 -ヮトリカルシト-ン（MCI— 536)、セカルシフエロール、エルカトニ ン、 TJN— 135等が挙げられる。
イブリフラボン製剤としては、例えば、イブリフラボン等が挙げられる。
[0100] タンパク同化ステロイド薬としては、例えば、ォキシメトロン、スタノゾロール、デカン 酸ナンドロロン、フエ-ルプロピオン酸ナンドロロン、シクロへキシルプロピオン酸ナン ドロロン、酢酸メテノロン、メスタノロン、ェチルエストレノール、カルステロン等が挙げ られる。
ビタミン K製剤としては、例えば、メナテトレノン、フイトナジオン等が挙げられる。
[0101] カテブシン K阻害薬としては、例えば、 ONO— 5334、 AAE581、 SB462795等 が挙げられる。
HMG— CoA還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、シンパ スタチン、フルパスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、イタパスタチン、ァトル パスタチンカルシウム水和物、口パスタチン、ピタパスタチンカルシウム、 ZD— 4522 、ロスパスタチン等が挙げられる。
[0102] 副甲状腺ホルモン (PTH)としては、例えば、乾燥甲状腺、レポチロキシンナトリウム 、リオチロニンナトリウム、プロピルチオゥラシル、チアマゾール、酢酸テリパラチド等が 挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子 (FGF)、血管内皮成長因子 (V EGF)、肝細胞成長因子 (HGF)、インシュリン様成長因子 (IGF)等が挙げられる。 カスパーゼ 1阻害薬としては、例えば、ニトロフルビプロフェン、プラルナカサン等 が挙げられる。 [0103] PTHrP誘導体としては、例えば、 hPTHrP、 RS— 66271等が挙げられる。
メタ口プロティナーゼ阻害薬としては、例えば、 ONO— 4817等が挙げられる。 フアルネソイド X受容体作動薬としては、例えば、 SR—45023A等が挙げられる。 抗アンドロゲン薬としては、例えば、酢酸ォサテロン等が挙げられる。
[0104] 選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしては、例えば、 TSE— 424、 WJ- 71 3/MPA、酒石酸ラソフォキシフェン、塩酸ラロキシフェン、タエン酸タモキシフェン 等が挙げあれる。
プロゲステロン作動薬としては、例えば、トリメゲストン等が挙げられる。
カルシウム受容体アンタゴ-ストとしては、例えば、 NPS— 423557等が挙げられる
[0105] ストロンチウム製剤としては、例えば、ラネリック酸ストロンチウム等が挙げられる。
抗 RANKL抗体としては、例えば、 AMG162等が挙げられる。
骨形成蛋白製剤としては、例えば、 YM484等が挙げられる。
抗 TNF— α抗体としては、例えば、インフリマキシブ、エタネルセブト、ァダリムパブ 等が挙げられる。
[0106] 以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤 には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今 後見出されるものも含まれる。
実施例
[0107] 以下、実施例を挙げて、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
[0108] [製剤例]
例 1
スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体（以下、 SISと略記する。： SIS— 52 29、JSR) (300mg)、超淡色ロジンエステル (KE— 311、荒川化学工業） (300mg) および軽質流動パラフィン（No. 70— S、三光化学工業）（400mg)を酢酸ェチル（ キシダイ匕学）（lOOOmg)に溶解させて、粘着液を調製した。メチル 4- { [2- ( (lR , 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメ チル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート（以下、化合物 Aと略記する。 ) (40mg)または PGE^ Omg)を粘着液 に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンフィルム CoTran97 20、 3Mヘルスケア一）上に、厚みが約 60 mになるようにべ一力一式アプリケータ 一 (テスター産業)を用いて展延した。粘着面を室温下、 18時間減圧乾燥させた。乾 燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、 11mm径 (0. 95cm2) (製剤 1 A)もしくは 25m m径 (4. 9cm2) (製剤 IB)の円形、または 10cm2 (3. 2 X 3. 2cm) (製剤 1C)の四角 形に切断して製剤（主成分量: 0. 2mgZcm2)を得た。
実飾 12
化合物 A、下記表 1に示す粘着剤、経皮透過促進剤およびその他の外用剤用基 剤を用いて、実施例 1に示される方法と同様の操作を行って（ただし、 SISおよび超 淡色ロジンエステルを使用した場合は、有機溶媒として酢酸ェチル (ィ匕合物 A力 0 mgのとき、 lOOOmgまたは、ィ匕合物 Aが 80mgのとき 2000mgをカロえた。）を使用し た。）、 25mm径（約 4. 9cm2) (製剤 2A)の円形、または 3. 2 X 3. 2cm (約 10cm2) ( 製剤 2B)の四角形に切断して製剤 (主成分量： 0. 2mg/cm2)を得た。
[表 1]
表 1
Figure imgf000049_0001
表中の外用剤用基剤は以下の意味を表す。
SIS：スチレン'イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS— 5229、 JSR) ロジンエステル：超淡色ロジンエステル (KE— 311、荒〗 11化学工業）
OA：ォレイン酸 (和光純薬工業）
MIP：ミリスチン酸イソプロピル (和光純薬工業）
CT:クロタミトン (金剛化学）
軽質流動パラフィン (No. 70— S、三光化学工業）
PE- 300：二ッセッ PE— 300 (アクリル酸エステル榭脂、日本カーバイト工業） TS -620 :ユカゾール TS -620 (アクリル系共重合榭脂、日本カーバイト工業） 施例 3
