[go: up one dir, main page]

BG61205B2 - Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им - Google Patents

Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG61205B2
BG61205B2 BG096109A BG9610992A BG61205B2 BG 61205 B2 BG61205 B2 BG 61205B2 BG 096109 A BG096109 A BG 096109A BG 9610992 A BG9610992 A BG 9610992A BG 61205 B2 BG61205 B2 BG 61205B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
medium
flask
culture
msd
compound
Prior art date
Application number
BG096109A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Monaghan
Alfred Alberts
Carl Hoffman
George Albers-Schonberg
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG61205B2 publication Critical patent/BG61205B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/66—Aspergillus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Вещества, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода аsреrgillus, в културална среда, съдържаща съединение, обозначено като м 803, което има следната лактонова структура както и свободната хидроксикиселинна форма на това съединение, като заедно със солите и естерите на киселинната форма съединенията образуват клас от високоактивни хипохолестеринови и хиполипемични медикаменти. 1 претенция, 2 фигури

Description

Изобретението се отнася до хипохолестеринови продукти от култивирането на микрофунги /микромицети/ от рода Aspergillus, по-специално до съединение с формула
и до съответната свободна хидроксикиселина
както и до нейните фармацевтично приемливи соли и незаместени или заместени нисши алкилови естери, в които заместителят може да бъде фенил, диметиламино или ацетиламино. Изобретението се отнася още до метод за култивиране на микрофунги и изолиране от средата на хипохолестериново съединение с горната структура. Тези нови съединения имат отлична способност да инхибират холестериновия биосинтез и са полезни срещу хиперхолестеремия и хиперлипемия.
ПРЕДШЕСТВАЩО НИВО НА ТЕХНИКАТА
Поради възможната връзка между високия кръвен холестерин и атеросклерозата са положени много усилия, за да се намерят начини и средства, които да снижат холестерина в тялото на бозайниците. Един от тези начини е да се инхибира способността на тялото /организма/ да синтезира холестерин при бозайниците.
Напоследък Endo и др. описаха /патенти на САЩ №№ 4049495 и 3983140/ ферментационен продукт, получен чрез култивиране на микроорганизъм от рода Penicillium и изолиран от средата. Те го наричат ML 236В и определят структурата му заедно със структурата на две сродни съединения-236А и 236С. Структурата на споменатото съединение под името компактни е определена и от A.G.Brown и др., J.Chem.Soc. /Perkin I/ 1165/1975/. Установено е, че това съединение е силен инхибитор на холестериновия биосинтез ин виво.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Сега неочаквано се установи, че при култивирането на много различен микроорганизъм, микрофунга от рода Aspergillus, се получава ново вещество, което също е много силен инхибитор на холестериновия биосинтез у бозайниците и включва главно новото съединение MSD 803 с горната структура, съпътствано само от следи от други съединения, като никое от тях не е това, изолирано от Endo и др. Новото съединение съгласно изобретението вероятно не се образува при ферментацията, описана от Endo. Новото съединение MSD 803 е много по-силен инхибитор на холестериновия синтез ин виво от съединението ML 236В, описано от Endo.
Съединенията съгласно изобретението са много полезни като антихиперхолестеринови агенти за лечение на атеросклероза, хиперлипемия и други подобни заболявания при хората. Те могат да се прилагат орално или парентерално под формата на капсули, таблетки или инжекции, или на други подобни формулировки. Предпочита се оралното приложение. Дозите могат да варират в зависимост от възрастта, остротата на заболяването, телесното тегло и други особености на заболелите, но дневната доза за възрастни е от около 2 mg до 2000 mg /за предпочитане от 10 до 100 mg/, разпределена на три или четири приема. При необходимост се предпочитат по-високи дози.
Съединенията съгласно изобретението имат и фунгицидно действие. Например, те могат да се използват за контролиране на щамове от Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeorus u Hilminthosporium cynodnotis. В тези случай на употреба те се смесват с подходящи формулиращи агенти, пудри, емулгатори или разредители като воден разтвор на етанол и с тези формулировки се напръскват или напрашават растенията, които подлежат на защита.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединенията съгласно изобретението, който включва култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода Aspergillus, и извличане на съединенията от култивираната хранителна среда. Въз основа на таксономични изследвания този Aspergillus, изолиран и идентифициран като неописан досега микроорганизъм, е обозначен като MF-4833 в колекцията на клетъчни култури на Merck u Co. и неговата култура е постоянно депозирана в АТСС /American Type Culture Collection/ и е означена с пореден /каталожен/ АТСС №20541. Друга извадка от подобен организъм, обозначена като MF-4845 в колекцията на клетъчни култури на Merck, също така е депозирана и има каталожен номер в АТСС 20542. Последният организъм е този, който дава по-добър добив. Въпреки че използването само на тези микроорганизми е описано във връзка с метода съгласно изобретението, други микроорганизми от рода Aspergillus, включително мутанти на горните, също са способни да продуцират MSD 803 и тяхното използване се има пред вид при осъществяване на метода съгласно изобретението.
Установено е, че морфологичните характеристики на микроорганизмите MF-4833 и MF-4845 са тези, присъщи на рода Aspergillus. Като се използва критерий, определен в стандартен справочник “Manual of the Aspergili”, издание 1945 г, и чрез сравнение с известни видове се определя, че двата щама са Aspergillus terreus.
Култивирането на тези организми, за да се получи MSD 803, се осъществява във водна среда като тази, която се използва за получаване на други ферментационни продукти. Тя съдържа източници на въглерод, азот и неорганични соли, усвояеми от микроорганизма.
Обикновено въглеводороди като захари, например глюкоза, фруктоза, малтоза, захароза, ксилоза, манит и други подобни, както и нишестета като зърнени култури, например овес, ориз, царевично нишесте, царевично брашно и други подобни, могат да се използват самостоятелно или в комбинация като източници на усвояем въглерод в хранителната среда. Точното количество на източника на въглехидрати в средата зависи до известна степен от останалите ингредиенти в нея, но обик новено това количество варира между 1 и 6 % по отношение теглото на средата. Тези източници на въглерод могат да се използват самостоятелно или няколко такива въглеродни източника могат да се комбинират в средата. Обикновено много белтъчни вещества могат да се използват като източници на азот във ферментационния процес. Подходящи източници на азот например са дрождеви хидролизати, първични дрожди, соево брашно, брашно от памучни семена, казеинови хидролизати, царевичен извлек, барда или доматена паста и други. Източниците на азот, самостоятелно или в комбинация, се използват в количество от около 0,2 до 6 % тегл. от водната среда.
Между неорганичните соли, които могат да бъдат включени в хранителната среда, са обичайните соли, способни да осигурят натриеви, калиеви, амониеви, калциеви, фосфатни, сулфатни, хлоридни, карбонатни и други подобни йони. В хранителната среда се включват микроелементи като кобалт, желязо, магнезий и манган.
