WO2018169153A1 - 칼륨 경쟁적 위산분비억제제를 유효성분을 함유하는 장 누수 증후군 치료 및 예방용 조성물 - Google Patents
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Definitions
- each tissue was scored on the basis of villi loss, ulceration, inflammation, and the like, when viewed pathologically as an animal tissue, and the results are shown in FIG. 6.
- severe vili loss and inflammation were observed, with similar findings in the group receiving PPI.
- the group receiving P-CAB showed more improvement in vili loss and inflammation.
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Abstract
본 발명은 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, p-cab)를 유효성분을 함유하는 장 누수 증후군, 비스테로이드성 항염제(NSAID)에 의해서 유발되는 장 누수 증후군을 유용하게 예방 및 치료할 수 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 장 누수 증후군 치료 및 예방용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특히 비스테로이드성 항염제(NSAID)에 의해서 유발되는 장 누수 증후군을 유용하게 예방 및 치료할 수 조성물에 관한 것이다.
인체의 장관은 장내 세균의 저장소로서 점막 장벽기능(intestinal barrier), 면역글로불린 분비 기능, 대식세포계 등을 포함한 일련의 방어체계를 이루고 있다. 장관 내 장점막층은 장내에 존재하는 다양한 세균 및 독소 등이 혈류로 유입되는 것을 차단하는 방어벽 역할을 하며 상피세포층에 단단히 결합되어 있다. 즉 장점막은 외부물질을 차단하는 장벽인 동시에 이들을 통과, 흡수시키는 이중적인 기능을 가진다.
장점막세포는 일정한 세포 사이의 간극을 유지하다가 소화 흡수 과정이 일어나는 동안 어떠한 자극이나 손상이 가해지면서 세포 사이의 틈으로 고분자 물질이 왕복할 수 있는 장점막 투과성이 증가되는 현상이 나타나게 된다. 이때 장벽의 기능을 제대로 하지 못하여 혈액 내 고분자 물질이 장관내 관강으로 누수되거나 관강 내의 고분자 물질이 직접 혈액으로 들어가는 현상이 초래되는데 이를 ¨새는 장〃 즉 ¨leaky gut〃의 상태라고 말한다. 이때 나타나는 증상을 총괄하여 장 누수 증후군(leaky gut syndrome: LGS)이라고 하며 노화, 알레르기, 다발성 외상, 류마티스 관절염, 염증성 대장질환, 만성피로 증후군, 과민성 증후군 등의 다양한 임상적 상태로 나타난다. 또한 장점막 투과성의 증가나 장점막의 손상으로 인해 병원체, 항원, 부패물질 등이 장점막 내로 유입되어 염증반응이 일어나고 내독소가 혈류로 유입되어 장내세균 전위(bacterial translocation), 장관내독소혈증(intestinal endotoxemia) 등을 야기하여 각종 염증반응 및 면역 반응이 나타나게 된다.
이와 같은 장 누수 증후군은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으나 특히 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID))에 의해서도 유발되는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들의 실험 결과에 의하면 NSAID로써 인도메타신(Indomethacin)을 투여하였을 때 정상적인 소장의 투과성(Permeability)가 증가하면서 세포 침윤(cellular infiltration) 및 융모(villi)의 손실(loss) 등을 볼 수 있으며 이는 시간이 경과함에 따라 림프여포(lymphoid follicle)를 형성하고 위장관 궤양(intestinal ulcer)를 유도하며 이는 곧 천공(perforation) 등을 거쳐 복막염(peritonitis)이 유도된다(도 1 참조).
이와 같은 현재 임상적인 최선의 선택으로는 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor(PPI))를 사용하는 것으로 알려져 있으나, 최근의 연구결과들에 의하면 Proton pump inhibitor가 오히려 NSAID에 의한 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)을 증가시키는 것으로 알려져 있는데, 대표적 proton pump inhibitor인 에소메프라졸(esomeprazole)을 투여한 경우 소장 투과도를 측정하였을 때 시간이 경과함에 따라 십이지장 투과도가 유의성 있게 증가되는 결과를 보임에 따라 proton pump inhibitor가 미세 장염(microscopic colitis)이나 림프구성 장염(lymphocytic colitis) 등을 유도한다(Esomeprazole induces upper gastrointestinal tract transmucosal permeability increase, Mullin et al., Aliment Pharmacol Ther. 2008 Dec 1;28(11-12):1317-25 참조).
실제로 본 발명자들의 실험에서도 Indomethacin 투여에 의하여 소장 조직 전체에 걸쳐서 출혈(bleeding) 및 부종(edema) 등을 확인할 수 있었으며 이때 proton pump inhibitor를 함께 투여한 경우 상태가 호전되기보다는 오히려 악화되는 듯한 결과를 확인하였다.
따라서 NSAID에 의한 위장관 투과도(Intestinal permeability)의 증가가 proton pump inhibitor의 투여에 의하여 오히려 더욱 증가되는 것을 보여줌으로써 새로운 약제나 물질탐색이 장 누수 증후군(Leaky gut syndrome)을 해결하기 위해 절대적으로 필요한 상황임을 알 수 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 비스테로이드성 항염제(NSAID)에 의해 유발되는 장 누수 증후군(Leaky gut syndrome)을 해결할 수 있는 유용한 조성물을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은,
칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, p-cab)를 유효성분을 함유하는 장 누수 증후군(leaky gut syndrome) 치료 및 예방용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 상기 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)이 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID))에 의해 유발되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, p-cab)이 레바프라잔(Revaprazan), 보노프라잔(Vonoprazan), 리나프라잔( Linaprazan) 및 소라프라잔(Soraprazan)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)을, 특히 SANID에 의해 유발되는 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)을 치료 및 예방하는데 유용한 조성물에 제공된다.
도 1은 Indomethacin 투여에 따른 소장의 변화를 나타낸 결과 도면이다.
도 2는 세포와 세포 사이의 저항성을 확인하기 위하여 TEER을 측정하여 그 결과 도면이다.
도 3은 위장관 투과도(Intestinal permeability)와 관련 있는 tight junction protein들에는 어떤 영향이 있는지 확인하고자 western blotting을 시행한 결과 도면이다.
도 4는 tight junction 과 관련성이 높은 Molecular switch인 Rho-GTPase의 활성도를 확인한 결과 도면이다.
도 5는 장 손상에 대한 Gross leisons 확인한 결과 도면이다.
도 6은 동물 조직으로 이용하여 병리학적으로 보았을 때 각 조직을 융모 손실(villi loss), 궤양(ulceration), 염증(inflammation) 기준으로 점수화한 결과 도면이다.
도 7은 실험동물 조직을 이용하여 염증과 관련한 인자들을 확인한 결과 도면이다.
도 8은 위장관 투과도(Intestinal permeability)에 영향일 미치는 inflammasome 과 관련된 인자들을 확인한 결과 도면이다.
도 9는 위장관 투과도(Intestinal permeability)의 endpoint인 tight junction과 관련한 인자들을 확인한 결과 도면이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하기로 하며, 이하의 설명에서 사용되는 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)), 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker(P-CAB)), 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor(PPI))는 예시를 위한 것뿐이며 설명에서 사용되지 않은 다른 약물을 사용하더라도 유사한 결과 및 결론을 도출할 수 있음은 당연하다.
본 발명자들은 NSAID와 함께 PPI 투여 시의 위장관 투과도(Intestinal permeability)의 변화를 살펴보고 이때 PPI 대신 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker(P-CAB))을 투여 시에 어떠한 영향이 있는지를 확인하여 본 발명의 유효성 및 효과를 입증하였다.
우선 세포실험으로는 Human colon carcinoma cells인 Caco-2 세포를 이용하였고 TEER기법(Trans-epithelial Electrical Resistance), RT-PCR, Westernblotting 등을 이용하였습니다. 또한 NSAID로는 인도메타신(Indomethacin) PPI로는 판토프라졸(Pantoprazole), P-CAB으로는 레바프라잔(Revaprazan)을 사용하였다.
우선 세포와 세포 사이의 저항성을 확인하기 위하여 TEER을 측정하여 그 결과를 도 2에 나타냈으며, 세포와 세포 사이의 저항성을 측정함으로써 저항성이 높을수록 세포 사이의 간극이 Strong하게 연결됨을 의미합니다.
도 2의 결과를 보면 Indomethacin(IND)을 처리 한 후 세포 저항성이 현저하게 감소함을 볼 수 있으며 이때 PPI를 처리하여도 동일하게 세포 저항성이 감소되었음을 확인할 수 있습니다. 그러나 이때 P-CAB 처리 세포를 보시면 세포저항성이 유의적으로 증가함을 볼 수 있었습니다.
이어서 이 위장관 투과도(Intestinal permeability)와 관련 있는 tight junction protein들에는 어떤 영향이 있는지 확인하고자 western blotting을 시행하였고 그 결과를 도 3에 나타냈는데, 도 3을 보면 대표적인 tight junction protein인 ZO-2, occludin-1, claudin-1에서 IND 처리에 의하여 정상보다 그 발현이 감소해 있었으며 이때 PPI 처리시 더욱 발현이 감소하거나 또는 변화가 없었지만 이때 P-CAB의 처리 세포는 정상과 비교하여 비슷하거나 더 높은 수준으로 발현하는 것을 알 수 있었습니다.
또한 이러한 tight junction 과 관련성이 높은 Molecular switch인 Rho-GTPase의 활성도를 확인하여 그 결과를 도 4에 나타냈는데, 도 4를 보면 IND 처리에 의하여 증가된 active Rho의 발현이 PPI 처리에 의하여 변화가 없음을 확인하였지만 이 때 P-CAB의 처리에 의하여 그 발현이 감소함을 확인하였습니다.
이상의 세포실험 결과를 바탕으로 동물실험을 진행하였다.
동물은 SD RAT을 이용하였고 NSAID로써 Indomethacin을 경구 투여하였고 이와 함께 PPI로는 Pantoprazole을 정맥주사하였으며, P-CAB으로는 Revaprazan을 경구 투여하였으며, 투여 후 48시간 후에 Sacrifice 하여 gross와 pathologic index를 측정하고 molecular work을 진행하였다.
도 5로 나타낸 결과를 보면 gross에서 IND 투여에 의하여 소장에 출혈과 부종 등을 관찰할 수 있었으며 이때 PPI를 투여한 그룹에서도 동일한 소견을 얻을 수 있었다. 하지만 이때 P-CAB을 투여한 그룹에서는 상태가 호전되어 보이는 Gross를 확인할 수 있었다.
또한 동물 조직으로 이용하여 병리학적으로 보았을 때 각 조직을 융모 손실(villi loss), 궤양(ulceration), 염증(inflammation) 등의 기준으로 점수화 하였고 그 결과를 도 6에 나타냈는데, IND을 단독으로 투여한 그룹에서는 심각한 vili loss, inflammation 등을 확인할 수 있으며 이때 PPI를 함께 투여한 그룹에서도 비슷한 양상의 소견을 보였습니다. 하지만 P-CAB을 투여한 그룹에서는 이러한 vili loss, inflammation 등이 좀 더 호전되는 결과를 보여주었다.
이상의 실험동물 조직을 이용하여 염증과 관련한 인자들을 확인하여 그 결과를 도 7에 나타냈는데, 그 결과 대표적인 pro-inflammatory cytokine 들의 발현이 IND처리 그룹과 PPI 병행 처리 그룹에서 높은 발현을 보였으며 이와 비교하여 P-CAB 처리 그룹에서는 그 발현이 감소함을 확인할 수 있었다.
또한 위장관 투과도(Intestinal permeability)에 inflammasome의 활성이 영향을 미친다는 보고 등을 참고하여 inflammasome 과 관련된 인자들을 확인하여 그 결과를 도 8에 나타냈는데, 그 결과를 보면 IND 처리그룹에서 증가된 각 인자의 발현들이 오히려 PPI와 병행 처리시 그 발현이 더욱 증가되어 있음을 보였지만 이때 P-CAB 처리그룹에서는 그 발현 또한 감소되어 있음을 확인할 수 있었다.
마지막으로 위장관 투과도(Intestinal permeability)의 endpoint인 tight junction과 관련한 인자들을 확인하여 그 결과를 도 9에 나타냈는데, 그 결과를 보면 IND 처리에 의하여 tight junction protein의 발현이 감소되어 있음을 확인하였고 이때 PPI를 병행처리그룹에서는 그 발현이 ind 처리 그룹과 비슷하거나 오히려 더욱 감소되어 있음을 보였지만 이때 P-CAB처리 그룹에서는 Occluin-1, claudin-2 등의 발현이 증가됨을 확인할 수 있었다.
이상의 결과를 요약하면 NSAID에 의하여 위장관(Intestinal permeability)가 증가함을 확인할 수 있었고 이 때 PPI의 사용은 별다른 호전효과를 보이지 않았지만 P-CAB의 사용이 오히려 NSAID에 의해 유도된 Permeability 증가 및 intestinal damage를 완화시키는 효과를 보여주었고 이러한 효과들은 inflammasome을 비롯한 염증 mediator를 감소시키고 tight junction protein을 preserve 하는 효과에 기인함을 알 수 있었다.
결론적으로 NSAID에 의한 위장관 손상(Intestinal damage)에서 오는 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)에서 PPI의 투여는 오히려 상태를 더욱 악화시킴을 보여줌으로써 PPI 대신 P-CAB의 사용이 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)에 효과적으로 예방 및 치료함을 알 수 있다.
상술한 설명에서는 P-CAB으로 레바프라잔(Revaprazan)을 예를 들어 설명을 하였으나 NSAID에 의한 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)에 유용한 것은 P-CAB으로 본 발명이 속하는 기술 분야에 널리 알려진 것이라면 특별한 제한 없이 사용가능하며, 그 예로는 보노프라잔(Vonoprazan), 리나프라잔( Linaprazan), 소라프라잔(Soraprazan) 등을 들 수 있다.
Claims (3)
- 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, p-cab)를 유효성분을 함유하는 장 누수 증후군(leaky gut syndrome) 치료 및 예방용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 장 누수 증후군(leaky gut syndrome)이 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID))에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 장 누수 증후군(leaky gut syndrome) 치료 및 예방용 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, p-cab)이 레바프라잔(Revaprazan), 보노프라잔(Vonoprazan), 리나프라잔( Linaprazan) 및 소라프라잔(Soraprazan)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 장 누수 증후군(leaky gut syndrome) 치료 및 예방용 조성물.
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