SIS (577mg)、超淡色ロジンエステル (KE— 311、荒川化学工業）（577mg)およ び軽質流動パラフィン (No. 70— S、三光化学工業）（626mg)を酢酸ェチル（キシ ダ化学） (2000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。ォレイルアルコール (AO— 8 5S (商品名）、日本油脂） (200mg)および化合物 A (40mg)を粘着液に溶解させて 塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテレフタラートフィルム）上に、約 6 0 μ mの厚みになるようにべ一力一式アプリケーター（テスター産業）を用いて展延し た。粘着面を室温下、 18時間減圧乾燥した。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い 、 1. 78cm2の円形に切断して貼付用製剤（主成分量: 70 /z g/cm2)を得た。
[0111] 実施例 4
SIS ( 173 lmg)、超淡色ロジンエステル (KE— 31 1、荒川化学工業） ( 1731mg) および軽質流動パラフィン（No. 70— S、三光化学工業）（2478mg)を酢酸ェチル（ キシダイ匕学）（6000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物 A (60mg)を粘着 液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテレフタラートフィ ルム）上に、厚みが約 60 μ mになるようにべ一力一式アプリケーター（テスター産業） を用いて展延した。粘着面を室温下、ドライヤーにて 1分間乾燥した。乾燥した粘着 面を剥離ライナーで覆!ヽ、約 4cm2の正方形に切断して貼付用製剤（主成分量： 70 At g, cmノ に。
[0112] 施例 5
SIS ( 173 lmg)、超淡色ロジンエステル (KE— 31 1 (商品名）、荒川化学工業）（1 73 lmg)および軽質流動パラフィン (No. 70— S (商品名）、三光化学工業）（1878 mg)を酢酸ェチル (キシダイ匕学）（6000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。また 、ォレイルアルコール (AO— 85S (商品名）、日本油脂）（600mg)および化合物 A ( 60mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテ レフタラートフイルム）上に、厚みが約 60 μ mになるようにべ一力一式アプリケーター（ テスター産業)を用いて展延した。粘着面を室温下、ドライヤーにて 1分間乾燥した。 乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆!ヽ、約 4cm2の正方形に切断して貼付用製剤 ( 主成分量： 70 μ g/cm2)を得た。
[0113] 実施例 6
SIS (4g)、高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML— 10 (商品名）、ェクソ ン化学） (0. 6g)、低分子量ポリイソブチレン (ォパノール B12SPN (商品名）、 BAS Fジャパン） (1. 4g)、超淡色ロジンエステル (KE— 311 (商品名）、荒川化学工業）（ 0. 8g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P— 100 (商品名）、荒川化学工業） (5 . 2g)、流動パラフィン (ノヽイコール M352 (商品名）、カネダ）（7. 56g)、ジ—tーブチ ルヒドロキシトルエン（ヨシノックス（商品名）、エーピーアイコーポレーション）（0. 04g )を n—へキサン (20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物 A(0. 4g)を粘着 液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテレフタラートフィ ルム）上に、厚みが約 60 mになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面 を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約 4cm2の正方 形に切断して貼付用製剤 (主成分量： 140 μ g/cm2)を得た。
[0114] 施例 7
SIS (4g)、高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML— 10 (商品名）、ェクソ ン化学） (0. 6g)、低分子量ポリイソブチレン (ォパノール B12SPN (商品名）、 BAS Fジャパン） (1. 4g)、超淡色ロジンエステル (KE— 311 (商品名）、荒川化学工業）（ 0. 8g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P— 100 (商品名）、荒川化学工業） (5 . 2g)、流動パラフィン (ノヽイコール M352 (商品名）、カネダ）（6. 56g)、ジ—tーブチ ルヒドロキシトルエン（ヨシノックス（商品名）、エーピーアイコーポレーション）（0. 04g )を n—へキサン（20g)に溶解させて、粘着液を調製した。また、ォレイルアルコール (AO— 85S (商品名）、日本油脂）（lg)および化合物 A(0. 4g)を粘着液に溶解さ せて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテレフタラートフィルム）上に、 厚みが約 60 mになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて 乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約 4cm2の正方形に切断して貼 付用製剤（主成分量： 140 μ g/cm2)を得た。
[0115] 実施例 8