Хранителните среди, описани в примерите, са само илюстрация на голямото разнообразие от среди, които могат да се използват, и не ограничават избора на такава среда. Поспециално, като източници на въглерод в хранителната среда, която продуцира MSD 803, се използват декстроза, декстрин, овесено брашно (чукано или мляно), меласа, цитрат, соево масло, глицерин, малцов екстракт, масло от черен дроб на риби, нишесте, етанол, натриев аскорбат и течна фракция от свинска мас. Като източници на азот са включени: пептонизирано мляко, автолизирани дрожди /дрождев автолизат/, дрожди RNA, доматена паста, казеин, първични дрожди, фъстъчено брашно, барда, царевичен извлек, соево брашно, царевично брашно, NZ амин, говежди бульон, аспаргин, брашно от памучни семена и амониев сулфат. Основните йонни компоненти са калциев карбонат, КН2РО4, MgSO4.7H2O u NaCl, като се съдържат и незначителни количества от СоС12.2Н2О и следи от Fe, Μη, Mo, В u Cu.
Ферментацията се провежда при температура от 20 до 37°С, като оптимални резултати се получават при температура от 22 до 30°С. Подходящото pH на хранителната среда, за да се развият микроорганизмите от Aspergillus и да се продуцира MSD 803, е от 6,0 до 8,0.
Независимо от това, че новото съединение се получава както чрез повърхностно, така и чрез дълбочинно култивиране, се предпочита ферментацията да протече при условията на дълбочинно култивиране. Удобно е фермен- 5 тацията да се проведе в лабораторни условия чрез инокулиране на подходяща хранителна среда с бактерии от Aspergillus и след пренасяне в производствена среда се оставя тя да продължи при постоянна температура, около 28°С, 10 върху клатачка в продължение на няколко дни.
Ферментацията се инициира в стерилна колба, съдържаща културална среда, и преминава през един или повече етапи на развитие на културата. Хранителната среда за всеки от 15 етапите на развитие на културата може да бъде каквато и да е подходяща комбинация от източници на въглерод и азот. Колбата за посявка се разклаща в камера с постоянна температура, около 28°С, в продължение на 2 20 дни или до задоволително прорастване и част от получената култура се използва за инокулиране или на хранителна среда за втори етап на развитие на спорите или на производствената среда. Когато се използва култура от меж- 25 динен стадий, тя се развива в основни линии по същия начин, т.е. част от съдържанието на колбата, съдържаща култура от последния стадий на развитие, се използва, за да инокулира производствената среда. Инокулираните кол- 30 би се разклащат при постоянна температура в продължение на няколко дни и в края на инкубационния период тяхното съдържание се центрофугира или филтрува.
В промишлени условия се предпочита 35 ферментацията да се проведе в подходящи ферментатори, снабдени с бъркалки и с приспособления за аериране на ферментационната среда. Съгласно този метод хранителната среда се приготвя във ферментатора и се етери- 40 лизира чрез загряване при температури до около 120°С. След охлаждане стерилизираната среда се инокулира с предварително прораснала производствена култура и се дава възможност ферментацията да продължи, например от 3 45 до 5 дни, като междувременно хранителната среда се разбърква и/или аерира и температурата се поддържа около 28°С. Този метод за получаване на MCD 803 е особено подходящ за получаване на големи количества. 50
Съединението се изолира удобно от ферментационната среда под формата на лактон.
Независимо от това, MSD 803 присъства във ферментационната среда, главно като хидроксикарбоксилат /отворен лактон/. Възможно е да се изолират тази форма и нейните соли. Алтернативно, лактоновата форма може да се хидролизира с основа, например натриева, при което се получават съответните соли като натриеви. При използване на основа, съдържаща фармацевтично приемливи катиони, се създава възможност да се получат солите на тези катиони. Внимателното подкиселяване на солите води до получаване на хидроксикиселина. И обратно - хидроксикиселината може да се превърне в лактон при кисело pH. Отварянето на лактона при условия на катализа с метанол, етанол, пропанол или бутанол, или с фенил, диметиламино или ацетиламино дава съответните естери, които са обект на изобретението.
Физико-химичните свойства на MSD 803 в лактоновата му форма са следните:
1. Точка на топене 170-171°С
2. Молекулно тегло /масов спектър/ 404
3. Формула СЛ°5
/установено чрез масова спектрометрия/ 404,2555
изчислено 404,2563
4. УВ спектър
/в ацетонитрил/: максимуми 230.5 nm с Е % 505,7 237.5 nm с Е % 576,6
246 nm с Е % 395,2
5.,3С ЯМР химични отмествания. Спектърът е записан в CDCL3, разтвор /20,1 mg в 0,35 ml/. Химичните отмествания са дадени по отношение на вътрешен индикатор - тетраметилсилан, при 0 ppm; при експерименталните условия сигналът на разтворителя /СОСЦ/ се появява групиран при 70,0 ppm. Според масово спектралните данни се наблюдават 24 въглеродни атома, техните химични отмествания са: 11,5, 13,6, 16,0, 22,6, 24,1, 26,6, 27,2, 30,5, 32,8, 35,9, 36,4, 37,1, 38,4, 41,3, 62,4, 67,8, 76,4, 128,4, 129,7, 131,7, 133,2, 170,8 и 177,2 ppm.
6.Ή ЯМР спектър. Спектърът е записан в CDCL3, разтвор и химичните отмества ния са показани на фиг.1 в ppm, по отношение на вътрешен индикатор тетраметилсилан, при 0 ppm.
7. ИЧ спектър. Инфрачервеният спектър е записан, като проба от веществото е пресувана с КВг във формата на таблетка. Той е показан на фиг.2.
8. Оптично въртене. Специфичното оптично въртене 1а1о и=320.7о е определено върху разтвор на 5.30 mg/ml CH3CN. Тази стойност е получена чрез измерване на дължината на вълната при натрий-Б-линията.
Въз основа на тези и други данни се счита, че структурата на веществото при голяма степен на вероятност е следната
Изобретението се пояснява със следващите примери.
Примери за изпълнение на изобретението.
