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WO1999001420A1 - Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede - Google Patents

Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede Download PDF

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WO1999001420A1
WO1999001420A1 PCT/JP1997/002299 JP9702299W WO9901420A1 WO 1999001420 A1 WO1999001420 A1 WO 1999001420A1 JP 9702299 W JP9702299 W JP 9702299W WO 9901420 A1 WO9901420 A1 WO 9901420A1
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WO
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general formula
compound represented
group
carbon atoms
linear
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Application number
PCT/JP1997/002299
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French (fr)
Inventor
Susumu Hirase
Shigeo Sasaki
Masahiko Yoneta
Ryoji Hirose
Tetsuro Fujita
Original Assignee
Taito Co., Ltd.
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Publication date
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • an object of the present invention is to provide a 2-amino-1,3-
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a 2-aminomalonic acid derivative, which is a synthetic intermediate of a propanediol derivative.
  • the present invention provides a method characterized by reducing the compound represented by the general formula (6).
  • the method of reacting the compound represented by the general formula (4) with the 2- (N-substituted) aminomalonic acid diester represented by the general formula (5) to obtain the compound represented by the general formula (6) includes: There is no particular limitation, and it can be carried out by a conventionally known method. As the method, for example, a compound represented by the general formula (4) and a 2- (N-substituted) represented by the general formula (5) in the presence of sodium methylate or sodium ethylate are used.
  • the compound represented by the general formula (4) is preferably dissolved in the solvent at a concentration of 1 to 70% by weight.
  • the 2- (N-substituted) aminomalonic acid diester represented by the above general formula (5) is used in an amount of 1 to 10 mol based on 1 mol of the compound represented by the above general formula (4). Is preferred.
  • the sodium methylate or sodium methylate is preferably used in an equimolar amount to the 2- (N-substituted) aminomalonic acid diester represented by the general formula (5).
  • the method for producing the compound represented by the general formula (3) of the present invention is not particularly limited.
  • it can be obtained by deacylation of the compound represented by (2). Since the compound represented by the general formula (3) can be obtained in a crystalline state, the compound is easily purified, and is a synthetic intermediate for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative. —Useful as a synthetic intermediate for the production of aminomalonic acid derivatives.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (4) of the present invention is not particularly limited.
  • it can be obtained by halogenating the compound represented by the formula (3).
  • the compound represented by the above general formula (4) can be obtained in a crystalline state, it can be easily purified, and is a synthetic intermediate for producing a 2-amino-1,3-propanediol derivative. —To produce aminomalonic acid derivatives Useful as a synthetic intermediate.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (6) of the present invention is not particularly limited. However, for example, as described in the method for producing a 2-aminomalonic acid derivative of the present invention described above, It can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (4) with a 2- (N-substituted) monoaminomalonic acid diester represented by the general formula (5). Since the compound represented by the above general formula (6) can be obtained in a crystalline state, its purification is easy, and it is a synthetic intermediate for producing a 2_amino-1,3-propanediol derivative. It is useful as a synthetic intermediate for producing 1,2-aminomalonic acid derivatives.
  • Example 1 is useful as a synthetic intermediate for producing 1,2-aminomalonic acid derivatives.
  • a solution was prepared by dissolving 216 g (1.29 mol) of octyl chloride and 285 g (1.70 mol) of phenethyl acetate in 900 ml of 1,2-dichloromethane. Next, 372 g (2.79 mol) of anhydrous aluminum chloride was added to the solution on ice. The mixture was added little by little under cooling, and the mixture was stirred at room temperature for about 2 hours after the addition was completed. The reaction temperature was gradually increased to 30 ° C. while continuing stirring. The completion of the reaction was confirmed by GLC, and the reaction solution was poured into ice water.
  • the physicochemical properties of the obtained compound are as follows.
  • the concentrated residue was extracted with 200 ml of hexane monoacetate mixed solution (20: 1) by stirring at a temperature of 60 ° C for about 1 hour.
  • the extract thus obtained was passed through a silica gel layer, and the passed-through liquid was concentrated, cooled, and crystallized to obtain 17.5 g of 4 ′-(2-iodoethyl) octanophenone crystals.
  • the precipitate was recrystallized with 1.44 liter of a mixed solution of ethyl ethyl acetate (40: 1) to obtain 110 g of crystals of getyl 2-acetoamide-1- (4-octanoylphenyl) ethyl malonate. .
  • the physicochemical properties of the obtained compound are as follows.
  • I R (KB r) 3250, 2930, 2850, 1750, 1680, 1650, 1520, 1260, 1220,
  • Jecyl 2-acetoamide-12- (4-octanoylphenyl) ethylmalonate (109 g, 0.24 mol) obtained as described above was dissolved in ethanol (11 Oml). To the solution was added 16.1 g (wet) of 5% palladium carbon, and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours under a hydrogen stream. The palladium solvent was removed by filtration, and the reaction solution was concentrated. To the concentrated residue was added about 820 ml of a mixture of ethyl hexane monoacetate (40: 1), and the mixture was dissolved. The mixture was allowed to stand in a refrigerator (4 ° C) overnight, and getyl 2-acetamide 2- (4- 88 g of crystals of ethyl marronet were obtained.
  • the physicochemical properties of the obtained compound are as follows.
  • the synthetic intermediate is obtained in a crystallized state, so that 2-aminomalonic acid, which is an intermediate for the synthesis of a 2-amino-1,3-propanediol derivative, is obtained.
  • 2-aminomalonic acid which is an intermediate for the synthesis of a 2-amino-1,3-propanediol derivative, is obtained.
  • Derivatives can be obtained easily.
  • the synthetic intermediate of the present invention is obtained in a crystalline state, its purification is easy, and it is useful as a synthetic intermediate for 2-aminomalonic acid derivatives and 2-amino-1,3-propanediol derivatives.

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Description

明 細 書
2—アミノマロン酸誘導体の製造方法及び該製造方法に用いられる合成中間体 技術分野
本発明は、 優れた薬理効果、 特に免疫抑制効果、 拒絶反応抑制効果及び自己免 疫疾患の予防 ·治療効果等に優れた 2 —アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘導 体を合成するための中間体である、 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法、 及び 該製造方法に用いられる合成中間体化合物に関する。 発明の背景
特許第 2 5 7 9 6 0 2号公報 （米国特許第 5 6 0 4 2 2 9号公報） には、 2— ァミノ一 1， 3 —プロパンジォーノレ誘導体が開示されており、 同公報には、 該化 合物の薬理活性等の周辺技術も開示されている。 なお、 同公報の開示内容は、 本 明細書において記載されているものとする。
また、 上記公報には、 2—アミノー 1 , 3 —プロパンジォーノレ誘導体の製造方 法も開示されており、 該方法によれば 2—アミノー 1， 3—プロパンジオール誘 導体を製造することができる。 し力、し、 該方法は合成プロセスが煩雑、 多岐にわ たる上、 合成中間体の性状が油状であるため、 合成中間体を分取及び精製するに 際し、 煩雑な作業と多量の有機溶剤の使用を伴うシリカゲルクロマトグラフィー 等の方法を実施する必要がある。 そのため、 異性体、 類縁物その他不純物の排除 が困難であり、 目的とする化合物の高純度化、 高収率化、 作業性改善及び大型生 産等への対応等幾多の不都合な点が存在していた。
そこで、 複雑な分取、 精製プロセスの不要な結晶状態の合成中間体を得、 2— アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体を容易に得ることができる方法が望ま れている。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 合成中間体の精製が容易な、 2—アミノー 1， 3 - プロパンジオール誘導体の合成中間体である 2—アミノマロン酸誘導体の製造方 法を提供することにある。
また、 本発明の目的は、 上記 2—ァミノマロン酸誘導体を製造するための合成 中間体を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 特定の合成経路により 2—ァミノマロン酸 誘導体を合成することにより上記目的を達成し得るという知見を得た。
本発明は、 上記知見に基づいてなされたもので、
下記一般式 (1)で示される、 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 R 2 及 び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァ ラルキル基を表し、 R 4 は保護基を表す）
下記一般式 (2)で示される化合物を脱ァシル化し、 下記一般式 (3)で示される化合 物を得、
Figure imgf000004_0002
(式中、 A及び R ' は上記一般式 (1)における定義と同じであり、 R 5 はァシル 型保護基を表す）
Figure imgf000004_0003
(式中、 A及び R 1 は上記一般式 (1)における定義と同じである）
次いで、 上記一般式 (3)で示される化合物をハロゲン化し、 下記一般式 (4)で示さ れる化合物を得、
Figure imgf000005_0001
(式中、 A及び R' は上記一般式 (1)における定義と同じであり、 Xはハロゲン を表す）
次いで、 上記一般式 (4)で示される化合物と、 下記一般式 (5)で示される 2— (N —置換） マロン酸ジエステルとを反応させて下記一般式 (6)で示される化合物を得、
R2 00C-CH-C00R3 (5)
NHR4
(式中、 R2 、 R3 及び R4 は上記一般式 (1)における定義と同じである）
Figure imgf000005_0002
(式中、 A、 R' 、 R2 、 R3 及び R4 は上記一般式 (1)における定義と同じで ある）
次いで、 上記一般式 (6)で示される化合物を還元することを特徴とする方法を提 供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 (3)で示される化合物を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 (4)で示される化合物を提供するものである。
更に、 本発明は、 上記一般式 (6)で示される化合物を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 先ず本発明の 2—アミノマロン酸誘導体の製造方法について詳述する。 本発明の下記一般式 (1)で示される 2—アミノマロン酸誘導体の製造方法におい ては、 先ず、 上記一般式 (2)で示される化合物を脱ァシル化し、 上記一般式 (3)で示 される化合物を得る。
Figure imgf000006_0001
上記一般式 (1)において、 Aは炭素数が 1〜 1 0個、 好ましくは 1〜 3個の直鎖 又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 例えば、 メチレン、 エチレン及びプロピレン 等が挙げられる。 上記の中でもエチレンが好ましい。 また、 R ' は炭素数が 2〜 2 0個、 好ましくは 6〜 8個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 例えば、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基及び n—才クチル基等が挙げられる。 上記の中 でも n—ヘプチル基が好ましい。 また、 R 2 及び R 3 は、 同一であっても異なつ ていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァラルキル基を表す。 上記低級アル キル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 ィソブチル基及び第 3級ブチル基等が、 上記ァラルキル基として は、 例えばべンジル基、 ニトロべンジル基、 メ トキシベンジル基及びメチルベン ジル基等が挙げられる。 上記の中でもェチル基力好ましい。 R 4 はァミノ基の保 護基を表し、 例えばァセチル基、 ベンゾィル基、 第 3級ブトキシカルボ二ル基及 びべンジルォキン力ルポニル基等が挙げられる。 上記の中でもァセチル基が好ま しい。
上記一般式 (2)で示される化合物を脱ァシル化し、 上記一般式 (3)で示される化合 物を得る方法としては特に制限はなく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法としては、 例えば、 ナトリウムメチラートを用いて行う方法が挙げられ、 具体的には、 上記一般式 (2)で示される化合物をメ夕ノ一ル又はエタノール等の溶 媒に溶解した溶液にナトリウムメチラ一トを加え、 5〜 8 0 °Cの温度で 1 0 〜2 0 0分間攪拌する方法等が挙げられる。 上記一般式 (2)中、 R 5 はァシル型保 護基を表し、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 トリクロロアセチル基及びピ バロィル基等が挙げられる。 上記の中でもァセチル基が好ましい。
上記方法において、 上記一般式 (2)で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0重量 %の濃度に溶解することが好ましく、 また、 ナトリウムメチラートは上記一般式 (2)で示される化合物 1モルに対し 0. 0 1〜2モルになるように用いるのが好まし い。 ナトリウムメチラートの中和には、 例えば陽イオン交換樹脂が用いられる。 上記一般式 (3)で示される化合物は結晶状態で得られるので、 精製が容易である。 次いで、 上記一般式 (3)で示される化合物をハロゲン化し、 上記一般式 (4)で示さ れる化合物を得る。
上記一般式 (3)で示される化合物をハロゲン化し、 上記一般式 (4)で示される化合 物を得る方法としては特に制限はなく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方法としては、 上記一般式 (3)で示される化合物をハロゲン化剤で直接ハロゲン 化する方法、 及び上記一般式 (3)で示される化合物をトシラート化又はメシラート 化した後ハロゲン化する方法等が挙げられる。 また、 上記ハロゲンとしては、 塩 素、 臭素及びヨウ素等が挙げられ、 その中でもヨウ素が好ましい。
上記ハロゲン化剤で直接ハロゲン化する方法としては、 例えば、 上記一般式 (3) で示される化合物を酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン又は 1， 2—ジクロロェタン等の溶媒に溶解した溶液に、 イミダゾ一ル、 トリフエ二 ルホスフィン及びヨウ素を順次添加し、 一 2 0〜 1 2 0 °Cの温度で 3 0〜 2 0 0 分間攪拌する方法等が挙げられる。
上記方法において、 上記一般式 (3)で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0重量 %の濃度に溶解することが好ましい。 また、 イミダゾール、 トリフヱニルホスフ イン及びヨウ素が、 上記一般式 (3)で示される化合物 1モルに対して、 それぞれ 1 ~ 2モルとなるように用いることが好ましい。 上記一般式 (4)で示される化合物は 結晶状態で得られるので、 精製が容易である。
次いで、 上記一般式 (4)で示される化合物を、 上記一般式 (5)で示される 2— ( N 一置換） ァミノマロン酸ジエステルと反応させて、 上記一般式 (6)で示される化合 物を得る。 上記一般式 (4)で示される化合物と上記一般式 (5)で示される 2— （N— 置換） ァミノマロン酸ジエステルと反応させて、 上記一般式 (6)で示される化合物 を得る方法には特に制限はなく、 従来公知の方法で実施することができる。 該方 法としては、 例えば、 ナトリウムメチラ一ト又はナトリウムェチラ一卜等の存在 下、 上記一般式 (4)で示される化合物と上記一般式 (5)で示される 2— （N—置換） ァミノマロン酸ジエステルとを、 無水エタノール及び無水テトラヒドロフラン等 の溶媒に溶解した溶液を— 2 0〜1 5 0 °Cの温度で 3 0分〜 2日間反応させる方 法等が挙げられる。
上記方法において、 上記一般式 (4)で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0重量 %の濃度に溶解することが好ましい。 また、 上記一般式 (5)で示される 2— (N - 置換） ァミノマロン酸ジエステルは、 上記一般式 (4)で示される化合物 1モルに対 して 1〜1 0モルとなるように用いるのが好ましい。 また、 上記ナトリウムメチ ラ一ト又はナトリゥムェチラ一トは、 上記一般式 (5)で示される 2— （N—置換） ァミノマロン酸ジエステルと等モルになるように用いられるのが好ましい。 また、 本発明においては、 ナトリウムェチラートを用いるのが好ましい。 上記一般式 (6) で示される化合物は結晶状態で得られるので、 精製が容易である。
次いで、 上記一般式 (6)で示される化合物を還元することにより、 上記一般式 (1) で示される、 2—ァミノマロン酸誘導体を得る。
上記一般式 (6)で示される化合物を還元する方法には特に制限はなく、 従来公知 の方法で実施することができる。 該方法としては、 例えば、 上記一般式 (6)で示さ れる化合物を、 メタノ一ル、 ェタノ一ル及び酢酸ェチル等の溶媒に溶解した溶液 に触媒 （パラジウム力一ボン及びラネ一ニッケル等） の存在下、 水素気流下に— 2 0〜8 0 °Cの温度で 3 0分〜 2日間反応する方法等が挙げられる。 上記方法に おいて、 上記一般式 (6)で示される化合物を上記溶媒に 1〜7 0重量％の濃度に溶 解すること力好ましい。 上記方法によって得られた 2—ァミノマロン酸誘導体は、 有機化学の分野における公知の方法、 例えば再結晶、 クロマトグラフィ一又はィ ォン交換樹脂を用いる方法等により精製することができる。
本発明の製造方法によって得られた 2—ァミノマロン酸誘導体は、 優れた免疫 抑制効果、 拒絶反応抑制効果及び自己免疫疾患の予防 ·治療効果等に優れた 2— アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘導体を合成するための中間体として有用な ものである。 上記製造方法によって得られた 2—ァミノマロン酸誘導体を用 、て 2 —アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体を合成する方法には特に制限はな く、 従来公知の方法により実施することができる。
また、 本発明の 2—アミノマロン酸誘導体の製造方法において得られる合成中 間体は、 その性状が油状でなく、 全て結晶状態で得ることができ、 複雑な分取、 精製プロセスが不要であり 2 —アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体を合成 するための中間体である、 2—ァミノマロン酸誘導体を容易に得ることができる。 次に、 本発明の一般式 (3)で示される誘導体について詳述する。
本発明の一般式 (3)で示される化合物は、 本発明の 2 —ァミノマロン酸誘導体の 製造方法に用いられる合成中間体であり、 下記一般式で表される。
Figure imgf000009_0001
(式中、 A及び R 1 は上記一般式 (1)における定義と同じである）
本発明の一般式 (3)で示される化合物を製造するための方法には特に制限はない 、 例えば、 上述した本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法において説 明したように、 上記一般式 (2)で示される化合物を脱ァシル化することにより得る ことができる。 上記一般式 (3)で示される化合物は、 結晶状態で得ることができる ため、 その精製が容易であり、 2—アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘導体を 製造するための合成中間体である、 2—了ミノマロン酸誘導体を製造するための 合成中間体として有用である。
次に、 本発明の一般式 (4)で示される化合物について詳述する。
本発明の一般式 (4)で示される化合物は、 本発明の 2—アミノマロン酸誘導体の 製造方法に用いられる合成中間体であり、 下記一般式で表される。
Figure imgf000009_0002
(式中、 A及び R 1 は上記一般式 (1)における定義と同じであり、 Xはハロゲン である。 ）
本発明の一般式 (4)で示される化合物を製造するための方法には特に制限はない が、 例えば、 上述した本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法において説 明したように、 上記一般式 (3)で示される化合物をハロゲン化することにより得る ことができる。 上記一般式 (4)で示される化合物は、 結晶状態で得ることができる ため、 その精製が容易であり、 2 —アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘導体を 製造するための合成中間体である、 2—ァミノマロン酸誘導体を製造するための 合成中間体として有用である。
次に、 本発明の一般式 (6)で示される化合物について詳述する。
本発明の一般式 (6)で示される化合物は、 本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の 製造方法に用いられる合成中間体であり、 下記一般式で表される。
Figure imgf000010_0001
(式中、 A、 R' 、 R2 、 R3 及び R4 は上記一般式 (1)における定義と同じで ある）
本発明の一般式 (6)で示される化合物を製造するための方法には特に制限はな 、 が、 例えば、 上述した本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法において説 明したように、 上記一般式 (4)で示される化合物と、 上記一般式 (5)で示される 2— (N—置換） 一ァミノマロン酸ジエステルとを反応させることにより得ることが できる。 上記一般式 (6)で示される化合物は、 結晶状態で得ることができるため、 その精製が容易であり、 2_アミノー 1, 3—プロパンジォ一ノレ誘導体を製造す るための合成中間体である、 2—ァミノマロン酸誘導体を製造するための合成中 間体として有用である。 実施例
本発明を、 以下の実施例を用いて更に具体的に説明するが、 本発明は以下の実 施例に限定されるものではない。 実施例 1 ジェチル 2—ァセトアミ ド— 2— (4——ォクチルフヱニル） ェチ ルマロネ一卜の製造
(A) 2 - (4一才クタノィルフエニル） ェチルアセテートの製造
塩化ォク夕ノィル 2 1 6 g (l.2 9モル） 及びフエネチルァセテ一ト 285 g (1.70モル） を 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン 900 mlに溶解して溶液 とした。 次いで、 該溶液に無水塩化アルミニウム 37 2 g (2.79モル） を氷 冷下に少量ずつ添加し、 添加力終了した後約 2時間室温で攪拌した。 更に攪拌を 続けながら反応温度を徐々に上昇させて温度を 3 0°Cにした。 反応の終了を GLCで確認し、 反応液を氷水に注入した。 1， 2—ジクロ口ェ夕ン層を水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 真空蒸留して 2— （4—ォクタノィルフ ェニル） ェチルァセテ一ト （油状） 280 gを得た。
(B) 4， - (2—ヒドロキシェチル） ォクタノフヱノンの製造
上述のようにして得られた 2— （4—ォクタノィルフヱニル） ェチルァセテ一 ト 280 g (0.97モル） をメタノール 20 0 m 1に溶解して溶液とした。 該溶液に 28%ナトリウムメチラ一トメタノール溶液 18.8mlを添加し、 室 温にて 1時間攪拌した。 次いで、 該溶液に、 メタノールに浸したアンバーライト I R- 1 20 B 9 8m lを添加した。 アンバーライト I R— 1 20 Bを濾去し た後、 濾液を減圧濃縮した。 濃縮残渣をへキサン一酢酸ェチル （1 0 ： 1) 混液 1.38リットルと混合し、 冷蔵庫 （4°C) に一夜放置して結晶化を行い、 4' - (2—ヒドロキシェチル） ォクタノフヱノンの結晶 1 38 gを得た。
得られた化合物の理化学的性質は以下の通りである。
TLC R f ： 0.4 (シリカゲル 6 0 F 264 プレート、 へキサン 酢酸ェチル
= 2/1)
HPLC R t ： 7.9分 （カラム： YMC— ODS— AQ— 3 1 2、
移動相：ァセトニトリル /水二 7 5 / 25、 流速： 1.0ml 分）
融点： 46〜 47.5 °C
I R (KB r) 3260， 2910, 2850, 1680 cm
UV λπ (MeOH) nm (ε) 216.4(3047), 261.2(4421)
Ή-N R (500MHz, CDCh) 5 :7.91(2H, d， J=8.3Hz, C6- H2)， 7.32 (2H, d， J=
8.5Hz, C6-H2), 3.90 (2H, t, J=6.6Hz， CH20H) 2.94(2H, t, J=7.3Hz, C0CHz), 2.93 (2H, t, J= 6.6Hz， Ph-CH2), 1.72(2H, qui, J =7.3Hz, CH2)， 1.59(1H， br s， OH), 1.40〜1.26(8H, m, CH2 x 4), 0.88 (3H, t， J=7.1Hz, CH3) BIMS m/z:248(M+), 230, 203， 177， 164, 149(base peak)
(C) 4， 一 （2—ョードエチル） ォクタノフエノンの製造
上述のようにして得られた 4' 一 （2—ヒドロキシェチル） ォクタノフエノン
1 37 g (0.5 5モル） 、 ィミダゾ一ル 53 g (0.77モル） 、 トリフエ二 ルホスフィン 1 7 4 g (0.6 6モル） を酢酸ェチル 5 50 mlに溶解して溶液 とした。 次いで、 該溶液を氷冷しながらヨウ素 1 97 g (0.77モル） を添加 し、 室温にて 1時間攪拌して反応を行った。 次いで、 該反応溶液を酢酸ェチル 300 mlで希釈して飽和亜硫酸ナトリウム溶液、 更に飽和食塩水で洗浄し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、 減圧濃縮した。 次いで、 濃縮残渣を へキサン一酢酸ェチル混液 （2 0 : 1) 200mlを用い、 60 °Cの温度で約 1時間攪拌して抽出を行った。 このようにして得られた抽出液をシリカゲル層を 通過させ、 通過液を濃縮し、 冷却して結晶化させ、 4' 一 （2—ョードエチル） ォクタノフヱノンの結晶を 1 7 5 g得た。
得られた化合物の理化学的性質は以下の通りである。
TLC R f ： 0.3 (シリカゲル 60 F264 プレート、 へキサン/酢酸ェチル
= 20/1)
GC R t : 18.3分 （カラム DB— 2 1 0 (30 m) 、 キャリアガス H e
1.5kg/cm2 、 力ラム温度 1 20 °C→ 220 °C) 融点： 3 5〜 36.5 °C
I R (KB r) 2950, 2920, 2850, 1680, 1600, 1230 cm
UV Amax (MeOH) nm (ε) 215.8(4371), 256.2(6356)
Ή-N R (500MHz, CDCh) δ :7.90(2H, d, J =8.3Hz, C6- H2)， 7.26(2H, d, J=
8.1Hz, C6 - H2)， 3.35(2H, t, J=7.3Hz, CH2)， 3.22(2H, t， J =7.6Hz, CH2)， 2.92(2H, t, J= 7.6Hz, C0CH2)， 1.7K2H, qui, J=7.1Hz, CH2)， 1.36〜1.25(8H, m, CH2 x4), 0.86(3H, t， J二 6.8Hz, CH3)
E IMS m/z : 27 (M ^ -CH=CH(CH 2 ) 3 CH 3 ) , 259(base beak), 203, 147 (D) ジェチル 2—ァセトアミ ドー 2— (4—ォクタノィルフヱニル） ェチ ルマロネー卜の製造
上述のようにして得られた 4' 一 （2—ョ一ドエチル） ォクタノフエノン 1 75 g (0.49モル） 、 ァセトアミ ドマロン酸ジェチル 320 g (1.46モ ル） 及びナトリウムェチラ一ト 1 0 0 g (1.4 6モル） を、 無水エタノ一 ル 1.05リットルと無水テトラヒドロフラン 700 mlとの混合溶液に溶解して 溶液とした。 次いで、 該溶液を 72 °Cの温度で 7時間加熱還流した後、 該溶液を 室温に一夜放冷し、 減圧濃縮した。 濃縮残渣を氷水に注入した後、 沈殿を濾取し 水洗した。 この沈殿をへキサン一酢酸ェチル （40 : 1) 混液 1.44リツトルで 再結晶させ、 ジェチル 2—ァセトアミ ド一 2— （4ーォクタノィルフヱニル） ェチルマロネー卜の結晶 1 1 0 gを得た。
得られた化合物の理化学的性質は以下の通りである。
TLC R f ： 0.5 (シリカゲル 60 F 264 プレート、 へキサン / /酢酸ェチル
= 1/1)
HPLC R t : 12.3分 （カラム： YMC— ODS— AQ— 3 1 2、
移動相：ァセトニトリル 水 = 7 5/25 流速： 1.0ml /分）
融点： 7 8〜 79 °C
I R (KB r) 3250, 2930, 2850, 1750, 1680， 1650, 1520, 1260, 1220,
1200 cm
UV Araax (MeOH) nm (ε) 216.7(5487), 256.7(7810)
Ή-NMR (500MHz, CDC13)<5:7.84 (2H, d， J=8.3Hz, C6- H2), 7.21(2H, d, J=
8.1Hz, C6- H2)， 6.75(1H, br s， NH), 4.20 (2H, q， J=6.8Hz, 0^CH3)， 4.19(2H， q, J=7.1Hz, OCl^CH , 2.90(2H， t， J =7.3Hz, C0CH2)， 2.69 (2H， m， Ph- CH2), 2.51(2H， m, CH2)， 1.96 (3H, s , C0CH3 ), 1.69 (2H, qui, J=7.3Hz, CH2)， 1.32(2H, m CH2), 1.27(6H, m， CH2 x3), 1.23 (6H， t, J=7.1Hz, OCH2CH3X2), 0.86(3H, t, J= 6.8Hz， CH3)
EIMS m/z:402(M+ - 0CH2CH3), 332, 231， 217， 171 (base peak), 131
(E) ジェチル 2—ァセトアミ ド一 2— （4—ォクチルフエニル） ェチルマ ロネ一卜の製造
上述のようにして得られたジェチル 2—ァセトアミ ド一 2— （4ーォクタノ ィルフヱニル） ェチルマロネ一 ト 1 0 9 g (0. 2 4モル） をエタノール 1 1 Om lに溶解した。 該溶液に 5%パラジウムカーボン 1 6.1g(wet) を添加 し、 水素気流下に室温で 2 0時間反応を行った。 パラジウム力一ボンを濾去して 反応液を濃縮した。 濃縮残渣にへキサン一酢酸ェチル （4 0 ： 1 ) 混液を約 8 2 0 m 1加えて溶解した後、 冷蔵庫 （4°C) 中に一夜放置し、 ジェチル 2— ァセトアミ ドー 2— （4—ォクチルフヱニル） ェチルマロネ一トの結晶 8 8 g を得た。
得られた化合物の理化学的性質は以下の通りである。
TLC R f ： 0.6 (シリカゲル 6 0 F264 プレート、 へキサン/酢酸ェチル
= 1/1)
HPLC R t : 21.1分 （カラム： YMC— ODS— AQ— 3 1 2、
移動相：ァセトニトリル 水= 8 0/2 0
流速： 1.0m lノ分）
融点： 5 9〜 6 1 °C
I R (KB r) 3300, 2920， 2850， 1750, 1650， 1520, 1220, 1200 cm 1 UV max (MeOH) nm (ε) 219.1(5017), 259.2(303.5)，
264.5(392.4)， 272.7(357.7)
Ή-N R (500MHz, CDCI 5 :7.08(2H， d， J=8.3Hz， C6- H2)， 7.05 (2H, d, J=
8.3Hz， C6- H2)， 6.77C1H, br s， NH)， 4.2K2H, d q, J=10.8, 7.2Hz, 0CHaCH3x2), 4.18(2H, d q, J=10.7, 7.2Hz， 0CHbCH3 2), 2.68 (2H, m,
Ph - CH2)， 2.55 (2H, m， Ph- CH2), 2.45 (2H, m, CH2)， 1.98 (3H, s， COCHs), 1.56(2H, m CH2), L 31〜 1.24(10H, m， CH2X5)， 1.24(6H， t， J二 7.2Hz，
Figure imgf000015_0001
2), 0. 88(3H, t, J =6. 9Hz, CH3) 産業上の利用の可能性
本発明の 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法によれば、 その合成中間体が結 晶状態で得られるため、 2—アミノー 1， 3 —プロパンジオール誘導体の合成中 間体である 2—アミノマロン酸誘導体を容易に得ることができる。
また、 本発明の合成中間体は結晶状態で得られるので、 その精製が容易であり、 2—ァミノマロン酸誘導体及び 2 —アミノー 1， 3—プロパンジォ一ノレ誘導体の 合成中間体として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 (1)で示される、 2—ァミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
Figure imgf000016_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R ' は炭素数が 2〜2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 R 2 及び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァ ラルキル基を表し、 R 4 は保護基を表す）
下記一般式 (2)で示される化合物を脱ァシル化し、 下記一般式 (3)で示される化 合物を得、
R 5一 0— (2)
Figure imgf000016_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R ' は炭素数が 2〜2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 R 5 はァ シル型保護基を表す）
H O
Figure imgf000016_0003
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表す）
次いで、 上記一般式 (3)で示される化合物をハロゲン化し、 下記一般式 (4)で示 される化合物を得、
Figure imgf000017_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R1 は炭素数が 2〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 Xはハロ ゲンを表す）
次いで、 上記一般式 (4)で示される化合物と、 下記一般式 (5)で示される 2— (N—置換） ァミノマロン酸ジエステルとを反応させて下記一般式 (6)で示され る化合物を得、
R2 OOC-CH-COOR3 ほ）
NHR4
(式中、 R2 及び R3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低 級アルキル基又はァラルキル基を表し、 R4 は保護基を表す）
Figure imgf000017_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R1 は炭素数が 2〜 20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 R2 及び R3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァ ラルキル基を表し、 R4 は保護基を表す）
次いで、 上記一般式 (6)で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
2. 式中、 R2 及び R3 がェチル基であり、 R4 がァセチル基である、 請求の範 囲第 1項記載の製造方法。
3. 下記一般式 (1)で示される、 2 —ァミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
Figure imgf000018_0001
(式中、 Aはエチレンであり、 R 1 は n—へプチル基であり、 R 2 及び R 3 はェチル基であり、 R 4 はァセチル基である）
下記一般式 (2)で示される化合物を、 ナトリウムメチラートを用いて脱ァセチ ル化し、 下記一般式 (3)で示される化合物を得、
Figure imgf000018_0002
(式中、 Aはエチレンであり、 R ' は n—へプチル基であり、 R 5 はァセチ ル基である）
Figure imgf000018_0003
(式中、 Aはエチレンであり、 R 1 は n—ヘプチル基である）
次いで、 上記一般式 (3)で示される化合物を、 ヨウ素、 トリフヱニルホスフィ ン及びイミダゾ一ルを用いてヨウ素化し、 下記一般式 (4)で示される化合物を得、
Figure imgf000018_0004
(式中、 Aはエチレンであり、 R 1 は n—へプチル基であり、 Xはヨウ素で ある）
次いで、 上記一般式 (4)で示される化合物と、 下記一般式 (5)で示される 2—ァ セトアミ ドマ口ン酸ジエステルとを反応させて下記一般式 (6)で示される化合物 を得、
R2 OOC-CH-COOR3 (5)
NHR4
(式中、 R2 及び R3 はェチル基であり、 R4 はァセチル基である）
Figure imgf000019_0001
(式中、 Aはエチレンであり、 R' は n—へプチル基であり、 R2 及び R3 はェチル基であり、 R4 はァセチル基である）
次いで、 上記一般式 (6)で示されるィ匕合物を、 パラジウムカーボン及び水素を 用いて還元することを特徵とする方法。
4. 上記一般式 (2)で示される化合物の脱ァシル化を、 ナトリウムメチラートを用 いて行う、 請求の範囲第 1項〜第 3項の何れか 1項に記載の製造方法。
5. 上記一般式 (3)で示される化合物のハロゲン化を、 一般式 (3)で示される化合物 の溶液にヨウ素、 トリフヱニルホスフィン及びィミダゾールを添加して行なう、 請求の範囲第 1項〜第 3項の何れか 1項に記載の製造方法。
6. 上記一般式 (4)で示される化合物と、 上記一般式 (5)で示される化合物との反応 をナトリウムェチラ一トを用いて行う、 請求の範囲第 1項〜第 3項の何れか 1 項に記載の製造方法。
7. 上記一般式 (6)で示される化合物の還元を、 パラジウムカーボン及び水素を用 いて行う、 請求の範囲第 1項〜第 3項の何れか 1項に記載の製造方法。
8. 下記一般式 (3)で示される化合物。
H0
Figure imgf000019_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R1 は炭素数が 2〜 20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表す）
9. 式中、 Aがエチレンであり、 R 1 が n—ヘプチル基である請求の範囲第 8項 記載の化合物。
10. 下記一般式 (4)で示される化合物。
Figure imgf000020_0001
(式中、 Aは炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 Xはハロ ゲンを表す）
11. 式中、 Aがエチレンであり、 R 1 は n—ヘプチル基であり、 Xがヨウ素であ る請求の範囲第 1 0項記載の化合物。
12. 下記一般式 (6)で示される化合物。
Figure imgf000020_0002
(式中、 Aは炭素数が 1〜1 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表し、 R 1 は炭素数が 2〜 2 0個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、 R 2 及び R 3 は、 同一であっても異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基又はァ ラルキル基を表し、 R 4 は保護基を表す）
13. 式中、 Aがエチレンであり、 R 1 が n—ヘプチル基であり、 R 2 及び R3 が ェチル基であり、 R 4 がァセチル基である請求の範囲第 1 2項記載の化合物。
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