SIS (4g)、高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML— 10 (商品名）、ェクソ ン化学） (0. 6g)、低分子量ポリイソブチレン (ォパノール B12SPN (商品名）、 BAS Fジャパン） (1. 4g)、超淡色ロジンエステル (KE— 311 (商品名）、荒川化学工業）（ 0. 8g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P— 100 (商品名）、荒川化学工業） (5 . 2g)、流動パラフィン (ノヽイコール M352 (商品名）、カネダ）（7. 90g)、ジ—tーブチ ルヒドロキシトルエン（ヨシノックス（商品名）、エーピーアイコーポレーション）（0. 04g )を11一へキサン (20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物 A(0. 06g)を粘着 液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテレフタラートフィ ルム）上に、厚みが約 60 mになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面 を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約 4cm2の正方 形に切断して貼付用製剤 (主成分量： 30 μ g/cm2)を得た。
[0116] 実施例 9
SIS (4g)、高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML— 10 (商品名）、ェクソ ン化学） (0. 6g)、低分子量ポリイソブチレン (ォパノール B12SPN (商品名）、 BAS Fジャパン） (1. 4g)、超淡色ロジンエステル (KE— 311 (商品名）、荒川化学工業）（ 0. 8g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P— 100 (商品名）、荒川化学工業） (5 . 2g)、流動パラフィン (ノヽイコール M352 (商品名）、カネダ）（7. 76g)、ジ—tーブチ ルヒドロキシトルエン（ヨシノックス（商品名）、エーピーアイコーポレーション）（0. 04g )を n—へキサン (20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物 A(0. 20g)を粘着 液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体 (ポリエチレンテレフタラートフィ ルム）上に、厚みが約 60 mになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面 を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約 4cm2の正方 形に切断して貼付用製剤 (主成分量： 100 g/cm2)を得た。
[0117] [生物学的実施例]
試験例 (1)：イン'ビトロ皮膚诱渦試験 (1)
ウィスター雄性ラット（7週齢、 Wister/Slc、 n= 3)の腹部摘出除毛皮膚をフランツ型 セル (直径 1. 1cm)に装着した。前記の実施例 1で作製した製剤 1Aを、腹部摘出除 毛皮膚の角質層に貼付した。真皮層側のセルにはハンクス緩衝液 (HBSS) (シグマ 、 pH7. 4)を適用した。経時的に真皮層側セル力も HBSS (200 L)を採取し、以 下の条件による HPLC法により、化合物 Aの活性本体である化合物 Bまたは PGEを 定量した。 24時間までの累積透過量を定量し、平均値を算出した。結果を図 1に示 す。
HPLC条件 ィ ·Α (活件 ί本:ィ ·Β)
カラム： YMC- Pack ODS A- 302 (4.6mm I.d., 150mm)、
カラム温度： 50°C、
移動層： 0.1%リン酸水溶液:ァセトニトリル = 7 : 3、
検出波長： 220nm、
内部標準物質： P—ヒドロキシ安息香酸ェチル。
PGE
カラム： YMC- Pack ODS A- 302 (4.6mm I.d., 150mm)、
カラム温度： 30°C、
移動層： 0.02Mリン酸水素カリウム水溶液：ァセトニトリル = 3： 2、
検出波長： 205nm、
内部標準物質： p—ヒドロキシ安息香酸 n—プロピル。
この結果より、 PGEの貼付剤では、高い累積透過量が得られない一方、化合物 A の貼付剤では、高い累積透過量が得られた。なお、化合物 Aは真皮層側のセルにま つたく検出されな力つたことから、化合物 Aは皮膚透過時に活性本体である化合物 B にすベて変換されて 、ることがわ力つた。
試,験例 (2)：イン'ビトロ皮膚 咼試,験 (2)
雄性へアレスラット（7週齢、 HWY/Slc、 n= 3)の腹部摘出皮膚をフランツ型セル (直 径 2.5cm)に装着した。実施例 1で作製した製剤 1B、または実施例 2 (1)、 2 (2)、 2 ( 4)および 2 (6)で作製した製剤 2Aを、腹部摘出皮膚の角質層に貼付した。真皮層 側のセルには生理食塩水を適用した。経時的に真皮層側セルから生理食塩水（200 L)を採取し、以下の条件による HPLC法により、化合物 Bを定量した。 48時間まで の累積透過量を定量し、平均値を算出した。結果を図 2に示す。
HPLC条件
カラム： YMC- Pack ODS A- 302 (4.6mm I.d., 150mm)、
カラム温度： 40°C付近の一定温度、
移動層： 0.1%リン酸水溶液:ァセトニトリル = 7 : 3、
検出波長： 210nm、 内部標準物質： P—ヒドロキシ安息香酸ェチル。
この結果より、どの外用剤用基剤の組み合わせにおいても、実施例 1で作製した貼 付剤と比較して、化合物 Bの累積透過量が増カロした。
[0119] 試,験 ί列 (3) : 巾^§ 沏 I定
雄性へアレスラット（10週齢、 HWY/Slc、 n= 3)の腹部皮膚を電気ノ リカンで剪毛し た。前記実施例 1で作製した製剤 1C、または実施例 2 (7)および実施例 2 (8)で作製 した製剤 2Bを腹部に貼付し、不織布粘着包帯 (メッシュポア、 No.50、 -チバン社製） を巻いて 24時間閉塞した。 24時間後に各製剤を除去し、投与部位を微温湯で湿ら せた脱脂綿で軽く拭き取った。貼付後 3、 6、 9、 12、 24、 27、 33、 48時間に、無麻 酔下、頸動脈力もへノリン処理したポリプロピレン製デイスポーサブル注射筒を用い て、採血 (約 0.3mL)し、血漿をポリプロピレン製容器に移した。得られた血漿は直ち に氷冷し、凍結保存した。その後、各時間における化合物 Bの血漿中濃度 (ngZmL )を測定し、 3検体の平均を算出した。結果を図 3に示す。
