[go: up one dir, main page]

WO1996009073A1 - Assemblage polymere medicamenteux biodegradable a structure supermoleculaire - Google Patents

Assemblage polymere medicamenteux biodegradable a structure supermoleculaire Download PDF

Info

Publication number
WO1996009073A1
WO1996009073A1 PCT/JP1995/000909 JP9500909W WO9609073A1 WO 1996009073 A1 WO1996009073 A1 WO 1996009073A1 JP 9500909 W JP9500909 W JP 9500909W WO 9609073 A1 WO9609073 A1 WO 9609073A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
biodegradable
polymer
cyclodextrin
supramolecular structure
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/000909
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhiko Yui
Original Assignee
Nobuhiko Yui
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nobuhiko Yui filed Critical Nobuhiko Yui
Priority to US08/637,733 priority Critical patent/US5855900A/en
Priority to DE69521491T priority patent/DE69521491T2/de
Priority to AU24199/95A priority patent/AU2419995A/en
Priority to AT95918178T priority patent/ATE202486T1/de
Priority to EP95918178A priority patent/EP0730869B1/en
Publication of WO1996009073A1 publication Critical patent/WO1996009073A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to a biodegradable biopolymer assembly having a supramolecular structure having a property of being degraded by the action of an enzyme present in a living body.
  • Biodegradable polymers that have been used in the past include hydrophiles designed to efficiently transport drugs into cells and tissues that carry the drug by covalent and ionic bonds.
  • hydrophiles designed to efficiently transport drugs into cells and tissues that carry the drug by covalent and ionic bonds.
  • Hydrophobic polymer materials that release a hydrophilic polymer or a drug dissolved or dispersed in a material slowly by biodegradation of the material are studied and known.
  • the former case it is designed so that when administered in vivo, the drugs linked to the polymer chains are individually released due to enzymatic degradation in the target cells or tissues. Therefore, improving the loading rate of the drug on the polymer, improving the stability of the drug, and acquiring the target directivity of the drug are issues.
  • the solubility of the polymer chain itself decreases when the amount of drug bound is increased.
  • the approach of the enzyme to the decomposable group was sterically hindered, and the biodegradability was substantially reduced.
  • the drug diffusion in the material is controlled to avoid drug leakage during non-decomposition, and the biodegradability of the material is controlled to prevent hydrolysis of the material.
  • Limited to the surface was essential.
  • biodegradation of materials is due to enzymatic or non-enzymatic hydrolysis, so from the standpoint of controlling the rate of water penetration into the material and the rate of hydrolysis, As a result, the material itself was made hydrophobic to limit the rate of water intrusion, and the hydrolysis rate of the biodegradable group was increased to increase the decomposition rate. This has resulted in reduced storage stability of the drug product and reduced biocompatibility of the material, which has led to restrictions on commercialization and application sites.
  • the present invention has been made in view of the problems of the conventional biodegradable polymer, and therefore, can efficiently and stably deliver a large amount of a drug to a release site, and can transfer a drug into a cell or a cell during a disease. It is an object of the present invention to provide a biodegradable drug-polymer assembly having a supramolecular structure designed to be released in a non-linear (pulsed) manner in tissue. Disclosure of the invention
  • the drug is retained by forming a polymer aggregate rather than dissolving or dispersing it in the material linked to the polymer chain.
  • the feature is that.
  • a plurality of drug-bonded cyclic compounds in which a drug is bound to ⁇ , ⁇ , arcyclodextrin, a linear polymer compound penetrating the cavity of the cyclic compound, and two ends of the linear polymer compound.
  • This object is achieved by a biodegradable pharmaceutical polymer assembly having a supramolecular structure consisting of a bonded biodegradable site.
  • Examples of a plurality of drug-bonded cyclic compounds in which a drug is bonded to ⁇ , ⁇ , ⁇ -cyclodextrin include mitomycin C-cyclodextrin conjugate, and a conjugate of a relatively small molecular weight peptide drug and cyclodextrin. Conceivable.
  • Polyethylene glycol polypropylene glycol, polyisobutylene, polymethyl vinyl ether
  • the average molecular weight of polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyisobutylene or their block copolymer is from 200 to 500, preferably from 400 to 2000.
  • the biodegradable site to be bonded to both ends of the linear polymer compound has a repeating unit of 1 to 5, and its constituent amino acids are alanine, palin, leucine, isoguchi isine, methionine, bromoline, and feline.
  • An oligopeptide chain consisting of one or more of lualanine, tributofan, aspartic acid, glutamic acid, glycine, serine, threonine, tyrosine, cystine, lysine, arginine, histidine, or a repeating unit having 1 to 5; It is preferable to use a site having an oligosaccharide chain composed of dextran, hyaluronic acid, chitin, chitosan, alginic acid, chondroitin sulfate, starch, and pullulan as the polysaccharide.
  • the drug to be bound to cyclodextrin is desirably composed of a single-chain ester bond or urethane bond which is hardly subject to enzymatic degradation due to steric hindrance.
  • Drugs that bind to cyclodextrin include dipeptide drugs and mitomycin C. /
  • the biodegradable pharmaceutical polymer aggregate according to the present invention allows the drug to be retained by the formation of the polymer aggregate, instead of being dissolved or dispersed in the material bound to the polymer chain.
  • the feature is that. Therefore, in the biodegradable drug-polymer assembly according to the present invention, the drug release is not determined by the individual degradation of the drug-polymer bond, but rather by one site of the biodegradable drug-polymer assembly. It is controlled by dissociation of the whole reassembly by in vivo degradation of.
  • the carried drug does not bind to the polymer chain in any way, so the drug can be released at once by decomposition at the degradable site of the aggregate, and the drug can be concentrated only at the time of disease It is possible to release it. Furthermore, by controlling the rate of degradation of the biodegradable site, the rate of desorption of the drug site from the aggregate, and the amount of drug retained by the aggregate, a non-linear (pulse-type) drug release characteristic is created. Can be.
  • the polymer assembly of the present invention has the advantage that it can independently solve the problem of a decrease in the solubility of the polymer chain due to the binding of the drug, the selection of the binding mode of the drug, and the design of the biodegradation site. Having.
  • the biodegradable site at the terminal of the biodegradable drug-polymer assembly according to the present invention can be bridged with a suitable bridging agent or the like to form a hydrophilic gel (hide mouth gel). There is no drug leakage at the time of degradation, resulting in drug release in response to truly degradation.
  • Fig. 1 is a graph showing the results of gel permeation chromatography analysis of a biodegradable polymer having a supramolecular structure.
  • Fig. 2 is a graph showing ⁇ - released from the biodegradable polymer having a supramolecular structure.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the cyclodextrin conjugate and time, and FIG. 3 is a schematic diagram showing the relationship between the release of a drug from a biodegradable polymer having a supramolecular structure.
  • N-terminal protected L-phenylalanine ZL-Phe
  • DMF dimethylformamide
  • triethylamine 3.72 mmol
  • -ethyl-3-hydrochloride was added.
  • a mouth taxane ′ dimethylformaldehyde suspension (0.169 nimo 1) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 days.
  • the obtained synthesized product was purified by gel permeation chromatography (GPC) using dimethyl sulfoxide as a solvent and Sephadex G-25 as a carrier.
  • GPC gel permeation chromatography
  • the purified GPC of biodegradable polymer macromolecules shows that both the raw material, polyethylene glycol-l-BA, and the conjugate of drug and 1-cyclodextrin (hereinafter referred to as ⁇ -CD) can be used.
  • ⁇ -CD conjugate of drug and 1-cyclodextrin
  • the purified L-Phe-mouth taxane was dissolved in papain buffer solution (5 mM citrate, 58 mM Na 2 HP 0,2 mM EDTA, 10 mM mercaptoethanol, pH 7.1) (20 units / ml), and Owt.%), 37 (equivalent to body temperature).
  • the biodegradable biopolymer assembly having a supramolecular structure according to the present invention is non-linear when the polymer macromolecule reaches a target site in accordance with the type of enzyme present in the living body. Since it is possible to release (pulse type) drugs, it is possible to create a drug administration program, which was impossible with the conventional technology, by material design. In other words, a so-called pharmacodynamic drug treatment method is possible, in which the required drug dose is controlled in consideration of not only the degree of the disease but also in vivo fluctuations such as the drug sensitivity rhythm of the living body. .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体 技術分野
本発明は、 生体内に存在する酵素の働きにょリ高分子集合体結合が、 分解され る性質を持った超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体に関するものである。 背景技術
従来よリ使用されている生体內分解性高分子としては、 薬物を共有結合ゃィォ ン結合で担持させた細胞や組織内に薬物を効果的に運搬するように設計された親 水性♦水溶性高分子や、 材料中に溶解或いは分散させた薬物を材料の生体内分解 によリ徐放する疎水性高分子材料が研究され知られている。 しかしながら前者の場合は、 生体内に投与した場合に、 目的とする細胞や組織 内での酵素分解等によリ、 高分子鎖に結合させた薬物が個々に離脱するように設 計されているために高分子への薬物の担持率向上や薬物の安定性改善、 薬物の標 的指向性獲得が課題とされており、 薬物結合量を増加させた場合に高分子鎖自身 の溶解性が低下したリ、 酵素の分解性基への接近が立体的に障害されて生体内分 解性が事実上低下していた。 一方薬物と高分子鎖との結合においては、 合成上容 易であり、 かつ薬物の失活しない方法を選択することが望まれるが、 そうした結 合様式においては、 適切な生体内分解性が必要とされる。 そのため高分子医薬に おいては、 薬物と高分子との結合方法の選択に多くの設計上の問題点を抱えてい た。 後者の場合は、 材料自身の分解によつて材料中に溶解類は分散した薬物が放出 されるように設計されている。 ここでは分解律速な薬物放出性を獲得するには材 料中の薬物拡散を制御して非分解時の薬物漏出を回避すると共に、 材料の生体內 分解性を制御して、 材料の加水分解を表面に限定することが不可欠であった。 通常、 材料の生体内分解は酵素的あるいは非酵素的加水分解によっているので、 材料中への水の侵入速度と加水分解速度とを制御する立場から、 結果として材料 として材料自身を疎水性にして水の侵入速度を制限すると共に生体内分解性基の 加水分解性を高く して分解速度を上げざるを得なかった。 このことは、 製剤とし ての保存安定性の低下や材料の生体適合性の低下をもたらし、 製品化や適用部位 に制限をもたらすこととなつていた。
このように従来技術では薬物と高分子鎖との結合の分解 ·解離性あるいは材料 からの薬物放出性を必要な時に必要な部位で必要な量のみに制御することは事実 上不可能であった。 こうした背景のもとに、 広範囲に適用できる新規な薬物担体 として、 薬物担持量及び薬物放出特性を任意に設定できる水溶性の高い高分子や、 疾患時の特異的な生体内分解に応答して薬物を放出する親水性ゲル （ヒ ドロゲル） の設計が強く望まれていた。 そこで本発明は、 かかる従来の生体内分解性高分子の問題点に鑑みなされたも ので、 放出部位まで多量の薬物を高効率かつ安定に運搬することができ、 疾患時 に薬物を細胞内あるいは組織内で非線形 （パルス形） に放出できるように設計さ れた超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体を提供することを目的とする。 発明の開示
従来の薬物結合高分子や薬物徐放材料とは異なリ、 薬物が高分子鎖に結合した リ材料中に溶解あるいは分散していろのではなく、 薬物を高分子集合体の形成に よって保持させていることが特徴である。
すなわち薬物を α， β , アーシクロデキストリンと結合させた複数の薬物結合 環状化合物と、 該環状化合物の空洞を貫通させた直鎖状高分子化合物と、 この直 鎖状高分子化合物の両端部に結合させた生体内分解性部位とからなる超分子構造 の生体內分解性医薬高分子集合体により本目的を達成する。
薬物を α， β， γ—シクロデキストリンと結合させた複数の薬物結合環状化合 物としては、 マイ トマイシン Cーシクロデキス トリン結合体、 分子量の比較的小 さいべプチド性医薬品とシクロデキストリンの結合体等が考えられる。
また、 医薬品と結合体を形成するひ， i3又は y—シクロデキス卜リンとこれら のシクロデキストリンの空隙を貫通するポリマーとの関係は、 既に大阪大学の原 O 96/09073
3
田博士の研究 （表面談話会 ' コロイ ド懇話会 1994年 Vo l . 32Νο· 2) によリ、 以下の ようなポリマーが貫通可能であることが指摘されている。
1 ) ひーシクロデキス トリンの場合
ポリエチレングリコール
2 ) i3—シクロデキス トリンの場合
ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ポリイソブチレン
3 ) γ—シクロディス ト リンの場合
ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ポリイソブチレン、 ポリメチルビ二ルエーテル
そして、 末端にかさ高い基例えば 2， 4-ジニトロフエニル基、 3，6-ジニトロベン ゾィル基が結合していると貫通しえないので、 末端にはメチル基、 メ トキシ基、 アミン基等の小さな官能基を結合させたものを用いる。
尚、 ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ポリイソブチレン あるいはこれらのプロック共重合体の平均分子量が 2 0 0〜5 0 0 0で、 望まし くは 4 0 0〜2 0 0 0である。 直鎖状高分子化合物の両端部に結合させる生体內分解性部位としては、 搡返し 単位が 1〜5であり、 構成アミノ酸としてァラニン、 パリン、 ロイシン、 イソ口 イシン、 メチォニン、 ブロ リン、 フエ二ルァラニン、 トリブトファン、 ァスパラ ギン酸、 グルタミン酸、 グリシン、 セリン、 スレオニン、 チロシン、 システィン、 リシン、 アルギニン、 ヒスチジンのいずれか単独若しくは複数からなるオリゴぺ プチド鎖、 あるいは繰返し単位が 1〜5であリ、 構成多糖としてデキス トラン、 ヒアルロン酸、 キチン、 キトサン、 アルギン酸、 コンドロイチン硫酸、 デンプン、 プルランからなるオリゴ糖鎖を有する部位を用いるのが好ましい。
シクロデキストリンに結合させる薬物は、 立体障害にょリ酵素分解を受けにく い単鎖のエステル結合又はウレタン結合で構成することが望ましい。
シクロデキストリンと結合させる薬物は、 ぺブチド性医薬品やマイ トマィシン C等がある。 /
4
本発明にかかる生体内分解性医薬高分子集合体は、 薬物が高分子鎖に結合した リ材料中に溶解あるいは分散しているのではなく、 薬物を高分子集合体の形成に よリ保持させているのが特徴である。 そのため本発明にかかる生体内分解性医薬 高分子集合体では、 薬物放出性は薬物一高分子結合の個々の分解によリなされる のではなく、 生体内分解性医薬高分子集合体の一部位の生体内分解によリ集合体 全体の解離によって制御している。 すなわち、 担持された薬物は高分子鎖とはい かなる結合もしていないので、 集合体の分解性部位での分解によリ薬物を一時に 放出させることもでき、 疾患時のみに薬物を集中的に放出させることが可能であ る。 更には生体内分解性部位の分解速度と薬物部位の集合体からの脱離速度及び 集合体当たリの薬物保持量とを制御することにより非線形 （パルス型） な薬物放 出特性を作り出すことができる。
さらに本発明の高分子集合体は、 薬物の結合による高分子鎖の溶解性の低下の 問題や、 薬物の結合様式の選択や、 生体内分解部位の設計をそれぞれ独立に解決 することができる利点を有する。 また本発明にかかる生体内分解性医薬高分子集 合体末端の生体内分解部位を適当な架橘剤等により架橘させて親水性ゲル （ヒド 口ゲル） にすることが可能でぁリ、 非分解時の薬物漏出のない真に分解に応答し た薬物放出となる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 超分子構造の生体內分解性高分子のゲル浸透クロマトグラフィー分 析結果を示すグラフでぁリ、 第 2図は超分子構造の生体內分解性高分子から放出 される α—シクロデキストリン結合体と時間の関係を示すグラフであり、 第 3図 は超分子構造の生体内分解性高分子から医薬品が放出される関係を表した模式図 である。
発明を実施するための最良の状態
本発明を以下に実施例に従って詳細に説明する。
実施例一 1
以下に示す工程 A〜 Dを経て本発明の実施例を作成した。
A) 口タキサンの調整 医薬品 （マイ トマイシン C) とひーシクロデキス ト リンの結合体の飽和水溶液 中に両末端ァミンのポリエチレングリコール （P EG— BA、 Mn = 1 200) 水溶液 （10wし％) を滴下 ·撹拌し、 白色沈殿物を得た （口タキサン） 。
B) 口タキサン両末端への L-Phe導入
過剰量の N末端保護 L-フエ二ルァラニン （Z-L-Phe) (3.38mmol) をジメチル ホルムアミ ド （DMF) 中に溶解し、 ト リェチルァミン （3.72mmol) 、 塩酸-ェ チル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド （3.72mmol) を加え 0°Cで 6時間撹拌した後に、 口タキサン ' ジメチルホルムアルデヒ ド懸濁液 （0.169nimo 1) を加えて室温にて 2日間反応させた。
C) Z-L-Phe口タキサンからの保護基 （Z基） の除去
次に合成物両末端の Z基を除去するために、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 中に反応混合物 （2nimol) とパラジウム一カーボン （10wし％) とを加え、 水素雰 囲気下で接触還元を行つた。 反応は Ba (OH) 2の滞リの消失をもつて終了した。
D) L-Phe -口タキサンの精製
得られた合成物は、 溶媒にジメチルスルホキシド、 担体にセフアデックス G-25 (Shephadex G - 25)を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（G PC)によリ精製した。
E— 1 ) 構造の確認
得られた精製物の構造について赤外線分光分析 U R) 及び核磁気共鳴 （炭素 及び水素） （NMR) 測定にょリ確認した。
E- 2) 結果及び考察
その結果精製した生体内分解性医薬高分子集合体の G PCでは、 原料であるポ リエチレングリコ一ルー BA、 医薬品とひ一シクロデキス トリンの結合体 （以下 α— CDと呼ぶ） のいずれよリも高分子量側に新たなピークが認められた （第 1 図参照） 。
この時の赤外線分光分析 （ I R) 及び核磁気共鳴 （炭素及び水素） （NMR) の測定結果と併せ設計通リの超分子構造高分子 （L-Phe-口タキサン） の合成を確
&、した o
F- 1 ) 生体內分解性の分折
精製された L-Phe-口タキサンをパパイン緩衝溶液 （5mMクェン酸、 58mMの Na2HP 0,, 2mMEDTA、 lOmMのメルカプトエタノール、 pH7.1) (20uni t/ml)中に溶解し、 （2 Owt.%), 37で（体温相当）にて撹拌した。 パパインによる口タキサン末端ペプチド 基の酵素分解挙動の解析は G PCによリ行い、 薬物一ひ —シクロデキストリン結 合体の放出挙動の解析は、 1-ァニリノ- 8-ナフタレンスルホン酸（AN S) の螢光 強度測定 (EX=350.0nm、 Em=500.0nm)によリ行った。
F- 2) 結果及び考察
次にこの L-Phe-口タキサンの末端べプチド基の酵素による分解とそれに伴う α - C D放出とを検討したところ、 パパイン分解開始後 1 0時間経過後の G P Cに おける L-Phe-口タキサンのピークが低分子量側へシフトしていた。 この時 ANS の螢光強度変化による解離ひ一 C Dの濃度を測定したところ、 分解開始約 5時間 後にはひ一 CDの濃度がほぼ一定になり、 超分了-構造高分子からのひ — CDの放 出が確認された （第 2図） 。
さらにパパイン非存在下で同様の実験を行ったところ、 AN S螢光が見られな かった （第 2図） 。 これらのことから合成した生体内分解性医薬高分子集合体は、 その特有の超分子構造にょリ α— CDを保持してぉリ、 パパイン （酵素） により 末端 L-Phe基の分解に応じてポリエチレングリコール（P EG)に貫通していたひ 一 CDが脱離 ·放出されたものと推定できる。 実施例一 2
まず生体（消火器系）内には分解酵素として、 各部位毎に以下のようなものが存 在する。 P95/009
7
a ) 口腔内
ひーァミラ一ゼ、 リンガル リパーゼ
b ) 胃
ペプシン、 ガス ト リ ック アミラーゼ、 ガス ト リ ック リパーゼ
c ) 小腸
1 ) 赚
チモトリブシン、 トリブシン、 パンクレアティック エラスターゼ、 カノレボ キシぺプチターゼ A、 カルボキシぺプチターゼ8、 ひ 一アミラーゼ、 パンクレ ァティック リパーゼ、 コレステロール エステラーゼ、 フォスフォリパーゼ A2
2 ) JBij子緑面（Br us h bo r de r bound)
α—リ ミッ ト デキス トリナーゼ、 マルターゼ、 ラクタ一ゼ、 スクラーゼ、 ァ ミノオリゴぺプチダーゼ、 ァミノぺプチダーゼ、 デイべプチダーゼ I、 ディぺブ チダーゼ I Iし デイべプチジル アミノぺプチダ一ゼ IV
3 ) 粘膜細胞質内
ジぺブチダーゼ、 ァミノ トリべプチダーゼ、 ブロライン ジぺプチダーゼ d ) 結腸
)3—グルクロニダーゼ、 一ガラク トシダーゼ、 ）3—ダルコシダーゼ、 デキス トラナーゼ、 ユーリアーゼ、 ァゾレダクターゼ、 コラノィルグリシン ヒ ドラ一 ゼ、 ヒ ドロキシーステロイ ド、 ヒ ドロキシコラノィルーデヒ ドロキシラーゼ、 ォ キシドーリダクダーゼ これらの酵素のいずれかによリ分解可能で、 かつポリエチレングリコールと末 端で結合可能な部位として検討したところ、 繰返し単位が 1〜5であリ、 構成ァ ミノ酸としてァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 メチォニン、 ブロ リ ン、 フエ二ルァラニン、 トリプトファン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 グリ シン、 セリン、 スレオニン、 チロシン、 システィン、 リシン、 アルギニン、 ヒス チジンのいずれか単独若しくは複数からなるオリゴぺプチド鎖、 あるいは繰返し 単位が 1〜5であり、 構成多糖としてデキストラン、 ヒアルロン酸、 キチン、 キ トサン アルギン酸、 コンドロイチン硫酸、 デンプン、 プルランからなるオリゴ 糖鎖であることを見出した 以上のことから本発明の生体内分解性医薬高分子集合体は、 前述実施例で鋭意 検討したことを踏まえて
( 1 ) 医薬品との結合体の形成が可能なシクロデキス ト リンの種類 （ひ， β , y ) の選択、
( 2 ) そのシクロデキストリン結合体の空洞を貫通する直鎖状高分子の選択及び
( 3 ) 治療を目的とする生体内に存在する酵素による分解可能性を有すると共に 前記使用するシクロデキストリン結合体の直鎖状高分子からに脱離を防ぐこと が可能な末端部位を選択
することにより、 適材適所の超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体を製 造することができる。 産業上の利用可能性
以上述べたように本発明にかかる超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体 は、 生体内に存在する酵素の種類に併せて医薬高分子集合体が目的とする部位に 到達した時に非線形 （パルス型） の薬物放出することができるので、 従来技術で は不可能であった薬物の投与プログラムの作成が、 材料設計によリ可能となる。 すなわち、 疾患の程度だけでなく、 生体の薬物感受性リズム等の体内変動を予 め考慮した上で、 必要とされる薬物投与量を制御した、 いわゆる時間薬理学的薬 物治療法が可能となる。
その結果、 糖尿病や喘息、 慢性関節リュウマチなど現在より効果的な治療法が 期待されている各種の慢性疾患に対して有効な薬物治療が可能となる。

Claims

請求の範囲 請求項 1 薬物を a， j3又は γ—シクロデキス トリンと結合させた複数の薬物 結合環状化合物と、 該環状化合物の空洞を貫通させた直鎖状高分子化合物と、 こ の直鎖状高分子化合物の両端部に結合させた生体内分解性部位とからなる超分子 構造の生体内分解性医薬高分子集合体。 請求項 2 環状化合物の空洞を貫通させる直鎖状高分子化合物が、 ポリエチレ ングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ポリイソブチレンあるいはこれらの プロック共重合体からなることを特徴とする請求項 1記載の超分子構造の生体内 分解性医薬高分子集合体。 請求項 3 直鎖状高分子化合物の両端部に結合させる生体内分解性部位が、 橾 返し単位が 1〜5であり、 構成アミノ酸としてァラニン、 パリン、 ロイシン、 ィ ソロイシン、 メチォニン、 プロリン、 フエュルァラニン、 トリブトファン、 ァス パラギン酸、 グルタミン酸、 グリシン、 セリン、 スレオニン、 チロシン、 システ イン、 リシン、 アルギニン、 ヒスチジンのいずれか単独若しくは複数からなるォ リゴペプチド鎖、 あるいは繰返し単位が 1〜5であリ、 構成多糖としてデキス ト ラン、 ヒアルロン酸、 キチン、 キトサン、 アルギン酸、 コンドロイチン硫酸、 デ ンブン、 ブルランからなるオリゴ糖鎖を有する請求項 1記載の超分子構造の生体 内分解性医薬高分子集合体。 請求項 4 ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ポリイソブ チレンあるいはこれらのプロック共重合体の平均分子量が 2 0 0〜5 0 0 0で、 望ましくは 4 0 0〜 2 0 0 0である請求項 2記載の超分子構造の生体内分解性医 薬高分子集合体。 請求項 5 薬物とシクロデキス 卜リンとの結合が、 立体障害にょリ酵素分解を 受けにくい単鎖のエステル結合又はウレタン結合で構成されていることを特徵と する請求項 1記載の超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体。 請求項 6 シクロデキストリンと結合させる薬物がぺプチド性医薬品である請 求項 1記載の超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体。
PCT/JP1995/000909 1994-09-24 1995-05-12 Assemblage polymere medicamenteux biodegradable a structure supermoleculaire WO1996009073A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/637,733 US5855900A (en) 1994-09-24 1995-05-12 Supramolecular-structured biodegradable polymeric assembly for drug delivery
DE69521491T DE69521491T2 (de) 1994-09-24 1995-05-12 Biodegradierbare medizinische polymer-anordnung mit supermolekularer-struktur
AU24199/95A AU2419995A (en) 1994-09-24 1995-05-12 Biodegradable medicinal polymer assembly with supermolecular structure
AT95918178T ATE202486T1 (de) 1994-09-24 1995-05-12 Biodegradierbare medizinische polymer-anordnung mit supermolekularer-struktur
EP95918178A EP0730869B1 (en) 1994-09-24 1995-05-12 Biodegradable medicinal polymer assembly with supermolecular structure

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6/254872 1994-09-24
JP25487294A JP3699141B2 (ja) 1994-09-24 1994-09-24 超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体及びその調製方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996009073A1 true WO1996009073A1 (fr) 1996-03-28

Family

ID=17271012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/000909 WO1996009073A1 (fr) 1994-09-24 1995-05-12 Assemblage polymere medicamenteux biodegradable a structure supermoleculaire

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5855900A (ja)
EP (1) EP0730869B1 (ja)
JP (1) JP3699141B2 (ja)
KR (1) KR100387428B1 (ja)
CN (1) CN1135720A (ja)
AT (1) ATE202486T1 (ja)
AU (1) AU2419995A (ja)
CA (1) CA2176383A1 (ja)
DE (1) DE69521491T2 (ja)
WO (1) WO1996009073A1 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037387A (en) * 1997-05-08 2000-03-14 Japan Advanced Institute Of Science And Technology, Hokuriku Blood-compatible material of a supramolecular structure
WO2000033885A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 California Institute Of Technology Supramolecular complexes containing therapeutic agents
WO2002002159A1 (fr) * 2000-07-03 2002-01-10 Japan Tissue Engineering Co., Ltd. Materiaux de base pour regeneration de tissus, materiaux de transplantation, et procede de fabrication
US6509323B1 (en) 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US6884789B2 (en) 1998-07-01 2005-04-26 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US7018609B2 (en) 2000-12-19 2006-03-28 California Institute Of Technology Compositions containing inclusion complexes
US7375096B1 (en) 1998-12-04 2008-05-20 California Institute Of Technology Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network
US8252276B2 (en) 2002-09-06 2012-08-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8357377B2 (en) 2002-10-09 2013-01-22 Suzie Hwang Pun Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto
US8497365B2 (en) 2007-01-24 2013-07-30 Mark E. Davis Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US11464871B2 (en) 2012-10-02 2022-10-11 Novartis Ag Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629494A1 (de) * 1996-07-09 1998-01-15 Schering Ag Pseudopolyrotaxane
US6730735B2 (en) * 1997-07-03 2004-05-04 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Conjugate of polyethylene glycol and chitosan
US6113880A (en) * 1997-12-17 2000-09-05 Schering Aktiengesellschaft Polyrotaxane derivatives for x-ray and nuclear magnetic resonance imaging
SG98393A1 (en) * 2000-05-19 2003-09-19 Inst Materials Research & Eng Injectable drug delivery systems with cyclodextrin-polymer based hydrogels
GB0018072D0 (en) * 2000-07-25 2000-09-13 Smith & Nephew Biodegradable supramolecular assemblies
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
US7141540B2 (en) 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
WO2003068941A2 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Duke University Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides
US20040162275A1 (en) * 2002-02-27 2004-08-19 Nobuhiko Yui Multivalently interactive molecular assembly, capturing agent, drug carrier, calcium chelating agent, and drug enhancer
US20030171573A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-11 Nobuhiko Yui Multivalently interactive molecular assembly, capturing agent, drug carrier, calcium chelating agent, and drug enhancer
CA2500661A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Chiron Corporation Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same
JP5070671B2 (ja) * 2003-04-25 2012-11-14 東レ株式会社 親水性材料およびその製造方法
US20070027075A1 (en) * 2003-06-09 2007-02-01 Smithrud David B Compositions and methods for targeted drug delivery
JP4747256B2 (ja) * 2003-11-04 2011-08-17 Ｊｎｃ株式会社 複合刺激応答材料
US20050118124A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-02 Reinhart Gale M. Compositions for treating keratinous surfaces
EP1844763B2 (en) 2005-01-31 2022-09-07 BioSerenTach Co., Ltd. Percutaneously absorbable preparation, percutaneously absorbable preparation holding sheet, and percutaneously absorbable preparation holding equipment
SG124419A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-30 Agency Science Tech & Res Polycations capable of forming complexes with nucleic acids
ES2277743B2 (es) 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
EP1940391A4 (en) * 2005-08-05 2010-01-20 Orbus Pharma Inc STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH EXTENDED RELEASE WITH AN HMG COA REDUCTASE INHIBITOR
JP4521875B2 (ja) * 2005-08-31 2010-08-11 日産自動車株式会社 疎水性修飾ポリロタキサン
US20080026040A1 (en) * 2006-07-31 2008-01-31 Isaac Farr Active agent-releasing dosage forms
US20080026062A1 (en) * 2006-07-31 2008-01-31 Isaac Farr Pharmaceutical compositions including nano-sized active agent
KR100793268B1 (ko) 2006-10-02 2008-01-10 부산대학교 산학협력단 복합체의 제조방법
US20110200525A1 (en) * 2008-10-09 2011-08-18 Patz Jr Edward F Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer
US20100168044A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Devesh Kumar Misra Superparamagnetic nanoparticle encapsulated with stimuli responsive polymer for drug delivery
US8518405B2 (en) 2009-10-08 2013-08-27 The University Of North Carolina At Charlotte Tumor specific antibodies and uses therefor
JP6220126B2 (ja) * 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
AU2011255647A1 (en) * 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
PH12013501242B1 (en) 2010-12-14 2019-01-30 Dso Nat Laboratories Human monoclonal antibody with specificity for dengue virus serotype 1 e protein and uses thereof
KR101817379B1 (ko) 2010-12-16 2018-01-11 스미또모 세이까 가부시키가이샤 유사 폴리로탁산의 제조 방법
CA2821879C (en) * 2010-12-16 2018-07-10 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Method for producing refined polyrotaxane
WO2012081430A1 (ja) 2010-12-16 2012-06-21 住友精化株式会社 擬ポリロタキサンの製造方法
KR101840504B1 (ko) 2010-12-16 2018-03-20 스미또모 세이까 가부시키가이샤 유사 폴리로탁산 수성 분산체의 제조 방법
CA2829862C (en) * 2011-03-14 2017-10-24 Advanced Softmaterials Inc PROCESS FOR THE PRODUCTION OF POWDERED HYDROPHILIC MODIFIED POLYROTAXANE
CN103415537B (zh) * 2011-03-14 2016-06-22 住友精化株式会社 亲水性改性聚轮烷的制造方法
JP6013319B2 (ja) * 2011-03-14 2016-10-25 住友精化株式会社 ポリロタキサン組成物
WO2013147300A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 宇部興産株式会社 ヒドロキシアルキル化ポリロタキサンの製造方法
WO2015183346A2 (en) 2014-01-31 2015-12-03 Washington University Imaging and treatment of pathophysiologic conditions by cerenkov radiation
US9974870B2 (en) 2014-06-09 2018-05-22 Washington University Compositions and methods for treatment and imaging using nanoparticles
WO2016006413A1 (ja) * 2014-07-08 2016-01-14 国立大学法人大阪大学 自己修復性を有する高分子材料及びその製造方法
WO2016014839A2 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions related to antibody fragments that bind to tumor-associated glycoprotein 72 (tag-72)
WO2016014939A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
US10653798B2 (en) 2015-06-04 2020-05-19 University Of Florida Research Foundation, Inc. Electroactive supramolecular polymeric assemblies, methods of making electroactive supramolecular polymeric assemblies, and method of using electroactive supramolecular polymeric assemblies
CA2998132A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Nascent Biotech, Inc. Enhanced delivery of drugs to the brain
US11788091B2 (en) 2019-08-21 2023-10-17 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth
US12319967B2 (en) 2019-08-21 2025-06-03 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth
JP7630158B2 (ja) * 2020-02-20 2025-02-17 国立大学法人 東京大学 ポリマー－環状分子構造体及びその製造方法
EP4356929A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-24 Universität Rostock Antifibrotic formulation for ophthalmic treatment

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6089418A (ja) * 1983-10-20 1985-05-20 Sumitomo Chem Co Ltd 徐放性制癌剤
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162430A (en) * 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6089418A (ja) * 1983-10-20 1985-05-20 Sumitomo Chem Co Ltd 徐放性制癌剤
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037387A (en) * 1997-05-08 2000-03-14 Japan Advanced Institute Of Science And Technology, Hokuriku Blood-compatible material of a supramolecular structure
CN1090202C (zh) * 1997-05-08 2002-09-04 北陆先端科学技术大学院大学长 一种超分子结构的血小板代谢抑制剂
US6884789B2 (en) 1998-07-01 2005-04-26 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US7091192B1 (en) 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US6509323B1 (en) 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US7375096B1 (en) 1998-12-04 2008-05-20 California Institute Of Technology Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network
WO2000033885A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 California Institute Of Technology Supramolecular complexes containing therapeutic agents
WO2002002159A1 (fr) * 2000-07-03 2002-01-10 Japan Tissue Engineering Co., Ltd. Materiaux de base pour regeneration de tissus, materiaux de transplantation, et procede de fabrication
US7018609B2 (en) 2000-12-19 2006-03-28 California Institute Of Technology Compositions containing inclusion complexes
US7166302B2 (en) 2000-12-19 2007-01-23 California Institute Of Technology Complexing agents for compositions containing inclusion complexes
US8277846B2 (en) 2000-12-19 2012-10-02 California Institute Of Technology Complexing agents for compositions containing inclusion complexes
US7807198B2 (en) 2000-12-19 2010-10-05 California Institute Of Technology Compositions containing inclusion complexes
US7968123B2 (en) 2000-12-19 2011-06-28 California Institute Of Technology Complexing agents for compositions containing inclusion complexes
US8092833B2 (en) 2000-12-19 2012-01-10 California Institute Of Technology Compositions containing inclusion complexes
US8580243B2 (en) 2002-09-06 2013-11-12 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8580242B2 (en) 2002-09-06 2013-11-12 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US9550860B2 (en) 2002-09-06 2017-01-24 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8389499B2 (en) 2002-09-06 2013-03-05 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8399431B2 (en) 2002-09-06 2013-03-19 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8404662B2 (en) 2002-09-06 2013-03-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8475781B2 (en) 2002-09-06 2013-07-02 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8680202B2 (en) 2002-09-06 2014-03-25 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8518388B2 (en) 2002-09-06 2013-08-27 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8314230B2 (en) 2002-09-06 2012-11-20 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8252276B2 (en) 2002-09-06 2012-08-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8580244B2 (en) 2002-09-06 2013-11-12 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8603454B2 (en) 2002-09-06 2013-12-10 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8609081B2 (en) 2002-09-06 2013-12-17 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8357377B2 (en) 2002-10-09 2013-01-22 Suzie Hwang Pun Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto
US8497365B2 (en) 2007-01-24 2013-07-30 Mark E. Davis Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US9610360B2 (en) 2007-01-24 2017-04-04 Ceruliean Pharma Inc. Polymer drug conjugates with tether groups for controlled drug delivery
US11464871B2 (en) 2012-10-02 2022-10-11 Novartis Ag Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles

Also Published As

Publication number Publication date
JP3699141B2 (ja) 2005-09-28
EP0730869A4 (en) 1999-06-16
KR100387428B1 (ko) 2003-10-04
EP0730869B1 (en) 2001-06-27
US5855900A (en) 1999-01-05
EP0730869A1 (en) 1996-09-11
DE69521491T2 (de) 2002-03-28
JPH0892130A (ja) 1996-04-09
ATE202486T1 (de) 2001-07-15
AU2419995A (en) 1996-04-09
DE69521491D1 (de) 2001-08-02
CN1135720A (zh) 1996-11-13
CA2176383A1 (en) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996009073A1 (fr) Assemblage polymere medicamenteux biodegradable a structure supermoleculaire
JP2620517B2 (ja) 重合性薬剤
Ding et al. Weak bond-based injectable and stimuli responsive hydrogels for biomedical applications
Kafedjiiski et al. Synthesis and in vitro evaluation of a novel chitosan–glutathione conjugate
RU2139732C1 (ru) Амплификация системы поглощения витамина b12 при помощи полимеров
CA2410526C (en) Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
US6552167B1 (en) Polyamide chains of precise length
US7291673B2 (en) Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
DE69425577T2 (de) Multifunktionelle organische polymere
JP4744693B2 (ja) 粘液付着性ポリマー、その使用およびその製造法
AU742255B2 (en) Pharmaceutical compositions containing antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs
HUP0100237A2 (hu) Térhálósított részecskék
US7943569B2 (en) Composition and method for providing localized delivery of a therapeutic agent
Subr et al. Release of macromolecules and daunomycin from hydrophilic gels containing enzymatically degradable bonds
Laakso et al. Biodegradable microspheres VI: Lysosomal release of covalently bound antiparasitic drugs from starch microparticles
US8841408B2 (en) Macromonomers and hydrogel systems using native chemical ligation, and their methods of preparation
HUP0500541A2 (hu) Rákellenes antraciklin hatóanyag célterápiára alkalmas pH-érzékeny polimer konjugátjai
SK9785A3 (en) Polymeric remedy and preparation method thereof
Hoes et al. Design of soluble conjugates of biodegradable polymeric carriers and adriamycin
Tan Stimulus-Cleavable Linkers for the Controlled Release of Bioactive Molecules: Therapeutic
Al-Salami et al. Synthesis of peptide derivative as bio adhesive
Tan Stimulus-Cleavable Linkers for the Controlled Release of Bioactive Molecules: Therapeutic Proteins and Peptides
Al-Shuwaili Synthesis of peptide derivative as bio adhesive
Szilágyi Functional Poly (Aspartic Acid) Derivatives: Sol-Gel Transition for Drug Delivery
Martin et al. Design of Polyvalent Polymer Therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95190936.3

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BB BG BR BY CA CN CZ EE FI GE HU IS KG KR KZ LK LR LT LV MD MG MN MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TJ TM TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08637733

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995918178

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2176383

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019960702692

Country of ref document: KR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995918178

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995918178

Country of ref document: EP