DE69622731T2

DE69622731T2 - Tetrahydrochinoline als nmda antagonisten

Info

Publication number: DE69622731T2
Application number: DE69622731T
Authority: DE
Inventors: Barbara Bertani; Romano Di Fabio; Simone Giacobbe; Fabrizio Micheli
Original assignee: GlaxoSmithKline SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2003-02-20
Anticipated expiration: 2016-09-27
Also published as: CN1130346C; NO981396L; AU7214896A; JPH11512728A; PL186781B1; SI0854867T1; KR19990063850A; PL325966A1; JP4108123B2; ATE221520T1; EP0854867B1; ES2180799T3; PT854867E; MX9801967A; HUP9900040A3; NZ319596A; KR100464895B1; TW460465B; AP9801212A0; AP876A

Description

Diese Erfindung betrifft 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft sie 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Derivate, die wirksame und spezifische Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren (Erreger-Aminosäuren) sind.
Carling et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 13, 5. 65-70, 1993 lehrt 4-substituierte 2-Carboxytetrahydrochinoline mit guter Affinität in vitro für den Glycin-Modulationsort des NMDA-Rezeptorkomplexes, aber bestenfalls einer nur schwachen Aktivität in vivo. Insbesondere lehrt es, daß solche Derivate, die in der 4-Position mit der Gruppe CH&sub2;CO&sub2;H oder CH&sub2;CONHPh substituiert sind, nur eine geringe oder keine Aktivität in vivo bei systemischer Verabreichung (ip) haben.
Wir haben eine neue Gruppe von 4-substituierten 2-Carboxytetrahydrochinolin-Derivaten gefunden, die nicht nur eine gute Affinität in vitro für den Strychnin-unempfindlichen Glycin-Bindungsort haben, der mit dem NMDA- Rezeptorkomplex verbunden ist, sondern ebenfalls bei intravenöser Verabreichung (iv) eine gute Aktivität in vivo.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
oder ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester davon bereit, worin R eine Gruppe darstellt, die aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, SO&sub2;R&sub2; oder COR&sub2; ausgewählt ist, worin R&sub2; Hydroxy, Methoxy, Amino, Alkyamino oder Dialkylamino darstellt; m 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;
R&sub1; Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Halogen oder (CH&sub2;)nR&sub3; darstellt, worin R&sub3; Hydroxy, COR&sub4;, NR&sub5;R&sub6;, NHCOR&sub7; oder NHCONR&sub8;R&sub9; ist;
R&sub4; eine Alkoxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt;
R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellen oder
R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische heterocyclische Gruppe darstellen;
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe darstellt;
R&sub8; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt;
R&sub9; Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, heterocyclische oder Cycloalkyl-Gruppe darstellt; und
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die exocyclische Doppelbindung in der trans-Konfiguration (E).
Zur Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindung der Formel (I) physiologisch akzeptable davon sein. Andere Salze können jedoch nützlich in der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder von physiologisch akzeptablen Salzen davon sein. Daher schließen, wenn nichts anderes angegeben wird, Verweise auf Salze sowohl physiologisch akzeptable Salze als auch nicht-physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) ein. Geeignete physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Erfindung schließen Basenadditionssalze und gegebenenfalls Säureadditionssalze ein. Geeignete physiologisch akzeptable Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) schließen Alkalimetall- oder Alkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesium- und Ammoniumsalze, die mit Aminosäuren (z. B. Lysin und Arginin) und organischen Basen (z. B. Procain, Phenylbenzylanmin, Ethanolamin, Diethanolamin und N-Methylglucosamin) gebildet werden, ein.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder Salze davon können Solvate bilden (z. B. Hydrate), und die Erfindung schließt alle solche Solvate ein.
Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die Basenadditionssalze davon, z. B. das Natriumsalz, wurden mit einem vorteilhaften Löslichkeitsprofil in Wasser aufgefunden.
Der Begriff Alkyl, wie hier verwendet als Gruppe oder Teil einer Gruppe, bezeichnet eine lineare oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei Beispiele für solche Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl einschließen. Der Begriff gegebenenfalls substituiertes Alkyl wie hier verwendet bezeichnet eine Alkyl-Gruppe wie oben definiert, die mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- und Amino-Gruppen substituiert ist. Der Begriff Halogen bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Der Begriff Aryl bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Gruppe, in der die 5-gliedrige Heteroaryl-Gruppe 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, und die 6-gliedrige Heteroaryl-Gruppe 1 oder 2 Stickstoffatome enthält. Beispiele für geeignete Heteroaryl-Gruppen schließen Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl ein.
Der Begriff gegebenenfalls substituiertes Phenyl bezeichnet eine Phenyl-Gruppe, die mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl oder Methoxycarbonyl.
Der Begriff Cycloalkyl bezeichnet eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder 2-Methylcyclohexyl.
Der Begriff gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bezeichnet 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Beispiele für geeignete Gruppen, die ein einzelnes Heteroatom enthalten, schließen Tetrahydropyranyl, z. B. 4-Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, z. B. 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Piperidinyl, z. B. 4- oder 3-Piperidinyl, und N-substituierte Derivate davon (z. B. N-Alkyl, wie z. B. Methyl oder N-Acyl, wie N-Alkanoyl, z. B. Acetyl, oder N-Alkoxycarbonyl, z. B. Ethoxycarbonyl), Piperidino oder Pyrrolidino ein. Beispiele für geeignete Gruppen, die 2 Heteroatome enthalten, schließen Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino ein.
Wenn R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen, ist dies ein gesättigter 5- bis 7-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff.
Beispiele für solche Gruppen schließen Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperazino oder N-Methylpiperazino ein.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (und zwar das Kohlenstoffatom, das die 2- Position des 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Ringsystems besetzt), und andere asymmetrische Kohlenstoffatome sind in den Gruppen R und R&sub1; möglich. Es ist selbstverständlich, daß alle Enantiomere und Diastereomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Es wird ersichtlich sein, daß die Verbindungen der Formel (I) in vivo durch Metabolismus eines geeigneten Prodrugs erzeugt werden können. Solche Prodrugs schließen z. B. physiologisch akzeptable metabolisch labile Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein. Diese können durch Veresterung gebildet werden, z. B. einer jeden der Carbonsäure-Gruppen in der Stammverbindung der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls mit vorhergehendem Schützen etwaiger anderer reaktiver Gruppen, die im Molekül vorhanden sind, gefolgt von Entschützen, falls erforderlich. Beispiele für solche metabolisch labilen Ester schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester ein, z. B. Methyl- oder Ethylester, substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylester (z. B. Aminoethyl-, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl- oder 2-(4-Morpholino)ethylester) oder Acyloxyalkylester, wie Acyloxymethyl oder Acyloxyethyl, z. B. Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-(1- Methoxy-1-methyl)ethylcarbonyloxyethyl, 1-Benzoyloxyethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethylester, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, 1-(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl oder 1-(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl.
Für Verbindungen der Formel (I) ist m zweckmäßig 1 oder 2, und innerhalb dieser Verbindungen sind jene, in denen R in der 5- und/oder 7-Position ist, bevorzugt.
Die Gruppe R ist zweckmäßig ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor, und bevorzugt ein Chloratom.
Der Substituent R&sub1; kann in der 2-, 3- oder 4-Position im Phenyl-Ring sein. Zweckmäßig ist R&sub1; in der 3- oder 4-Position und ist bevorzugt in der 4-Position. Wenn R&sub1; die Gruppe (CH&sub2;)nR&sub3; ist, ist n zweckmäßig Null, 1 oder 2.
Beispiele für geeignete Gruppen R&sub1; schließen Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Alkoxy, z. B. Methoxy, (CH&sub2;)nCOR&sub4;, worin R&sub4; Amino oder Hydroxyl ist, (CH&sub2;)nNR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; Wasserstoff oder Alkyl ist, z. B. Methyl, Ethyl, oder NR&sub5;R&sub6; einen gesättigten 6-gliedrigen Ring darstellt, der Sauerstoff enthält, z. B. Morpholino, (CH&sub2;)nNHCOR&sub7;, worin R&sub7; Wasserstoff, Alkyl, z. B. Methyl, Isopropyl, Isobutyl, eine Aryl-Gruppe, z. B. Phenyl, oder Pyridyl ist, z. B. 3-Pyridyl, oder (CH&sub2;)nNHCONHR&sub9; ist, worin R&sub9; Wasserstoff, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Methoxy), heterocyclisch, z. B. 4-Tetrahydropyranyl oder Cycloalkyl ist, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, ein. Innerhalb dieser Gruppen von Verbindungen ist n zweckmäßig Null, 1 oder 2. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin m 2 ist und R, das in der 5- und 7-Position ist, Brom ist oder insbesondere Chlor. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R&sub1; Wasserstoff, Chlor, (CH&sub2;)nCOR&sub4;, worin R4 Hydroxyl oder Amino ist und n Null, 1 oder 2 ist, z. B. Carboxymethyl oder Carbamoylmethyl, (CH&sub2;)nNR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff sind oder NR&sub5;R&sub6; ein Morpholino-Gruppe darstellt und n Null, 1 oder 2 ist, z. B. Amino oder Morpholinomethyl, (CH&sub2;)nNHCOR&sub7;, worin R&sub7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, z. B. Methyl, Isopropyl oder Isobutyl, n Null, 1 oder 2 ist, z. B. Acetamido, Acetamidomethyl, Acetamidoethyl, Formamidomethyl, Isobutyrylamino, Isobutyrylaminomethyl, Isobutyrylaminoethyl, 3-Methylbutyrylaminomethyl, oder (CH&sub2;)nNHCONH&sub2; ist, worin n Null, 1 oder 2 ist, z. B. Ureidomethyl.
Spezifische bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
(±)-(E)-4-(4-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-7-Chlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;