この結果より、実施例 1で作製した貼付剤は、ラットにおける化合物 Bの血中濃度は 、 3ngZmLに緩やかに到達したのに対して、実施例 2 (7)および 2 (8)で作製した貼 付剤は貼付している 24時間の間、化合物 Bの血中濃度は、 5ngZmL〜： LlngZmL に到達し、さらにその血中濃度を持続的に維持していた。また、貼付用製剤の剥離 後化合物 Bは速やかに血中から消失した。
[0120] 試験例 (4)：ヘアレスラット皮膚一次刺激件の評
試験例（3)において、前記実施例で製造した貼付剤を雄性へアレスラット腹部に 2 4時間貼付後、その貼付剤の除去時 (0時間)および除去後 24時間経過時の皮膚反 応を観察し、表 2に示すドレイズ (Draize)の評価基準 [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマ コロジ一.アンド'ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス第 83卷、 377— 390頁、 194 4年]に従って評価した。
[表 2] 表 2
A . 紅斑及び痂皮 評点
紅斑なし 0 ごく軽度の紅斑 （やっと認められる程度） 1 明かな紅斑 2 屮等度から強い紅斑 3 深紅色の強い紅斑に軽い痂皮症状 （傷害は深部に） 4
B . 浮腫
浮腫なし 0 ごく軽度の浮腫 （やっと認められる程度） 1 明かな浮腫 （周两と明らかに区別可能） 2 中等度から強レ、浮.職 （約 1 m m盛り上がつている） 3 強 、浮腫 （ 1 m m以上の盛り上がり、 周囲にも広がる） 4 各検体の平均評点を算出した。さらに、各検体の平均評点から全動物の平均評点 を算出して一次刺激インデックス (PII)とした。
各検体の平均評点 =各検体の評点の合計 Z2
ΡΠ =各検体の平均評点の合計 Z6
安全性区分は、（i) PIIが 0のときは刺激性なし、（ii) Oを越えて 2以下のときは弱い 刺激物、（iii) 2を越えて 5以下のときは中程度の刺激物、（iv) 5を越えるときは強い刺 激物とした。
この結果、本発明の貼付剤は、いずれも皮膚一次刺激指数が 1以下であり、刺激 性は弱ぐ問題はなかった。特に浮腫は全く見られな力つた。例えば、実施例 2 (8)で 作製した製剤 2Bの ΡΠは、 0.67であり、浮腫はいずれの個体でも観察されなカゝつた。
[安定性試験]
上記実施例 2 (3)、 2 (9)および 2 (10)で作製した貼付剤を、それぞれ一定の大きさ (2 X 2cm)に切断し、質量を測定した。サンプルをシリカゲル (ドライヤーン (登録商 標）、山仁薬品）とともにアルミピロ一に入れて密封し、（1) 5°Cの条件下で 2週間、 1 ヶ月、または 3ヶ月（2) 25°Cの条件下で 2週間、 1ヶ月、または 3ヶ月（3) 40°Cで 2週 間、 1ヶ月、または 3ヶ月間保存した。保存後の各サンプルおよび保存前の各サンプ ルについて、 HPLC法により試験例（2)に示した条件にて化合物 Aを検出した。 この結果、いずれの外用剤用基剤の組み合わせでも、 25°Cおよび 2週間の条件で 安定であった。例えば、実施例 2 (3)の貼付剤における、 25°Cおよび 2週間後の化合 物 Aの残存率は、 97. 5%であった。
試験例 (5)：ヒトの皮膚を用いた蓉物诱渦試験
ァステランド社より入手したヒト皮膚 (66歳女性腹部皮膚、表皮一真皮皮膚 (非熱処 理）、 n= 3)をフランツ型セル（1. 78cm2)に装着し、実施例 3で製造した製剤を角質 層側に貼付した。真皮層側のセルには生理食塩水（8mL)を適用した。経時的に真 皮層側セルから lmLを採取し、以下の条件による LCZMSZMS法により、化合物 Aおよびィ匕合物 Bを定量した。 48時間までの累積透過量を定量し、平均値を算出し た。
LCZMSZMS測定条件（HPLC)
測定機器パーキン'エルマーシリーズ 200 マイクロポンプス ·アンド · CTCアナリティ タス AS 859オートサンプラー
カラム：キーストーン'ノヽィパーシル BDSC1830x2. lmm, 3 ^ m
溶出液:以下の表 3に従って経時的に溶媒比を調節した。
[表 3]
表 3
液 A (水：緩衝液 = 9 0 1 0 ) 液 B (ァセトニトリル：緩衝液 時間 (分）
(%) = 9 0 : 1 0 ) (%)
0 . 0 1 0 0 0
3 . 0 1 0 9 0
3 . 1 1 0 0 0
4 . Ό 1 0 0 0 なお、表中の緩衝液は、 25mM水酸ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (pH3. 5)：ギ酸 = 15 : 85 (体積比)を表す。
流速： 300 LZ分
インジェクション量：5 ;z L
実行時間: 4. 5分
リテンション時間：ィ匕合物 A：〜 3. 45分 Z化合物 B：〜 3. 25分 質量分析計
機器： PE SCIEX API 3000
インターフェイス：電子スプレー（ターボイオンスプレー）
モード：マルチ反応モニタリング（MRM)
化合物 Aおよびその活性本体である化合物 Bのヒト皮膚透過性を測定し、その累積 透過量を図 4に示す。図 4における累積透過量の傾きから、皮膚透過速度を算出し た。ィ匕合物 Aは 0. 16±0. 04 ( g/cm2/hr)、ィ匕合物 Bは 0. 07±0. 01 ( g/c m Zhr でめった。
また、「ヒト角質—表皮皮膚の透過速度」を「全身クリアランス」で除し、ヒト予想血中 濃度を算出した。ヒト予想血中濃度は、 1cm2貼付で 0. 7pgZmL、 5cm2貼付で 3. 7 pg/mL, 10cm2貼付で 7. 4pg/mLであった。
なお、全身クリアランスは 5. 180LZhr'kg、体重 60kgとして算出した。 産業上の利用可能性
[0122] 本発明の経皮吸収製剤は、本発明の活性本体の血中濃度を安定的に持続させ、 かつ副作用がなく安全であるため、医薬品として利用できる。
図面の簡単な説明
[0123] [図 1]生物学的実施例の試験例（1)のイン'ビトロ皮膚透過試験（1)の結果である。化 合物 Aの累積透過量は、化合物 Bの検出値をィ匕合物 Aに換算した値を表わす。
[図 2]生物学的実施例の試験例（2)のイン'ビトロ皮膚透過試験（2)の結果である。
[図 3]生物学的実施例の試験例（3)の血中濃度測定の結果である。
[図 4]実施例 3で製造した製剤を用いたヒト皮膚透過性試験の結果である。化合物 A およびィ匕合物 Bの累積検出量を表す。

Claims

請求の範囲
[1] 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4—
