HU225507B1 - Intermediary compounds for hemisynthesis of taxanes and preparation of them - Google Patents
Intermediary compounds for hemisynthesis of taxanes and preparation of them Download PDFInfo
- Publication number
- HU225507B1 HU225507B1 HU9802487A HUP9802487A HU225507B1 HU 225507 B1 HU225507 B1 HU 225507B1 HU 9802487 A HU9802487 A HU 9802487A HU P9802487 A HUP9802487 A HU P9802487A HU 225507 B1 HU225507 B1 HU 225507B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbonyl
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 (+) - menthyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 6
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005562 phenanthrylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 30
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 30
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 17
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 9
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N (4s,5r)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N=C(O[C@H]2C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N 0.000 description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 8
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 4
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXLTBRGUWTBQP-UZBMNOCMSA-N 7-o-(triethylsilyl) baccatin iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 WHXLTBRGUWTBQP-UZBMNOCMSA-N 0.000 description 3
- HWHJTOVPIRHJCM-NIWDXWTNSA-N 7-o-(triethylsilyl)-10-deacetyl baccatin iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 HWHJTOVPIRHJCM-NIWDXWTNSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBOFBFRBITMMR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IWXDXDCALKLIKB-UHFFFAOYSA-N tert-butylperoxycarbonyl (2-methylpropan-2-yl)oxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)OC(=O)OOC(C)(C)C IWXDXDCALKLIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgyát félszintetikus taxánok új intermedierjei és az előállításukra szolgáló eljárás képezi.
A taxánok rákellenes szerként ismert természetes vegyületek, amelyeknek diterpénváza általában N-alkilvagy N-aril-fenil-izoszerin-származék β-aminosav-ol- 5 dallánccal van észterezve. Több tucat, a Taxus nemzetséghez tartozó tiszafa (Taxus)-félékből izolált taxánt tartunk számon, mint például a PACLITAXEL-t (R^Ac, R2=Ph, R3=R4=H), a cephalomanint, 10-helyzetben dezacetilezett származékaikat vagy a baccatinokat 10 (ezek az oldallánc nélküli származékok), amelyeket az (1), illetve a (2) általános képlet ábrázol.
Francia kutatók megkísérelték a PACLITAXEL-t a T. baccata, az európai tiszafa megújuló részeiből (leveleiből) izolálni azért, hogy ne merítsék gyorsan ki a ve- 15 gyület eredeti forrását, a Taxus brevifoliát. Ekképpen valószínűsítették, hogy a taxánok biogenezisének prekurzora a 10-dezacetil-baccatin III, amely a félszintézis kitűnő kiindulópontja, mivel viszonylag bőségesen előfordul a levelek extraktumában. 20
A taxánok, például a PACLITAXEL vagy a DOCETAXEL (R-|=Ac, R2=terc-butoxi, R3=R4=H) félszintézise tehát a baccatin vagy a 10-dezacetil-baccatin III egy védett származékának egy β-aminosavszármazékkal 13-helyzetben történő észterezéséből áll. 25
A PACLITAXEL vagy a DOCETAXEL különböző korszerű félszintéziseit már közölték (EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718,
WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878,
WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, 30
EP-0 400971, EP-0 428376, WO 94/14787 számú szabadalmi iratok). Két újabb közlemény Georg, I., Chen, T. T., Ojima, I. és Vyas, D. M. [„Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status”, ÁCS Symposium Series 583, Washington (1955)] és főként 35 Suffness, M. [„TAXOL® Science and Applications CRC Press (1955)] és az ott idézett 1500 hivatkozás kimerítő áttekintést nyújtanak a taxánok félszintéziseiről.
A PACLITAXEL vagy a DOCETAXEL β-aminosavoldalláncai, az N-alkil- vagy N-aril-fenil-izoszerin-szár- 40 mazékok (2R,3S)-konfigurációjúak, és a taxánok félszintézisének egyik fő nehézsége a tiszta enantiomertermék előállítása. Az első feladat a taxánok félszintézisében felhasznált fenil-izoszerin-származékok egyik tiszta enantiomerjének előállítása. A második feladat 45 megőrizni ezt az enantiomertisztaságot a baccatinszármazék észteresítése és a kapott termékek ezt követő kezelései (a hidroxi-védőcsoportok eltávolítása stb.) során.
Számos, a β-aminosavszármazékokat felhasználó 50 aszimmetrikus szintetikus közlemény az izoszerinnek és származékainak - olyan β-aminosavaknak, amelyeknek egy gyűrűs, dehidratált formája β-laktám - kémiájára összpontosít (EP-0 525 589). A taxánok oldalláncának prekurzoraként alkalmazható fenil-izoszerin-szárma- 55 zék-szintézisek többsége egy közös intermedier, a (2R,3R)-c/sz-8-fenil-glicidsav köré csoportosul, amely intermediert azután átalakítják β-fenil-izoszerinné ammóniával (EP-0 495718) vagy egy nukleofillal [Gou et al., J.
Org. Chem., 58, 1287-1289 (1983)]. Ahhoz, hogy 60 (2R,3S)-konfigurációjú β-fenil-izoszerint kapjunk, ezek a különböző eljárások nagyszámú reakciólépést tesznek szükségessé, szükségszerűen egy - a szokásos szelektív kristályosítási módszerekkel végzett - racemátrezolválási lépéssel, akár a císz^-fenil-glicidsav, akár a β-fenil-izoszerin esetében, akár később, átalakítás után. Egyébként különböző módozatokat javasoltak arra, hogy a baccatinszármazék észteresítése folyamán megőrizzék a taxánok oldalláncprekurzorának enantiomertisztaságát, különösen rögzített konfigurációjú gyűrűs intermedierek alkalmazásával, amelyek elhárítják az erélyes körülmények között végzett észteresítési reakció folyamán bekövetkező izomerizáció kockázatát. Részletesebben β-laktám- (EP-0400 971), oxazolidin(WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482), oxazinon(EP-0 428 376), vagy pedig oxazolinszármazékokról (WO 94/14787) van szó. Ezeket a gyűrűs prekurzorokat a megfelelő β-fenil-izoszerin-származékból kiindulva állítják elő. Akár ez utóbbi esetben is, a kívánt taxánok oldalláncprekurzorának előállítására javasolt eljárások nagyszámú lépésből, továbbá egy szükséges racemátrezolválásból állnak. Ezért fontos volt kidolgozni a taxánok oldalláncprekurzor intermedierjeinek, különösen a c/sz-8-fenil-glicidsav, a β-fenil-izoszerin és gyűrűs származékaik enantiomerjeinek új szintézismódszerét.
Végül, a taxánok, különösen a PACLITAXEL félszintézisében mindmáig az egyetlen felhasznált alkalmas baccatinszármazék az, amelyben a 7-hidroxicsoportot trialkil-szilil-csoporttal védik (EP-0 336 840, WO 94/14787), utóbbi eltávolítását kizárólag savas közegben végzik. Ugyancsak fontos volt tehát új hidroxi-védőcsoportokat alkalmazni, amelyek lehetővé teszik a 7-hidroxicsoport szelektív védelmét, amelyek egyébként a védőcsoport-eltávolítási körülmények szélesebb választékát teszik lehetővé.
A találmány tárgyát képezi mindenekelőtt egy javított eljárás a taxánok oldallánca prekurzorainak előállítására.
A találmány oltalmi köre kiterjed egy (I) általános képletű c/sz^-aril-glicidát - amely képletben Ar jelentése aril-, jellemzően fenilcsoport, és R jelentése szénhidrogéncsoport, előnyösen egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportátalakítására oly módon, hogy Ritter-reakcióval régió- és sztereospecifikusan, egy lépésben visszük be a 8-N-(alkil-amido)- és az α-hidroxicsoportot vagy gyűrűs prekurzoraikat. A reakcióközegtől függően a Ritter-reakció két típusát különböztetjük meg: az első az oxetángyűrű felnyílásával közvetlenül a lánc teljesen funkcionalizált, egyenes formájához vezet, a második egy oxazolin közvetlen képződéséhez vezet. A „*” jel egy (R)- vagy (S)-konfigurációjú aszimmetrikus szénatom jelenlétét mutatja. A Ritter-reakció mindkét esetben sztereospecifikus, a C-2 konfigurációjának retenciójával és a C-3 konfigurációjának inverziójával. Az (I) általános képletű císz^-aril-glicidát-származék egyik enantiomerjén a találmány oltalmi körébe tartozó eljárást előnyös módon
HU 225 507 Β1 úgy végezzük, hogy a végén ne legyen szükséges a racemátot rezolválni ahhoz, hogy a kapott nyílt láncú vegyület vagy az oxazolin megfelelő enantiomerjét kapjuk. Az (I) általános képletű c/sz-6-aril-glicidát-származék alább közölt előállítási módszerében R jelentése nagy térkitöltésű királis szénhidrogéncsoport egyik, optikailag tiszta enantiomerje, előnyösen egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, különösen ciklohexilcsoport. R tehát előnyösen a mentilcsoport egyik enantiomerje, különösen a (+)-mentil-csoport.
1. A nyílt oldallánc közvetlen szintézise
Az egyenes lánc közvetlen szintézise Ritter-reakcióval azt jelenti, hogy egy fent meghatározott (I) általános képletű c/'sz-p-aril-glicidát-származékot egy (VII) általános képletű nitrillel - amely képletben R2 jelentése aril-, előnyösen fenilcsoport - reagáltatjuk egy protonsav, mint például a kénsav, perklórsav, hidrogén[tetrafluoro-borát] és víz jelenlétében.
Ekkor a (lla) általános képletű - amelyben Ar, R és R2 meghatározása a fentiekben megadott - β-aril-izoszerint kapjuk.
A reakció a c/sz-6-fenil-glicidát-származék C-3 szénatomja konfigurációjának inverziójával jár. Ily módon egy (2R,3R)-c/sz-6-fenil-glicidát-származékból kiindulva a (2R,3S)-konfigurációjú β-aril-izoszerin megfelelő származékát kapjuk.
A Ritter-reakciót megfelelő oldószerben -75 °C és +25 °C közé eső hőmérsékleten végezzük.
A megfelelő oldószer lehet maga a nitril, ha az a reakció hőmérsékletén folyékony, vagy pedig maga a sav (kénsav, perklórsav vagy hidrogén-[tetrafluoro-borát]), illetve egy oldószer, mint például a metilén-diklorid vagy dietil-éter. A hagyományosan alkalmazott protonsavak tartalmazhatják a hidrolízishez szükséges mennyiségű vizet.
Ha benzonitrilt (R2=fenil) reagáltatunk (2R,3R)-konfigurációjú c/'sz^-aril-glicidáttal, amelyben Ar jelentése fenilcsoport, közvetlenül a (lla) általános képletű - amelyben Ar és R2 jelentése fenilcsoport - (2R,3S)konfigurációjú β-aril-izoszerin megfelelő származékát kapjuk, amely nem más, mint a PACLITAXEL oldalláncának prekurzora.
2. A gyűrűs oldallánc direkt szintézise
E második változat esetében ugyancsak Ritterreakciót végzünk egy (VII’) általános képletű - amelyben R’2 jelentése az előzőleg meghatározott R vagy egy rövid szénláncú alkil- vagy egy rövid szénláncú perhalogén-alkil-, mint például a triktór-metil-csoport nitrillel Lewis-sav - különösen bór-trifluorid-ecetsav komplex, bór-trifluorid-éterát, antimon-pentaklorid, óntetraklorid, titán-tetraklorid stb. - vagy protonsav, mint például a hidrogén-jtetrafluoro-borát] jelenlétében, a reakciót vízmentes közegben vezetve.
Akár a nyílt láncú vegyület szintézisénél, az oldószer lehet maga a nitril, ha a reakció hőmérsékletén folyadék, vagy pedig egy alkalmas oldószer, mint például a metilén-diklorid vagy a dietil-éter. A reakció hőmérséklete szintén -75 °C és +25 °C közé esik.
Víz távollétében intramolekuláris Ritter-reakció játszódik le, és a (I Ib) általános képletű - amelyben Ar, R és
R’2 jelentése az előzőkben megadott - oxazolint kapjuk.
Ugyanúgy, mint a víz jelenlétében végrehajtott Ritter-reakciónál, a reakció a c/sz-6-fenil-glicidát-származék C-3 szénatomja konfigurációjának inverziójával jár. Ily módon egy (2R,3R)-c/sz^-fenil-glicidát-származékból kiindulva a (2R,3S)-konfigurációjú oxazolin megfelelő származékát kapjuk.
A szabad karbokation képződésének elkerülése érdekében, amely számos lehetséges szekunder reakciót okozhat, a kétféle Ritter-reakcióban a reagensek hozzáadását előnyösen a következő sorrendben végezzük: i) először komplexet képzünk a nitril és a sav között, azután ii) a savas katalizátort hozzáadjuk az oxiránból és a nitrilből képzett keverékhez.