(±.)-(E)-5,7-Dibrom-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-4-(4-Amino-phenylcarbamoylmethylen)-5, 7-dichlor-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-4-(3-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-isobutyrylamino-phenylcarbamoylmethylen)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(3-methyl-butyrylamino)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(isobutyrylamino-methyl)- phenylcarbamoylmethylen]-1, 2,3, 4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(ureidomethyl)-phenylcarbamoylmethylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-4-[4-(ACetylamino-methyl)-phenylcarbamoylmethylen]-5,7- dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-formylaminomethyl-phenylcarbamoylmethylen)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-morpholin-4-ylmethyl- phenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-4-[4-(2-Acetylamino-ethyl)-phenylcarbamoylmethylen]-5,7- dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-isobutyrylamino-ethyl)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-4-(4-Carbamoylmethyl-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
(±)-(E)-4-(4-Carboxymethyl-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;
und physiologisch akzeptable Salze, z. B. Natriumsalz, oder metabolisch labile Ester davon.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder physiologisch akzeptable Salze davon sind Antagonisten für Erreger-Aminosäuren. Insbesondere sind sie wirksame Antagonisten am Strychnin-unempfindlichen Glycin-Bindungsort, der mit dem NMDA-Rezeptorkomplex verbunden ist. Als solche sind sie wirksame Antagonisten für den NMDA-Rezeptorkomplex. Diese Verbindungen sind daher nützlich in der Behandlung oder Vorbeugung von neurotoxischer Schädigung oder von neurodegenerativen Erkrankungen. Somit sind die Verbindungen nützlich zur Behandlung von neurotoxischer Verletzung, die Hirnschlag, thromboembolischem Schlag, hämorrhagischem Schlag, zerebraler Ischämie, zerebralem Gefäßspasmus, Hypoglykämie, Anäsie, Hypoxie, Anoxie, perinataler Asphyxie und Herzstillstand folgt. Die Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen wie: Huntingdon- Krankheit, Alzheimers senile Demenz, amyotrophische Lateralsklerose, Acidämie vom Glutarsäure-Typ, Multiinfarkt-Demenz, Status epilepticus, Quetschverletzungen (z. B. Rückenmarksverletzung und Kopfverletzung), durch Virusinfektion induzierte Neurodegeneration (z. B. AIDS, Enzophalopatien), Down-Syndrom, Epilepsie, Schizophrenie, Depression, Angstzustand, Schmerz, neurogene Blase, Reizblasenstörungen, Arzneistoffabhängigkeit, einschließlich Entzugssymptomen von Alkohol, Kokain, Opiaten, Nikotin, Benzodiazepin, und Erbrechen.
Die wirksame und selektive Wirkung der Verbindung der Erfindung am Strychnin-unempfindlichen Glycin-Bindungsort, der am NMDA-Rezeptorkomplex vorhanden ist, kann leicht unter Verwendung herkömmlicher Testverfahren bestimmt werden. So wurde die Fähigkeit zur Bindung am Strychninunempfindlichen Glycin-Bindungsort unter Verwendung des Verfahrens von Kishimoto H. et al., J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024 bestimmt. Die Selektivität der Wirkung von Verbindungen der Erfindung für den Strychninunempfindlichen Glycin-Ort wurde in Untersuchungen an anderen ionotropen bekannten Erreger-Aminosäure-Rezeptoren bestätigt. So wurde gefunden, daß Verbindungen der Erfindung wenig oder keine Affinität für den Kainsäure- (Kainat)-Rezeptor, α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure- (AMPA)-Rezeptor oder am NMDA-Bindungsort zeigen.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß Verbindungen der Erfindung NMDA- induzierte Krämpfe in Mäusen hemmen, wobei das Verfahren von Chiamulera C. et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552 verwendet wurde.
Die Erfindung stellt daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder metabolisch labilen Esters davon zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Medikament zum Entgegenwirken der Effekte von Erreger-. Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex bereit.
Die Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder metabolisch labilen Esters davon zur Herstellung eines Medikaments zum Entgegenwirken der Effekte von Erreger-Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex bereit.
Es wird von den Fachleuten anerkannt werden, daß sich Verweise auf die Behandlung hierin auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung von bestehenden Erkrankungen oder Symptomen erstrecken.
Es wird ferner anerkannt werden, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustandes, dem Verabreichungsweg und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 2 bis 800 mg pro Tag liegen, abhängig vom Verabreichungsweg. So wird eine tägliche Dosis für die parenterale Verabreichung typischerweise im Bereich von 20 bis 100 mg sein, bevorzugt 60 bis 80 mg pro Tag. Zur oralen Verabreichung wird eine tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 200 bis 800 mg sein, z. B. 400 bis 600 mg pro Tag.
Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer einzelnen Dosis oder als unterteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z. B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag.
Obwohl es möglich ist, eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten.
Die Erfindung stellt somit ferner eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen metabolisch labilen Ester davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptable" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
Die Zusammensetzungen der Erfindung schließen jene ein, die in einer Form sind, die speziell zur oralen, bukkalen, parenteralen, Inhalations- oder Insufflations-, Implantations- oder rektalen Verabreichung formuliert sind. Die parenterale Verabreichung ist bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Kieselerde; Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat, oder Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren umhüllt werden. Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als Trockenprodukt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderem geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Solubilisatoren, wie Tenside, z. B. Polysorbate, oder andere Mittel, wie Cyclodextrine; und Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Ascorbinsäure. Die Zusammensetzungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem hinzugegeben Konservierungsmittel angeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
Zur Verwendung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßig in Form einer Aerosol-Spray-Darreichung aus Druckpackungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderer geeigneter Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderer geeigneter Gase, oder aus einem Vernebler abgegeben. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation die Form einer Trockenpulverzusammensetzung annehmen, z. B. einer Pulvermischung aus der Verbindung und einem geeigneten Träger, wie Lactose oder Stärke. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsarzneiform, z. B. in Kapseln oder Kartuschen aus z. B. Gelatine oder Blister-Packungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht wird, angeboten werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z. B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zwischen 0,1 und 99% Wirkstoff, zweckmäßig 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen, enthalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze davon können durch die nachfolgend umrissenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R, m, R&sub1; wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert, wenn nichts anderes angegeben wird.
Verbindungen der Formel (I) können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, in der R&sub1;&sub0; eine Carbonsäure- Schutzgruppe ist, R&sub1;&sub1; eine Brom- oder Iodatom darstellt, R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine Stickstoff-Schutzgruppe dargestellt und R&sub1; die in Formel (I) definierten Bedeutungen hat, oder eines geschützten Derivats davon,
gefolgt, nach Notwendigkeit oder Wunsch, von der Entfernung einer oder mehrerer der Schutzgruppen.
In einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Reaktion unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Palladium(O)-Komplexes wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und einer geeigneten organischen Base wie Trialkylamin, z. B. Triethylamin, oder anorganischen Base, z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 150ºC durchgeführt, gefolgt nach Notwendigkeit oder Wunsch von der anschließenden Entfernung der Carboxyl- Schutzgruppe R&sub1;&sub0; und einer etwaigen Schutzgruppe R&sub1;&sub2;. In einer weiteren Ausführungsform des. Verfahrens wird die Reaktion unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Pd(II)-salzes wie Palladiumacetat in Gegenwart einer geeigneten organischen Base wie Trialkylamin, z. B. Triethylamin, und eines Triarylphosphins wie Triphenylphosphin durchgeführt. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid und bevorzugt unter Erwärmen durchgeführt, nach Notwendigkeit oder Wunsch gefolgt von der anschließenden Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R&sub1;&sub0; und einer etwaigen Schutzgruppe R&sub1;&sub2;.
Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen R&sub1;&sub0; zur Verwendung in dieser Reaktion schließen Alkyl-, Trichloralkyl-, Trialkylsilylalkyl- oder Arylmethyl-Gruppen ein, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl.
Wenn R&sub1;&sub2; eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, schließen Beispiele für geeignete Gruppen Alkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl, Arylsulfonyl, z. B. Phenylsulfonyl, oder 2-Trimethylsilylethoxymethyl ein.
In einem weiteren Verfahren der Erfindung können Verbindungen der Formal (I) durch Reaktion eines aktivierten Derivats der Carbonsäure (III), worin R&sub1;&sub0; eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine Stickstoff-Schutzgruppe wie in Formel (II) definiert ist,
hergestellt werden, worin R&sub1; die in Formel (I) definierte Bedeutung hat oder ein geschütztes Derivat davon ist, wenn erforderlich gefolgt von der anschließenden Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R&sub1;&sub0; und einer etwaigen Stickstoff-Schutzgruppe R&sub1;&sub2;. Geeignete aktivierte Derivate der Carboxyl-Gruppe schließen das entsprechende Acylhalogenid, gemischte Anhydrid, den aktivierten Ester, wie einen Thioester, oder das zwischen der Carbonsäure-Gruppe und einem Kupplungsmittel, wie demjenigen, das in der Peptidchemie verwendet wird, z. B. Carbonyldiimidazol oder ein Diimid wie Dicyclohexylcarbodiimid, gebildete ein. Die Reaktion wird bevorzugt, in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, einem Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder einem Ether wie Tetrahydrofuran durchgeführt.
Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen R&sub1;&sub0; zur Verwendung in dieser Reaktion schließen, Alkyl-, Trichloralkyl-, Trialkylsilylalkyl- oder Arylmethyl-Gruppen ein, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl.