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチ ル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで 、てもよ ヽ 外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤。
[2] 血中濃度調節が 4 { [2—（（1R, 2R, 3!¾—3—ヒドロキシー2—{ ( ^, 3S)— 3 —ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシク 口ペンチル)ェチル]スルファ-ル }ブタン酸の血中濃度を、薬理作用を発現する有 効な濃度以上から、副作用を発現する濃度を超えない範囲に維持することを特徴と する請求項 1記載の製剤。
[3] 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4—
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチ ル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体が、メチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R) 3 -ヒドロキシ - 2- { (lE, 3S) - 3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートで ある請求項 2記載の製剤。
[4] 経皮吸収製剤が貼付剤である請求項 3記載の製剤。
[5] 外用剤用基剤が粘着付与剤、軟化剤および Zまたは酸ィ匕防止剤を含んで ヽてもよ V、粘着剤である請求項 4記載の製剤。
[6] 粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル榭脂 およびアクリル系共重合樹脂からなる群より選択される 1種以上であり、粘着付与剤 力 ジン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂およびポリイソブチレン力もなる群より選 択される 1種以上であり、軟化剤が流動パラフィン類であり、酸ィヒ防止剤がジー tーブ チルヒドロキシトルエンであり、経皮透過促進剤がミリスチン酸イソプロピル、クロタミト ン、ォレイン酸およびォレイルアルコール力 なる群より選択される 1種以上である請 求項 5記載の製剤。
[7] 粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体であり、粘着付与剤がロジ ン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂およびポリイソプチレン力 なる群より選択され る 1種以上であり、経皮透過促進剤がォレイルアルコールである請求項 6記載の製剤
[8] 骨疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤である請求項 2記載の製剤。
[9] 骨疾患が、骨折または椎体骨折である請求項 8記載の製剤。
[10] 1回投与量中、 1cm2あたり約: g〜約 100 gの 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)—3
-ヒドロキシ - 2- { (lE, 3S) - 3-ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル] ブタ一 1 ェニル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のェ ステル体を含有し、貼付面積が約 lcm2〜約 200cm2であり、以下の（1)〜（2)から 選択される 1以上の特性を有する貼付剤である請求項 4記載の製剤：
(1)貼付時の最高血中濃度が約 4pgZmLを超えない、
(2)貼付時に約 0. lpgZmLを下回らない血中濃度を 6時間以上持続する。
[11] 1回投与量中、 lcm2あたり約 10 g〜約 100 gのメチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フ ェ -ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノ アートおよび外用剤用基剤として、スチレン'イソプレン'スチレンブロック共重合体、 脂環族飽和炭化水素榭脂、流動パラフィン類、ジー t プチルヒドロキシトルエン、口 ジン系榭脂およびポリイソブチレン力もなる群より選択される 1種以上を含有し、経皮 透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、ォレイン酸およびォレイルァ ルコール力 なる群より選択される 1種以上を含有し、貼付面積が約 lcm2〜約 50c m2であり、以下の（1)〜（3)の特性をすベて有する請求項 4記載の製剤：
(1)貼付時の最高血中濃度が約 2pgZmLを超えない、
(2)貼付時に約 0. lpgZmLを下回らない血中濃度を 6時間以上持続する、
(3)皮膚血管浮腫が見られな！/、。
[12] 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4—
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチ ル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで 、てもよ ヽ 外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤を哺乳動物に投与する ことを特徴とする、該哺乳動物における骨疾患の予防、治療および Zまたは進行抑 制方法。
[13] 骨疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤を製造するための、 4 { [2—（（1 R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメ チル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで 、てもよ 、外用剤用基剤を 含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤の使用。
[14] 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4—