Az ebben az első lépésben kapott termékeket, a (lla) általános képletű β-aril-izoszerint vagy a (llb) általános képletű oxazolint ismét átalakíthatjuk egy választható második - alább leírt - lépéssel, vagy pedig ekkor alakíthatjuk kíméletes elszappanosítással savvá, mielőtt elvégeznénk kapcsolásukat egy védett baccatinszármazékkal a taxánok, különösen a PACLITAXEL és 10-helyzetben dezacetilezett származékainak vagy a DOCETAXEL félszintézise céljából. A (lla) általános képletű β-aril-izoszerin származékainak esetében az elszappanosítást megelőzheti a hidroxicsoport megvédése egy alkalmas védőcsoporttal.
Ily módon egy (ll’a) általános képletű - amelyben Ar, R és R2 meghatározása az előzőkben megadott, GP jelentése a hidroxicsoportnak a taxánok szintézisére alkalmas, részletesebben az alkoxi-éter-, aralkoxi-éter-, aril-oxi-éter-csoportok, illetve a halogén-alkoxi-karbonil-, mint például a metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzii-oxi-, [6-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-csoport, illetve a tetrahidropiranil-, β-alkoxi-karbonilcsoport (TrOC), a β-halogénezett vagy alkil-szililezett éterek vagy az alkoxi-acetil-, aril-oxi-acetil-, halogén-acetil- vagy formilcsoportok közül választott hidroxi-védőcsoportja - vegyületet kapunk.
3. A (lla) vagy (llb) általános képletű vegyületek adott esetben végzett átalakítása
Az előzőleg megkapott (lla) vagy (llb) általános képletű vegyületeket adott esetben új intermedierekké, a taxánok félszintézisében az oldallánc prekurzorává alakíthatjuk. Ezek az átalakítások a C-2 és C-3 szénatom konfigurációjának retenciójával járnak. A kapott új intermediereknek tehát ugyanaz lesz a sztereokémiája, mint a (lla) vagy (llb) általános képletű vegyületeknek, amelyekből készülnek. Az ebben a második lépésben kapott termékeket ezután kíméletes elszappanosítással savvá alakítjuk, mielőtt elvégeznénk kapcsolásukat egy védett baccatinszármazékkal a taxánok, különösen a PACLITAXEL és vagy a DOCETAXEL félszintézise céljából.
3.1 A (lla) általános képletű vegyületek gyűrűzárása
A lla általános képletű vegyületeket ezután átalakíthatjuk (llb) általános képletű oxazolinokká a szokásos jelenlegi módszerekkel (WO 94/14787).
HU 225 507 Β1
A (lla) általános képletű β-aril-izoszerin-származékokat szintén átalakíthatjuk a (lll’a) általános képletű amelyben
Ar és R meghatározása a fenti, és
R”2 jelentése a fentiekben meghatározott R’2, egy alkoxi-, előnyösen terc-butoxi-, illetve egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy telítetlen kötést tartalmazó alkil-, például egy 1-metil-1-propilén-csoport, továbbá a megfelelő dialkil-acetálok gyűrűs oxazolidinon intermedierekké.
A (lll’a) általános képletű oxazolidinonokat, legelőször is egy (lla) általános képletű β-aril-izoszerin-származékot egy (halogén-alkoxi)-karbonil-, különösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- (TrOC-) észterrel reagáltatva, azután erős szerves bázis, mint például a diaza-bicikloundecén (DBU) jelenlétében végzett gyűrűzárással kapjuk. Tehát egy (Illa) általános képletű oxazolidinonszármazékot kapunk, amelyben Ar és R meghatározása a fenti.
A (Illa) általános képletű vegyületeket közvetlen szintézissel is előállíthatjuk a (ll’a) általános képletű β-aril-glicidát-származékokat karbamiddal reagáltatva.
A (lll’a) általános képletű acilezett származékokat az R”-CO-csoportnak az acilezés szokásos módszereivel való bevezetésével kapjuk, alkalmas acilezőszer
- például R”-CO-X általános képletű, amelyben R” jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, savhalogenid vagy a megfelelő savanhidrid - jelenlétében.
A dialkil-acetálokat az acetálképzés szokásos módszereivel kapjuk.
3.2 A (llb) általános képletű oxazolinok gyűrűnyitása
A (llb) általános képletű oxazolinok savas közegben végzett hidrolízisével a (lllb) általános képletű
- amelyben Ar, R és R’2 meghatározása a fenti β-aril-izoszerin-származékot kapjuk.
Ha R’2 jelentése kis szénatomszámú perhalogénalkil-, mint például a triklór-metil-csoport, az R’2-COelőnyös módon a hidroxifunkció védőcsoportját alkotja.
így tehát a taxánok oldalláncának ezt a prekurzorát átalakíthatjuk a (lll’b) általános képletű - amelyben Ar,
R, R’2 és R2 meghatározása a fenti - amiddé.
Ily módon tehát egyaránt előállíthatjuk a PACLITAXEL (R”2=fenil) és a DOCETAXEL (R”2=terc-butoxi) oldalláncának prekurzorát.
4. Az (I) általános képletű c\sz-$-aril-glicidsav-származék előállítása
Az (I) általános képletű c/'szj-aril-glicidsav-származék a szokásos korszerű módszerekkel vagy a c/sz-βaril-glicidsavnak a megfelelő ROH általános alkohollal való egyszerű észteresítésével állítható elő. A taxánok oldalláncprekurzorai szintézise össztermelésének javítása céljából a találmány tárgyát képező eljárással egy (Vili) általános képletű aldehidet egy (IX) általános képletű - amelyben
Ar, R meghatározása a fenti, és
X jelentése halogén-, különösen klór- vagy brómatom halogén-acetáttal reagáltatva előállítunk egy (I) általános képletű - amelyben
Ar meghatározása a fenti, és
R jelentése szférikusán nagymértékben gátolt szénhidrogéncsoport egyik optikailag tiszta enantiomerjec/'sz^-aril-glicidát-származékot.
Előnyös módon a szférikusán nagymértékben gátolt királis szénhidrogéncsoport optikailag tiszta enantiomerje egy vagy több alkil-, különösen ciklohexilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport.
Egy Darzens-reakció megy végbe, amellyel két diasztereomer, a (2R,3R)- és a (2R,3S)-c/sz^-aril-glicidsav-észterek és egy optikailag tiszta királis R-OH általános képletű alkohol egyik enantiomerjének keverékét kapjuk, mert a szterikusan nagymértékben gátolt halogén-acetáttal végzett Darzens-reakció főként a c/'sz-formájú β-aril-glicidáthoz vezet. Előnyös módon a szterikusan nagymértékben zsúfolt, királis szénhidrogéncsoportot úgy választjuk meg, hogy lehetővé tegye a két diasztereomernek a reakcióelegyből történő fizikai szétválasztását, például szelektív kristályosítással, anélkül, hogy szükséges volna a reakció végén kívánt enantiomer szokásos kristályosítási módszerekkel vagy királis oszlopon való sztereoszelektív elválasztása.
Az R-OH általános képletű alkohol előnyösen mentol, egyike a ritka, gazdaságos és a kereskedelemben mindkét enantiomer alakjában kapható nagy szterikus gátoltságú királis alkoholoknak.
A taxánok egyik oldalláncprekurzorának előállítási eljárásában egy (2R,3R)-c/'sz^-aril-glicidátot kívánunk előállítani. Ebben az esetben úgy választjuk meg a szterikusan nagymértékben gátolt királis szénhidrogéncsoportot, hogy a reakcióelegyből először a (2R,3R)konfigurációjú c/'sz^-fenil-glicidát kristályosodjon ki. Amennyiben az R-OH általános képletű alkohol a mentol, előnyösen a (+)-mentolt alkalmazzuk.
Az aszimmetrikus Darzens-reakciót bázis, különösen alkálifém-alkoholét, például a kálium-tercier butilát vagy egy amid, például a lítium-ö/sz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében, alkalmas oldószerben, különösen egy éterben, például dietil-éterben -78 °C és +25 °C közé eső hőmérsékleten végezzük. A csaknem kizárólagosan a c/'sz-glicidátokból álló diasztereomerkeverékhez vezető reakció 95%-nál nagyobb, 97% körüli hozamot érhet el. Az izolált termék alkalmas oldószerrel, különösen metanol-víz eleggyel történő kezelése lehetővé teszi, hogy könnyűszerrel elérjük a kívánt diasztereomerek fizikai szétválasztását.
Frakcionált (kétszeri) kristályosítással a keresett diasztereomer gyors feldúsulását érjük el, 99%-nál nagyobb diasztereomertisztasággal.
Ez utóbbi pont különösen fontos, mert ez szabályozza a taxán végtermék izomertisztaságát, ugyanis a nem kívánt diasztereomerek kifejtik a saját, a kívánt taxánétól eltérő biológiai aktivitásukat.
Fontos megjegyezni, hogy a mentil-észter két enantiomerjének szelektív alkalmazása lehetővé teszi, hogy ugyanazzal az eljárással jussunk a glicidsav-észter két enantiomerjének két diasztereomerprekurzorához.
HU 225 507 Β1
A tiszta, izolált diasztereomer eléggé nagy (45%-ot elérő) hozamán felül a reakció főtermékének diasztereomertisztasága, a reakció könnyen elvégezhető volta, a tisztítás egyszerűsége és gyorsasága, a reagensek és katalizátorok kis költsége a β-aminosavak aszimmet- 5 rikus szintézí^ e kulcsintermedierjének ipari szintézisét könnyen elvégezhetővé és gazdaságossá teszik.
Amennyiben a találmány oltalmi körébe tartozó eljárásban egy aszimmetrikus Darzens-reakcióval kapott (I) általános képletű vegyületet használunk fel, a fent 10 meghatározott (Ha), (ll’a), (llb), (Illa), (lllb) és (lll’b) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekben R jelentése egy szférikusán nagymértékben gátolt királis szénhidrogéncsoport optikailag tiszta enantiomerje, mint például egy vagy több alkil-, különösen ciklohexil- 15 csoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, előnyösen a mentil-, előnyösen a (+)-mentil-csoport.
Szintén a találmány tárgyát képezik ezek a - taxánok oldalláncának szintézisében intermedierként alkalmas - vegyületek. 20
Ki kell emelni, hogy az eljárás az irodalomban (WO 94/14787) már leírt, szubsztituált, királis oxazolinok igen gyors, 6-8 helyett 3 lépésben való megközelítési módja, kereskedelemben beszerezhető vegyületekből.
5. Kíméletes elszappanosítás
A (Ha), (ll’a), (llb), (Illa), (lllb) és (lll’b) általános képletű vegyületek kíméletes elszappanosítását enyhe körülmények között végezzük, például alkálifém-karbonát jelenlétében metanol/víz elegyben, olyan módon, 30 hogy felszabadítjuk a savfunkciót, de közben megőrizzük a nevezett vegyületek szerkezetét.
A kíméletes elszappanosítás után a fent meghatározott (Ha), (ll’a), (llb), (Illa), (lllb) és (lll’b) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom - vegyülete- 35 két kapjuk, amelyeket egy alkalmas baccatin lll-származékkal kapcsolva közvetlenül felhasználhatunk a taxánok félszintézisére.
6. A taxánok félszintézise 40
6.1 Észteresítés
Szintén a találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű - amely képletben
C jelentése egy oldallánc a (lla-1), (ll’a-1), (llb-1), (llla-1), (ΙΙΓ-1), (lllb-1) és (lll’b-1) általános képletű 45 csoportok közül, amely csoportokban Ar, R2, R’2,
R2, R3 és GP meghatározása a fenti, és
B jelentése egy (V) általános képletű, a baccatin Iliből származtatható csoport (amelyben Ac jelentése acetilcsoport, 50
Bz jelentése benzoilcsoport,
Me jelentése metilcsoport,
R4 jelentése acetilcsoport vagy a GP1 hidroxifunkció védőcsoportja, és
R5 jelentése a GP2 hidroxifunkció védőcsoportja) - 55 taxánok félszintézisére, egy C-13 helyzetben hidroxicsoportot hordozó (V) általános képletű alkalmas baccatin lll-származéknak a fent meghatározott (lla-1), (ll’a-1), (llb-1), (llla-1), (lll’a-1), (lllb-1), illetve (lll’b-1) általános képletű (amelyekben R jelentése 60 hidrogénatom) csoportok egyikével végzett észteresítésével, a taxánok előállításánál szokásos körülmények között, amint az a szakterületen (EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400971, EP-0 428376, WO 94/14787) ismert.
A GP1 és GP2 védőcsoportok jelentése egymástól függetlenül a taxánok félszintézisében alkalmazott szokásos csoport, például trialkil-szilil- (EP-0 336 840) vagy TrOC-csoport EP-0 336 841).
GP1 és GP2 jelentése egymástól függetlenül egyaránt legalább egy halogénatomot tartalmazó, nagy térkitöltésű, egyenes vagy elágazó láncú (halogén-alkoxi)-karbonil-csoport. Előnyösen ezeknek a csoportoknak az alkilrésze 1-4 szénatomot és 3 vagy 4 halogénatomot tartalmaz, előnyös a (2,2,2-tribróm-etoxi)-karbonil-, (1,2,2,2-tetraklór-etoxi)-karbonil-, (2,2,2triklór-terc-butoxi)-karbonil- és (triklór-metoxi)-karbonil-csoport, amelyek mind nagyobb térkitöltésűek, mint a 7-helyzetben a taxánok megvédésére eddig alkalmazott (T rOC)-(halogén-alkoxi)-karbonil-csoport.
GP1 és GP2 jelentése egyaránt, egymástól függetlenül a karbonilcsoporthoz viszonyított a-szénatomjukon legalább egy oxigénatomot tartalmazó acilcsoport.
Ezeket az acilcsoportokat nevezetesen az EP-0 445 021 számú szabadalmi iratban írták le. Előnyösek az (a) általános képletű - amelyben Rg jelentése szférikusán gátolt alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport alkoxi-acetil- vagy (aril-oxi)-acetil-csoportok vagy a (b) általános képletű - amelyben Ar” jelentése arilidéncsoport - (arilidén-dioxi)-acetil-csoportok.
Szférikusán gátolt alkilcsoporton előnyösen egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy a 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy az arilcsoportok közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Például tercier butil- vagy trifenil-metil-csoportról van szó.
Cikloalkilcsoporton előnyösen 3-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiaz arilcsoportok közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportot értünk. Előnyös egy, egy vagy több, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport, mint például a mentilcsoport, racemátja vagy enantiomerjei és akármilyen arányú keverékeik.
Arilcsoporton előnyösen egy, adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy az aril-, különösen a fenilcsoportok közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, antril- vagy fenantrilcsoportot értünk. Előnyös egy, adott esetben egy vagy több fenti, az éterkötéshez viszonyított orto- és orto’-helyzetben nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
HU 225 507 Β1
Végül arilidéncsoporton előnyösen egy, adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy az aril-, különösen a fenilcsoportok közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált fentién-, naftilén-, antrilén- vagy fenantriléncsoportot értünk.
GP1 és GP2 jelentése egyaránt, egymástól függetlenül trialkil-germanil-csoport, vagy együttesen egy (c) általános képletű - amelyben R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül, egyaránt nagy térkitöltésű, a fentiekkel egyező módon meghatározott alkilcsoport, előnyösen R7 és R8 mindegyikének jelentése izopropilcsoport - két vegyértékű csoportot képeznek.
6.2 Esetleges gyűrűnyitás
Amennyiben C jelentése egy (llb-1) vagy (llla-1) általános képletű csoport, elvégezzük az oxazolin gyűrűnyitását, hogy a (VI) általános képletű taxánszármazékokat - amelyekben Ac, Bz, Me, Ar, R2, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott - kapjuk.
A (llb-1), (llla-1) és (lll’a-1) általános képletű csoportok gyűrűnyitását általában savas vagy bázikus közegben végezzük. A (llb-1) általános képletű csoport esetén azért, hogy a (VI) általános képletű vegyületet kapjuk, ezt a gyűrűnyitást a szakterületen leírtak (előnyösen a WO 94/14787) szerint savas közegben végezhetjük, amit bázikus közeggel végzett kezelés követ.
6.3 A védőcsoport eltávolítása
Végül az (V) és (VI) általános képletű vegyületek hidroxi-védőcsoportjának eltávolítását a GP hidroxi-védőcsoportnak [amennyiben C jelentése (ll’a-1) általános képletű csoport], a GP1 hidroxi-védőcsoportnak (amennyiben R4 acetiltől különböző) és a GP2 hidroxi-védőcsoportnak hidrogénatomra történő cseréjével végezzük a szokásos módszerekkel.
Az (V) általános képletű - amelyben C jelentése egy (llb-1) vagy (llla-1) általános képletű csoport, továbbá GP1 és/vagy GP2 egymástól függetlenül a taxánok félszintézisében alkalmazott szokásos, például trialkilcsoportok - vegyületek védőcsoportjának eltávolítása az előzőleg leírt gyűrűnyitással egyidejűleg játszódik le.
Amennyiben GP1 és/vagy GP2 nagy térkitöltésű (halogén-alkoxi)-karbonil-csoportok, a védőcsoportok eltávolítását a TrOC eltávolítására leírt szokásos módszerekkel végezzük, cinkkel vagy nehézfémekkel, például rézzel szennyezett cinkkel szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban, tetrahidrofuránban vagy etanolban, víz jelenlétében vagy anélkül.
Amennyiben GP1 és/vagy GP2 jelentése a karbonilcsoporthoz képest α-szénatomján legalább egy oxigénatomot tartalmazó acilcsoport, a védőcsoport eltávolítását bázikus közegben, alacsony hőmérsékleten, előnyösen metanolban, 10 °C-nál alacsonyabb, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
Abban az esetben, ha C jelentése (llb-1) általános képletű csoport, az oxazolin gyűrűnyitása bázikus közegben a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg játszódik le, így egy lépésben a (VI) általános képletű amelyben
R4 jelentése acetilcsoport vagy hidrogénatom, és R5 jelentése hidrogénatom taxánszármazékhoz vezet, a szakterületen leírt, savas közegben végzett gyűrűnyitással ellentétben, amely egy bázikus közegben végzendő második lépést tesz szükségessé.
Az ismert védőcsoportokat ismert módszerekkel távolítjuk el, és - amennyiben jelen van - az oxazolingyűrű hidrolízissel felnyílik, az autentikus taxánokkal minden szempontból azonos taxánokat adva. Például a találmányt szemléltetendően, de az oltalmi kört semmiképp sem korlátozva, a PACLITAXEL-t, a 10-dezacetil-taxolt, a cephalomanint és a DOCETAXEL-t megkaphatjuk a megfelelő védett származékokból.
A karbonilcsoporthoz képest α-szénatomjukon legalább egy oxigénatomot tartalmazó acilvédőcsoportok eltávolítását először a hagyományosan legenyhébbnek tekintett körülmények között kíséreltük meg, vagyis cink-acetáttal metanolos közegben, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. Ebben az esetben - amikor a reakció néhány óra alatt befejeződött (az acetátoknál észlelt néhány nappal ellentétben) - a kívánt vegyületen kívül minden esetben izoláltuk annak C-7-epimerjét, amely a retroaldolizáció klasszikus egyensúlyának eredménye. Feltételezve, hogy a semleges, sőt enyhén savas körülmények között ennek fő okai a metanol és főként a hőmérséklet, visszatértünk az acilcsoportok eltávolításának szokásos, a korábbi szerzők által leírt körülményeihez, bázikus közegben, etanolban, alacsony hőmérsékleten. Ezen körülmények között semmilyen jelentős epimerizációt nem észleltünk. Példaként az autentikus taxánokkal minden szempontból azonos PACLITAXEL-t, 10-dezacetil-taxolt, cephalomanint és DOCETAXEL-t megkaptuk a megfelelő alkoxi- vagy aril-oxi-acetilezett származékokból.
Végül meg kell jegyezni, hogy minden, előzőleg leírt módszer, amelynek célja a félszintézis összhozamának megjavítása, tartalmazza a fenil-izoszerin-oldallánc előzetes szintézisét azért, hogy azt az egyik, fent említett gyűrűs szerkezetté (β-laktámok, oxazolidinek vagy oxazolinok) alakítsák. Tehát paradox módon ezen gyűrűs szerkezetek kapcsolásának a látszólag legjobb megvalósításai csupán kompenzálják a gyűrűt kialakító lépéssornak a nyílt lánc szintézisszekvenciájához kapcsolása (tehát összesen 9 lépés) által okozott össztermelés-csökkenést. A találmány tárgyát képező általános taxánszintézis-módszerrel egy terméket, például a PACLITAXEL-t mindössze 5 lépéssel kapjuk:
- (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3R)-3-fenil-glicidát;
- (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidroxazol-5-karboxilát;
- elszappanosítás;
- félszintézis (észteresítés);
- gyűrűnyitás és a védőcsoport eltávolítása.
Végül a találmány tárgyát képezik a korábban leírt (IV), (V) és (VI) általános képletű szintézisintermedierek, amelyeket a találmány tárgyát képező taxánok általános szintézisében alkalmazunk.
Általános jelleggel szénhidrogéncsoporton a találmány szerint előnyös módon telített vagy telítetlen (tar6
HU 225 507 Β1 talmazhat egy vagy több telítetlenséget) szénhidrogéncsoportot, mint például egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben telítetlen alkilcsoportot, adott esetben telítetlen cikloalkilcsoportot, aralkil- vagy arilcsoportot - amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, különösen alkilcsoporttal - értünk.
Egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporton a találmány érvényességi körében előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoportot és különböző elágazó izomerjeit, mint például a terc-butil-, pentil- és hexilcsoportot és különböző elágazó izomerjeik közül választott csoportot értünk. Ez a meghatározás az alkoxi- vagy aralkoxicsoportok alkilrészeire is érvényes.
Cikloalkilcsoporton a találmány érvényességi körében előnyösen egy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, különösen a ciklopropii-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoportok közül választott csoportot értünk.
Árucsoporton a találmány érvényességi körében előnyösen egy aromás vagy heteroaromás csoportot, különösen a fenil-, naftil-, antril-, fenantril-, piridil-, pirimidil- stb. csoportok közül választott csoportot értünk.
Végül halogénatomon előnyösen a klór-, brómvagy jódatomot értjük. Halogén-alkoxi-karbonil-csoportok esetében előnyösen olyan csoportokról van szó, amelyeknek alkilrésze 1-4 szénatomot és 3 vagy 4 halogénatomot tartalmaz.
A taxánoknak a találmány tárgyát képező általános szintézismódszerét az [A] reakcióvázlatban foglaljuk össze, amelyben R jelentése (+)-mentil-csoport, és R2 vagy R'2 jelentése fenilcsoport. Az [A] reakcióvázlatban a szubsztituensekre példaként a következők említhetők: Ar=fenilcsoport; R=benzoil-, tigloil-, terc-butoxi-karbonil-csoport; GP^ GP2=trialkil-germanil-, halogén-alkoxi-karbonil-, alkoxi-acetil-csoport; GP=védőcsoport.
A taxánok találmányunk szerinti félszintézisének utolsó lépését a [B] és [C] reakcióvázlatokban foglaljuk össze. A [B] reakcióvázlat egy - a feljebb meghatározott (IV) általános képletű vegyületekből [ahol C jelentése (llb-1) vagy (lll’a-1) általános képletű csoport] kiinduló - PACLITAXEL-szintézist vázol. A [C] reakcióvázlat a 10-dezacetil-taxol - egy (IV) általános képletű vegyületből [ahol C jelentése (llb-1) általános képletű csoport] kiinduló - szintézisét foglalja össze.
A reakcióvázlatokban GP-!, GP2=trietil-germanil-, 2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-csoport; Bz=benzoil-; Ac=acetil-, Ph=fenil-; Me=metilcsoport.
Ugyanezek a szintézisvázlatok maguktól értetődően alkalmazhatók más szubsztituensek esetében is.
Kísérleti rész
I. A taxánok oldalláncának prekurzorai
1. példa (1S, 2R, 5S)-(+)-Mentil-(klór-acetát)
100 g (0,640 mól) (1S,2R,5S)-(+)-mentol 1 I vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 57 ml (0,704 mól) vízmentes piridint. Néhány perces keverés után hozzáadunk 56 ml (0,704 mól) (klór-acetil)-kloridot, és a reakciót hagyjuk még 30 percig folytatódni. Vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után hozzáadunk 50 g tört jeget, és a reakcióelegyet 1 órát erőteljesen keveijük. Miután 100 ml metilén-dikloriddal hígítottuk, a szerves fázist többször mossuk 200-200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm; eluens=ciklohexán:etil-acetát, térfogatarány=20:1) végzett kromatográfiás tisztítása után szirup formájában 146 g (P1) képletű (1 S,2R,5S)-(+)-mentil-(klór-acetát)-ot kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI3) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 4,77 (1H, dt); 4,06 és 4,02 (2H, 2d, J=13,6); 2,02 (1H, m, J=11,8); 1,87 (1H, m, J=7 és 2,6); 1,69 (2H, m); 1,50 (1H, m); 1,43 (1H, m, J=11,7 és 3); 1,07 (1H, m); 1,02 (1H, q, J=11,8); 0,92 és 0,90 (6H, 2d, J=6,4); 0,89 (1H, m); 0,77 (3H, d, J=7).
2. példa (1S, 2R, 5S)-(+)-Mentil-(2R, 3R)-3-fenil-glicidát
152 g (0,653 mól) (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(klór-acetát) 600 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 69 ml (0,686 mól) benzaldehidet. Néhány perces keverés után az oldatot inért atmoszférában lehűtjük -78 °C-ra, azután 2 óra alatt hozzáadjuk 85 g (0,718 mól) kálium-terc-butilát 400 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenzióját, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a szerves részt 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, többször mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 200 g nyersterméket kapunk szirup formájában, amely négy diasztereomert (amelyek közül kettő cisz és kettő transz) tartalmaz, és amelyet ebben az állapotában frakcionált kristályosításnak vetünk alá.