Wenn R&sub1;&sub2; eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, schließen Beispiele für geeignete Gruppen Alkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl, Arylsulfonyl, z. B. Phenylsulfonyl, oder 2-Trimethylsilylethoxymethyl ein. Die aktivierten Derivate der Carbonsäure (III) können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Ein besonders geeignetes aktiviertes Derivat zur Verwendung in dieser Reaktion ist ein Thioester wie derjenige, der aus Pyridin-2-thiol abstammt. Diese Ester können zweckmäßig durch Behandeln der Carbonsäure (III) mit 2,2'-Dithiopyridin und Triphenylphosphin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Amid, z. B. N,N-Dimethylformamid, oder Acetonitril hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; (CH&sub2;)nNHCOR&sub7; ist, worin R&sub7; die in Formel (I) definierte Bedeutung hat, können ebenfalls durch Reaktion des Amins (V), worin (R), m, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub0; die in der Formel (I) definierten Bedeutungen haben:
mit einem aktivierten Derivat der Säure R&sub7;CO&sub2;H hergestellt werden, worin R&sub7; die in Formel (I) definierte Bedeutung hat oder ein geschütztes Derivat davon ist, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung etwaiger Schutzgruppen.
Geeignet aktivierte Derivate der Säure R&sub7;CO&sub2;H schließen die entsprechenden Acylhalogenide ein, z. B. Acrylchloride. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine (CH&sub2;)nNHCONR&sub8;R&sub9;-Gruppe ist, worin R&sub8; und R&sub7; die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben, können ebenfalls durch Reaktion des Amin-Derivats der Formel (V) mit einem Isocyanat der Formel (VI) hergestellt werden, worin R&sub8; und R&sub9; die in Formel (I) definierte Bedeutung haben oder geschützte Derivate davon sind, oder mit der Verbindung (VII), worin R&sub8; und R&sub9; die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder geschützte Derivate davon sind und R&sub1;&sub3; eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy-, Halogen- oder Imidazol-Gruppe ist, gefolgt nach Notwendigkeit oder Wunsch von der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe.
R&sub8;R&sub9;NC=O (VI)
R&sub9;R&sub8;NC=OR&sub1;&sub3; (VII)
Die Reaktion mit der Verbindung (VI) wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder wäßrigem Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC durchgeführt.
Die Reaktion mit der Verbindung (VII) wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Amid (z. B. N,N-Dimethylformamid) bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, durchgeführt. Wenn die Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VII) durchgeführt wird, worin R&sub1;&sub3; Halogen ist, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60ºC durchgeführt.
Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen R&sub1;&sub0; zur Verwendung in dieser Reaktion schließen Alkyl-, Trichloralkyl-, Trialkylsilylalkyl- oder Arylmethyl-Gruppen ein, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl.
Wenn R&sub1;&sub2; eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, schließen Beispiele für geeignete Gruppen Alkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl, Arylsulfonyl, z. B. Phenylsulfonyl, oder 2-Trimethylsilylethoxymethyl ein.
Verbindungen der Formel (II) können aus einer Verbindung der Formel (VIII), worin R&sub1;&sub0; eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine Stickstoff-Schutzgruppe wie in Formel (II) definiert ist und R&sub1;&sub1; ein Brom- oder Iodatom ist,
durch Reaktion mit einem geeigneten Phosphor-Reagens hergestellt werden, das zur Umwandlung der Gruppe CHO in die Gruppe:
fähig ist, nach Notwendigkeit oder Wunsch gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R&sub1;&sub0; und der Stickstoff-Schutzgruppe R&sub1;&sub2;. In einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Reaktion unter Verwendung eines Phororylids der Formel (IX) durchgeführt werden,
worin R&sub1;&sub4; eine Alkyl- oder Phenyl-Gruppe ist und R&sub1; die in Formel (I) definierten Bedeutungen hat oder ein geschütztes Derivat davon ist.
Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch Ozonisierung der Allyl- Verbindung der Formel (X) hergestellt werden, worin R&sub1;&sub0; eine Carboxyl- Schutzgruppe ist, R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine Stickstoff-Schutzgruppe wie oben definiert ist und R&sub1;&sub1; ein Brom- oder Iodatom darstellt.
Die Reaktion kann durch Einleiten eines Stroms von Ozon in eine Lösung der Verbindung der Formel (X) in Gegenwart von Dimethylsulfid oder Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Halogen kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei niedriger Temperatur, z. B. -78ºC, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (X), worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub0; eine Carboxyl-Schutzgruppe wie oben definiert ist, können durch Reaktion des Amins (XI), worin R&sub1;&sub1; ein Brom- oder Iodatom darstellt, mit dem Aldehyd (XII) hergestellt werden, worin R&sub1;&sub0; eine Carboxyl-Schutzgruppe ist
gefolgt von der Zugabe von Allyltributylzinn in Gegenwart einer Lewis--Säure wie Titan(1 V)-chlorid oder Bortrifluoridetherat. Die Reaktion findet zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur statt.
Die Verbindungen der Formel (X), worin R&sub1;&sub2; eine Stickstoff-Schutzgruppe ist und R&sub1;&sub0; eine Carboxyl-Schutzgruppe wie oben definiert ist, können aus der Verbindung der Formel (X), worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens zur Herstellung eines solchen geschützten Stickstoffatoms hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) können durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden, worin R&sub1;&sub0; eine Carboxyl- Schutzgruppe ist, R&sub1;&sub1; ein Brom- oder Iodatom darstellt, R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine Stickstoff-Schutzgruppe wie oben definiert darstellt und R&sub1;&sub5; eine geeignete Carboxyl-Schutzgruppe wie eine t-Butyl-Gruppe darstellt,
unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die ähnlich denjenigen sind, die oben für die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (II) beschrieben wurden, gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R&sub1;&sub5; und nach Notwendigkeit oder Wunsch von der Entfernung der Stickstoff- Schutzgruppe R&sub1;&sub2;. Verbindungen der Formel (XIII) können aus einer Verbindung der Formel (VIII) und einem Phosphorylid (R&sub1;&sub4;)&sub3;P=CHCO&sub2;R&sub1;&sub5;, worin R&sub1;&sub4; die in Formel (IX) definierte Bedeutung hat und R&sub1;&sub5; wie oben definiert ist, unter Verwendung von Reaktionsbedingungen hergestellt werden, die ähnlich denjenigen sind, die oben für die Reaktion von (VIII) mit der Verbindung der Formel (IX) beschrieben wurden.
Verbindungen der Formel (V) können durch jedes der Verfahren hergestellt werden, die durch die allgemeinen Verfahren beschrieben werden, die oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der entsprechenden Zwischenstufen (II), (IV) und (IX) beschrieben wurden.
Verbindungen der Formel (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) und (XII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die für bekannte Verbindungen verwendet werden.
In jeder der obigen Reaktionen kann die Carboxyl-Schutzgruppe durch herkömmliche Verfahren entfernt werden, die für die Entfernung solcher Gruppen bekannt sind. So kann sie in Verbindungen, worin R&sub1;&sub0; eine Benzyl- Gruppe ist, durch Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol, Wasser oder Mischungen daraus entfernt werden, gefolgt nach Wunsch oder Notwendigkeit von der Zugabe einer geeigneten Säure, z. B. Salzsäure, um die entsprechende freie Carbonsäure zu ergeben. In jeder der obigen Reaktionen kann die Stickstoff-Schutzgruppe durch herkömmliche Verfahren entfernt werden, die zur Entfernung solcher Gruppen bekannt sind, z. B. durch saure oder basische Hydrolyse. So kann sie, wenn R&sub1;&sub2; Alkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl, oder Phenylsulfonyl ist, durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung von z. B. Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder einem Alkanol, z. B. Isopropanol, entfernt werden. Alternativ kann die Alkoxycarbonyl- Gruppe durch saure Hydrolyse entfernt werden. Wenn R&sub1;&sub5; eine t-Butyl-Gruppe ist, kann diese durch Hydrolyse unter Verwendung organischer Säuren entfernt werden, z. B. mit Ameisensäure.
Physiologisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln der entsprechenden Säuren mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Z. B. können Alkali- und Alkalimetallsalze aus einem Alkali- oder Alkalimetallhydroxid oder dem entsprechenden Carbonat oder Bicarbonat davon hergestellt werden. Alternativ können Alkali- oder Alkalimetallsalze durch direkte Hydrolyse von Carboxyl-geschützten Derivaten der Verbindungen der Formel (I) mit dem entsprechenden Alkali- oder Alkalimetallhydroxid hergestellt werden.
Metabolisch labile Ester von Verbindungen der Formel (I) können durch Veresterung der Carbonsäure-Gruppe oder eines Salzes davon oder durch Umesterung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden. So können z. B. Acyloxyalkylester durch Umsetzen der freien Carbonsäure oder eines Salzes davon mit dem entsprechenden Acyloxyalkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid hergestellt werden. Zur Veresterung der freien Carboxyl-Gruppe wird diese Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenids wie Tetrabutylammoniumchlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid durchgeführt.
Aminoalkylester können durch Umesterung eines entsprechenden Alkylesters, z. B. Methyl- oder Ethylester, durch Reaktion mit dem entsprechenden Aminoalkanol bei erhöhter Temperatur, z. B. 50 bis 150ºC, hergestellt werden.
Damit die Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die folgenden Beispiele allein zur Erläuterung angegeben.
In den Zwischenstufen und Beispielen gilt, wenn nichts anderes angegeben wird:
Schmelzpunkte (Smp.) wurden an einer Gallenkamp-Schmelzpunkt- Vorrichtung bestimmt und sind nicht korrigiert. Alle Temperaturen bezeichnen ºC. Infrarot-Spektren wurden an einem FT-IR-Instrument gemessen. Kernspinnresonaz-Spektren (¹H-NMR) wurden bei 400 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen sind in ppm feldabwärts (d) von Me&sub4;Si, das als innerer Standard verwendet wird, angegeben und werden als Singuletts (s), Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) zugeordnet. Säulenchromatographie wurde über Kieselgel (Merck AG Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: EA = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Dichlormethan, THF = Tetrahydrofuran, TFA = Trifluoressigsäure, TEA = Triethylamin, PPA = Polyphosphorsäure, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DMSO = Dimethylsulfoxid, DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie an Kieselerdeplatten. Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; RT bezeichnet Raumtemperatur.