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチ ル]スルファ-ル }ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んで 、てもよ ヽ 外用剤用基剤を含有してなる経皮吸収製剤を投与することを特徴とする、血中濃度 調節方法。
[15] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1質量部に対して（i)スチレン'イソプレン'スチ レンブロック共重合体約 10質量部〜約 200質量部、（ii)脂環族飽和炭化水素榭脂 約 20質量部〜約 300質量部、（iii)流動パラフィン類約 30質量部〜約 500質量部、（ iv)高分子量ポリイソブチレン約 1質量部〜約 100質量部、（V)低分子量ポリイソプチ レン約 5質量部〜約 200質量部、（vi)ロジン系榭脂約 1質量部〜約 100質量部およ び (vii)ジー tーブチルヒドロキシトルエン約 0. 1質量部〜約 3質量部を含有してなる 請求項 1〜12いずれかに記載の製剤。
[16] さらにォレイルアルコール約 1質量部〜約 50質量部を含有してなる請求項 15記載 の製剤。
[17] 1回投与量中のメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (1E, 3 S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォ キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの含有量が約 0. Olmg〜約 3 mgである請求項 15記載の製剤。
[18] 1日に 1回貼付する、または 2日〜 4日の間に 1回貼り替えることを特徴とする請求項 15乃至 17記載の製剤。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008050848A1 (fr) * 2006-10-26 2008-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Préparation adhésive
JP2010120912A (ja) * 2008-11-21 2010-06-03 Lead Chemical Co Ltd ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドン含有貼付剤
JP2011219364A (ja) * 2010-04-02 2011-11-04 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤
WO2012105485A1 (ja) * 2011-01-31 2012-08-09 マルホ株式会社 高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物およびその製造方法
WO2013140799A1 (ja) * 2012-03-22 2013-09-26 杏林製薬株式会社 経皮吸収型製剤
JP2017530216A (ja) * 2014-08-20 2017-10-12 ホリスター・インコーポレイテッドＨｏｌｌｉｓｔｅｒ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚接着性医療器具用緩衝接着剤組成物
US10470936B2 (en) 2012-02-29 2019-11-12 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US11147716B2 (en) 2012-02-29 2021-10-19 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5706324B2 (ja) 2009-07-24 2015-04-22 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有外用貼付剤
BRPI0905239B1 (pt) * 2009-12-30 2019-08-20 Rafael Stein Comércio De Sucos Ltda/Me Composição adesiva para pneus à base de solventes naturais
WO2011132826A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Snu R&Db Foundation Transdermal drug delivery system and pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases
AU2011324394B2 (en) * 2010-11-02 2016-02-25 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Felbinac-containing external patch
CN105246995A (zh) * 2013-06-14 2016-01-13 阿利桑那化学公司 用于压敏粘合剂的松香酯增粘剂
JP6469136B2 (ja) * 2014-12-22 2019-02-13 久光製薬株式会社 パップ剤
BR112017013329A2 (pt) 2014-12-23 2019-09-03 Hoffman Steven composição e uso de uma composição
US9687528B2 (en) * 2014-12-23 2017-06-27 Steven Hoffman Transdermal formulations
EP3563840B1 (en) * 2016-12-28 2021-09-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58134019A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法
JPS63203615A (ja) * 1987-02-18 1988-08-23 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc クロニジン経皮投与マトリツクス
JPH0725666B2 (ja) 1986-05-14 1995-03-22 タキロン株式会社 経皮投与用貼付剤
WO1995031190A1 (fr) * 1994-05-18 1995-11-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation administrable par voie percutanee pour le traitement des troubles de la miction
JP2910857B2 (ja) 1989-04-04 1999-06-23 ニチバン株式会社 プロスタグランジンｅ１経皮吸収製剤
WO2000003980A1 (fr) 1998-07-15 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES DE PHENYL-POSTAGLANDINE E 5-THIA-φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION DESDITS DERIVES ET MEDICAMENTS CONTENANT LESDITS DERIVES EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
WO2000051585A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Use of a non-naturally-occurring ep1 selective agonist for increasing bone volume
WO2001037877A1 (fr) 1999-11-24 2001-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour des affections liees a la perte de masse osseuse
JP2001181210A (ja) 1999-12-22 2001-07-03 Pfizer Prod Inc 骨粗鬆症の治療におけるｅｐ４受容体選択的アゴニスト
JP2002332228A (ja) * 2001-05-11 2002-11-22 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤およびその製造方法
WO2002098396A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Timbres a absorption par voie percutanee
WO2003009872A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
WO2003041717A1 (fr) 2001-11-12 2003-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation pelliculaire persistante pour administration localisee contenant un derive de prostaglandine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468501A (en) * 1982-09-01 1995-11-21 Hercon Laboratories Corporation Article useful for administration of pharmacologically-active substances transdermally, orally or by means of implant
US5380760A (en) * 1993-11-19 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal prostaglandin composition
AU713461B2 (en) * 1994-11-17 1999-12-02 Toray Industries, Inc. Preparation for percutaneous absorption

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58134019A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法
JPH0725666B2 (ja) 1986-05-14 1995-03-22 タキロン株式会社 経皮投与用貼付剤
JPS63203615A (ja) * 1987-02-18 1988-08-23 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc クロニジン経皮投与マトリツクス
JP2910857B2 (ja) 1989-04-04 1999-06-23 ニチバン株式会社 プロスタグランジンｅ１経皮吸収製剤
WO1995031190A1 (fr) * 1994-05-18 1995-11-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation administrable par voie percutanee pour le traitement des troubles de la miction
WO2000003980A1 (fr) 1998-07-15 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES DE PHENYL-POSTAGLANDINE E 5-THIA-φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION DESDITS DERIVES ET MEDICAMENTS CONTENANT LESDITS DERIVES EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
WO2000051585A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Use of a non-naturally-occurring ep1 selective agonist for increasing bone volume
WO2001037877A1 (fr) 1999-11-24 2001-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour des affections liees a la perte de masse osseuse
JP2001181210A (ja) 1999-12-22 2001-07-03 Pfizer Prod Inc 骨粗鬆症の治療におけるｅｐ４受容体選択的アゴニスト
JP2002332228A (ja) * 2001-05-11 2002-11-22 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤およびその製造方法
WO2002098396A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Timbres a absorption par voie percutanee
WO2003009872A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
WO2003041717A1 (fr) 2001-11-12 2003-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation pelliculaire persistante pour administration localisee contenant un derive de prostaglandine

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Drug Delivery System", NANKODO CO., LTD., 1986, pages 98 - 103, XP003004793 *
RICHARD C: "La Roche", 1999, JOHN WILEY AND SONS INC
See also references of EP1878429A4 *
SHIN: "Drug Delivery System", KABUSHIKI KAISHA CMC, 2001, pages 34 - 37, XP003004792 *
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 108, 2001, pages 25 - 30
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 83, 1944, pages 377 - 390

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008050848A1 (fr) * 2006-10-26 2008-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Préparation adhésive
US8410171B2 (en) 2006-10-26 2013-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Adhesive preparation
JP5262720B2 (ja) * 2006-10-26 2013-08-14 小野薬品工業株式会社 貼付剤
JP2010120912A (ja) * 2008-11-21 2010-06-03 Lead Chemical Co Ltd ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドン含有貼付剤
JP2011219364A (ja) * 2010-04-02 2011-11-04 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤
WO2012105485A1 (ja) * 2011-01-31 2012-08-09 マルホ株式会社 高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物およびその製造方法
US11147716B2 (en) 2012-02-29 2021-10-19 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US10470936B2 (en) 2012-02-29 2019-11-12 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US11304855B2 (en) 2012-02-29 2022-04-19 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US11304854B2 (en) 2012-02-29 2022-04-19 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US11819389B2 (en) 2012-02-29 2023-11-21 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US11826235B2 (en) 2012-02-29 2023-11-28 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
JPWO2013140799A1 (ja) * 2012-03-22 2015-08-03 杏林製薬株式会社 経皮吸収型製剤
US9457012B2 (en) 2012-03-22 2016-10-04 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Transdermal absorption preparation
WO2013140799A1 (ja) * 2012-03-22 2013-09-26 杏林製薬株式会社 経皮吸収型製剤
JP2017530216A (ja) * 2014-08-20 2017-10-12 ホリスター・インコーポレイテッドＨｏｌｌｉｓｔｅｒ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚接着性医療器具用緩衝接着剤組成物
JP2020063432A (ja) * 2014-08-20 2020-04-23 ホリスター・インコーポレイテッドＨｏｌｌｉｓｔｅｒ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚接着性医療器具用緩衝接着剤組成物
JP2022001266A (ja) * 2014-08-20 2022-01-06 ホリスター・インコーポレイテッドHollister Incorporated 皮膚接着性医療器具用緩衝接着剤組成物
JP7175361B2 (ja) 2014-08-20 2022-11-18 ホリスター・インコーポレイテッド 皮膚接着性医療器具用緩衝接着剤組成物

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