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KR20040090985A - 히스톤 디아세틸라제 저해제 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해제 Download PDF

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KR20040090985A
KR20040090985A KR10-2004-7011509A KR20047011509A KR20040090985A KR 20040090985 A KR20040090985 A KR 20040090985A KR 20047011509 A KR20047011509 A KR 20047011509A KR 20040090985 A KR20040090985 A KR 20040090985A
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KR
South Korea
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alkyl
aminoc
alkyloxy
hydrogen
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR10-2004-7011509A
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English (en)
Inventor
반에멜렌크리스토프
베르돈크마르크구스타프세린
반브랜드트스벤프랜시스쿠스안나
안지바우드패트릭르네
메에르포엘리에벤
디아트킨알렉세이보리소비치
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라제를 저해하는 효소 활성을 갖는 화학식 (I)(여기에서 n, R1, R2, R3, R4, Q, X, Y 및 Z는 정의된 의미를 갖는다)의 신규한 화합물; 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해제{Inhibitors of histone deacetylase}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(HDAC)를 저해하는 효소 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 추가로 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물, 및 시험관 내 또는 생체 내에서 HDAC를 저해하고 의약, 예를 들어 암 및 건선과 같은 증식성 이상을 저해하기 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
모든 진핵세포에서, 염색질 내의 게놈 DNA는 히스톤과 결합하여 뉴클레오좀을 형성한다. 각각의 뉴클레오좀은 각각의 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 2 카피로 구성된 단백질 옥타머로 구성된다. DNA는 히스톤의 염기성 아미노산이 DNA의 음전하 포스페이트 그룹과 상호 작용하도록 이 단백질 코어를 둘러 감싼다. 이들 코어 히스톤의 가장 일반적인 전사 후 수식은 보존된, 고도의 염기성 N-말단 리신 잔기의 ε-아미노 그룹의 가역적 아세틸화이다. 히스톤 아세틸화의 안정된 상태는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(들) 및 여기서 "HDAC"로 언급된 히스톤 디아세틸라제(들)간의 경쟁의 동적 평형에 의해 확립된다. 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 전사 조절과 오랫동안 연결되어 왔다. 상이한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 및 히스톤 디아세틸라제를 코딩하는 유전자의 최근 클로닝은 히스톤 아세틸화 및 전사 조절간의 관계에 대한 가능한 설명을 제공한다.
히스톤의 가역적 아세틸화는 염색질 리모델링을 일으키고 이와 같이 유전자전사에 대한 조절 메카니즘으로 작용한다. 일반적으로, 히스톤 탈아세틸화가 전사 억제와 상호 관련되어 있는 반면, 히스톤의 과아세틸화는 유전자 발현을 촉진한다. 히스톤 디아세틸라제는 전사 억제 경로에 속하는 것으로 확인된 반면, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 전사 공활성화제로서 작용하는 것으로 나타났다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화간의 동적평형은 정상적인 세포 성장에 필수적이다. 히스톤 디아세틸라제의 저해는 세포 주기 정지, 세포분화, 고사 및 형질전환된 표현형의 반전을 가져온다. 그러므로 HDAC 저해제는 세포 증식성 질환 또는 이상의 치료에 있어 큰 치료적 잠재력을 가질 수 있다(Marks 등, Nature Reviews, Cancer 1: 194-202, 2001).
히스톤 디아세틸라제(HDAC) 저해제의 연구는 실로 이들 효소들이 세포 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 저해제 트리코스타틴(trichostatin(TSA))은 G1 및 G2기 모두에서 세포 주기 정지를 야기하고, 상이한 세포주의 형질전환된 표현형을 반전시키며, 프렌드 류케미아(Friend leukemia) 세포 등의 분화를 유도한다. TSA(및 수베로일아닐리드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA))은 세포 성장을 저해하고, 말단 분화를 유도하며, 마우스에서 종양의 형성을 방지하는 것으로 보고되었다(Finnin 등, Nature, 401: 188-193,1999).
트리코스타틴 A는 또한 섬유증, 예를 들어 간 섬유증 및 간 괴사의 치료에 유용한 것으로 보고되었다(Geerts 등, 유럽특허출원 EP 0 827 742, 1998. 3. 11 공개).
2001. 5. 31. 공개된 특허출원 WO01/38322는 세포 증식성 질환 및 이상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는, 일반식 Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z의 히스톤 디아세틸라제 저해제를 개시하고 있다.
2001. 9. 27. 공개된 특허출원 WO01/70675는 화학식 Cy2-Cy1-X-Y1-W 및 Cy-S(0)2-NH-Y3-W의 히스톤 디아세틸라제 저해제를 개시하고, 추가로 세포 증식성 질환 및 이상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하고 있다.
해결해야 할 문제는 높은 효소 활성을 갖고, 세포 활성 및 증가된 생체이용율, 바람직하게는 경구 생체이용율과 같은 우수한 특성을 나타내며, 부작용이 거의 없거나 없는 히스톤 디아세틸라제 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 상기한 문제점을 해결한다. 화합물은 그 구조에 있어서 선행기술과 다르다.
본 발명의 화합물은 시험관 내에서 뛰어난 히스톤 디아세틸라제 저해 효소 활성을 보여준다. 본 화합물은 세포 활성에 있어서 우수한 성질과 G1 및 G2 체크포인트(checkpoint) 모두에서 세포 주기 진행을 저해함에 있어서 특이한 성질을 갖는다(p21 유도 능력). 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성과 높은 생체이용율을 나타내며, 보다 특히 높은 경구 생체이용율을 나타낸다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0일 때 직접 결합을 의미하고;
각각의 Q는 질소 또는이며;
각각의 X는 질소 또는이고;
각각의 Y는 질소 또는이며;
각각의 Z는 질소 또는이고;
R1은 -C(O)NR5R6, -N(H)C(O)R7, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또 다른 Zn-킬레이팅 그룹이고, 여기에서 R5및 R6은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며; R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬피라지닐, 피리디논, 피롤리디논 또는 메틸이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되고; R8은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이며;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, -C(O)페닐R9, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아릴아미노설포닐아미노, 아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노C1-6알킬, 아릴아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 트리할로C1-12알킬설포닐, 디(아릴)C1-6알킬카보닐, 티오페닐C1-6알킬카보닐, 피리디닐카보닐 또는 아릴C1-6알킬카보닐이고, 여기에서 각각의 R9는 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, ; 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 또는 모르폴리닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의치환체로 치환된 페닐; 티오페닐; 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 모르폴리닐C1-4알킬옥시로 치환된 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
R3과 R4가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 때, R3과 R4는 함께 화학식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
여기서 R10은 수소 또는 아릴이고;
R3과 R4가 인접한 탄소 원자 상에 존재할 때, R3과 R4는 함께 화학식 (b-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
상기 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
용어 "히스톤 디아세틸라제 저해제" 또는 "히스톤 디아세틸라제의 저해제"는 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하고, 그의 활성, 보다 특히 그의 효소 활성을 저해할 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 사용된다. 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성을 저해한다는 것은 히스톤으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 히스톤 디아세틸라제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 그러한 저해는 특이적이며, 즉, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 일부 다른, 관련없는 생물학적 효과를 생산하기 위해 요구되는 저해제의 농도 보다 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 히스톤 디아세틸라제의 능력을 감소시킨다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어, 펜틸, 2-메틸-부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하고; C1-6알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 2-메틸펜탄디일, 3-메틸펜탄디일,2,2-디메틸부탄디일, 2,3-디메틸부탄디일 등과 같은 그의 분지쇄 이성체를 포함하며; 트리할로C1-6알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸과 같은 세 개의 동일하거나 상이한 할로 치환기를 포함하는 C1-6알킬을 의미하고; C2-6알켄디일은 예를 들어 에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2-부텐디일 등과 같은 하나의 이중 결합을 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 분지쇄 탄화 수소 라디칼을 의미하며; 아미노아릴은 아미노로 치환된 아릴을 의미한다.
용어 "또 다른 Zn-킬레이팅 그룹"은 효소 결합 부위에 존재할 수 있는, Zn-이온과 상호작용 가능한 그룹을 말한다.
약제학적으로 허용되는 부가염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성인 무-독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기 성질을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 적당한 산으로 상기 염기 형태를 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 하이드로할로산(hydrohalic acids)과 같은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 ,p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.
산 성질을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 적당한 유기 또는 무기 염기로 상기 산 형태를 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
용어 "산 또는 염기 부가염"은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화학식 (Ⅰ) 화합물의 입체화학적 이성체 형태"는 동일한 순서의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되나, 상호교환가능하지 않은 상이한 삼차원 구조를 갖는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물로 정의된다. 달리 언급하거나 지적하지 않으면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 각각의 혼합물 형태로의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수 개의 질소 원자가소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 피페리딘-, 피페라진 또는 피리다지닐-질소가 N-옥사이드화된 N-옥사이드로 옥사이드화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
일부 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 내에 그러한 형태가 명시적으로 나타나 있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이후 언제 사용되더라도, 용어 "화학식 (Ⅰ)의 화합물"은 또한 약제학적으로 허용되는 부가염 및 모든 입체이성체 형태을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "히스톤 디아세틸라제" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에서 리신 잔기의 ε-아미노 그룹으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 효소 훼밀리 중 어느 하나를 의미하는 것이다. 문맥에서 다르게 나타나지 않는 한, 용어 "히스톤"은 모든 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5을 포함하는 모든 히스톤 단백질을 가리키는 것이다. 인간 HDAC 단백질 또는 유전자 산물은 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 및 HDAC-10을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 히스톤 디아세틸라제는 또한 원생동물 또는 진균 공급원으로부터 유래될 수도 있다.
관심있는 화합물의 첫번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다:
a) n은 0 또는 1이고;
b) 각각의 Q는이며;
c) R1은 -C(O)NH(OH) 또는 -NHC(O)C1-6알칸디일SH이고;
d) R2는 수소 또는 니트로이며;
e) R3는 C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-12알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 트리할로C1-6알킬설포닐, 디(아릴)C1-6알킬카보닐, 티오페닐C1-6알킬카보닐, 피리디닐카보닐 또는 아릴C1-6알킬카보닐이고;
f) R4는 수소이며;
g) R3및 R4가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 때 R3과 R4는 함께 R10이 아릴인 화학식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
h) R3및 R4가 인접한 탄소 원자 상에 존재할 때 R3과 R4는 함께 화학식 (b-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
관심있는 화합물의 두번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다:
a) n은 1이고;
b) 각각의 Q는이며;
c) 각각의 Z는 질소이고;
d) R1은 -C(O)NH(OH)이고;
e) R2는 수소이며;
f) R3는 나프탈레닐카보닐, C1-12알킬설포닐 또는 디(아릴)C1-6알킬카보닐이고;
g) R4는 수소이다.
관심있는 화합물의 세번째 그룹은 R2가 수소인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
관심있는 화합물의 네번째 그룹은 R1은 -C(O)NH(OH)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
관심있는 화합물의 다섯번째 그룹은 R1은 -C(O)NH(OH)이고, R2는 수소인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
관심있는 화합물의 여섯번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다:
a) R1은 -C(O)NR5R6, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또 다른 Zn-킬레이팅 그룹이고, 여기에서 R5및 R6은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
b) R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
c) R3는 수소, C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, -C(O)페닐R9, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-12알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐 또는 피리디닐카보닐이고, 각각의 R9는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 티오페닐이며;
d) R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이다.
바람직한 화합물 그룹은
R1은 -C(O)NR5R6, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또 다른 Zn-킬레이팅 그룹이고, 여기에서 R5및 R6은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, -C(O)페닐R9, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-12알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐 또는 피리디닐카보닐이고, 각각의 R9는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 티오페닐로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 또 다른 그룹은
n은 0 또는 1이고;
각각의 Q는이며;
R1은 -C(O)NH(OH) 또는 -NHC(O)C1-6알칸디일SH이고;
R2는 수소 또는 니트로이며;
R3는 C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-12알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 트리할로C1-6알킬설포닐, 디(아릴)C1-6알킬카보닐, 티오페닐C1-6알킬카보닐, 피리디닐카보닐 또는 아릴C1-6알킬카보닐이고;
R4는 수소이며;
R3및 R4가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 때 R3과 R4는 함께 R10이 아릴인 화학식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
R3및 R4가 인접한 탄소 원자 상에 존재할 때 R3과 R4는 함께 화학식 (b-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
보다 바람직한 화합물 그룹은
n은 1이고;
각각의 Q는이며;
각각의 Z는 질소이고;
R1은 -C(O)NH(OH)이고;
R2는 수소이며;
R3는 나프탈레닐카보닐, C1-12알킬설포닐 또는 디(아릴)C1-6알킬카보닐이고;
R4는 수소인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 18, 5 및 24이다:
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 N-옥사이드 및 입체화학적 이성체 형태는 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 일반적 합성 경로가 실시예로서 포함되어 있다:
a) R1이-C(O)NH(OH)인 화학식 (Ⅰ)의 하이드록삼산(화학식(I-a)의 화합물)은화학식 (Ⅱ)의 중간체를 적당한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
b) 화학식 (Ⅱ)의 중간체는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(HOBT)과 같은 적당한 시약의 존재 하에서 화학식 (Ⅲ)의 중간체를 화학식 (Ⅳ)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 DCM 및 THF의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
c) 화학식 (Ⅲ)의 중간체는 에탄올과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 화학식 (Ⅴ)의 중간체를 NaOH와 같은 적당한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 고상 합성 기술(solid phase synthesistechniques)을 이용하여 통상적으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 고상 합성은 중합체 지지체(polymer support)를 이용한 합성에서 중간체를 반응시키는 것을 포함한다. 이 중합체-지지 중간체는 많은 합성 단계를 통해 수행될 수 있다. 각 단계 후에, 수지를 여과시키고 및 다양한 용매로 여러 번 세척하여 불순물을 제거한다. 각 단계에서 수지는 분할되어 다음 단계에서 다양한 중간체와 반응하여 많은 화합물의 합성을 가능하게 한다. 공정의 마지막 단계 후 수지는 시약으로 처리되거나 샘플로부터 수지를 제거하는 과정으로 처리된다. 고상 화학에서 사용되는 기술의 보다 상세한 설명은 예를 들어, 여기에 참조로서 인용되는 "The Combinatorial Index"(B. Bunin, Academic Press) 및 Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide synthesis Hand book(Novabiochem AG, Switzerland)에 기술되어 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 일부 중간체는 그의 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic centre)을 가질 수 있다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다.
상기 기술된 과정에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분할 과정에 따라 또 다른 것으로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물일 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 라세미 화합물은 적당한 키랄 산과 반응시킴으로써 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어, 선택 또는 분획 결정화에 의해 순차적으로 분리될 수 있으며 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리될 수 있다. 화학식 (Ⅰ) 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방식은 키랄 정지 상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 한, 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는 특이적 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 바람직하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체이성체 형태는 그들이 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 저해 효과를 갖는다는 점에 있어서 유용한 약리학적 성질을 갖는다.
본 발명은 유효량의 본 발명 화합물을 투여함으로써, 형질변형된 세포를 포함한, 세포의 비정상적 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적 성장은 정상적인 조절 메카니즘에 비의존적인 세포 성장(예를 들어, 접촉 저해의 상실)을 말한다. 이는 성장 정지, 말단 분화 및/또는 암세포의 고사를 야기함으로써 직접적으로, 또한 종양의 혈관신생을 저해함으로써 간접적으로 종양 성장을 저해하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 그러한 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어 포유류(보다 특히 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 저해될 수 있는 종양의 예는 폐암(예를 들어 아데노카시노마 및 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함), 췌장암 (예를 들어 외분비 췌장 카시노마와 같은 췌장 카시노마), 결장 암(예를 들어 결장아데노카시노마 및 결장 아데노마와 같은 직장결장 카시노마), 진행성 질환(advanced disease)을 포함한 전립선 암, 림프 계열의 조혈성 종양(예를 들어 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, 버킷 림프종), 골수성 백혈병(예를 들어 급성 골수 백혈병(AML)), 갑상선 소포암, 골수형성이상증후군(MDS), 중간엽기원암(예를 들어 섬유육종 및 횡문근육종), 흑색종, 기형암종, 신경모세포종, 신경아교종, 피부 양성 종양(예를 들어 각질극세포종), 유방암(예를 들어 진행성 유방암), 신장암, 난소암, 방광암 및 상피암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 치료학적 목적, 예를 들어:
a) 암 치료를 위한 종양의 방사선 치료 전, 동안 또는 후에 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 방사선 요법에 대한 종양의 감작화(sensitisation);
b) 류마티스 관절염, 골관절염, 청소년 관절염, 통풍, 다발성 관절염, 건성성 관절염, 강직 척추염, 전신 홍반성 루푸스와 같은 관절병증 및 골병리학적 이상의 치료;
c) 혈관 증식 장애, 죽상경화증 및 재협착을 포함하는 평활근 세포 증식의 저해;
d) 궤양결장염, 크론병, 알레르기성 비염, 이식편대숙주병, 결막염, 천식, ARDS, 베체트 병, 이식 거부, 유티카리아(uticaria), 알레르기성 피부염, 원형탈모증, 피부경화증, 발진, 습진, 피부근염, 여드름, 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 가와사키병, 다발경화증, 기종, 낭성 섬유증 및 만성 기관지염과 같은 염증성 이상 및 피부 이상의 치료;
e) 자궁내막증, 자궁섬유증, 기능장애자궁출혈 및 자궁내막증식증의 치료;
f) 각막 및 맥락막 혈관에 발생한 혈관병증을 포함한 안구 혈관신생의 치료;
g) 심기능장애의 치료;
h) HIV 감염의 치료와 같은 면역억제성 이상의 저해;
i) 신기능장애의 치료;
j) 내분비 장애의 억제;
k) 포도당신합성장애의 저해;
l) 예를 들어 파킨슨병과 같은 신경병증 또는 예를 들어 알쯔하이머병 또는 폴리글루타민 연관 뉴런 질환과 같은 인지 장애를 일으키는 신경병증의 치료;
m) 예를 들어, 근위축성측삭경화증과 같은 신경근육 병리학적 상태의 저해;
n) 척수근육위축 치료;
o) 유전자 발현을 강화함으로써 치료될 수 있는 기타 병리학적 상태의 치료;
p) 증강 유전자 요법(enhancing gene therapy)
에 이용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 하나 이상의 상기 언급된 이상의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도를 개시하고 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체이성체 형태는 표지된 화합물 및 HDAC간의 복합체 형성을 검출하거나 측정하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 HDAC를 검출하거나 동정하는데 사용될 수 있다는 점에서 유용한 진단적 성질을 가질 수 있다.
검출 또는 동정 방법은 방사성 동위원소, 효소, 형광물질, 발광물질 등과 같은 표지화제로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사선 동위원소의 예는125I,131I,3H 및14C를 포함한다. 효소는 보통 차례로 검출가능한 반응을 촉매하는 적당한 기질의 결합에 의해 검출가능하게 된다. 그들의 예는 예를 들어, 베타-갈락토시다제, 베타-글루코시다제, 알칼라인 포스파타제, 퍼옥시다제 및 말레이트 디하이드로게나제, 바람직하게는 호스래디쉬 퍼옥시다제를 포함한다. 발광물질은 예를 들어 루미놀(luminol), 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시퍼라제를 포함한다.
생물학적 샘플은 신체 조직 또는 체액으로 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 가래, 침 등을 포함한다.
그의 유용한 약리학적 특성에 비추어, 대상 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로 유효량의 염기 도는 산 부가염 형태의 특정 화합물은 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여를 위하여 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적당한, 단위 복용 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 복용 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixirs) 및 용액제와 같은 경구 액체 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린(kaolin), 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고상 담체과 같은, 통상의 약제학적 매질 중 어느 것을 사용할 수 있다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 복용 단위 형태이며, 이 경우 고상 약제학적 담체가 자명하게 사용된다. 비경구 조성물을 위해, 담체는 예를 들어 용해도를 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 액제를 제조할 수 있다. 적당한 액체 담체의 경우, 현탁제 등이 사용될 수 있는 주사 현탁액을 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량의 어떤 성질의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 투과증진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 하고/거나 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단일 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 나타내기 위해 계산된 활성성분의 예정된 양을 포함한다. 그러한 복용 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼제, 테이블스푼제 등과 이들의 분리된 다중회분이다.
이하에 제시된 시험 결과로부터 당업자는 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 치료학적 유효량은 0.05 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 보다 특히 0.05 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 체중으로 예상된다. 하루에 걸쳐 적당한 간격을 두고 2, 3, 4 이상의 아-투여량으로 필요한 투여량을 투여하는 것이 적당하다. 상기 아-투여량은 예를 들어, 단위 복용 형태 당 5 내지 500 ㎎, 특히 10 ㎎ 내지 500 ㎎의 활성성분을 포함하는 단위 복용 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면으로서, 특히 의약으로, 보다 특히 암과 관련 질환의 치료에 사용하기 위한, 또 다른 항암제와 HDAC-저해제의 배합물이 제공된다.
상기 이상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제, 보다 특히 다른 항암제와 배합하여 사용될 수 있다. 항암제의 예는:
- 백금 배위(platinum coordination) 화합물 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산(taxane) 화합물 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀;
- 캄프토테신 화합물과 같은 토포아이소머라제 Ⅰ 저해제 예를 들어, 이리노테칸 또는 토포테칸;
- 항종양 포도필로톡신 유도체와 같은 토포아이소머라제 Ⅱ 저해제 예를 들어, 에토포사이드 또는 테니포사이드;
- 항종양 빈카 알칼로이드 예를 들어, 빈플라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오사이드 유도체 예를 들어, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 또는 카페시타빈;
- 니트로젠 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제 예를 들어, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 카르무스틴 또는 로무스틴;
- 항종양 안트라사이클린 유도체 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신 또는 미톡산트론;
- HER2 항체 예를 들어, 트라스투주맙;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 예를 들어, 타모시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄록시펜;
- 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸 및 보로졸과 같은 아로마타제 저해제;
- 레티노이드, 비타민 D 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA)와 같은 분화제 예를 들어, 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제 예를 들어, 아자사이티딘;
- 키나아제 저해제 예를 들어, 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트( imatinib mesylate) 또는 제피티닙;
- 파네실트랜스퍼라제 저해제; 또는
- 기타 HDAC 저해제이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "백금 배위 화합물"은 이온 형태의 백금을 제공하는 어느 종양세포의 성장을 저해하는 백금 배위 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "탁산 화합물"은 탁산 환 시스템을 갖고, 주목의 특정 종의 추출물에 관련되거나 이로부터 유래된 화합물의 계열을 지칭한다.
용어 "토포아이소머라제 저해제"는 진핵세포에서의 DNA 토폴로지를 변환시킬 수 있는 효소를 지칭하는 것으로 사용된다. 그들은 중요한 세포 기능 및 세포 증식을 위해 결정적이다. 진핵세포에는 두 종류의 토포아이소머라제, 즉 Ⅰ형 및 Ⅱ형이 있다. 토포아이소머라제 Ⅰ은 대략 100,000 분자량의 단량체 효소이다. 이 효소는 DNA에 결합하여 일시적인 단일쇄 파괴를 유도하여, 이중 나선을 풀고(또는 풀리는 것을 허용하고), 그 후 DNA 나선으로부터 분리되기 전에 파쇄를 다시 봉쇄한다. 토포아이소머라제 Ⅱ는 DNA 쇄의 파쇄의 유도나 자유 라디칼의 형성을 포함하는 유사한 작용 메카니즘을 갖는다.
용어 "캄프토테신 화합물"은 중국산 나무 캄프토테신 아큐미나타 및 인도산 나무 노타포다이트 포에티다로부터 유래된 불용성 알칼로이드인 모 캄프토테신 화합물과 관련되거나 이로부터 유래된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "포도필로톡신 화합물"은 맨드레이크 식물로부터 추출된 모 포도필로톡신과 관련된 또는 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "항종양 빈카 알칼로이드"는 페리윙클 식물(Vinca rosea, 일일초)의 추출물과 관련되거나 이로부터 유래된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬화제"는 생리학적 조건 하에서, DNA와 같은 생물학적으로 필수적인 거대분자에 알킬 그룹을 공여하는 능력을 가진 일반적인 특징을 갖는 다양한 그룹의 화합물을 포함한다. 니트로젠 머스타드 및 니트로소우레아와 같은 대부분의 보다 중요한 시약과 함께, 활성화된 알킬화 부분은 그 중 일부가 효소적인, 복합체 분해 반응 후에 생체 내에서 생성된다. 알킬화제의 가장 중요한 약학적 활성은 세포증식, 특히 DNA 합성 및 세포 분열에 관련된 기초적인 메카니즘을 방해하는 것이다. DNA 기능 및 빠르게 증식하는 조직 내에서의 견고성을 방해하는 알킬화제의 기능은 그의 치료학적 적용 및 그의 많은 독성에 대한 기초를 제공한다.
용어 "항종양 안트라사이클린 유도체"는 글리코사이드 결합에 의해 결합된, 드문(unusual) 당, 다우노사민과 함께 테트라사이클린 환 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 진균 스트렙 페우티쿠스 바 카에시우스(Strep. peuticus var. caesius)로부터 얻은 항생제 및 그의 유도체를 포함한다.
원발성 유방암에서 인간 상피 성장인자 수용체 2 단백질(HER 2)의 증폭은 특정 환자에 대한 나쁜 임상적 예후와 상호연관되어 있는 것으로 나타났다. 트라스투주맘은 HER2 수용체의 세포 외 도메인에 높은 친화성과 특이성으로 결합하는 고도로 정제된 재조합 DNA-유래 인간화 모노클로날 IgG1 카파 항체이다.
많은 유방암은 에스트로겐 수용체를 가지며, 이들 종양의 성장은 에스트로겐에 의해 자극될 수 있다. 용어 "에스트로겐 수용체 길항제" 및 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제"는 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하는 에스트라디올의 경쟁적 저해제를 지칭하는 것으로 사용된다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 ER에 결합될 때, DNA 상의 에스트로겐 반응 요소(estrogen responsive element, ERE)에 결합하는 것을 저해하는, 수용체의 삼차원적 형태의 변화를 유도한다.
폐경기 후 여성에서, 순환하는 에스트로겐의 주된 공급원은 말초 조직에서의 아로마타제 효소에 의한 부신 및 난소의 안드로겐(안드로스테네디온 및 테스토스테론)의 에스트로겐(에스트론 및 에스트라디올)으로의 전환으로부터이다.
아로마타제 저해 또는 불활성화를 통한 에스트로겐 부족은 호르몬-의존성 유방암을 가진 일부 폐경기 후 환자들에 대해 효과적이며 선택적이다.
용어 "항에스트로겐제"는 에스트로겐 수용체 길항제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 뿐만 아니라 상기 설명된 바와 같은 아로마타제 저해제를 포함하는 것으로 여기에서 사용된다.
용어 "분화제"는 다양한 방식으로, 세포 증식을 저해하고 분화를 유도할 수 있는 화합물을 포함한다. 비타민 D 및 레티노이드는 매우 다양한 정상 및 악성 세포 유형의 성장 및 분화를 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 레티노산 대사 차단제(RAMBA's)는 레티노산의 시토크롬 P450-매개 이화작용을 저해함으로써 내생성 레티노산의 수준을 증가시킨다.
DNA 메틸화 변화는 인간 종양형성에서의 가장 일반적인 이상이다. 선택된 유전자의 프로모터 내에서의 과메틸화는 대개 포함된 유전자의 불활성화와 연관되어 있다. 용어 "DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제"는 DNA 메틸 트랜스퍼라제의 약학적 저해 및 종양 억제 유전자 발현의 재활성화를 통해 작용하는 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "키나아제 저해제"는 세포 주기 진행 및 계획된 세포 사멸(고사)이 포함된 키나아제의 강력한 저해제를 포함한다.
용어 "파네실트랜스퍼라제 저해제"는 라스(Ras) 및 기타 세포 내 단백질의 파네실화를 방해하도록 디자인된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다. 그들은 악성 세포 증식 및 생존에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
용어 "기타 HDAC 저해제"는
- 단-쇄 지방산, 예를 들어, 부티레이트, 4-페닐부티레이트 또는 발프로산;
- 하이드록삼산, 예를 들어, 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA), 비아릴 하이드록사메이트 A-161906, 비사이클릭 아릴-N-하이드록시카복스아미드, 피록사마이드, CG-1521, PXD-101, 술폰아마이드 하이드록삼산, LAQ-824, 트리코스타틴 A (TSA), 옥삼플라틴, 스크리프타이드, m-카복시 신남산 비스하이드록삼산, 또는 트라폭신-하이드록삼산 유사체;
- 사이클릭 테트라펩티드, 예를 들어, 트라폭신, 아피디신 또는 뎁시펩티드;
- 벤즈아미드 예를 들어, MS-275 또는 CI-994, 또는
- 데퓨데신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 방사선 조사와 병행하여 상기 기술된 바와 같은 환자에게 투여될 수 있다. 방사선 조사는 특히 오늘날 일반적으로 사용되는 선형 가속기 또는 방사성핵종에 의해 방출되는 이온화 방사선 및 보다 특히 감마 방사선을 의미한다. 방사성핵종에 의한 종양의 방사선 조사는 외부적 또는 내부적일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 항암제의 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 의학적 치료법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상에서 종양세포의 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 유효량의 배합물을 투여함으로써, 형질변형된 세포를 포함한, 세포의 비정상적 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
기타 약제 및 HDAC 저해제가 동시에(예를 들어 분리된 또는 단위 조성물로) 또는 각각 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 두 화합물은 이로운 또는 상승적인 효과가 달성됨이 보증되기에 충분한 기간, 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 방법, 투여의 순서, 상대적인 투여량 및 조성물의 각 성분에 대한 요법은 특히 투여되는 다른 약제 및 HDAC 저해제, 그의 투여 경로, 특히 치료되는 종양 및 치료되는 숙주에 따라 결정될 것이다. 최적의 방법, 투여의 순서, 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여, 본 명세서에 따른 정보에 비추어 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
백금 배위 화합물은 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 1 내지 500 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 예를 들어 50 내지 400 ㎎/㎡, 특히 시스플라틴에 대해서는 약 75㎎/㎡의 투여량으로, 카보플라틴에 대해서는 약 300 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
탁산 화합물은 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 50 내지 400 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 예를 들어 75 내지 250 ㎎/㎡, 특히 파클리탁셀에 대해서는 약 175 내지 250 ㎎/㎡의 투여량으로, 카보플라틴에 대해서는 약 75 내지 150 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
캄프토테신 화합물은 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 0.1 내지 400 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 예를 들어 1 내지 300 ㎎/㎡, 특히 이리노테칸에 대해서는 약 100 내지 350 ㎎/㎡의 투여량으로, 토포테칸에 대해서는 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 30 내지 300 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 예를 들어 50 내지 250 ㎎/㎡, 특히 에토포사이드에 대해서는 약 35 내지 100 ㎎/㎡의 투여량으로, 테니포사이드에 대해서는 약 50 내지 250 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
항종양 빈카 알칼로이드는 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 2 내지 30 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 특히 빈블라스틴에 대해서는 약 3 내지 12 ㎎/㎡의 투여량으로, 빈크리스틴에 대해서는 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투여량으로, 비노렐빈에 대해서는 약 10 내지 30 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
항종양 뉴클레오사이드 유도체는 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 200 내지 2500 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 예를 들어 700 내지 1500 ㎎/㎡, 특히 5-FU에 대해서는 약 200 내지 500 ㎎/㎡의 투여량으로, 겜시타빈에 대해서는 약 800 내지 1200 ㎎/㎡의 투여량으로, 카페시타빈에 대해서는 약 1000 내지 2500 ㎎/㎡의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
니트로젠 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당 100 내지 500 mg의 투여량, 예를 들어, 120 내지 200 mg/m2, 특히 사이클로포스파마이드에 대해서는 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실에 대해서는 약 0.1 내지 0.2 mg/m2의 투여량으로, 카르무스틴에 대해서는 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 로무스틴에 대해서는 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
항종양 안트라사이클린은 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 10 내지 75 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 예를 들어 15 내지 60 ㎎/㎡, 특히 독소루비신에 대해서는 약 40 내지 75 ㎎/㎡의 투여량으로, 다우노루비신에 대해서는 약 25 내지 45 ㎎/㎡의 투여량으로, 이다루비신에 대해서는 약 10 내지 15 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
트라스투주맙은 치료 기간당 체표면적의 평방미터당 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 특히 2 내지 4 ㎎/㎡의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다.
항에스트로겐제는 특정 제제 및 치료되는 증상에 따라 매일 약 1 내지 100 ㎎의 투여량으로 바람직하게 투여될 수 있다. 타목시펜은 치료 효과를 달성하고유지하기에 충분한 시간동안 치료를 계속하면서, 하루에 두 번 약 5 내지 50 ㎎의 투여량으로, 바람직하게는 10 내지 20 ㎎의 투여량으로 경구로 바람직하게 투여될 수 있다. 토레미펜은 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 치료를 계속하면서, 하루에 한 번 약 60 ㎎의 투여량으로 경구로 바람직하게 투여될 수 있다. 아나스트라졸은 하루에 한 번 약 1 ㎎의 투여량으로 경구로 바람직하게 투여될 수 있다. 드롤록시펜은 하루에 한 번 약 20 내지 100 ㎎의 투여량으로 경구로 바람직하게 투여될 수 있다. 랄록시펜은 하루에 한 번 약 60 ㎎의 투여량으로 경구로 바람직하게 투여될 수 있다. 엑세메스탄은 하루에 한 번 약 25 ㎎의 투여량으로 경구로 바람직하게 투여될 수 있다.
이들 투여량은 치료 기간당 예를 들어, 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 이는 매 7, 14, 21 또는 28일 마다 반복될 수 있다.
그의 유용한 약리학적 특성에 비추어, 본 발명에 따른 조성물의 성분, 즉, 다른 약제 및 HDAC 저해제는 투여의 목적에 따라 다양한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 성분들은 개별적인 약제학적 조성물로 분리되거나 모든 성분을 함유하는 단위 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
그러므로 본 발명은 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 다른 약제 및 HDAC 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 항암제를 포함하는 약제학적 조성물 형태의 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서의, 제1 활성성분으로서 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 제2 활성성분으로서 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
실험 부분
하기 실시예는 설명의 목적으로 제공된다.
이하에서, "BSA"는 소 혈청 알부민, "DCM"는 디클로로메탄, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "DMF"는 디메틸포름아마이드, "DMSO"는 디메틸설폭사이드, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "Fmoc"는 플루오레닐메톡시카보닐, "Hepes"는 4-(-2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산, "HOBT"는 하이드록시벤조트리아졸, "MeOH"는 메탄올, "PyBop"는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "PyBrOP"는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "TEA"는 트리에틸아민, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다. Extrelut™는 Merck KgaA, Darmstadt, Germany의 제품으로, 규조토를 포함하는 짧은 칼럼이다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a)의 제조
아세토니트릴 p.a.(135 ㎖) 중의 1-(페닐메틸)-피페라진(0.068 mol) 용액을 아세토니트릴 p.a.(135 ㎖) 중의 탄산칼륨(0.18 mol) 및 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산 에틸 에스테르(0.082 mol) 용액에 서서히 가하고 반응혼합물을 45 분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응혼합물을 밤새 방치하였다. DCM(400 ㎖)을 가하였다. 물(300 ㎖)을 가하고 유기층을 분리하여, 건조(MgSO4) 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사(28 g)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 결정화하고 여과하고 진공 건조하여 15.1 g의 중간체 1을 얻었다.
b)의 제조
EtOH(250 ㎖) 중의 중간체 1 혼합물을 50 ℃에서 Pd/C 10%(2 g)을 촉매로 하여 수소화시켰다. H2(1 당량)을 포획한 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: DCM/(MeOH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 6.8 g(>96%)의 중간체 2를 얻었다.
c)의 제조
DCM(1 ㎖) 중의 디메틸-설파모일 클로라이드(0.0015 mol) 용액을 5 ℃에서 N2흐름 하에 DCM(1 ㎖) 중의 중간체 2(0.0012 mol) 및 TEA(0.0017 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4) 여과하여 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사(0.69 g)를 디에틸에테르에서 채취하였다. 침전물을 여과 건조하여 0.64 g(73%)의 중간체 3(녹는점 193 ℃)을 얻었다.
실시예 A2
의 제조
아세토니트릴(100 ㎖) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산 에틸 에스테르(0.0434 mol) 용액을 10 ℃에서 아세토니트릴(200 ㎖) 중의 4-피페리딘메탄아민(0.0868 mol) 및 탄산칼륨(0.0434 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 빙수에 부어 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO4) 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔사(14.18 g)를 실리카겔(20-45 ㎛) 칼럼 크로마토그래피(용출제: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 내지 80/20/2)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 3.7 g(32%)의 중간체 4를 얻었다.
실시예 A3
a)의 제조
중간체 2(0.0002 mol), α-페닐-벤젠아세틸 클로라이드(0.0003 mol) 및 모폴리노메틸-PS-스캐빈저(공급자 Novabiochem cat No 01-64-0171: 모르폴리노메틸 폴리스티렌 HL(200-400 메쉬), 2% 디비닐벤젠)의 혼합물을 실온에서 20 시간 교반한 후, 트리스(2-아미노에틸)아민-PS-스캐빈저(공급자 Novabiochem cat No 01-64-0170: 트리스-(2-아미노메틸)-아민 폴리스티렌 HL(200-400 메쉬), 1% 디비닐벤젠)를 가하고, 반응혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 스캐빈저를 여과하고, DCM으로 세척하고 용매를 증발시켜 중간체 5를 얻었다.
b)의 제조
수산화나트륨 1 N(1.5 ㎖) 중의 중간체 5(0.0003 mol), THF(4 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한 후, 반응혼합물을 HCl(1.5 ㎖, 1 N)로 중화하였다. 혼합물을 Extrelut™ NT(공급자: Merck)로 여과하고 N2-흐름 하에 건조하여 중간체 6을 얻었다.
c)의 제조
DCM/DMF(5 ㎖) 중의 중간체 6(0.0003 mol), HOBT-6-카복스아미도메틸-PS-스캐빈저(0.200 g; Novabiochem Cat. No. 01-64-0425) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.00015 mol)의 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 후, N,N'-메탄테트라일비스-2-프로판아민(0.070 ㎖)을 가하고 반응혼합물을 4 시간동안 진탕하였다. 수지를 DCM으로 3회, DMF로 3회, 다시 DCM으로 3회, DMF로 3회, 마지막으로 DCM으로 6회 세척하였다. DCM(5 ㎖) 중의 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.00026 mol) 용액을 가하고 반응혼합물을 20 시간동안 진탕한 후, PS 결합된 메틸이소시아네이트(공급자 Novabiochem cat No 01-64-0289: 메틸이소티오시아네이트 폴리스티렌 HL(200-400 메쉬), 2% 디비닐벤젠)를 가하고 혼합물을 4 시간동안 진탕하였다. 스캐빈저를 여과하고 DCM으로 2회 세척하고 여액을 사용하여 중간체 7을 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
N-Fmoc-하이드록실아민 2-클로로트리틸 수지(Novabiochem, 01-64-0165)를 DMF 중의 50% 피페리딘으로 탈보호하였다(RT, 24 시간). 수지를 DCM과 DMF로 수 회 세척하고 DMF에서 팽윤시켰다. 2 당량의 산1, PyBrOP 및 4 당량의 DIEA를 일 부분으로 가하였다. 혼합물을 24 시간 진탕하고, 액체를 배출시키고 수지를 DCM과 DMF에 의해 수 회 세척하였다. 수지를 2 당량의 아민을 함유하는 DMF에서 팽윤시키고, 24 시간동안 RT에서 진탕하고, 액체를 배출시키고 수지를 DCM과 DMF로 세척하였다. 아릴설포닐 클로라이드(2 당량)를 일 부분으로 4 당량의 TEA로 DMF에서 팽윤된 수지에 가하였다. 반응물을 밤새 교반 배출하고 수지를 DCM과 DMF로 세척하였다. 최종 생성물을 DCM 중의 5% TFA로 절단하고, HPLC 및 MS로 분석하여 미리 칭량한 시험관에서 증발시켰다.
1: 수지의 로딩을 기초로 함.
설명 목적으로 반응식을 이하에 포함한다.
실시예 B2
N-Fmoc-하이드록실아민 2-클로로트리틸 수지(Novabiochem, 01-64-0165)를 DMF 중의 50% 피페리딘으로 탈보호하였다(RT, 24 시간)1. 수지를 DCM과 DMF로 수 회 세척하고2DMF에서 팽윤시켰다. 2 당량의 산3, PyBrOP4및 4 당량의 DIEA를 일 부분으로 가하였다. 혼합물을 24 시간 진탕하고, 액체를 배출시키고 수지를 DCM과 DMF에 의해 수 회 세척하였다. 수지를 2 당량의 아민을 함유하는 DMF에서 팽윤시키고, 24 시간동안 RT에서 진탕하고, 액체를 배출시키고 수지를 DCM과 DMF로 세척하였다. 최종 생성물을 DCM 중의 5% TFA로 절단하고, HPLC 및 MS로 분석하여 미리 칭량한 시험관에서 증발시켰다.
1: 일례에서 화합물 1 카복시메탄티올 4-메톡시트리틸 수지(Novabiochem 01-64-0238)를 사용하였다.
2: 일례에서 또한 MeOH를 화합물 1의 상이한 세척 과정에 사용하였다.
3: 수지의 로딩을 기초로 함.
4: 일례에서 PyBrOP를 PyBOP 화합물 1로 대체하였다.
실시예 B3
N-Fmoc-하이드록실아민 2-클로로트리틸 수지(Novabiochem, 01-64-0165)를 DMF 중의 50% 피페리딘으로 탈보호하였다(RT, 24 시간)1. 수지를 DCM과 DMF로 수 회 세척하고2DMF에서 팽윤시켰다. 2 당량의 산3, PyBrOP4및 4 당량의 DIEA를 일 부분으로 가하였다. 혼합물을 24 시간 진탕하고, 액체를 배출시키고 수지를 DCM과 DMF에 의해 수 회 세척하였다. 수지를 2 당량의 아민을 함유하는 DMF에서 팽윤시키고, 24 시간동안 RT에서 진탕하고, 액체를 배출시키고 수지를 DCM과 DMF로 세척하였다. 3 당량의 산, DIC 및 DIEA를 RT에서 밤새 수지와 함께 진탕하였다. 수지를 배출하고 DCM과 DMF로 세척하였다. 최종 생성물을 DCM 중의 5% TFA로 절단하고, HPLC 및 MS로 분석하여 미리 칭량한 시험관에서 증발시켰다.
실시예 B4
a) 의 제조
EtOH(6 ㎖) 중의 중간체 3(0.0016 mol) 및 수산화나트륨(0.0033 mol)의 혼합물을 교반하고 2 시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고 건조하여 0.59 g(>100%)의 중간체 8·Na을 얻었다.
b)의 제조
N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드(0.0021 mol)를 N2흐름 하에 DCM/DMF(10 ㎖) 중의 중간체 8·Na(0.0016 mol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.0021 mol) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0021 mol)의 혼합물에 부분씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 주간 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리 건조(MgSO4)하고 여과하여 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사(0.94 g)를 크로마실(kromasil) 칼럼 크로마토그래피(용출제: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 ㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사(0.45 g, 65%)를 디에틸에테르에서 채취하였다. 침전물을 여과 건조하여 0.422 g(61%)의 중간체 9(녹는점 183 ℃)를 얻었다.
c)의 제조
트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 MeOH(10 ㎖) 중의 중간체 9(0.0009 mol)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 DCM으로 세척 건조하여 0.176 g(59%)의 화합물 2(녹는점 >260 ℃)를 얻었다.
실시예 B5
의 제조
1,2-디메톡시-에탄(5 ㎖) 중의 중간체 2(0.0019 mol)과 설파미드(0.0021 mol)의 혼합물을 교반하고 4 일간 환류시켰다. 물을 가하였다. 혼합물을 여과하고 건조하여 0.51 g(83%)의 중간체 10(녹는점 192 ℃)을 얻었다.
중간체 10을 실시예 [B4]에 기재된 것과 유사하게 처리하여 0.034 g(13%)의 화합물 3(녹는점 212 ℃)을 얻었다.
실시예 B6
의 제조
DCM(5 ㎖) 중의 디메틸-설파모일 클로라이드(0.007 mol) 용액을 10 ℃에서 N2흐름 하에 DCM(5 ㎖) 중의 중간체 4(0.0057 mol)과 TEA(0.0085 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 빙수에 부어 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리 건조(MgSO4)하고 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN/디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 0.492 g(24%)의 중간체 11(녹는점 142 ℃)을 얻었다.
중간체 11을 실시예 [B4]에 기재된 것과 유사하게 처리하여 0.7 g(85%)의 화합물 4(녹는점 182 ℃)를 얻었다.
실시예 B7
의 제조
아세트산, 트리플루오로아세트산(5 ㎖, MeOH 중 5%) 중의 중간체 7(0.0003 mol) 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 불어 건조하여 화합물 5를 얻었다.
실시예 B8
의 제조
아세토니트릴(20 ㎖) 중의 중간체 2(0.0025 mol), 2-나트탈렌카보닐 클로라이드(0.003 mol) 및 탄산칼륨(0.005 mol)의 혼합물을 교반하고 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 빙수에 부어 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4) 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 0.97 g(100%)의 중간체 12(녹는점 140 ℃)를 얻었다. 중간체 12를 실시예 [B4]에 기재된 것과 유사하게 처리하여 0.338 g(86%)의 화합물 6(녹는점 130 ℃)을 얻었다.
표 1은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약자가 표에서 사용되었다. Co. No.는 화합물 번호를 나타내고, Ex. [Bno]는 Bno실시예에 기재된 것과 동일한 방법을 가리키며, C2HF3O2는 트리플루오로아세테이트 염을 나타낸다. 동일한 화합물은 녹는점(mp.)으로 특성을 밝혔고, 다른 화합물은 질량 분광분석 결과[MH+](ms)로 특성을 밝혔다.
표 F-1
C.약리학적 실시예:
히스톤 디아세틸라제의 저해에 대한 시험관 내 분석은(실시예 C.1 참조) 화학식 (I)의 화합물로부터 얻은 HDAC 효소 활성의 저해를 측정한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 세포 활성을 세포 독성 또는 생존에 대한 색채측정 분석을 이용하여 A2780 종양 세포 상에서 결정하였다(Mosmann Tim, Journal of Immunological method 65: 55-63, 1983)(실시예 C.2 참조).
수성 매질에서의 역학적 용해도는 희석 시 수용액 중에 남아있는 화합물의 능력을 측정한다(실시예 C.3 참조).
DMSO-저장 용액은 3 개의 연속되는 단계에서 단일의 수성 완충 용매로 희석한다. 매 희석에 대해 탁도를 탁도계로 측정한다.
약물의 투과성은 한 매질로부터 또 다른 매질로 이동하는 능력을 나타낸다. 구체적으로는 혈류로 및/또는 혈류로부터 표적으로 장관막을 통해 이동하는 능력이다. 투과성(실시예 C.4 참조)은 필터-고정 인공 막 인지질 이중층의 형성을 통해 측정될 수 있다. 필터-고정 인공막 분석에서, 96-웰 마이크로타이터 플레이트 및 96-웰 필터 플레이트로 "샌드위치"가 형성되어, 각각의 컴포지트 웰은 시스템이 수성 완충요액과 접촉할 때 필터 멀티-라멜라 이중층이 필터 채널 내에 형성되는 조건 하에서, 디올레오일포스파티딜-콜린의 2%(wt/v) 도데칸 용액으로 코팅된, 125 ㎛ 마이크로-필터 디스크(0.45 ㎛ 구멍)에 의해 분리되는, 바닥의 공여 용액과 상부의 수용 용액을 가진 두 개의 챔버로 분리된다. 이 인공 막을 통과하는 화합물의 투과성은 ㎝/s로 측정된다. 목적은 2개의 상이한 pH 4.0 및 7.4에서 평행한 인공 막을 통과하는 약물의 투과를 조사하는 것이다.
화합물 검출은 250 및 500 ㎚ 사이의 최적 파장에서 UV-분광계로 행해진다.
약물의 대사는 지용성 외인성 또는 내생성 화합물이 효소적으로 (a) 극성, 수용성 및 배설가능한 대사물(들)로 전환되는 것을 의미한다.
약물 대사의 주요 기관은 간이다. 대사 산물은 자주 모 약물 보다 덜 활성적이거나 불활성이다. 그러나 일부 대사 물질은 향상된 활성 또는 독성 효과를 갖는다. 따라서 약물 대사는 "해독화" 및 "유독화" 과정을 모두 포함할 수 있다. 약물 및 화학 물질을 다루는 기관의 능력을 결정하는 주요 효소 시스템 중 하나는NADPH 의존 효소인 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 표현된다. 화합물의 대사적 안정성은 아세포성 인간 조직을 사용하여 시험관 내에서 결정될 수 있다. 여기에서 화합물의 대사 안정성은 마이크로좀으로의 이들 화합물의 배양을 15 분 배양 후 대사된 약물의 %로서 표현된다.
화합물의 정량은 LC-MS 분석에 의해 결정된다.
종양 억제자 p53은 DNA 손상에 반응하여 WAF1/CIP1 유전자를 포함한 많은 유전자를 전사적으로 활성화시킨다. WAF1 유전자의 21 kDa 산물이 사이클린, 사이클린 의존 키나아제(CDKs), 및 형질변형된 세포가 아닌 정상 세포에서의 증식 세포 핵 항원(PCNA)을 포함한 복합체 내에서 발견되며, CDK 활성의 일반적인 저해제로 보인다. CDKs에 결합하여 저해하는 p21WAF1의 한 결과는 세포 주기 진행에 필수적인 CDK-의존 인산화 및 잇따른 Rb 단백질의 불활성화를 막는 것이다. HDAC 저해제와의 세포적 접촉에 반응하는 p21WAF1의 유도는 G1 및 G2 체크포인트 모두에서의 세포 주기 진행 저해의 강력하고도 특이적인 지표이다.
p21WAF1을 유도하는 화합물의 능력은 p21WAF1 효소 결합 면역흡착 분석(발암유전자의 WAF1 ELISA)으로 측정될 수 있다. p21WAF1 분석은 마우스 모노클로날 및 래빗 폴리클로날 항체 모두를 사용한 "샌드위치" 효소 면역분석이다. 인간 WAF1 단백질에 특이적인 래빗 폴리클로날 항체는 키트 내에 제공되는 플라스틱 웰의 표면 상에 고정된다. 분석될 샘플 내에 존재하는 어느 p21WAF는 포획 항체에 결합될 것이다. 바이오틴화된 검출 모노클로날 항체 또한 인간 p21WAF1 단백질을 인지하며, 포획 항체에 의해 보유된 어느 p21WAF1에 결합할 것이다. 그 다음, 검출 항체는 호스래디쉬 퍼옥시다제 포접된 스트렙타비딘에 의해 결합된다. 호스래디쉬 퍼옥시다제는 무색 용액으로부터 청색 용액(또는 정지시약의 부가 후 황색)으로의 발색성 기질 테트라-메틸벤지딘의 전환을 촉매하며, 그 강도는 플레이트에 결합하는 p21WAF1 단백질의 양에 비례한다. 발색된 반응 산물은 분광광도계를 이용하여 정량된다. 정량화는 p21WAF1(동결건조되어 제공)의 기지의 농도를 이용한 표준곡선 제작에 의해 달성된다(실시예 C.6 참조).
실시예 C.1: 히스톤 디아세틸라제 저해에 대한 시험관 내 분석:
HeLa 핵 추출물(공급자: Biomol)을 2×10-8M의 방사성 표지된 펩티드 기질과 함께 60 ㎍㎖로 배양하였다. HDAC 활성을 측정하기 위한 기질로서, 합성 펩티드, 즉 히스톤 H4의 아미노산 14-21을 사용하였다. 기질은 NH2-말단 부분에서 6-아미노헥산산 스페이서로 바이오티닐화되었으며, COOH-말단 부분에서 아미드 그룹에 의해 보호되고, 구체적으로는 리신 16에서 [3H]아세틸화되었다. 기질, 바이오틴-(6-아미노헥사노익)Gly-Ala-([3H]-아세틸-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2)을 pH 7.4에서 25 mM Hepes, 1 M 수크로스, 0.1 ㎎/㎖ BSA 및 0.01% 트리톤 X-100을 함유하는 완충액에 가하였다. 30분 후 탈아세틸화 반응을 HCl 및 아세트산을 첨가하여 종결시켰다(최종 농도 각각 0.035 mM 및 3.8 mM). 반응을 중지시킨 후, 유리3H-아세테이트를 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합하고 원심분리한 후, 상부(유기) 상의수적에서 방사능을 β-카운터로 계수하였다.
각 실험에 대해, 대조군( 화합물 없이 DMSO 및 HeLa 핵 추출물을 함유), 블랭크 배양(DMSO 함유, HeLa 핵 추출물 또는 화합물 없음) 및 샘플(HeLa 핵 추출물 및 DMSO 중에 용해된 화합물 함유)을 병행하여 진행시켰다. 첫번째 경우, 화합물을 10-5M 농도에서 시험하였다. 화합물이 10-5M에서 활성을 보일 때, 화합물을 10-5M 및 10-12M 농도에서 시험하는 농도-반응 곡선을 만들었다. 각각의 시험에서, 블랭크 값을 대조군 및 샘플 값에서 뺏다. 대조군 샘플은 100%의 기질 탈아실화를 나타내었다. 각각의 샘플에 대해 방사능을 대조군의 평균 값의 %로 나타내었다. 적당한 때 IC50-값(대조군의 50%로 대사물질의 양을 감소시키는데 필요한 약물의 농도)을 등급화된 데이터에 대한 프로빗 분석을 이용하여 계산하였다. 여기에서 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50-값의 음의 로그 값)으로 표현된다. 모든 시험 화합물이 10-5M의 시험 농도에서 효소 활성을 나타내었으며, 21개의 화합물이 pIC50≥5를 가졌다(표 F-2 참조).
실시예 C.2: A2780 세포 상에서의 항증식 활성의 측정
시험된 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 추가로 배양 배지에서 희석시켰다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 분석 중에서 0.1%(v/v)를 초과하지 않았다. 대조군은 화합물 없이 DMSO 및 A2780 세포를 함유하였으며, 블랭크는 세포 없이 DMSO를 함유하였다. MTT를 PBS에 5 ㎎/㎖로 용해시켰다. NaOH(1 N)로 pH 10.5로 완충된 0.1 M 글리신 및 0.1 M NaCl을 포함하는 글리신 완충액을 제조하였다(모든 시약은 Merck사로부터 제공).
인간 A2780 난소암 세포(Dr. T. C. Hamilton의 기증[Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA])를 2 mM L-글루타민, 50 ㎍/㎖ 겐타마이신 및 10 % 송아지 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포는 37 ℃에서 습윤한 5% C02대기에서 단일층으로 평상적으로 유지되었다. 세포를 1:40의 분할 비율로 티로신/EDTA 용액을 이용하여 1주에 1회 계대하였다. 모든 배지 및 보충물은 Life Technologies사로부터 얻었다. 젠-프로브 마이코플라스마 조직 배양 키트(Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture kit)(공급자:BioMerieux)를 이용하여 측정된 바, 세포는 마이코플라스마 오염이 없었다. 세포를 NUNCTM96-웰 배양 플레이트(공급자: Life Technologies)에 씨딩하고, 밤새 플라스틱에 부착되도록 하였다. 플레이팅에 사용된 밀도는 총부피 200 ㎕ 배지 내의 웰당 1500개의 세포였다. 플레이트에의 세포 부착 후, 배지를 교환하고 약물 및/또는 용매를 최종 부피 200 ㎕로 가했다. 4 일동안 배양한 후, 배지를 200 ㎕의 신선한 배지로 교체하고, 세포 밀도 및 생존성을 MTT-기초 분석을 사용하여 측정하였다. 각각의 웰에 25 ㎕의 MTT 용액을 가하고 세포를 추가로 2 시간동안 37 ℃에서 배양하였다. 그 후, 배지를 조심스럽게 흡인하고, 청색 MTT-포르마잔 산물을 25 ㎕ 글리신 완충액, 이어서 100 ㎕ DMSO의 첨가에 의해 용해시켰다. 마이크로테스트 플레이트를 10 분동안 마이크로플레이트 진탕기 상에서 혼합하고, 540 ㎚에서 흡광도를 Emax 96-웰 분광광도계(공급자: Sopachem)로 측정하였다. 실험 내에서, 각 실험 조건에 대한 결과는3개의 복제 웰의 평균이다. 최초의 스크리닝 목적을 위해, 화합물을의 단일의 고정된 10-6M에서 시험하였다. 활성 화합물에 대해, 실험은 완전한 농도-반응 곡선을 수립하도록 반복되었다. 각각의 실험에 대해, 대조군(약물 미포함) 및 블랭크 배양(세포 또는 약물 미포함)이 동시에 진행되었다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값으로부터 뺐다. 각각의 샘플에 대해, 세포 성장의 평균 값(흡광도 단위로)을 대조군의 세포 성장에 대한 평균 값의 %로 나타내었다. 적당할 때, IC50-값(대조군의 50%로 세포 성장을 감소시키는데 필요한 약물의 농도)을 등급화된 자료에 대한 프로빗 분석을 이용하여 측정하였다(Finney, D. J., Probit Analyses, 2nd Ed. Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). 여기에서 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50의 음의 로그값)으로 표현된다. 대부분의 시험 화합물이 시험농도 10-6M 에서 세포 활성을 나타내었으며, 9개의 화합물이 pIC50≥5를 가졌다(표 F-2 참조).
실시예 C.3: 수성 배지 내에서의 역학적 용해도
첫번째 희석 단계에서, DMSO(5 mM)에 용해된 활성 화합물의 농축 저장-용액 10 ㎕를 100 ㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4에 가하고, 혼합하였다. 두번째 희석 단계에서는, 첫번째 희석 단계의 수적(20㎕)을 추가로 100 ㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4에 분배하고, 혼합하였다. 최종적으로, 세번째 희석 단계에서는, 두번째 희석 단계의 샘플(20 ㎕)을 추가로 100 ㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4 중에 희석시키고 혼합하였다. 모든 희석은 96-웰 플레이트 내에서 수행되었다. 마지막 희석 단계 후 즉시, 세 개의 연속적 희석 단계의 탁도를 탁도계로 측정하였다. 희석은 우발적인 과실을 배제하기 위해 각각의 화합물에 대해 3회로 행해졌다. 탁도 측정 순위에 기초하여 3 등급으로 서열을 정했다. 높은 용해도를 지닌 화합물은 스코어 3을 얻었으며, 이 화합물에 대한 첫번째 희석액은 맑다. 중간 용해도를 지닌 화합물은 스코어 2를 얻었다. 이 화합물에 대한 첫번째 희석액은 맑지 않고, 세번째 희석액이 맑다. 낮은 용해도를 지닌 화합물은 스코어 1을 얻었으며, 이들 화합물에 대한 첫번째, 두번째 희석물 모두 맑지 않다. 52개의 화합물의 용해도를 측정하였다. 이들 화합물 중 7개가 스코어 3을 보였으며, 2개가 스코어 1을 나타냈다(표 F-2 참조).
실시예 C.4: 평행 인공 막 투과성 분석
저장 샘플(100% DMSO 중의 5 mM 저장 용액 10 ㎕의 수적)을 2 ㎖의 수성 완충액 시스템 pH 4 또는 pH 7.4를 함유하는 딥-웰(deep-well) 또는 프리-믹스 플레이트(Pre-mix plate) 중에서 희석시켰다(PSR4 시스템 용액 농도(pION)).
샘플을 참조 플레이트에 가하기 전에, 150 ㎕의 완충액을 웰에 가하고, 블랭크 UV-측정을 수행했다. 그 후, 완충액을 제거하고, 그 플레이트를 참조 플레이트로 사용하였다. 모든 측정은 UV-내성 플레이트 내에서 수행되었다(공급자: Costar 또는 Greiner).
참조 플레이트의 블랭크 측정 후, 150 ㎕의 희석된 샘플이 참조 플레이트에 가해졌고, 200 ㎕의 희석된 샘플을 공여 플레이트 1에 가하였다. 수용 필터 플레이트 1(공급자: Millipore, type: MAIP N45)을 4 ㎕의 인공막-형성 용액(0.1% 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 함유하는 도테칸 중의 1,2-디올레오일-sn-Glycer-3-포스포콜린)으로 공여 플레이트 1의 상부에 위치되어 "샌드위치"를 형성하였다. 완충액(200 ㎕)을 상부의 수용 웰로 분배하였다. "샌드위치"를 덮개로 덮고, 18시간 동안 암소에서 실온에서 저장하였다.
수용 플레이트 2의 블랭크 측정을 150 ㎕의 완충액을 웰에 첨가하고 UV-측정하여 수행하였다. 수용 플레이트 2의 블랭크 측정 후, 완충액을 제거하고, 150 ㎕의 수용 용액을 수용 필터 플레이트 1에서 수용 플레이트 2로 옮겼다. 그 후 수용 필터 플레이트 1을 "샌드위치"로부터 제거하였다. 공여 플레이트 2의 블랭크 측정 후(상기 참조), 150 ㎕의 공여 용액을 공여 플레이트 1로부터 공여 플레이트 2로 옮겼다. 공여 플레이트 2, 수용 플레이트 2 및 참조 플레이트 웰의 UV 스펙트럼을 조사하였다(SpectraMAX 190으로). 모든 스펙트럼을 가공하여 PSR4p 커맨드 소프트웨어(PSR4p Command Software)로 투과성을 계산하였다. 모든 화합물이 3번 측정되었다. 카밤아제핀, 그리세오풀빈, 아사이클로구아니신, 아테놀올, 푸로세미드, 및 클로로티아지드가 각 실험에서 표준으로서 사용되었다. 화합물들이 낮은 투과성(평균 효과 <0.5×10-6㎝/s; 스코어 1), 중간 투과성(1×10-6㎝/s > 평균 효과 ≥ 0.5×10-6㎝/s; 스코어 2) 또는 높은 투과성( ≥0.5×10-6㎝/s; 스코어 3)을 갖는 3 개의 카테고리로 서열이 정해졌다. 2개의 화합물을 시험하였고 측정된 양 pH 모두에서 단지 스코어 1을 나타내었다.
실시예 C.5: 대사 안정성
조직의 기계적 균질화 후 원심분리적 분리에 의해 Gorrod 등(Xenobiotica 5: 453-462, 1975)에 따라 아-세포 조직 조제물을 제조하였다. 간 조직을 빙냉 0.1 M 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액으로 헹궈 과량의 피를 세척하였다. 그 후, 조직을 물기를 없애 건조시키고, 무게를 재고, 수술용 가위를 사용하여 대충 저몄다. 조직 조각을 테플론 막자를 갖춘 포터-에스(Potter-S(Braun, 이탈리아)) 또는 소발 옴니-믹스 균질화기(Sorvall Omni-Mix homogeniser)를 이용하여, 7 ×10 초간 3-부피의 빙냉 0.1 M 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중에서 균질화시켰다. 모든 경우에서, 용기를 균질화 과정 동안 얼음 안/위에 유지시켰다.
조직 균질액을 9000×g에서 20 분동안 4 ℃에서 소발 원심분리기(Sorvall centrifuge) 또는 베크만 초원심분리기(Beckman Ultracentrifuge)를 사용하여 원심분리하였다. 생성된 상청액을 -80 ℃에 저장하고, 'S9'로 명명한다.
S9 분획을 추가로 100,000×g에서 60 분간(4 ℃) 베크만 초원심분리기를 이용하여 원심분리하였다. 생성된 상청액을 조심스럽게 흡인하고, 수적화하여 '사이토졸(cytosol)'로 명명한다. 펠렛을 본래의 조직 무게 0.5 g당 1 ㎖의 최종 부피로 0.1 M 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중에 재현탁하고 '마이크로좀(microsomes)'으로 명명한다.
모든 아-세포 분획을 나누고, 즉시 액체 질소 중에서 동결하여 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.
시험할 샘플에 대해, 배양 혼합물은 PBS(0.1 M), 화합물(5 uM), 마이크로좀(l ㎎/㎖) 및 NADPH-생성 시스템(0. 8 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.8 mM 마그네슘 클로라이드 및 0.8 유닛의 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제)을 함유하였다. 대조군 샘플은 같은 물질을 함유했으나, 마이크로좀은 열 불활성화된(섭씨 95도에서 10 분간) 마이크로좀에 의해 대체되었다. 대조군 샘플 내에서의 화합물의 회수는 항상 100%였다.
혼합물을 섭씨 37도에서 5 분동안 예비배양하였다. 반응은 시점 0(t = 0)에서 0.8 mM NADP의 첨가에 의해 시작되었으며, 샘플은 15 분(t = 15) 동안 배양되었다. 반응은 2 부피의 DMSO의 첨가에 의해 종결되었다. 그 후 샘플을 10 분간 900 ×g로 원심분리하고, 상청액을 분석 전에 실온에서 24 시간 이하 동안 저장하였다. 모든 분석은 두번 수행되었다. 상청액에 대한 분석은 LC-MS 분석으로 수행되었다. 샘플의 용리는 Xterra MS C18(50×4.6 ㎜, 5 ㎛, Waters, US) 상에서 수행되었다. Alliance 2790(공급자: Waters, US) HPLC 시스템이 사용되었다. 용리는 완충액(H20/아세토니트릴(95/5) 중의 25 mM 암모늄아세테이트(pH 5.2)), 아세토니트릴인용매 B, 메탄올인 용매 C로 2.4 ㎖/분의 유속으로 이루어졌다. 사용된 구배는 유기상 농도를 5 분에 0%에서 50% B 및 50% C, 1 분에 100% B로 선형으로 증가시키고, 유기상의 농도를 추가 1.5분 동안 고정시켰다. 샘플의 총 주입 부피는 25 ㎕였다.
쿼트로(공급자: Micromass, Manchester, UK) 트리플 쿼드루폴 질량 분광계를 설치하고, ESI 소스를 검출기로 사용하였다. 공급(source) 및 분리(desolvation) 온도를 각각 120 및 350 ℃로 설정하고, 질소가 네불리저(nebuliser) 및 건조 가스로 사용되었다. 데이터는 양성 스캔 방식으로 얻었다(단일 이온 반응). 콘 전압(Cone voltage)은 10 V로 설정하고, 체류 시간은 1 초였다.
대사 안정성은 활성 마이크로좀(E(act))의 존재하에 15 분 배양한 후 화합물의 대사 %로 나타내었다(% 대사=100%-((t=15에서 E(act)의 총 이온 흐름(TIC)/t=0에서 E(act)의 TIC)×100). 20 % 미만의 퍼센트 대사를 갖는 화합물은 높은 대사 안정성으로 정의된다. 20 및 70 % 사이의 대사를 갖는 화합물은 중간 안정성으로 정의되며, 70 이상의 대사를 갖는 화합물은 낮은 대사 안정성으로 정의된다. 세 개의 참조 화합물은 대사 안정성 스크리닝이 언제 수행되든지 항상 포함되었다. 베라파밀(Verapamil)이 낮은 대사 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었다(%대사=73%). 시사프리드(Cisapride)가 중간 대사 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었으며(%대사 45%) 및 프로판올이 높은 대사 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었다(25% 대사). 이들 참조 화합물이 대사 안정성 분석을 검증하기 위하여 사용되었다. 하나의 화합물이 시험되었고 20% 미만의 % 대사를 가졌다.
실시예 C.6: p21 유도 능력
하기 프로토콜이 인간 A2780 난소암 세포 내의 p21 단백질 발현 수준을 결정하기 위해 적용되었다. A2780 세포(20000 세포/180 ㎕)가 2 mM L-글루타민, 50 ㎍/㎖ 겐타마이신 및 10 % 소태아혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 중의 96 마이크로웰 플레이트에 씨딩되었다. 세포 용균 24 시간 전에, 화합물을 최종 농도 10-5, 10-6, 10-7및 10-8M로 가했다. 시험된 모든 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 추가로 배양 배지에서 희석하였다. 화합물 추가 24 시간 후, 상청액을 세포로부터 제거했다. 세포를 200 ㎕ 빙냉 PBS로 세척했다. 웰을 흡인하고, 30 ㎕의 용균 완충액(50 mM 트리스. HCl(pH 7.6), 150 mM NaCl, 1 % Nonidet p40 및 10 % 글리세롤)을 가했다. 플레이트를 -70 ℃에서 밤새 배양했다. 적당한 수의 마이크로타이터 웰을 호일 파우치(foil pouch)로부터 제거하고, 빈 웰 홀더(well holder)에 위치시켰다. 작업 용액(working solution)(1×)의 세척 완충액(Wash Buffer)(20× 플레이트 세척 농도: 100 ㎖ 20-배 농축된 용액의 PBS 및 계면활성제, 2% 클로로아세트아미드를 함유)를 준비했다. 동결건조된 p21WAF 표준을 멸균된 H20로 재구성하고, 추가로 샘플 희석액(키트 내에 제공)으로 희석하였으며, 샘플 희석액 중에서 1:4로 희석시켜 샘플을 제조하였다. 샘플(100㎕) 및 p21WAF1 표준(100㎕)을 적당한 웰에 피펫팅하고, 실온에서 2 시간동안 배양했다. 웰을 1× 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 100 ㎕의 검출 항체 시약(바이오틴화된 모노클로날 p21WAF1 항체의 용액)을 각각의웰에 피펫팅했다. 웰을 실온에서 1 시간동안 배양한 후, 1× 세척 완충액으로 3회 세척했다. 400× 포접체(퍼옥시다제 스트렙타비딘 포접체: 400-배 농축 용액)을 희석하고, 100 ㎕의 1× 용액을 웰에 가했다. 웰을 실온에서 30 분간 배양한 후, 1× 세척 완충액으로 3회, 멸균 H2O로 1회 세척했다. 기질 용액(발색 기질)(100 ㎕)을 웰에 가하고, 웰을 어두운 곳에서 30 분동안 실온에서 배양하였다. 정지 용액을 이전에 가한 기질용액과 같은 순서로 각 웰에 가했다. 각 웰에서의 흡광도를 분광광도계 플레이트 리더를 사용하여 450/595 ㎚의 이중 파장에서 측정했다.
각 실험에서, 대조군(약물 불포함) 및 블랭크 배양(세포 또는 약물 불포함) 을 동시에 진행시켰다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 뺐다. 각 샘플에 대하여, p21WAF1 유도에 대한 값(흡광도로)은 대조군에서의 p21WAF1에 대한 값에 대한 퍼센트로 나타냈다. 130% 이상의 퍼센트 유도가 유의한 유도로 정의되었다. 3개의 화합물이 이 분석에서 시험되었다. 2개가 유의한 유도를 보였다.
표 F-2: 표 F-2는 실시예 C.1, C.2 및 C.3에 따라 시험한 화합물의 결과를 나타낸다.
D. 조성물 실시예: 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
100 g의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 570 g의 락토스 및 200 g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ㎖ 물 중의 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체질하고, 건조하여, 다시 체질했다. 그 후 여기에 100 g 미정질 셀룰로스 및 15 g 경화 식물유를 가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축시켜, 각각 10 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅
75 ㎖의 변성 에탄올 중의 10 g 메틸 셀룰로스의 용액에 150 ㎖의 디클로로메탄 중의 5 g의 에틸 셀룰로스를 가했다. 그 후 여기에 75 ㎖의 디클로로메탄 및 2.5 ㎖ 1,2,3-프로판트리올을 가하고, 10 g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시켜 75 ㎖의 디클로로메탄에 녹였다. 후자의 용액을 전자에 가한 후, 2.5 g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ㎖의 농축 발색 현택액을 가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅 장치 내에서 코팅했다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0일 때 직접 결합을 의미하고;
    각각의 Q는 질소 또는이며;
    각각의 X는 질소 또는이고;
    각각의 Y는 질소 또는이며;
    각각의 Z는 질소 또는이고;
    R1은 -C(O)NR5R6, -N(H)C(O)R7, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또 다른 Zn-킬레이팅 그룹이고, 여기에서 R5및 R6은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며; R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬피라지닐, 피리디논, 피롤리디논 또는 메틸이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되고; R8은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이며;
    R3는 수소, C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, -C(O)페닐R9, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아릴아미노설포닐아미노, 아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노C1-6알킬, 아릴아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 트리할로C1-12알킬설포닐, 디(아릴)C1-6알킬카보닐, 티오페닐C1-6알킬카보닐, 피리디닐카보닐 또는 아릴C1-6알킬카보닐이고, 여기에서 각각의 R9는 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, ; 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 또는 모르폴리닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환된 페닐; 티오페닐; 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 모르폴리닐C1-4알킬옥시로 치환된 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
    R3과 R4가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 때, R3과 R4는 함께 화학식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    여기서 R10은 수소 또는 아릴이고;
    R3과 R4가 인접한 탄소 원자 상에 존재할 때, R3과 R4는 함께 화학식 (b-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    상기 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -C(O)NR5R6, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또 다른 Zn-킬레이팅 그룹이고, 여기에서 R5및 R6은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
    R3는 수소, C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, -C(O)페닐R9, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-12알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐 또는 피리디닐카보닐이고, 각각의 R9는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 티오페닐이며;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고;
    각각의 Q는이며;
    R1은 -C(O)NH(OH) 또는 -NHC(O)C1-6알칸디일SH이고;
    R2는 수소 또는 니트로이며;
    R3는 C1-6알킬, 아릴C2-6알켄디일, 푸라닐카보닐, 나프탈레닐카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-12알킬설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 트리할로C1-6알킬설포닐, 디(아릴)C1-6알킬카보닐, 티오페닐C1-6알킬카보닐, 피리디닐카보닐 또는 아릴C1-6알킬카보닐이고;
    R4는 수소이며;
    R3및 R4가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 때 R3과 R4는 함께 R10이 아릴인 화학식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
    R3및 R4가 인접한 탄소 원자 상에 존재할 때 R3과 R4는 함께 화학식 (b-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있는 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    n은 1이고;
    각각의 Q는이며;
    각각의 Z는 질소이고;
    R1은 -C(O)NH(OH)이며;
    R2는 수소이고;
    R3는 나프탈레닐카보닐, C1-12알킬설포닐 또는 디(아릴)C1-6알킬카보닐이며;
    R4는 수소인 화합물.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 화합물 번호 18, 5 및 24로부터 선택되는 화합물:
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 긴밀히 혼합하여, 제7항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  9. 증식성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의화합물의 용도.
  10. 화학식 (Ⅱ)의 중간체를 적당한 산, 예를 들어, 트리플루오로 아세트산(CF3COOH)과 반응시켜 R1이 -C(O)NH(OH)인 화학식 (Ⅰ-a)의 하이드록삼산을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법:
  11. 제1항에서 정의된 표지된 화합물과 HDAC 간의 복합체 형성을 검출하거나 측정하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 HDAC의 검출 또는 동정 방법.
  12. 항암제 및 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 HDAC 저해제의 배합물.
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PA0105 International application

Patent event date: 20040724

Patent event code: PA01051R01D

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