Пример 1. А. Ферментация
Ампула с лиофилизирана култура MF4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в Ерленмайерова колба от 250 ml /колба за посявка/, която съдържа приблизително 20 ml от среда А, която има следния състав:
Среда А
царевичен извлек 10 g
доматена паста 80 g
овесено брашно 20 g
глюкоза 20 g
смес от микроелементи №2 20 g
дестилирана вода 1000 ml
pH 6,8 с NaOH
Смес от микроелементи №2
FeSO4.7H2O 1000 mg
MnSO4.4H2O 1000 mg
CuC12.2H2O 25 mg
СаС12.2Н2О 100 mg
н3во3 56 mg
/NH4/6Mo7O24.4H2O 19 mg
ZnSO4.7H2O 200 mg
дестилирана дейонизирана вода 1000 mg
Инокулираната колба се инкубира в продължение на 48 h при температура 28Г,С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Две двулитрови Ерленмайерови колби, всяка съдържаща 500 ml от среда Б, се инокулират поотделно с по 10 ml за колба от културата от колбата за посявка. Средата Б има следния състав:
Среда Б
доматена паста 20 g
първични дрожди 10 g
CPC нишесте 20 g
СоС12.6Н2О 5 g
дестилирана вода 1000 ml
pH 7.2-7.4 с NaOH
Двете инокулирани колби се инкубират в продължение на 96 h при 28°С. Една колба се инкубира без разбъркване. Другата се инкубира върху клатачка със 150 o6./min/5,08 cm амплитуда/. След 96 h съдържанието на всяка колба се изважда за изолиране на продукта.
Б. Изолиране
Цялата хранителна среда се центрофугира в продължение на 20-30 min. Твърдото вещество се отделя за екстракция. Супернатантната течност /рН 6-8/ се зарежда в бутилка от 950 ml и се добавят 150 ml смола ХА-2. Като се използва автоматичен екстрактор, който работи по предварително зададен режим, сместа се разбърква в продължение на 2 h. Изтощената хранителна среда се декантира с помощта на сифон и се изхвърля. Смолата се промива двукратно с 200 ml дейонизирана вода и промивните течности се изхвърлят. Тогава се добавя порция от 300 ml смесен разтворител-изопропанол-етилацетат-дихлорметан 2545-30. Сместа се разбърква два часа. Суспензията разтворител-смола се филтрува върху Бюхнерова фуния или синтерувана стъклена фуния и смолата се изхвърля. Филтруваното твърдо вещество от хранителната среда се разбърква със 100 ml ацетон в продължение на 30 min. След това сместа се центрофугира и супернатантната течност се декантира. Събраните филтрати се концентрират до 15 ml.
В. Изследване
Филтратите се изследват като инхибитори на HMG-CoA редуктаза по метода, описан от Beg Stonik/1977 FEBS Letters 80 123-129/, като се използват ензими, получени както е описано от Kleinsek и др./1977 Proc. Nat.Acad
Sci.74, 1431 до 1435/. Позитивният тест /над 90 % инхибиране при 20 pg/ml-ICJ0 за 2,3 pg/ml/ показва присъствие на много силен инхибитор на стериновия синтез, действащ на ниво HMGСоА редуктаза.
Пример 2. А. Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp. MF-4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/№1/, съдържаща 40 ml от среда В, която има следния състав начина, описан в пример 1 /В/, и дава следните резултати:
Екстракт
5 Обем /ml/ Общо съдържание на твърдо вещество /mg/ Общо единици активност
1820 1133 1,496,695
10 3350 787 314,900
2100 13,15 1,144,067
Среда В
царевичен извлек 5 g
доматена паста 40 g
овесено брашно 10 g
глюкоза 10 g
смес от микроелементи №2 10 g
дестилирана вода 1000 ml
pH 6,8 с NaOH
Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 h при 28“С върху клатачка с 200 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Други осем Ерленмайерови колби /колби за посявка №2/ от 250 ml, всяка съдържаща 40 ml от среда В, се инокулират с по 2 ml на колба от прерасналата култура от колба за посявка №1. Тези осем колби №2 се инкубират в продължение на 24 h при температура 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Двадесет двулитрови Ерленмайерови колби, съдържащи по 500 ml от среда Б, се инокулират с 14 ml на колба от събраните култури от осемте колби №2. Тези двадесет колби се инкубират при температура 28°С с разбъркване, в продължение на 11 дни. След 11 дни инкубиране съдържанието на двадесетте колби се събира.
Б. 10,2 1 от общата хранителна среда с рН=6,0 се смесват във Варингов смесител, за да се разруши гъстата мицелна маса, центрофугират се и бистрата супернатанта се декантира. След филтруване десетте литра филтрат се екстрахират с 3 1 етилацетат, като се получават 1820 ml бистър екстракт. Втора екстракция с 3 1 етилацетат дава 3350 ml бистър /чист/ екстракт. Твърдата част от хранителната среда се екстрахира при разбъркване в продължение на 1 h с 2 1 метанол, след което се филтрува и се получават 2100 ml филтрат.
Проби от тези екстракти се сушат и се дават за анализ, който се осъществява по
В. Филтруване на гел
Всички проби от първите два екстракта в пример 2 /Б/ се събират, разтварят се в метанол и се филтруват, за да се отделят неразтворимите твърди вещества. 30 ml от филтрата се пропускат през колона за филтруване на гел /2,5 cm, 200 cm, 980 ml/ с пълнеж от Sephadex LH-20 и пробата се фракционира /разделя/ в зависимост от размера на молекулите, като се използва метанол като разтворител. С индекс на рефракция и УВ-спектър с водещи пикове се идентифицират най-големите фракции с помощта на биоанализ.
Общо съдържание на Общо единици
твърдо вещество /mg/ активност
Фракция 1-89 106,271
Фракция 2-278 1,099,680
Фракция 3-779 210,357
Г. Разделяне и пречистване
Проба от посочената фракция 2 се филтрува отново през слой от Waters Bondapak C18/Porasil В с тегло 1 g и се елуира с 5 обема метанол. Метаноловият елуат се концентрира до 0,5 ml. Тази проба се хроматографира върху колона от Waters цС18 /3,9 mm х 30 cm/ с метанол:0,05М амониев фосфат, pH 2,9 75:25/ като проявяващ разтворител. Фракциите се сканират върху Бекманов спектрофотометър и тези, които показват абсорбционни максимуми при 236 nm, с рамена при 229 nm и 245 nm, се събират и концентрират при понижено налягане. pH на концентрата се регулира до 6,5 с 2М калиев хидроокис и активните компоненти се екстрахират с етилацетат. Органичният слой се суши и остатъкът се разтваря в 0,3 ml метанол. Метаноловият разт6 лизително 5,0 ml/ от тази колба се използва за инокулиране на епруветка с полегат агар, съдържаща среда Д. Среда Д има следния вор се хроматографира, както е описано погоре, и рециркулира. Фракциите, съдържащи по-рано елуиращият компонент, се събират, концентрират се до воден разтвор и се екстрахират с хлороформ. Хлороформовият остатък се разтваря в метанол и разтворителят се изпарява под азот. Получават се 3,5 mg сух продукт, който се идентифицира като отворен лактон. Фракциите, съдържащи втория компонент, се събират и се екстрахират с хлороформ, както е описано по-горе. Получават се 0,87 mg сух продукт, който се идентифицира като лактон.
Пробите се изпращат за биоанализ.
Пример 3. Най-добрият метод за ферментация на MF-4833
Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp.MF-4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в 250 милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 48 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Две 250-милилитрови Ерленмайерови колби, всяка съдържаща по 40 ml от среда Г, се инокулират с 2 ml на колба от прораснала култура от колбата за посявка. Среда Г има следния състав:
Среда Г лактоза 20g барда /джибри/ 15g автолизирани дрожди 5g дестилирана вода 1000 ml pH 7,0 с NaOH
Тези две инокулирани колби се инкубират в продължение на 96 h при температура 28°С върху клатачка със 150 o6./min/5,08 cm амплитуда/. След 96 h инкубиране съдържанието на тези две колби се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общият добив в тези колби е 1450-2000 единици/ml.
Пример 4. Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp. MF-4845 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в Ерленмайерова колба /колба за посявка №1/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 до 48 h при температура 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Порция /приб състав:
Среда Д дрождев екстракт 4g малцов екстракт 10g декстроза 4g агар 20g дестилирана вода 1000 ml pH 7,0 с NaOH
Инокулираната епруветка с полегат агар се инкубира в продължение на 11 дни при стайна температура. След това се съхранява при 60°С в продължение на 3-4 месеца. Порция от съдържанието на този полегат агар се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка №2/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Шест Ерленмайерови колби, всяка от по 250 ml /колби за посявка №3/, съдържащи по 40 ml от среда В, се инокулират с 2 ml на колба от прорасналата култура от колба за посявка №2. Тези 6 колби се инкубират в продължение на 48 h при 28°С върху клатачка с 220 об./min/ 5,08 cm амплитуда/. Други шест Ерленмайерови колби с обем 2 1, съдържащи по 500 ml от среда Е, се инокулират със съдържанието на колба за посявка №3. Среда Е има следния състав:
Среда Е
царевичен извлек 15 g
СРС нишесте 20 g
царевично брашно 1 g
соево брашно 4 g
глюкоза 5 g
соево масло 2,5 g
/nh4/2so4 4 g
кн2ро4 0,3 g
СаСО3 6 g
дестилирана вода 1000
pH 6,7 с NaOH
Инокулираните колби се инкубират в продължение на 11 дни без разбъркване, при температура 28°С. След 11 дни хранителната среда се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общата производител7 ност /добив/ в тези колби е 1231 единици/ml.
Пример 5. Най-добър метод за ферментация с MF-4845
Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus, MF-4845, се отваря асептично и съ- 5 държанието й се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 30 h при температура 28°С върху клатачка с 220 об./min/ 10 5,08 cm амплитуда/. Друга Ерленмайерова колба от 250 ml, съдържаща 40 ml от среда Ж, се инокулира с 2 ml от прорасналата култура от колбата за посявка. Среда Ж има следния състав: 15
Състав Ж
декстроза 45 g
пептонизирано мляко 24 g
автолизирани дрожди 2,5 g
полигликол Р2000 2,5 ml
дестилирана вода 1000 ml
pH 7,0 с NaOH
Тази инокулирана колба се инкубира 120 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 ^5 cm амплитуда/. След 120 h инкубиране съдържанието на колбата се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общата производителност в колбата е 21,500 единици/ml.
Пример 6. 30
35
5 g
40 g
40 g
10 g
10 ml 40
1000 ml
А. Ферментация с MF-4833 в по-големи количества /в производствени условия/. Средата, която се използва във всеки етап на ферментацията съдържа: царевичен извлек доматена паста овесено брашно глюкоза разтвор на микроелементи дестилирана вода pH 6,8 с NaOH
Разтворът на микроелементи съдържа: FeSO4.7H2O 1 g
MnSO4.4H2O 1 g 45
CuC12.2H2O 25 mg
CaCl2 100 mg
H3BO4 56 mg
/NH4/6Mo7O24.4H2O 19 mg
ZnSO4.7H2O 200 mg
дестилирана вода 1000 ml
Всички среди се проверяват за стерилност преди да бъдат инокулирани с микроорганизми.
Ерленмайерова колба от 250 ml се зарежда с 40 ml от средата и със съдържанието на една ампула с лиофилизиран организъм MF-4833. След това се разклаща на ротационна клатачка с 220 об./min. Нови колби се зареждат с 40 ml среда и с по 1 ml от съдържанието на първата колба и се разклащат допълнително още 24 h при температура 28°С. Двулитрова колба се зарежда с 400 ml среда и 10 ml от ферментационна смес за втори етап на развитие, след което се разклаща в продължение на 24 h при 28°С.
Ферментационен съд /ферментатор/ от неръждаема стомана с обем 756 1 се зарежда с 501 1 от среда, съдържаща:
лактоза барда /джибри/ автолизирани дрожди полигликол Р2000 pH 7,0.
% тегл./об.
1,5 % тегл./об.
0,5 % тегл./об.
0,25 % тегл./об.
Провежда се стерилизация в продължение на 15 min при 121°С. Добавя се 1 1 от културата от третия стадий на развитие по-горе и сместа се инкубира при 130 об./min при 28°С в продължение на 96 h, като се подава поток от въздух 0,28 m3/min.
Б. Изолиране на MSD 803.
Към цялата хранителна среда /415,8 1 от нея/ от културата MF-4833, описана погоре, се прибавят около 17 kg спомагателно филтърно вещество-силициев двуокис и сместа се филтрува през 46-сантиметрова филтърпреса. pH на избистрения филтрат се променя от 6,6 на 4,0 чрез внимателно добавяне на 450 ml концентрирана солна киселина. След това филтратът се екстрахира чрез разбъркване с около една трета от обема /137 1/ етилацетат. След разделяне горният слой разтворител се отделя и водната фаза се екстрахира отново с етилацетат /144 1/ по същия начин. След разделяне двата екстракта се събират и се промиват чрез разбъркване с около 45,4 J вода. След разделянето етилацетатният разтвор се концентрира под вакуум при температура под 30°С първоначално в казан с разбъркване и след това в ротационен вакуумизпарител, до остатъчен обем малко по-малко от 3,78 1.
Приблизително 3800 ml от концентрирания етилацетатен разтвор от горната екстракция се концентрират допълнително в ротационен изпарител /40°С баня, с въздушно охлаждане 10 mm/ до получаване на сироп, след което се концентрира още два пъти след добавяне на около 1 1 метиленхлорид на две порции, за да се освободи сиропът от полярния разтворител. Накрая се получават около 300 ml масло, което съдържа около 250 g твърдо вещество, определено чрез сухото му тегло, което се допълва до около 750 ml със смес етилацетатметиленхлорид /30/ 70; об./об./. 200 g силикагел се добавят, размесват се, като се получава суспензия. Тази суспензия се нанася на слой от най-горната част на колона с пълнеж с размери 14 х 36 cm, която предварително е запълнена с 2,5 kg от същия силикагел в обем от 7,5 1 под формата на суспензия в същата система от разтворители. Проявяването със същия разтворител продължава, докато се отведат 3 1 от напускащото вещество като първа фракция.
След това започва проявяване с етилацетат-метиленхлорид /50/50; об./об./ и се отвеждат 800 ml фракции. След като се отделят 12 фракции, започва елуиране със 100 % етилацетат. А след отделянето на още седем фракции започва елуиране със 100 % ацетон. Фракции от 4 до 24 включително се изследват за биоактивност в тест за преценяване способността им да инхибират HMG-CoA редуктаза, така както е описано в пример 1. Най-висока активност се установява за фракция 8. Тя се концентрира до масло за по-нататъшно пречистване; сухото й тегло е 9,0 g.
Фракция 8, отделена от колоната със силикагел, се обработва с 50 ml метиленхлорид и се филтрува и изсушената утайка от филтърпресата тежи 4,9 g. Филтратът се пропуска в колона с вътрешен диаметър 5,1 cm и с дължина 1 т, запълнена със Sephadex LH-20, набъбнал декстранов гел /Pharmacia/ и калибрирана с метиленхлорид и колоната се елуира с метиленхлорид при скорост 15 ml/min. MSD 803 се елуира в обемите на колоната между 0,64 и 0,81. Разтворителят се отделя от този пик, като оставя бледокафяв остатък, който тежи приблизително 0,290 g. 213 mg от този остатък се поемат от 1,5 ml CH2C12-CH3CN /6535/ и се пропускат през предварително запълнена и калибрирана колона със силикагел /ЕМ LOBAR размер В/. Следва елуиране с CH2C12-CH3CN /65-35/ при скорост 5 ml/min. След изпаряване на разтворителя от пика, при който се отмиват между 235 и 360 ml от елуата, остават 121 mg кристален продукт с т.т. 155160°С. Високоефективна тънкослойна хроматография на това вещество върху EM RP 18 аналитична колона с обратна фаза /Е.Merck HIBAR II, кат.№906046/, като се използва смес от 0,05 М натриев фосфат, pH 3,0-ацетонитрил /45-55/ като елуент при скорост 2 ml/ min, показва характерен УВ абсорбционен пик при 11 min време на елуиране.
mg от това вещество се прекристализират от 0,6 ml абсолютен етанол, след това още веднъж от 0,4 ml от същия разтворител и се получават след сушене в продължение на една нощ в ексикатор с Р2О3 40 mg бели зърнести кристали. Аналитична високоефективна тънкослойна хроматография върху системата, описана по-горе, дава единичен добре изразен пик при 11 min време на елуиране. След понататъшна кристализация се получава вещество с т.т.170-171°С.
Продуктът е идентифициран спектрално и с други анализи като лактонна форма на MSD 803. Това вещество в тест ин витро по отношение на HMG-CoA редуктаза /съгласно пример 1/ дава за 1С50 стойност от 0,01 pg/ml.
Пример 7. Соли на MSD 803.
Към разтвор на 40 mg от продукта от пример 6 в 2 ml етанол се добавя 1 ml воден разтвор на NaOH/lO* mol; 1 еквивалент/. След като престои 1 h при стайна температура сместа се суши до сухо във вакуум и се получава натриевата сол на свободната киселинна форма на М 803.
По подобен начин се получава калиевата сол, при което се използва 1 еквивалент калиев хидроокис или калциевата сол, като се използва половин еквивалент СаО. Могат да се получат и други фармацевтично приемливи соли по този начин, като се използват еквивалентни количества от подходящи основи.
Пример 8. Получаване на свободна хидроксикиселина на MSD 803
Натриевата сол, получена в пример 7, се разтваря отново в 2 ml смес етанол-вода /1:1/ и се прибавят 10 ml 0,1Ν солна киселина и отделената хидроксикиселина се екстрахира с етилацетат. Последният се промива с вода, суши се и се отделя във вакуум с баня, чиято

Claims (1)

  1. Патентни претенции
    Вещества, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода
    Aspergillus, в културална среда, съдържаща съединение, обозначено като MSD 803, което има следната лактонова структура температура не надхвърля 30°С. Хидроксикиселинното производно бавно се превръща отново в лактон при стоене.
    Пример 9. Към разтвор на 4 mg от продукта, получен съгласно пример 6, в 1 ml 5 абсолютен етанол се прибавят 0,1 ml 0,1 М натриев етилат в абсолютен етанол. Този разтвор се оставя да престои при стайна температура в продължение на 1 h, след което се разрежда с вода и се екстрахира двукратно с вода. След 10 това етилацетатът се суши над безводен натриев сулфат и се отделя във вакуум, като се получава етиловият естер на MSD 803.
    По подобен начин, като се използват еквивалентни количества от метанол, пропанол, 15 бутанол, изобутанол, трет.-бутанол, амилов алкохол, изоамилов алкохол, 2-диметиламиноетанол, бензилов алкохол, фенетанол, 2-ацетамидоетанол и други такива, се получават съответните естери, 20
    както и свободната хидроксикиселинна форма на това съединение, като заедно със солите и естерите на киселинната форма тези съединения образуват клас от високоактивни хипохолестеринови и хиполипемични медикаменти.
BG096109A 1979-06-15 1992-03-19 Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им BG61205B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/048,946 US4231938A (en) 1979-06-15 1979-06-15 Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61205B2 true BG61205B2 (bg) 1997-02-28

Family

ID=21957296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG096109A BG61205B2 (bg) 1979-06-15 1992-03-19 Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4231938A (bg)
JP (2) JPS5816875B2 (bg)
KR (1) KR830002438B1 (bg)
BG (1) BG61205B2 (bg)
NO (1) NO1994002I1 (bg)
ZA (1) ZA803545B (bg)

Families Citing this family (489)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294846A (en) * 1979-09-21 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation
US4282155A (en) * 1980-02-04 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4293496A (en) * 1980-02-04 1981-10-06 Merck & Co., Inc. 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones
US4351844A (en) * 1980-02-04 1982-09-28 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
PT72394B (en) * 1980-02-04 1982-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Ｍｂ−５３０ａ誘導体
JPS56150037A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
US4420491A (en) * 1980-05-28 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4432996A (en) * 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
US4343814A (en) * 1980-11-17 1982-08-10 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
JPS57144279A (en) * 1981-03-02 1982-09-06 Sankyo Co Ltd Dihydro ml-236b and dihydro mb-530b and derivative thereof
US4387242A (en) * 1981-08-21 1983-06-07 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
US4376863A (en) * 1981-08-21 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
US4503072A (en) * 1982-12-22 1985-03-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4582915A (en) * 1983-10-11 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Process for C-methylation of 2-methylbutyrates
US4584389A (en) * 1983-10-11 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
US5208258A (en) * 1985-10-11 1993-05-04 The Regents Of The University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US4950775A (en) * 1985-10-11 1990-08-21 University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US4738982A (en) * 1986-04-28 1988-04-19 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5116870A (en) * 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
USRE36481E (en) * 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
JPS6334525U (bg) * 1986-08-26 1988-03-05
US4678806A (en) * 1986-09-02 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4719229A (en) * 1987-05-13 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic agents
US4782084A (en) * 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US5595734A (en) * 1988-04-06 1997-01-21 Alfacell Corporation Compositions comprising ONCONASE (tm) and lovastatin
US5075327A (en) * 1988-08-10 1991-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
JPH0251582A (ja) * 1988-08-12 1990-02-21 Kyokado Eng Co Ltd 地盤注入用薬液
DK483689A (da) * 1988-10-03 1990-04-04 Glaxo Group Ltd Imidazolderivater
US5200549A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 Hoffman-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5073568A (en) * 1988-11-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5021451A (en) * 1988-11-14 1991-06-04 Hoffman-La Roche Inc. Method for inhibiting hyperproliferative diseases
US5376383A (en) * 1988-11-21 1994-12-27 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels
US5260305A (en) * 1988-12-12 1993-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination
AU618158B2 (en) * 1989-01-07 1991-12-12 Bayer Aktiengesellschaft New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
JPH02229630A (ja) * 1989-03-01 1990-09-12 Kyodo Kumiai F I T 金型
JPH02148727U (bg) * 1989-04-27 1990-12-18
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5145959A (en) * 1989-07-18 1992-09-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4970221A (en) * 1989-07-28 1990-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
US5173487A (en) * 1989-11-13 1992-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5264455A (en) * 1990-07-06 1993-11-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
US5202029A (en) * 1991-03-13 1993-04-13 Caron Kabushiki Kaisha Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
US5151365A (en) * 1991-03-18 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Culture of Asperigillus versicolor and mutants thereof
US5250435A (en) * 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5364948A (en) * 1991-08-02 1994-11-15 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride
EP0526936A3 (en) * 1991-08-02 1993-05-05 Merck & Co. Inc. Cholesterol-lowering agents
US5286746A (en) * 1991-12-20 1994-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
HU208997B (en) * 1992-06-17 1994-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Microbiological method for producing mevinoline
JP3233476B2 (ja) * 1992-10-22 2001-11-26 社団法人北里研究所 Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
US6190894B1 (en) 1993-03-19 2001-02-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function
SI9300303A (en) * 1993-06-08 1994-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for isolation of hypolipemic effective substance
US5409820A (en) * 1993-08-06 1995-04-25 Apotex, Inc. Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii
JPH09504436A (ja) * 1993-11-02 1997-05-06 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トリオールポリケチドシンターゼをコードするｄｎａ
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
IL110943A (en) * 1994-09-13 1997-02-18 Univ Ramot Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders
US5730992A (en) * 1994-09-13 1998-03-24 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development, Ltd. Compositions for the treatment of skin disorders
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
US5674488A (en) * 1994-10-07 1997-10-07 Reich; John J. Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
US6046022A (en) 1996-09-30 2000-04-04 Peking University Methods and compositions employing red rice fermentation products
US7238348B2 (en) * 1996-09-30 2007-07-03 Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
JP2001511799A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
ATE327340T1 (de) * 1997-02-20 2006-06-15 Dsm Ip Assets Bv Fermentative herstellung von wertstoffen in industriellem umfang durch verwendung von chemisch definierten media
EP0877089A1 (en) 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
KR100234976B1 (ko) * 1997-08-01 1999-12-15 김충환 세룰레닌 및 엘-메치오닌 유사체에 동시 내성을 갖는 아스퍼질 러스속 미생물 및 그를 이용한 메비놀린산의 제조방법
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6432931B1 (en) 1998-06-24 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US5985907A (en) * 1998-08-12 1999-11-16 Health Research, Inc. Method for inhibiting growth of methanogens
EP1121129B1 (en) 1998-09-17 2008-09-03 Bristol-Myers Squibb Company METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND ASSOCIATED COMBINATIONS
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
SI20072A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
HK1042856B (zh) 1998-11-20 2007-07-27 Skyepharma Canada Inc. 可分散的磷脂稳定的微粒
US6391583B1 (en) * 1998-12-18 2002-05-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of producing antihypercholesterolemic agents
US6562860B1 (en) * 1998-12-23 2003-05-13 G. D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
US6489366B1 (en) * 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
CZ20012341A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Corparate Patent Department Kombinace inhibitorů transferoního proteinu cholesterylesterů a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
ATE242008T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
PL348508A1 (en) 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
ES2200588T3 (es) 1998-12-23 2004-03-01 G.D. Searle Llc Combinacion de inhibidores del transporte de oxido biliar ileal y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
CN1342091A (zh) * 1998-12-23 2002-03-27 G.D.瑟尔有限公司 心血管指征的联合用药
US6323021B1 (en) 1999-01-15 2001-11-27 Industrial Technology Research Institute Mutant strain of penicillium citrinum and use thereof for preparation of compactin
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
NZ517468A (en) * 1999-08-30 2004-02-27 Aventis Pharma Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
JP2003509478A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 エモリー・ユニバーシティ 血小板関連障害を処置する方法および組成物
US6372462B2 (en) 1999-10-15 2002-04-16 Medmyco Ltd. Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms
AU8030900A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Lactonization process
KR100342789B1 (ko) 1999-10-29 2002-07-04 김용규 니스타틴에 내성을 갖는 아스퍼질러스속 미생물 및 그를 이용한 트리올 헵타노익산의 제조방법
DE60138535D1 (de) 2000-02-04 2009-06-10 Children S Hospital Res Founda Verwendung von lysosomal acid lipase zur behandlung von atherosklerose und ähnlichen krankheiten
JP2003528830A (ja) 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
IN192861B (bg) 2000-06-30 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
AU2002211462A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-22 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
AU9422101A (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Nissan Chemical Ind Ltd Preventives and remedies for complications of diabetes
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
EP1379259A1 (en) * 2001-04-18 2004-01-14 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
EP1390030A1 (en) * 2001-05-31 2004-02-25 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
RU2192856C1 (ru) * 2001-07-05 2002-11-20 Закрытое акционерное общество "ВЕРОФАРМ" Гипохолестеринемическое средство
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2005514337A (ja) * 2001-10-18 2005-05-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用
WO2003040127A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
KR20050044352A (ko) * 2001-11-09 2005-05-12 아테로제닉스, 인코포레이티드 심혈관 병리의 역전 및 예방 방법
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US6696473B2 (en) * 2001-12-21 2004-02-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Heterocyclic modulators of nuclear receptors
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
MXPA04006255A (es) 2002-01-17 2004-09-27 Pharmacia Corp Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato.
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
KR100379075B1 (en) * 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
WO2003086395A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005528400A (ja) * 2002-04-16 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN102533972B (zh) 2002-05-09 2014-07-02 布赖汉姆妇女医院 作为心血管病的标志和治疗靶的1l1rl-1
JP4478563B2 (ja) * 2002-05-14 2010-06-09 プレゼント インヴェストメンツ エルエルシー 送信信号の形成方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003103632A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
JP2006506464A (ja) * 2002-07-23 2006-02-23 ニュートリノヴァ ニュートリション スペシャリティーズ アンド フード イングリーディエンツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 食事性繊維およびコレステロール低下物質で造られたコレステロール低下剤
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
WO2004037181A2 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1562555A2 (en) * 2002-10-24 2005-08-17 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
EP1585500B8 (en) 2002-12-20 2017-07-26 Auritec Pharmaceuticals Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004096278A1 (ja) * 2003-04-28 2004-11-11 Sankyo Company, Limited アディポネクチン産生増強剤
WO2004096276A1 (ja) * 2003-04-28 2004-11-11 Sankyo Company, Limited 糖取り込み能増強剤
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
KR20070094805A (ko) * 2003-06-18 2007-09-21 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1673336B1 (en) 2003-08-21 2014-06-04 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
EP1675619A4 (en) * 2003-09-29 2010-10-06 Palmetto Pharmaceuticals Llc EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
EP1680099B1 (en) * 2003-11-07 2009-04-15 JJ Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
DK1689757T3 (en) * 2003-11-12 2014-12-08 Sino Med Internat Alliance Inc HETEROCYCLIC DRY ACID COMPOUNDS
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
BRPI0416639A (pt) 2003-11-19 2007-01-16 Metabasis Therapeutics Inc tiromiméticos contendo fósforo
TW200526596A (en) * 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
WO2005053683A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
CN1894221B (zh) * 2003-12-02 2012-08-08 特瓦制药工业有限公司 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品
US20070099891A1 (en) * 2003-12-17 2007-05-03 Kouichi Kino Medicinal compositions and combinations
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
EP1697338A2 (en) * 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
WO2005079846A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Racタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
CA2910191C (en) 2004-03-05 2022-03-08 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
JP2007529554A (ja) * 2004-03-19 2007-10-25 プロ−ファーマシューティカルズ，インク． 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法
BRPI0418644A (pt) * 2004-03-30 2007-05-29 Lupin Ltd processo para a preparação de um composto
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
EP1748761A4 (en) * 2004-05-27 2011-10-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
JP2008505975A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 フェノミックス コーポレーション 制約されたシアノ化合物
CA2573857A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US20110217412A1 (en) * 2004-07-30 2011-09-08 Jinis Biopharmaceuticals Co. Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same
KR100637762B1 (ko) * 2004-07-30 2006-10-23 주식회사 지니스 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
AU2005271413A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
NZ552390A (en) * 2004-08-06 2010-01-29 Transform Pharmaceuticals Inc Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20060058261A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Andre Aube Chitin derivatives for hyperlipidemia
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
ES2439229T3 (es) 2004-10-06 2014-01-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevancia de niveles logrados de marcadores de inflamación sistémica tras el tratamiento
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
WO2006046593A1 (ja) * 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
EP1817010A4 (en) * 2004-11-22 2009-06-17 Dexcel Pharma Technologies Ltd CONTROLLED ABSORPTION OF STATINS IN THE INTESTINE
JP2008523065A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド エストロゲン受容体モジュレーター
US7816347B2 (en) * 2004-12-15 2010-10-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7238702B2 (en) * 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
TWI353981B (en) * 2005-02-22 2011-12-11 Teva Pharma Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
CN101128200A (zh) 2005-03-02 2008-02-20 默克公司 抑制组织蛋白酶k的组合物
EP1863449A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006125304A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Liponex, Inc. Pharmaceutical compositions for treating or preventing coronary artery disease
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
EP1890691A2 (en) 2005-05-31 2008-02-27 Mylan Laboratories, Inc Compositions comrising nebivolol
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1910308B1 (en) 2005-06-27 2014-09-03 Exelixis Patent Company LLC Imidazole based lxr modulators
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
CN101500555A (zh) * 2005-08-04 2009-08-05 变换药品公司 包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法
EP1805148A2 (en) * 2005-08-16 2007-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
JP2009511634A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物において高脂血症に関連する障害を治療する方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090018118A1 (en) * 2005-12-29 2009-01-15 Uros Urleb Heterocyclic compounds
JP2009523177A (ja) * 2006-01-11 2009-06-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１調節因子、並びに糖尿病および関連症状の治療におけるその使用
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2569776A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-17 Kos Life Sciences, Inc. Low flush niacin formulation
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
HUE035654T2 (en) 2006-04-19 2018-05-28 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods for inhibiting CSF-1R signaling
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
EP2021014A1 (en) 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
EP2924440A3 (en) 2006-06-07 2016-03-09 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
JPWO2008001499A1 (ja) 2006-06-29 2009-11-26 興和株式会社 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2532595T3 (es) 2006-08-30 2015-03-30 Kyushu University, National University Corporation Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
EP2079448A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-22 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2007338625A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a MTP inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
PL2805945T3 (pl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) - (parp)
ES2319029B1 (es) * 2007-02-09 2010-02-10 Universidad De Almeria Proceso para la produccion en continuo de lovastatina.
WO2008106227A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Concourse Health Sciences Llc Isomers of inositol niacinate and uses thereof
EP2132177B1 (en) 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
US20080227846A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
AP2009005026A0 (en) * 2007-04-09 2009-12-31 Scidose Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
EP2541254B1 (en) 2007-04-18 2014-11-12 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP4896220B2 (ja) 2007-04-27 2012-03-14 国立大学法人九州大学 肺疾患治療薬
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008144062A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
EP2166843A4 (en) 2007-06-01 2010-08-11 Univ Princeton TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLISMS
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
EP2173717B9 (en) * 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
KR20100055536A (ko) * 2007-09-20 2010-05-26 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ１１９ 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
WO2009089545A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8420114B2 (en) 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
AU2010229653A1 (en) 2009-03-27 2011-10-20 Astrazeneca Ab Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
NZ596330A (en) 2009-05-28 2013-07-26 Exelixis Patent Co Llc Lxr modulators
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
NZ599343A (en) 2009-10-14 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CA2780939C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
CN104825417A (zh) 2009-11-13 2015-08-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011074690A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Kyoto University Pharmaceutical composition for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP2013522292A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド インダゾール化合物およびそれらの使用
SG10201502031XA (en) 2010-03-31 2015-05-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
SG184463A1 (en) 2010-04-08 2012-11-29 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2590634B1 (en) 2010-07-09 2016-03-09 BHV Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
DK2670486T3 (en) 2011-01-31 2016-05-17 Cadila Healthcare Ltd TREATMENT FOR LIPODYSTROPHY
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
CA2831730A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2597092A1 (en) 2011-11-24 2013-05-29 Sterling Biotech Limited A process for purification of lovastatin
CA2865796A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
EP2809319B1 (en) 2012-02-02 2018-04-18 The University of Sydney Improvements in tear film stability
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
SG11201406719UA (en) 2012-05-10 2014-11-27 Bayer Pharma AG Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
CA2873214C (en) 2012-05-11 2021-02-16 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
AU2013296803B2 (en) 2012-08-01 2018-03-08 Eric Ostertag Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
CN102875505B (zh) * 2012-08-02 2015-08-05 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种美伐他汀的提取精制工艺
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
JP6218084B2 (ja) 2012-10-04 2017-10-25 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
DK3489226T3 (da) 2012-11-20 2021-04-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Hæmmere for natriumglucose-cotransporter 1
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
EP2968275B1 (en) 2013-03-15 2017-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Lxr modulators
CN105517536B (zh) 2013-03-21 2019-08-16 优普顺药物公司美国分部 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
EA201592020A1 (ru) 2013-04-22 2016-05-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новая композиция для неалкогольной жировой болезни печени (нажбп)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (bg) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2692799C2 (ru) 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
CA2927920A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
JP6536871B2 (ja) 2013-12-02 2019-07-03 国立大学法人京都大学 Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法
WO2015108988A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
EP3194024B1 (en) 2014-09-15 2020-08-05 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP4218812A1 (en) 2015-02-27 2023-08-02 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US10987670B2 (en) 2015-04-14 2021-04-27 President And Fellows Of Harvard College Electrode array for vortex-assisted electroporation
CA2982427A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
MX2018005035A (es) 2015-10-27 2018-09-06 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Formulaciones de liberacion sostenida de anestesicos locales.
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
MX382765B (es) 2016-12-09 2025-03-13 Zydus Lifesciences Ltd Tratamiento para la colangitis biliar primaria.
US20200129440A1 (en) 2017-01-23 2020-04-30 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel
EP3630185A4 (en) 2017-05-30 2020-06-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
ES2921205T3 (es) 2017-11-02 2022-08-19 Consejo Superior Investigacion Uso de estatinas para superar la resistencia a los antibióticos betalactámicos en especies bacterianas que sintetizan isoprenoides mediante la ruta de síntesis de mevalonato
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020005807A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
EP3824912A4 (en) 2018-07-19 2022-04-20 Kyoto University PLATEFORM CARTILAGE DERIVED FROM PLURIPOTENTS STEM CELLS AND METHODS FOR PRODUCTION OF PLATEFORM CARTILAGE
KR20210034039A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 아스트라제네카 아베 다파글리플로진을 사용하는 HFpEF의 치료 방법 및 이를 포함하는 조성물
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
AU2019317549A1 (en) 2018-08-07 2021-02-25 Msd International Gmbh PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
EP3900787A4 (en) 2018-12-21 2022-02-23 Kyoto University Lubricin-localized cartilage-like tissue, method for producing same and composition comprising same for treating articular cartilage damage
WO2020140098A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
KR20210116548A (ko) 2019-01-18 2021-09-27 아스트라제네카 아베 Pcsk9 억제제 및 이의 이용 방법
JP2022529341A (ja) 2019-04-19 2022-06-21 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 化合物の結晶形、および化合物の結晶形を生成する方法
JP7621979B2 (ja) 2019-05-27 2025-01-27 イマティクス ユーエス，アイエヌシー． ウイルスベクターおよびその養子細胞療法における使用
US20230108452A1 (en) 2019-12-17 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
WO2021126728A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4108260A4 (en) 2020-02-21 2024-03-06 JSR Corporation Composition for alleviating pulmonary hypertension, method for predicting prognosis of pulmonary hypertension, method for assisting in determining severity of pulmonary hypertension, and method for assisting in diagnosing pulmonary hypertension
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
AU2024228641A1 (en) 2023-03-02 2025-07-24 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases
WO2025196155A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196153A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196154A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (bg) * 1974-06-07 1981-03-18
US4049495A (en) * 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
NO1994002I1 (no) 1994-07-01
JPS57163374A (en) 1982-10-07
KR830002876A (ko) 1983-05-31
ZA803545B (en) 1982-01-27
US4231938A (en) 1980-11-04
JPS568689A (en) 1981-01-29
KR830002438B1 (ko) 1983-10-26
JPS5816875B2 (ja) 1983-04-02
JPS6366306B2 (bg) 1988-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61205B2 (bg) Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им
US4294926A (en) Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US5026554A (en) Method of inhibiting fungal growth using squalene synthetase inhibitors
US4319039A (en) Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4342767A (en) Hypocholesteremic fermentation products
CA1161380A (en) Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
KR100333017B1 (ko) 폴리사이클릭구충제,이의제조방법,이의제조용균주및이를포함하는조성물
US5055487A (en) Novel anti-fungal compounds
US5102907A (en) Novel squalene synthetase inhibitors
AU640756B2 (en) 2,8-dioxabicyclo(3,2,1)octane derivatives,their production from cultures of MF 5447 and MF 5466 and their use as anti hyper cholesterolemics
JPH023623A (ja) 抗高コレステロール血症剤
US5132320A (en) Squalene synthetase inhibitors
EP0475706A1 (en) Novel squalene synthetase inhibitors
NO304600B1 (no) Kjemiske forbindelser benevnt "Leustroducsiner", fremgangsmÕte til fremstilling derav, samt farmas°ytisk preparat
KR20010033413A (ko) 신규 케이에프-1040 물질 및 그 제조법
US5254727A (en) Acyclic tricarboxylic acid compounds
JP5619001B2 (ja) ストレプトスピロール誘導体
CA2543629A1 (en) 2-phenyl-benzofuran derivatives, method for the production thereof and their use
US5270332A (en) Cholesteral lowering agents
CN100500668C (zh) 格尔德霉素衍生物及其制备方法和制备药物的用途
US5091413A (en) Antibiotic agent
US6365571B1 (en) FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient
US7148254B2 (en) 2-Phenylbenzofuran derivatives, a process for preparing them, and their use
EP0371762A2 (en) New platelet activating factor antagonists, named "the phomactins", their preparation and use
SU1253432A3 (ru) Способ получени оксикислот или их лактонов