Zwischenstufe 1

4-Chlor-1-iod-2-nitrobenzol

Zu einer Suspension aus 4-Chlor-2-nitroanilin (5,18 g) in einer 12 N Schwefelsäure-Lösung (60 ml), gekühlt auf 10º, wurden eine Lösung aus Natriumnitrit (2,76 g) in Schwefelsäure (20 ml) und Polyphosphorsäure (40 ml) nacheinander gegeben, Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei RT gerührt, dann in gestoßenes Eis gegossen, und Harnstoff wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die resultierende Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung (20 ml) von Kaliumiodid (7,47 g) behandelt und für 1 h auf 70º erwärmt. Die Mischung wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und mit EA extrahiert, dann wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie (CH/EA = 100/0 nach 95/5 als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten (7,96 g). Smp. = 55-56ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,98 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,28 (1H, dd).
IR (unverdünnt): νmax (cm&supmin;¹) = 1535 (NO&sub1;); 1354 (NO&sub2;).

Zwischenstufe 2

5-Chlor-2-iod-anilin

Zu einer Lösung der Zwischenstufe 1 (3,71 g) in 95%igem Ethanol (25 ml) wurden Essigsäure (25 ml) und Eisen (2,98 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf 100º erwärmt, dann in Kochsalzlösung gegossen, und Natriumhydrogencarbonat-Pulver wurde hinzugegeben, bis der pH 10 betrug. Nach Extraktion mit EA wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (3,60 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,5 (1H, d); 6,7 (1H, d); 6,5 (1H, dd); 4,2 (2H, bs).
IR (unverdünnt): νmax (cm&supmin;¹) = 3468 (NH&sub2;); 3371 (NH&sub2;); 1610 (C=C).

Zwischenstufe 3

(+/-)-2-(5-Chlor-2-iod-phenylamino)-pent-4-ensäurebenzylester

Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 2 (1,05 g) in trockenem Toluol (15 ml) wurden Benzylglyoxylat (750 mg) und Na&sub2;SO&sub4; (2 g) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Nach Filtration wurde die resultierende Lösung im Vakuum zu einem braunen Öl aufkonzentriert, das dann mit Dichlormethan (30 ml) aufgenommen wurde. Nach Abkühlen auf -78º wurde TiCl&sub4; (0,46 ml) langsam mit einer Spritze hinzugegeben und das Rühren für 5 min fortgesetzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur über 30 min durch Entfernung des Trockeneis/Aceton-Bades erwärmen gelassen, dann erneut auf -78º gekühlt und mit Tributylallylzinn (2,6 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Gießen in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (100 ml) beendet. Die wäßrige Phase wurde mit EA extrahiert (2 · 150 ml) und die vereinigten organischen Fraktionen mit HCl (3 N, 2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Endreinigung durch Säulenchromatographie (CH/EA 95/15) ergab die Titelverbindung (1,4 g) als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,47 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,19 (m, 4H), 4,82 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,65 (m, 2H).

Zwischenstufe 4

(+/-)-2-(5-Chlor-2-iod-phenylamino)-4-oxo-buttersäurebenzylester

Zwischenstufe 3 (1,43 g) wurde in trockenem Dichlormethan gelöst und die resultierende Lösung mit einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78º gekühlt. Ozon wurde hindurchgeblasen, bis eine ziegelrote Färbung erschien (ca. 10 min), dann wurde Triphenylphosphin (0,92 g) hinzugegeben und das Kühlbad entfernt. Nach Beendigung des Erwärmens wurde die Lösung zur Trockene am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und schließlich durch Säulenchromatographie gereinigt (CH/EA 85/25), um die Titelverbindung (0,86 g) als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,77 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,54 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,07 (m, 2H).
IR (CDCl&sub3;): νmax (cm&supmin;¹) = 1730.

Zwischenstufe 5

(+ /-)-(E)-7-Chlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zu einer Lösung der Zwischenstufe 4 (0,185 g) in trockenem Acetonitril (10 ml), gekühlt auf -10% wurden Phenylcarbamoylmethyltriphenylphosphoniumbromid (0,241 g) und DBU (0,08 ml) unter Rühren hinzugegeben. Ein weißer Niederschlag bildete sich unverzüglich. Nach 1 Stunde wurde er durch Filtration isoliert, mit geringen Mengen von kaltem Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um den rohen (+/-)-(E)- 2-(5-Chlor-2-iod-phenylamino)-5-pehylcarbamoyl-pent-4-ensäurebenzylester (0,156 g) zu ergeben, der in trockenem Acetonitril (20 ml) gelöst und durch Einblasen von trockenem N&sub2; in die Lösung desoxygeniert wurde. Zu dieser Lösung wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,032 g) und Triethylamin (0,08 ml) gegeben und das Reaktionsgefäß versiegelt und für 2 Stunden auf 80º erwärmt. Die braune Mischung wurde dann abgekühlt, mit EA verdünnt (100 ml) und mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung gewaschen (50 ml). Nach Trocknen mit Kochsalzlösung und mit Na&sub2;SO&sub4; wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (CH/EA 4/1 nach 3/1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,035 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 10,03 (bs, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,02 (m, 1H).
IR (Nujol): νmax (cm&supmin;¹) 3385 - 3287, 1720 - 1645, 1599.

Zwischenstufe 6

4,6-Chlor-1-iod-2-nitrobenzol

2-Nitiro-4,6-dichloranilin (5 g) wurde in einer 12 N Lösung von H&sub2;SO&sub4; (20 ml) gelöst und auf 0º gekühlt. Dann wurde eine Lösung aus NaNO&sub2; (2,15 g) in H&sub2;SO&sub4; (5 ml) vorsichtig hinzugegeben, gefolgt von Polyphosphorsäure (40 ml). Die Reaktionsmischung würde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung in gestoßenes Eis gegossen und Harnstoff wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die resultierende Mischung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumiodid (5,6 g) behandelt und für 2 Stunden auf 70º erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%igen Natriumhydroxid-Lösung (40 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (3 · 40 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (3 · 25 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde als rotes Öl erhalten (7,5 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,67 (1H, d), 7,54 (1H, d).
IR (Nujol): 1454 cm&supmin;¹, 1350 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 7

2-Iod-3,4-dichloranilin

Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 6 (4 g) in 95%igem Ethanol (35 ml) wurden Eisessig (35 ml) und Eisen (2,8 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde auf 100º erwärmt, dann mit einer gesättigten Natrimhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (2 · 20 ml), getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (2,9 g).
IR (Nujol): νmax (cm&supmin;¹) = 3491 (NH&sub2;), 3103 (NH&sub2;), 1614 (C=C).

Zwischenstufe 8

(±)-2-(3, 5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-pent-4-ensäurebenzylester

Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 7 (1,5 g) in trockenem Toluol (20 ml) wurden Benzylglyoxylat (1,070 g) und Na&sub2;SO&sub4; gegeben (2,5 g). Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Nach Filtration wurde die resultierende Lösung unter Vakuum zu einem braunen Öl aufkonzentriert, das dann mit trockenem Dichlormethan (40 ml) aufgenommen wurde. Nach Abkühlen auf -78º wurde TiCl&sub4; (0,57 ml) langsam mit einer Spritze hinzugegeben und das Rühren für 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur über 30 Minuten durch Entfernung des Trockeneis/Aceton-Bades erwärmen gelassen, dann erneut auf -78º gekühlt und mit Tributylallylzinn (1,94 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Gießen in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (100 ml) beendet. Die wäßrige Phase wurde mit EA extrahiert (2 · 200 ml), und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit HOl (3 N, 2 · 70 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Endreinigung durch Säulenchromatographie (CH/EA 95/5) ergab die Titelverbindung (1,05 g) als gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,4-7,3 (3H, m), 6,87 (1H, d), 6,27 (1H, d), 5,72 (1H, m), 5,22-5,16 (2H, m), 5,19 (2H, s), 5,14 (1H, d), 4,16 (1H, t), 2, 65 (25, m).
IR (unverdünnt): 3371 cm&supmin;¹, 1744 cm&supmin;¹, 1572 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 9

(±)-2-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-4-oxo-buttersäurebenzylester

Zwischenstufe 8 (1,0 g) wurde in trockenem Dichlormethan (40 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78º gekühlt. Ozon wurde hindurchgeblasen, bis eine ziegelrote Farbe erschien (ca. 20 min), dann wurde Triphenylphosphin (0,82 g) hinzugegeben und das Kühlbad entfernt. Nach Beendigung des Aufwärmens wurde die Lösung zur Trockene aufkonzentriert und dann durch Säulenchromatographie gereinigt (CH/EA 80/20), um die Titelverbindung. (0,745 g) als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,77 (1H, s), 7,36-7,28 (5H, m), 6,91 (1H, d), 6,40 (15, d), 5,34 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,50 (1H, dt), 3,09 (2H, d).
IR (Nujol): 3371 cm&supmin;¹, 1738 cm&supmin;¹, 1732 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 10

(±)-(E)-2-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-5-phenylcarbamoyl-pent-4- ensäurebenzylester

Phenylcarbamoylmethyltriphenylphosphoniumbromid (0,517 g) wurde in trockenem Acetonitril (20 ml) suspendiert, und DBU (0,173 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0º gekühlt, und Zwischenstufe 9 (0,460 g) wurde gelöst in trockenem Acetonitril (8 ml) hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) hinzugegeben, gefolgt von Ethylacetat (30 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen (2 · 30 ml), getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (CH/EA 80/20), um die Titelverbindung (0,250 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,54 (2H, 5,06), 7,38-7,3 (1H, m), 7,13 (1H, t), 6,99 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6,85 (1H, t), 6,32 (1H, d), 5,26 (1H, d), 4,28 (1H, d), 2,80 (2H, dt).
Smp. 146-148º.

Zwischenstufe 11

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 10 (0,120 g) wurde in trockenem Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung durch Hindurchblasen von trockenem N&sub2; von Sauerstoff befreit. Zu dieser Lösung wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,012 g) und Triethylamin (0,056 ml) gegeben und das Reaktionsgefäß versiegelt und für 2 Stunden auf 80º erwärmt. Die braune Mischung wurde dann abgekühlt, mit EA (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NH&sub4;Cl- Lösung (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit Kochsalzlösung und mit Na&sub2;SO&sub4; wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (CH/EA 7/3), um die Titelverbindung (0,080 g) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 9,42 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,35-7,25 (7H, m), 7,07 (1H, tt), 6,78 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,70 (1H, d), 6,44 (1H, m), 5,12 (1H, d) , 4,98 (1H, d), 4,40 (1H, ddd), 4,25 (1H, d), 3,15 (1H, d).
IR (Nujol): 3281 cm&supmin;¹, 1730 cm&supmin;¹, 1661 cm&supmin;¹, 1626 cm&supmin;¹.
Smp 185-188º.

Zwischenstufe 12

(+/-)-(E)-5-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-hex-2-endisäure-6- benzylester

Zwischenstufe 14 (0,2 g) wurde in HCOOH (5 ml) gelöst und bei Raumteamperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung (0,180 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,3 (bs, 18), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (dt, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,73 (dt, 1H), 2,81 (t, 1H).