Először a nyerstermék 2 160 °C-ra melegített metanollal készült oldatát, amelyhez fokozatosan hozzáadunk 700 ml ozmotikusán tisztított vizet, 16 óráig szobahőmérsékleten és rezgésmentes módon állni hagyunk. Az alsó, sárga színű, fransz-izomerben gazdag szilárd fázist eldobjuk, és a felső fázis c/sz-izomerben gazdag színtelen kristályait szűréssel elkülönítjük. Az így kapott kristályokat 2 I 60 °C-ra melegített metanollal ismét feloldjuk, állandó zavarosság eléréséig 500 ml ozmotikusán tisztított vizet adunk hozzá, és 16 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Azonos módszerrel, azonban csökkentett térfogatú metanollal (1 I) és vízzel (200 ml) végrehajtott három további kristályosítás szükséges ahhoz, hogy 23 g kristályos, 99%-nál jobb HPLC-tisztaságú, (P2) képletű (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3R)-3-fenil-glicidátot kapjunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai:
Olvadáspont: 104 °C.
HU 225 507 Β1 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI3) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,40 (2H, dd, J=7,8 és 1,7); 7,32 (3H, m); 4,58 (1H, dt, J=10,9 és 4,2); 4,26 (1H, d, J=4,6); 3,83 (1H, d, J=4,8); 1,6-0,85 (9H, m); 0,78 (3H, d, J=7); 0,75 (3H, d, J=6,4); 0,62 (3H, d, J=6,9).
Egy (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3R)-3-fenil-glicidát egykristály röntgendiffrakciós vizsgálata abszolút konfigurációjának közvetett meghatározása céljából:
Az egykristályt a meleg, félig telített metanolos glicidátoldathoz melegen kicsapószer (víz) hozzáadására keletkező kristályszuszpenzióból kiindulva kaptuk. Lassú hűléssel az oldatból finom, 99,95% tisztaságú (HPLC) tűk váltak ki, amelyeket a végső kiválasztásig nedves állapotban tároltunk.
A kiválasztott mintát (finom, 0,12*0,12x0,40 mm méretű tű) ENRAF-NONIUS CAD4 típusú automatikus diffraktométerrel (molibdénsugárzás grafitmonokromátorral) vizsgáltuk. A cella paramétereit 25, nagy théta (Θ) szöggel felvett reflexió együttesének finomításával kaptuk. Az adatok gyűjtése [(20max =50°, pásztázás (scan) ω/2θ=1; időtartam tmax =60 másodperc; HKL-tartomány: H: 0-6, K: 0-14, L: 0-28; intenzitás-ellenőrzés: nincs jelentős eltérés (0,1%)] 1888 reflexiót adott, amelyből 1037-et fogadtunk el: Ι>1,5σ (I).
Összegképlet; CigH26O3; molekulatömeg=302,42, ortorombos, P212121, a=5,709 (11), b=12,908 (4), c=24,433 (8) A, V=1801 (5) A3, Z=4, Dx=1,116 Mg.rrr3, λ(ΜοΚα)=0,70926 A, μ=0,69 cm1, F(000)=656, T=294 K, végső R faktor=0,072 - 1037 észlelésből.
Lorenz- és polarizációs korrekciók után a szerkezetet direkt módszer segítségével oldottuk meg, amelyek lehetővé tették a nem hidrogén atomok többségének lokalizálását; a többieket ismételt különbségi Fourier-szintézissel helyeztük el. Izotrop (R=0,125), majd anizotrop (R=0,095) finomítás után a hidrogénatomok többségének helyét különbségi Fourierszintézissel (0,39 és 0,14 e/Á3 között) határoztuk meg, a többieket számítással helyeztük el. A teljes szerkezetet teljesmátrix-módszerrel - amely R=0,080, Rw=0,072; s Sw=1,521 faktorokhoz vezet (maradékelektron-járulék Δρ<=0,21 e/Á3) - finomítottuk {C és O számára x, y, z, β,ρ H számára X, Y, Z; 200 változó és 1037 észlelés; w=1/a (Fo2)2=[a2(l)+(0,04Fo2)2]-i/2}.
Az atomi szórástényezők a Tables Internationales de Cristallographie [International Tables forX-ray Crystallography (1974). Vol. IV. Birmingham: Kynoch Press, (jelenlegi terjesztő D. Reidel, Dordrecht)] című munkából származnak. A számításokat a szerkezetmeghatározásokhoz [SHELDRICK, G. M. Crystallographic Computing 3: Data Collection, Structure Determination, Proteins and Databases, szerk.: Sheldrick, G. M., C. Krüger és R. Goddard. Oxford: Clarendon Press (1985)] szerint Hewlett Packard 9000-710 típusú, az egyéb számításokhoz pedig a MÓLÉN programcsomaggal [FAIR, C. K. MÓLÉN, interaktív intelligens rendszer kristályszerkezet-elemzéshez. Enraf-Nonius, Delft, Hollandia (1990)] szerint Digital Micro VAX 3100 típusú számítógéppel végeztük.
Az ORTEP-diagram [JOHNSON, C. K.: ORTEP-jelentés ORNL-3794; Oak Ridge National Laboratory
Tennessee, USA (1965)] a [D] ábrán látható.
Egy (1 S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3R)-3-fenil-glicidátminta metanolban nátrium-metiláttal kezelve a megfelelő metil-(fenil-glicidát)-ot adta, amelynek jellemzői a következők:
[a]^=+12° (c=1,15; kloroform).
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI3) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,40 (2H, d, J=8); 7,32 (3H, m); 4,26 (1H, d, J=4,6); 3,84 (1H, d, J=4,6); 3,55 (3H, s).
3. példa (1S,2R,5S)-(+)-Mentil-(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karboxilát
Inért atmoszférában 30 g (0,0993 mól) (1S,2R,5S)(+)-mentil-(2R,3R)-3-fenil-glicidát és 305 ml (2,98 mól) benzonitril 5 I vízmentes metilén-dikloriddal készült kevert oldatához -65 °C-on 10 perc alatt hozzáadjuk ml (0,109 mól) 54%-os hidrogén-[tetrafluoro-borát] dietil-éteres oldatát. Hagyjuk a reakciót egy órát -65 °C-on folytatódni, és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után hozzáadunk 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és hagyjuk keverés közben szobahőmérsékletre melegedni. A vizes fázis metilén-dikloriddal (2*200 ml) végzett extrakciója után az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal (200 ml), vízzel (50 ml) extraháljuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás és a maradék benzonitril nagyvákuumban 50 °C-on történő eltávolítása után a kapott nyersterméket szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm; eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány: 20:1) végzett kromatográfiával tisztítjuk.
Ily módon színtelen szirupként 32 g (termelés:
80%) (P3) képletű (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(4S,5R)-2,4difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karboxilátot izolálunk, amely a következő jellemző tulajdonságokat mutatja: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI3) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,10 (2H, d J=7,1); 7,54 (1H, t, J=7,4); 7,46 (2H, t, J=7,4); 7,34 (5H, m); 5,40 (1H, d, J=6,4); 4,88 (1H, d, J=6,4); 4,85 (1H, dt, J=10,9 és 4,4); 2,09 (1H, m); 1,84 (1H, m, J=7 és 2,7); 1,71 (1H, m); 1,69 (1H, m);0,9(1H, m); 0,85 (3H, d, J=7); 0,77 (3H, d, J=7).
4. példa (4S, 5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsav Szobahőmérsékleten 3,5 g (8,64 mmol) (1 S,2R,5S)(+)-mentil-(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5karboxilát 70 ml metanollal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 6 g (43,2 mmol) kálium-karbonát ozmotizált vízzel készült oldatát, és a reakciót hagyjuk órát szobahőmérsékleten folytatódni. Vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés után a reakcióközeget csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott vizes fázist metilén-dikloriddal (3*100 ml) mossuk, 2 pH-ig savanyítjuk 20 ml vizes 1 M sósavoldat hozzáadásával, és etilacetáttal (3*100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves
HU 225 507 Β1 extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk.
Ily módon színtelen por alakjában 2,26 g (termelés=98%) (P4) képletű (4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsavat kapunk, amely a következő jellemző tulajdonságokat mutatja:
[a]ft=+27,7° (c=0,99; CH2CI2:MeOH=1:1). Olvadáspont=201-202 °C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz; DMSO-d6) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,99 (2H, d, J=7,3); 7,64 (1H, t, J=7,4); 7,55 (2H, t, J=7,7); 7,36 (5H, m); 5,40 (1H, d, J=6,3); 4,99 (1H, d, J=6,4)5. példa (1S,2R,5S)-(+)-Mentil-(2R,3S)-N-benzoil-3fenil-izoszerinát g (2,47 mmol) (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(4S,5R)2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karboxilát 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 15 ml 1 M vizes sósavoldatot. A reakcióelegyet 1 órát forraljuk, és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés, majd szobahőmérsékletre hűlés után bázikus pH eléréséig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (45 ml) adunk fokozatosan hozzá. 48 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a csökkentett nyomáson végzett koncentrálással kapott vizes fázist metilén-dikloriddal (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal (2*50 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm; eluens=metilén-diklorid:metanol; térfogatarány: 95:5) végzett kromatográfiával tisztítjuk.
Ily módon színtelen, szilárd termékként 0,835 g (termelés=80%) (P5) képletű (1S,2R,5S)-(+)-mentil(2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerinátot kapunk, amely a következő jellemző tulajdonságokat mutatja: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI3) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,77 (2H, d J=7,2); 7,51 (1H, t, J=7,3); 7,45 (2H, m); 7,36 (2H, t, J=7,2); 7,29 (2H, t, J=7,2); 7,04 (1H, d, J=9,2); 5,78 (1H, dd, J=9,2 és 2,1); 4,79 (1H, dt, J=10,9 és 4,4); 4,63 (1H, sz s); 3,35 (1H, sz s); 1,81 (2H, m); 1,67 (3H, m); 1,5-1,36 (2H, m); 1,09-0,91 (2H, m); 0,89 (3H, d, J=6,9); 0,77 (3H, d, J=6,5); 0,74 (3H, d, J=6,9).
6. példa (1S,2R,5S)-(+)-Mentil-(2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-O(trietil-szilil)-izoszerinát
0,8 g (1,89 mmol) (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3S)N-benzoil-3-fenil-izoszerinát 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,255 g (2,08 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint. Néhány perces szobahőmérsékleten végzett keverés után 5 perc alatt hozzáadunk 477 pl (2,84 mmol) (trietil-szilil)-kloridot. Egyórás, szobahőmérsékleten végzett keverés és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a reakcióelegyet 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2*20 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítás (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány: 10:1) után színtelen szirupként 0,74 g (termelés=75%) (P6) képletű (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-O-(trietil-szilil)-izoszerinátot kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI3) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,82 (2H, d J=7); 7,52 (1H, t, J=7,4); 7,45 (2H, t, J=7); 7,37 (2H, d, J=7,2); 7,32 (2H, t, J=7,2); 7,26 (2H, m); 5,60 (1H, dd); 4,73 (1H, dt, J=11 és 4,3); 1,88-1,67 (2H, m); 1,44 (2H, m); 1,06-0,87 (m); 0,80 (m); 0,67 (3H, d, J=7); 0,62-0,34 (m).
7. példa (2R,3S)-N-Benzoil-3-fenil-O-(trietil-szilil)-izoszerin Szobahőmérsékleten 0,5 g (0,931 mmol) (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-O-(trietil-szilil)-izoszerinát 15 ml metanollal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,644 g (4,655 mmol) nátrium-karbonát 10 ml ozmotizált vízzel készült oldatát. Miután 16 órát szobahőmérsékleten keverjük, és vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, a reakcióközeget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék vizes fázist metilén-dikloriddal (3*50 ml) mossuk, majd 2 pH-ig savanyítjuk vizes 1 M sósavoldat (10 ml) lassú hozzáadásával. A vizes fázist etil-acetáttal (3*50 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Ily módon színtelen por alakjában 0,320 g (ternnelés=90%) (P7) képletű (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-O-(trietil-szilil)-izoszerint kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; DMSO-d6) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,46 (1H, d, J=9,3); 7,82 (2H, d J=7,1); 7,54 (1H, t, J=7,2); 7,47 (2H, m); 7,36 (1H, t); 7,32 (2H, t); 5,44 (1H, dd, J=9,2 és 5,5); 4,64 (1H, d, J=5,6); 0,77 (9H, m); 0,45 (6H, m).
8. példa (1S, 2R, 5S)-(+)-Mentil-(2R, 3S)-N-benzoil-3fenil-O-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-izoszerinát 1,38 g (3,3 mmol) (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3S)N-benzoil-3-fenil-izoszerinát 30 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához inért atmoszférában keverés közben hozzáadunk 480 mg (3,96 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint. Tízperces, szobahőmérsékleten végzett keverés után 5 perc alatt hozzáadunk 540 pl (3,96 mmol) (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-kloridot. Kétórás, szobahőmérsékleten végzett keverés és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2*10 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (10 ml)
HU 225 507 Β1 mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=5:1) után színtelen szirupként 1,60 g (termelés=82%) (P8) képletű (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(2R,3S)N-benzoil-3-fenil-O-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-izoszerinátot kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,82 (2H, d J=7,4); 7,53 (1H, t, J=7,4); 7,44 (4H, m); 7,35 (2H, t, J=7); 7,29 (1H, t, J=7); 7,09 (1H, d, J=9,3); 6,0 (1H, dd, J=9,3 és 2,5); 5,45 (1H, d, J=2,6); 4,78 és 4 72 (2H, 2d, J=11,9); 4,77 (1H, m); 1,85 (1H, m);
1,79 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,43 (1H, m); 1,02 (1H, m); 0,96 (1H, m); 0,86 (1H, m); 0,83 (3H, d, J=7); 0,78 (3H, d, J=6,5; 0,68 (3H, d, J=6,9).
9. példa (1S,2R,5S)-(+)-Mentil-(4S,5R)-4-fenil-oxazolidin-2on-5-karboxilát
Inért atmoszférában 3,96 g (6,62 mmol) (1 S,2R,5S)(+)-mentil-(2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-O-[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil]-izoszerinát 30 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1 ml (7,28 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. 30 perces szobahőmérsékleten végzett keverés után a szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) kromatográfiával (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=7:3) végzett tisztítása után sárga szirupként 2,18 g (termelés: 95%) (P9) képletű címben megnevezett vegyületet kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 7,40 (5H, m); 6,09 (1H, s); 4,93 (1H, d, J=5,3); 4,86 (1H, dt, J=11,9 és 4,4); 4,73 (1H, d, J=5,4); 2,05 (1H, m); 1,81 (1H, m); 1,71 (2H, m); 1,54-1,41 (3H, m); 1,107 (2H, m); 0,94 (3H, d, J=6,5); 0,88 (3H, d, J=7); 0,77 (3H, d, J=7).
10. példa (1S,2R,5S)-(+)-Mentil-(4S, 5R)-N-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-oxazolidin-2-on-5-karboxilát
Inért atmoszférában 1,91 g (5,52 mmol) (1 S,2R,5S)(+)-mentil-(4S,5R)-4-fenil-oxazolidin-3-on-5-karboxilát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához -40 °C-on hozzáadunk 3,8 ml (6,07 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Tízperces, -40 °C-on végzett keverés után hozzáadjuk 1,81 g (8,28 mmol) di(terc-butoxi)-dikarbonát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet hagyjuk 15 perc alatt szobahőmérsékletre melegedni. 50 ml metilén-dikloriddal való hígítás és 2%-os vizes sósavoldattal pH=5 érték eléréséig végzett mosás után a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=5:1) után színtelen szirupként 2,12 g (termelés=86%) (P10) képletű (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(4S,5R)-N-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-oxazolidin-2-on-5-karboxilátot kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz):
7,45-7,26 (5H, m); 5,19 (1H, d, J=3,7); 4,86 (1H, dt,
J=10,9 és 4,5); 4,66 (1H, d, J=3,7); 2,05 (1H, m);
I, 79 (1H, m); 1,73 (1H, m); 1,62-1,24 (3H, m); 1,33 (9H, s); 1,11 (2H, m); 0,94 (3H, d, J=6,5) és (1H, m); 0,89 (3H, d, J=7); 0,77 (3H, d, J=7).
II. példa (1S,2R,5S)-(+)-Mentil-(4S,5R)-3-N-benzoil-4fenil-oxazolidin-3-on-5-karboxilát
Inért atmoszférában 500 mg (1,45 mmol) (1S,2R,5S)-(+)-mentil-(4S,5R)-4-fenil-oxazolidin-3on-5-karboxilát és 176 mg (1,16 mmol) 4-pirrolidino-piridin 7 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,25 ml (2,17 mmol) benzoil-kloridot. Háromórás, 50 °C-on végzett keverés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. A szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=5:1) után színtelen szirupként 300 mg (termelés=46%) (P11) képletű vegyületet kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,16 (2H, d, J=7,1); 7,68 (1H, t); 7,53 (4H, m); 7,43 (3H, m);
5,57 (1H, d, J=4,4); 4,90 (1H, dt, J=10,9 és 4,4); 4,85 (1H, d, J=4,3); 2,07 (1H, m); 1,80 (2H, m); 1,72 (2H, m); 1,47 (3H, m); 1,09 (2H, m); 0,95 (3H, d, J=6,5) 0,88 (3H, d, J=7); 0,78 (3H, d, J=7).
12. példa (4S,5R)-3-N-Benzoil-4-fenil-oxazolidin-3-on-5-karbonsav
120 mg (0,266 mmol) (1S,2R,5S)-(+)-mentil(4S,5R)-3-N-benzoil-4-fenil-oxazolidin-3-on-5-karboxilát 2 ml metanollal készült, szobahőmérsékleten kevert oldatához hozzáadjuk 75 mg (0,543 mmol) kálium-karbonát 1 ml vízzel készült oldatát. Harminc perc keverés után a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, és a vizes fázist 5 ml metilén-dikloriddal mossuk. Vizes 1 M sósavoldattal pH=4 értékig történő savanyítás után a keletkezett vizes fázist etil-acetáttal (3*10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Ily módon színtelen por alakjában 40 mg (termelés=52%) (P12) képletű (4S,5R)-3-N-benzoil-4-fenil10
HU 225 507 Β1 oxazolidin-3-on-5-karbonsavat kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; DMSO-d6) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 12,98 (1H, sz s); 7,95 (2H, d, >7,1); 7,63 (1H, t, >7,4); 7,50 (2H, t, J=7,5); 7,42 (2H, m); 7,37 (3H, m); 4,90 (1H, d, J=5); 4,77 (1H, d, >5).
13. példa (4S,5R)-4-Fenil-oxazolidin-3-on-5-karbonsav 300 mg (0,867 mmol) (4S,5R)-3-N-benzoil-4-feniloxazolidin-3-on-5-karbonsav 3 ml metanollal, majd 0,5 ml víztartalmú 6,5 ml piridinnel készült, inért atmoszférában, 0 °C-on kevert oldatához gyorsan hozzáadjuk 360 mg (8,67 mmol) nátrium-hidroxid, 3 ml metanol és 0,5 ml víz 6,5 ml piridinnel készült oldatát. Húszperces, 0 °C-on végzett keverés után a reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és 30 ml metilén-dikloriddal mossuk. Miután pH=1 értékig megsavanyítjuk, a maradék vizes fázist etil-acetáttal (3*20 ml) extraháljuk, és a keletkezett szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Ily módon sárga szirup alakjában 86 mg (termelés=53%) (P13) képletű (4S,5R)-4-fenil-oxazolidin3-on-5-karbonsavat kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; DMSO-dg) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 13,33 (1H, sz s); 8,46 (1H, s); 7,38 (5H, m); 4,89 (1H, d, J=5); 4,75 (1H, d, >5).
II. A baccatin III származékai
14. példa
7-O-(Trietil-szilil)-10-dezacetil-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában 10 g (18,3 mmol) 10-dezacetil-baccatin III és 8,17 g (54,9 mmol) 4-pirrolidino-piridin 500 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 6,2 ml (36,6 mmol) (trietil-szilil)-kloridot. Három órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után 10 g tört jeget adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percig erősen keverjük. A keletkezett szerves fázist vízzel (200 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyerstermék minimális mennyiségű etil-acetáttal történő kezelése után 11,2 g (termelés=92,3%) (P14) képletű 7-0-(trietil-szilil)-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk.
Az ily módon kapott vegyület a következő jellemző tulajdonságokat mutatja:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,10 (2H, d, J=7,4); 7,60 (1H, t, J=7,5); 7,47 (2H, t, J=7,6); 5,60 (1H, d, J=7); 5,17 (1H, d, >1,9); 4,96 (1H, d, >8); 4,86 (1H, m); 4,41 (1H, dd, >10,6 és 6,6); 4,31 és 4,16 (2H, 2d, >8,4); 4,26 (1H, d J=1,9); 3,95 (1H, d, >6,9); 2,48 (1H, ddd, J=14,5, 9,7 és 6,7); 2,29 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,08 (3H, s); 1,90 (1H, m); 1,73 (3H, s); 1,62 (1H, s); 1,08 (6H, s); 0,94 (9H, t, J=8) 0,56 (6H, m).
15. példa
7-O-(Trietil-germanil)-10-dezacetil-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában
100 mg (0,183 mmol) 10-dezacetil-baccatin III és 41 mg (0,275 mmol) 4-pirrolidino-piridin 4 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, tíz perc alatt hozzáadunk 80 μΙ (0,476 mmol) (trietil-germanil)-kloridot, és a reakcióelegyet tizenhárom órát 50 °C-on keverjük. A reakcióelegy lehűtése és 15 ml metilén-dikloriddal való hígítása után 1 g tört jeget adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percig erősen keverjük. A keletkezett szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (5 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (5 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=25:75) után színtelen szirupként 67 mg (P15) képletű 7-O-(trietil-germanil)-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk.
Az ily módon kapott jellemző tulajdonságai:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,09 (2H, d, >7,1); 7,60 (1H, t, J=7,4); 7,48 (2H, t, J=7,6); 5,63 (1H, d, J=7); 5,24 (1H, s); 4,99 (1H, d, >8); 4,78 (1H, t); 4,32 (1H, d, >8,3); 4,28 (1H, m); 4,17 (2H, m); 3,97 (1H, d, >7); 2,59 (1H, m); 2,30 (3H, s); 2,24 (1H, m); 2,10 (1H, m); 2,03 (3H, s); 1,82 (1H, m); 1,73 (3H, s); 1,11 (9H, s); 1,0 (6H, t, >7,7).
16. példa
7-O-[(2,2,2-Triklór-terc-butoxi)-karbonil]-10-dezacetil-baccatin III °C-on és inért atmoszférában 5 g (9,19 mmol)
10-dezacetil-baccatin III és 1,1 ml vízmentes piridin 250 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, két óra alatt hozzáadunk 3,3 g (13,8 mmol) [(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-kloridot. További 30 perc reakcióidő és szobahőmérsékletre hűtés után a szerves fázist 2%-os vizes sósavval (30 ml), majd ozmotikusán tisztított vízzel (2*100 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk (termelés=50%). A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=60:40) után színtelen por alakjában (P16) képletű 7-0-((2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk.
Az ily módon kapott vegyület jellemző tulajdonságai:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,10 (2H, d, >7); 7,62 (1H, t, J=7,4); 7,49 (2H, t, J=7,6); 5,65 (1H, d, >6,9); 5,44 (1H, dd, >10,8 és 7,3); 5,39 (1H, d); 4,98 (1H, d, >7,5); 4,89 (1H, m); 4,35 és 4,20 (2H, 2d, >8,4); 4,10 (1H, d, >7); 4,01 (1H, d, >8); 2,64 (1H, m); 2,31 (1H, m); 2,29 (1H, m); 2,11 (3H, d); 2,05 (2H, m); 1,89 (3H, s); 1,09 (3H, s); 1,07 (3H, s).
HU 225 507 Β1
17. példa
7-O-(Trietil-szilil)-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában 1 g (1,5 mmol) 7-O-(trietil-szilil)-10-dezacetil-baccatin III és
1,25 ml (15 mmol) vízmentes piridin 15 ml metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, 10 perc alatt hozzáadunk 0,54 ml (7,5 mmol) acetil-kloridot. Szobahőmérsékleten, kétórás reakcióidő és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után hozzáadunk 1 g tört jeget, és a reakcióelegyet 10 percig erőteljesen keverjük. A keletkezett szerves fázist 2*10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány: 60:40) tisztítása után színtelen por formájában 0,756 g (termelés=70%) (P17) képletű 7-O-(trietil-szilil)-baccatin lll-at kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,11 (2H, d, J=7,1); 7,6 (1H, t, J=7,4); 7,48 (2H, t, J=7,7); 6,46 (1H, s); 5,63 (1H, d, J=7); 4,96 (1H, d, J=8,1); 4,83 (1H, m); 4,49 (1H, dd, J=10,4 és 6,7); 4,31 és 4,15 (2H, 2d, J=8,3); 3,88 (1H, d, J=7); 2,53 (1H, m);
2,29 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,19 (3H, d, J=0,8); 2,18 (3H, s); 2,12 (1H, d); 1,88 (1H, m); 1,68 (3H, s);
1,65 (1H, s); 1,2 (3H, s); 1,04 (3H, s); 0,92 (9H, t); 0,59 (6H, m).
18. példa
7-O-[(2,2,2-Triklór-terc-butoxi)-karbonil]-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában 1 g (1,5 mmol) 7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]10-dezacetil-baccatin III és 127,5 mg (1,04 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 2,5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 50 pl (0,695 mmol) acetil-kloridot. Szobahőmérsékleten, egyórás reakcióidő után a szerves fázist pH=6 érték eléréséig 2%-os vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=6:4) tisztítása után szilárd termékként 0,23 g (termelés=83%) (P18) képletű 7-O[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-baccatin lll-at kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,11 (2H, d, J=7,1); 7,62 (1H, t, J=7,4); 7,49 (2H, t, J=7,6); 6,39 (1H, s); 5,64 (1H, d, J=6,9); 5,61 (1H, dd, J=10,7 és 7,2); 4,99 (1H, d, J=8,2); 4,87 (1H, m); 4,33 és 4,16 (2H, 2d, J=8,4); 4,02 (1H, d, J=6,9); 2,64 (1H, ddd, J=14,4, 9,5 és 7,2); 2,30 (3H, s) és (2H, m); 2,17 (3H, s); 2,13 (3H, d, J=0,8); 2,04 (1H, m); 1,83 (3H, s); 1,63 (1H,s); 1,14 (3H, s); 1,09 (3H, s).
19. példa
7-O-(Fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában
1,03 g (1,88 mmol) 10-dezacetil-baccatin III és 0,6 ml (7,5 mmol) vízmentes piridin 100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült, kevert oldatához tíz perc alatt hozzáadunk 1,05 ml (7,5 mmol) (fenoxi-acetil)-kloridot. Szobahőmérsékleten, további 30 perc reakcióidő és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a reakcióelegyet pH=2 érték eléréséig 2%-os vizes sósavoldattal, majd ozmotikusán tisztított vízzel (2*50 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk (termelés=70,5%). A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=60:40) után színtelen por alakjában (P19) képletű 7-O-(fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,09 (2H, d, J=7,3); 7,61 (1H, t, J=7,4); 7,48 (2H, t, J=7,6); 7,31 (2H, t, J=7,7); 6,99 (3H, m); 6,42 (1H, s); 5,61 (1H, d, J=7); 4,97 (1H, d, J=7,8); 4,86 (3H, m); 4,44 (1H, dd, J=10,6 és 6,8); 4,30 és 4,15 (2H, 2d, J=8,4); 3,86 (1H, d, J=7); 2,56 (1H, m); 2,27 (2H, s);
2,27 (2H, m); 2,05 (3H, s); 1,86 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,98 (3H, s).
20. példa
7,10-O-b'\sz(Fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában
500 mg (0,92 mmol) 10-dezacetil-baccatin III és 0,6 ml (7,36 mmol) vízmentes piridin 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült, kevert oldatához tíz perc alatt hozzáadunk 0,5 ml (3,68 mmol) (fenoxi-acetil)-kloridot. Szobahőmérsékleten, további 6 óra reakcióidő és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a szerves fázist pH=2 érték eléréséig 2%-os vizes sósavoldattal, majd ozmotikusán tisztított vízzel (2*20 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=60:40) után színtelen por alakjában 0,55 g (termelés=74%) (P20) képletű 7,10-O-b/'sz(fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,09 (2H, d, J=7,1); 7,61 (1H, t, J=7,4); 7,48 (2H, t, J=7,6);
7,29 (2H, t, J=6,8); 7,22 (2H, t, J=7,5); 6,96 (4H, m); 6,84 (2H, d, J=7,9); 6,42 (1H, s); 5,69 (1H, dd, J=10,5 és 7,1); 5,60 (1H, d, J=6,9); 4,96 (1H, d, J=8,2); 4,84 (1H, t, J=7,4); 4,8 (2H, s); 4,8 (2H, s);
4,65 és 4,41 (2H, 2d, J=15,8); 4,32 és 4,14 (2H, 2d, J=8,4); 3,98 (1H, d, J=6,8); 2,65 (1H, m); 2,28 (3H, s); 2,26 (2H, m); 2,09 (3H, s); 1,80 (3H, s) és (1H, m); 0,98 (6H, s).
21. példa
7-O-(Fenoxi-acetil)-baccatin III Szobahőmérsékleten és inért atmoszférában
1,11 g (1,64 mmol) 7-O-(fenoxi-acetil)-10-dezace12
HU 225 507 Β1 til-baccatin III 40 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 0,233 ml (3,27 mmol) acetil-kloridot. Szobahőmérsékleten, tizenhat órás reakcióidő és vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés után a reakcióelegyet 50 ml ozmotizált vízzel hígítjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal (2*30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel (2*20 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk (termelés: 84,5%). A szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 μηη), (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány: 60:40) végzett kromatográfiás tisztítása után kristályos állapotú, (P21) képletű 7-O-(fenoxi-acetil)-baccatin lll-at kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,10 (2H, d, J=7,1); 7,61 (1H, t, J=7,4); 7,48 (2H, t, J=7,7);
7.27 (2H, t, J=8); 6,95 (3H, m); 6,26 (1H, s); 5,71 (1H, dd, J=10,4 és 7,2); 5,62 (1H, d, J=6,9); 4,96 (1H, d, J=8,3); 4,80 (1H, m); 4,81 és 4,53 (2H, 2d, J=16); 4,32 és 4,14 (2H, 2d, J=8,5); 4,0 (1H, d, J=6,8); 2,64 (1H, m); 2,28 (3H, s); 2,24 (1H, d, J=5); 2,16 (3H, s); 2,09 (3H, d, J=0,7); 1,81 (1H, m) 1,78 (3H,s); 1,13 (3H,s); 1,08 (3H, s).
22. példa
7,10-O-[(1,1,3,3-Tetraizopropil)-1,3-disziloxándiil]-10-dezacetil-baccatin III
500 mg (0,93 mmol) 10-dezacetil-baccatin III 20 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához -40 °C-on és inért atmoszférában tíz perc alatt hozzáadjuk
1,28 ml (2,05 mmol) butil-lítium 1,6 M hexános oldatát. Öt perc keverés után hozzáadunk 350 μΙ (1,12 mmol) 1,3-diklór-(1,1,3,3-tetraizopropil)-1,3-disziloxánt, és a reakcióelegyet hagyjuk húsz perc alatt szobahőmérsékletre melegedni. Egyórás, szobahőmérsékleten végzett keverés után hozzáadunk 225 mg (205 mmol)
4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet további egy órát keverjük. 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat hozzáadása után a közeget metilén-dikloriddal (3*30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal (20 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítás (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=60:40) után 480 mg (termelés=65%) amorf állapotú, (P22) képletű 7,10-O-[(1,1,3,3-tetraizopropil)-1,3-disziloxán-diil]-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk.
A kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,10 (2H, d, J=7,2); 7,60 (1H, t, J=7,4); 7,47 (2H, t, J=7,6); 5,60 (1H, s); 5,59 (1H, d); 4,97 (1H, d, J=7,9); 4,87 (1H, m); 4,68 (1H, dd, J=10,4 és 6,9); 4,30 és 4,17 (2H, 2d, J=8,5); 3,92 (1H, d, J=7,1); 2,49 (1H, m);
2.28 (3H, s); 2,28 (3H, s); 2,27 (1H, m); 2,04 (3H, s); 1,91 (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,55 (1H, s); 1,32-0,85 (34H, m).
23. példa
13-0-{[(4S, 5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}-7-O-(trietil-szilil)-baccatin III
2,67 g (10 mmol) (4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsav 55 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten és inért atmoszférában hozzáadunk 2,06 g (10 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet. Öt perc keverés után hozzáadunk 3,5 g (5 mmol) 7-O-(trietil-szilil)-baccatin lll-at és 0,61 g (5 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet 1 óráig 70 °C-on melegítjük. Miután szobahőmérsékletre hűlt, és az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítottuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-25 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=90:10) után 4,62 g (termelés=97%) kristályos, (P23) képletű 13-O-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-0-(trietil-szilil)-baccatin lll-at kapunk.
Az ily módon kapott vegyület jellemző tulajdonságai:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,23 (2H, d, J=7,2); 8,07 (2H, d, J=7,3); 7,63 (1H, t, J=7,4);
7,58 (1H, t, J=7,4); 7,49 (4H, m); 7,38 (5H, m); 6,42 (1H, s); 6,18 (1H, t, J=8,2); 5,68 (1H, d, J=7,1); 5,60 (1H, d, J=6,5); 4,95 (2H, d); 4,50 (1H, dd, J=10,5 és 6,7); 4,29 (1H, d, J=8,4); 4,14 (1H, d, J=8,4); 3,83 (1H, d, J=7,1); 2,55 (1H, m); 2,37 (1H, dd, J=15,3 és 9,3); 2,26 (1H, dd, J=15,3 és 8,6); 2,16 (3H, s); 2,07 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1,89 (1H, m); 1,72 (1H, s); 1,69 (3H, s); 1,23 (3H, s); 1,19 (3H,s); 0,92 (9H, t, J=8); 0,57 (6H, m).
24. példa
13-O-{[(4S,5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}-7-O-(fenoxi-acetil)-baccatin III
490 mg (1,83 mmol) (4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsav 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten és inért atmoszférában hozzáadunk 380 mg (1,84 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet. Öt perc keverés után hozzáadunk 660 mg (0,92 mmol) 7-O-(fenoxi-acetil)-baccatin lll-at és 112 mg (0,92 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet 2 óráig 70 °C-on melegítjük.
Miután szobahőmérsékletre hűlt, és az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítottuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány: 99:1) után 800 mg (termelés=90%) kristályos, (P24) képletű 13-0-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-O-(fenoxi-acetil)-baccatin lll-at kapunk.
Az ily módon kapott vegyület jellemző tulajdonságai: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,18 (2H, d, J=7); 8,07 (2H, d, J=7,3); 7,63 (1H, t, J=7,4);
HU 225 507 Β1
7,59-7,32 (1 OH, m); 7,28 (2H, t, J=7,5); 6,94 (3H, m); 6,23 (1H, s) és (1H, m); 5,70 (1H, dd, J=10,4 és 7,1);
5,67 (1H, d, J=7,3); 5,58 (1H, d, J=7); 4,93 (2H, d);
4,79 és 4,53 (2H, 2d, J=15,9); 4,30 és 4,13 (2H, 2d J=8,5); 3,97 (1H, d, J=6,9); 2,67 (1H, m); 2,38 (1H, dd, J=15,2 és 9,3); 2,26 (1H, dd, J=15,2 és 8,4); 2,15 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s) és (1H, m); 1,80 (3H, s); 1,74 (1H, s); 1,25 (3H, s); 1,17 (3H, s).
25. példa
13-O-{[(4S,5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}-7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-baccatin III mg (4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsav 3 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten és inért atmoszférában hozzáadunk 27 mg (0,13 mmol) N,N-diciklohexil-karbodiimidet. öt perc keverés után hozzáadunk 51 mg (0,065 mmol) 7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]baccatin lll-at és 8 mg (0,065 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet egy óráig 70 °C-on melegítjük.
Miután szobahőmérsékletre hűlt, és az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítottuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm; eluens=ciklohexán:etil-acetát, térfogatarány=9:1) kromatográfiával tisztítjuk.
Ily módon fehér, szilárd termékként 0,99 g (termelés=67%) (P25) képletű 13-0-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-O-[(2,2,2-triklórterc-butoxi)-karbonil]-baccatin lll-at kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,18 (2H, d, J=7,2); 8,07 (2H, d, J=7,3); 7,65 (1H, t, J=7,4);
7,59 (1H, t J=7,3); 7,52 (4H, m); 7,39 (5H, m); 6,35 (1H, s); 6,24 (1H, t, J=8,4); 5,68 (1H, d, J=7,1); 5,59 (1H, d, J=7) és (1H, dd); 4,95 (1H, d); 4,94 (1H, d, J=7); 4,31 és 4,15 (2H, 2d J=8,4); 3,97 (1H, d, J=6,9); 2,64 (1H, m); 2,37 (1H, dd, J=15,1 és 6); 2,27 (1H, dd, J=15,2 és 8,5); 2,16 (3H, s); 2,01 (3H, s); 1,98 (3H, s) 1,83 (3H, s); 1,72 (1H, s); 1,25 (3H, s); 1,18 (3H,s).
26. példa
13-O-{[(4S,5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}-7,10-O-[(1,1,3,3-tetraizopropil)-1,3-disziloxándiil]-10-dezacetil-baccatin III 4 mg (0,015 mmol) (4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsav 0,5 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten és inért atmoszférában hozzáadunk 7 mg (0,06 mmol) N,N-diciklohexil-karbodiimidet. Öt perc keverés után hozzáadunk 5 mg (0,0065 mmol) 7,10-ö-[(1,1,3,3-tetraizopropil )-1,3-disziloxándiil]-10-dezacetil-baccatin lll-at és 1 mg (0,0078 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 1 ml vízmentes toluollal készült oldatát, és a reakcióelegyet húsz percig 50 °C-on melegítjük.
Miután szobahőmérsékletre hűlt, a szerves fázist ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 2 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-25 pm) végzett kromatográfiás tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=7:3) után 6 mg (termelés=90%) amorf állapotú, (P26) képletű 13-0-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7,10-ö-[(1,1,3,3-tetraizopropil)-1,3-disziloxándiil]-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők: 1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,21 (2H, d, J=7,2); 8,07 (2H, d, J=7,6); 7,63 (1H, t, J=7,5);
7,59 (1H, t J=7,4); 7,50 (2H, t, J=7,4); 7,39 (5H, m);
6.26 (1H, t); 5,64 (1H, d, J=7); 5,59 (1H, d, J=6,9); 5,54 (1H, s); 4,93 (1H, d, J=6,8) és (1H, m); 4,68 (1H, dd); 4,28 és 4,16 (2H, 2d J=8); 3,84 (1H, d, J=7,3); 2,48 (1H, m); 2,35 és 2,25 (2H, 2dd); 2,02 (3H, s); 1,88 (3H, s) és (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,63 (1H, s); 1,30-0,90 (34H, m).
27. példa
13-0-{[(4S, 5R)-3-N-Benzoil-4-fenil-oxazolidin-3-on-5-il]-karbonil}-7-O-(trietil-szilil)-baccatin III 40 mg (0,137 mmol) (4S,5R)-3-N-benzoil-4-feniloxazolidin-3-on-5-karbonsav 2 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten és inért atmoszférában hozzáadunk 28 mg (0,136 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet. Öt perc keverés után hozzáadunk 30 mg (0,043 mmol) 7-O-(trietil-szilil)-baccatin lll-at és 8 mg (0,066 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet 13 órát 60 °C-on melegítjük.
Miután szobahőmérsékletre hűlt, a reakcióelegyet ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és a szerves fázist 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) végzett kromatográfiás tisztítás (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=2:1) után 13 mg (termelés=31%) amorf állapotú, (P27) képletű 13-0-{[(4S,5R)3-N-benzoil-4-fenil-oxazolidin-3-on-5-il]-karbonil}-7-O(trietil-szilil)-baccatin lll-at kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,06 (2H, d, J=7,3); 7,72 (2H, d, J=7); 7,63 (1H, t, J=7,4); 7,58 (1H, t J=7,4); 7,54-7,44 (8H, m); 7,40 (1H, t); 6,44 (1H, s); 6,33 (1H, t); 5,73 (1H, d, J=5,7); 5,67 (1H, d, J=5,7); 5,54 (1H, s); 4,96 (1H, d, J=5,8); 4,88 (1H, d, J=8,3); 4,45 (1H, dd, J=10,4 és 6,6); 4,27 és 4,12 (2H, 2d J=8,3); 3,80 (1H, d, J=7); 2,50 (1H, m);
2.26 (2H, m); 2,19 (3H, s); 2,07 (3H, s); 1,98 (3H, s); 1,85 (1H, m) 1,76 (1H, s); 1,67 (3H, s); 1,24 (3H, s); 1,23 (3H, s); 0,91 (9H, t, J=7,9); 0,56 (6H, m).
28. példa
13-0-{[(4S, 5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}-7,10-O-b'\sz(fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin III mg (0,293 mmol) (4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-karbonsav 3 ml vízmentes toluollal készült ol14
HU 225 507 Β1 datához keverés közben, szobahőmérsékleten és inért atmoszférában hozzáadunk 65 mg (0,315 mmol) N,N-diciklohexil-karbodiimidet. Öt perc keverés után hozzáadjuk 237 mg (0,293 mmol) 7,10-O-b/sz(fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin lll és 36 mg (0,295 mmol)
4- (dimetil-amino)-piridin oldatát 3 ml toluolban, és a reakcióelegyet 1 órát 60 °C-on melegítjük. Miután szobahőmérsékletre hűlt, és az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítottuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm; eluens=ciklohexán:etil-acetát, térfogatarány: 1:1) kromatográfiával tisztítjuk.
Ily módon 280 mg (termelés=90%) amorf állapotú, (P28) képletű 13-O-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7,10-O-ö/'sz(fenoxi-acetil)-10-dezacetil-baccatin lll-at kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai a következők:
1H-NMR-spektrum (400 MHz; CHCI3-d) (kémiai eltolódások δ, ppm; kapcsolási állandók J, Hz): 8,18 (2H, d, J=7); 8,06 (2H, d, J=7,1); 7,64 (1H, d, J=7,4); 7,58 (1H, t J=7,3); 7,51 (4H, m); 7,39 (5H, m); 7,25 (4H, m); 6,96 (4H, m); 6,85 (2H, d, J=8); 6,33 (1H, s); 6,19 (1H, T, J=9); 5,68 (1H, dd, J=10,5 és 7,1);
5,65 (1H, d, J=6,9); 5,59 (1H, d, J=7); 4,93 (2H, d, J=7,1); 4,79 (2H, s); 4,63 és 4,40 (2H, 2d, J=15, 9);
4,30 és 4,13 (2H, 2d J=8,4); 3,94 (1H, d, J=6,9);
2,68 (1H, m); 2,37 (1H, dd, J=15,3 és 9,3); 2,24 (1H, dd, J=15,3 és 8,7); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s);
1,80 (3H, s) és (1H, m); 1,69 (1H, s); 1,12 (3H, s); 1,01 (3H,s).
III. Félszintézis
29. példa
Paclitaxel előállítása
a) 13-O-{[(4S,5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol5- il]-karbonH}-7-O-(trietH-szHH)-baccatin lll-ból kiindulva g (0,095 mól) 13-0-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-O-(trietil-szilil)-baccatin lll 1,2 I tetrahidrofurán és 1,2 I metanol elegyével készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,6 I (0,6 mól) 1 M vizes sósavoldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra 30 percig keverjük. 3,5 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után az oldat homogén voltát 6 I tetrahidrofurán és 6 I víz hozzáadásával biztosítjuk, és a reakcióelegyet további 1 óra 30 percig keverjük. 15 liter etil-acetát és 15 liter ozmotizált víz hozzáadása után a keletkezett vizes fázist 15 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) kromatográfiával tisztítjuk (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarányul :1).
Ily módon színtelen kristályos termékként 75 g (termelés=95%) taxolt kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai minden pontban egyeznek a szakirodalomban közölt adatokkal.
b) 13-O-{[(4S,5R)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}-7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-baccatin lll-ból kiindulva mg (0,0148 mmol) 13-0-{[(4S,5R)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-baccatin lll 0,18 ml tetrahidrofurán és 0,18 ml metanol elegyével készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 90 pl (0,09 mmol) 1 M vizes sósavoldatot, és a reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 8 órát keverjük. 0,6 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után az oldat homogén voltát 1 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz hozzáadásával biztosítjuk, és a reakcióelegyet további 1 óra 30 percig keverjük. 2,5 ml etil-acetát és 2,5 ml ozmotizált víz hozzáadása után a keletkezett vizes fázist 2,5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Ily módon nyerstermékként 14 mg (termelés=93%) 7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-taxolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
mg (0,0128 mmol) 7-O-[(2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil]-taxol 2 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 30 pl (0,525 mmol) ecetsavat és 22,5 g (0,344 mmol) cinkport. Miután a reakcióelegyet 2 óra 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, és 3 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 1 ml ozmotizált vízzel, 1 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk.
A nyerstermék szilikagélen (szemcsefinomság 15-40 pm) kromatográfiával végzett tisztítása (eluens=ciklohexán:etil-acetát; térfogatarány=6:4) után kristályos termékként 9,5 mg (termelés=89%) taxolt kapunk.
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás taxánok oldallánca prekurzorainak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű císz-p-aril-glicidát-származékot - amelynek képletében Ar jelentése arilcsoport, ésR jelentése szénhidrogéncsoport, előnyösen egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportrégió- és sztereospecifikusan átalakítva egy lépésben vezetjük be a p-N-(alkil-amido)- és az a-hidroxicsoportot vagy gyűrűs prekurzoraikat Ritter-reakcióval oly módon, hogy vagya) egy egyenes láncú vegyület közvetlen szintézisére egy fent meghatározott (I) általános képletű c/'sz-p-aril-glicidát-származékot egy R2-CN általános képletű nitrillel - amely képletben R2 jelentése arilcsoport - protonsav és víz jelenlétében reagáltatunk egy (Ha) általános képletű β-aril-izosze15HU 225 507 Β1 rin-származékká - amelyben Ar, R és R2 meghatározása a fentiekben megadott; vagyb) egy gyűrűs vegyület közvetlen szintézisére egy fent meghatározott (I) általános képletű c/'sz-p-aril-glicidát-származékot egy R’2-CN általános képletű nitrillel - amely képletben R’2 jelentése a fentiekben meghatározott R2 vagy kis szénatomszámú alkilvagy arilcsoport vagy kis szénatomszámú perhalogén-alkil-csoport, például triklór-metil-csoport - Lewis-sav vagy protonsav jelenlétében, vízmentes közegben reagáltatunk egy (llb) általános képletű oxazolinná - amelyben Ar, R és R’2 meghatározása a fentiekben megadott.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése nagy térkitöltésű királis szénhidrogéncsoport, előnyösen egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, különösen ciklohexilcsoport egyik, optikailag tiszta enantiomerje.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése a mentilcsoport egyik enantiomerje, különösen (+)-mentil-csoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c/'sz-p-fenil-glicidát-származék konfigurációja (2R,3R), és a kapott (Ila), illetve (llb) általános képletű vegyületek (2R,3S)-konfigurációjúak.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Ar és R2 jelentése fenilcsoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben a protonsavat a kénsav, a perklórsav vagy a hidrogén-[tetrafluoro-borát], a b) lépésben a Lewis-savat a bór-trifluorid/ecetsav komplex, bór-trifluorid-éterát, antimon-pentaklorid, ón-tetraklorid, titán-tetraklorid közül választjuk, és a b) lépésben a protonsav hidrogén-[tetrafluoro-borát].
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Ha) általános képletű β-aril-izoszerin-származékot átalakítjuk a hidroxicsoportnak egy alkalmas (GP) védőcsoporttal való megvédésével egy (ll’a) általános képletű vegyületté - amelyben Ar, R és R2 meghatározása az előzőkben megadott, GP jelentése a hidroxicsoportnak a taxánok szintézisére alkalmas, részletesebben az alkoxi-éter-, aralkoxi-éter-, aril-oxi-éter-csoportok, vagy a halogén-alkoχί-karbonil-, például metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oxi-, [£-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-csoport, tetrahidropiranil-, β-alkoxi-karbonil-csoport (TrOC-), β-halogénezett- vagy alkil-szililezett éterek vagy az alkoxi-acetil-, aril-oxi-acetil-, halogén-acetil- vagy formilcsoportok közül választott hidroxi-védőcsoport.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Ha) általános képletű β-aril-izoszerin-származékot átalakítjuk új gyűrűs intermedierré, egy (Illa) általános képletű oxazolidinonná - amelyben Ar és R meghatározása a fenti - egy (Ha) általános képletű β-aril-izoszerin-származékot az 1-5. igénypontok bármelyike szerint egy (halogén-alkoxi)-karbonil-, különösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil(TrOC-) észterrel reagáltatva, azután erős szerves bázis, például diaza-bicikloundecén (DBU) jelenlétében gyűrűzárást végezve, majd adott esetben ezt követően (lll’a) általános képletű amiddá - amelyben Ar és R meghatározása a fenti és R”2 jelentése a fentiekben meghatározott R’2, egy alkoxi-, illetve egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy telítetlenséget tartalmazó alkilcsoport - alakítjuk.
- 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (llb) általános képletű oxazolint savas közegben hidrolizáljuk (IIIb) általános képletű β-aril-izoszerin-származékká - amelyben Ar, R és R’2 meghatározása a fenti -, amelyet adott esetben ezt követően (lll’b) általános képletű megfelelő amiddá- amelyben Ar, R, R’2 és R”2 meghatározása a fenti alakítunk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű c/s.z^-aril-glicidátot - amelybenAr meghatározása a fenti, ésR jelentése szférikusán nagymértékben gátolt szénhidrogéncsoport egyik, optikailag tiszta enantiomerje egy Ar-CHO általános képletű aldehidet egyX-CH2-CO2R általános képletű halogén-acetáttal -, amelybenAr, R meghatározása a fenti, ésX jelentése halogén-, különösen klór- vagy brómatom reagáltatva állítjuk elő.
- 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kíméletes elszappanosítással a fent meghatározott (Ha), (ll’a), (llb), (Illa), (lll’a), (lllb) és (lll’b) általános képletű - amelyekben R jelentése hidrogénatom - vegyületeket kapjuk.
- 12. Taxánok oldalláncának prekurzorvegyületei, amelyek az (I), (Ha), (llb), (ll’a), (lllb) és (lll’b) általános képletű vegyületek - amelyekbenAr, R2, R’2, R”2 és GP meghatározása az 1-3. és 5. igénypontok bármelyike szerinti, ésR jelentése egy nagy térkitöltésű királis szénhidrogéncsoport egyik, optikailag tiszta enantiomerje közül kiválasztottak.
- 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése a mentilcsoport enantiomerjeinek bármelyike, különösen a (+)-mentil-csoport.
- 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az (I) általános képletű c/sz-3-fenil-glicidát (2R,3R)-konfigurációjú, és a (lla), (llb), (lllb) és (lll’b) általános képletű vegyületek (2R,3S)-konfigurációjúak.
- 15. Taxánok oldalláncának prekurzorvegyületei, amelyek a (Illa) és (lll’a) általános képletű vegyületek- amelyekbenAr, R és R’’2 meghatározása az előző, és R jelentése hidrogénatom közül kiválasztottak.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (2R,3S)-konfigurációjúak.
- 17. Eljárás (IV) általános képletű taxánok előállítására - amely képletbenB jelentése (V) általános képletű csoport, amelybenAc jelentése acetilcsoport,Bz jelentése benzoilcsoport,HU 225 507 Β1Me jelentése metilcsoport,R4 jelentése acetilcsoport vagy a GP1 hidroxifunkció védőcsoportja, ésR5 jelentése a GP2 hidroxifunkció védőcsoportja, ésC jelentése (lla-1), (ll’a-1), (llb-1), (llla-1), (lll’a-1), (lllb-1) és (lll’b-1) általános képletű csoportok közül választott (amely csoportokban Ar, R2, R’2, R”2 es GP meghatározása a fenti) oldallánc azzal jellemezve, hogy egy C-13 helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó (V) általános képletű baccatin lll-származékot egy 11. igénypont szerinti eljárással előállított (lla), (ll’a), (llb), (Illa), (lll’a), (lllb) vagy (lll’b) általános képletű vegyülettel - amelyekben R jelentése hidrogénatom - észterezzük.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GP1 és GP2 védőcsoportok egymástól függetlenül a taxánok félszintézisében alkalmazott szokásos csoportok, például trialkil-szilil- vagy TrOC-csoportok vagy legalább egy halogénatomot tartalmazó, nagy térkitöltésű, egyenes vagy elágazó láncú (halogén-alkoxi)-karbonil-csoport, vagy a karbonilcsoporthoz viszonyított α-szénatomjukon legalább egy oxigénatomot tartalmazó acilcsoportok, egy trialkil-germanil-csoport, vagy együttesen egy (c) általános képletű - amelyben R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül, egyaránt egy-egy nagy térkitöltésű alkilcsoport - két vegyértékű csoportot képeznek.
- 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilcsoportokat, amelyek a karbonilcsoporthoz viszonyított α-szénatomjukon legalább egy oxigénatomot tartalmaznaki) az (a) általános képletű - amelyekben R6 jelentése egy nagy térkitöltésű alkil-, egy cikloalkil- vagy arilcsoport - alkoxi-acetil- vagy aril-oxi-acetil-csoportok vagy ii) a (b) általános képletű - amelyben Ar” jelentése arilidéncsoport - (arilidén-dioxi)-acetil-csoportok közül választjuk.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyi) a nagy térkitöltésű alkilcsoport egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy a 3-6 szénatomos cikloalkilvagy az árucsoportok közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ii) a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy az árucsoportok közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, előnyösen egy vagy több, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált ciklohexllcsoport, például mentilcsoport, ennek racemátja vagy enantiomerjei és ezek akármilyen arányú keverékei, iii) az arilcsoport adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy az aril-, előnyösen a fenilcsoport közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, antril- vagy fenantrilcsoport, előnyösen egy adott esetben egy vagy több fenti, nagy térkitöltésű csoporttal az éterkötéshez viszonyított ortoés orto’-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, és iv) az arilidéncsoport adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy az aril-, előnyösen a fenilcsoport közül választott nagy térkitöltésű csoporttal szubsztituált fenilén-, naftilén-, antrilén- vagy fenantriléncsoport.
- 21. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése acetilcsoport, és GP2 jelentése egy trialkil-szilil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, (2,2,2-tribróm-etoxi)-karbonil-, (1,2,2,2-tetraklór-etoxi)karbonil-, (2,2,2-triklór-terc-butoxi)-karbonil-, (triklórmetoxi)-karbonil-, fenoxi-acetil- vagy trialkil-germanil-csoport.
- 22. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése GP1, továbbá GP1 és GP2 jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy fenoxi-acetil-csoport, illetve ezek együttesen egy (c) általános képletű csoportot - amelyben R7 és R8 mindegyikének jelentése izopropilcsoport - képeznek.
- 23. A 17-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyC jelentése (lla-1) általános képletű csoport, amelyben Ar és R2 jelentése fenilcsoport, ésR4 jelentése acetilcsoport.
- 24. A 17-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy utólagosan a (IV) általános képletű vegyületek hidroxi-védőcsoportjának eltávolítását és adott esetben egyidejűleg vagy külön a (llb-1) vagy (llla-1) általános képletű csoport oxazolingyűrűjének nyitását elvégezve a (VI) általános képletű taxánszármazékokhoz - amelyekbenAc, Bz, Me és R’2 meghatározása az előző igénypontokban megadott,R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, ésR5 jelentése hidrogénatom jutunk.
- 25. A (IV) általános képletű taxánszármazékok - amelyekben (C) és (B) meghatározása a 17-23. igénypontok bármelyikében megadott - azoknak a vegyületeknek kivételével, amelyekben (C) jelentése (lla-1), (II’a-1), (llb-1), (lllb-1), illetve (lll’b-1) általános képletű csoport, továbbá GP1 és/vagy GP2 egymástól függetlenül a taxánok félszintézisében alkalmazott szokásos csoportok, például trialkil-szilil- vagy TrOC-csoport.
- 26. A taxánok félszintézisére felhasználható baccatin lll-származékok, amelyek az (V) általános képletű vegyületek - amelyekbenAc jelentése acetilcsoport,Bz jelentése benzoilcsoport,Me jelentése metilcsoport,R4 jelentése acetilcsoport vagy a GP1 hidroxifunkció védőcsoportja,R5 jelentése a GP2 hidroxifunkció védőcsoportja, ésHU 225 507 Β1GP1 és GP2 együttesen (c) általános képletű (amelyben R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül nagy térkitöltésű alkilcsoport) két vegyértékű csoportot alkotnak 5 közül kiválasztottak.GP1 és GP2 egymástól függetlenül nagy térkitöltésű (halogén-alkoxi)-karbonil-csoportok - a TrOC-csoport kivételével acilcsoportok, amelyeknek a karbonilcsoporthoz viszonyított α-helyzetű szénatomja legalább egy oxigénatomot hordoz, trialkil-germanil-csoportok, vagy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512739A FR2740451B1 (fr) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| PCT/FR1996/001676 WO1997015562A1 (fr) | 1995-10-27 | 1996-10-25 | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802487A2 HUP9802487A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9802487A3 HUP9802487A3 (en) | 2000-07-28 |
| HU225507B1 true HU225507B1 (en) | 2007-01-29 |
Family
ID=9484016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802487A HU225507B1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-25 | Intermediary compounds for hemisynthesis of taxanes and preparation of them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6265587B1 (hu) |
| EP (1) | EP0863887B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000500437A (hu) |
| KR (1) | KR100489865B1 (hu) |
| CN (1) | CN100374428C (hu) |
| AT (1) | ATE212342T1 (hu) |
| AU (1) | AU710314B2 (hu) |
| BR (1) | BR9610908A (hu) |
| CZ (1) | CZ125598A3 (hu) |
| DE (1) | DE69618812T2 (hu) |
| DK (1) | DK0863887T3 (hu) |
| EE (1) | EE03610B1 (hu) |
| ES (1) | ES2170876T3 (hu) |
| FR (1) | FR2740451B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20001938B (hu) |
| HU (1) | HU225507B1 (hu) |
| IL (1) | IL155876A (hu) |
| NO (1) | NO981823L (hu) |
| NZ (1) | NZ320356A (hu) |
| PL (1) | PL327458A1 (hu) |
| PT (1) | PT863887E (hu) |
| RU (1) | RU2159237C2 (hu) |
| SK (1) | SK52398A3 (hu) |
| TR (1) | TR199800713T2 (hu) |
| WO (1) | WO1997015562A1 (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| KR100267596B1 (ko) * | 1998-04-17 | 2000-10-16 | 강재헌 | 베타-아미노-알파-하이드록시산과 균등한 옥사졸린 유도체의 입체선택적 합성방법 |
| WO2001030770A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of oxazoline derivative |
| ES2178539B1 (es) * | 2000-03-14 | 2004-08-01 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para la preparacion de un compuesto de oxazolina. |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2846327B1 (fr) * | 2002-10-25 | 2006-03-24 | Merck Sante Sas | Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| KR20080030013A (ko) * | 2005-06-10 | 2008-04-03 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법 |
| JP5113745B2 (ja) * | 2005-06-10 | 2013-01-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | ドセタキセルの製造法 |
| GB0701523D0 (en) * | 2007-01-26 | 2007-03-07 | Chatham Biotec Ltd | Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives |
| CN101468974B (zh) * | 2007-12-28 | 2011-02-09 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的半合成方法 |
| RU2014146265A (ru) | 2009-12-30 | 2015-07-10 | Басф Фарма (Калланиш) Лимитед | Способ хроматографического разделения с псевдодвижущимся слоем |
| GB201111595D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Improved process |
| GB201111591D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Further new process |
| GB201111601D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New process |
| GB201111589D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New modified process |
| GB201111594D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New improved process |
| CN103508918B (zh) * | 2012-06-18 | 2015-09-09 | 上海医药工业研究院 | 带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物及其制备方法 |
| GB201300354D0 (en) | 2013-01-09 | 2013-02-20 | Basf Pharma Callanish Ltd | Multi-step separation process |
| US9428711B2 (en) | 2013-05-07 | 2016-08-30 | Groupe Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
| US8802880B1 (en) | 2013-05-07 | 2014-08-12 | Group Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
| EP2883860B1 (fr) | 2013-12-11 | 2016-08-24 | Novasep Process | Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés |
| BR112016015718B1 (pt) | 2014-01-07 | 2021-12-07 | Novasep Process Solutions | Processo de purificação de aminoácidos aromáticos |
| KR20180027559A (ko) * | 2015-07-07 | 2018-03-14 | 타다카츠 만다이 | 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법 |
| CN112876503B (zh) * | 2021-03-18 | 2022-04-29 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备 |
| CN114195820B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-11-10 | 中山大学 | 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| US5274300A (en) * | 1988-10-26 | 1993-12-28 | Sepracor, Inc. | Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion |
| IL95436A (en) * | 1989-08-23 | 1996-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Method for the preparation of phenzlisoserine derivatives |
| US5304670A (en) | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| JPH088879B2 (ja) * | 1989-09-13 | 1996-01-31 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| WO1993010076A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| FR2687150B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| KR100327625B1 (ko) * | 1992-12-23 | 2002-11-07 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 신규측쇄-함유탁산및그의중간체화합물 |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US6228955B1 (en) * | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
-
1995
- 1995-10-27 FR FR9512739A patent/FR2740451B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-25 AT AT96934977T patent/ATE212342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 GE GEAP19964253A patent/GEP20001938B/en unknown
- 1996-10-25 SK SK523-98A patent/SK52398A3/sk unknown
- 1996-10-25 CZ CZ981255A patent/CZ125598A3/cs unknown
- 1996-10-25 DK DK96934977T patent/DK0863887T3/da active
- 1996-10-25 DE DE69618812T patent/DE69618812T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 KR KR1019980703067A patent/KR100489865B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 EE EE9800149A patent/EE03610B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 HU HU9802487A patent/HU225507B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 PT PT96934977T patent/PT863887E/pt unknown
- 1996-10-25 AU AU73086/96A patent/AU710314B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 BR BR9610908A patent/BR9610908A/pt unknown
- 1996-10-25 WO PCT/FR1996/001676 patent/WO1997015562A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-25 PL PL96327458A patent/PL327458A1/xx unknown
- 1996-10-25 ES ES96934977T patent/ES2170876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 JP JP9516372A patent/JP2000500437A/ja not_active Ceased
- 1996-10-25 US US09/065,041 patent/US6265587B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 EP EP96934977A patent/EP0863887B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 TR TR1998/00713T patent/TR199800713T2/xx unknown
- 1996-10-25 RU RU98110071/04A patent/RU2159237C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CN CNB961978538A patent/CN100374428C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 NZ NZ320356A patent/NZ320356A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-23 NO NO981823A patent/NO981823L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-18 US US09/836,326 patent/US6825365B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-12 IL IL155876A patent/IL155876A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-04 US US10/859,953 patent/US7279586B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-11 US US11/076,856 patent/US7220871B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-07 US US11/714,817 patent/US7432383B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225507B1 (en) | Intermediary compounds for hemisynthesis of taxanes and preparation of them | |
| HU209299B (en) | Process for producing taxol with utilizing oxazion | |
| HU208003B (en) | Process for producing taxol with beta-lactames | |
| HU225914B1 (en) | Process for producing of new metal alkoxides | |
| WO1993010076A1 (en) | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds | |
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| US7550608B2 (en) | Processes for the preparation of docetaxel | |
| US7667055B2 (en) | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds | |
| US6583292B2 (en) | Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents | |
| MXPA98002923A (en) | Intermediary compounds for the detaxanism semisintesis and the preparation procedures of the mis | |
| IL150093A (en) | Baccatin derivatives, intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| CA2236293C (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation | |
| WO2009137084A2 (en) | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof | |
| KR20090017822A (ko) | 바이사이클릭 락톤의 결정형 및 그 제조방법 | |
| HK1035190A (en) | Compounds used for synthesing of taxol, taxol analogs and their intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |