JP2001508078A - フタラジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、発明の詳細な説明中に記載した意味を有する〕で示される化合物は、新規の有効な気管支治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】 フタラジノン 発明の適用分野 本発明は、製薬工業において医薬品の製造に使用されている新規フタラジノン に関するものである。 公知技術の背景 国際公開番号ＷＯ９１／１２２５１号には、気管支拡張特性及びトロンボキサ ンＡ２シンセターゼ抑制特性を有するフタラジノンが記載されている。国際公開 番号ＷＯ９４／１２４６１号には、選択性ＰＤＥ４抑制剤としての３−アリール −ピリダジン−６−オン誘導体が記載されている。 本発明の説明 以下に詳細に記載されているフタラジノンが、驚異的かつ特に有利な性質を有 していることが見いだされた。 従って、本発明は、式Ｉ： 〔式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されている Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒを表すが、この場合、 Ｒ⁶は、水素（Ｈ）、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキ ニル基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀−ポリシクロアルキル 基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、 キナゾリニル基、キノキサリニル基、シ ンノリニル基、イソキノリル基、キノリル基、インダニル基、ベンゾキサゾリル 基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、Ｎ−メチルピペリジ ル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチアピラニル基であるか又は置換 されていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換されたフェニル基であり、この場 合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、 カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ 、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルアミノスルホニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル、４−メチ ルフェニルスルホンアミド、テトラゾル−５−イル、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル ）テトラゾル−５−イル又は２−ベンジル−テトラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ又はハロゲン原子 であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ニトロキシ（− Ｏ−ＮＯ₂）基、カルボ キシル基、カルボキシフェニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基、ア ミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基又はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置換されていないか又 はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニ ル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル基、 ナフチル基、フェナントレニル基又はアントラセニル基であり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、カルボ キシル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又はジ −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ 又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであ るか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシで あり、 Ｒ⁸²は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシであり、 Ｒ⁹は、Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基 、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シン ノリニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサ ゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイ ミジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フ リル基、チエニル基、ピロリル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−チアゾール− ４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹によって置換されたフェニル基であ り、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフル オロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニ ル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ ノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル又はモノ−Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル であり、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜６の整数であり、 ｑは、０〜２の整数である〕 で示される化合物及び前記化合物の塩に関するものである。 本発明の１つの実施態様（実施態様ａ）は、 Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換 されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシであ るか又はフッ素で完全にか又は部分的に置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシで あり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素（Ｈ）、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキ ニル基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ア ダマンチル基であるか又は置換されていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換さ れたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ又はハロゲン原子 であり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基 、フェノキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基、 アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基又はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置換されていないか又 はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニ ル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル、ナ フチル、フェナントレニル又はアントラセニルであり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノカルボニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ルカルボ ニルアミノであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシであり、 Ｒ⁸²は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基 、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シン ノリニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサ ゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラ ゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基 、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／ 又はＲ¹¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフル オロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニ ル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ ノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル アミノ、アミノカルボニル又はモノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜４の整数であり、 ｑは、０〜２の整数である式Ｉの化合物及び前記化合物の塩である。 Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルは、炭素原子１〜８個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアル キル基である。これらの例は、オクチル基、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メ チルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオ ヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロ ピル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、１−エチルプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、プロピル基、 イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアル キル基である。これらの例は、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブ チル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及び メチル基である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子以外に、炭素原子１〜４個を有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基を有する基である。この場合に挙げることができる炭 素原子１〜４個を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、 第二ブトキシ基、第三ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ 基及びメトキシ基である。 フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、例え ば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基 、１，２，２−トリフルオロエトキシ基及び特に１，１，２，２−テトラフルオ ロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基 及びジフルオロメトキシ基である。 Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシは、酸素原子以外に、炭素原子１〜８個を有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基を有する基である。この場合に挙げることができる炭 素原子１〜８個を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ基、ヘプチルオ キシ基、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）基、ヘキシルオキシ 基、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）基、ネオヘキシルオキシ （３，３−ジメチルブトキシ）基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ（３ −メチルブトキシ）基、ネオペンチルオキシ（２，２ −ジメチルプロポキシ）基、ブトキシ基、イソブトキシ基、第二ブトキシ基、第 三ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及びメトキシ基で ある。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシとは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキ シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシの ことであり、これらのうちでシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシ クロペンチルオキシが有利である。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシとは、シクロプロピルメトキシ、シクロブ チルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロヘ プチルメトキシのことであり、これらのうちでシクロプロピルメトキシ、シクロ ブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのことである。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルとは、上記のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基の １つで置換されているメチル基のことである。挙げることができる例は、シクロ プロピルメチル基、シクロペンチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基である 。 Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニルは、炭素原子３〜７個を有す る直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基である。有利な例は、２−ブテニル基、３ −ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル（アリル）基である。 Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニルは、炭素原子３〜７個を有する直鎖状又は分枝鎖状のア ルキニル基である。有利な例は、２−ペンチニル基、２−ブチニル基、３−ブチ ニル基及び２−プロピニル（プロパルギル）基である。 Ｃ₇〜Ｃ₁₀−ポリシクロアルキルとは、Ｃ₇〜Ｃ₁₀−ビシクロアルキル基又はＣ₇ 〜Ｃ₁₀−トリシクロアルキル基、例えばボルニル、ノルボルニル又はアダマン チルのことである。 フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基は、例えばフェニルプロプ−１−エン−３ −イル基である。 本発明の意味でのハロゲン原子は、臭素、塩素及びフッ素である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１個が結合 しているカルボニル基である。１つの例は、アセチル（ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−）基で ある。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子以外に、上記のＣ₁〜Ｃ₄ −アルキルカルボニル基の１つを有している。１つの例は、アセトキシ（ＣＨ₃ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）基である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば アセトアミド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃）基である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つが 結合しているカルボニルである。これらの例は、エトキシカルボニル（ＣＨ₃Ｃ Ｈ₂Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びメトキシカルボニル（ＣＨ₃Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）である。 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノカルボニル基は、例えばメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボ ニル基及びジエチルアミノカルボニル基である。 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基は、 例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基である。 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ ノスルホニルとは、上記のモノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルアミノ基の１つが結合しているスルホニル基のことである。挙げるこ とができる例は、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及び エチルアミノスルホニル基である。 ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルとは、ヒドロキシルで置換されている上記の Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルの１つのことである。挙げることができる例は、ヒドロキシ メチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキ シプロピル基である。 カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基は、例えばカルボキシ（−ＣＨ₂ＣＯＯＨ ）基及びカルボキシエチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）基である。 基−Ｃ_mＨ_2m−、−Ｃ_nＨ_2n−、−Ｃ_pＨ_2p−及び−Ｃ_qＨ_2q−は、直鎖状又は分 枝鎖状の基であってもよい。−Ｃ_pＨ_2p−基について挙げることができる例は、 オクチレン基、ヘプチレン基、イソヘプチレン（２−メチルヘキシレン）基、ヘ キシレン基、イソヘキシレン（２−メチルペンチレン）基、ネオヘキシレン（２ ，２−ジメチルブチレン）基、ブチレン基、イソブチレン基、第二ブチレン基、 第三ブチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、エチレン基、１−メチルメ チレン基及びメチレン基である。 −Ｃ_mＨ_2m−基について挙げることができる例は、ブチレン基、イソブチレン 基、第二ブチレン基、第三ブチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、エチ レン基、１−メチルメチレン基及びメチレン基である。 −Ｃ_qＨ_2q−基について挙げることができる例は、エチレン基、１−メチルメ チレン基及びメチレン基である。基−Ｃ_qＨ_2q−は、ｑが０（ゼロ）である場合 には共有結合を表す。 −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒとして定義された置換基のグループの成分（Ａｒ）であり、 かつ基−ＮＨ−（イミノ） を有するアザ−複素環、例えばピロール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、 ベンゾトリアゾール又はベンゾスクシンイミドは、有利にこれらのイミノ−窒素 を介して上記により定義した−Ｃ_pＨ_2p−基に結合している。 式Ｉの化合物の適当な塩は、全ての酸付加塩又は塩基を有する全ての塩である 。特に、調剤中で通常使用される無機及び有機の酸又は塩基との生理学的に認容 性の塩が挙げられる。これらの適当なものは、一方では、例えば塩酸、臭化水素 酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４ −ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラ ウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステア リン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフ トエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であるが、この場合、これ らの酸は、一塩基酸に関するものであるのか又は多塩基酸に関するものであるの かに応じて、及びどの塩が望ましいかに応じて、当モル量比又は異なる量比で塩 調剤中で使用されている。 他方で、塩基との塩も、置換基に応じて適している。塩基との塩の例としては 、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マ グネシウム塩、チタニウム塩、アンモニウム塩、メグ ルミン塩又はグアニジン塩であるが、この場合にも、これらの塩基は、当モル量 比又は異なる量比で塩調剤中で使用されている。 例えば工業的規模での本発明による化合物の調製の間のプロセス生成物として 得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知のプロセスによって 薬理学的に認容性の塩に変えられる。 専門家の知識によれば、本発明の化合物並びにその塩は、例えば結晶形で単離 される場合には、種々の量で溶剤を含有していてもよい。従って、本発明の範囲 内には、全ての溶媒和物、特に式Ｉの化合物の全ての水和物並びに全ての溶媒和 物及び特に式Ｉの化合物の塩の全ての水和物が含まれる。 強調すべき式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又 はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ²は、フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又はＣ₁〜Ｃ₂ −アルコキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒを表すが 、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル基 、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、ボルニル基、ノルボルニル基、アダマン チル基、ナフチル基、ピリジル基、キノキサリニル基、インダニル基、ベンゾチ アゾリル基、Ｎ−メチルピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ チオピラニル基であるか又は置換されていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換 されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、 カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル 、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ ノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、テトラゾル−５−イル、２ −（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）テトラゾル−５−イル又は２−ベンジルテトラゾル− ５−イルであり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ 、ニトロ又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロキシ（−Ｏ− ＮＯ₂）基、フェノキシ基、カルボキシフェニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ シ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ 基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル 基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基又はジ −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置換されていない か又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジニル基又はモル ホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル基又 はナフチル基であり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであるか又はフッ素で完全にか又は部分的に置 換されているＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ⁸²は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズイミダ ゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、 Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル 基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）−チアゾル−４−イル基又はＲ₁₀及び／又はＲ¹¹ で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチ ル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり 、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜６の整数であり、 ｑは、０〜１の整数であるもの及び前記化合物の塩である。 強調すべき１つの実施態様ａの式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又 はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ²は、フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル基 、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基であるか又は置換されていないか又はＲ⁶¹ 及び／又はＲ⁶²で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、ニトロ又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、フェノキ シ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ルアミノカルボニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ 基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基で あるか又は置換されていないか又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル 基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル基又 はナフチル基であり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルア ミノであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₂−アル コキシであり、 Ｒ⁸²は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズイミダ ゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、 イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル） −チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフェニル 基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチ ル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり 、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜４の整数であり、 ｑは、０〜１の整数であるもの及び前記化合物の塩である。 特に強調すべき式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコ キシ又はＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルキニル基 、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、アダマンチル基、ピリジル基、キノキサ リニル基、インダニル基、ベンゾチアゾリル基、Ｎ−メチルピペリジル基、テト ラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基であるか置換されていないか 又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、 カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、アミノ、アミノスルホニル、４−メチ ルフェニルスルホンアミド、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）テトラゾル−５−イル 又は２−ベンジルテトラゾル−５−イル であり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロキシ（−Ｏ− ＮＯ₂）基、フェノキシ基、カルボキシフェニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ シカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボ ニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置 換されていないか又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジ ニル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹で置換されたフェニル基又はナフチル基で あり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズイミダ ゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、イミダゾリ ル基、チアゾリル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）−チアゾル−４−イル基であ るか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、トリフルオロメチ ル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又 はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜６の整数であり、 ｐは、１又は２であり、 ｑは、０又は１であるもの及び前記化合物の塩である。 特に強調すべき実施態様ａの式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はＣ₃〜Ｃ₅−シクロアル コキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルキニル基 、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基であるか又は置換されていないか又はＲ⁶¹ 及び／又はＲ⁶²で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、フェノキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ シカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボ ニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置 換されていないか又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジ ニル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹で置換されたフェニル基又はナフチル基で あり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンゾトリア ゾリル基、チアゾリル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）−チアゾル−４−イル基 であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、トリフルオロメチ ル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又 はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 ｍは、１〜６の整数であり、 ｎは、１又は２であり、 ｐは、１又は２であり、 ｑは、０又は１であるもの及び前記化合物の塩である。 式Ｉの有利な化合物は、 Ｒ¹が、メトキシ又はエトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ又 はシクロペンチルオキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、アリル基、２−プロピニル基、フェニル−とランス −プロプ−１−エン−３−イル基、アダマンチル基、ピリジル基、キノキサリニ ル基、インダニル基、ベンゾチアゾリル基、Ｎ−メチルピペリジル基、テトラヒ ドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基であるか又は置換されていないか 又はＲ⁶¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、カルボキ シメチル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、アミノ、アミノスルホニル、４− メチルフェニルスルホンアミド、２−エチルテトラゾル−５−イル又は２−ベン ジルテトラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、カルボキシル 、ニトロキシ（−Ｏ−ＮＯ₂）、フェノキシ、カルボキシフェニルオキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチ ルアミノカルボニル、１−ピペリジル又はＮ−メチル−４−ピペリジルであり、 Ｒ⁸は、フェニル、２−メトキシフェニル、−４−クロロフェニル又は２−ナフ チルであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、ベ ンゾトリアゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、イミダゾリル基、２−メ チル−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフェ ニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、メトキシ、トリフルオロメチル、カルボ キシル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、メトキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１であり、 ｐは、１〜６の整数であり、 ｑは、０であるもの及び前記化合物の塩である。 実施態様ａの式Ｉの有利な化合物は、 Ｒ¹が、メトキシ又はエトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ又はシクロペンチルオキ シであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シ クロアルキルメチル、アリル、２−プロピニル、フェニル又はフェニル−トラン ス−プロプ−１−エン−３−イルであり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル、カルボキシル、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカル ボニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、１−ピペリジル又はＮ− メチル−４−ピペリジルであり、 Ｒ⁸は、フェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル又は２−ナフチ ルであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾリル、２−メチ ル−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフェニ ル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、メトキシ、トリフルオロメチル、カルボ キシル、カルボキシメチる又はメトキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、メトキシであり、 ｍは、１〜６の整数であり、 ｎは、１であり、 ｐは、１又は２であり、 ｑは、０であるもの及び前記化合物の塩である。 式Ｉの特に有利な化合物は、 Ｒ¹が、メトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ又 はシクロペンチルオキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸又は−Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメチル基、アダマンチル基、キノキサリニル基、インダニル基、ベン ゾチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基である か又は置換されていないか又はＲ⁶¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、カルボキ シメチル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、アミノスルホニル、４−メチルフ ェニルスルホンアミド、２−エチルテトラゾル−５−イル又は２−ベンジルテト ラゾル−５−イル であり、 Ｒ⁸は、フェニル又は２−ナフチルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ベンズイミダゾリル基、Ｎ−ベンゾスク シンイミジル基、インダゾリル基であるか又はＲ¹⁰で置換されたフェニル基であ り、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル又はカルボキ シルであり、 ｎは、１であり、 ｐは、１〜６の整数であるもの及び前記化合物の塩である。 実施態様ａの式Ｉの特に有利な化合物は、 Ｒ¹が、メトキシ又はエトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ又はシクロペンチルオキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成してお り、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は− Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロア ルキルメチル、アリル、２−プロピニル、フェニル又はフェニル−トランス−プ ロプ−１−エン−３−イルであり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル、カルボキシル又はフェノキシ であり、 Ｒ⁸は、フェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル又は２−ナフチ ルであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、２ −メチル−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換された フェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、メトキシ、トリフルオロメチル、カルボ キシル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、メトキシであり、 ｍは、１〜６の整数であり、 ｎは、１であり、 ｐは、１又は２であり、 ｑは、０であるもの及び前記化合物の塩である。 式Ｉの化合物： は、４ａ位及び８ａ位にキラル中心を有するキラル化合物である。 従って、本発明には、全ての想到し得る純粋なジア ステレオマー及び純粋なエナンチオマー並びに割合に関わらず、ラセミ化合物を 含めて、これらの全ての混合物が含まれる。４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス 配置である前記化合物は有利である。この点について、絶対配置（Cahn、Ingold 及びPrelogの法則による）が、４ａ位でＳであり、かつ８ａ位でＲである前記化 合物は特に有利である。ラセミ化合物は、当業者に公知の方法によって相応する エナンチオマーに分裂することがある。有利に、ラセミ混合物は、シクロヘキサ ンカルボン酸（出発化合物Ａ、Ｂ、Ｄ及びＧ）又は１，２，３，６−テトラヒド ロ安息香酸（出発化合物Ｃ、Ｅ及びＦ）の段階で、光学活性分離剤を用いて２つ のジアステレオマーに分離される。分離剤としては、例えば光学活性アミン、例 えばα−フェニルエチルアミン及びエフェドリン（＋）−形及び（−）−形又は 光学活性アルカロイド、シンコニン、シンコニジン及びブルシンが挙げられる。 更に、本発明は、式Ｉの化合物及びその塩の製造法に関するものである。 この方法は、次のものからなる。 ａ）式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有し、Ｒ⁵は、水素（Ｈ）を 表す〕で示される化合物にするための、第一工程での式ＩＩ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕で示されるケト酸又 はその反応性誘導体の１つと、ヒドラジン水和物との反応。 望ましい場合には、前記化合物は、式：Ｒ⁵−Ｘ〔式中、Ｒ⁵は、上記の意味 ［例外：Ｒ⁵は、水素（Ｈ）を表さない］を有し、Ｘは、脱離基を表す〕で示さ れるアルキル化剤と反応させて、式Ｉ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、 上記の意味［例外：Ｒ⁵は、水素（Ｈ）を表さない］を有する〕の別の化合物を 生じさせることができる。 ｂ）ａ）の代替えの、式Ｉ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記の意味 ［例外：Ｒ⁵は、水素（ Ｈ）を表さない］の意味を有する〕の化合物を生じさせるための、式ＩＩ〔式中 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕のケト酸又はその反応性誘導 体の１つと、式：Ｒ⁵−ＮＨ−ＮＨ₂〔式中、Ｒ⁵は、上記の意味［例外：Ｒ⁵は、 （Ｈ）を表さない］を有する〕で示される適当なヒドラジン誘導体との反応。 有利に、ヒドラジン水和物［方法ａ）による］及びそれぞれ式：Ｒ⁵−ＮＨ− ＮＨ₂で示される適当なヒドラジン誘導体［方法ｂ）による］を用いる式ＩＩの ケト酸又はその反応性誘導体の変換は、同時に溶剤として使用することもできる ヒドラジン水和物及びそれぞれ式：Ｒ⁵−ＮＨ−ＮＨ₂で示される適当なヒドラジ ン誘導体１〜５当量を用いて実施される。しかしながら、付加的に適当な溶剤を 用いることは、更に適している。不活性溶剤としては、有利にアルコール、例え ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソアミルア ルコール、グリコール及びこれらのエーテル、例えばエチレングリコール、ジエ チレングリコール、エチレングリコール、モノメチルエーテル又はモノエチルエ ーテル、カルボン酸、例えばギ酸、酢酸又はプロピオン酸、上記溶剤の適当な混 合物並びに水との混合物、例えば水性エタノール、他のエーテル、殊に水溶性エ ーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコールジメチ ル エーテル；殊に反応水を除去するために共沸蒸留の方法が用いられる場合には、 更にトルエン又はベンゼンが使用される。 反応温度は、０〜２００℃、有利に２０〜１００℃が適しており；反応時間は 、有利に１〜４８時間である。 この場合に挙げられる式ＩＩのケト酸の適当な反応性誘導体は、例えばエステ ル、殊にメチルエステル及びエチルエステル、ニトリル及び酸ハロゲン化物、例 えば酸塩化物又は酸臭化物である。これらは、例えば当業者に公知の方法によっ て、式ＩＩの相応するケト酸から出発して製造することができる。 式：Ｒ⁵−Ｘ〔式中、Ｒ⁵は、上記の意味［水素（Ｈ）の例外］を有し、Ｘは、 適当な脱離基を表す〕で示されるアルキル化剤を用いる式Ｉ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有し、Ｒ⁵は、水素（Ｈ）を表す〕の化合物の変換 は、当業者に公知の方法で実施される。 第一工程で、式Ｉ〔式中、Ｒ⁵は、水素原子（Ｈ）を表す〕の化合物のＮＨ− 基の水素原子（Ｈ）は、適当な不活性溶剤中、例えばジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で塩基、例え ば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメタノレー ト、ナトリウムエタノレート又はブチルリチウムによ って除去される。 次に、アルキル化は、式：Ｒ⁵−Ｘで示される適当なアルキル化剤の添加によ って実施される。 これらの塩基は、有利に１等モル比を上回る割合で使用され；反応温度は、有 利に０〜１５０℃である。 挙げられる適当な脱離基Ｘの例は、ハロゲン原子、殊に塩素又は（例えばｐ− トルエンスルホン酸を用いる）エステル化によって活性化されたヒドロキシル基 である。 式：Ｒ⁵−Ｘで示される適当なアルキル化剤は、例えばヨードメタン、ブロモ エタン、１−ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、１−ブロモヘキサン、３− ブロモペンタン、シクロペンチルブロミド、ブロモメチルシクロヘキサン、クロ ロメチルシクロプロパン、シクロヘプチルブロミド、アリルクロリド、プロパル ギルブロミド、３−ブロモ−１−プロパノール、６−ブロモヘキサン酸、８−ブ ロモオクタン酸、２−ブロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、エチルブロモアセ テート、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジン、ω−ブロモアセトフェノン、ジフ ェニルクロロメタン、３−フェノキシ−１−ブロモプロパン、１，４−ジブロモ ブタン、１，６−ジブロモヘキサン、ω−ブロモ−４−クロロアセトフェノン、 ω−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン、α−ブロモ−２’−アセトナフトン 、４−クロロメチル安息香酸、３−ブロモメチル安息 香酸、４−クロロメチルフェニル酢酸、ベンジルクロリド、２−メトキシベンジ ルクロリド、３−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド、 ３，５−ジメトキシベンジルクロリド、２−トリフルオロメチルベンジルクロリ ド、２−クロロベンジルクロリド、２−ピコリルクロリド、３−ピコリルクロリ ド、４−ピコリルクロリド、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール、１−ブ ロモメチルベンズトリアゾール、２−ブロモエチルベンゼン、３−フェニル−２ −［トランス］プロペニルクロリド、４−ベンジルオキシベンジルクロリド及び ２−ベンジルオキシベンジルクロリドである。 式：Ｒ⁵−ＮＨ−ＮＨ₂で示される適当なヒドラジン誘導体の例は、メチルヒド ラジン、４−ヘプチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン、シクロオクチル ヒドラジン、アダマンチルヒドラジン、２−ヒドロキシエチルヒドラジン、４− 第三ブチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、２−メチルフェニルヒドラジン、 ４−第三ブチルフェニルヒドラジン、２−クロロフェニルヒドラジン、３−ヒド ラジノ安息香酸、４−ヒドラジノフェニル酢酸、２−（４−ヒドラジノフェニル ）エタノール、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒ ドラジン、４−（２−エチルテトラゾル−５−イル）フェニルヒドラジン、２− ベンジル−５−（４−ヒドラジノフェニル）テトラゾ ール、ベンジルヒドラジン、２−ブロモフェニルヒドラジン、４−クロロフェニ ルヒドラジン、４−フルオロフェニルヒドラジン、２，４−ジクロロフェニルヒ ドラジン、４−クロロ−ｏ−トリルヒドラジン、２，５−ジメチルフェニルヒド ラジン、２，４−ジニトロフェニルヒドラジン、４−メトキシフェニルヒドラジ ン、３−ニトロフェニルヒドラジン、ｐ−トリルヒドラジン、２−ピリジルヒド ラジン、２−インダニルヒドラジン、２−ヒドラジノ−１，４−ベンゾジアジン 、２−ヒドラジノベンゾチアゾール、４−ヒドラジノテトラヒドロピラン及び４ −ヒドラジノテトラヒドロチオピランである。 式ＩＩ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕のケト酸は、 例えば式ＩＩＩ： 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の意味を有し、Ｚは、水素（Ｈ）を表す〕で示され る化合物から、式ＩＶ： 〔式中、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕で示さ れる化合物を用いるフリーデル−クラフトアシル化によって製造することができ る。フリーデル−クラフトアシル化は、当業者に公知の方法（例えばM．Yamaguc hi他、J．Med．chem.３６：４０５２〜４０６０、１９９３中に記載されている ）で適当な触媒、例えばＡｌＣｌ₃、ＺｎＣｌ₂、ＦｅＣｌ₃又はヨウ素の存在下 に、適当な不活性溶剤中、例えば塩化メチレン又はニトロベンゼン又は別の不活 性溶剤、例えばジエチルエーテル中で、有利に高められた温度、殊に使用する溶 剤の沸点で行われる。 また、式ＩＩ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕の化合 物は、式ＩＩＩ〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の意味を有し、Ｚは、ハロゲン原子 を表す〕の化合物から、式ＩＶ〔式中、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕の 化合物との反応によって製造することができる。 前の段落で記載した反応は、当業者に公知の方法、例えば ａ）低い温度（有利に−６０〜−１００℃）で、適当な不活性溶剤中、例えばテ トラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、有利に不活性ガスの雰囲気下での リチウム／ハロゲン原子交換反応、引き続くリチオ化合物と、式ＩＶの環式カル ボン酸無水物との反応による式ＩＩＩ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＺは、上記の意味を 有する〕の化合物の活性化又は ｂ）適当な不活性溶剤中、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で の式ＩＩＩ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＺは、上記の意味を有する〕の化合物の、式Ｉ ＩＩ〔式中、Ｚは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを表す〕の相応するグリニャ ール化合物への変換、引き続く、該グリニャール化合物と式ＩＶ〔式中、Ｒ³及 びＲ⁴は、上記の意味を有する〕の環式カルボン酸無水物との反応 で行われる。 式ＩＩＩ〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の意味を有し、Ｚは、水素原子（Ｈ）又 はハロゲン原子を表す〕の化合物は、公知であるか又は当業者に公知の方法によ って製造することができる。 式ＩＶ〔式中、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の意味を有する〕の化合物は、十分に公知 であるか又は当業者に公知の方法によって製造することができる。 更に、式Ｉの化合物の１個の官能基を、通常の方法及び反応によって別の官能 基に変えることも可能である。 従って、望ましい場合には、適当な官能基を有する式Ｉの化合物は、式Ｉの別 の化合物に変換することもできる。 即ち、式Ｉ〔式中、Ｒ⁵は、エステルからなる〕の化合物は、酸性又はアルカ リ性の鹸化によって相応するカルボン酸に変換することができるか又は適当なア ミンとの反応によって相応するアミドに変換することができる。 その上更に、式Ｉ〔式中、Ｒ⁵は、反応性脱離基、例えばハロゲン原子からな る〕の化合物は、適当なアミンとの反応によって相応するアミンに変換すること ができる。 更に、式Ｉ〔式中、Ｒ²は、酸性の不安定なエーテル結合、例えばシクロペン チル−酸素結合からなる〕の化合物は、酸性エーテル開裂反応によって、式Ｉ〔 式中、Ｒ²は、ヒドロキシル基を表す〕の化合物に変換することができる。適当 なアルキル化試薬を用いる前記ヒドロキシル基の再生アルキル化は、式Ｉの別の 化合物を生じることになる。 適当なアルキル化試薬としては、この場合、例えばクロロジフルオロメタン又 はシクロプロピルメチルクロリドを挙げることができる。 適当には、前記の変換は、それ自体当業者が精通している方法と同様にして、 例えば以下の例中に記載してある方法で行われる。 本発明による物質は単離され、かつ自体公知の方法、例えば真空中での溶剤の 濾別によって精製され、かつ得られた残分を適当な溶剤から再晶出させるか又は 通常の精製方法の１つ、例えば適当な担持材料によるカラムクロマトグラフィー が施される。 塩は、所望の酸又は塩基を含有するか又は所望の酸 又は塩基が次に添加される適当な溶剤中、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メ チレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪アルコール（エタノール、イソプロ パノール）中に遊離化合物を溶解することによって得られる。これらの塩は、濾 過、再沈殿、付加塩のための非溶剤を用いる沈殿又は溶剤を蒸発させることによ って得られる。得られた塩は、塩基性化又は酸性化によって遊離化合物に変換さ れるが、これは、次に塩に変換することができる。こうして、薬理学的に非認容 性の塩を、薬理学的に認容性の塩に変換することができる。 以下の実施例は、本発明を概説するものであるが、本発明はこれによって制限 されるものではない。同様に、式Ｉの他の化合物は、その製造が明確には記載さ れていないが、同様の方法又は当業者に公知の方法により通常の製造方法を用い て製造することができる。 実施例中、Ｍ．ｐ．は融点を表し、ｍｉｎは分を表し、ＴＨＦはテトラヒドロ フランを表す。実施例中に記載されている化合物並びにをの塩は、本発明の有利 な化合物である。 実施例 最終生成物 １．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル） −４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ａ（出発化合物を見よ）２６ｇと水和ヒドラジン１９ｇとの溶液を、エ タノール中で４時間還流させた。室温にまでの冷却後に、沈殿物を濾別し、かつ 乾燥させた。融点１７０℃ ２．（トランス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７， ８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｂ（出発化合物を見よ）と、水和ヒドラジンとから、化合物１について 記載したのと同様にして製造した。融点１４３〜１４６℃ ３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テ トラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 水和ヒドラジンと化合物Ｃ（出発化合物を見よ）とから、化合物１について記 載したのと同様にして製造した。融点１７３〜１７４℃ ４．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｄ（出発化合物を見よ）と水和ヒドラジンとから、化合物１について記 載したのと同様にして製造した。融点１７５〜１７６℃ ５．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｅ（出発化合物を見よ）と水和ヒドラジンとから、化合物１について記 載したのと同様にして製造した。融点１６６〜１６８℃ ６．（シス）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８， ８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｆ（出発化合物を見よ）と水和ヒドラジンとから、化合物１について記 載したのと同様にして製造した。融点１６３〜１６６℃ ７．（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８， ８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｇ（出発化合物を見よ）と水和ヒドラジンとから、化合物１について記 載したのと同様にして製造した。融点１５６〜１５７℃ ８．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−４ａ，５， ６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 鉱油中の水素化ナトリウムの６０％の懸濁液６ミリモルを、室温で窒素流下に 、ジメチルホルムアミド約４０ｍｌ中の化合物１５ミリモルの懸濁液に添加した 。この混合物を３０分間攪拌した後に、ヨードメタン７ミリモルを添加し、かつ 生じた混合物を更に４時間攪拌し、この後、溶剤を蒸発させた。残分を酢酸エチ ルと水とに分配し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた 。残分を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。石油エー テル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点１１０〜１１２℃ ９．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−４ａ，５， ６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１とブロモエタンとから、化合物８について記載したのと同様にして製 造した。メタノールから晶出させた。融点１０５〜１０６℃ １０．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ｎ−プロピル） −４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１と１−ブロモプロパンとから、化合物８について記載したのと同様に して製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。石油 エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点９５〜９６℃ １１．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ｎ−ヘキシル） −４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と１−ブロモヘキサンとから、化合物８について記載したのと同様に して製造した。クロマトグラフィーによって精製し；−２０℃で石油エーテル（ ６０〜８０℃）から晶出させた。融点７４〜７５℃ １２．（シス）−２−イソプロピル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１と２−ブロモプロパンとから、化合物８について記載したのと同様に して製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。ジエ チルエーテル／石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点７９〜８１ ℃ １３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と２−ブロモプロパンとから、化合物８について記載したのと同様に して製造した。メタノールから晶出及び再晶出させた。融点１４６〜１４９℃ １４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（第三ブチル）− ４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン トルエン中の化合物Ａ（出発化合物を見よ）２ｇと、ｔ−ブチルヒドラジン５ ｇとトリエチルアミン５ｍｌとの混合物をディーン・スターク装置（Dean-Stark apparatus）中で２０時間加熱した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）に よって精製し、かつ−２０℃で石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。 融点９９〜１０１℃ １５．（シス）−２−（３−エチル−プロピル）−４−（３，４−ジメトキシフ ェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１と３−ブロモペンタンとから、化合物８について記載したのと同様に して製造した。クロマトグ ラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。メタノールから晶出させた。融 点９８〜９９℃ １６．（シス）−２−（４−プロピル−ブチル）−４−（３，４−ジメトキシフ ェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と４−ヘプチルヒドラジンとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。クロマトグラフィーによって精製し、かつ石油エーテル（６ ０〜８０℃）から晶出させた。融点７１〜７３℃ １７．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロペンチル− ４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１とシクロペンチルブロミドとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１１１〜１１４℃ １８．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロペンチル− ４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３とシクロヘプチルブロミドとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。クロマ トグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、かつジエチルエーテルから晶 出させた。融点１３１〜１３３℃ １９．（シス）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シクロペ ンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物６ ０．５ｇとＫ₂ＣＯ₃０．８ｇとヨウ化エチル０．３ｇとの溶液を、 Ｎ−メチル−ピロリジノン２０ｍｌ中で、７０℃で４時間攪拌した。室温にまで の冷却後に、この反応混合物を水２００ｍｌ中にそそぎ込み、かつこの混合物を ジエチルエーテルを用いて抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥後に、溶剤を 蒸発させ、かつ化合物をメタノールから晶出させた。融点１２４〜１２７℃ ２０．（シス）−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−２ −シクロペンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン ８０℃でジオキサン７ｍｌ中の、化合物Ｈ１ｇと、テトラエチルアンモニウム ブロミド０．０６ｇと水０．５ｍｌ中の水酸化ナトリウム０．３６ｇとの溶液を クロロジフルオロメタンで３０分間で飽和させた。室 温にまでの冷却後に、ジオキサンを傾瀉し、かつ蒸発させた。残分を、水と酢酸 エチルとに分配した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させ た。残分を、クロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル（６０〜８０ ℃）から晶出。融点１２４〜１２５℃ ２１．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−シクロペンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン− １−オン 化合物５とシクロペンチルブロミドとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１４４〜１４５℃ ２２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロヘキシル− ４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｃ（出発化合物を見よ）とシクロヘキシルヒドラジンとから、化合物３ ５について記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点 １４７〜１４８℃ ２３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロヘプチル− ４ａ，５，６，７，８ ，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１とシクロヘプチルブロミドとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１０２〜１０４℃ ２４．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−シクロヘプチル−４ａ，５，６，７，８，ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン 化合物４とシクロヘプチルブロミドとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。石油エーテル（６０〜８０℃）から晶出させた。融点１１１ 〜１１２℃ ２５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロヘプチル− ４ａ，５，８，８ａ−ヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３とシクロヘプチルブロミドとから、化合物１０５について記載したの と同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点９２〜９３℃ ２６．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−シクロヘプチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタ ラジン−１−オン 化合物５とシクロヘプチルブロミドとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。石油エーテル（６０〜８０℃）から晶出させた。融点１０６ ℃ ２７．（シス）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル） −２−シクロヘプチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オン 化合物１ １．４ｇと、シクロプロピルメチルクロリド０．４ｇとヨウ化カリ ウム１．１ｇとＫ₂ＣＯ₃０．６ｇとの混合物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中で 、６０℃で５日間攪拌した。次に、この混合物を、水とジエチルエーテルとに分 配した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。クロマト グラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）による精製。石油エーテル（ ６０〜８０℃）からの晶出。融点１０２〜１０３℃ ２８．（シス）−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−２ −シクロヘプチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１から、化合物２０について記載したのと同 様にして製造した。ジクロロメタン／石油エーテル（６０〜８０℃）から晶出さ せた。融点８３℃ ２９．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロオクチル− ４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３とシクロオクチルヒドラジンとから、化合物３５について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し 、かつ石油エーテル（４０〜６０℃）から晶出させた。融点７５〜７７℃ ３０．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−アダマンチル−４ ａ，５，８，８ａテトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３とアダマンチルヒドラジンヒドロクロリドとから、化合物３５につい て記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１５７〜 １５９℃ ３１．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−シクロプロピルメ チル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３とクロロメチルシクロプロパンとから、化 合物８について記載したのと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出さ せ、かつメタノールから再晶出させた。融点１４２〜１４５℃ ３２．（シス）−２−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ ン 化合物１とブロモメチルシクロヘキサンとから、化合物８について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し た。石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点１３７〜１３９℃ ３３．（シス）−３−アリル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５ ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１と塩化アリルとから、化合物８について記載したのと同様にして製造 した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。石油エーテル （６０〜９５℃）から晶出させた。融点９９〜１０１０℃ ３４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパルギル−４ ａ，５，６，７，８， ８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１と臭化プロパルギルとから、化合物８について記載したのと同様にし て製造したが、水素化ナトリウムの代わりにナトリウムエタノラートを用いた。 クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。メタノールから晶出 させた。融点１１８〜１２１℃ ３５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ −１−エチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン １−プロパノール１００ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとの混合物中の化合物 Ａ（出発化合物を見よ）２ｇと２−ヒドロキシエチルヒドラジン２ｇとの溶液を 、１８時間還流させた。溶剤を蒸発させた後に、残分を水性炭酸ナトリウムと酢 酸エチルとに分配した。この化合物をジエチルエーテルから晶出させ、メタノー ル（−２０℃）から再晶出させた。融点１２８〜１２９℃ ３６．（シス）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−（３，４−ジメ トキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −フタラジン−１−オン 化合物１と３−ブロモ−１−プロパノールとから、化合物８について記載した のと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製 した。ジエチルエーテル／石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点 ９４〜９７℃ ３７．エチル−（シス）−４−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ −４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝ 酢酸 化合物１とブロモ酢酸エチルとから、化合物８について記載したのと同様にし て製造した。−２０℃でエタノールから晶出させた。融点９７〜９９℃ ３８．（シス）−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ， ５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝酢酸 ２ＮのＮａＯＨ２００ｍｌと、ＴＨＦ１００ｍｌとメタノール１００ｍｌとの 混合物中の化合物３７ １．５ｇを、室温で３時間攪拌した。減圧下での有機溶 剤の除去後に、この溶液を塩酸を用いて酸性化し、かつ酢酸エチルを用いて抽出 した。有機溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。この化合 物を、アセトン／石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点１８３〜 １８７℃ ３９．（シス）−６−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝ヘキ サン酸ナトリウム塩 化合物１と６−ブロモヘキサン酸とから、化合物８について記載したのと同様 にして製造したが、水素化ナトリウム６ミリモルの代わりに１２ミリモル使用し た。反応混合物を蒸発させた後に、残分を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとに 分配した。この水溶液を塩酸を用いて酸性化し、かつ酢酸エチルを用いて抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。クロマトグラ フィー（酢酸エチル）によって精製した。化合物（オイル）を、ジエチルエーテ ル中に溶解させた。ナトリウムエタノラートの濃厚溶液の添加後に、沈殿物を濾 別し、かつメタノール／エーテルから晶出させた。融点１４０〜１４３℃ ４０．（シス）−６−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝ヘキサン酸 化合物３と６−ブロモヘキサン酸とから、化合物３ ９について記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィーによって精製 し、かつ−２０℃で得てるから晶出させた。融点９７〜９９℃ ４１．（シス）−６−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝オク タン酸 化合物１と８−ブロモオクタン酸とから、化合物３９について記載したのと同 様にして製造した。クロマトグラフィーによって精製した。融点９０〜９１℃ ４２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（６−ブロモ−１ −ヘキシル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オン 化合物１と１，６−ジブロモヘキサンとから、化合物５８について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（６０ 〜８０℃）、１：２］によって精製した。石油エーテル（６０〜８０℃）から晶 出させた。融点７４〜７５℃ ４３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル ）−２−（６−アミノ −１−ヘキシル）−４ａ， ５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンフマレート メタノール２００ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌとの混合物中の化合物 ４２ ５ｇの溶液を、アンモニアで飽和させ、かつ室温で１週間放置した。溶剤 を蒸発させた後に、残分を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機 層を蒸発させ、化合物をメタノール／酢酸エチルからフマレートとして晶出させ た。融点１２７〜１２９℃ ４４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−アミノメチ ル−１−ブチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オンヘミフマレート 化合物５８とメチルアミンとから、化合物４６について記載したのと同様にし て製造した。クロマトグラフィーによって精製し、かつ酢酸エチルからへミフマ レートとして晶出させた。融点１０８〜１１１℃ ４５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ジメチルア ミノエチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オンフマレート 化合物１と２−ブロムエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロブロミドとから 、化合物８について記載し たのと同様にして製造したが、水素化ナトリウム６ミリモルの代わりに１２ミリ モルを使用した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。エーテ ルからフマレートとして晶出させた。融点７４〜７６℃ ４６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジメチルア ミノ−１−ブチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタ ラジン−１−オンフマレート エタノール中のジメチルアミンの３０％の溶液５０ｍｌ中のジメチルアミン化 合物５８ ２ｇを、室温で１８時間放置した。この混合物を蒸発させた後に、残 分をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、かつこの化合物をフマ レートとしてエーテルから晶出させた。融点１１９〜１２１℃ ４７．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（６−ジメチルア ミノ−１−ヘキシル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フ タラジン−１−オンオキサレート 化合物４２から、化合物４６について記載したのと同様にして製造した。オキ サレートとしてアセトンから晶出させた。融点６５〜６７℃ ４８．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛４−（１−ピペ リジル）−１−ブチル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− フタラジン−１−オンヒドロクロリド 化合物５８とピペリジン（ジメチルアミンの代わり）とから、化合物４６につ いて記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によ って精製した。ジエチルエーテルからヒドロクロリドとして晶出させた。融点６ ３〜６８℃ ４９．（シス）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジ メトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタ ラジン−１−オンフマレート 化合物１ １０ミリモルと、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンヒドロクロリ ド１０ミリモルとジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム２０ミリモルとの 混合物を、１２０℃で１５０時間加熱した。反応混合物を蒸発させた後に、残分 をクロマトグラフィー（酢酸エチル：トリエチルアミン／１０：１）によって精 製した。テトラヒドロフランからフマレートとして晶出させた。融点２００℃（ 分解） ５０．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロキシ −１−エチル）−４ａ ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンヒドロク ロリド 無水酢酸２０ミリモルと硝酸２０ミリモルとの混合物を、０℃でジクロロメタ ン１００ｍｌ中の化合物３５ １０ミリモルの溶液に添加した。３０分後に、水 １５０ｍｌを該混合物に添加し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、か つ蒸発させた。酢酸エチルから晶出。融点１３９〜１４０℃ ５１．（シス）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル ）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジ ン−２−イル｝アセトアミド クロロギ酸エチル５ミリモルを、−２０℃でジクロロメタン中の化合物３８ ５ミリモルとトリエチルアミン５ミリモルとの混合物に添加した。この混合物を ３０分間攪拌した後に、ジクロロメタン中のジメチルアンモニウムクロリド６ミ リモルとトリエチルアミン６ミリモルとの混合物を添加し、かつ生じた混合物を 室温で１時間攪拌し、この後、水性炭酸ナトリウムをこの反応混合物に添加した 。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。酢酸エチル／ジ エチルエーテルから晶出させた。融点１４２〜１４５℃ ５２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−オキソ−２ −フェニルエチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタ ラジン−１−オン 化合物１と２−ブロモアセトフェノンとから、化合物８について記載したのと 同様にして製造した。クロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル（６０〜 ８０℃）／１：３］によって精製した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点 １３３〜１３５℃ ５３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛２−（２−メト キシフェニル）−２−オキソエチル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒ ドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ ２ｇとジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の１当量のナトリウムエタ ノラートとの混合物を、ジメチルホルムアミド中のω−ブロモ−２−メトキシア セトフェノン２ｇの溶液に添加した。３０分後に、更に少量のω−ブロモ−２− メトキシアセトフェノン（合計５ｇ）及びナトリウムエタノラートを、２時間で 添加した。引き続き、この反応混合物を蒸発させ、かつ残分を水と酢酸エチルと に分配した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。残分 をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。メタノールから晶 出させた。融点９３〜９６ ℃ ５４．（シス）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル｝−４ −（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒド ロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ω−ブロモ−４−クロロアセトフェノンと化合物１とから、化合物８について 記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１４２〜１ ４４℃ ５５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛２−（２−ナフ チル）−２−オキソエチル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２ Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１とα−ブロモ−２’−アセトナフトンとから、化合物８について記載 したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル （６０〜８０℃）／１：３］によって精製した。−２０℃でメタノールから晶出 させた。融点８９〜９０℃ ５６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ジフェニルメチル −４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１とジフェニルクロロメタンとから、化合物８について記載したのと同 様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。 メタノールから晶出させた。融点１３３〜１３５℃ ５７．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−フェノキシ −１−プロピル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン 化合物１と３−フェノキシ−１−ブロモプロパンとから、化合物８について記 載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によっ て精製した。石油エーテル（６０〜８０℃）から晶出させた。融点７８〜８１℃ ５８．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ブロモ−１ −ブチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン− １−オン １，４−ジブロモブタン１５ｇを、化合物１ ５．０ｇとジメチルホルムアミ ド中の水素化ナトリウム１．０ｇとの混合物に添加した。生じた混合物を５時間 攪拌した後に、溶剤を蒸発させ、かつ残分を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸 エチル溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。残分をクロマ トグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。 融点無色のオイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２０〜１．９７（ｍ，１１Ｈ，７×シクロヘキ シル Ｈ，Ｂｒ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ₂）；２．４４〜２．７３（ｍ，２Ｈ，２× シクロヘキシル Ｈ）；２．８８〜３．１５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル Ｈ） ；３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｒ−ＣＨ₂）；３．７２〜４．１２ （ｍ，８Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂，２×Ｏ−ＣＨ₃）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ，芳香族 Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族 Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ−２．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族 Ｈ）。 ５９．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−４ａ， ５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ａ（出発化合物を見よ）とフェニルヒドラジンとから、化合物１４につ いて記載したのと同様にして製造した。酢酸エチル／石油エーテル（６０〜９５ ℃）から晶出させた。融点１２２〜１２４℃ ６０．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−４ａ， ５，８，８ａ−テトラ ヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｃ（出発化合物を見よ）とフェニルヒドラジンとから、化合物３５につ いて記載したのと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点 １３４〜１３５℃ ６１．（シス）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル −４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｆ（出発化合物を見よ）とフェニルヒドラジンとから、化合物３５につ いて記載したのと同様にして製造した。−２０℃でジエチルエーテルから晶出。 融点９７〜９９℃ ６２．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ ン 化合物Ｅ（出発化合物を見よ）とフェニルヒドラジンとから、化合物３５につ いて記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出。融点１３４〜１３ ５℃ ６３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−メチルフェ ニル）−４ａ，５，８ ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｃ（出発化合物）と２−メチルフェニルヒドラジンとから、化合物３５ について記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出。融点１４４〜 １４５℃ ６４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−第三ブチル フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ４−第三ブチルフェニルヒドラジンと化合物Ｃとから、化合物３５について記 載したのと同様にして製造した。溶剤の蒸発後に、化合物をエタノールから晶出 させた。融点１９７〜１９９℃ ６５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−クロロフェ ニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ４−クロロフェニルヒドラジンと化合物Ｃとから、化合物３５について記載し たのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１３１〜１３４℃ ６６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル ）−２−（４−クロロフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ− フタラジン−１−オン ２−クロロフェニルヒドラジンと化合物Ｃとから、化合物３５について記載し たのと同様にして製造した。融点１４０〜１４１℃ ６７．（シス）−４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝安息香酸 化合物Ｃと４−ヒドラジノ安息香酸とから、化合物３５について記載したのと 同様にして製造した。クロマトグラフィーによって精製し、かつ酢酸エチルから 晶出させた。融点１９８〜１９９℃ ６８．（シス）−３−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝安息香酸 化合物Ｃと３−ヒドラジノ安息香酸とから、化合物３５について記載したのと 同様にして製造した。酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃）から晶出させ た。融点１８５〜１８６℃ ６９．（シス）−ｎ−プロピル−４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）− １−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル ｝安息香酸塩 １−プロパノール１００ｍｌ中の化合物６７ １ｇとｐ−トルエンスルホン酸 １ｇとの溶液を、１８時間還流させた。溶剤を蒸発させた後に、目的化合物をメ タノールから晶出させた。融点１００〜１０１℃ ７０．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛４−（２−ヒド ロキシエチル）フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン 化合物Ｃと２−（４−ヒドラジノフェニル）エタノールとから、化合物３５に ついて記載したのと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融 点１３７〜１３９℃ ７１．（シス）−４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−フェニル酢 酸 化合物Ｃと４−ヒドラジノフェニル酢酸とから、化合物３５について記載した のと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１６２℃ ７２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェ ニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｃと４−ニトロフェニルヒドラジンとから、化合物３５について記載し たのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１７９〜１８２℃ ７３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−アミノスル ホニルフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン ４−スルホンアミドフェニルヒドラジン２ｇと化合物Ｃ３ｇとから、化合物３ ５について記載したのと同様にして製造した。溶剤を蒸発させた後に、残分をメ タノールから晶出させ、かつテトラヒドロフラン／石油エーテル（６０〜８０℃ ）から再晶出させた。融点１８１〜１８３℃ ７４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−アミノフェ ニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ６５℃で、化合物７２ ３５ミリモルと、エタノー ル３００ｍｌと水８０ｍｌとの混合物中の鉄１５ｇとの混合物を、２Ｎの塩酸１ ０ｍｌで４５分間処理した。濾過後に、溶剤を蒸発させ、かつ残分を酢酸エチル で洗浄した。融点１８１〜１８３℃ ７５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛４−（４−メチ ルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン ｐ−トルエンスルホニルクロリド２０ミリモルを、ピリジン１００ｍｌ中の化 合物７４ １０ミリモルの溶液に添加し、かつ生じた混合物を室温で一晩放置し た。溶剤を蒸発させた後に、残分を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとに分配し た。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。メタノールか ら晶出。融点２２９〜２３０℃ ７６．（シス）−５−［４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキ ソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−２−イル｝フェニル］−２ −エチルテトラゾール 化合物Ｃと４−（２−エチルテトラゾール−５−イル）フェニルヒドラジンと から、化合物３５について記載したのと同様にして製造した。ジエチルエーテル から晶出させた。融点１３５〜１３７℃ ７７．（シス）−５−［４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキ ソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−２−イル｝フェニル］−２ −ベンジルテトラゾール 化合物Ｃ（出発化合物を見よ）と化合物Ｎ（出発化合物を見よ）とから、化合 物３５について記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。 融点１００〜１０２℃ ７８．（シス）−２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ， ５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 鉱油中の水素化ナトリウムの60％の懸濁液６ミリモルを、室温で窒素流下に、 ジメチルホルムアミド約４０ｍｌ中の化合物１ ５ミリモルの懸濁液に添加し、 この混合物を３０分間攪拌した後に、塩化ベンジル７ミリモルを添加し、かつ生 じた混合物を更に４時間攪拌し、この後、溶剤を蒸発させた。残分を酢酸エチル と水とに分配し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。 残分を、メタノールから晶出させた。融点１１７〜１１８℃ ７９．（トランス）−２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ ａ，５，６，７，８， ８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｂ（出発化合物を見よ）１０ミリモルとトルエン１００ｍｌ中のベンジ ルヒドラジンヒドロクロリド１０ミリモルとの混合物を、ディーン・スターク装 置中で８時間還流させた。室温までの冷却後に、この混合物を水性炭酸ナトリウ ムで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。残分をカラム クロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル（６０〜８０℃）１：３］によ って精製し、かつ化合物をジエチルエーテルから晶出させた。融点８６〜８８℃ ８０．（シス）−２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ， ５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と塩化ベンジルとから、化合物７８について記載したのと同様にして 製造した。クロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル（６０〜８０℃）／ １：３］によって精製した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１３３〜１ ３５℃ ８１．（シス）−２−ベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オン 化合物４と塩化ベンジルとから、化合物７８について記載したのと同様にして 製造した。クロマトグラフィー［石油エーテル（６０〜９５℃）：酢酸エチル／ ４：１］によって精製し、かつ石油エーテル（６０〜９5℃）／酢酸エチルから 晶出させた。融点９１〜９２℃ ８２．（シス）−２−ベンジル−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ， ５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物７と塩化ベンジルとから、化合物７８について記載したのと同様にして 製造した。石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点９１〜９２℃ ８３．（シス）−４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル ｝−安息香酸 化合物１と４−クロロメチル安息香酸とから、化合物７８について記載したの と同様にして製造したが水素化ナトリウム６ミリモルの代わりに１２ミリモル使 用した。反応混合物を蒸発させた後に、残分を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチル とに分配した。この水溶液を塩酸を用いて酸性化し、かつ酢酸エチルを用いて抽 出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、 かつ蒸発させた。化合物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、 かつジエチルエーテルから晶出させた。融点１３５〜１３９℃ ８４．（シス）−４−｛４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−オ キソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル ｝安息香酸ヘミエーテラート 化合物６と４−クロロメチル安息香酸とから、化合物８３について記載したの と同様にして製造した。ジエチルエーテル／石油エーテル（６０〜８０℃）から 晶出させた。融点１３２〜１３３℃ ８５．（シス）−４−｛４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル−メチ ル｝−安息香酸 化合物７と４−クロロメチル安息香酸とから、化合物８３について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し た。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１５２〜１５４℃ ８６．（シス）−４−｛４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−オキソ−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル ｝安息香酸 化合物４と４−クロロメチル安息香酸とから、化合物８３について記載したの と同様にして製造した。酢酸エチルから晶出させた。融点１８９〜１９０℃ ８７．（シス）−４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル−メチル｝−安 息香酸 化合物３と４−クロロメチル安息香酸とから、化合物８３について記載したの と同様にして製造した。酢酸エチルから晶出させた。融点１９２〜１９３℃ ８８．（シス）−３−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル ｝−安息香酸 化合物１と３−ブロモメチル安息香酸とから、化合物８３について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。 ジエチルエーテルから晶出させた。融点１３３〜１３６℃ ８９．（シス）−４−｛４−（３，４−ジメトキシフ ェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ タラジン−２−イルメチル｝−フェニル酢酸 化合物１と４−クロロメチルフェニル酢酸とから、化合物８３について記載し たのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し た。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１６４〜１６６℃ ９０．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−メトキシベ ンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１と２−メトキシベンジルクロリドとから、化合物７８について記載し たのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精 製した。−２０℃でジエチルエーテルから晶出させた。融点９６〜９９℃ ９１．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシベ ンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１と３−メトキシベンジルクロリドとから、化合物７８について記載し たのと同様にして製造した 。メタノールから晶出させた。融点１１５℃ ９２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベ ンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１と４−メトキシベンジルクロリドとから、化合物７８について記載し たのと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点７７〜７８ ℃ ９３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３，５−ジメト キシベンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン 化合物１と３，５−ジメトキシベンジルクロリドとから、化合物７８について 記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によ って精製した。メタノールから晶出させた。融点１１４〜１１７℃ ９４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−トリフルオ ロメチルベンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタ ラジン−１−オン 化合物１と２−トリフルオロメチルベンジルクロリドとから、化合物７８につ いて記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン） によって精製した。石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点８７〜 ８８℃ ９５．（シス）−２−（２−クロロベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物１と２−クロロベンジルクロリドとから、化合物７８について記載した のと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製 した。石油エーテル（６０〜９５℃）から晶出させた。融点１０１〜１０４℃ ９６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ ベンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン− １−オン 炭素上の５％のパラジウムを用いるエタノール中での接触脱ベンジルによって 化合物１２２から製造した。 ９８．（シス）−４−｛４−３，４−ジメトキシフェ ニル−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラ ジン−２−イル−メチル｝安息香酸メチル 塩化チオニル３ｍｌを−２０℃で、メタノール中の化合物８３ １ｇの溶液に 緩徐に添加した。添加の終了後に、この混合物を室温で６時間攪拌し、次に蒸発 させた。化合物を、−２０℃でジエチルエーテルから晶出させた。融点９０〜９ ２℃ ９９．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル） −４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｃと２−ピリジルヒドラジンとから、化合物３５について記載したのと 同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、かつ 酢酸エチル／ジエチルエーテルから晶出させた。融点１４７〜１４８℃ １００．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル メチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物２と２−ピコリルクロリドヒドロクロリドとから、化合物１０５につい て記載したのと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１ ８１〜１８２℃ １０１．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル メチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と２−ピコリルクロリドヒドロクロリドとから、化合物１０５につい て記載したのと同様にして製造した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１ ４６〜１４７℃ １０２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−ピリジル メチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オンヒドロクロリド 化合物１と３−ピコリルクロリドヒドロクロリドとから、化合物１０５につい て記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）に よって精製した。ジエチルエーテルからヒドロクロリドとして晶出させた。融点 １９２〜１９５℃ １０３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−ピリジル メチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と３−ピコリルクロリドヒドロクロリドとから、化合物１０５について 記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって 精製した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１１７〜１２０℃ １０４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ピリジル メチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３と４−ピコリルクロリドヒドロクロリドとから、化合物１０５につい て記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によっ て精製した。ジエチルエーテルから晶出させた。融点１２１〜１２４℃ １０５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ピリジル メチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン 化合物１と４−ピコリルクロリドヒドロクロリドとから、化合物７８について 記載したのと同様にして製造したが、水素化ナトリウム６ミリモルの代わりに１ ２ミリモル使用した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した 。ジエチルエーテルから晶 出させた。融点８７〜８９℃ １０６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−インダニ ル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｃと２−インダニルヒドラジンヒドロクロリドとから、化合物３５につ いて記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた（２回）。融 点１６３〜１６４℃ １０７．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，４−ベン ゾジアジン−２−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン 化合物Ｃと２−ヒドラジノ−１，４−ベンゾジアジンとから、化合物３５につ いて記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィーによって精製し、ジ エチルエーテルから晶出させた。融点１５４〜１５６℃ １０８．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ベンゾチ アゾリル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−テトラヒドロ−フタラ ジン−１−オン 化合物Ｃと２−ヒドラジノベンゾチアゾールとから、化合物３５について記載 したのと同様にして製造した。酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃）から 晶出させた。融点１７６〜１７７℃ １０９．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−メチルチ アゾール−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フ タラジン−１−オン 化合物１と４−クロロメチル−２−メチルチアゾールとから、化合物７８につ いて記載したのと同様にして製造した。酢酸エチルから晶出させた。融点１３５ 〜１３７℃ １１０．（シス）−２−（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−４−（３， ４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −フタラジン−１−オン 化合物１と１−ブロモメチルベンゾトリアゾールとから、化合物７８について 記載したのと同様にして製造したが、水素化ナトリウムの代わりにナトリウムエ タノラートを使用した。クロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル（６０ 〜９５℃）／１：２］によって精製した。メタノールから晶出させた。融点１１ ７３〜１７８℃ １１１．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−フェニル エチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１ −オン ２−ブロモエチルベンゼンと化合物１とから、化合物７８について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル（６０ 〜８０℃）／１：３］によって精製した。メタノールから晶出させた。融点９９ 〜１００℃ １１２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ブロモエ チル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オンヒドロクロリド ジクロロメタン１０ｍｌ中の臭素２５ミリモルの溶液を、０℃で窒素流下にジ クロロメタン５０ｍｌ中のトリフェニルホスフィン２５ミリモルの溶液に添加し 、次に、ジクロロメタン２５ｍｌ中の化合物３５ ２５ミリモルの添加を続けた 。添加の完了後に、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水性炭酸 ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。化合 物をメタノールから晶出させた。融点１３４〜１３６℃ １１３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛２−（１−イ ミダゾリル）エチル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フ タラジン−１−オンヒドロクロリド メタノール中の化合物１１２ ２ｇとイミダゾール３ｇとの溶液を室温で１８ 時間放置した。溶剤を蒸発させた後に、残分を水と酢酸エチルとに分配した。有 機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を酢酸エチル中 に溶解させ、かつシリカにより濾過した。化合物をテトラヒドロフランからヒド ロクロリドとして晶出させた。融点１９８〜１９９℃ １１４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ブロモ− １−ブチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ ン 化合物Ｃと１，４−ジブロモブタンとから、化合物５８について記載したのと 同様にして製造した。融点１０５〜１０６℃ １１５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛４−（１−イ ミダゾリル）−１−ブチル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２ Ｈ−フタラジン−１−オンヒドロクロリド 化合物５８から、化合物１１３について記載したのと同様にして製造した。融 点２１０〜２１２℃ １１６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛４−（１−イ ミダゾリル）−１−ブチル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタ ラジン−１−オンヒドロクロリド 化合物１１４とイミダゾールとから、化合物１１３について記載したのと同様 にして製造した。この反応混合物を蒸発させ、かつ残分を２ＮのＨＣｌ中に溶解 させた。ジクロロメタンを用いる抽出及び硫酸マグネシウムによる乾燥後に、溶 剤を蒸発させた。残分を酢酸エチルを用いる処理により晶出させた。融点１９２ 〜１９４℃ １１７．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（６−ブロモ− １−ヘキシル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物Ｃと１，６−ジブロモヘキサンとから、化合物５８について記載したの と同様にして製造した。融点５５〜５６℃ １１８．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛６−（１−イ ミダゾリル）−１−ヘ キシル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンヒ ドロクロリド 化合物１１７とイミダゾールとから、化合物１１３について記載したのと同様 にして製造した。クロマトグラフィーによって精製し、かつテトラヒドロフラン からヒドロクロリドとして晶出させた。融点１８３℃ １１９．（シス）−２−｛６−（２−ベンズイミダゾール）−１−ヘキシル｝− ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２ Ｈ−フタラジン−１−オンヒドロクロリド 化合物１１７とベンズイミダゾールとから、化合物１１３について記載したの と同様にして製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、か つヒドロクロリドとして晶出させた。融点６７〜７０℃ １２０．（シス）−Ｎ−［６−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オ キソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−２−イル｝ヘキシル］− フタルイミド 化合物１１７ １０ｇと、フタルイミド１０ｇと炭酸カリウム１０ｇとの混合 物を、ＤＭＦ中で１００℃で５時間加熱した。この混合物を水で希釈し、威喝酢 酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸 発させた。残分をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、かつ 酢酸エチル／エーテルから晶出させた。融点１０４〜１０５℃ １２１．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−フェニル −２−［トランス］プロペニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ −２−フタラジン−１−オン 化合物１と３−フェニル［トランス］プロペニルクロリドとから、化合物７８ について記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタ ン）によって精製した。−２０℃でジエチルエーテルから晶出させた。融点７６ 〜７９℃ １２２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ベンジル オキシベンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン 化合物１と４−ベンジルオキシベンジルクロリドとから、化合物７８について 記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によ って精製し、かつ無色のオイルとして単離した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２６〜１．８６（ｍ，７Ｈ，７×シクロヘキシ ル Ｈ）；２．４７〜２．７６（ｍ，２Ｈ，２×シクロヘキシル Ｈ）；３．０ ０〜３．１６（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル Ｈ）；３．９３（ｓ，６Ｈ，２×Ｏ −ＣＨ₃）；４．８３〜５．１５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂，Ｏ−ＣＨ₂）；６．８ ０〜６．９７（ｍ，３Ｈ，芳香族 Ｈ）；７．１５〜７．４７（ｍ，９Ｈ，芳香 族 Ｈ）。 １２３．（シス）−２−［６−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オ キソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−２−イル｝ヘキシルオキ シ］−安息香酸ナトリウム塩 ＤＭＦ１００ｍｌ中の化合物１１４ ４ｇと、サリチル酸エチル３ｇと炭酸カ リウム３ｇとの混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させた 後に、残分を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機溶剤を蒸発さ せ、かつ残分を、メタノ−ル１００ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌと２Ｎ の水酸化カリウム２００ｍｌとの混合物中に溶解させた。この混合物を６０℃で ２時間加熱し、引き続き蒸発させた。酢酸エチルを用いる抽出の後に、化合物を クロマトグラフィーによって精製し、かつエタノール中のナトリウムエーテラー トの濃厚溶液を用いてエーテルから沈殿させた。テトラヒドロフラン／ジエチル エーテルからの晶出。融点１４１〜１４４℃ １２４．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ ピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン− １−オン 化合物Ｃと４−ヒドラジノテトラヒドロピランとから、化合物３５について記 載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１７５〜１７ ７℃ １２５．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−フタラジン −１−オン 化合物Ｃと４−ヒドラジノテトラヒドロチオピランとから、化合物３５につい て記載したのと同様にして製造した。メタノールから晶出させた。融点１４０〜 １４１℃ １２６．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ベンジル オキシベンジル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン 化合物１と２−ベンジルオキシベンジルクロリドと から、化合物７８について記載したのと同様にして製造した。クロマトグラフィ ー［酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃）、１：３］によって精製した。 融点無色のオイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２２〜１．８３（ｍ，７Ｈ，７×シクロヘキシ ル Ｈ）；２．４１〜２．７３（ｍ，２Ｈ，２×シクロヘキシル Ｈ）；３．０ ０〜３．１６（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｏ−Ｃ Ｈ₃）；３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ₃）；４．８３〜５．１６（ｍ，４Ｈ，Ｎ −ＣＨ₂，Ｏ−ＣＨ₂）；６．８０〜６．９７（ｍ，３Ｈ，芳香族−Ｈ）；７．１ ５〜７．４８（ｍ，９Ｈ，芳香族−Ｈ）。 出発化合物 Ａ．２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）［シス］シクロヘキサンカルボ ン酸 １，２−ジメトキシベンゼン０．５モルを０℃でジクロロメタン１リットル中 の三塩化アルミニウム０．５モルの懸濁液に緩徐に添加した。添加の完了後に、 シス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物をこの溶液に添加した。還 流の８時間後に、この溶液を氷の上に注ぎ込んだ。有機層を硫酸マグネシウムに より乾燥させ、かつ蒸発させた。残分をジエチルエー テルで洗浄し、かつ乾燥させた。融点１７１〜１７５℃ Ｂ．２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）［トランス］シクロヘキサンカ ルボン酸 トランス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物と１，２−ジメトキ シベンゼンとから、化合物Ａについて記載したのと同様にして製造した。融点２ ０２〜２０５℃ Ｃ．（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テト ラヒドロ安息香酸 １，２−ジメトキシベンゼンとシス−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸 無水物とから、化合物Ａについて記載したのと同様にして製造した。融点１１０ 〜１１２℃ Ｄ．２−（３−シクロペントキシ−４−メトキシベンゾイル）−シス−シクロヘ キサンカルボン酸 ４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（１６．３ｇ 、６０ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ、かつエタノール／Ｎ₂ 浴を用いて−９０℃にまで冷却させた。ＢｕＬｉ（４１ｍｌ、６６ミリモル）を 、−８０℃以下の温度を保持しつつ滴加し、かつ最終添加後に更に１５分間攪拌 した。次に、この混合物を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２００ｍｌ）中のシス−１， ２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１１．１ｇ、７２ミリモル）の冷却溶 液（−９０℃)に迅速に添加した。−８０℃で２時間の攪拌後に、固体塩化アル ミニウムを添加し、かつこの反応混合物を室温にまで緩徐に昇温させた。水（３ ００ｍｌ０を添加し、かつ無機層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。合わ せた有機抽出物を水（３００ｍｌ）及び塩水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ減圧下に溶剤を除去した。残分をジクロロメタン中に 溶解させ、クロマトグラフィー（石油エーテル（６０〜９５℃）／酢酸エチル／ ７：３）によって精製し、かつ石油エーテル（６０〜９５℃）／酢酸エチルから 晶出させて、目的化合物（１０．１ｇ）を白色の固体として生じさせた。融点１ ２０〜１２１℃ Ｅ．（シス）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイル）− １，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸 テトラヒドロフラン中の１−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンゼン１００ミリモルの溶液を、１．１当量のマグネシウムの混合物に緩徐 に添加した。添加の完了後に、この混合物を５時間還流させ、かつ室温で更に１ ８時間放置した。この混合 物を０℃でテトラヒドロフラン中の（シス）−１，２，３，６−テトラヒドロフ タル酸無水物の溶液に緩徐に添加した。添加の完了後に、この混合物を６時間還 流させ、室温で更に１８時間放置し、この後、この反応を塩化アンモニウムを用 いて抑制し、かつ減圧下に溶剤を除去した。残分を濃塩酸を用いて酸性化し、か つ混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムによ り乾燥させ、かつ蒸発させた。残分をジクロロメタン中に溶解させ、かつ溶液を シリカにより濾過した。このジクロロメタン溶液を蒸発させた後に、化合物をジ エチルエーテルから晶出させた。融点１１４〜１１５℃ Ｆ．（シス）−２−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−１，２，３， ６−テトラヒドロ安息香酸 １−ブロモ−３−エトキシ−４−メトキシベンゼンとテトラヒドロフタル酸無 水物とから、化合物Ｄについて記載したのと同様にして製造した。融点１３２〜 １３５℃ Ｇ．２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）［シス］ シクロヘキサンカルボン酸 １，２−ジエトキシベンゼンとシスヘキサヒドロフタル酸無水物とから、化合 物Ａについて記載したのと 同様にして製造した。融点低融点の固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２８〜２．２７（ｍ，１４Ｈ，８×シクロヘキ サン Ｈ，２×Ｃ−ＣＨ₃）；２．６６（５重、Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，シクロ ヘキサン Ｈ）；３．９１〜３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ（Ｃ）−Ｃ）；４． ０１〜４．２５（ｍ，４Ｈ，２×Ｏ−ＣＨ₂）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ，１Ｈ，芳香族 Ｈ）；７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ，芳香族 Ｈ）。 Ｈ．（シス）−４−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロペ ンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン トルエン１５ｍｌ中の化合物２１ ３．３ｇとｐ−トルエンスルホン酸２ｇと の溶液を４時間還流させた。室温にまで冷却した後に、この混合物を水性炭酸ナ トリウムで洗浄し、トルエン溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発 させた。ジエチルエーテル／石油エーテル（６０〜８０℃）からの晶出。融点１ ４２〜１４４℃ Ｉ．（シス）−４−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘ プチル−４ａ，５，８ ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物２６から、化合物Ｈについて記載したのと同様にして製造した。融点１ ７１℃ Ｋ．５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール ＤＭＦ１５０ｍｌ中の４−ニトロベンゾニトリル１４．８ｇと、塩化アンモニ ウム３２ｇとアジ化ナトリウム３９ｇとの混合物を、１２０℃で２時間加熱した 。溶剤を蒸発させた後に、残分を２Ｎの塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層 を乾燥させ、かつ蒸発させた。残分をエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。融点 １０１〜１０２℃ Ｌ．２−ベンジル−５−（４−ニトロフェニル）テトラゾール ＤＭＦ１００ｍｌ中の化合物Ｋ１２ｇと、炭酸カリウム２０ｇと塩化ベンジル １２ｇとの混合物を１００℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させた後に、残分を 水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ 蒸発させた。残分をジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。融点１３９〜 １４１℃ Ｍ．２−ベンジル−５−（４−アミノフェニル）テト ラゾール 化合物Ｌから、化合物７４について記載したのと同様にして製造した。溶剤を 蒸発させた後に。残分を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、硫酸 マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。濃厚液をシリカにより濾 過し、かつ蒸発させた。残分をジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。融 点１３０〜１３２℃ Ｎ．２−ベンジル−５−（４−ヒドラジノフェニルテトラゾール 濃塩酸１０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム１．９ｇの溶液を、２Ｎの塩酸２０ｍｌ 中の化合物Ｍ６．５ｇの溶液に緩徐に添加した。次に、これに０℃で水２０ｍｌ 中の二水和二塩化錫１７ｇを添加した。３０分後に、沈殿物を濾別し、塩水で十 分に洗浄し、かつ乾燥させた。融点１８２〜１８５℃ Ｏ．２−エチル−５−（４−ヒドラジノフェニル）テトラゾール ６５℃で、エタノール３００ｍｌと水８０ｍｌとの混合物中の２−エチル−５ −（４−ニトロフェニル）テトラゾール（化合物Ｌと同様にして製造した）３５ ミリモルと鉄１５ｇとの混合物を２Ｎの塩酸１０ｍｌを用いて４５分間処理した 。濾過後に、溶剤を蒸発さ せた。残分を酢酸エチルで洗浄し、更に精製せずに次の工程で使用した。濃塩酸 １０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム２．２ｇの溶液を、２Ｎの塩酸２０ｍｌ中の上記 の残分（２−エチル−５−（４−アミノフェニル）テトラゾール）の溶液に緩徐 に添加した。次に、これに０℃で水２５ｍｌ中に二水和二塩化錫２２ｇを添加し た。３０分後に、この混合物をテトラヒドロフランで抽出し、かつ有機溶液を、 塩化ナトリウムで飽和した炭酸ナトリウムの溶液で１回洗浄した。有機溶液を炭 酸カリウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、更に精製せずに次の工程 で使用した。 商業的実用性 本発明による化合物には、該化合物を工業的に利用可能にする有用な薬理学的 特性がある。 選択性環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（特にタイプ４ ）として、これらは、一方では、気管支の治療（その拡張作用あるいはまた呼吸 速度増大作用又は呼吸衝動増大作用による気道閉塞の治療）及びその血管拡張作 用による拡張性機能障害に適しているが、しかし他方では、殊に障害、特に例え ばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコ トリエン及びプロスタグラ ンジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモキネス、α−インターフェロン 、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又 は酸素遊離基及びプロテアーゼのような媒介物質によって媒介されている気道（ 喘息の予防）、皮膚、腸、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症性の性質の障害の治療に適 している。こうしたことから、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸内吸 収（高い生物学的利用能）、治療学的範囲の大きさ及び重大な副作用がないこと によって際立っている。 本発明による化合物は、そのＰＤＥ抑制特性のために、例えば以下の疾病：種 々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）の急性及び慢性の（ 特に炎症性及びアレルギー性）気道疾患；皮膚病（殊に増殖性、炎症性及びアレ ルギー性のタイプ）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性接触湿疹及びアレルギー性 接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒 、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、小胞性及び拡大性膿皮症 、内因性及び外因性アクネ、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー 性の皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰分泌に基づく疾患、例えば関節 炎のタイプの疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎及び他 の関節炎症状）、免疫系の疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショックのタイプ （敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性セプシス、毒素ショ ック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群並びに胃腸領域での全身性炎症（ クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上部気道の領域（咽頭、鼻）及び隣接領域（副 鼻腔、眼）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫誤反応に基づく疾患、例えば アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎並びに 鼻ポリープ；あるいはまたＰＤＥ抑制剤で治療することができる心臓疾患、例え ば心不全又はＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用により治療することができる疾患、例 えば拡張性機能障害又は腎結石に関連する腎臓及び尿管の痛痛；並びに中枢神経 系の疾病、例えば鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療及び予防のために使用すること ができる治療法としてヒト及び獣医学で使用することができる。 更に、本発明は、上記の疾病のいずれかに苦しむヒトを含めた哺乳動物の治療 法に関するものである。この方法は、本発明による化合物の１種又はそれ以上の 治療作用量及び薬理学的有効量及び許容量を疾病哺乳動物に投与することによっ て特徴付けられる。 更に、本発明は、疾病、特に上記の疾病の治療及び／又は予防における使用の ための本発明による化合物に関するものである。 また、本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために採用される医薬品 の製造のための本発明によ る化合物の使用に関するものでもある。 その上更に、本発明は、本発明による化合物の１種又はそれ以上を含有する、 前記の疾病の治療及び／又は予防のための医薬品に関するものでもある。 この医薬品は、自体公知及び当業者に慣用の方法によって製造される。医薬品 としては、本発明による化合物（＝作用化合物）は、単独又は有利に適当な製薬 学的助剤と組み合わせて、錠剤、コーチング剤、カプセル剤、坐剤、貼付剤、エ マルジョン、懸濁液、ゲル又は溶液の形で、作用化合物含量が、有利に０．１〜 ９５％で採用される。 当業者は、その専門家としての知識により所望の製薬学的処方物に適する助剤 に習熟している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の作用化合物以外に、例え ば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤又は浸透促進剤を使用するこ とができる。 また、呼吸器の疾患の治療のためには、本発明による化合物は、有利に吸入に よって投与される。このために、該化合物は、パウダー剤（有利に微粉末形）と して直接かあるいは該化合物を含有する溶液又は懸濁液を噴霧することによって 投与される。製剤形及び投与形に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明 細書中に詳細に記載されている。 皮膚病の治療のためには、本発明による化合物は、特に局所投与に適する前記 医薬品の形で投与される。 該医薬品の製造のためには、本発明による化合物（＝作用化合物）は、有利に適 当な製薬学的助剤と混合され、更に処理されて、適当な製薬学的処方物にされる 。適当な製薬学的処方物は、例えば粉末剤、エマルジョン、懸濁液、噴霧剤、オ イル、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ゲル又は溶液である。 本発明による医薬品は、自体公知の方法によって製造される。作用化合物の投 薬は、ＰＤＥについての慣用量で実施される。従って、皮膚病の治療のための局 所投与形（例えば軟膏剤）は、作用化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有 している。吸入による投与のための用量は、通常一日０．１〜３ｍｇである。慣 用量は、全身療法（経口又は静脈内）の場合には、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇであ る。 生物学的検査 細胞面上でのＰＤＥ４阻害の検査の場合、炎症細胞の活性化が特に重要である 。１つの例は、好中球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェ ニルアラニン）−誘導超酸化物であり、これは、ルミノール増幅した化学発光と して定めることができる。（Mc Phail LC，Strum SL，Leone PA and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism．“Immunology Series”５７： ４７〜７６， １９９２中；Coffey RG（Marcel Decker，Inc.，New York-Basel-Hong Kong） ）。 化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症細胞による前炎症媒介物質、特に好中 性顆粒球及び好酸性顆粒球Ｔ−リンパ球、単球及びマクロファージの分泌を抑制 する物質は、ＰＤＥ４を抑制するものである。ホスホジエステラーゼ族のこの同 位酵素は、特に顆粒球で代表されている。その抑制は、細胞内の環状ＡＭＰ濃度 の増大、ひいては細胞活性化の抑制につながる。従って、本発明の物質によるＰ ＤＥ４抑制は、炎症プロセスの抑制の中心的指示薬である。（Giembycz MA，Cou ld isoenzyme-selective phosphodiesteraseinhibitors render bronchodilator y therapy redundant in the treeatment of bronchial asthma? Biochem Pharm acol ４３：２０４１〜２０５１、１９９２；Thorphy TJ他、Phosphodiesteras einhibitors：new opportunities for treatment of asthma．Thorax４６：５１ ２〜５２３、１９９１；Schudt C他、Zardaverine：a cyclic AMP PDE 3/4 inhi bitor．“New Drugs for Asthma Th sel １９９１；schudt C他、Influence of selective phosphodiesterase inhi bitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca；Naunyn-S chmiedebergs Arch Pharmacol ３４ ４；６８２〜６９０、１９９１；Nielson cp他、Effects of selective phospho diesterase inhibitors on polymorphonuclear Ieucocyte respiratory burst. J Allerqy Clin Immunol ８６：８０１〜８０８、１９９０；schade他、The Sp ecifictype 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses fo rmation of tumor necrosls factor by macrophaqes. European Journal of Ph armacoloqy ２３０：９〜１４、１９９３）。 ＰＤＥ４活性の抑制 方法論 活性試験をバウアー（Bauer）及びシュヴァーベ（Schwabe）の方法により実施 した（Naunyn-Schmiederberg's Arch．Pharmacol.３１１、１９３〜１９８、１ ９８０）。この試験において、ＰＤＥ反応を、第一段階で実施する。第二段階で は、生じた５’−ヌクレオチドを、ガラガラヘビ（crotalus Atrox）からの蛇毒 ５’−ヌクレオチダーゼによって開裂させて非荷電ヌクレオチドにする。第三段 階では、ヌクレオチドを、イオン交換カラムにより残留非荷電基体から分離する 。このカラムから、３０ｍＭのギ酸アンモニウム２ｍｌ（ｐＨ６．０）を用いて 小瓶の中に直接溶 出させ、これに、計測のために、更にシンチレーション液２ｍｌを添加する。 以下の化合物については、７．５を上回る抑制値［−ｌｏｇＩＣ₅₀（モル／ｌ ）として測定］を計測した。化合物の番号は、実施例の番号に対応している。 化合物１０〜３３、４０、４１、５０、５２〜５５、５７、５９〜６４、６６ 〜７３、７５〜８２、８４、８６、８８〜１１１、１１５、１１６、１１８〜１ ２１、１２３〜１２５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 403/04 403/04 405/04 405/04 409/04 409/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘンドリック ティンマーマン オランダ国 フェーエム フォールショテ ン ドゥ サヴォーニン ローマンプラン トスン ３ (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ハンス−ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ゲールト ヤン ステルク オランダ国 イェーイェー ユトレヒト スタットホウダースラーン 38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 〔式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置 換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シ クロアルキルメトキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されてい るＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒを表すが、この場合、 Ｒ⁶は、水素（Ｈ）、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基、 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アル キニル基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アル ケニル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀−ポリシクロアルキル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラ ジニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基 、シンノリニル基、イソキノリル基、キノリル基、インダニル基、ベンゾキサゾ リル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、Ｎ−メチルピペ リジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチアピラニル基であるか又は 置換されていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換されたフェニル基であり、こ の場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子 、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカル ボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル アミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミ ノ、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルアミノスルホニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル、４−メチ ルフェニルスルホンアミド、テトラゾル−５−イル、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル ）テトラゾル−５−イル又は２−ベンジル−テトラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ又はハロゲン原 子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ニトロキシ（ −Ｏ−ＮＯ₂）基、カルボキシル基、カルボキシフェニルオキシ基、フェノキシ 基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキルメトキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル カルボニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカ ルボニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は 置換されていないか又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラ ジニル基、ピロリジニル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル基 、ナフチル基、フェナントレニル基又はアントラセニル基であり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ルアミノカルボニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルカルボニルアミノであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されてい るＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ⁸²は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシであり、 Ｒ⁹は、Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基 、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シン ノリニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサ ゾリル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル 基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基 、チエニル基、ピロリル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−チアゾール−４−イ ル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹によって置換されたフェニル基であり、こ の場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフ ルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボ ニル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル又はモノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニ ルであり、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜６の整数であり、 ｑは、０〜２の整数である〕 で示される化合物及び前記化合物の塩。 ２．Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が 置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シ クロアルキルメトキシであるか又はフッ素で完全にか又は部分的に置換されてい るＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素（Ｈ）、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基、 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アル キニル基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、ボルニル基、ノルボルニル基、 アダマンチル基であるか又は置換されていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換 されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ又はハロゲン原 子であり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、カルボキシル基、フェノキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₃〜 Ｃ₇−シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基、アミノカルボ ニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置換されていないか又はＲ⁷¹及び／ 又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基又はモル ホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル、 ナフチル、フェナントレニル又はアントラセニルであり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ、カル ボキシル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ ノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノで あるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ であり、 Ｒ⁸²は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシであるか又はフッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル 基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シ ンノリニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキ サゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾリル基、ピ ラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル 基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び ／又はＲ¹¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフ ルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボ ニル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル又はモノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニ ルであり、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜４の整数であり、 ｑは、０〜２の整数である、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の 塩。 ３．Ｒ¹が、フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキ シ又はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ²は、フッ素で完全にか又は大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又はＣ₁〜 Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒを表すが、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル 基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、ボルニル基、ノルボルニル基、アダマ ンチル基、ナフチル基、ピリジル基、キノキサリニル基、インダニル基、ベンゾ チアゾリル基、Ｎ−メチルピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒド ロチオピラニル基であるか又は置換されていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置 換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子 、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカル ボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル アミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ ル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホ ンアミド、テトラゾル−５−イル、２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）テトラゾル−５ −イル又は２−ベンジルテトラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、ニトロ又はハロゲン原 子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロキシ（−Ｏ −ＮＯ₂）基、フェノキシ基、カルボキシフェニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキ シ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニ ル基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基又は ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置換されていな いか又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジニル基又はモ ルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹及び／又はＲ⁸²で置換されたフェニル基 又はナフチル基であり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル アミノであるか又はフッ素で完全にか又は部分的に置換されているＣ₁〜Ｃ₂−ア ルコキシであり、 Ｒ⁸²は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり 、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズイミ ダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基 、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリ ル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）−チアゾル−４−イル基又はＲ¹⁰及び／又は Ｒ¹¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメ チル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであ り、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜４の整数であり、 ｐは、１〜６の整数であり、 ｑは、０〜１の整数である、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の 塩。 ４．Ｒ¹が、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアル コキシ又はＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルキニル 基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル基、アダマンチル基、ピリジル基、キノキ サリニル基、インダニル基、ベンゾチアゾリル基、Ｎ−メチルピペリジル基、テ トラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基であるか、又は置換さ れていないか又はＲ⁶¹及び／又はＲ⁶²で置換されたフェニル基であり、この場合 、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子 、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカル ボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、アミノ、アミノスルホニル、４−メ チルフェニルスルホンアミド、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）テトラゾル−５−イ ル又は２−ベンジルテトラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁶²は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はハロゲン原子であり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロキシ（−Ｏ −ＮＯ₂）基、フェノキシ基、カルボキシフェニルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカル ボニル基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基であるか又は置 換されていないか又はＲ⁷¹及び／又はＲ⁷²で置換されたピペリジル基、ピペラジ ニル基又はモルホリニル基であり、この場合、 Ｒ⁷¹は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル 又はＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシカルボニルであり、 Ｒ⁷²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、置換されていないか又はＲ⁸¹で置換されたフェニル基又はナフチル基 であり、この場合、 Ｒ⁸¹は、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズイミ ダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、イミダゾ リル基、チアゾリル基、２−（Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル）−チアゾル−４−イル基で あるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、トリフルオロメ チル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル 又はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり 、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１〜６の整数であり、 ｐは、１又は２であり、 ｑは、０又は１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩。 ５．Ｒ¹が、メトキシ又はエトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ 又はシクロペンチルオキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ_H（Ｒ⁹）₂又は −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメチル基、アリル基、２−プロピニル基、フェニル−とラン ス−プロプ−１−エン−３−イル基、アダマンチル基、ピリジル基、キノキサリ ニル基、インダニル基、ベンゾチアゾリル基、Ｎ−メチルピペリジル基、テトラ ヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基であるか又は置換されていない か又はＲ⁶¹で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、カルボ キシメチル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、アミノ、アミノスルホ ニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、２−エチルテトラゾル−５−イル又 は２−ベンジルテトラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、カルボキシル、ニトロキシ（−Ｏ−Ｎ Ｏ₂）、フェノキシ、カルボキシフェニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボ ニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、１ −ピペリジル又はＮ−メチル−４−ピペリジルであり、 Ｒ⁸は、フェニル、２−メトキシフェニル、−４−クロロフェニル又は２−ナ フチルであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、イミダゾリル基、２− メチル−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換されたフ ェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、メトキシ、トリフルオロメチル、カル ボキシル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、メトキシであり、 ｍは、１〜８の整数であり、 ｎは、１であり、 ｐは、１〜６の整数であり、 ｑは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩。 ６．Ｒ¹が、メトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ 又はシクロペンチルオキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸又は−Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合 、 Ｒ⁶は、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₈−シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シ クロアルキルメチル基、アダマンチル基、キノキサリニル基、インダニル基、ベ ンゾチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基であ るか又は置換されていないか又はＲ⁶¹で置換されたフェニル基であり、この場合 、 Ｒ⁶¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、カルボ キシメチル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、アミノスルホニル、４−メチル フェニルスルホンアミド、２−エチルテトラゾル−５−イル又は２−ベンジルテ トラゾル−５−イルであり、 Ｒ⁸は、フェニル又は２−ナフチルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ベンズイミ ダゾリル基、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル基、インダゾリル基であるか又はＲ¹⁰ で置換されたフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル又はカルボ キシルであり、 ｎは、１であり、 ｐは、１〜６の整数である、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の 塩。 ７．Ｒ¹が、メトキシ又はエトキシであり、 Ｒ²は、メトキシ、エトキシ又はシクロペンチルオキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、双方が水素であるか又は一緒になって付加的な結合を形成して おり、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ⁷、−Ｃ_nＨ_2n−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＣＨ（Ｒ⁹）₂又は −Ｃ_pＨ_2p−Ａｒであり、この場合、 Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ アルキルメチル、アリル、２−プロピニル、フェニル又はフェニル−トランス− プロプ−１−エン−３−イルであり、 Ｒ⁷は、ヒドロキシル、カルボキシル又はフェノキシであり、 Ｒ⁸は、フェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル又は２−ナフ チルであり、 Ｒ⁹は、−Ｃ_qＨ_2q−フェニルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、ピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、 ２−メチル−チアゾル−４−イル基であるか又はＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹で置換され たフェニル基であり、この場合、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、ハロゲン原子、メトキシ、トリフルオロメチル、カル ボキシル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、メトキシであり、 ｍは、１〜６の整数であり、 ｎは、１であり、 ｐは、１又は２であり、 ｑは、０である、請求項１に記載の化合物及び前記化合物の塩。 ８．請求項１に記載の１種又はそれ以上の化合物と、通常の製薬学的助剤及び／ 又は担持剤を含有する医薬品。 ９．疾病に治療に使用するための請求項１に記載の化合物。 １０．気道疾患の治療用の医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用 。