Zwischenstufe 13

(+ /-)-(E)-5-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-1-(4-acetylaminophenykcarbamoyl)-hex-2-endisäure-6-benzylester

Zwischenstufe 12 (0,18 g) wurde in trockenem THF (5 ml) unter Stickstoff gelöst, und Triphenylphosphin (0,11 g) und Aldrithiol (0,092 g) wurden anschließend hinzugegeben. Nach 2 Stunden bei RT wurde das kommerzielle 4-Acetamidoanilin bei RT hinzugegeben und die Mischung bis zum Rückfluß erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf ein geringes Volumen reduziert, in EA (20 ml) gegossen und mit Wasser extrahiert. Der Rohstoff wurde zur Trockene eingedampft und säulenchromatographiert (CH-EA 20 : 80), um 150 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 9,94 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,35-7,3 (m, 5H), 7,24 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 1,99 (s, 3H).
Smp 200ºC.

Zwischenstufe 14

(+/-)-(E)-2-(3,5-Dichlor-2-iod-phenylamino)-hex-2-endisäure-6-benzyl- 1-tert-butylester

Zwischenstufe 9 (8,2 g) wurde in trockenem Toluol (200 ml) gelöst, dann wurde (tert-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 100º gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (CH/EA 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (6,00 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d&sub6;-Aceton): 7,4-7,3 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (dt, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,88 (dt, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,66 (dt, 1H), 3,0-2,8 (m, 2H), 1,5 (s, 9H).
Smp 95-96ºC.

Zwischenstufe 15

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-tert-butoxycarbonylmethylen-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 14 (6,5 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (150 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,65 g) und Triethylamin (9,15 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100º erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (100 ml) und mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (EA/CH 1/9), um die Titelverbindung (4 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 7,44-7,3 (m, 5H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,47 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,40 (dt, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 1,5 (s, 9H).

Zwischenstufe 16

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-carboxymethylen-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 15 (0,96 g) wurde in Ameisensäure (40 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, dann wurde der Feststoff in Ether suspendiert und erneut zur Trockene aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,86 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d&sub6;-Aceton): 11,2-10,6 (bs, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,49 (bs, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,41 (t, ZH), 4,05-4 (m, 1H), 3,14 (ddd, 1H).
IR (Nujol): 3373 cm&supmin;¹, 1726 cm&supmin;¹, 1688 cm&supmin;¹, 1614 cm&supmin;¹.
Smp. 210-212ºC.

Zwischenstufe 17

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[2-(pyridyl)thiocarbonylmethylen]-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 16 (3,7 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Triphenylphosphin (6,17 g) und 2,2'-Dithiopyridin (5,2 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, dann mit 1 N HCl (50 ml), 2 M NaOH (50 ml) und Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (EA/CH 3/7), um die Titelverbindung (3,5 g) als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 8,59 (m, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,45-7,27 (m, 5H), 6,84-6,76 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H).

Zwischenstufe 18

(+/-)-(E)-4-(4-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 13 (0,14 g) wurde in trockenem Acetonitril (11 ml) unter Stickstoff gelöst, und Pd-Tetrakistriphenylphosphin (0,012 g) und TEA (0,06 mol) wurden anschließend hinzugegeben. Die Suspension wurde bis zur Beendigung der Reaktion gerührt und zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen fiel ein weißer Feststoff aus, um die Titelverbindung (30 mg) nach Filtration zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,3-7,2 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,68 (bm, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,0 (s, 3H).
Smp. 275ºC.

Zwischenstufe 19

(+/-)-(E)-4-(3-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 16 (0,080 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) gelöst., und die Lösung wurde auf -20º abgekühlt. Bei der gleichen Temperatur wurde PCl&sub5; (0,053 g) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC erwärmt und für 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Pyridin (0,025 ml) und 3-Acetylaminoanilin (0,035 g) wurden dann hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (EA/CH 6 : 4), um die Titelverbindung (0,045 g) als gelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,19 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,24 (m, 5H), 1,38-7,16 (m, 4H), 6,73 (bs, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,07- 4,8 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,02 (s, 3H).
IR (Nujol): 3304, 1732, 1668, 1600.

Zwischenstufe 20

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[3-(chlor)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 16 (0,11 g) wurde in THF (10 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde auf -20º abgekühlt, und PCl&sub5; (0,10 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stünde bei 0º gerührt, dann wurde die Temperatur auf -20º abgesenkt, und Pyridin (0,045 ml) und 3-Chloranilin (0,037 ml) wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt, dann mit EA (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung (2 · 50 ml), mit 0,1 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die, organische Schicht wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (CH/EA 9/1 nach 8/2), um die Titelverbindung (0,05 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,36 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,28 (bd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,24 (m, 5H), 6,72 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H).
IR (Nujol): 3340 cm&supmin;¹, 1732 cm&supmin;¹, 1659 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 21

(+/-)-(E)-4-(4-Amino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 23 (0,175 g) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) suspendiert, und TFA (0,10 ml) wurde bei RT hinzugegeben und die Lösung für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der in EA gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde zur Trockene eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Pentan unter Erhalt der Titelverbindung (0,116 g) verrieben wurde.
¹H-NMR (DMSO): 9,79 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,3-7,2 (m, 5H), 7,19 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H), 2,80 (s, 1H).
Smp. 80ºC.

Zwischenstufe 22

4,6-Dibrum-1-iod-2-nitrobenzol

2-Nitro-4,6-dibromanilin (2 g) wurde in einer 12 N Lösung von H&sub2;SO&sub4; (14 ml) gelöst und auf 0º abgekühlt. Dann wurde eine Lösung aus NaNO&sub2; (0,6 g) in H&sub2;SO&sub4; (5 ml) vorsichtig hinzugegeben, gefolgt von PPA (10 ml). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung in zerstoßenes Eis gegossen, und Harnstoff wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die resultierende Mischung wurde mit einer wäßrigen Kaliumiodid-Lösung (1,6 g) behandelt und für 2 Stunden auf 70º erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%igen Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml), mit Kochsalzlösung gewaschen (3 · 15 ml), getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten (2,6 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,98 (18, d); 7,60 (1H, d).
IR (Nujol): 1529 cm&supmin;¹, 1377 cm&supmin;¹.
Smp. (0ºC): 68ºC-70ºC.

Zwischenstufe 23

(+/-)-(E)-4-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7- dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 16 (0,157 g) wurde in trockenem THF (8 ml) gelöst und die Lösung auf -20º gekühlt. PCl&sub5; (0,104 g) wurde hinzugegeben und die Lösung für 1 Stunde gerührt. Pyridin (0,05 ml) wurde hinzugegeben, und dann wurde 4-t-Butoxycarbonylaminoanilin (0,104 g) in einer Portion hinzugegeben. Die Lösung wurde orangefarben und wurde auf RT erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung auf pH = 3 angesäuert, mit EA extrahiert und zur Trockene eingedampft, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der mit Pentan/Diethylether verrieben wurde, um die Titelverbindung (0,181 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 9,35 (bs, 1H), 8,23 (bs, 18), 7,66 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 5H), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,42 (bs, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 1,48 (s, 9H).

Zwischenstufe 24

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 16 (0,57 g) wurde in THF (15 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde auf -20º gekühlt und mit PCl&sub5; (0,38 g) versetzt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 0º gerührt, dann wurde die Temperatur auf -20º abgesenkt, und Pyridin (0,176 ml) und N-t-Butoxycarbonyl-4- aminobenzylamin (0,39 g) wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann mit EA (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung (2 · 50 ml), mit 0,1 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (CH/EA 8/2 nach 7/3), um die Titelverbindung (0,72 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d&sub6;-Aceton): 9,42 (bs, 1H), 7,69 (d, 2H), 1,33 (dd, 2H), 7,3- 7,27 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,40 (td, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,23 (d, 18), 3,13 (ddd, 1H), 1,42 (s, 9H).
IR (Nujol): 3368 cm&supmin;¹, 3304 cm&supmin;¹, 1717 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 25

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2- carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 17 (0,3 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und Toluol (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 4-(2-tert-Butylamino ethyl)anilin (0,175 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei 110º gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 0,1 N HCl (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (EA/CH 3 : 7) um die Titelverbindung (0,360 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,70 (m, 3H), 5,04-4,84 (d, d, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 1,34 (s, 9H).
IR (Nujol): 3368, 3298, 1700, 1686.

Zwischenstufe 26

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(ureidomethyl)phenylcarbamoylmethylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 24 (0,36 g) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) suspendiert, dann wurde Trifluoressigsäure (7,5 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether suspendiert und zur Trockene eingedampft wurde. Dieser Feststoff wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst, dann wurde trockenes TEA (0,14 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0º abgekühlt, und Trimethylsilylisocyanat (0,164 ml) wurde hinzugetropft. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion beendet, indem sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EA (100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (EA nach EA/MeOH 95/5), um die Titelverbindung (0,14 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,15 (s, H), 7,58 (d, 2H), 7,25 (bm, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,71 (m, 3H), 6,33 (bt, 3H), 5,48 (bs 2H), 5,06 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,36 (mt, 1H), 4,25 (dd, ZH), 4,11 (m, 2H), 2,82 (ddd, 1H).

Zwischenstufe 27

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(formylaminomethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 24 (0,18 g) wurde in Ameisensäure (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether suspendiert und zur Trockene eingedampft wurde. Dieser Feststoff wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst, dann wurde trockenes TEA (0,09 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0º abgekühlt, und Methansulfonylchlorid (0,025 ml) wurde hinzugetropft. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion beendet, indem sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EA (100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (CH/EA 1/1), um die Titelverbindung (0,050 g) als Nebenprodukt zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,2 (bs, 1H), 8,44 (t, 4H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,26-7,20 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 6,72-6,68 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 2,80 (dd, 1H).

Zwischenstufe 28

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(acetylaminomethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 24 (0,08 g) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst, dann wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether suspendiert und zur Trockene eingedampft wurde. Dieser Feststoff wurde in trockenem THF (15 ml) gelöst, dann wurde trockenes TEA (0,04 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0º abgekühlt, und Acetylchlorid (0,01 ml) wurde hinzugetropft. Nach 40 Minuten wurde die Reaktion beendet, indem sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EA (100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (EA/CH 9/1), dann wurde der Feststoff in EA suspendiert, Petrolether wurde hinzugegeben, und der Feststoff wurde filtriert, um die Titelverbindung (0,045 g) als gelben Feststoff zu ergehen.
¹H-NMR (d&sub6;-Aceton): 9,41 (bs, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,5-7,25 und 7,24 (m, 5H), 6,77 (d, 1H), 6,76 (bs, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,44 (bs, 1H), 5,12 und 4,96 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,32b (d, 2H), 4,25 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H).

Zwischenstufe 29

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(isobutyrylamino)phenylcarbamoylmethylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 23 (0,15 g) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst, dann wurde Trifluoressigsäure (2 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether suspendiert und zur Trockene eingedampft wurde. Dieser Feststoff wurde in trockenem THF (20 ml) gelöst, dann wurde trockenes TEA (0,08 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stünde gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0º abgekühlt, und Isobutyrylchlorid (0,03 ml) wurde hinzugetropft. Nach 40 Minuten wurde die Reaktion beendet, indem sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EA (100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung in (50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (EA/CH 2/3), um die Titelverbindung (0,040 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,11 (bs, 1H), 9,74 (bs, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).
IR (Nujol): 3387 cm&supmin;¹, 3292 cm&supmin;¹, 1715 cm&supmin;¹, 1661 cm&supmin;¹, 1658 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 30

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(isobutuyrylaminomethyl)phenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 24 (0,36 g) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) suspendiert, dann wurde Trifluoressigsäure (7,5 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether suspendiert und zur Trockene eingedampft wurde. Dieser Feststoff wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst, dann wurde trockenes TEA (0,23 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0º abgekühlt, und Isobutyrylchlorid (0,09 ml) wurde hinzugetropft. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion beendet, indem sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EA extrahiert (100 ml), mit Kochsalzlösung gewaschen (50 ml) und unter Vakuun eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (CH/EA 6/4 nach 1/1) und mit Petrolether verrieben, um die Titelverbindung (0,14 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d&sub6;-Aceton): 9,42 (bs, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,35 (bm, 1H), 7,34 (dd, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,76 (bs, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,40 (td, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 1,42 (s, 9H).
IR (Nujol): 3368-3290 cm&supmin;¹, 1724 cm&supmin;¹, 1647 cm&supmin;¹, 1591 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 31

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-morpholin-4-ylmethylphenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zu einer gerührten Lösung der Zwischenstufe 17 (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 4-Morpholin-4-ylmethyl-phenylamin (0,09 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 24º abgekühlt, was einen Niederschlag ergab, der abfiltriert wurde, um die reine Titelverbindung zu erhalten (0,11 g). DC Ethylacetat, Rf = 0,42.
¹H-NMR (DMSO): 10,17 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,21 (m, 8H), 6,72-6,70 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,8 (dd, 1H), 2,30 (m, 4H).

Zwischenstufe 32

(+/-)-(E)-4-(4-Methoxycarbonylmethylphenylcarbamoylmethylen)-5,7- dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 17 (0,121 g) wurde in trockenem Toluol (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methyl-4-(aminophenyl)acetat (0,052 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, und es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert und mit Diethylether gewaschen wurde, um die Titelverbindung (0,099 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,2 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,26-7,2 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 6,72-6,70 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H).
IR (Nujol): 3358, 3308, 1722, 1649.

Zwischenstufe 33

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-carbamoylmethyl-phenylcarbamoylmethylen)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 17 (0,2 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 4-Carbamoylmethylanilin (0,073 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 100º gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und unter Vakuum eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das in Ethylacetat (5 ml) und Petrolether (20 ml) verrieben wurde, um die Titelverbindung (0,150 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,2 (bs, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (bs, 18), 7,26- 7,20 (m, 6H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (bs, 1H), 6,72-6,70 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
IR (Nujol): 3366, 3287, 1715, 1653.

Zwischenstufe 34

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-isobutyrylamino-ethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 17 (0,2 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und trockenem Toluol (15 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 4-(2-tert- Butoxycarbonylaminoethyl)anilin (0,127 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 110º erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 0,1 N HCl (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl (0,4 g) zu ergeben, das in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann unter Vakuum eingedampft, um ein dunkelgelbes Öl zu ergeben, das in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst wurde. Triethylamin (0,073 ml) wurde dann hinzugegeben, und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; Isobutyrylchlorid (0,052 ml) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (0,120 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,11 (d + s, 3H), 6,70 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Smp. 180-182ºC.

Zwischenstufe 35

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-acetylamino-ethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 25 (0,180 g) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann unter Vakuum eingedampft, um ein dunkelgelbes Öl zu ergeben, das in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst wurde. Triethylamin (0,088 ml) wurde dann hinzugegeben, und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; Acetylchlorid (0,025 ml) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (0,110 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 10,129 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,24 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,70 (bs, 1H), 6,12 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 213), 1,76 (s, 3H).
Smp.: 235-238ºC.
IR (Nujol): 3288, 1747, 1724, 1624-1600.

Zwischenstufe 36

N-(4-t-Butoxycarbonylamino-phenyl)-3-methyl-butyramid

Zu einer gerührten Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-1,4-phenylendiamin (0,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurden Pyridin (0,15 ml) und 3-Methylbutyrylchlorid (0,13 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer 3 N Salzsäure-Lösung (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,27 g) zu ergeben. DC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf = 0,71.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,43 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,43 (bs, 1H), 2,25-2,18 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (d, 6H).

Zwischenstufe 37

N-(4-Aminophenyl)-3-methyl-butyramid

Eine Lösung aus Zwischenstufe 36 (0,27 g) in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (5 ml/5 ml) wurde für 45 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer 5%igen Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,177 g) zu ergeben. DC Ethylacetat, Rf = 0,52.
¹H-NMR (DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,1-1,95 (m, 3H), 0,89 (d, 6H).

Zwischenstufe 38

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(3-methyl-butyrylamino)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zu einer gerührten Lösung aus Zwischenstufe 17 (0,05 g) in trockenem Toluol (6 ml) wurde Zwischenstufe 37 (0,043 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde im Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 24º abgekühlt, was einen Niederschlag ergab, der filtriert wurde, um die reine Titelverbindung (0,05 g) zu erhalten. DC EA/CH 1/1, Rf = 0,62.
¹H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (m, 6H), 6,71 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,14 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,91 (d, 6H).

Zwischenstufe 39

2-Iod-3,5-dibromanilin

Zwischenstufe 22 (1,5 g) wurde in 95%igem Ethanol (12 ml) und Eisessig (12 ml) gelöst, und Eisen (0,823 g) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde auf 100º erwärmt, dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 · 10 ml). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (2 · 10 ml), getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben (1,15 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,20 (1H, d), 6,80 (1H, d), 4,40 (2H, bs).
IR (Nujol): 1609 cm&supmin;¹, 1580 cm&supmin;¹, 1592 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 40

(+/-)-2-(3,5-Dibrom-2-iod-phenylamino)-pent-4-ensäurebenzylester

Zu einer Lösung aus 2-Iod-3,5-dibromanilin (1,1 g) in trockenem Toluol (20 ml) wurden Benzylglyoxylat (0,530 g) und Na&sub2;SO&sub4; (1 g) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Nach Filtration wurde die resultierende Lösung unter Vakuum zu einem braunen Öl aufkonzentriert, das dann mit trockenem Dichlormethan (20 ml) aufgenommen wurde. Nach Abkühlen auf -78º wurde TiCl&sub4; (0,318 ml) langsam mit einer Spritze hinzugegeben und das Rühren für 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde dann über 30 Minuten durch Entfernung des Trockeneis/Aceton-Bades auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann erneut auf -78º abgekühlt und mit Tributylallylzinn (0,98 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion beendet, indem sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (80 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EA (2 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen mit HCl (3 N, 2 · 30 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Endreinigung durch Säulenchromatographie (CH/EA 8/2) ergab die Titelverbindung (0,6 g) als gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,4-7,3 (3H, m), 6,87 (1H, d), 6,27 (1H, d), 5,72 (1H, m), 5,22-5,16 (2H, m), 5,19 (2H, s), 5,14 (1H, d), 4,16 (1H, t), 2,65 (28, m).
IR (unverdünnt): 3371 cm&supmin;¹, 1744 cm&supmin;¹, 1572 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 41

(+/-)-2-(3,5-Dibrom-2-iod-phenylamino)-4-oxo-buttersäurebenzylester

Zwischenstufe 40 (0,45 g) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78º gekühlt. Ozon wurde hindurchgeblasen, bis eine ziegelrote Farbe erschien (ca. 20 Minuten), dann wurde Triphenylphosphin (0,4 g) hinzugegeben und das Kühlbad entfernt. Nach Beendigung des Aufwärmens wurde die Lösung zur Trockene am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und schließlich durch Säulenchromatographie gereinigt (CH/EA 80/20), um die Titelverbindung (0,22 g) als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 9,64 (1H, t), 7,26-7,36 (5H, m), 7,21 (1H, d), 6,87 (1H, d), 5,63 (1H, d), 5,13 (2H, s), 4,91 (1H, dt), 3,1T (1H, ddd), 3,09 (1H, ddd).
IR (Nujol): 3371 cm&supmin;¹, 1738 cm&supmin;¹, 1732 cm&supmin;¹.

Zwischenstufe 42

(+/-)-(E)-2-(3,5-Dibrom-2-iod-phenylamino)-5-phenylcarbamoyl-pent-4- ensäurebenzylester

Phenylcarbamoylmethylentriphenylphosphoniumbromid (0,2 g) wurde in trockenem Acetonitril (15 ml) suspendiert, und DBU (0,066 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0º abgekühlt, und Zwischenstufe 41 (0,210 g) wurde gelöst in trockenem Acetonitril (8 ml) hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) hinzugegeben, gefolgt von Ethylacetat (30 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen (2 · 10 ml), getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (CH/EA 70/30), um die Titelverbindung (0,150 g) als weißen Feststoff zu ergeben (reines E-Isomer).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,54 (2H, bd), 7,4-7,3 (7H, m), 7,13 (1H, t), 7,00 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,85 (1H, dt), 6,49 (1H, d), 5,26 (1H, d), 4,28 (1H, d), 2,77-2,83 (2H, m).
Smp. (ºC): 168-170ºC.

Zwischenstufe 43

(+ /-)-(E)-5,7-Dibrom-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurebenzylester

Zwischenstufe 42 (0,130 g) wurde in trockenem Acetonitril (1.0 ml) gelöst und die Lösung durch Hindurchblasen von trockenem N&sub2; von Sauerstoff befreit. Zu dieser Lösung wurden Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0,011 g) und Triethylamin (0,053 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgefäß versiegelt und für 4 Stunden auf 80º erwärmt. Die braune Mischung wurde dann abgekühlt, mit EA (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit Kochsalzlösung und mit Na&sub2;SO&sub4; wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (CH/EA 75/25), um die Titelverbindung (0,048 g) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 9,45 (1H, s), 7,77 (2H, m), 7,35-7,28 (7H, m), 7,07 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,12 (1H, d), 4,96 (1H, d), 4,40 (1H, m) , 4,22 (1H, dd), 3,17 (1H, ddd).
Smp (ºC): 184-186ºC.

Beispiel 1

(+ /-)-(E)-7-Chlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure

Zu der gerührten Lösung von Zwischenstufe 5 (0,035 g) in 4/l EtOH/H&sub2;O (2 ml) wurde LiOH·H&sub2;O (0,007 g) gegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden fortgesetzt. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf ca. 0,5 ml wurde HCl (3 N, 5 ml) hinzugegeben und der so gebildete Niederschlag filtriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,022 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR d (CDCl&sub3;): 12,71 (bs, 1H), 10,01 (bs, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,80 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H).
Smp.: 118-120º.

Beispiel 2

(+ /-)-(E)-7-Chlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, Natriumsalz

Beispiel 1 (0,019 g) wurde in Wasser suspendiert, und NaOH (0,1 N, 0,55 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Suspension auf -40º gekühlt und für 24 Stunden gefriergetrocknet. Die Titelverbindung (15 mg) wurde als gelber Feststoff isoliert.
¹H-NMR d (CDCl&sub3;): 10,89 (bs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,37 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 2,69 (m, 1H).
IR (Nujol): νmax (cm&supmin;¹) 3180-3500, 1651, 1599.

Beispiel 3

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure

Zu der gerührten Lösung von Zwischenstufe 11 (0,016 g) in 4/1 EtOH/H&sub2;O (2 ml) wurde LiOH·H&sub2;O (0,003 g) gegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten fortgesetzt. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf ca. 0,5 ml wurde HCl (3 N, 5 ml) hinzugegeben und dann der so gebildete Niederschlag abfiltriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,008 g) als blaßgelben. Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,71 (1H, s), 10,13 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,29 (2H, t) , 7,03 (1H, t), 6,70 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,68 (1H, m), 4,12 (1H, t), 3,90 (1H, dd), 3,64 (1H, dd).
IR (Nujol): 3377 cm&supmin;¹, 3200-3600 cm&supmin;¹, 1726 cm&supmin;¹.

Beispiel 4

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, Natriumsalz

Beispiel 3 (0,019 g) wurde in Wasser suspendiert, und NaOH (0,1 N, 1,06 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Suspension auf -40º gekühlt und für 24 Stunden gefriergetrocknet. Die Titelverbindung (41 mg) wurde als gelber Feststoff isoliert.
¹H-NMR (DMSO): 11,37 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,64 (m, 1H).

Beispiel 5

(+/-)-(E)-4-(4-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 18 (0,027 g) wurde in einer 2/1-Mischung aus EtOH und Wasser (5 ml) gelöst, und LiOH-Monohydrat (0,009 g) wurde hinzugegeben. Die Suspension wurde für 40 Minuten gerührt und auf 60º erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit 2 N HCl (2 ml) angesäuert, was die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,016 g) nach Filtration ergab.
¹H-NMR (DMSO): 10,71 (bs, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,10 (dt, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,0 (s, 3H).
Smp. 185ºC.

Beispiel 6

(+/-)-(E)-4-(3-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 19 (0,045 g) wurde in Ethanol (5 ml) und Wasser (2,5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde LiOH(H&sub2;O) (0,007 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 50º für 1 Stunde gerührt, bis eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. 2 N HCl (5 ml) wurde dann hinzugetropft und die resultierende saure Lösung mit Wasser (30 ml) verdünnt; der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,013 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,74 (bs, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,72 (bs, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,02 (s, 3H).
Smp.: 190-196ºC.
Smp.: 215ºC.

Beispiel 7

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[3-(chlor)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 20 (0,02 g) wurde in EtOH/H&sub2;O (2/1) suspendiert, dann wurde LiOH·H&sub2;O (5 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und dann mit EA extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde in Wasser suspendiert und filtriert, um die Titelverbindung (0,013 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,73 (bs, 1H), 10,35 (bs, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,69 (bs, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,02 (m, 1H).
IR (Nujol): 3402 cm&supmin;¹, 1718 cm&supmin;¹, 1659 cm&supmin;¹.

Beispiel 8

(+/-)-(E)-4-(4-Amino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 21 (0,110 g) wurde in einer 1/1-Mischung aus EtOH und Wasser (3 ml) gelöst, und LiOH-Monohydrat (0,058 g) wurde hinzugegeben. Die Suspension wurde bei RT für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,060 g) nach Filtration zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,60 (bm, 1H), 9,79 (bs, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (bm, 1H), 6,85-6,5 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H).
Smp.: > 250ºC.

Beispiel 9

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(ureidomethyl)phenylcarbamoylmethylen]- 1,2, 3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 26 (0,14 g) wurde in EtOH/H&sub2;O (2/1) suspendiert, dann wurde LiOH·H&sub2;O (44 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit 2 N HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, im die Titelverbindung (0,084 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,71 (bs, 1H), 10,11 (bs, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (bs, 1H), 6,7 (m, 3H), 6,34 (t, 1H), 5,48 (bs, 2H), 4,11 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H).
IR (Nujol): 3474, 3418, 3287 cm&supmin;¹, 1728 cm&supmin;¹, 1664 cm&supmin;¹, 1641 cm&supmin;¹, 1620 cm&supmin;¹.
Smp.: > 230ºC.

Beispiel 10

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(formylaminomethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 27 (0,050 g) wurde in EtOH/H&sub2;O (2/1) suspendiert, dann wurde LiOH·H&sub2;O (14,6 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit 1 N HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (0,040 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,73 (bs, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,70-6,66 (m, 3H), 4,83 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H).
IR (Nujol): 3406 cm&supmin;¹, 3344 cm&supmin;¹, 1720 cm&supmin;¹.

Beispiel 11

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(acetylaminomethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 28 (0,045 g) wurde in EtOH/H&sub2;O (3/1) suspendiert, dann wurde LiOH·H&sub2;O (14 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit 2 N HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (0,035 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,73 (bs, 1H), 10,1 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,72-6,68 (m, 3H), 4,18 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 1,84 (s, 3H).
IR (Nujol): 3422-3265 cm&supmin;¹, 2725-2671 cm&supmin;¹, 1730 cm&supmin;¹, 1655 cm&supmin;¹.

Beispiel 12

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-(isobutyrylamino)phenylcarbamoylmethylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-chiriolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 29 (0,040 g) wurde in EtOH/H&sub2;O (1/1) suspendiert, dann wurde LiOH·H&sub2;O (12 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit 1 N HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (0,030 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,72 (bs, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,53 (dd, 25), 7,09 (s, 1H), 6,70-6,66 (m, 3H), 4,09 (bs, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).
IR (Nujol): 3298 cm&supmin;¹, 1720 cm&supmin;¹, 1661 cm&supmin;¹.
Smp.: 230ºC.

Beispiel 13

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-(isobutyrylaminomethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 30 (0,89 g) wurde in EtOH/H&sub2;O (2/1) suspendiert, dann wurde LiOH·H&sub2;O (26,4 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und dann mit EA extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde in EA suspendiert, dann wurde Petrolether hinzugegeben, und der Feststoff wurde abfiltriert, um die Titelverbindung (0,06 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,71 (bs, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,68 (bs, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 4,11 (td, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,01 (d, 6H).
IR (Nujol): 3302 cm&supmin;¹, 1726 cm&supmin;¹, 1653 cm&supmin;¹, 1628 cm&supmin;¹.

Beispiel 14

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-morpholin-4-ylmethylphenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zu einer gerührten Lösung aus Zwischenstufe 31 (0,06 g) in Ethanol/Wasser (6 ml/2 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,018 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, dann mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan/Diethylether (1,5 ml/3 ml) verrieben, um die Titelverbindung (0,04 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 11,0 (bs, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,31 (m, 4H).

Beispiel 15

(+/-)-(E)-4-(4-Carboxymethyl-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 32 (0,083 g) wurde in Ethanol (12 ml) und Wasser (4 ml) suspendiert. Zu dieser Lösung wurde LiOH·(H&sub2;O) (0,039 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde dann 1 N HCl bis pH = 1 hinzugetropft und die resultierende saure Lösung mit Wasser (15 ml) verdünnt; der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und aus EA/CH (4/2) kristallisiert, um die Titelverbindung (0,053 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,66 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,7-6,66 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,49 (d, 2H), 3,04 (dd, 1H).
IR (Nujol): 3368, 3180-3123, 1715, 1691.
Smp.: > 220ºC.

Beispiel 16

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-(carbamoylmethyl-phenylcarbamoylmethylen)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 33 (0,150 g) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml), Ethanol (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde LiOH·(H&sub2;O) (0,023 g) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2 N HCl (5 ml) wurde dann hinzugetropft und die resultierende saure Lösung mit Wasser (30 ml) verdünnt; der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,041 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,70 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,55-7,39 (d + s, 3H), 7,17-7,10 (d, 3H), 6,83-6,67 (m, 4H), 4,11-3,90 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,05 (dd, 1H).

Beispiel 17

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-isobutyrylamino-ethyl)phenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 34 (0,120 g) wurde in Ethanol (20 ml) und Wasser (6 ml) suspendiert. Zu dieser Lösung wurde LiOH(H&sub2;O) (0,017 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. 2 N HCl (5 ml) wurde dann hinzugetropft und die resultierende saure Lösung mit Wasser. (30 ml) verdünnt; der so gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,045 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,12 (d + s, 3H), 6,68 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,3 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
Smp. 216-218ºC.

Beispiel 18

(+ /-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-acetylamino-ethyl)phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure
Zwischenstufe 35 (0,100 g) wurde in Ethanol (20 ml) und Wasser (7 ml) suspendiert. Zu dieser Lösung wurde LiOH(H&sub2;O) (0,033 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. 1 N HCl (5 ml) wurde dann hinzugetropft und die resultierende saure Lösung mit Wasser (30 ml) verdünnt; der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,054 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H), 10,13 (bs, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,11 (bs, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,76 (s, 3H).
Smp.: 254-256ºC.
IR (Nujol): 3395, 3339, 1653.

Beispiel 19

(+/-)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(3-methyl-butyrylamino)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure

Zu einer gerührten Lösung aus Zwischenstufe 38 (0,043 g) in Ethanol/Wasser (6 ml/2 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,012 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 1/2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, dann mit einer 3 N Salzsäure-Lösung (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat/Diethylether (1 ml/5 ml) verrieben, um die Titelverbindung (0,02 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,72 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,14 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,91 (d, 6H).

Beispiel 20

(+/-)-(E)-4-(4-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure, Natriumsalz

Beispiel 5 (0,050 g) wurde in Wasser (5 ml) suspendiert. 1 M NaOH wurde dann hinzugegeben (0,115 ml), und die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. Die resultierende Lösung wurde dann für 48 Stunden gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,027 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 11,21 (bs, 1H), 9,86 (bs, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
IR (Nujol): 3398, 2720, 1657, 1600.

Beispiel 21

(+ /-)-(E)-5,7-Dibrom-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure

Zwischenstufe 43 (0,042 g) wurde in 4/1 EtOH/H&sub2;O (2 ml) gelöst, und zur gerührten Lösung wurde LiOH·H&sub2;O (0,006 g) gegeben. Das Rühren wurde bei Raumteamperatur für 30 Minuten fortgesetzt. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf 0,5 ml wurde HCl (3 N, 5 ml) hinzugegeben und der so gebildete Niederschlag filtriert, mit geringen Mengen von kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,025 g) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO): 12,71 (1H, s), 10,15 (1H, s), 7,65 (2H, d), 7,30 (2H, t) , 7,06 (1H, t), 6,95 (1H, s), 6,68 (1H, m), 4,11 (1H, t), 3,90 (1H, dd), 3,03 (1H, m).
IR (Nujol): 3362 cm&supmin;¹, 3292 cm&supmin;¹, 1720 cm&supmin;¹, 1597 cm&supmin;¹.
Smp.: (ºC): 115-120ºC.

Pharmazeutisches Beispiel

Intravenöse Infusion %G/V
Ein Glycin-Antagonist der Formel (I) 0,3-0,5
Polysorbat 80 1
Tris(hydroxymethyl)aminomethan 0,54
Dextrose-Lösung 5% G/V in genügender Menge auf Volumen
Der Glycin-Antagonist und Polysorbat wurden zu einer Lösung aus Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einer 5%igen wäßrigen Dextrose-Lösung, die zur Injektion geeignet ist, gegeben. Die Lösung wurde durch einen sterilen 0,2 um Sterilisationsfilter filtriert und vor dem Sterilisieren durch Autoklavieren in Behälter gefüllt.
Die Affinität einer Verbindung der Erfindung für den Strychninunempfindlichen Glycin-Bindungsort, der sich am NMDA-Rezeptorkomplex befindet, wurde unter Verwendung des Verfahren von Kishimoto H. et al., J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024 bestimmt. Die bezüglich repräsentativer Verbindungen der Erfindung erhaltenen pKi-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Beispiel Nr. pKi

2 7,4
4 8,2
5 8,1
6 7,8
7 7,4
8 7,8
9 8,4
10 8,3
11 8,3
12 7,8
13 7,8
14 8,1
15 7,72
16 8,18
17 7,9
18 7,9
19 7,73
21 7,58
Die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zur Hemmung von NMDA- induzierten Krämpfen in der Maus wurden unter Verwendung des Verfahrens von Chiamulera C. et al., Psychopharmacology 1990, 102, 551-552 bestimmt. In diesem Test wurde die Fähigkeit der Verbindung bei einer Anzahl von Dosisniveaus und bei intravenöser Verabreichung untersucht, die durch eine intrazerebroventrikuläre Injektion von NMDA in Mäusen induzierten allgemeinen Anfälle zu hemmen.
Aus diesen Ergebnissen wurden die Dosis berechnet, die erforderlich ist, um 50% der Tiere vor der Krampfwirkung des NMDA zu schützen. Dies als mg/kg ausgedrückt wird als ED&sub5;&sub0;-Wert bezeichnet, und Ergebnisse für repräsentative Verbindungen sind nachfolgend angegeben:
Bsp. Nr. Ed&sub5;&sub0; mg/kg
2 0,2
4 1
5 0,2
Keine unpassenden Wirkungen wurden beobachtet, wenn Verbindungen der Erfindung an Mäuse (entweder intravenös oder oral) in pharmakologisch aktiven Dosen verabreicht wurden.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

oder Salz oder metabolisch labiler Ester davon, worin R eine Gruppe darstellt, die aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, SO&sub2;R&sub2; oder COR&sub2; ausgewählt ist, worin R&sub2; Hydroxy, Methoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino darstellt; m 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;

R&sub1; Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Halogen oder (CH&sub2;)nR&sub3; darstellt, worin R&sub3; Hydroxy, COR&sub4;, NR&sub5;R&sub6;, NHCOR&sub7; oder NHCONR&sub8;R&sub9; ist;

R&sub4; eine Alkoxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellen oder

R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellen, die gegebenenfalls einzusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff;

R&sub7; ein Wasserstoffatom, Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, Alkoxy, Aryl oder eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff;

R&sub8; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt;

R&sub9; Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, oder eine Cycloalkylgruppe darstellt;

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

wobei der Begriff "Aryl" eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe bezeichnet, worin die 5-gliedrige Heteroarylgruppe 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, und die 6-gliedrige Heteroarylgruppe 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, und

wobei der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" eine Phenylgruppe bezeichnet, die mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Trichlormethyl, Carboxyl oder Methoxycarbonyl.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin m 1 oder 2 ist und R ein Halogenatom in der 5- und/oder 7-Position ist.

3. Verbindung gemäss Anspruche 1 oder 2, worin m 2 ist und R Chlor in der 5- und 7-Position ist.

4. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub1; Wasserstoff, Chlor, (CH&sub2;)nCOR&sub4;, worin R&sub4; Hydroxyl oder Amino ist, (CH&sub2;)nNR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff sind oder NR&sub5;R&sub6; eine Morpholinogruppe darstellt, (CH&sub2;)nNHCOR&sub7;, worin R&sub7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, oder (CH&sub2;)nNHCONH&sub2; ist und n 0, 1 oder 2 ist.

5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin R&sub1; Wasserstoff, Chlor, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Amino, Morpholinomethyl, (CH&sub2;)nNHCOR&sub7; (worin n 0, 1 oder 2 ist und R&sub7; Wasserstoff, Methyl, Isopropyl oder Isobutyl ist) oder CH&sub2;NHCONH&sub2; darstellt.

6. (±)-(E)-4-(4-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure und physiologisch akzeptable Salze davon gemäss Anspruch 1.

7. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus:

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-7-Chlor-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dibrom-4-phenylcarbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-4-(4-Amino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-4-(3-Acetylamino-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5, 7-Dichlor-4-(4-isobutyrylamino-phenylcarbamoylmethylen)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(3-methyl-butyrylamino)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-(3-Chlor-phenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(isobutyrylamino-methyl)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(ureidomethyl)-phenylcarbamoylmethylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-4-[4-(Acetylamino-methyl)-phenylcarbamoylmethylen]-5,7- dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichior-4-(4-formylaminomethyl-phenylcarbamoylmethylen)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-(4-morpholin-4-ylmethylphenylcarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-4-[4-(2-Acetylamino-ethyl)-phenylcarbamoylmethylen]-5,7- dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-5,7-Dichlor-4-[4-(2-isobutyrylamino-ethyl)- phenylcarbamoylmethylen]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-4-(4-Carbamoylmethyl-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

(±)-(E)-4-(4-Carboxymethyl-phenylcarbamoylmethylen)-5,7-dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure;

und physiologisch akzeptablen Salzen davon.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, welches umfasst:

(a) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II)

(b) Umsetzen eines aktivierten Derivats der Carbonsäure (III):

mit dem Amin der Formel (IV),

(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):

mit einem aktivierten Derivat der Säure R&sub7;CO&sub2;H oder einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII)

R&sub8;R&sub9;NC=O (VI)

R&sub9;R&sub8;NC=OR&sub1;&sub3; (VII)

gefolgt - je nach Notwendigkeit oder Wunsch - von der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe vom Produkt der Verfahren (a), (b) oder (c).

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten umfasst.

10. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Herstellung eines Medikaments zum Entgegenwirken der Wirkungen von Erreger-Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.

11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.

12. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R&sub4; eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe darstellt; R&sub7; Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, Alkoxy, Aryl oder eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff.

13. Verbindung gemäss Anspruch 12, worin m 2 ist und R Chlor in der 5- und 7-Position ist und R&sub1; Wasserstoff, (CH&sub2;)nCOR&sub4;, (CH&sub2;)nNR&sub5;R&sub6;, (CH&sub2;)nNHCOR&sub7; oder (CH&sub2;)nNHCONH&sub2; darstellt, n 0, 1 oder 2 ist, R&sub4; Hydroxyl darstellt, R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff darstellen oder NR&sub5;R&sub6; Morpholino darstellt und R&sub7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt.