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WO1999001419A1 - Procedes de production de derives d'acide 2-aminomalonique et de derives de 2-amino-1,3-propanediol, et des intermediaires permettant la production de ces derives - Google Patents

Procedes de production de derives d'acide 2-aminomalonique et de derives de 2-amino-1,3-propanediol, et des intermediaires permettant la production de ces derives Download PDF

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Publication number
WO1999001419A1
WO1999001419A1 PCT/JP1998/002998 JP9802998W WO9901419A1 WO 1999001419 A1 WO1999001419 A1 WO 1999001419A1 JP 9802998 W JP9802998 W JP 9802998W WO 9901419 A1 WO9901419 A1 WO 9901419A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
group
compound represented
carbon atoms
linear
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/002998
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Susumu Hirase
Shigeo Sasaki
Masahiko Yoneta
Ryoji Hirose
Tetsuro Fujita
Original Assignee
Taito Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taito Co., Ltd. filed Critical Taito Co., Ltd.
Priority to DE69827494T priority Critical patent/DE69827494T2/de
Priority to CA002264824A priority patent/CA2264824C/en
Priority to JP1999506878A priority patent/JP3632979B6/ja
Priority to AT98929817T priority patent/ATE282020T1/de
Priority to EP98929817A priority patent/EP0989113B1/en
Priority to DK98929817T priority patent/DK0989113T3/da
Publication of WO1999001419A1 publication Critical patent/WO1999001419A1/ja
Priority to US09/261,342 priority patent/US6284915B2/en

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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention has excellent pharmacological effects, particularly immunosuppressive effects, rejection-suppressing effects, and self-disclosure.
  • the present invention relates to a method for producing a 2-aminomalonic acid derivative, a 2-amino-1,3 -pool 'derivative, and an intermediate for producing the derivative.
  • Patent No. 2,579,602 U.S. Pat. No. 5,640,229) discloses a 2-amino-1,3-propanediol derivative. Discloses peripheral technologies such as the pharmacological activity of the compound. The disclosure content of this publication is described in this specification. The above-mentioned publication also discloses a method for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative, and according to the method, a 2-amino-1,3-propanediol derivative can be produced. .
  • an object of the present invention is to provide a method capable of easily obtaining a 2-aminomalonic acid derivative and a 2-amino-1,3-propanediol derivative in high yield.
  • Another object of the present invention is to provide a synthetic intermediate for producing a 2-amino-1,1,3-propanediol derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that the above object can be achieved by synthesizing a 2-amino-1,3-propanediol derivative or a 2-aminomalonic acid derivative by a specific synthetic route. Obtained.
  • the present invention has been made based on the above findings, and is a method for producing a 2-aminomalonic acid derivative represented by the following general formula (1),
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • R ′ represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 4 represents a protecting group.
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 4 represents a protecting group.
  • the present invention provides a method for producing a compound represented by the above general formula (6), wherein the compound represented by the following general formula (7) is a compound represented by the following general formula (3): ) A method characterized by reacting with aminomalonic acid diester.
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms
  • Z represents a leaving group
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group or an aralkyl group, and R 4 represents a protecting group
  • the present invention also provides a method for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative represented by the following general formula (17),
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms
  • R 4 , R 6 and R 7 may be the same or different and each represents hydrogen or a protecting group
  • An object of the present invention is to provide a method characterized by reducing and deprotecting a compound represented by the following general formula (19).
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • R ′ represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms
  • 4 represents hydrogen or a protecting group
  • R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and each represents hydrogen or a protecting group
  • Another object of the present invention is to provide a synthetic intermediate for producing the 2-aminomalonic acid derivative.
  • FIG. 1 is a diagram showing a synthetic yarn route of a method for producing a 2-aminomalonic acid derivative and a 2-amino-1,3-propanediol derivative of the present invention.
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 4 represents a protecting group.
  • the method for producing a 2-aminomalonic acid derivative of the present invention comprises the following synthetic route, as apparent from FIG.
  • the step A is a step of reacting a compound represented by the following general formula (10) with a compound represented by the following general formula (11) to obtain a compound represented by the following general formula (9).
  • A represents a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, and propylene. Among the above, ethylene is preferred.
  • R 5 represents an acyl-type protecting group, for example, an acetyl group, a benzoyl group, a trichloroacetyl group, and a bivaloyl group. Among these, an acetyl group is preferable.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 8 carbon atoms, for example, n-hexyl group, n-hexyl group. And butyl and n-butyl groups. Among these, an n-heptyl group is preferable.
  • X represents a halogen, and examples of the halogen include chlorine, bromine and iodine, and among them, chlorine is preferable.
  • a and R 5 are the same as defined in the general formula (10).
  • R 1 is the same as defined in the general formula (11).
  • the method of reacting the compound represented by the general formula (10) with the compound represented by the general formula (11) is not particularly limited, and can be carried out by a conventionally known method.
  • a compound represented by the above general formula (10) and a compound represented by the above general formula (11) can be obtained by drying anhydrous aluminum trichloride, anhydrous aluminum tribromide, anhydrous zinc chloride, anhydrous ferric chloride, A method in which a Friedel-Crafts reaction is performed in the presence of a Lewis acid such as anhydrous titanium tetrachloride, boron trifluoride, or anhydrous tin chloride is exemplified.
  • the solvent used in the reaction may be any solvent that is inert in the reaction.
  • reaction temperature of the reaction ranges from ⁇ 78 ° C. to 90 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 30 minutes to 2 days.
  • the compound represented by the general formula (10) is preferably dissolved in the solvent at a concentration of 1 to 70% by weight, and the catalyst is used in an amount of 1 mol of the compound represented by the general formula (10). It is preferably used in an amount of 1 to 5 mol.
  • the compound represented by the above general formula (9) obtained by the above method can be obtained by using a known method in the field of organic chemistry, such as recrystallization, chromatography, distillation, solvent extraction, and ion exchange. It can be purified.
  • step B is a step of deacylation of the compound represented by the general formula (9) to obtain a compound represented by the following general formula (5).
  • A is the same as defined in the above general formula (10).
  • R 1 is the same as defined in the above general formula (11).
  • the method for deacylation of the compound represented by the general formula (9) is not particularly limited, and can be carried out by a conventionally known method.
  • a compound represented by the above general formula (9) is converted into a base such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the reaction temperature of the reaction is
  • the range is from 25 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 30 minutes to 2 days.
  • the compound represented by the general formula (9) is preferably dissolved in the solvent at a concentration of 1 to 70% by weight, and the base or acid is represented by the general formula (9). It is preferably used in an amount of 0.01 to 2 mol per 1 mol of the compound.
  • the compound represented by the above general formula (5) obtained by the above method is purified by using a method known in the field of organic chemistry, for example, recrystallization, chromatography, distillation, solvent extraction, and ion exchange. can do.
  • step D will be described.
  • the step D is a step of converting a hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5) into a leaving group to obtain a compound represented by the following general formula (7).
  • Z—AR (7) In the general formula (7), A is the same as defined in the general formula (10), R 1 is the same as defined in the general formula (11), and Z represents a leaving group. Examples of Z include halogens such as chlorine, bromine and iodine, and p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy.
  • the method for converting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5) into a leaving group is not particularly limited, and can be carried out by a conventionally known method.
  • a compound represented by the above general formula (5) is converted to thionyl chloride, thionyl bromide, hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide.
  • step D a two-step reaction of converting the compound represented by the general formula (5) into a sulfonic acid ester and then halogenating the compound with sodium chloride, sodium bromide or sodium iodide is performed. May be performed.
  • any solvent may be used as long as it is an inert solvent in the reaction. Among them, ethyl acetate, benzene, toluene, dichloroethane, and ⁇
  • 2-dichloroethane pyridine, N, N-dimethylformamide, getyl ether, carbon tetrachloride, chloroform, acetonitrile, 2-butanone, acetone, and mixtures thereof.
  • pyridine triethylamine, imidazole, dimethylaminopyridine, triphenylphosphine, triphenylphosphonate, sulfuric acid or a mixture thereof as a reaction assistant.
  • the reaction temperature of the above reaction ranges from 25 ° C. to the boiling point of the solvent. Reaction time Is usually 30 minutes to 2 days, depending on the reaction conditions.
  • the compound represented by the general formula (5) is dissolved in the solvent at a concentration of 1 to 70% by weight, and the halogenating agent or the sulfonylating agent is dissolved in the general formula (5). It is preferably used in an amount of 1 to 50 mol per 1 mol of the compound represented by 5).
  • the compound represented by the above general formula (7) obtained by the above method can be obtained by a known method in the field of organic chemistry, for example, recrystallization, chromatography, distillation, solvent extraction and ion exchange. Purification can be performed by using the method described above. Next, step J will be described.
  • step J the compound represented by the general formula (7) is reacted with a 2- (N-substituted) aminomalonic acid diester represented by the following general formula (3) to obtain a compound represented by the following general formula (6)
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group or an aralkyl group.
  • the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a tertiary butyl group.
  • the aralkyl group include benzyl. Group, nitrobenzyl group, methoxybenzyl group, methylbenzyl group and the like. Among these, an ethyl group is preferred.
  • R 4 represents a protecting group for an amino group widely used in the field of synthetic organic chemistry, and examples thereof include an acetyl group, a benzoyl group, a tertiary butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group. Of the above, an acetyl group is preferred.
  • A is the same as the definition in the general formula (10)
  • R 1 is the same as the definition in the general formula (11)
  • R 2 , R 3 and R 4 are This is the same as the definition in general formula (3).
  • the compound represented by the above general formula (6) is reacted with the 2- (N-substituted) aminomalonic acid diester represented by the above general formula (3) to give the compound represented by the above general formula (6).
  • the method for obtaining it there is no particular limitation on the method for obtaining it, and it can be carried out by a conventionally known method.
  • a compound represented by the above general formula (7) and a 2- (N-substituted) aminomalonic acid diester represented by the above general formula (3) are treated with sodium ethylate, sodium hydride, Examples include a method of condensing in the presence of a base such as sodium methylate and sodium.
  • any solvent may be used as long as it is an inert solvent in the reaction.
  • ethanol methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, toluene, dimethyl Sulfoxide and a mixed solvent thereof are preferred.
  • the reaction temperature of the above reaction ranges from 120 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 30 minutes to 2 days.
  • the compound represented by the general formula (7) is preferably dissolved in the solvent at a concentration of 1 to 70% by weight, and the 2- (N-substituted) compound represented by the general formula (3) is preferably dissolved.
  • Aminomalonic acid diester and base are compounds represented by the above general formula (7)
  • the compound represented by the general formula (6) obtained by the above method is a known method in the field of organic chemistry, For example, it can be purified using recrystallization, chromatography, distillation, solvent extraction, ion exchange and the like.
  • step J a compound represented by the following general formula (21) is produced as a by-product, and the compound represented by the general formula (21) is substituted by a 2- (N-substituted compound represented by the above general formula (3).
  • the compound represented by the above general formula (6) can also be obtained by reacting an aminomalonic acid diester under the same conditions as in the above method.
  • rl 2 C (21) In the general formula (21), R 1 has the same definition as R in the general formula (11).
  • step K will be described.
  • the ketone group of the compound represented by the general formula (6) is reduced to a methylene group to obtain a compound represented by the general formula (1).
  • the method for reducing the ketone group of the compound represented by the general formula (6) to a methylene group is not particularly limited, but can be carried out by a conventionally known method.
  • a compound represented by the above general formula (6) may be treated with a palladium-based catalyst (palladium carbon, platinum, radium, palladium barium sulfate, palladium chloride, etc.) or a nickel catalyst
  • any solvent may be used as long as it is an inert solvent in the reaction. Among them, ethanol, methanol, ethyl acetate, dioxane, water or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction can be accelerated by adding an acid such as hydrochloric acid or acetic acid or by applying pressure.
  • the reaction temperature of the reaction ranges from 125 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is Although it depends on the reaction conditions, it is usually 30 minutes to 20 days.
  • the compound represented by the general formula (6) is preferably dissolved in the solvent at a concentration of 1 to 70% by weight, and the catalyst is added to 1 g of the compound represented by the general formula (6).
  • the compound represented by the above general formula (1) obtained by the above method is purified by a known method in the field of organic chemistry, for example, recrystallization, chromatography, distillation, solvent extraction, ion exchange, etc. be able to.
  • step N is a step of reacting a compound represented by the following general formula (15) with a compound represented by the above general formula (11) to obtain a compound represented by the above general formula (7).
  • the ester portion and the ketone group of the compound represented by the general formula (6) By protecting the hydroxyl group with a known protecting group for a hydroxyl group in the field of organic chemistry, if necessary, and further removing the protecting group as necessary, the following general formula (19) Is a step of obtaining a compound represented by the formula:
  • a in the above general formula (19) has the same definition as in the above general formula (10), R ′ has the same definition as in the above general formula (11), and R 4 is hydrogen or in the field of organic synthetic chemistry.
  • It represents a widely used protecting group for an amino group and examples thereof include an acetyl group, a benzoyl group, a tertiary butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group. Among them, hydrogen or an acetyl group is preferable.
  • R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and are each hydrogen, or a hydroxyl-protecting group widely used in the field of organic synthetic chemistry, such as acetyl or benzoyl.
  • an acetyl group or a hydrogen atom is preferable.
  • the method for reducing the ester moiety and the ketone group of the compound represented by the general formula (6) to a hydroxymethyl group and a hydroxymethine group is not particularly limited, and can be carried out by a conventionally known method.
  • Examples of the method include a method of reducing the compound represented by the above general formula (6) with a metal hydride reducing reagent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, or diborane.
  • the solvent used in the reaction may be any solvent as long as it is an inert solvent in the reaction.
  • reaction temperature of the reaction ranges from 125 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 30 minutes to 2 days.
  • the compound represented by the above general formula (6) is preferably dissolved in the above solvent at a concentration of 1 to 70% by weight, and the reducing agent is a compound represented by the above general formula (6). It is preferable to use 1 to 20 moles per 1 mole.
  • a known method in the field of organic chemistry for example, recrystallization, It can be purified using chromatography, distillation, solvent extraction and ion exchange.
  • step S is a step of reducing the hydroxymethine group or the substituted oxymethine group of the compound represented by the general formula (19) to a methylene group to obtain a compound represented by the following general formula (17).
  • A has the same definition as in the above general formula (10)
  • R 1 has the same definition as in the above general formula (11)
  • R 4 , R 6 and R 7 This is the same as the definition in general formula (19).
  • the method for reducing the hydroxymethine group or the substituted oxymethine group of the compound represented by the general formula (19) to a methylene group is not particularly limited, and can be carried out by a conventionally known method. As the method, the same method as in the above step K can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (5) of the present invention is a synthetic intermediate used for producing the 2-aminomalonic acid derivative of the present invention, and is represented by the following general formula.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (5) of the present invention is not particularly limited.
  • the compound represented by the above general formula (5) can be obtained by removing the compound shown by (9). Since the compound represented by the above general formula (5) can be obtained in a crystalline state, its purification is easy and a synthetic intermediate for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative. It is useful as a synthetic intermediate for producing a 2-aminomalonic acid derivative.
  • the compound represented by the general formula (7) of the present invention is a synthetic intermediate used for producing the 2-aminomalonic acid derivative of the present invention, and is represented by the following general formula.
  • the method for producing the compound represented by the general formula ( 7 ) of the present invention is not particularly limited.
  • the compound can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5) into a leaving group. . Since the compound represented by the general formula (7) can be obtained in a crystalline state, its purification is easy, and it is a synthetic intermediate for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative. It is useful as a synthetic intermediate for producing 2-aminomalonic acid derivatives.
  • the compound represented by the general formula (6) of the present invention is a synthetic intermediate used for producing the 2-aminomalonic acid derivative of the present invention, and is represented by the following general formula.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (6) of the present invention is not particularly limited.
  • a 2-aminomalonic acid derivative of the present invention described above It can be obtained by reacting the compound represented by (4) with a 2- (N-substituted) monoaminomalonic acid diester represented by the above general formula (5). Since the compound represented by the general formula (6) can be obtained in a crystalline state, it can be easily purified, and is a synthetic intermediate for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative. It is useful as a synthetic intermediate for producing 1,2-aminomalonic acid derivatives.
  • the 4 ′-(2-hydroxyethyl) octapentanone (l.Og) obtained in the above step B is dissolved in dichloromethane (10 ml) to form a solution, and the solution is added to the solution under ice-cooling.
  • Ruenesulfonyl (923 mg) and pyridine (383 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, ice water was added, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and the dichloromethane layer was washed successively with 2% hydrochloric acid, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and water.
  • the obtained dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step D- 3 Production of 4 '-(2-hydroxyethyl) octanophenone (7) 4'-(2-hydroxyxethyl) octanophenone (137g), imidazole (53g) and triphenylphosphine obtained in the above step B (174 g) was dissolved in ethyl acetate (550 ml) to form a solution. Iodine (197 g) was added to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was poured into ice water, extracted with ether, and washed with saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl hexane monoacetate (1: 0—4: 1) as eluent to obtain acetate amide.
  • (4-Octanoylphenyl) ethyl malonate getyl (2.29 g) was obtained as colorless crystals.
  • Step J _ 3 Preparation of acetoamide-l 2- (4-octanoylphenyl) ethylmalonate getyl (6)
  • Acetamide amide 2- (4-octanoylphenyl) ethylmalonate (923 g) obtained in the above Step J was added in ethanol (10 L) in the presence of 5% palladium carbon (138 g). The mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The concentrated residue was recrystallized from hexane to give acetoamide-1- (4-octylphenyl) ethylmalonic acid (670 g) as colorless crystals.
  • the acetoamide mono (4-octanoylphenyl) ethylmalonate (5.0 g) obtained in the above Step J was dissolved in methanol (20 ml) to form a solution, and sodium borohydride was added to the solution. (2.7 g) was added and left at room temperature for 3.5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution.
  • the obtained ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • step Q-1 4- (3-acetamido-1-acetoxy-3-acetoxymethyl) butylphenyl) octyl acetate (100 mg) obtained in step Q-1 above was added to octyl acetate (100 mg) in the presence of 5% palladium carbon in ethyl acetate (2 ml). The mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give 2-acetamide 2-acetoxymethyl-14- (4-one year old octylphenyl) butyl acetate (92 mg) as colorless crystals.
  • 2-amino-4- (4- (1-hydroxyoctyl) phenyl) ethylpropane-1,3-diol (100 mg) obtained in the above step Q-2 was dissolved in ethanol in the presence of 5% palladium carbon (10 mg). (1.7 ml) In 1N ethanolic hydrochloric acid (0.32 ml), the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give 2-amino-1- (4-octylphenyl) ethylpropane-1,3-diomonole hydrochloride (106 mg) as colorless crystals.
  • the concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl hexane monoacetate (80: 1 ⁇ 20: 1) as eluent to obtain a fraction containing 4 '_ (2-bromoethyl) octanophenone as the main component (6.96 g) was obtained as a pale yellow oil.
  • the fraction (500 mg) containing 4 '-(2-ethylethyl) octanophenone as a main component obtained in the above step N is dissolved in anhydrous ethanol (2 ml) to form a solution, and sodium ethylate (164 mg) is added to the solution. ) And stirred at 60 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere.
  • This reaction suspension was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml) to form a solution.
  • the reaction solution was poured into ice water, extracted with ether, and washed with saturated saline.
  • a 2-amino-1,3-propanediolone derivative of the present invention According to the method for producing a 2-amino-1,3-propanediolone derivative of the present invention, a 2-amino-1,3-propanediol derivative can be easily obtained in high yield. Further, according to the method for producing a 2-malonic acid derivative of the present invention, a compound useful as a synthetic intermediate for a 2-amino-1,3-propanediol derivative can be easily obtained.

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Description

2 一アミノマロン酸誘導体及び 2—アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体 の製造方法並びに該誘導体を製造するための中間体
技術分野 本発明は、 優れた薬理効果、 特に免疫抑制効果、 拒絶反応抑制効果及び自己免 明
疫疾患の予防 ·治療効果等に優れた 2 —アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘導 田
体の製造に当たって、 2 —ァミノマロン酸誘導体、 及び 2—ァミノ _ 1， 3—プ '—ル誘導体の製造方法及び該誘導体を製造するための中間体に関する。
発明の背景 特許第 2 5 7 9 6 0 2号公報 （米国特許第 5 6 0 4 2 2 9号公報） には、 2 - アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体が開示されており、 同公報には、 該化 合物の薬理活性等の周辺技術も開示されている。 なお、 同公報の開示内容は、 本 明細書において記載されているものとする。 また、 上記公報には、 2—ァミノ— 1， 3 —プロパンジオール誘導体の製造方 法も開示されており、 該方法によれば 2 —アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘 導体を製造することができる。 し力、し、 該方法は合成プロセスが煩雑、 多岐にわ たる上、 合成中間体が油状で得られたり、 種々の異性体の混合物として得られる ため、 合成中間体を分取及び精製するに際し、 煩雑な作業と多量の有機溶剤の使 用を伴うシリカゲルクロマトグラフィ一等の方法を実施する必要がある。 そのた め、 異性体、 類縁物その他不純物の排除が困難であり、 目的とする化合物の高純 度化、 高収率化、 作業性改善及び大型生産等への対応等幾多の不都合な点が存在 していた。 そこで、 2—ァミノマロン酸誘導体及び 2 —アミノー 1， 3—プロパンジォ一 ル誘導体を容易に高収率で得ることができる方法が望まれている。
発明の開示
従って、 本発明の目的は、 2—ァミノマロン酸誘導体、 及び 2—ァミノ— 1， 3—プロパンジォ一ル誘導体を容易に高収率で得ることができる方法を提供する ことにある。
また、 本発明は、 2—ァミノ一 1， 3 —プロパンジオール誘導体を製造するた めの合成中間体を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 特定の合成経路により 2 —アミノー 1， 3 —プロパンジォール誘導体、 又は 2—ァミノマロン酸誘導体を合成することによ り上記目的を達成し得るという知見を得た。 本発明は上記知見に基づいてなされたもので、 下記一般式 (1) で示される、 2 ーァミノマロン酸誘導体の製造方法であつて、
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R ' は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R 2 及び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァラ ルキル基を表わし、 R 4 は保護基を表わす）
下記一般式 (6) で示される化合物を還元することを特徴とする方法を提供する ものである。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R2 及び R3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァラ ルキル基を表わし、 R4 は保護基を表わす）
また、 本発明は、 上記一般式 (6) で示される化合物の製造方法であって、 下記 一般式 (7) で示される化合物と、 下記一般式 (3) で示される 2— （N—置換） ァ ミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法を提供するもので める。
Figure imgf000005_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 Zは脱離 基を表わす）
R2 00C— CH C00R (3)
NHR (式中、 R2 及び R3 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アル キル基又はァラルキル基を表わし、 R4 は保護基を表わす）
また、 本発明は、 下記一般式（17)で示される 2—アミノー 1， 3—プロパンジ オール誘導体の製造方法であって、
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは炭素数が 1 ~ 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R4 、 R6 及び R7 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ、 水素又は保護基 を表わす）
下記一般式 (19)で示される化合物を還元、 及び脱保護基化することを特徴とす る方法を提供するものである。
Figure imgf000006_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R' は炭素数が 2〜 20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R4 は水 素又は保護基を表わし、 R6 、 R7 及び R8 は同一であっても異なっていてもよ く、 それぞれ、 水素又は保護基を表わす）
また、 本発明は、 上記 2—ァミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体 を提供することにある。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体及び 2 —アミノー 1， 3 —プロパ ンジオール誘導体の製造方法の合成糸圣路を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 先ず本発明の下記一般式（1) で示される、 2—ァミノマロン酸誘導体の 製造方法について図 1を用いながら詳述する。
Figure imgf000007_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R 2 及び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァラ ルキル基を表わし、 R 4 は保護基を表わす）
本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法は、 図 1から明らかなように、 以下の合成経路からなる。
A B D J K
(10)1(11) (9) (5) (7) (6) (1)
N J Κ
(15) + (11) → (7) → (6) → (1) 上記工程 Aについて説明する c
上記工程 Aは、 下記一般式 (10)で示される化合物と、 下記一般式 (11)で示され る化合物とを反応させて下記一般式 (9) で示される化合物を得る工程である。
R 5 0— A (10)
Figure imgf000008_0001
X— C— R (11)
II
0
Figure imgf000008_0002
上記一般式（10)において、 Aは炭素数が 1〜1 0個、 好ましくは 1〜3個の直 鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 例えば、 メチレン、 エチレン及びプロピ レン等が挙げられる。 上記の中でもエチレン力く好ましい。 また、 R 5 はァシル型 保護基を表わし、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 トリクロロアセチル基及 びビバロイル基が挙げられる。 上記の中でもァセチル基が好ましい。
上記一般式（11)において、 R 1 は炭素数が 2〜2 0個、 好ましくは 6〜8個の 直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 例えば、 n—へキシル基、 n—へプチ ル基及び n—才クチル基が挙げられる。 上記の中でも n—へプチル基が好ましい。 また、 Xはハロゲンを表わし、 ハロゲンとしては、 塩素、 臭素及びヨウ素等が挙 げられ、 その中でも塩素が好ましい。
上記一般式（9) において、 A及び R 5 は上記一般式（10)における定義と同じで あり、 R 1 は上記一般式（11)における定義と同じである。
上記一般式 (10)で示される化合物と上記一般式 (11)で示される化合物とを反応 させる方法に特に制限はなく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法 としては、 例えば、 上記一般式 (10)で示される化合物及び上記一般式 (11)で示さ れる化合物を無水三塩化アルミニウム、 無水三臭化アルミニウム、 無水塩化亜鉛、 無水塩化第二鉄、 無水四塩化チタン、 三ふつ化ホウ素、 無水塩化スズ等のルイス 酸の存在下、 フリーデルクラフツ反応させる方法等が挙げられる。 該反応に用い られる溶媒は、 反応において不活性な溶媒であればどのようなものも用いられる 力 \ 中でも、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 ニトロベンゼン及び二硫化炭素等が好ましい。 該反応の反応温度は— 7 8 °C〜9 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 反応条件により異なるが、 通常は 3 0分 〜2日間である。
上記方法において、 一般式 (10)で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0重量％ の濃度に溶解することが好ましく、 また、 触媒は上記一般式 (10)で示される化合 物 1モルに対し 1〜5モルになるように用いるのが好ましい。 上記方法によって 得られた、 上記一般式 (9) で示される化合物は、 有機ィヒ学の分野における公知の 方法、 例えば、 再結晶、 クロマトグラフィー、 蒸留、 溶媒抽出及びイオン交換等 を用いることにより精製することができる。
次に、 工程 Bについて説明する。 上記工程 Bは、 上記一般式 (9) で示される化 合物を脱ァシル化して下記一般式 (5) で示される化合物を得る工程である。
Figure imgf000009_0001
上記一般式（5) において、 Aは上記一般式（10)における定義と同じであり. R 1 は上記一般式（11)における定義と同じである。
上記一般式 (9) で示される化合物を脱ァシル化する方法としては、 特に制限は なく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法としては、 例えば、 上記 一般式 (9) で示される化合物をナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラート、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム及び水酸化リチウム等の塩基、 又は塩酸及び 硫酸等の酸によるエステル交換法及び加水分解法等が挙げられる。 該反応に用い られる溶液は、 反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、 中でも、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 水及びこれらの混合溶o c =媒が好ましい。 該反応の反応温度は一 一
2 5 °C〜溶媒の沸点までの範囲である。 反応時間は、 反応条件により異なるが、 通常、 3 0分〜 2日間である。
上記方法において、 上記一般式 (9) で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0重 量％の濃度に溶解することが好ましく、 また、 上記塩基又は酸は上記一般式 (9) で示される化合物 1モルに対し、 0. 0 1〜2モルになるように用いるのが好まし い。 上記方法により得られた、 上記一般式 (5) で示される化合物は、 有機化学の 分野における公知の方法、 例えば、 再結晶、 クロマトグラフィー、 蒸留、 溶媒抽 出及びィォン交換等を用いることにより精製することができる。 次に、 工程 Dについて説明する。 上記工程 Dは、 上記一般式 (5) で示される化 合物の水酸基を脱離基に変換して、 下記一般式 (7) で示される化合物を得る工程 ¾る。
Z— A R (7) 上記一般式（7) において、 Aは上記一般式（10)における定義と同じであり、 R 1 は上記一般式 (11)における定義と同じであり、 Zは脱離基を表わす。 Zとし ては、 例えば、 塩素、 臭素及びヨウ素等のハロゲン、 及び p トルエンスルホニ ルォキシ、 メタンスルホニルォキシ及びトリフルォロメタンスルホニルォキシ等 が挙げられる。
上記一般式 (5) で示される化合物の水酸基を脱離基に変換する方法としては特 に制限はなく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法としては、 例え ば、 上記一般式 (5) で示される化合物を塩化チォニル、 臭化チォニル、 塩化水素、 臭化水素、 三塩化リン、 三臭化リン、 五塩化リン、 五臭化リン、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素、 四塩化炭素、 四臭化炭素、 N クロロコハク酸イミ ド、 N プロモコハク 酸イミ ド、 塩化ナトリウム、 臭化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムを用いてハロ ゲン化する方法、 及び塩化 p—トルエンスルホニル、 塩化メタンスルホニル、 塩 ィ匕トリフルォロメタンスルホニル、 無水 p—トルエンスルホン酸、 無水メタンス ルホン酸又は無水トリフルォロメタンスルホン酸を用いてスルホン酸エステルと する方法とが挙げられる。 上記工程 Dにおいては、 上記一般式 (5) で示される化 合物をスルホン酸エステルにした後、 次いで、 塩化ナトリウム、 臭化ナトリウム 又はヨウ化ナ卜リウムを用いてハロゲン化する二段階の反応を行ってもよい。 上 記反応に用いられる溶媒は、 反応において不活性な溶媒であればどんなものを用 いてもよいが、 中でも、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロェタン、 Γ
2—ジクロロェタン、 ピリジン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエー テル、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 2—ブタノン、 アセトン及 びこれらの混合溶媒が好ましい。 上記反応においては、 反応助剤としてピリジン、 トリェチルァミン、 イミダゾール、 ジメチルァミノピリジン、 トリフェニルホス フィ ン、 ホスホン酸トリフヱニル、 硫酸又はこれらの混合物を用いることが好ま しい。 上記反応の反応温度は 2 5 °C〜溶媒の沸点までの範囲である。 反応時間 は、 反応条件により異なる力 通常 3 0分〜 2日間である。
上記方法においては、 上記一般式 (5) で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0 重量％の濃度に溶解することが好ましく、 またハロゲン化剤又はスルホ二ル化剤 は、 上記一般式 (5) で示される化合物 1モルに対し、 1〜5 0モルになるように 用いるのが好ましい。 上記方法によって得られた、 上記一般式 (7) で示される化 合物は、 有機ィヒ学の分野における公知の方法、 例えば、 再結晶、 クロマ卜グラフ ィー、 蒸留、 溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができ る。 次に、 工程 Jについて説明する。 上記工程 Jは、 上記一般式 (7) で示される化 合物と、 下記一般式 (3) で示される 2— （N—置換） ァミノマロン酸ジエステル とを反応させて、 下記一般式 (6) で示される化合物を得る工程である。
R 2 O O C— C H― C O O R 3 (3)
N H R 4 上記一般式 (3) において、 R 2 及び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよ く、 それぞれ低級アルキル基又はァラルキル基を表す。 上記低級アルキル基とし ては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ ル基、 イソブチル基及び第 3級ブチル基等が、 上記ァラルキル基としては、 例え ばべンジル基、 ニトロべンジル基、 メ トキシベンジル基及びメチルベンジル基等 が挙げられる。 上記の中でもェチル基が好ましい。 R 4 は有機合成化学の分野で 広く用いられるァミノ基の保護基を表し、 例えばァセチル基、 ベンゾィル基、 第 3級ブトキシカルポニル基及びべンジルォキシカルポニル基等が挙げられる。 上 記の中でもァセチル基が好ましい。
Figure imgf000013_0001
上記一般式（6) において、 Aは上記一般式（10)における定義と同じであり、 R 1 は上記一般式 (11)における定義と同じであり、 R 2 、 R 3 及び R 4 は上記一 般式 (3) における定義と同じである。
上記一般式 (7) で示される化合物と、 上記一般式 (3) で示される 2— （N—置 換） ァミノマロン酸ジエステルとを反応させて、 上記一般式 (6) で示される化合 物を得る方法には特に制限はなく、 従来公知の方法により実施することができる。 該方法としては、 例えば、 上記一般式 (7) で示される化合物と上記一般式 (3) で 示される 2— （N—置換） ァミノマロン酸ジエステルとを、 ナトリウムェチラ一 ト、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメチラート及びナトリウム等の塩基の存在下 で縮合させる方法等が挙げられる。 該反応に用いられる溶媒としては、 反応にお いて不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、 中でも、 エタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 ジメチルスルホキシド及びこれらの混合溶媒が好ましい。 上記反応の反応温度は、 一 2 0 °C〜溶媒の沸点までの範囲である。 反応時間は、 反応条件により異なるが、 通常 3 0分〜 2日間である。
上記方法においては、 上記一般式 (7) で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0 重量％の濃度に溶解することが好ましく、 上記一般式 (3) で示される 2— （N— 置換） ァミノマロン酸ジエステル及び塩基は、 上記一般式 (7) で示される化合物
1モルに対し、 1〜1 0モルの量を用いるのが好ましい。 上記方法によって得ら れた、 上記一般式 (6) で示される化合物は、 有機化学の分野における公知の方法、 例えば、 再結晶、 クロマトグラフィー、 蒸留、 溶媒抽出及びイオン交換等を用い て精製することができる。
なお、 上記工程 Jにおいては、 下記一般式 (21)で示される化合物が副生するが、 この一般式 (21)で示される化合物と上記一般式 (3) で示される 2— （N—置換） ァミノマロン酸ジエステルとを上記方法と同条件で反応させて上記一般式 (6) で 示される化合物を得ることもできる。 rl 2 C (21)
Figure imgf000014_0001
上記一般式 (21)において、 R 1 は上記一般式 (11)に Rおける定義と同じである。 次に、 工程 Kについて説明する。 上記工程 Kは、 上記一般式 (6) で示される化 合物のケトン基をメチレン基に還元して上記一般式 (1) で示される化合物を得る IL禾王 ^める o
上記一般式 (6) で示される化合物のケトン基をメチレン基に還元する方法に特 に制限はないが、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法としては、 例 えば、 上記一般式 (6) で示される化合物をパラジウム系触媒 （パラジウム炭素、 ノ、。ラジウム、 パラジウム硫酸バリウム、 塩化パラジウム等） 又はニッケル触媒
(ラネ一ニッケル、 酢酸ニッケル等） の存在下に、 水素又は水素化ホウ素ナトリ ゥムによる水素化分解法等が挙げられる。 該反応に用いられる溶媒は、 反応にお いて不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、 中でもエタノール、 メ タノール、 酢酸ェチル、 ジォキサン、 水又はこれらの混合溶媒が好ましい、 また、 塩酸及び酢酸等の酸を添加したり、 加圧することにより反応を加速することもで きる。 該反応の反応温度は一 2 5 °C〜溶媒の沸点までの範囲である。 反応時間は、 反応条件により異なるが、 通常 3 0分〜 2 0日間である。
上記方法においては、 上記一般式 (6) で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0 重量％の濃度に溶解することが好ましく、 また触媒は上記一般式 (6) で示される 化合物 1 gに対し 0. 0 1 g〜2 0 g用いるのが好ましい。 上記方法によって得ら れた、 上記一般式 (1) で示される化合物は、 有機化学の分野における公知の方法、 例えば、 再結晶、 クロマトグラフィー、 蒸留、 溶媒抽出及びイオン交換等を用い て精製することができる。
次に工程 Nについて説明する。 上記工程 Nは、 下記一般式 (15)で示される化合 物と上記一般式 (11)で示される化合物とを反応させて、 上記一般式 (7) で示され る化合物を得る工程である。
Z一 A 40 (15) 上記一般式（15)において、 Aは上記一般式（10)における定義と同じであり、 Z は上記一般式 (7) における定義と同じである。
上記一般式 (15)で示される化合物と上記一般式 (11)で示される化合物とを反応 させて、 上記一般式 (7) で示される化合物を得る方法としては特に制限はなく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法としては、 上記工程 Aと同様の 方法が挙げられる。
次に、 本発明の 2—ァミノ一 1， 3—プロパンジオール誘導体の製造方法につ いて詳述すると、 本発明の 2—アミノー 1， 3—プロパンジォーノレ誘導体の製造 方法は、 図 1から明らかなように、 上記一般式 (6) で示される化合物を出発原料 として、 以下の合成経路が考えられる。
先ず、 工程 Qについて説明する。 上記工程 Qは、 上記一般式 (6) で示される化 合物のエステル部分及びケトン基をヒドロキシメチル基及びヒドロキシメチン基 に還元し、 更に必要に応じてこれらの水酸基を有機化学の分野における公知の水 酸基の保護基により保護し、 更に必要に応じて保護基を除去することにより、 下 記一般式 (19)で示される化合物を得る工程である。
Figure imgf000016_0001
上記一般式 (19)における Aは上記一般式 (10)における定義と同じであり、 R ' は上記一般式 (11)における定義と同じであり、 R 4 は水素、 又は有機合成化学の 分野で広く用いられるァミノ基の保護基を表わし、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾ ィル基、 第 3級ブトキシカルポニル基及びべンジルォキシ力ルポニル基等が挙げ られる。 上記の中でも水素又はァセチル基が好ましい。 また、 R 6 、 R 7 及 び R 8 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ、 水素、 又は有機合成化 学の分野で広く用いられる水酸基の保護基、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジノレ基、 トリメチルシリル基、 第 3級ブチルメチルシリノレ基、 メ トキシメチ ル基、 テトラヒドロビラニル基等が挙げられる。 その中でもァセチル基又は水素 力《好ましい。
上記一般式 (6) で示される化合物のエステル部分及びケトン基をヒドロキシメ チル基及びヒドロキシメチン基に還元する方法に特に制限はなく、 従来公知の方 法で実施することができる。 該方法としては、 例えば、 上記一般式 (6) で示され る化合物を水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム及び水素化アルミ二 ゥムリチウム等の水素化金属還元試薬、 ジボランによる還元方法が挙げられる。 該反応に用いられる溶媒は、 反応において不活性な溶媒であればどのようなもの を用いてもよいが、 中でも、 メタノール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 エチレングリコールジメチルエーテノレ 又はこれらの混合溶媒が好ましい。 該反応の反応温度は一 2 5 °C〜溶媒の沸点ま での範囲である。 反応時間は、 反応条件により異なるが、 通常 3 0分〜 2日間で ある。
上記還元反応においては、 上記一般式 (6) で示される化合物を上記溶媒に 1〜 7 0重量％の濃度に溶解することが好ましく、 また、 還元剤は上記一般式 (6) で 示される化合物 1モルに対し、 1〜2 0モルになるように用いるのが好ましい。 上記反応条件により還元反応を行った後、 又は必要に応じて保護基を導入した後、 又は必要に応じて保護基を除去した後、 有機化学の分野における公知の方法、 例 えば、 再結晶、 クロマトグラフィー、 蒸留、 溶媒抽出及びイオン交換等を用いて 精製することができる。 次に、 工程 Sについて説明する。 上記工程 Sは、 上記一般式 (19)で示される化 合物のヒドロキシメチン基又は置換ォキシメチン基をメチレン基に還元して下記 一般式 (17)で示される化合物を得る工程である。
Figure imgf000017_0001
上記一般式（Π)において、 Aは上記一般式（10)における定義と同じであり、 R 1 は上記一般式 (11)における定義と同じであり、 R 4 、 R 6 及び R 7 は上記一 般式 (19)における定義と同じである。
上記一般式 (19)で示される化合物のヒドロキシメチン基又は置換ォキシメチン 基をメチレン基に還元する方法に特に制限はなく、 従来公知の方法で実施するこ とができる。 該方法としては、 上記工程 Kと同様の方法が挙げられる。
次に、 本発明の一般式 (5) で示される化合物、 一般式 (7) で示される化合物、 及び一般式 (6) で示される化合物について説明する。
本発明の一般式 (5) で示される化合物は、 本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体 の製造に用いられる合成中間体であり、 下記一般式で表わされる。
Figure imgf000018_0001
(式中、 A及び R ' は上記一般式 (1) における定義と同じである）
本発明の一般式 (5) で示される化合物を製造するための方法に特に制限はない が、 例えば、 上述した本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法において説 明したように、 上記一般式 (9) で示される化合物を脱アンルイヒすることにより得 ることができる。 上記一般式 (5) で示される化合物は、 結晶状態で得ることがで きるため、 その精製が容易であり、 2—ァミノ一 1， 3 —プロパンジォ一ノレ誘導 体を製造するための合成中間体である、 2—ァミノマロン酸誘導体を製造するた めの合成中間体として有用である。
次に、 本発明の一般式 (7) で示される化合物について説明する。 本発明の一般 式 (7) で示される化合物は、 本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造に用いら れる合成中間体であり、 下記一般式で表わされる。
Figure imgf000018_0002
(式中、 A及び R ' は上記一般式 (1) における定義と同じであり、 Zは脱離基を 表わす）
本発明の一般式 (7) で示される化合物を製造するための方法に特に制限はない 力 例えば、 上述した本発明の 2—アミノマロン酸誘導体の製造方法において説 明したように、 上記一般式 (5) で示される化合物の水酸基を脱離基に変換するこ とにより得ることができる。 上記一般式 (7) で示される化合物は、 結晶状態で得 ることができるため、 その精製が容易であり、 2 _アミノー 1， 3—プロパンジ オール誘導体を製造するための合成中間体である、 2—アミノマロン酸誘導体を 製造するための合成中間体として有用である。
次に、 本発明の一般式 (6) で示される化合物について説明する。
本発明の一般式 (6) で示される化合物は、 本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体 の製造に用いられる合成中間体であり、 下記一般式で表わされる。
Figure imgf000019_0001
(式中、 A、 R 1 、 R 2 、 R 3 及び R 4 は上記一般式 (1) における定義と同じで ある）
本発明の一般式 (6) で示される化合物を製造するための方法に特に制限はない が、 例えば、 上述した本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法において説 明したように、 上記一般式 (4) で示される化合物と、 上記一般式 (5) で示される 2 - (N—置換） 一ァミノマロン酸ジエステルとを反応させることにより得るこ とができる。 上記一般式 (6) で示される化合物は、 結晶状態で得ることができる ため、 その精製が容易であり、 2—ァミノ一 1， 3 —プロパンジォ一ノレ誘導体を 製造するための合成中間体である、 2—ァミノマロン酸誘導体を製造するための 合成中間体として有用である。 実施例
本発明を、 以下の製造例を用いて更に具体的に説明するが、 本発明は以下の製 造例に限定されるものではない。 製造例 1
工程 A： 2― (4—ォクタノィルフヱニル） ェチルァセテ一ト （9) の製造 塩化ォクタノィル （216 g)及びフヱネチルアセテート（285 g) を 1， 2-ジクロロ ェタン （900 ml) に溶解して溶液とした。 次いで、 該溶液に塩ィヒアルミニウム
(372 g ) を氷冷下に少量ずつ加えた。 添加が終了した後約 2時間室温で攪拌し た。 更に 3 0°Cの温度で 3 0分間攪拌し、 溶液を氷水中に注いだ。 ジクロロエタ ン層を分取し、 さらに水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 その 残渣を真空蒸留し、 2- (4- ォクタノィルフヱニル） ェチルアセテートを主成分と して含む画分 （280 を得た。
TLC Rf: 0.3 ( へキサン/酢酸ェチル = 5 / 1，シリカゲル 60F 254プレート）
EIMS m/z: 230 (M- CHaCOOH) + ， 191， 159， 146， 131 工程 B : 4' — （2—ヒドロキシェチル） ォクタノフヱノン （5) の製造 上記工程 Aで得られた 2— (4—ォクタノィルフヱニル） ェチルアセテートを 主成分として含む原料 (280g)のメタノール (200ml) 溶液に 28¾ί ナトリゥムメチラ —卜のメタノ一ル溶液（18.8ml)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応液にァ ンバーライト IR-120B のメタノール懸濁液（98ml)を加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮 した後、 得られた残渣をへキサン—酢酸ェチル (10:1)から再結晶して 4' - (2 ーヒドロキシェチル） ォク夕ノフヱノン（138g)を無色結晶として得た。
TLC Rf ： 0.4 ( へキサン/酢酸ェチル = 2/1，シリカゲル 60F254プレート） 融点 ： 47.4 °C IR (KBr) 3260, 2910, 2850, 1680 cm - 1
UVA (MeOH) nm ( ε) ： 216.4 (3047), 261.2 (4421)
Ή-NMR (500 MHz, CDCh) δ : 7.91 (2H， d， J 二 8.3 Hz, C6- H2)， 7.32 (2H, d, J - 8.5 Hz, CG-H2), 3.90 (2H, t， J = 6.6 Hz, CH20H), 2.94 (2H， t, J = 7.3 Hz, C0CH2), 2.93 (2H， t， J - 6.6 Hz, Ph- CH2)， 1.72 (2H, qui, J = 7.3 Hz, CH2)， 1.59 (1H， br s, OH), 1.40〜1.26 (8H， m, CH2X4), 0.88 (3H， t, J :7.1 Hz, CH3).
EIMS m/z: 248 (M) + ， 230, 203, 177, 164, 149 工程 D_ l ： 2— (4—ォクタノィルフヱニル） ェチル p—トルエンスルホ ナート （7) の製造
上記工程 Bで得られた 4' 一 （2—ヒドロキシェチル） ォクタフヱノン（l.Og) をジクロロメタン（10ml)に溶解して溶液とし、 該溶液に、 氷冷下で、 塩ィ匕 P—ト ルエンスルホニル (923mg) 及びピリジン（383mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応後に氷水を加え、 室温で 2 0分間攪拌し、 ジクロロメタン層を、 2 %塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び水で順次洗浄した。 得られたジクロロメタン層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 濃縮残渣をへキサン一酢酸ェチ ル（10:1)から再結晶して 2— （4—ォクタノィルフヱニル） ェチル p—トルェ ンスルホナート（950mg) を無色結晶として得た。
TLC Rf ： 0.4 ( へキサン/酢酸ェチル =3/1，シリカゲル 60F254プレート） 融点 ： 59 ~60°C
IR (KBr) 2960, 2850， 1680， 1360, 1170， 960, 920, 810， 660, 550 cm-1
Ή-NMR (500 MHz, CDC ) δ : 7.83(2H, d, J = 8.3 Hz, C6-H2), 7.67(2H, d， J = 8.3Hz, C(i-H,), 7.26(2H, d， J=8.5Hz,
C6-H2), 7.19(2H, d， J=8.5Hz, C6- H2)， 4.24(2H, t， J=6.8Hz, TsOCH2), 3.00(2H, t, J=6.8Hz, Ph- CH2)， 2.9 (2H, t, J=7.3Hz, C0CH2)， 2.42 (3H, s， Ph-CH3)， 1.72(2H, qui, J=7.3Hz, CH2)， 1.40 〜 1.26C8H, m， CH2 X4), 0.88(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
EIMS m/z: 303 (M -（CH2)6CH3) + , 230, 146， 131， 91 工程 D— 2 : 4' — (2—ョ一ドエチル） ォクタノフヱノン （7) の製造 上記方法で得られた 2— (4—ォクタノィルフヱニル） ェチル p—トルエン スルホナート（1.23g) を 2—ブタノン（18ml)に溶解して溶液とし、 該溶液にヨウ 化ナトリウム（550mg) を加え、 40分間加熱環流した。 反応液を濃縮した後、 水 ージクロ口メタンで分配した。 ジクロロメタン層を水洗し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濃縮して 4' ― (2—ョ一ドエチル） ォクタノフエノン（1.09g) を白 色固体として得た。
TLC Rf: 0.3 (Hexane I EtOAc = 20 / 1, シリカゲル 60F254プレート） 融点： 36.5°C
IR (KBr) 2950， 2920, 2850, 1680, 1600， 1230 cm 1
UVA.ax (MeOH) nm ( ε): 215.8 (4371), 256.2 (6356).
Ή-NMR (500 MHz, CDC ) δ : 7.90 (2H， d, J = 8.3 Hz, C6_H2)， 7.26 (2H，
d, J = 8.1 Hz, C6-H2)， 3.35 (2H， t， J = 7.3
Hz, CH2)， 3.22 (2H， t, J = 7.6 Hz, CH2)，
2.92(2H, t， J = 7.6 Hz, C0CH2), 1.71 (2H, qui, J= 7.1 Hz, CH2)， 1.36〜1.25 (8H, m, CH,X4), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH EI S m/z: 274 (M_ CH-CH(CH2) ;)CH;!) 1 ， 259, 203, 147. 工程 D— 3 : 4' — （2—ョ一ドエチル） ォクタノフヱノン （7) の製造 上記工程 Bで得られた 4' — (2—ヒ ドロキシェチル） ォクタノフヱノン (137g)、 ィミダゾール（53g) 及びトリフヱニルホスフィ ン（174g)を酢酸ェチ ル (550ml) に溶解して溶液とした。 該溶液に、 氷冷下でヨウ素（197g)を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 次いで、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈して、 飽和亜硫酸ナ 卜リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後濃縮した。 その濃縮残渣をへキサン—酢酸ェチル （2 0 ： 1) で抽出してその 抽出液をシリカゲルの層に通液した。 そのろ液を濃縮し、 4' - (2—ョ一ドエ チル） ォクタノフエノン（175g)を白色固体として得た。 工程 J - 1 ：ァセトアミ ド一 2— （4—ォクタノィルフェニル） ェチルマロン 酸ジェチル （6) の製造
上記工程 D— 3で得られた 4， ― (2—ョードエチル） ォクタノフヱノン (175g)を無水テトラヒ ドロフラン（700ml) に溶解し、 4' ― (2—ョ一ドエ チル） ォクタノフヱノン溶液を得た。 ァセトアミ ドマロン酸ジェチル (320g)及び ナトリウムェチラ一ト（100g)を無水エタノール（1050ml)に溶解し、 該溶液に 4， ― ( 2—ョードエチル） ォクタノフヱノン（175g)溶液を加え、 7 時間加熱還流し た。 テトラヒドロフランを留去した後、 氷水に注ぎ、 生じた沈殿をろ取した。 そ の沈殿をへキサン—酢酸ェチル (40:1)から再結晶してァセトアミ ドー 2— (4— ォクタノィルフヱニル） ェチルマロン酸ジェチル（110g)を無色結晶として得た。
TLC Rf: 0.5 ( へキサン/酢酸ェチル = 1 I 1， シリカゲル 60F254プレート） 融点： 79.0。C
IR (KBr) 3250, 2930, 2850, 1750, 1680, 1650, 1520, 1260， 1220, 1200 cm 一 1
UVAmax (MeOH) nm ( ε): 216.7 (5487), 256.7 (7810)
Ή-N R (500 MHz, CDC ) δ : 7.84 (2H, d, J 二 8.3 Hz, C6-H2), 7.21 (2H, d， J : 8.1 Hz, C6- H2)， 6.75 (1H, br s, NH), 4.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, 0 CH3), 4.19 (2H, q， J = 7.1 Hz,
Figure imgf000024_0001
7.3 Hz, C0CH2), 2.69 (2H, m, Ph- CH2)， 2.51 (2H, m， CH2)， 1.96 (3H， s， Ac), 1.69 (2H, qui, J = 7.3 Hz, CH2), 1.32 (2H, m, CH2), 1.27 (6H， m， CH2X3), 1.23 (6H, t， J = 7.1 Hz, OCH2CH3 X2), 0.86 (3H， J = 6.8 Hz, CH3) BIMS m/z: 402 (M- 0CH2CH3) + ， 332, 231, 217， 171， 131 工程 J— 2 ：ァセトアミ ド一2— (4—ォクタノィルフエニル） ェチルマロン 酸ジェチル （6) の製造
上記工程 D— 3で得られた 4' - (2—ョードエチル） ォクタフエノン（5g)を 無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（15ml)に溶解し、 4， ― （2—ョ一ドエ チル） ォクタフヱノン溶液を得た。 ァセトアミ ドマロン酸ジェチル (9.09g) を無 水 N, N—ジメチルホルムアミ ド（30ml)溶液に溶解し、 該溶液に 6 0 %水素化ナ トリウム オイルデイスパージヨン（1.23g) を氷冷下で加え、 窒素雰囲気下、 室 温で 1時間攪拌した。 該溶液に 4' 一 （2—ョ一ドエチル） ォクタフヱノン溶液 を加え、 窒素雰囲気下、 6 0°Cで 2時間攪拌した。 その反応液を氷水中に注ぎ、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 濃縮し、 残渣をへキサン—酢酸ェチル（1:0— 3:1)を展開液とした シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ァセ卜アミ ド一2— (4—ォクタ ノィルフエニル） ェチルマロン酸ジェチル（3.2g)及び 4， ービニルォクタノフエ ノン（1.5g)をそれぞれ無色結晶として得た。 更に、 ァセトアミ ドマロン酸ジェチ ル (4.25g) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド（30ml)に溶解し、 該溶液に 6 0 %水素化ナトリウム オイルデイスパージヨン（574mg) を氷冷下に加え、 窒素雰 囲気下、 室温で 3 0分間攪拌した。 該溶液に上記反応で得られた 4' ービニルォ クタフヱノン（1.5g)及び無水エタノール (7.5ml) を加え、 窒素雰囲気下、 6 0°C で 6時間、 次いで室温で 2日間攪拌した。 その反応液を氷水中に注ぎ、 エーテル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮し、 残渣をへキサン一酢酸ェチル (1:0—4:1)を展開液としたシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 ァセトアミ ドー 2— (4—ォクタノィルフ ェニル） ェチルマロン酸ジェチル (2.29g) を無色の結晶として得た。
4' —ビニルォクタノフエノン」 TLC Rf： 0.4 ( へキサン/酢酸ェチル二 20 :1, シリカゲル 60F254プレート）
IR (KBr) 2920, 2850， 1670, 1470, 1410， 1320， 1280， 990， 910， 860 cm―' Ή-N R (400 MHz, CDC ) δ 7.92 (2Η， d, J = 8.3 Hz, C6- H2)， 7.47 (2H, d， J=8, 3 Hz, C6- H2)， 6.75(1H， dd， J=17.6 及び 10.9Hz， CH=)， 5.86(1H, d， J=17.7Hz, CHa二)， 5.38 (1H， d， J=10.9Hz, CHb=), 2.94 (2H, t， .3Hz, C0CH2), 1.73 (2H, qui, J= 7.3Hz, CH2)， 1.35〜1.29(8H， m, CH2 X4), 0.88(3H, t， J=6.8Hz, CH3)
l 3C-NMR(400 MHz, CDC ) 5:200.1, 141.9， 136.3， 136.0, 128.7, 128.5
126.3， 116.5， 38.7, 31.7, 29.4, 29.2, 24.5 22. 6, 14. 1
BIMS m/z : 230 (M) ' , 159, 146， 131, 103, 77 工程 J _ 3 ：ァセトアミ ド一 2— （4—ォクタノィルフエニル） ェチルマロン 酸ジェチル （6 ) の製造
上記工程 D _ 1で得られた 2— （4—ォクタノィルフヱニル） ェチル p—ト ルエンスルホナート（500mg) 、 ァセトアミ ドマロン酸ジェチル（810mg) 及びナト リウムェチラ一ト（313mg) を無水エタノール（1. 5ml) —無水 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド (6ml) に溶解して溶液とし、 該溶液を窒素雰囲気下、 6 0 °Cで一夜攪 拌した。 その反応液を氷水中に注ぎ、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し、 残渣をへキサン一酢 酸ェチル (1： 0→3： 1)を展開液としたシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 ァセトアミ ド一 2— （4—ォクタノィルフヱニル） ェチルマロン酸ジェチル (417 mg) を無色の結晶として得た。 工程 ：ァセトアミ ド一 2— （4—ォクチルフヱニル） ェチルマロン酸ジェチ ル （ 1 ) の製造
上記工程 Jで得られたァセトアミ ド一 2— （4—ォクタノィルフヱニル） ェチ ルマロン酸ジェチル （923 g)を 5%パラジウム炭素 （138 g)存在下、 エタノー ル （10 L) 中、 水素雰囲気下で一晩、 撹拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 その濃縮残渣をへキサンから再結晶してァセトアミ ド一 2— （4—ォクチルフエ ニル） ェチルマロン酸 （670 g)を無色結晶として得た。
TLC Rf : 0. 6(へキサン/酢酸ェチル = 1/1, シリカゲル 60F 2 5 4プレート） 融点： 61. 0°C
IR ( r) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650， 1520, 1220, 1200 cm 1 UVA (MeOH) nm ( e): 219.1(5017), 259.2 (303.5), 264.5(392.4),
272.7(357.7)
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ : 8.32(1H, brs, NH)， 7.08 (2H, d， J=7.9Hz,
C6-H2), 7.02 (2H, d，J=7.9Hz， C6-H2), 4.13 (4H， q, J=7.3Hz, 0CH2CH3X2), 2.52 (4H, m，
PH-CH2X2), 2.37(2H, m, CH2), 1.94(3H, s， Ac), 1.52 (2H, m, CH2)， 1.24(10H, m， CH2X5)， 1.15 (6H, t， J二 7.3Hz 0CH2CH3X2)， 0.85 (3H, t, J=6.6Hz， CH3)
EIMS m/z: 388 (M- 0CH2CH3) + ， 318, 301, 244, 217, 171， 143 工程 Q— 1 : 1 - (4 - (3—ァセ卜アミ ド一 4—ァセトキシ一 3—ァセトキ シメチル） ブチルフエニル） ォクチルアセテート （1 9) の製造
上記工程 Jで得られたァセトアミ ド一2— (4—ォクタノィルフヱニル） ェチ ルマロン酸ジェチル （5.0 g)をメタノール (20ml)に溶解し溶液とし、 該溶液に水 素化ホウ素ナトリウム（2.7g)を加え、 室温で 3.5 時間放置した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次 洗浄した。 得られた酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。 そ の残渣にピリジン（10ml)および無水酢酸 (20ml)を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 その反応液を氷水に注ぎ、 生じた沈殿をろ取した。 その沈殿をへキサン一酢酸ェ チル (4:1) 力ヽら再結晶して 1一 （4— (3—ァセトアミ ドー 4ーァセトキシ- 3 - ァセトキシメチル） ブチルフエニル） ォクチルアセテート（4.09g) を無色結晶と して得た。
TLC Rf ： 0.3 ( へキサン/酢酸チル =1/2，シリカゲル 60F254プレー卜）
IR (KBr) 3310, 2930, 2860, 1740, 1650， 1560, 1470, 1380, 1230， 1060 cm ― 1
Ή-NMR (500 MHz, CDC ） 6 7.23 (2H, d， J:8.1Ηζ， C3- H2), 7.15(2H, d，
J=8. lHz,C6-H2), 5.67(1H, t， J=7.0Hz, CH)， 5.66(1H, brs, NH)， 4.34 (4H, s, 0CH2X2), 2.59 (2H, m, Ph- CH2)， 2.20(2H, m, Ph- CH2)， 2.08 (6H, s， 0AcX2)， 2.04 (3H, s, OAc), 1.94 (3H， s， NAc), 1.80〜1.84(1H， m, CHCHa), 1.76〜1.68(1H， m, CHCHb), 1.29〜1.21(10H， m， CH2X5), 0.86 (3H, t， J二 7.1Hz, CH3)
FAB-MS m/z: 492( +H)+ ， 432, 372 工程 S— 1 ： 2—ァセトアミ ドー 2—ァセトキシメチルー 4— (4—ォクチル フエニル） ブチルアセテート （1 7) の製造
上記工程 Q— 1で得られた 1 — (4— (3—ァセトアミ ド一 4ーァセトキシ- 3 - ァセトキシメチル） ブチルフヱニル） ォクチルアセテート （100 mg) を 5%パラ ジゥム炭素存在下、 酢酸ェチル （2ml ) 中、 水素雰囲気下で一夜撹拌した。 触媒 をろ別し、 ろ液を濃縮して 2—ァセ卜アミ ドー 2—ァセトキシメチル一 4— (4 一才クチルフエニル） ブチルアセテート （92 mg)を無色結晶として得た。
TLC Rf ： 0.4 ( へキサン/酢酸チル =2/1，シリカゲル 60F254プレー卜） 融点： 111.8。C
IR (KBr) 3320, 2910, 2850, 1740, 1650, 1550, 1470, 1390, 1260, 1240,
1050 cm 1
UVAmax (MeOH) nm ( ε): 217.6(4772), 259.0(305.7), 264.5(394.6),
272, 8(368.6)
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ 7.63(1H, brs, NH), 7.07(4H, s, C6-HJ, 4.28(2H， d， J=10.6Hz, CHaOX2), 4.18(2H，
d, J=10.6Hz, C 0X2)， 2.5(4H, m,
Ph-CHaX2), 2.02 (6H, s， 0AcX2), 1.94 (2H， m, CH2)， 1.85(3H， s， NAc), 1.52(2H, m, CH2)， 1.24C10H, m, CH2X 5)， 0.85(3H， t， J=7.2Hz， CH3)
EIMS m/z:433( ) + ， 373, 260， 216， 157， 117， 105， 97 工程 Q— 2 ： 2—アミノー 2— (4— (1—ヒドロキシォクチル） フヱニル） ェチルプロパン— 1， 3—ジオール （1 9) の製造
上記工程 Q— 1で得られた 1一 （4— (3—ァセトアミ ド— 4—ァセトキシ一
3—ァセ卜キシメチル） ブチルフエニル） ォクチルアセテートをメタノール （7m
1)一 IN水酸化ナトリウム （10.2ml) 中で、 4 時間加熱還流した。 反応液を水で希 釈後、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 抽出液を合わせて濃縮して 2 _アミノー 2—
(4一 （ 1—ヒドロキシォクチル） フヱニル） ェチルプロパン一 1， 3—ジォ一 ル （690 mg) をロウ状固体として得た。
TLC Rf ： 0.5 (クロロホルム/ メタノール /酢酸/水 = 70/20/6/4，
シリカゲル 60F 254プレート）
IR (KBr) 3340， 2930, 2860, 1460， 1430， 1240, 1060， 1010， 950， 857 cm一'
Ή-N R (270 MHz, DMSO- d6) δ 7.18(2H, d， J=8.1Hz, d, J=8.1Hz, C6- H2),
7.10 (2H, d, J=8.1Hz, d, J=8.1Hz, C6-H2
5.00(1H, s， OH), 4.47及び 4.43( それぞれ
1H, brs, OH), 4.45(1H, m, CH)， 3.25 (2H, d， J二 10.5Hz， 0CHaX2), 3.21(2H, d， J=10.3
Hz, CHbX2), 2.55 (2H, m， Ph- CH2)， 1.60〜 1.53(1H, m, CHCHa), 1.53〜1.49(1H， m,
CHCHb), 1.47(2H, m, CH2)， 1.30(2H, brs, NH2), 1.27C10H, m, CH2X5), 0.84(3H, t， J二 7. lHz， CH3))
FAB-MS m/z: 324 (M+H) + 工程 S— 2 ： 2—ァミノ一 2— (4—ォクチルフエニル） ェチルプロパン一 1， 3—ジオール塩酸塩 （1 7) の製造
上記工程 Q— 2で得られた 2—ァミノ一 2— (4— (1—ヒドロキシォクチル） フエニル） ェチルプロパン一 1， 3—ジオール （100 mg) を 5%パラジウム炭素 (10mg)存在下、 エタノール（1.7ml) 一 IN塩酸エタノール (0.32ml)中、 水素雰囲気 下で一夜撹拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を濃縮して 2—ァミノ一 2— （4—ォク チルフヱニル） ェチルプロパン— 1， 3—ジォ一ノレ塩酸塩 （106 mg) を無色結晶 として得た。
TLC Rf： 0.55( クロ口ホルム/ メタノ一ル Z酢酸 Z水 =70/20/6/4, シリ力ゲル
60F254プレート）
分解点： 260 °C
IR (KBr) 3400(sh)， 3250, 3050(sh)， 2910， 2850, 1580， 1520, 1470， 1060 cm— 1
UVAmax (H20) nm ( ε ) : 210.7(4709), 264(392.4), 272(341.1)
Ή-NMR (500MHz, DMSO- d6)(5: 7.9K3H, brs, NH3 + )， 7.09 (2H, d, J=8.5
Hz, C6- H2)， 7.07 (2H, d， J=8.5Hz， C6-H2),
5.38(2H, brs, 0HX2), 3.5K4H, s， CH20X2),
2.56 (2H, m, Ph- CH2)， 2.49(2H, m, Ph- CH2)，
1.77(2H, m, CH2)， 1.51(2H, m, CH2), 1.25(匪， m, CH2 X5), 0.83(3H, t， J=7.5Hz, CH
EIMS m/z: 276 (M- CH20H) 1 ， 117, 105 工程 N： 4 ' 一 （ 2—ョードエチル） ォクタノフヱノン （7) の製造
(2- プロモェチル） ベンゼン （5.0 g)および塩化ォクタノィル （4.83 g) をジ クロロメ夕ン（40ml)に溶解し溶液とし、 該溶液に一 20°Cで塩化アルミニウム (3.67 g)を加え、 一 20°Cで 1時間、 室温で一夜撹拌した。 反応液を氷水中に加え、 エーテルで抽出し、 その抽出液を 1N塩酸、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 得られたエーテル層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮残渣をへキサン一酢酸ェチル (80:1 → 20:1)を展 開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 4' _ (2—プロモェ チル） ォクタノフエノンを主成分として含む画分 （6.96 g) を淡黄色油状物とし て得た。
TLC Rf ： 0.3 ( へキサン/酢酸ェチル =20:1， シリカゲル 60F 254プレート） IR (CC14) 2960, 2930， 2860, 1690， 1610, 1410， 1260, 1220, 1180 cm— 1 Ή-NMR (500MHz, CDC13)(5: 7.92 (2H, d， J=8.3Hz, C6 - H2), 7.30 (2H, d， J=
8,3Hz， C6- H2)， 3, 59 (2H, t, J=7.4Hz, BrCH2), 3.22 (2H, t， J=7.4Hz, Ph- CH2)， 2.94 (2H, t， J= 7.4Hz， Ph- CH2)， 1.73(2H, qui, J=7.4Hz, CH2), 1.38〜1.27(8H， CH2X4)， 0.88 (3H, t， J=7. lHz， CH3)
EIMS m/z: 312 and 310 (M) +， 228 and 226, 213 and 211, 203, 133, 104 工程 J - 4 ： ァセトアミ ドー 2 — ( 4—ォクタノィルフヱニル） ェチルマロン 酸ジェチル （6 ) の製造
上記工程 Nで得られた 4 ' ― ( 2—ョ一ドエチル） ォクタノフヱノンを主成分 として含む画分 (500mg) を無水エタノール (2ml) に溶解し溶液とし、 該溶液にナ トリウムェチラート（164mg) を加え、 窒素雰囲気下、 6 0 °Cで 1時間攪拌した。 この反応懸濁液を N， N—ジメチルホルムアミ ド（10ml)に溶解し溶液とし、 該溶 液にァセトアミ ドマロン酸ジェチル（1050mg)及びナトリウムェチラ一ト（245mg) を加え、 窒素雰囲気下、 6 0 °Cで一夜攪拌した。 その反応液を氷水中に注ぎ、 ェ 一テルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 濃縮し、 残渣をへキサン一酢酸ェチル (1 : 0→3 : 1)を展開液としたシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ァセトアミ ドー 2— ( 4—ォクタノ ィルフヱニル） ェチルマロン酸ジェチル (477mg) を無色の結晶として得た。 産業上の利用の可能性
本発明の 2 —ァミノ一 1， 3—プロパンジォーノレ誘導体の製造方法によれば、 2 —アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができ る。 また、 本発明の 2 —マロン酸誘導体の製造方法によれば、 2—ァミノ— 1， 3 一プロパンジオール誘導体の合成中間体として有用な化合物を容易に得ること ができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 (1) で示される、 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
Figure imgf000033_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R 2 及 び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又は ァラルキル基を表わし、 R 4 は保護基を表わす）
下記一般式 (6) で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
Figure imgf000033_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R ' は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R 2 及 び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又は ァラルキル基を表わし、 R 4 は保護基を表わす）
2. 上記一般式 (6) で示される化合物の製造方法であって、 下記一般式 (7) で示 される化合物と、 下記一般式 (3) で示される 2— （N—置換） ァミノマロン酸 ジエステルとを反応させることを特徴とする方法。
Figure imgf000034_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R' は炭素数が 2〜2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 Zは脱 離基を表わす）
R2 OOC— CH—— COOR: (3)
NHR4
(式中、 R2 及び R3 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級ァ ルキル基又はァラルキル基を表わし、 R4 は保護基を表わす）
3. 上記一般式 (6) で示される化合物が、 請求の範囲第 2項記載の方法で得られ たものである、 請求の範囲第 1項記載の方法。
4. 上記一般式 (7) で示される化合物が、 下記一般式 (5) で示される化合物の水 酸基を脱離基に変換して得られたものである、 請求の範囲第 1項又は第 2項記 載の方法。
Figure imgf000034_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わす）
5. 上記一般式 (5) で示される化合物が、 下記一般式 (9) で示される化合物を脱 ァシル化して得られたものである、 請求の範囲第 4項記載の方法。
R 5 〇 A 40H (9)
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R 5 は ァシル型保護基を表わす）
o c =
6. 上記一般式 (7) で示される化合物が、 下記一般式 (11)で示される化合物と下
R
記一般式 (15)で示される化合物とを反応させて得られたものである、 請求の範 囲第 1項又は第 2項記載の方法。
X— C R (11)
II
0
(式中、 R 1 は炭素数が 2〜2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 Xはハロゲンを表わす）
Figure imgf000035_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし- Zは脱離基を表わす）
7. 式中、 R2 及び R3 がェチル基である、 請求の範囲第 1項又は第 2項記載の 方法。
8. 式中、 R4 及び R5 がァセチル基である、 請求の範囲第 1項、 第 2項又は第 5項記載の方法。
9. 式中、 R1 が n—ヘプチル基である、 請求の範囲第 1項又は第 2項記載の方 法。
10. 式中、 Aがエチレンである、 請求の範囲第 1項又は第 2項記載の方法。
11. 式中、 Zが、 ヨウ素、 臭素又は p—トルエンスルホニルォキシである、 請求 の範囲第 2項記載の方法。
12. 下記一般式（17)で示される 2—ァミノ一 1, 3—プロパンジォーノレ誘導体の 製造方法であって、
Figure imgf000036_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R' は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R4 、 R6 及び R7 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ、 水素又は保護 基を表わす）
下記一般式 ( 19)で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
Figure imgf000036_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R 4 、 R 6 、 R 7 及び R 8 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ、 水素又 は保護基を表わす）
13. 上記一般式 (19)で示される化合物が、 上記一般式 (6) で示される化合物を還 元、 及び保護することにより得られたものであり、 また、 更に脱保護すること により得られたものである、 請求の範囲第 1 2項記載の方法。
14. 上記一般式 (6) で示される化合物が、 請求の範囲第 2項記載の方法で得られ たものである、 請求の範囲第 1 2項記載の方法。
15. 式中、 R 4 、 R 6 、 R 7 及び R 8 がァセチル基である、 請求の範囲第 1 2項 記載の方法。
16. 式中、 R 1 が n—ヘプチル基である、 請求の範囲第 1 2項記載の方法。
17. 式中、 Aがエチレンである、 請求の範囲第 1 2項記載の方法。
18. 下記一般式 (5) で示される化合物。
H O A 一 R ! (5)
Figure imgf000037_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わす）
19. 式中、 Aがエチレンであり、 R 1 が n—へプチル基である請求の範囲第 1 8 項記載の化合物。
20. 下記一般式 (7) で示される化合物。 Z一 A 0- R (7)
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R1 は炭素数が 2〜2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 Zは脱 離基を表わす）
21. 式中、 Aがエチレンであり、 R1 がo n c n—ヘプチル基であり、 Zがヨウ素、 臭 素又は p— トルエンスルホニルである、 請求の範囲第 2 0項記載の化合物。
22. 下記一般式 (6) で示される化合物。
R3 〇OC (6)
Figure imgf000038_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、 R' は炭素数が 2〜2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、 R2 及 び R3 は同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァ ラルキル基を表わし、 R4 は保護基を表わす）
23. 式中、 Aがエチレンであり、 R1 が n—ヘプチル基であり、 R2 及び R3 が ェチル基であり、 R4 がァセチル基である、 請求の範囲第 2 2項記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9708425B1 (pt) * 1996-04-02 2012-02-22 fenilcetoenóis substituìdos, processo para preparação e uso dos mesmos, bem como pesticidas ou herbicidas e método para controle de pragas e ervas daninhas.
CN1931827B (zh) 1996-08-05 2012-05-16 拜尔公司 2-和2,5-取代的苯基酮烯醇
PT1457478T (pt) 1998-11-11 2017-10-26 Mitsubishi Pharma Corp Produção de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dióis
WO2002018395A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
KR100836547B1 (ko) 2002-01-11 2008-06-10 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
JP2006232757A (ja) * 2005-02-25 2006-09-07 Ohara Yakuhin Kogyo Kk フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法
WO2012041358A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Synthon B.V. Process for making fingolimod hydrochloride crystals
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
KR20140020236A (ko) 2010-10-20 2014-02-18 바이오포믹스, 인크. 열 전달제 존재하에서의 빠른 회수를 사용하는 메틸렌 말로네이트의 합성
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
US9279022B1 (en) 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
EP2658840B1 (en) 2010-12-28 2019-07-03 Synthon BV Process for making fingolimod hydrochloride crystals
EP2702034A4 (en) 2011-04-29 2015-03-25 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF FINGOLIMOD AND ITS SALTS
MX370256B (es) 2011-10-19 2019-12-09 Sirrus Inc Monomeros multifuncionales, procedimientos para la preparación de monomeros multifuncionales, composiciones polimerizables y productos formados a partir de los mismos.
ES2640374T3 (es) * 2012-01-25 2017-11-02 Glenmark Generics Limited Proceso para la preparación de fingolimod
US9181365B2 (en) 2012-03-30 2015-11-10 Sirrus, Inc. Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby
JP6553505B2 (ja) 2012-03-30 2019-07-31 シラス・インコーポレイテッド 複合材およびラミネート物品ならびにこれらを作製するための重合系
EP3848402A1 (en) 2012-03-30 2021-07-14 Sirrus, Inc. Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same
US10047192B2 (en) 2012-06-01 2018-08-14 Sirrus, Inc. Optical material and articles formed therefrom
CN105008438B (zh) 2012-11-16 2019-10-22 拜奥福米克斯公司 塑料粘结体系及方法
JP6549038B2 (ja) 2012-11-30 2019-07-24 シラス・インコーポレイテッド エレクトロニクス適用のための複合組成物
CN110204441A (zh) 2013-01-11 2019-09-06 瑟拉斯公司 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4956947A (ja) * 1972-08-18 1974-06-03
US3835161A (en) * 1972-10-24 1974-09-10 Realisations Scient S E Res C 3-substituted-4-hydroxy-coumarins
JPS52108943A (en) * 1976-03-10 1977-09-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Alkyl phenyl ketone derivative
US4051261A (en) * 1974-09-12 1977-09-27 Sandoz, Inc. 1-(p-alkanoylphenyl) alkanols and derivatives
US4200466A (en) * 1975-09-30 1980-04-29 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Light-sensitive silver halide photographic materials
JPS5984870A (ja) * 1982-09-25 1984-05-16 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト フエノ−ルマンニツヒ塩基のベンジルエ−テルおよびそれらの製造法
JPS60116647A (ja) * 1983-11-30 1985-06-24 Nissan Chem Ind Ltd ２−〔４−（置換メチル）フェニル〕脂肪酸エステルの製造法
JPS61137835A (ja) * 1984-12-07 1986-06-25 Mitsui Petrochem Ind Ltd 芳香族ケトンの製造方法
JPS63216875A (ja) * 1987-02-17 1988-09-09 フアイザー・インコーポレイテツド アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
EP0284174A1 (en) * 1987-01-19 1988-09-28 Imperial Chemical Industries Plc Therapeutic preparations
JPH0219343A (ja) * 1988-07-07 1990-01-23 Nippon Mining Co Ltd 新規なエステル化合物、これを含む液晶組成物及び光スイッチング素子
JPH02138276A (ja) * 1988-07-01 1990-05-28 Tokuyama Soda Co Ltd 新規化合物及びその製造方法
JPH054944A (ja) * 1990-09-25 1993-01-14 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 光学活性化合物及びそれを含む液晶組成物
WO1994008943A1 (fr) * 1992-10-21 1994-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose 2-amino-1,3-propanediol et immunosuppresseur
WO1996006068A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and medicinal use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035427A (en) * 1975-08-25 1977-07-12 Sandoz, Inc. α-T-butyl-p-xylene-α-α'-diols and hypolipidemic compositions containing same
JPS59190982A (ja) * 1983-04-15 1984-10-29 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４’−フルオロメチル−３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体
US4510085A (en) * 1984-04-12 1985-04-09 G.D. Searle & Co. Antihypertensive tetrapeptide amides
JPS63159374A (ja) * 1986-12-24 1988-07-02 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体および殺虫、殺ダニ、殺線虫剤
WO1993004208A1 (en) * 1991-08-14 1993-03-04 Henkel Corporation Copper recovery process
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4956947A (ja) * 1972-08-18 1974-06-03
US3835161A (en) * 1972-10-24 1974-09-10 Realisations Scient S E Res C 3-substituted-4-hydroxy-coumarins
US4051261A (en) * 1974-09-12 1977-09-27 Sandoz, Inc. 1-(p-alkanoylphenyl) alkanols and derivatives
US4200466A (en) * 1975-09-30 1980-04-29 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Light-sensitive silver halide photographic materials
JPS52108943A (en) * 1976-03-10 1977-09-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Alkyl phenyl ketone derivative
JPS5984870A (ja) * 1982-09-25 1984-05-16 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト フエノ−ルマンニツヒ塩基のベンジルエ−テルおよびそれらの製造法
JPS60116647A (ja) * 1983-11-30 1985-06-24 Nissan Chem Ind Ltd ２−〔４−（置換メチル）フェニル〕脂肪酸エステルの製造法
JPS61137835A (ja) * 1984-12-07 1986-06-25 Mitsui Petrochem Ind Ltd 芳香族ケトンの製造方法
EP0284174A1 (en) * 1987-01-19 1988-09-28 Imperial Chemical Industries Plc Therapeutic preparations
JPS63216875A (ja) * 1987-02-17 1988-09-09 フアイザー・インコーポレイテツド アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
JPH02138276A (ja) * 1988-07-01 1990-05-28 Tokuyama Soda Co Ltd 新規化合物及びその製造方法
JPH0219343A (ja) * 1988-07-07 1990-01-23 Nippon Mining Co Ltd 新規なエステル化合物、これを含む液晶組成物及び光スイッチング素子
JPH054944A (ja) * 1990-09-25 1993-01-14 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 光学活性化合物及びそれを含む液晶組成物
WO1994008943A1 (fr) * 1992-10-21 1994-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose 2-amino-1,3-propanediol et immunosuppresseur
WO1996006068A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and medicinal use thereof

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOL' DFARB YA. L. et al., "Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Compounds Bearing Electron-Acceptor Substitutents. XXIII. New Method for the Chloromethylation of Carbonyl Compounds Thiophene and Benzene Series", KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN., 1978, No. 11, p. 1474-1476. *
HASHIZUME HIROKAZU et al., "Synthesis and Biological Activity of New 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Synthase Inhibitors: 2-Oxetanones with a Meta-Substituent on the Benzene Ring in the Side Chain", CHEM. PHARM. BULL., 1994, Vol. 42, No. 6, p. 1272-1278. *
KOBAYASHI KAZUHIRO et al., "Photoinduced Molecular Transformations. Part 137. New General Synthesis of 3-Substituted 3,4-Dihydro-1H-2-Benzopyran-1-Ones (3,4-Dihydroisocoumarines) Via Radical and Photochemical Fragmentations as the Key Step", J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 1, 1993, No. 1, p. 111-115. *
MATSUDA KAZUHIRO et al., "Quantitative Structure-Activity Studies of Pyrethroids. 17. Physicochemical Substituent Effects of Substituted Benzyl Esters of Kadethric Acid on Symptomatic and Neurophysiological Activities", PESTIC. BIOCHEM. PHYSIOL., 1989, Vol. 35, No. 3, p. 300-314. *
MILLER JOSEPH A., "Metal-Promoted Fried Rearrangement", J. ORG. CHEM., 1987, Vol. 52, No. 2, p. 322-323. *
POGOSYAN G.M. et al., "Styrene Derivatives. IX. Synthesis and Polymerization of 4-Acylstyrenes", ARM. KHIM. ZH., 1969, Vol. 22, No. 10, p. 908-914. *
RES. INST. et al., "Metabolism of Pyrovalerone Hydrochloride", J. MED. CHEM., 1970, Vol. 13, No. 3, p. 497-503. *
STRUB-LECONTE M.P. et al., "Synthesis and Photochemical Degradation of Photocleavable Cationic Surfactants", BULL. SOC. CHIM. BELG., 1991, Vol. 100, No. 2, p. 137-144. *
SUDALAI A. et al., "Studies in Terpenoids. LXXXVII, Synthesis of 1,1-Dimethyl-7-Isobutyryltetralin and its Conversion into 7-Tert-Butyl-1,1-Dimethyltetralin, a Rearrangement Product of 10-Methyleneongibornane", INDIAN. J. CHEM., Sect. B, 1989, Vol. 28B, No. 5, p. 369-371. *
YAMAMOTO YOSHINORI et al., "Stereo-, Chemo- and Regioselective Reductions of Carbonyl Groups Via the Lithium Di-N-Butyl-9-Borabicyclo(3.3.1)Nonaneate Complex", J. AM. CHEM. SOC., 1976, Vol. 98, No. 7, p. 1965-1967. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012056458A2 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod

Also Published As

Publication number Publication date
CA2597702C (en) 2010-11-30
ES2227848T3 (es) 2005-04-01
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