[go: up one dir, main page]

WO1997006813A1 - Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique - Google Patents

Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique Download PDF

Info

Publication number
WO1997006813A1
WO1997006813A1 PCT/JP1996/002277 JP9602277W WO9706813A1 WO 1997006813 A1 WO1997006813 A1 WO 1997006813A1 JP 9602277 W JP9602277 W JP 9602277W WO 9706813 A1 WO9706813 A1 WO 9706813A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
preparation
group
absorption
insulin
sodium
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002277
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nakayuki Yamamoto
Teruomi Ito
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Hisamitsu Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha, Hisamitsu Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority to JP50914097A priority Critical patent/JP3824023B2/ja
Priority to EP96926626A priority patent/EP0845265A4/en
Publication of WO1997006813A1 publication Critical patent/WO1997006813A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • the present invention relates to a transmucosal composition
  • a physiologically active peptide and a compound having an absorption promoting effect for promoting absorption of a physiologically active peptide to at least the nasal mucosa or rectal mucosa and a compound having a vasodilatory effect.
  • the present invention relates to a transmucosal administration preparation for a peptide, which has a medically effective effect by efficiently absorbing a bioactive peptide from the mucous membrane.
  • Bioactive peptides such as insulin and calcitonin are usually administered in the form of injections.
  • administration by injection requires the patient to go to the hospital and is painful. Therefore, a dosage form that can be administered at home is desired.
  • absorption enhancers As absorption enhancers, bile salts having a surfactant effect such as sodium taurocholate, sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium chenodeoxycholate, lysine chenodeoxycholate, sodium glycocholate, glycode Sodium oxycholate, lysine taurocholate, etc.
  • glycyrrhizic acid salts such as diammonium glycyrrhizinate and alkali salts of glycyrrhizic acid (mono- or di-sodium, mono- or di-potassium)
  • Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 2-42427 Japanese Unexamined Patent Application Publication No.
  • R is an alkyl group
  • m is an integer of 2 to 4
  • n is an integer of 1 to 15.
  • R is an alkyl group having 5 to 11 carbon atoms.
  • the azacycloalkane derivative represented by the formula (JP-A-62-238261) has excellent absorption promotion It is known to have a positive effect. Further examples include the use of bile salts and fusidic acid derivatives in J. Japn Diab. Soc., 20 (2), 146-152 (1977) / Proc. Nati. Ac a. USA, 82, No. 21: 74 19-74 23 (1985) / pharm. Res., 9 (1), 52-57 (1992). However, it has been found that these absorption enhancers are not suitable for use because they cause irritation and damage to the trimming membrane.
  • the present invention absorbs a physiologically active peptide from the nasal mucosa, oral mucosa, pulmonary mucosa, rectal mucosa, vaginal mucosa, ocular mucosa, and gastrointestinal mucosa in order to expect sufficient drug efficacy to the whole body, and furthermore, it has no damage to mucous membranes.
  • the aim is to provide a small amount of thin film absorption preparation.
  • the present inventors have surprisingly conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems by developing transmucosal administration preparations containing bioactive peptide which are excellent in absorbability and safety and have few side effects.
  • the absorption of peptides is remarkably increased by combining known absorption enhancers and compounds having a vasodilator action, such as calcium channel inhibitors or prostaglandin E1, isosorbide dinitrate, and nitroglycerin. It was found that the present invention was improved, and the present invention was completed.
  • the present invention provides a preparation for transmucosal administration containing a physiologically active peptide, comprising a combination of a known absorption enhancer and a compound having a vasodilatory action.
  • a physiologically active peptide comprising a combination of a known absorption enhancer and a compound having a vasodilatory action.
  • the compound having a vasodilatory effect by itself has little or no, if any, promotion of absorption through the mucous membrane, so that it could not be predicted at all from the prior art.
  • the absorption enhancer used in the present invention is a general term for substances that change the permeability of a drug through a biological membrane, significantly increase the absorption, and increase the bioavailability.
  • bioactive peptide absorption-promoting effect on insulin has an absorption-improving rate from the nasal membrane or rectal mucosa using insulin as a bioactive peptide.
  • Any absorption promoter having an absorption promoting action of at least 500% may be used, and preferably an absorption promoter having an absorption promoting action of at least 500%.
  • absorption enhancer examples include known absorption enhancers having an activity of promoting the absorption of a physiologically active peptide to the nasal membrane or rectal membrane, such as bile salts having a surfactant activity, , For example, sodium taurocholate, sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium chenodeoxycholate, lysine chonodeoxycholate, sodium glycocholate, sodium glycodeoxycholate, lysine taurocholate, or, for example, cetyltrimethyl Cationic surfactants of ethylene oxide-added long-chain amine condensation products such as ammonium bromide, dodecylmethylammonium bromide and quaternary ammonium compounds, alkylbenzenesulfonates, N-acyl-n-alkyltaurates, One year old Surfactants such as anionic surfactants such as fin sulfonates, non-ionic surfactants such as polyoxyalkylene higher alcohol ethers and polyalky
  • O-acetyl L-carnitines having a group O-acetyl L-carnitines having a group; chelating agents; polyacrylic acid gel bases; sodium carboxylate; and the like.
  • Further preferred absorption enhancers include, for example, bile salts, fusidic salts, glycyrrhizic salts, 0-acyl-L-carnitine salts, phospholipids, nonionic surfactants, cyclodextrins, higher fatty acid inhibitors, 1-Alkyl-2-pyrrolidone derivative, 1-dodecylazacycloheptane-12-one (Azone), bacitracin, sodium azulene sulfonate and the following general formula [1]
  • R is an alkyl group
  • m is an integer of 2 to 4
  • n is an integer of 1 to 15.
  • R is an alkyl group having 5 to 11 carbon atoms.
  • One or two or more selected from the group consisting of azacycloalkene derivatives represented by Examples of bile acid salts include one or more selected from the group consisting of sodium taurocholate, sodium glycocholate, and sodium deoxycholate.
  • the fusidic acid salts include, for example, one or more selected from the group consisting of sodium fusidate, Uro 24, 25-sodium dihydrofusidinate.
  • glycyrrhizic acid salts include one or more selected from the group consisting of glycyrrhizinate and disodium 3-succinyloxyglycyrrhetinate (carbenixolone).
  • 0-acyl-L-lunitin salts examples include 0-acyl-L-carnitine salts having 8 to 18 carbon atoms in the acyl group, and preferably 0-octanoyl-L-carnitine hydrochloride, 0-lauroyl-L Carnitine hydrochloride, 0-palmitoylone L monotonic lunitine hydrochloride.
  • the phospholipid include one or more selected from the group consisting of phosphatidylcholine (lecithin), lysophosphatidylcholine (lysolecithin), and ribphosphatidylglycerol.
  • nonionic surfactant examples include one or more selected from the group consisting of polyoxyalkylene higher alcohol ethers, polyoxyalkylene alkylphenols, and sucrose fatty acid esters.
  • examples of the cyclodextrin include one or more selected from the group consisting of -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, dimethyl; and 3-cyclodextrin.
  • the higher fatty acid for example, a higher fatty acid having 16 to 20 carbon atoms can be mentioned, and preferably, a higher unsaturated fatty acid having 18 carbon atoms selected from the group consisting of oleic acid, linoleic acid and linolenic acid is used. Species or two or more.
  • the 1-alkyl-2-pyrrolidone derivative include one or more compounds in which the alkyl group is selected from the group consisting of 4 to 12 carbon atoms, such as a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • a compound having an alkyl group selected from the group consisting of a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, a pendecyl group and a dodecyl group.
  • azacycloalkane derivative represented by the general formula [1] as the alkyl group represented by R, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, Linear or branched alkyl such as pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pendudecyl, hexadecyl, didecyldecyl, octadecyl, nanodecyl, eicosyl, and the like.
  • alkyl group of 0, m is 3 and n is 2 1- (2- (decylthio) ethyl) azacyclopentan-2-one (1- (decylthio) et hy lj aza cyc l op en t ane—2—on e, generic name: pyrithiodecane, oil).
  • any compound may be used as long as it has an absorption promoting effect on mucous membranes, and is not limited to the above specific examples. It is preferable that the absorption enhancer incorporated in the present invention has little irritation to the dead membrane and high safety, and it is preferable to use [1- (2- (decylthio) ethyl) azacyclopentane-one-one], sodium glycocholate. Lysolecithin, sodium azulene sulfonate and the like. Particularly preferred absorption enhancers in the formulation for administration to a membrane of the present invention are 1- [2- (decylthio) ethyl] azacyclopentan-12-one and lysolecithin.
  • the compounding amount for these preparations is 0.01 to 5% by weight.
  • glycyrrhizin or a salt thereof, for example, dipotassium salt is appropriately used as a concentration of 0.1 to 10% (wZv), preferably 0.1 to 5% (WZV) in the preparation. Is also good.
  • the compound having a vasodilatory effect used in the present invention include compounds having a molecular weight of 200 to 700, and a calcium channel inhibitor is first.
  • calcium channel inhibitors show a vasodilatory effect and a longer atrioventricular node conduction time by suppressing the inflow of Ca into cells, show an effect on hypertension and arrhythmia, and show various circulatory diseases. Widely used for treatment.
  • benzodiazepine derivatives such as diltiazem hydrochloride and the like, benzylalkylamine derivatives such as veravamil hydrochloride and bepridyl hydrochloride, and dihydropyridine derivatives such as difudipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, and nivin hydrochloride
  • azine derivative examples include cinnarizine and flunarizine, and fasudil hydrochloride.
  • Other potent vasodilator drugs include isosorbide dinitrate, nitroglycerin, and prostaglandin E1.
  • isosorbide dinitrate and nitroglycerin have been widely used for ischemic heart disease and angina as injections, oral preparations and tapes. Its effect is to directly affect vascular smooth muscle and dilate blood vessels.It also expands relatively thick coronary arteries, reduces coronary vascular resistance and dilates collateral circulation, and supplies oxygen to the ischemic myocardium. Increase heart function.
  • prostaglandin El PGE 1 has a strong vasodilatory action and a platelet aggregation inhibitory action, and has been clinically applied to the treatment of ischemic ulcers associated with chronic arterial occlusion.
  • any compound having a vasodilatory effect may be used, and is not limited to the above specific examples.
  • the compound having a vasodilator action compounded in the present invention is a drug which is commercially available in many cases for treating cardiovascular diseases, and is added to a preparation for topical administration to mucous membranes.
  • the amount of the additive is not particularly limited, as long as the compound having a vasodilatory action is capable of efficiently absorbing the bioactive peptide from the mucous membrane, but is preferably a medicinal ingredient. It is sufficient that the dose is not more than 1/2 of the lowest normal dose, and is preferably 1Z5 or less.
  • the minimum normal dose for a single injection of diltiazem hydrochloride is 1 Omg, but it is preferably 1Z2 or less, and more preferably 15 or less.
  • the minimum usual dose of prostaglandin E1 injection is 2 O / g, it is preferably 12 (10 ug) or less, and more preferably 15 (Aug) or less.
  • the minimum concentration may be 0.1 g or more, preferably 1 g or more, in a single-dose preparation.
  • a peptide having a physiological activity used in the present invention a peptide having a physiological activity composed of three or more amino acids is used. Those having a molecular weight of about 300 to 10,000 are preferred.
  • Examples of the above peptides include insulin, calcitonin, human PTH (1 ⁇ 34), calcitonin gene-related peptide (CGRP), angiotensin II, vasobresin, desmopressin acetate, buserelin acetate, goserelin acetate, nafarelin acetate, and nafarelin acetate.
  • CGRP calcitonin gene-related peptide
  • LH-RH adrenocorticotropic hormone
  • TRH thyroid hormone-releasing hormone
  • TSH thyroid-stimulating hormone
  • APN atria Natriuretic peptide
  • calcitonin of the present invention may also, for example ⁇ Nagi calcitonin, Sakekaru Shitonin, human calcitonin, blanking evening calcitonin, natural calcitonin and ASU 1 such as two-Wa tri calcitonin - 7 ⁇ Nagi calcitonin (El force phosphatonin), AS U 1 " (7) Semi-synthetic calcitonin such as chicken calcitonin, etc.
  • human insulin, bush insulin, and insulin Is mentioned.
  • Particularly preferred peptides in the transmucosal formulation of the present invention are L-potency tonin and human inulin.
  • the amount of the physiologically active peptide in the preparation of the present invention may be selected according to the activity of the peptide and the necessity of a therapeutic amount, but is arbitrary depending on the difference in the absorption of the peptide from the nasal mucosa. Should be changed to For example, a preferred use concentration of the physiologically active peptide in the present transmucosal administration formulation in the form of an aqueous solution is 0.001 to 5% (wZv), more preferably 0.001 to 0.1%. 1% (w / v).
  • the formulation for administration of a narrowing membrane of the present invention can be used as a formulation such as a recruited mucous membrane, an oral mucosa, a pulmonary mucosa, a rectal mucosa, a vaginal obstructing membrane, an ophthalmic obstructing membrane, and the like.
  • an aqueous solution or suppository suitable for spraying or dripping.
  • distilled water glycerin, propylene glycol, witetbazole,
  • a water-soluble or oil-soluble base such as cocoa butter, soybean oil, medium-chain fatty acid triglyceride, or polyvinylpyrrolidone may be used.
  • one or more selected from the above-mentioned absorption enhancers containing the physiologically active peptide and the above-mentioned compounds having a vasodilatory action are selected from the group consisting of: Species or two or more, and if necessary, pH adjusters, isotonic agents, preservatives, stabilizers, solubilizers, emulsifiers, etc. It may be prepared by dissolving or suspending in distilled water, and an emulsion solution may be used. Especially when stability in solution is a problem Alternatively, it can be solidified by freeze drying, spray drying and the like.
  • the pH of the above preparation does not affect the stability of the physiologically active peptide, and may be selected so as not to cause a precipitate or the like within a range where damage to the recruitment membrane is small.
  • the pH is preferably 4 to 8
  • the pH adjuster may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, or a suitable buffer such as phosphoric acid or acetic acid.
  • Lactic acid, Cuenoic acid can be added.
  • the osmotic pressure is preferably isotonic, and glycerin, sodium chloride, mannitol, glucose and the like can be added as necessary as an isotonic agent.
  • a preservative may be added, and a therapeutically acceptable preservative is generally used.
  • a therapeutically acceptable preservative is generally used.
  • concentrations of preservatives vary from 0.01% to 2% (w / v), depending on the preservative chosen.
  • the preparation of the present invention can be produced by dissolving each component in an arbitrary order according to a means known per se.
  • an aqueous preparation may be prepared, for example, by adding an appropriate amount of distilled water for injection to insulin, lysolecithin, prostaglandin E1 and the above-mentioned additives of the present invention, and stirring the mixture. After dissolution, the pH is adjusted to a predetermined value by adding a pH adjuster such as sodium hydroxide or hydrochloric acid. The resulting aqueous solution is aseptically filtered, for example, with a 0.22 ⁇ m membrane filter, and filled into Saint-Gobain (U-SAVE: vial bottle) to obtain a product as an aqueous solution preparation.
  • a pH adjuster such as sodium hydroxide or hydrochloric acid
  • the dosage of the aqueous solution formulation varies depending on the purpose of administration, but as a respiratory mucosa administration formulation, for example, in humans, use a metered dose sprayer (0.05 to 0.1 ml Z-push) to place one or both It can be reliably administered by spraying 1 to 3 times a day at a time.
  • a metered dose sprayer 0.05 to 0.1 ml Z-push
  • As a method for producing a suppository formulation for rectal encircling or vaginal mucosal administration witezbusol, power potion, macrogol, propylene glycol, glycerin and the like can be used as needed, and can be prepared according to a conventional method.
  • the method of administration of the preparation of the present invention is generally applied to the mucous membrane in the form of a mist using a spray atomizer, and is intended for systemic action.
  • the preparation of the present invention can surely penetrate the mucous membrane and distribute the peptide to the whole body by being adhered to a wide range of the membrane. Therefore, the peptide-containing transmucosal administration preparation of the present invention has no problems such as pain and pain due to injection administration to a patient to which the peptide is administered, and can be administered by itself. It can be provided as an oral cavity membrane, a lung barrier membrane, a rectal barrier membrane, a vaginal barrier membrane, an ophthalmic mucosal administration preparation, and the like.
  • FIG. 1 shows the profile of the blood concentration after intranasal administration of erutonin.
  • Fig. 2 shows the absorption rate (%) for elcatonin subcutaneous injection (AUC).
  • FIG. 3 shows the profile of the blood concentration after administration of human inulin insulin.
  • FIG. 4 shows the blood concentration profile after human insulin recruitment.
  • FIG. 5 shows the blood concentration profile after intranasal administration of LH-RH.
  • DTZ Diltiazem hydrochloride
  • Veravamil hydrochloride (VP: Sigma, USA) 1 Omg of N-vinyl-21-pyrrolidone (Wako Pure Chemical Industries, Japan) and sodium glycocholate (SGC: (Manufactured by Guma Co., USA) at a ratio of 5 mg and 5 mg respectively in 1 ml of pH 6.0 isotonic phosphate buffer solution, and the resulting mixture was added to 2 ml of a 0.5% sodium glycogluconate solution. After dissolution, a solution containing 0.5% SGC and 0.5% VP was prepared. This solution lm1 was dissolved in a Z vial (freeze-dried) of 400 units of L-tonin to obtain a solution of 400 units of L-tonin and Zm1.
  • SGC sodium glycocholate
  • Fasudil hydrochloride (FS: manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan) 1 Omg is dissolved in 2 ml of 0.5% aqueous sodium glycocholate (pH 6.0 isotonic phosphate buffer) and 0.5% 3 ⁇ (: And a solution containing 0.5% FS was prepared, and 1 ml of this solution was dissolved in 400 units of elcatonin vial (lyophilized) to obtain a solution of 400 units of elcatonin Zml.
  • aqueous sodium glycocholate pH 6.0 isotonic phosphate buffer
  • 3 ⁇ a solution containing 0.5% FS was prepared, and 1 ml of this solution was dissolved in 400 units of elcatonin vial (lyophilized) to obtain a solution of 400 units of elcatonin Zml.
  • FIG. 1 shows the time course of blood L-potency concentration.
  • Elcatonin, 0.5% sodium glycolate and 0.5% diltiazem hydrochloride were added compared to the control group (L-Yi-O) containing El pottonin and 0.5% sodium glycocholate.
  • a marked increase in blood elcatonin concentration was observed in the group administered with the preparation of Example 1 ( ⁇ -I ⁇ ), and the area under the blood concentration-hour curve (AUC) was about 3. It showed a 6-fold and a marked increase in absorption of L-potency to the nasal mucosa.
  • FIG. 1 shows the absorption-enhancing and enhancing effect of various potash channel inhibitors.
  • the absorption rate was calculated from the following formula using the area under the blood concentration-hour curve (AUC) in Comparative Example 1.
  • a solution containing 0.5% LPC was prepared by dissolving L-lysolecithin (LPC: Sigma, USA) at a ratio of 5 mg to 1 ml of pH 7.4 isotonic phosphate buffer. One milliliter of this solution was dissolved in r-human insulin 10 units Z vial (lyophilized) to obtain a liquid solution of human insulin 10 units Zm1 (control 4).
  • LPC L-lysolecithin
  • DTZ Diltiazem hydrochloride
  • L-lysolecithin aqueous solution pH 7.4 isotonic phosphate buffer
  • LPC 0.5% LPC
  • a solution containing DTZ was prepared. 1 ml of this solution was dissolved in r-human insulin 10 units Z vial (lyophilized) to obtain a liquid solution of human insulin 10 units / m 1.
  • Prostandin R 20 for injection (Prostaglandin E 1: PGE 1: manufactured by Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) 20 / g in 0.5% L-lysolecithin (LPC) aqueous solution (pH 7.4 isotonic phosphate buffer Liquid) dissolved in 2 ml 0.5%? A solution containing 1% concentration of 0.001% PGE1 was prepared. 1 ml of this solution was dissolved in 10 units of r-human insulin Z vial (lyophilized), and a solution of 10 ml of human insulin 10 units Zml was prepared.
  • Experimental Example 2
  • the concentration in the blood was determined by a human inulin assay reagent (Beilinger Mannheim, Germany) using the EIA method based on the one-step sandwich method using two types of monoclonal antibodies.
  • Fig. 3 shows the time course of blood insulin concentration.
  • the figure shows that the control group (Ai-Hata) to which the control solution 3, which is an aqueous solution of insulin, was hardly absorbed from the mucous membrane. Insulin and 0.5% dirtiazem hydrochloride and 0.01% compared to the control group ( ⁇ 1 ⁇ ) containing insulin and 0.5% L-hyperribresitin (LPC).
  • PGE1 was added, there was a significant increase in absorption.
  • the blood of the group administered with the preparation of Example 5 0.5%) supplemented with 0.5% diltiazem hydrochloride and the group administered with the preparation of Example 6 ( ⁇ -1 ⁇ ) supplemented with 0.001% PGE1 were added.
  • the area under the concentration one hour curve (AUC) was about 1.7-fold and 1.8-fold, respectively, as compared with the four control groups, indicating a significant increase in absorption of insulin from the recruited mucosa.
  • Example 7 The area under the concentration
  • Example 8 The resulting solution was sterile filtered (0.22 um membrane filter), The product was obtained by aseptically filling 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied. This product contains 100 units of Elcatonin and 100 units can be precisely sprayed by pressing the adapter.
  • Example 8 The product was obtained by aseptically filling 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied. This product contains 100 units of Elcatonin and 100 units can be precisely sprayed by pressing the adapter.
  • the total volume of distilled water for injection was 1 ml.
  • Example 10 The obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 ⁇ m membrane filter), and aseptically filled with 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for intraperitoneal administration was applied to obtain a product.
  • This product contains 1 000 units of Elcatonin Zm 1 and can precisely spray 100 units by pushing the adapter.
  • Example 1 1 The obtained solution was aseptically filtered (0.22 m membrane filter) and aseptically filled with 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied.
  • This product contains 100 units of r-human insulin and can be precisely sprayed in 10 units by pressing the adapter.
  • Example 1 1
  • Example 12 The obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 xzm membrane filter), and aseptically filled to 3 ml in a vial to which a quantitative mechanical spray for oral cavity administration was applied to obtain a product.
  • This product contains 100 units of human insulin, Zm1, and can be administered by spraying exactly 10 units by pressing the adapter n
  • Example 12
  • the obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 m membrane filter), and aseptically filled to 3 ml in a vial to which a quantitative mechanical spray for oral cavity administration was applied to obtain a product.
  • This product contains 100 units of Z-ml of r-human insulin and can be administered by spraying exactly 10 units with a single push of the adapter.
  • Reference example 5
  • pyrothiodecane (1-1 (2- (decylthio) ethy Uaza cycl enante—2-one, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Japan) as an absorption enhancer, dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier, Glycerin as a tonicity agent was dissolved to 5 mg, 10 mg, and 22 mg, respectively, in the lm 1 solution after the measurement, and subjected to ultrasonic treatment to prepare a uniform solution. Next, the pH was adjusted to 6.0 with 1N sodium hydroxide, and then the volume was increased to prepare a solution containing 0.5% pyrothiodecane. One milliliter of this solution was added to r-human insulin 10 units Z vial (lyophilized) and dissolved to obtain a liquid solution of human insulin 10 units Zm1 (control 5).
  • Reference example 6
  • Prostaglandin E1 (PGE1: Prostandin R20 for injection, manufactured by Ono Pharmaceutical Co., Japan) is dissolved in 1 ml of the solution after messing up at a rate of 0.05 mg, and isotonic. After adding 25.7 mg of glycerin as an agent and finally adjusting the pH to 6.0 with 1 N sodium hydroxide, the solution was adjusted to prepare a solution containing 0.005% PGE1. 1 ml of this solution was added to r-human insulin 10 units / vial (lyophilized) and dissolved to obtain a liquid solution of human insulin 10 units Zm1 (control 6).
  • PGE1 Prostandin R20 for injection, manufactured by Ono Pharmaceutical Co., Japan
  • pyrothiodecane as an absorption enhancer
  • dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier
  • glycerin as an isotonic agent
  • prostaglandin E 1 as a vasodilator
  • pyrothiodecane as an absorption enhancer, dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier, glycerin as an isotonic agent, and isosorbide dinitrate, a vasodilator (I SDN: Nitolol, manufactured by Eisa, Japan).
  • I SDN vasodilator
  • Each 1 ml of the solution after the dissolution was dissolved at 5 mg, 10 mg, 17.6 mg, and 0.1 mg, respectively, and subjected to sonication to prepare a uniform solution.
  • the pH was adjusted to 6.0 with 1N sodium hydroxide, and the contents were adjusted to prepare a solution containing 0.5% pyrothiodecane and 0.01% ISDN.
  • This solution lm1 was added to r-human insulin 10 units vial (lyophilized) and dissolved to obtain a solution of human insulin 10 units Zm1.
  • Example 15 Example 15
  • pyrothiodecane as an absorption enhancer, dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier, glycerin as an isotonic agent, and isosorbide dinitrate, a vasodilator (I SDN: nitrol injection, manufactured by Eisa, Japan).
  • the resulting solution (1 ml) was dissolved in 5 mg, 10 mg, 13.2 mg, and 0.2 mg, respectively, and subjected to sonication to prepare a uniform solution.
  • the pH was adjusted to 6.0 with 1N sodium hydroxide, and the contents were adjusted to prepare a solution containing 0.5% pyrothiodecane and 0.02% ISDN. 1 ml of this solution was added to r-human insulin 10 units Z vial (lyophilized) and dissolved to obtain a liquid solution of human insulin 10 units / m1.
  • pyrothiodecane as an absorption enhancer
  • dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier
  • glycerin as an isotonic agent
  • nitroglycerin as a vasodilator
  • Fasted male Wistar rats Japanese SLC: body weight 200-250 g
  • pentobarbital Nembutal Injection, Dainippon Pharmaceuticals, Japan
  • the neck was incised.
  • a polyethylene tube was inserted into the trachea to secure the airway.
  • the esophagus was incised, and a tube whose tip was closed with absorbent cotton was inserted into the posterior cavity to prevent leakage of the drug solution from the nasal cavity into the esophagus.
  • 251 of the drug solution prepared at the time of use was injected into the right nostril using a micropipette.
  • 2001 blood was collected from the femoral vein over time. Thereafter, blood was centrifugal ⁇ (1 5, 000 r pm / 1 0m in / 5 e C), and stored at a 30 e C until partial folding the resulting plasma.
  • Assay method Assay method
  • the blood concentration was measured by a human insulin measurement reagent (Boehringer Manha) using the EIA method based on the one-step sandwich method using two types of monoclonal antibodies. (Germany, Germany).
  • Fig. 4 shows the time course of blood insulin concentration.
  • the figure shows that the control group ( ⁇ ⁇ _climb) of the control solution 3, which is an aqueous insulin solution, hardly absorbs from the mucous membrane. Similarly, it is shown that almost no absorption was obtained in the group administered with the control (6) containing insulin and 0.005% PGE1 (# 1).
  • the insulin of the present invention and 0.5% of pyrothiodecane were compared with the control administration group ( ⁇ - ⁇ ) containing the conventional insulin and 0.5% pyrothiodecane.
  • the volume of distilled water for injection was lml. It was prepared at a concentration having the above composition.
  • Example 18 The obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 ⁇ m membrane filter), and aseptically filled into a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied in an amount of 3 ml to obtain a product.
  • This product contains 100 units of r-human insulin, Zm1, and can be sprayed exactly at 10 units with a single push of the adapter.
  • Example 18
  • Example 19 The obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 ⁇ m membrane filter), and aseptically filled into a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied in an amount of 3 ml to obtain a preparation.
  • This product contains 100 units of r-human insulin, Zml, and can be precisely nebulized by pressing one adaptor.
  • Example 20 The obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 m membrane filter), and aseptically filled in 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied to obtain a product.
  • This product contains 100 units of r-human insulin, Zm1, and can be precisely nebulized by pressing the adapter once.
  • the obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.22 m membrane filter), and aseptically filled with 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for nasal administration was applied to obtain a product.
  • This product contains 100 units / ml of r-human insulin, By pressing once, 10 units can be precisely sprayed,
  • pyrothiodecane as an absorption enhancer
  • dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier
  • glycerin as an isotonic agent
  • pyrothiodecane as an absorption enhancer
  • dipotassium glycyrrhizinate as an emulsifier
  • glycerin as an isotonic agent
  • isosorbide dinitrate as a vasodilator
  • the concentration in the blood was measured using a reagent for measuring LH-RH by the competitive EIA method (manufactured by Peninsula, USA). Result
  • FIG. 5 shows the time course of blood LH-RH concentration.
  • the figure shows that the control group containing 1 ⁇ ⁇ -13 ⁇ 4 ⁇ [and 0.0 ⁇ % l SDN, which received the control 7, showed almost no absorption from the dead membrane.
  • ⁇ -I ⁇ control-administered group
  • control 8 containing LH-RH and 0.5% pyrothiodecane
  • 0.01% I of insulin of the present invention and 0.5% pyrothiodecane were compared.
  • the formulation-administered group of Example 22 to which SDN was added ( ⁇ - ⁇ ) showed an increase in absorption of LH-RH from the collected membrane.
  • the area under the blood concentration hourly curve (AUC; 0-2 hr) increased about 1.5-fold as compared to the 8 control groups.
  • AUC area under the blood concentration hourly curve
  • Isosorbide dinitrate (ISDN: Nitolol Injection, manufactured by Eisa, Japan) is dissolved at a ratio of 0.2 mg to 1 ml of pH 7.4 isotonic phosphate buffer solution and contains 0.02% ISDN.
  • Isosorbide dinitrate (ISDN: Nitolol Injection, manufactured by Eisa, Japan) is dissolved at a ratio of 0.2 mg to 1 ml of pH 7.4 isotonic phosphate buffer solution and contains 0.02% ISDN.
  • 1 ml of this solution was added to r-human insulin 10 units Z vial (lyophilized) and dissolved to obtain a solution (control 9) of human insulin 10 units Zml.
  • I SDN Nitrol injection, Eisai, Japan
  • Fasted male Wistar rats Japanese SLC: body weight 200-250 g
  • pentobarbital Nembutal Injection, Dainippon Pharmaceuticals, Japan
  • the neck was incised.
  • a polyethylene tube was inserted into the trachea to secure the airway.
  • the esophagus was incised, and a tube whose tip was closed with absorbent cotton was inserted into the posterior cavity to prevent drug leakage from the cavity into the esophagus.
  • 25 p.1 of a drug solution prepared at the time of use was injected into the right nostril using a micropipette.
  • blood was collected from the femoral vein over time. The blood was then centrifuged (15,000 rpm / 10 min / 5 e C) and stored at 13 O'C until the obtained plasma was analyzed.
  • Assay method Assay method
  • the blood concentration was determined by a human insulin measuring reagent (Boehringer Mannheim, Germany) based on the EIA method based on a one-step sandwich method using two types of monoclonal antibodies.
  • Example 26 In the group administered with the control 3, which was an aqueous solution of inulin, almost absorbed from the recruited mucosa Is not shown. Similarly, the control group containing insulin and 0.02% isosorbide dinitrate (ISDN) showed almost no absorption in the administration group. In addition, the insulin of the present invention and 0.1% ISDN or 0.5% LPC of the insulin of the present invention were compared to the control administration group containing insulin and 0.5% L-herizolecithin (LPC). The group administered with the preparation of Example 24 containing 0.01% nitroglycerin and the group administered with the preparation of Example 25 supplemented with 0.01% nitroglycerin showed a marked increase. The area under the one-hour blood concentration curve (AU C; 0 to 2 hr) increased about 1.7-fold and 1.5-fold, respectively, compared to the control 4 group.
  • Example 26 Example 26
  • the obtained solution was subjected to aseptic filtration (0.2 membrane filter), and aseptically filled in 3 ml of a vial to which a quantitative mechanical spray for instillation was administered to obtain a product.
  • This product contains 100 units / ml of r-human insulin, and can be precisely sprayed on 10 units by pressing the adapter once.
  • the transmucosal administration preparation of the present invention containing a peptide having a physiological activity has the effect of minimizing the use of an absorption enhancer and increasing absorption from the nasal mucosa without causing mucosal damage. .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 生理活性べプチドを含有する経粘膜投与製剤 産業上の利用分野
本発明は、 生理活性ペプチドに、 少なくとも鼻粘膜または直腸粘膜に対して 生理活性べプチドの吸収促進作用を有する吸収促進剤と血管拡張作用を持つ化合 物とを配合することを特徴とする経粘膜投与製剤に関するもので、 生理活性ぺプ チドを粘膜より効率よく吸収させることにより医療上有効な効果を有するぺプチ ド経粘膜投与製剤に関する。 従来の技術
インシュリン、 カルシトニンなどの生理活性べプチドは通常注射剤の形態で 投与されている。 しかし、 注射剤による投与は患者の通院を必要とし、 苦痛を伴 うことから、 在宅投与のできる投与剤型が望まれている。
また、 生理活性ペプチドの経口投与製剤では、 消化管からの吸収が著しく低く 、 タンパク分解酵素による分解、， 肝臓による初回通過効果を受けるため実用化に は至っていなかった。 そこで、 これらの問題を解決すべく、 経粘膜投与製剤として鼻粘膜または直 腸粘膜から種々の吸収促進剤を用いて吸収を増加させることが試みられている。 吸収促進剤としては、 界面活性作用を持つ胆汁酸塩類、 例えばタウロコール酸ナ トリウム、 コール酸ナトリウム、 デォキシコール酸ナトリウム、 ケノデォキシコ ール酸ナトリウム、 ケノデォキシコール酸リジン、 グリココール酸ナトリウム、 グリコデォキシコール酸ナトリゥ厶、 タウロコール酸リジンなど （特開昭 5 9一 1 3 0 8 2 0号公報、 E P公開第 1 1 5 6 2 7号明細書、 特開平 1一 2 2 8 9 1 9号公報、 米国特許第 5 1 4 9 5 3 7号明細書） 、 または例えばセチルトリメチ ルアンモニゥ厶ブロミ ド、 ドデシルメチルアンモニゥムブロミ ドのようなェチレ ンォキシド付加長鎖ァミン縮合産物及び四級アンモニゥム化合物の陽イオン界面 活性剤、 アルキルベンゼンスルホン酸塩、 N—アンルー n—アルキルタウリン酸 塩、 ひ一才レフインスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤、 ポリオキシアルキ レン高級アルコールエーテル、 ポリアルキレンアルキルフヱノール類のような非 イオン界面活性剤などの界面活性剤 （特開平 4一 2 4 7 0 3 4号公報） 等を用い た経募投与剤が多く報告されている。 また、 グリチルリチン酸二アンモニゥム、 グリチルリチン酸アルカリ塩 （一 またはニナトリウム、 一または二カリウム） などのグリチルリチン酸類塩類 （特 開平 2— 4 2 0 2 7号公報、 特開平 3— 5 4 2 7号公報）、 ーシクロデキスト リン、 ーシクロデキストリン、 アーシクロデキストリン、 モノまたはジメチル 化シクロデキストリン （ひ一、 ；8—または 7—） などのシクロデキストリン類 （ 特開昭 5 8 - 1 8 9 1 1 8号公報、 E P公開 9 4 1 5 7号明細書） 、 炭素数 8〜 1 8のァシル基を有する 0—ァシルー L一カルニチン類 （特開昭 6 3 - 1 0 7 3 5号公報、 E P公開 2 1' 5 6 9 7号明細書） ゃキレート剤、 ボリアクリル酸ゲル 基剤、 力プリン酸ナトリウム （U S 4 4 7 6 1 1 6号明細書） を鼻拈膜または直 腸粘膜からの吸収促進剤として用いた経膜投与剤が多く報告されている。 さらに、 下記一般式 〔 1〕
0
(
Figure imgf000004_0001
(なお式中、 Rはアルキル基、 mは 2〜4の整数、 nは 1〜1 5の整数を示す。 但し nが 1〜3の場合には Rは炭素数 5〜1 1のアルキル基を示す） で表される ァザシクロアルカン誘導体 （特開昭 6 2 - 2 3 8 2 6 1号公報） が優れた吸収促 進作用をもつことが知られている。 さらに例えば、 胆汁酸塩類及びフシジン酸誘導体の使用例として J . Jap an D i a b. S o c. , 20 (2) ， 1 46- 1 52 (1 977) /Pr o c . N a t i . Ac a d. S c i . USA, 82， No. 21 : 74 1 9-74 23 ( 1 985 ) /p h a rm. Re s. , 9 (1) , 52-57 ( 1 992 ) などがある。 しかしながら、 これらの吸収促進剤は、 寡への刺激および拈膜への 損傷を引き起こすため使用には酎えられないことが分かった。
このように、 吸収促進剤を用いた製剤は吸収性あるいは局所刺激性の点では 十分とは言えず、 いまだ実用化されるに至っていないというのが実状であった。 そこで、 ぺプチド医薬品の吸収性を上げることができるかが実用化の大きなカギ を握っている。 発明が解決しょうとする課題
本発明は生理活性ペプチドを鼻粘膜、 口腔粘膜、 肺粘膜、 直腸粘膜、 膣拈膜 、 眼粘膜及び消化管粘膜から全身に十分な薬効を期待するために吸収良く、 しか も粘膜に対する障害性の少ない経拈膜吸収製剤を提供しょうとするものである。 課題を解決するための手段
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 吸収性および安全性に優れ、 副作 用の少ない生理活性ぺブチドを含有する経粘膜投与製剤を開発すベく鋭意研究を 重ねた結果、 驚くべきことに公知の吸収促進剤と血管拡張作用を有する化合物、 例えば、 カルシウムチャネル阻害剤あるいはプロスタグラン E 1、 硝酸イソソル ビド、 ニトログリセリンを配合することによって意外にもべプチド類の吸収性を 著しく向上させることを見いだし、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は生理活性べプチドに公知の吸収促進剤と血管拡張作用を 持つ化合物の組み合わせからなる生理活性べプチド含有経粘膜投与製剤を提供す るものである。 一方、 血管拡張作用を有する化合物それ自身には粘膜からの吸収 促進作用はほとんどないかあるいは促進されたとしてもほんのわずかであること から従来技術からは全く予測し得ないことであつた。 本発明に用いられる吸収促進剤とは薬物の生体膜透過性を変化させ、 吸収を 著増し、 バイオアベラビリティを増加させるものの総称であり、 吸収促進剤とし ては、 鼻坫膜または直腸拈膜に対して生理活性べプチドの吸収促進作用を有する ものであって、 生理活性べプチドとしてインシュリンを用いた鼻拈膜または直腸 粘膜からの吸収改善率として吸収促進剤を用いない製剤に対して 2 0 0 %以上の 吸収促進作用を有する吸収促進剤であればよく、 好適には 5 0 0 %以上の吸収促 進作用を有する吸収促進剤である。 このような吸収促進剤としては、 鼻钻膜または直腸拈膜に対して生理活性べ プチドの吸収促進作用を有するものとして公知の吸収促進剤が挙げられ、 例えば 界面活性作用を持つ胆汁酸塩類、， 例えばタウロコール酸ナトリウム、 コール酸ナ トリウム、 デォキシコール酸ナトリウム、 ケノデォキシコール酸ナトリウム、 ケ ノデォキシコール酸リジン、 グリココール酸ナトリウム、 グリコデォキシコール 酸ナトリウム、 タウロコール酸リジンなど、 または例えばセチルトリメチルアン モニゥムブロミ ド、 ドデシルメチルアンモニゥムブロミ ドのようなエチレンォキ シド付加長鎖ァミン縮合産物及び四級アンモニゥム化合物の陽イオン界面活性剤 、 アルキルベンゼンスルホン酸塩、 N—ァシルー n—アルキルタウリン酸塩、 ひ 一才レフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤、 ポリオキシアルキレン高 級アルコールエーテル、 ボリアルキレンアルキルフヱノール類のような非イオン 界面活性剤などの界面活性剤、 グリチルリチン酸二アンモニゥム、 グリチルリチ ン酸アル力リ塩 （一またはニナトリゥム、 一または二力リゥム） などのグリチル リチン酸類塩類、 ひーシクロデキストリン、 ）5—シクロデキストリン、 7—シク ロデキストリン、 モノまたはジメチル化シクロデキストリン （ひ一、 S—または r一） などのシクロデキストリン類炭素数 8〜 1 8のァシル基を有する O—ァシ ルー L一カルニチン類ゃキレート剤、 ポリアクリル酸ゲル基剤、 カブリン酸ナト リゥムなどが挙げられる。 さらに好ましい吸収促進剤としては例えば、 胆汁酸類塩類、 フシジン酸類塩 類、 グリチルリチン酸類塩類、 0—ァシルー L一カルニチン塩類、 リン脂質、 非 イオン性界面活性剤、 シクロデキストリン類、，高級脂防酸、 1一アルキル一 2— ピロリ ドン誘導体、 1一ドデシルァザシクロヘプタン一 2—オン （Az on e) 、 バシトラシン、 ァズレンスルホン酸ナトリウムおよび下記一般式 〔1〕
0
C \ 〔"
(CH2 ) m - N - (CH2 ) n-S-R
(なお式中、 Rはアルキル基、 mは 2〜4の整数、 nは 1〜1 5の整数を示す。 但し nが 1〜3の場合には Rは炭素数 5〜1 1のアルキル基を示す） で表される ァザシクロアル力ン誘導体よりなる群から選ばれる 1種または 2種以上が挙げら れる。 また胆汁酸類塩類としては、 例えばタウロコール酸ナトリウム、 グリココ一 ル酸ナトリウ厶、 デォキシコール酸ナトリウムよりなる群から選ばれる 1種また は 2種以上が挙げられる。 フシジン酸類塩類としては、 例えばフシジン酸ナトリウム、 夕ウロー 24、 25—ジヒドロフシジン酸ナトリウムよりなる群から選ばれる 1種または 2種以 上が挙げられる。 グリチルリチン酸類塩類としては、 例えばグリチルリチン酸塩、 3—サクシ ニルォキシグリチルレチン酸ジナトリウム （カルべニキソロン） よりなる群から 選ばれる 1種または 2種以上が挙げられる。
0—ァシルー L一力ルニチン塩類としては、 例えばァシル基の炭素数 8〜 1 8の 0—ァシルー L一カルニチン塩類が挙げられ、 好適には 0—ォクタノィルー L一カルニチン塩酸塩、 0—ラウロイルー L一カルニチン塩酸塩、 0—パルミ ト ィルー L一力ルニチン塩酸塩が挙げられる。 リン脂質としては、 例えばフォスファチジルコリン （レシチン） 、 リゾフォ スファチジルコリン （リゾレシチン） 、 リブフォスファチジルグリセロールより なる群から選ばれる 1種または 2種以上が挙げられる。 非イオン性界面活性剤としては、 例えばポリオキシアルキレン高級アルコー ルエーテル類、 ポリオキシアルキレンアルキルフエノール類、 ショ糖脂肪酸エス テル類よりなる群から選ばれる 1種または 2種以上が挙げら、 好適にはポリオキ シエチレン （9) ラウリルエーテル （L a u r e t h— 9) 、 ポリオキシェチレ ン （24) コレステリルエーテル （Ch o l e t h— 24) が挙げられる。 さらにシクロデキストリン類としては、 例えば ーシクロデキストリン、 β —シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン、 ジメチルー；3—シクロデキス トリンよりなる群から選ばれる 1種または 2種以上が挙げられる。 高級脂肪酸としては、 例えば炭素数 1 6〜20の高級脂防酸が挙げられ、 好 適にはォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸よりなる群から選ばれる炭素数 1 8 の高級不飽和脂肪酸の 1種または 2種以上が挙げられる。 1—アルキル- 2—ピロリ ドン誘導体としては、 そのアルキル基が炭素数 4 〜1 2よりなる群から選ばれる化合物の 1種または 2種以上が挙げられ、 例えば ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシ ル基、 ゥンデシル基およびドデシル基よりなる群から選ばれるアルキル基を有す る化合物が挙げられる。 また、 一般式 〔1〕 で表されるァザシクロアルカン誘導体としては、 その R で意味するアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル 、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 ト リデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデシル、 ぺプ夕デシル、 ォクタ デシル、 ナノデシル、 エイコシルなどの直鎖状または分岐鎖状アルキルが挙げら れ、 好適には Rが炭素数 1 0のアルキル基、 mが 3、 nが 2で表される 1一 〔2 一 （デシルチオ） ェチル〕 ァザシクロペンタン一 2—オン （1一 〔2— (d e c y l t h i o) e t hy lj a z a cyc l op en t an e— 2— on e、 一 般名 ： ピリチォデカン、 油状物） が挙げられる。
更に、 粘膜に対して吸収促進作用を持つ化合物であれば何れでも良く、 上記 具体例に限定されるものではない。 本発明に配合される吸収促進剤は枯膜に対する刺激性が少なく、 安全性が高 いことが好ましく、 1一 〔2— （デシルチオ） ェチル〕 ァザシクロペンタン一 2 一オン、 グリココール酸ナトリウム、 リゾレシチン、 ァズレンスルホン酸ナトリ ゥム等が挙げられる。 本発明の経拈膜投与製剤中の特に好ましい吸収促進剤は 1 一 〔2— （デシルチオ） ェチル〕 ァザシクロペンタン一 2—オン、 リゾレシチン である。 これらの製剤に対する配合量は 0. 0 1〜5重量％である。 尚、 一般式 〔1〕 で表されるァザシクロアルカン誘導体、 好適には 1一 〔2 一 （デシルチオ） ェチル〕 ァザシクロペンタン一 2—オンを用いてェマルジヨン 溶液製剤とする場合には、 適宜グリチルリチンまたはその塩、 例えば二カリウム 塩を製剤中 0 . 0 1〜 1 0 % (wZv ) 、 好ましくは 0 . 1〜5 % (WZ V ) 濃 度として用いてもよい。 本発明に用いられる血管拡張作用を持つ化合物としては分子量 2 0 0〜7 0 0の化合物が挙げられ、 まずカルシウムチャネル阻害剤がある。 一般にカルシゥ ムチヤネル阻害剤は細胞内への C a流入を抑制することにより血管拡張作用およ び房室結節伝導時間の延長作用を示し、 高血圧、 不整脈に効果を示し、 種々の循 環器疾患の治療に広く使用されている。 具体的には、 ベンゾジァゼピン誘導体と して塩酸ジルチアゼム等、 フヱニルアルキルァミン誘導体として塩酸べラバミル 、 塩酸べプリジル等、 ジヒドロピリジン誘導体として塩酸二フヱジピン、 塩酸二 カルジピン、 塩酸ニ乇ヂビン等、 ピぺラジン誘導体としてシンナリジン、 フルナ リジン等、 その他、 塩酸ファスジルが挙げられる。 そのほか強力に血管拡張作用を持つ薬物としては硝酸ィソソルビド、 ニトロ グリセリン、 プロスタグランジン E 1が挙げられる。 これらの硝酸イソソルビド 、 ニトログリセリンは従来から注射剤、 経口剤、 テープ剤として虚血性心疾患 · 狭心症に広く用いられている。 その作用は血管平滑筋に直接作用して血管を拡張 するもので、 また比較的太い冠動脈を拡張し、 冠血管抵抗を減少させるとともに 側副血行路も拡張し、 虚血部心筋への酸素供給を増加させることにより心機能の 改善をもたらす。 更に、 プロスタグランジン E l ( P G E 1 ) は強力な血管拡張 作用および血小板凝集抑制作用を有し、 慢性動脈閉塞症に伴う阻血性潰瘍などの 治療に臨床応用されている。 更に、 血管拡張作用を持つ化合物であれば何れでも 良く、 上記具体例に限定されるものではない。 本発明に配合される血管拡張作用を持つ化合物は通常、 循環器疾患の治療に 数多く市販されている医薬品であり、 粘膜への局所投与のための製剤に添加され る場合に、 添加剤としての配合量は配合される血管拡張作用を持つ化合物が生理 活性べプチドを粘膜より効率よく吸収せしめる量であれば特に限定されるもので はないが、 好ましくは薬効成分としての最低常用量の 1 /2以下であれば良く、 好適には 1Z5以下である。 具体的には、 例えば塩酸ジルチアゼ厶注射剤の 1回 最低常用量は 1 Omgであるが、 その 1Z2以下が好ましく、 好適には 1 5以 下を配合することができる。 またプロスタグランジン E 1注射剤の 1回最低常用 量は 2 O / gであるが、 その 1 2 (1 0 u g) 以下が好ましく、 好適には 1 5 ( A u g) 以下を配合することができ、 下限濃度としては 1回投与用の製剤中 0. 1 g以上、 好適には 1〃g以上であればよい。 本発明に用いられる生理活性を有するぺプチドとしては 3個以上のァミノ酸 から構成される生理活性を持つペプチドが用いられる。 その分子量は約 300〜 1 0， 000のものが好ましい対象として挙げられる。 上記のペプチドの例とし ては、 インシュリン、 カルシトニン、 ヒト PTH ( 1→34)、 カルシトニン遺 伝子関連ペプチド （CGRP)、 アンギオテンシン II、 バゾブレシン、 酢酸デス モプレシン、 酢酸ブセレリン、 酢酸ゴセレリン、 酢酸ナファレリン、 齚酸リュー プロレリン、 ソマトス夕チン、 グルカゴン、 ォキシトシン、 セクレチン、 黄体形 成ホルモン放出ホルモン （LH— RH)、 副腎皮質刺激ホルモン （ACTH)、 甲状腺ホルモン放出ホルモン （TRH) 、 甲状腺刺激ホルモン （TSH) 、 心房 ナトリウム利尿ペプチド （ANP) およびこれらの合成品および半合成品を含む 誘導体などが挙げられる。
また本発明のカルシトニンとしては、 例えばゥナギカルシトニン、 サケカル シトニン、 ヒトカルシトニン、 ブ夕カルシトニン、 ニヮトリカルシトニンなどの 天然型カルシトニン及び ASU1— 7 ゥナギカルシトニン （エル力トニン） 、 AS U1"7 ニヮトリカルシトニンなどの半合成カルシトニンが举げられる。 更にイン シュリンとしてはヒトインシュリン、 ブ夕インシュリン、 ゥシインシュリンなど が挙げられる。 本発明の経粘膜投与製剤中の特に好ましいぺプチドはエル力トニンとヒトイ ンシユリンである。 以下に本発明の経粘膜投与製剤の製剤化について説明する。
本発明の製剤における生理活性べプチドの配合量としては、 該ぺプチドの活 性および治療量の必要性に応じて選択すれば良いが、 鼻粘膜からのぺプチドの吸 収率の違いにより任意に変化させれば良い。 例えば、 本経粘膜投与製剤における 生理活性ペプチドの水溶液にしたときの好ましい使用濃度は 0 . 0 0 0 0 0 1〜 5 % (wZv ) が挙げられ、 更に好ましくは 0 . 0 0 0 0 1〜 1 % (w/v ) が 挙げられる。 本発明の経拈膜投与製剤は募粘膜、 口腔拈膜、 肺粘膜、 直腸粘膜、 膣拈膜、 眼拈膜などの製剤として使用でき、 製剤化に当たっては溶液または固形、 半固形 であっても良く、 一般に噴霧あるいは滴下に適する水溶液や坐剤の形態であるこ とが便利であり、 水溶液や坐剤の形態に調製するに当たって、 簡便には基剤とし て蒸留水、 グリセリン、 プロピレングリコール、 ウイテツブゾール、 カカオ脂、 大豆油、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、 ポリビニルピロリ ドンなどの水溶性または 油溶性基剤を用いればよい。 またこのような水溶液の製剤においては、 生理活性ペプチドを含有し、 上記 の吸収促進剤の中から選ばれた 1種または 2種以上と上記の血管拡張作用を持つ 化合物の中から選ばれた 1種または 2種以上、 さらに必要に応じて p H調整剤、 等張化剤、 保存剤、 安定化剤、 可溶化剤、 乳化剤などを添加して所定の濃度とな るように適宜な量の蒸留水を用いて溶解あるいは懸濁して調製すれば良く、 エマ ルジョン溶液にすることもできる。 特に、 溶液中での安定性が問題であるときは 、 更に凍結乾燥、 噴霧乾燥等により固形にすることもできる。 上記製剤の p Hは、 生理活性ペプチドの安定性に影響を与えず、 募坫膜に対 するダメージの少ない範囲で、 沈殿物などを生じない p Hを選択すれば良い。 通 常、 p H 4〜8であることが好ましく、 p H調整剤としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 塩酸、 硫酸あるいは適 当な緩衝剤、 例えばリン酸、 酢酸、 乳酸、 クェン酸を加えることができる。 また 浸透圧は等張であるのが好ましく、 等張化剤としてはグリセリン、 塩化ナトリウ ム、 マンニトール、 ブドウ糖などを必要に応じて加えることができる。 更に保存 剤を添加しても良く、 治療学上許容され得る保存剤が一般に使用される。 例えば 、 パラォキシ安息香酸メチル、 バラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸 プロピル、 パラォキシ安息香酸プチル、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニ ゥム、 フエニルエチルアルコール、 クロロブタノール、 フヱノール、 クレゾ一ル 、 チメロサール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙げられる。 保存剤の適切な濃 度は、 選択された保存剤によって多少の差があるが、 0 . 0 1 %〜2 % (w/ v ) である。 本発明の製剤の製造法としてはそれ自体公知の手段に従って任意の順序で各 成分を溶解して製造することができる。 本発明製剤を製造するためには、 水溶液 製剤の製造法としては、 例えばインシュリン、 リゾレシチン、 プロスタグランジ ン E 1および本発明に係る上記添加物に適宜な量の注射用蒸留水を加え撹拌しな がら溶解した後、 水酸化ナトリゥムまたは塩酸等の p H調整剤を加えて所定の p Hに調整する。 そこで得られた水溶液を例えば 0 . 2 2〃mのメンブランフィル ターにより無菌ろ過され、 サンゴバン社製 （U— S A V E ：バイアル瓶） に充塡 して水溶液製剤としての製品にすることができる。 水溶液製剤の投与量は、 投与目的により種々異なるが、 募粘膜投与製剤とし て、 例えばヒトにおいて定量噴霧器 （0 . 0 5〜0 . l m l Z—押し） を用いて 片方ないし両募腔内に各一回づっ 1 日 1〜3回噴霧することにより確実に投与す ることができる。 直腸拈膜または膣粘膜投与用の坐剤製剤の製造法としてはウイテツブゾール 、 力力ォ脂、 マクロゴール、 プロピレングリコール、 グリセリンなどが必要に応 じて使用でき、 常法に従って調製すればよい。 本発明の製剤の投与方法としては一般にスプレー噴霧装置によって霧状とな して粘膜に投与し、 全身作用を目的とする。 また本発明の製剤は拈膜の広範囲に 付着させることにより確実に粘膜を透過して全身にベプチドを分布させることが できる。 従って、 本発明のペプチド含有経粘膜投与製剤はペプチドの投与対象患 者に対して注射投与による疼痛と苦痛等の問題点がなく且つ自己投与が可能であ り、 経粘膜投与製剤として、 募粘膜、 口腔拈膜、 肺拈膜、 直腸拈膜、 膣拈膜、 眼 粘膜投与製剤などとして提供できる。 図面の簡単な説明
第 1図はエル力トニン経鼻投与後の血中濃度のプロファイルを示すものであ る。
第 2図はエルカトニン皮下注 （A U C ) に対する吸収率 （％) を示すもので あ 。
第 3図はヒトインシユリン経募投与後の血中濃度のプロフィルを示すもので あ 。
第 4図はヒトインシュリン経募投与後の血中濃度のプロフィルを示すもので あ 。
第 5図は L H— R H経鼻投与後の血中濃度のプロフィルを示すものである。 発明の実施の形態
以下に、 実施例、 参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。 更に実験例を挙げて、 本発明製剤の効果を 具体的に示す。 参考例 1
グリココール酸ナトリウム （SGC ： シグマ社製、 米国） を pH 6. 0等張 リン酸緩衝液 1 m 1に対して 5m gの割合で溶解した。 この溶液 1 m 1をエル力 トニン 4 0 0単位ノバィアル （凍結乾燥） に溶解してエルカトニン 4 0 0単位ノ m 1の液剤 （対照 1 ) を得た。 参考例 2
塩酸ジルチアゼム （DTZ ： シグマ社製、 米国） 1 0mgを pH 6. 0等張 リン酸緩衝液 2m 1に溶解した。 この溶液 1 m 1をエル力トニン 4 0 0単位ノバ ィアル （凍結乾燥） に溶解してエル力トニン 4 0 0単位 Zm 1の液剤 （対照 2) を得た。 実施例 1
塩酸ジルチアゼム （DTZ ： シグマ社製、 米国） 1 Omgを 0. 5%グリコ コール酸ナトリウム水溶液 （pH 6. 0等張リン酸緩衝液） 2m lに溶解して 0 . 5 %SGCと 0. 5%DTZを含む溶液を調製した。 この溶液 l m 1をエル力 トニン 4 0 0単位 バイアル （凍結乾燥） に溶解してエルカトニン 4 0 0単位/ m 1の液剤を得た。 実施例 2
塩酸べラバミル （VP ： シグマ社製、 米国） 1 Omgを予め N—ビニルー 2 一ピロリ ドン （和光純薬社製、 日本） とグリココール酸ナトリウム （SGC ： シ グマ社製、 米国） を pH6. 0等張リン酸緩衝液 lmlに対してそれぞれ 5 Om gと 5 m gの割合で溶解して得た 0. 5 %グリココ一ル酸ナトリウ厶溶液 2 m 1 に溶解して 0. 5%SGCと 0. 5 %VPを含む溶液を調製した。 この溶液 lm 1をエル力トニン 400単位 Zバイアル （凍結乾燥） に溶解してエル力トニン 4 00単位 Zm 1の液剤を得た。 実施例 3
塩酸べプリジル （BP： シグマ社製、 米国） 1 Omgを予め N—ビニルー 2 一ピロリ ドン （和光純薬社製、 日本） とグリココール酸ナトリウム （SGC： シ グマ社製、 米国） を pH6. 0等張リン酸緩衝液 lm 1に対してそれぞれ 1 00 m gと 5 m gの割合で溶解して得た 0. 5 %グリココール酸ナトリウム溶液 2 m 1に溶解して 0. 5%SGCと 0. 5 %BPを含む溶液を調製した。 この溶液 1 m 1をエル力トニン 400単位 Zバイアル （凍結乾燥） に溶解してエル力トニン 400単位 Zm 1の液剤を得た。 実施例 4
塩酸ファスジル （FS：旭化成工業社製、 日本） 1 Omgを 0. 5%グリココ ール酸ナトリウム水溶液 （pH 6. 0等張リン酸緩衝液） 2mlに溶解して 0. 5%3〇(：と0. 5 %FSを含む溶液を調製した。 この溶液 lmlをエルカトニ ン 400単位 バイアル （凍結乾燥） に溶解してエルカトニン 400単位 Zml の液剤を得た。 実験例 1
ラットによるエルカトニンの i n v i vo吸収実験 〔i n v i vo吸収実験〕
—晚絶食した Wi s t a r系雄性ラット （日本 SLC：体重 200〜250 g) を 1群 4匹、 ペントバルビタール （ネンブタール注射液、 大日本製薬社製、 日本） で麻酔をし、 頸部を切開して気管にポリエチレンチューブを挿入した。 次 に食道を切開し、 チューブを後鼻腔に向けて挿入した。 投与は右募孔にマイクロ ピぺッ トを用いて用時調製した薬液を 2 5 1注入した。 薬物投与前および投与 後、 経時的に大腿静脈より 2 0 0 1採血した。 その後、 血液は遠心分離 （ 1 5 ， 0 0 0 r p m/ 1 0 m i n / 5 eC) して、 得た血漿を分析するまで一 3 0。Cに 保存した。 また、 吸収率の比較のためエルカトニン 2 0単位 Zm 1 (生理食塩液） 0 . 2 5 m l (比較 1 ) を皮下投与した。 定量法
血中濃度の測定は R I A法に従って定量した。 結木
血中エル力トニン濃度の時間推移を第 1図に示した。 エル力トニンおよび 0 . 5 %グリココール酸ナトリウムを含む対照 1の製剤投与群 （驪ー驪） に比較し てエルカトニン、 0 . 5 %グリ コール酸ナトリウムおよび 0 . 5 %塩酸ジルチ ァゼムを添加した実施例 1の製剤投与群 （▲一▲) は著しい血中エルカトニン濃 度の上昇が観察され、 血中濃度一時間曲線下面積 （A U C ) は対照 1投与群に比 較してそれぞれ約 3 . 6倍とエル力トニンの鼻粘膜からの著しい吸収の増加を示 した。 しかし、 エルカトニンと塩酸ジルチアゼムを含む対照 2の製剤投与群 （拿 一暴） はほとんどエルカトニンの募粘膜からの吸収は観察されなかった。 すなわ ち、 塩酸ジルチアゼムそれ自身には吸収促進作用を持たないことが分かった。 こ のことから、 吸収促進剤であるグリココール酸ナトリウムと血管拡張作用を有す るカルシウムチャネル阻害剤の 1種である塩酸ジルチアゼ厶との併用により極め て良好な吸収促進作用を示すことが認められた。 更に塩酸べラバミル （第 1図 1 中 （〇一〇） にて示す） 、 塩酸べプリジル （第 1図中 （△_△) で示す） 、 塩酸 ファスジル （第 1図中 （□—□) で示す） を含む実施例 2、 実施例 3、 実施例 4 の製剤投与群も塩酸ジルチアゼム同様の吸収の増加を示した。 また、 第 2図は各種力ルシゥムチヤネル阻害剤の吸収促進増強作用を示した ものである。
吸収率は比較 1の血中濃度一時間曲線下面積 （AUC) 値を用いて以下の計 算式から求めた。
AUCCI.N.) 投与量 (S. ）
吸収率 （％) = X 1 0 0
AUC(S.C) 投与量（I.N.)
(但し、 I.N.： 経募投与、 S. ；皮下投与を意味する） 第 2図から明らかなように、 吸収促進剤であるグリココール酸ナトリウム単 独に比較してカルシウムチャネル阻害剤を共存させることにより、 エル力トニン の募拈膜からの吸収が 2倍以上促進されることが示された。 参考例 3
r一ヒトインシュリン （遺伝子組換え酵母由来：比活性 26 U/m ：ベー リンガー ·マンハイム社製、 独国） 1 0単位 バィアル （凍結乾燥） に pH7. 4等張リン酸緩衝液 1 m 1を加えて溶解してヒトインシュリ ン 1 0単位 Zm 1の 液剤 （対照 3 ) を得た。 参考例 4
L一 ーリゾレシチン （L PC ： シグマ社製、 米国） を pH7. 4等張リン 酸緩衝液 1 m 1に対して 5 m gの割合で溶解して 0. 5 % L P Cを含む溶液を調 製した。 この溶液 l m lを r—ヒトインシュリ ン 1 0単位 Zバイアル （凍結乾燥 ) に溶解してヒトインシュリン 1 0単位 Zm 1の液剤 （対照 4) を得た。 実施例 5
塩酸ジルチアゼム （DTZ： シグマ社製、 米国） 1 Omgを 0. 5%L— リゾレシチン水溶液 （pH 7. 4等張リン酸緩衝液） 2m lに溶解して 0. 5% LPCと 0. 5%DTZを含む溶液を調製した。 この溶液 1 m 1を rーヒトイン シュリン 1 0単位 Zバイアル （凍結乾燥） に溶解してヒトインシュリン 1 0単位 /m 1の液剤を得た。 実施例 6
注射用プロスタンディン R 20 (プロスタグランジン E 1 ： PGE 1 ：小野 薬品工業社製、 日本） 20 /gを 0. 5%L—なリゾレシチン （LPC) 水溶液 (pH7. 4等張リン酸緩衝液） 2mlに溶解して 0. 5% ？(：と0. 00 1 %濃度 PGE 1を含む溶液を調製した。 この溶液 1 m 1を rーヒトインシュリン 1 0単位 Zバイアル （凍結乾燥） に溶解してヒトインシュリン 1 0単位 Zmlの 液剤を得た。 実験例 2
ラッ トによるインシュリンの i n v i vo吸収実験 〔i n v i vo吸収実験〕
—晩絶食した Wi s t a r系雄性ラット （日本 SLC：体重 200〜250 g) を 1群 4匹、 ペントバルビタール （ネンブタール注射液、 大日本製薬社製、 日本） で麻酔をし、 頸部を切開して気管にボリエチレンチューブを挿入し、 気道 を確保した。 次に食道を切開し、 先端部を脱脂綿で閉じたチューブを後募腔に向 けて挿入し、 募腔から食堂への薬液の漏れを防いだ。 投与は右鼻孔にマイクロピ べッ トを用いて用時調製した薬液を 25 1注入した。 薬物投与前および投与後 、 経時的に大腿静脈より 200 u 1採血した。 その後、 血液は遠心分雜 （ 1 5, 000 r pm/1 0 m i n/5eC) して、 得た血漿を分析するまで一 30eCに保 存した。 血中濃度の測定は 2種のモノクローナル抗体を用いた 1ステップサンドィッ チ法に基づく E I A法によるヒトインシユリン測定試薬 （ベ一リンガー ·マンハ ィム社製、 独国） により定量した。
血中インシュリ ン濃度の時間推移を第 3図に示した。 図中、 インシュリ ン水 溶液である対照 3の製剤投与群 （會ー秦） は募粘膜からほとんど吸収されないこ とを示している。 またインシュリンと 0. 5 %L—ひ一リブレシチン （LPC) を含む対照 4の製剤投与群 （〇一〇） に比較してインシュリンと 0. 5 %塩酸ジ ルチアゼ厶および 0. 0 0 1 %PGE 1を添加した時、 顕著な吸収の増加を示し た。 また、 0. 5 %塩酸ジルチアゼムを添加した実施例 5の製剤投与群 （画一酾） 及び 0. 0 0 1 %PGE 1を添加した実施例 6の製剤投与群 （▲一▲) の血中濃 度一時間曲線下面積 （AUC) は対照 4投与群に比較してそれぞれ約 1. 7倍、 1. 8倍と有意にインシュリンの募粘膜からの著しい吸収の増加を示した。 実施例 7
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. エル力 トニン 1 0 0 0単位
2. グリココール酸ナトリウム 5 m g
3. 塩酸ジルチアゼム 5 m g
4. グリセリ ン 22mg
5. パラォキシ安息香酸メチル 1 m g
6. 塩酸 水酸化ナトリウム 適量 p H 5. 5に調整
7. 注射用蒸留水 全量 l m l とした t 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 umのメンブランフィルター） し、 鼻腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 エルカトニンを 1 0 0 0単位ノ m 1を含み、 アダプターを —押しすることにより 1 0 0単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 8
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. エル力トニン 1 0 00単位
2. L—な一リブレシチン 5 m g
3. プロスタグランジン E 1 0 ji g
4. グリセリン 22mg
5. パラォキシ安息香酸メチル 1 m g
6. 塩酸 Z水酸化ナトリウム 適量 pH5. 5に調整
7. 注射用蒸留水 全量 1 m l とした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た {
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 mのメンブランフィルター） し、 募腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 エルカト ンを 1 0 0 0単位 Zm 1を含み、 アダプターを —押しすることにより 1 0 0単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 9
経粘膜投与製剤 lml当たり、
1. エル力トニン 1 0 0 0単位
2. L— ーリゾレシチン 5 m g
3. 硝酸イソソルビド 0. 1 mg
4. グリセリン 1 7. 6mg
5. D—ソルビトール 1 Omg
6. 塩酸ノ水酸化ナトリウム 適量 ρΗ5. 5に調整 7. 注射用蒸留水 全量 1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22〃mのメンブランフィルター） し、 募 腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイァルに無菌的に 3 m 1充塡して製品を 得た。 この製品は、 エルカトニンを 1 000単位 Zm 1を含み、 アダプターを一 押しすることにより 1 00単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 1 0
経粘膜投与製剤 lml当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 1 00単位
2. グリココール酸ナトリウム 5 m g
3. 塩酸ジルチアゼム 5 m g
4. グリセリ ン 22mg
5. パラォキシ安息香酸メチル 1 m g
6. 塩酸 Z水酸化ナトリウム 適量 p H 6. 0に調整
7. 注射用蒸留水 全量 lmlとした c 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 mのメンブ- ンフィルター） し， 鼻腔投与用定量メカニカルスプレ一適用バイァルに無菌的に 3 m 1充塡して製 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリ ンを 1 00単位ノ mlを含み、 ァダブ ターを一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 1 1
経粘膜投与製剤 lml当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 1 00単位
2. L—なーリゾレシチン 5 m g
3. プロスタグランジン E 1 \ 0 u g 4. グリセリン 22mg
5. 塩化ベンザルコニゥム 0. 1 mg
6. 塩酸ノ水酸化ナトリウム 適量 pH 6. 0に調整
7. 注射用蒸留水 全量 1 m 1 とした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 xzmのメンブランフィルター） し、 募腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 rーヒ トインシュ リ ンを 1 0 0単位 Zm 1を含み、 ァダブ ターを一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる n 実施例 1 2
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 1 0 0単位
2. L— ーリゾレシチン 5 m g
3. 硝酸イソソルビド 0. 1 m g
4. グリセリ ン . 1 7. 6mg
5. 塩化ベンザルコニゥム 0. 1 m g
6. D—ソルビロール 1 0 m g
7. 塩酸ノ水酸化ナトリウム 適量 pH 6. 0に調整
8. 注射用蒸留水 全量 l m l とした t 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 mのメンブランフィルター） し、 募腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリ ンを 1 0 0単位 Zm lを含み、 ァダプ 夕一を一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 参考例 5
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン （ 1一 〔2— (d e c y l t h i o) e t h y U a z a cy c l op en t an e— 2 - on e、 久光 製薬社製、 日本） 、 乳化剤としてグリチルリチン酸ジカリウム、 等張化剤として グリセリンをメスアップ後の溶液 lm 1に対して、 各々 5mg：、 1 0mg、 22 mgとなるように溶かし、 超音波処理を施し、 均一な溶液になるように調製した 。 次に、 1N水酸化ナトリウムにて pH6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0 . 5%ピロチォデカンとなる溶液を調製した。 この溶液 lmlを rーヒトインシ ュリン 1 0単位 Zバイアル （凍結乾燥） に加え、 溶解してヒトインシュリン 1 0 単位 Zm 1の液剤 （対照 5 ) を得た。 参考例 6
メスアップ後の溶液 1 m 1に対して、 プロスタグランジン E l (PGE 1 ： 注射用プロスタンディン R 20、 小野薬品工業社製、 日本） を 0. 05mgの割 合で溶解し、 等張化剤としてグリセリンを 25. 7mg添加し、 最終的に 1 N水 酸化ナトリウムにて pH 6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 005 %PG E 1を含む溶液を調製した。 この溶液 1 m 1を rーヒトインシュリン 1 0単位/ バイアル （凍結乾燥） に加え溶解してヒトインシュリン 1 0単位 Zm 1の液剤 （ 対照 6) を得た。 実施例 1 3
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン、 乳化剤としてグリチル リチン酸ジカリウム、 等張化剤としてグリセリン、 血管拡張剤であるプロスタグ ランジン E 1 (PGE 1 ：注射用プロスタンディン R 20、 小野薬品工業社製、 日本） をメスアップ後の溶液 1 m 1に対して、 各々 5m ：、 1 0mg、 22mg 、 0. 0 lmgとなるように溶かし、 超音波処理を施し、 均一な溶液になるよう に調製した。 次に、 1N水酸化ナトリウムにて pH6. 0に調整後、 メス アップを行い、 0. 5%ピロチォデカン、 0. 00 1 %PGE 1となる溶液を調 製した。 この溶液 lmlを rーヒトインシュリ ン 1 0単位 バイアル （凍結乾燥 ) に加え溶解してヒトインシュリ ン 1 0単位ノ m 1の液剤を得た。 実施例 1 4
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン、 乳化剤としてグリチル リチン酸ジカリウム、 等張化剤としてグリセリン、 血管拡張剤である硝酸イソソ ルビド （ I SDN：二トロール注、 エーザィ社製、 日本） をメスアップ後の溶液 1 m 1に対して、 各々 5 mg、 1 0mg、 1 7. 6mg、 0. lmgとなるよう に溶かし、 超音波処理を施し、 均一な溶液になるように調製した。 次に、 1N水 酸化ナトリウムにて pH 6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 5%ピロチォ デカン、 0. 0 1 % I SDNとなる溶液を調製した。 この溶液 lm 1を rーヒト インシュリ ン 1 0単位 バィアル （凍結乾燥） に加え溶解してヒトインシュリ ン 1 0単位 Zm 1の液剤を得た。 実施例 1 5
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン、 乳化剤としてグリチル リチン酸ジカリウム、 等張化剤としてグリセリン、 血管拡張剤である硝酸イソソ ルビド （ I SDN：ニトロール注、 エーザィ社製、 日本） をメスアップ後の溶液 1 m 1に対して、 各々 5mg、 1 0mg、 1 3. 2mg、 0. 2mgとなるよう に溶かし、 超音波処理を施し、 均一な溶液になるように調製した。 次に 1N水酸 化ナトリウムにて pH6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 5%ピロチォデ カン、 0. 02% I SDNとなる溶液を調製した。 この溶液 1 m 1を rーヒトイ ンシュリン 1 0単位 Zバイアル （凍結乾燥） に加え溶解してヒトインシュリン 1 0単位 /m 1の液剤を得た。 実施例 1 6
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン、 乳化剤としてグリチル リチン酸ジカリウム、 等張化剤としてグリセリン、 血管拡張剤であるニトログリ セリン （ミ リスロール注； 日本化薬社製、 日本） をメスアップ後の溶液 1 m 1に 対して、 各々 5mg、 1 Omg、 1 7. 6mg、 0. lmgとなるように溶かし 、 超音波処理を施し、 均一な溶液になるように調製した。 次に、 1 N水酸化ナト リウムにて pH 6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 5%ピロチォデカン、 0. 0 1 %ニトログリセリンとなる溶液を調製した。 この溶液 lm lを rーヒト インシュリ ン 1 0単位/バイアル （凍結乾燥） に加え溶解してヒ トインシュリ ン 1 0単位 Zm 1の液剤を得た。 実験例 3
ラッ トによるインシュリンの i n v i vo吸収実験 （2)
〔 i n v i v o吸収実験〕
—晚絶食した Wi s t a r系雄性ラット （日本 SLC：体重 200〜250 g) を 1群 4匹、 ペントバルビタール （ネンブタール注射液、 大日本製薬社製、 日本） で麻酔をし、 頸部を切開して気管にボリエチレンチューブを挿入し、 気道 を確保した。 次に、 食道を切開し、 先端部を脱脂綿で閉じたチューブを後募腔に 向けて挿入し、 鼻腔から食道への薬液の漏れを防いだ。 投与は右鼻孔にマイクロ ピべットを用いて用時調製した薬液を 25 1注入した。 薬物投与前および投与 後、 経時的に大腿静脈より 200 1採血した。 その後、 血液は遠心分雜 （ 1 5 , 000 r pm/1 0m i n/5eC) して、 得た血漿を分折するまで一 30eCに 保存した。 定量法
血中濃度の測定は 2種のモノクローナル抗体を用いた 1ステップサンドィッ チ法に基づく E I A法によるヒトインシュリン測定試薬 （ベーリンガー ·マンハ ィム社製、 独国） により定量した。
結果
血中インシュリン濃度の時間推移を第 4図に示した。 図中、 インシュリン水 溶液である対照 3の製剤投与群 （·_攀） は募粘膜からほとんど吸収されないこ とを示している。 同様にインシュリンと 0. 00 5 %PGE 1を含む対照 6の製 剤投与群 （〇一〇） についてもほとんど吸収されないことを示している。 また従 来技術であるインシュリ ンと 0. 5%ピロチォデカンを含む対照 5の製剤投与群 (△—△) に比較して、 本発明のインシュリンと 0. 5%ピロチォデカンに 0.
0 0 1 %PGE 1を添加した実施例 1 3の製剤投与群 （國ー讕） 及び 0. 0 1 %
1 SDNを添加した実施例 1 4の製剤投与群 （▲一▲) 及び 0. 0 2% I SDN を添加した実施例 1 5の製剤投与群 （□—□) 及び 0. 0 1 %ニトログリセリ ン を添加した実施例 1 6の製剤投与群 （+—十） はインシュリ ンの鼻拈膜からの著 しい吸収の増加を示し、 これらの血中濃度一時間曲線下面積 （AUC ； 0 - 2 h r) は対照 6投与群に比較してそれぞれ約 1. 7倍、 1. 9倍、 2. 0倍、 2.
4倍と有意に増加した。. 実施例 1
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 1 0 0単位
2. ピロチォデカン 5 m g
3. PGE 1 0. 0 05 m g
4. グリチルリチン酸ジカリウム 1 0 m g
5. グリセリ ン 22m g
6. 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 1 m g
7. 塩酸 水酸化ナトリウム 適量 p H 6. 0に調整
8. 注射用蒸留水 全量 l m l , した。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22〃mのメンブランフィルタ一） し、 鼻腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュ リ ンを 1 0 0単位 Zm 1を含み、 ァダプ ターを一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 1 8
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 5 0 0単位
2 ピロチォデカン 5 m g
3 PGE 1 0. 0 1 mg
4 グリチルリチン酸ジカリウム 1 Omg
5 グリセリ ン 22mg
6 塩化ベンザルコニゥム 0. 1 m g
7. 塩酸 水酸化ナトリウム 適量 pH6. 0に調整
8. 注射用蒸留水 全量 1 m 1 とした。
上記の組成を有する濃度に調製レて得た,
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22〃mのメンブランフィルター） し， 鼻腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製 □ を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリンを 1 0 0単位 Zm lを含み、 ァダプ 夕一を一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 1 9
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 1 00単位
2. ピロチォデカン 5 m g
3. 硝酸イソソルビド 0. 1 m g 4 グリチルリチン酸ジカリウ厶 1 Omg 5 グリセリン 1 7. 6mg
6 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 1 m g
7 D—ソルビトール 1 Omg
8 塩酸 Z水酸化ナトリウム 適量 p H 6. 0に調整 9. 注射用蒸留水 全量 1 m 1 とした t 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 mのメンブランフィルター） し、 鼻腔投与用定量メカニカルスプレ一適用バイアルに無菌的に 3 m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリンを 1 0 0単位 Zm 1を含み、 ァダブ ターを一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 実施例 20
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. rーヒトインシュリン 1 0 0単位
2. ピロチォデカン 5 m g
3. 硝酸イソソルビド ， 0. 2 m g
4. グリチルリチン酸ジカリウム 1 Omg
5. グリセリン 1 3. 2mg
6. 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 1 mg
7. D—ソルビトール 2 Omg
8. 塩酸 Z水酸化ナトリウム 適量 p H 6. 0に調整
9. 注射用蒸留水 1 m 1 とした c 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 mのメンブランフィルタ一） し、 鼻腔投与用定量メカニカルスプレ一適用バイァルに無菌的に 3 m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリンを 1 0 0単位/ m 1を含み、 ァダプ ターを一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる,
実施例 2 1
経粘膜投与製剤 1 m l当たり、
1. rーヒ トインシュリ ン 1 0 0単位
2 ピロチォデカン 5 m g
3 ニトログリセリ ン 0. 1 mg
4 グリチルリチン酸ジカリゥム 1 0 mg
5 グリセリ ン 1 7. 6mg
6 塩化ベンザルコニゥム 0. 1 mg
D—マンニトール . 1 Omg
塩酸ノ水酸化ナトリウム 適量 pH 6. 0に調整 9. 注射用蒸留水 全量 1 m l とした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た c
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22 mのメンブランフィルタ一） し、 募腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充填して製品 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリ ンを 1 0 0単位/ m lを含み、 ァダプ ターを一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 参考例 7
メスアップ後の溶液 1 m 1に対して、 硝酸ィソソルビド （ I SDN：ニトロ —ル注、 エーザィ社製を使用、 日本） を 0. l mgの割合で溶解し、 等張化剤に グリセリンを 25. 7mg添加し、 最終的に 1 N水酸化ナトリウムにて pH 6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 0 1 % I SDNを含む溶液を調製した。 こ の溶液 l m 1を黄体形成ホルモン放出ホルモン （LH— RH シグマ社製、 米国 ) 1 0 0〃 gZバイアル （凍結乾燥） に加え溶解して LH— RH 1 0 0 / g/m 1の液剤 （対照 7 ) を得た。 参考例 8
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン、 乳化剤としてグリチル リチン酸ジカリウム、 等張化剤としてグリセリンをメスアツプ後の溶液 1 m 1に 対して、 各々 5mg、 1 Omg、 22mgとなるように溶かし、 超音波処理を施 し、 均一な溶液になるように調製した。 次に、 1 N水酸化ナトリウムにて pH 6 . 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 5%ピロチォデカンとなる溶液を調製し た。 この溶液 l m lを黄体形成ホルモン放出ホルモン （ ^1ー1¾11 ; シグマ社製 、 国） 1 0 0〃g/バイアル （凍結乾燥） に加え溶解して LH— RH 1 0 0 g/m 1の液剤 （対照 8) を得た。 実施例 22
蒸留水適当量に、 吸収促進剤としてピロチォデカン、 乳化剤としてグリチル リチン酸ジカリウム、 等張化剤としてグリセリン、 血管拡張剤である硝酸イソソ ルビド （ I SDN：二トロール注、 エーザィ社製を使用、 日本） をメスアップ後 の溶液 1 m 1に対して、 各々 5mg、 1 0mg、 1 7. 6mg、 0. l mgとな るように溶かし、 超音波処理を施し、 均一な溶液になるように調製した。 次に、 1 N水酸化ナトリウムにて pH6. 0に調整後、 メスアップを行い、 0. 5%ピ ロチォデカン、 0. 0 1 % I SDNとなる溶液を調製した。 この溶液 l m lを黄 体形成ホルモン放出ホルモン （LH— RH： シグマ社製、 米国） 1 0 0〃 g/バ ィアル （凍結乾燥） に加え溶解してヒトインシュリン 1 0 0 U g/m 1の液剤を 得た。 実験例 4
ラッ トによる LH— RHの i n v i v o吸収実験
〔 i n v i v o吸収実験〕
—晚絶食した Wi s t a r系雄性ラッ ト （日本 SLC ：体重 20 0〜25 0 g) を 1群 4匹、 ペントバルビタール （ネンブタール注射液、 大日本製薬社製、 日本） で麻酔をし、 頸部を切開して気管にポリエチレンチューブを挿入し、 気道 を確保した。 次に食道を切開し、 先端部を脱脂綿で閉じたチューブを後鼻腔に向 けて挿入し、 鼻腔から食道への薬液の漏れを防いだ。 投与は右鼻孔にマイクロピ べッ トを用いて用時調製した薬液を 1 0 gZO. 1 mg/k g注入した。 薬物 投与前および投与後、 経時的に大腿静脈より 20 0 1採血した。 その後、 血液 は遠心分離 （ 1 5, 0 0 0 r pm/1 Om i nZ5eC) して、 得た血漿を分析す るまで一 3 0てに保存した。 定量法
血中濃度の測定は競合型 E I A法による LH— RH測定試薬 （ぺニンシユラ 社製、 米国） により定量した。 結果
血中 LH— RH濃度の時間推移を第 5図に示した。 図中、 1¾ー1¾^[と 0. 0 \ % l SDNを含む対照 7の製剤投与群 （拿ー譬） は募枯膜からほとんど吸収 されないことを示している。 また従来技術である LH— RHと 0. 5%ピロチォ デカンを含む対照 8の製剤投与群 （▲一▲) に比較して、 本発明のインシュリン と 0. 5%ピロチォデカンに 0. 0 1 % I SDNを添加した実施例 22の製剤投 与群 （讕ー騸） は、 LH— RHの募坫膜からの吸収の増加を示した。 その血中濃 度一時間曲線下面積 （AUC ； 0 - 2 h r) は対照 8投与群に比較して約 1. 5 倍に増加した。 実施例 23
経粘膜投与製剤 l m l当たり、
1. LH-RH 5 m g
2. ピロチォデカン 5 m g
3. 硝酸イソソルビド 0. 1 m g 4. グリチルリチン酸ジカリウム 1 0 m g
5. グリセリン 1 7. 6mg
6. 塩化ベンザルコニゥム 0. 1 mg
7. D—ソルビトール 1 Omg
8. 塩酸 Z水酸化ナトリウム 適量 p H 6 , 0に調整
9. 注射用蒸留水 全量 1 m 1とした c 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 22〃mのメンブランフィルター） し、 鼻腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 LH— RHを 5mgZm 1を含み、 アダプターを一押しす ることにより 0. 5 mgを正確に噴霧投与することができる。 参考例 9
硝酸イソソルビド （ I SDN：二トロール注、 エーザィ社製、 日本） を pH 7. 4等張リン酸緩衝液 lmlに対して 0. 2 mgの割合で溶解して 0. 02% I SDNを含む溶液を調製した。 この溶液 l m lを rーヒトインシュリン 1 0単 位 Zバイアル （凍結乾燥） に加え溶解してヒトインシュリン 1 0単位 Zmlの液剤 (対照 9) を得た。 実施例 24
硝酸イソソルビド （ I SDN：二トロール注、 エーザィ社製、 日本） 0. 1 mgを 0. 5%L—なリブレシチン水溶液 （PH7. 4等張リン酸緩衝液） lml に溶解して 0. 5%LPCと 0. 0 1 % I SDNを含む溶液を調製した。 この溶 液 lmlを rーヒトインシュリン 1 0単位/バイアル （凍結乾燥） に加え溶解し てヒトインシュリン 1 0単位/ m 1の液剤を得た。 実施例 25
ニトログリセリ ン （ミリスロール注； 日本化薬社製、 日本） 0. lmgを 0 . 5%L— 一リブレシチン水溶液 （pH7. 4等張リン酸緩衝液） 1mlに溶 解して 0. 5%LPCと 0. 01 %ニトログリセリンを含む溶液を調製した。 こ の溶液 lmlを rーヒトインシュ リ ン 1 0単位 バィアル （凍結乾燥） に加え溶 解してヒトインシュリ ン 10単位/ m 1の液剤を得た。 実験例 5
ラットによるインシュリンの i n v i vo吸収実験 （3)
〔i n v i vo吸収実験〕
—晚絶食した Wi s t a r系雄性ラット （日本 SLC：体重 200〜250 g) を 1群 4匹、 ペントバルビタール （ネンブタール注射液、 大日本製薬社製、 日本） で麻酔をし、 頸部を切開して気管にポリエチレンチューブを挿入し、 気道 を確保した。 次に食道を切開し、 先端部を脱脂綿で閉じたチューブを後募腔に向 けて挿入し、 募腔から食道への薬物の漏れを防いだ。 投与は右鼻孔にマイクロピ べットを用いて用時調製した薬液を 25 p.1注入した。 薬物投与前および投与後 、 経時的に大腿静脈より 200 1採血した。 その後、 血液は遠心分離 （15， 000 rpm/10m i n/5eC) して、 得た血漿を分析するまで一 3 O'Cに保 存した。 定量法
血中濃度の測定は 2種のモノクローナル抗体を用いた 1ステップサンドィッ チ法に基づく E I A法によるヒトインシュリン測定試薬 （ベーリンガー ·マン八 ィム社製、 独国） により定量した。
インシユリン水溶液である対照 3の製剤投与群は、 募粘膜からほとんど吸収 されないことを示している。 同様にインシュリンと 0. 02%硝酸イソソルビド ( I SDN) を含む対照 9の製剤投与群についてもほとんど吸収されないことを 示している。 また従来技術であるインシュリンと 0. 5%L—ひーリゾレシチン (LPC) を含む対照 4の製剤投与群に比較して、 本発明のインシュリンと 0. 5%LPCに 0. 0 1 % I SDNまたは 0. 0 1 %ニトログリセリンを添加した 実施例 24の製剤投与群及び 0. 0 1 %ニトログリセリンを添加した実施例 25 の製剤投与群は著しい増加を示した。 これらの血中濃度一時間曲線下面積 （AU C； 0— 2 hr) は対照 4投与群に比較してそれぞれ約 1. 7倍、 1. 5倍に増 加した。 実施例 26
経拈膜投与製剤 lml当たり、
1. rーヒトインシュリン 1 00単位
2. L一 ーリゾレシチン 5 m g
3. ニトログリセリン 0. 1 mg
4. グリセリン ， 1 7. 6 m g
5. 塩化ベンザルコニゥ 0. 1 mg
6. D—マンニトール 1 Omg
7. 塩酸/水酸化ナトリウム 適量 p H 6. 0に調整
8. 注射用蒸留水 全量 lmlとした ( 上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた溶液を無菌ろ過 （0. 2 のメンブランフィルター） し、 轟腔投与用定量メカニカルスプレー適用バイアルに無菌的に 3m 1充塡して製品 を得た。 この製品は、 rーヒトインシュリンを 1 00単位/ m lを含み、 ァダプ 夕一を一押しすることにより 1 0単位を正確に噴霧投与することができる。 発明の効果
生理活性を持つぺプチドを含有する本発明の経粘膜投与製剤は、 吸収促進剤 の使用量を最小にして、 粘膜に障害性を示すことなく、 鼻粘膜から吸収を増大で きる効果が得られる。

Claims

請求の範囲
1 . 生理活性ペプチドに、 少なくとも鼻粘膜または直腸拈膜に対して生理 活性べプチドの吸収促進作用を有する吸収促進剤と血管拡張作用を持つ化合物と を配合することを特徴とする経粘膜投与製剤。
2 . 募拈膜または直腸拈膜に対して生理活性べプチドの吸収促進作用を有 する吸収促進剤が、 生理活性べプチドとしてインシユリンを用いた募粘膜または 直腸粘膜からの吸収改善率として吸収促進剤を用いない製剤に対して 2 0 0 %以 上の吸収促進作用を有する吸収促進剤である特許請求の範囲第 1項に記載の経粘 膜投与製剤。
3 . 吸収促進剤が、 胆汁酸類塩類、 フシジン酸類塩類、 グリチルリチン酸 類塩類、 0—ァシルー L一カルニチン塩類、 リン脂質、 非イオン性界面活性剤、 シクロデキストリン類、 高級脂肪酸、 1一アルキル一 2—ピロリ ドン誘導体、 1 ー ドデシルァザシクロヘプタン一 2—オン、 バシトラシン、 ァズレンスルホン酸 ナトリウムおよび下記一般式 U〕
0
C
Figure imgf000037_0001
(なお式中、 Rはアルキル基、 mは 2〜4の整数、 nは 1〜 1 5の整数を示す。 但し nが 1〜3の場合には Rは炭素数 5〜 1 1のアルキル基を示す） で表される ァザシクロアルカン誘導体よりなる群から選ばれる 1種または 2種以上である特 許請求の範囲第 1項に記載の経粘膜投与製剤。
4 . 胆汁酸類塩類が、 タウロコール酸ナトリウム、 グリココール酸ナトリ ゥム、 デォキンコール酸ナトリゥムよりなる群から選ばれる 1種または 2種以上 である特許請求の範囲第 3項に記載の経拈膜投与製剤。
5 . フシジン酸類塩類が、 フシジン酸ナト リウム、 夕ウロー 2 4、 2 5— ジヒドロフシジン酸ナトリウ厶ょりなる群から選ばれる 1種または 2種以上であ る特許請求の範囲第 3項に記載の経拈膜投与製剤。
6 . グリチルリチン酸類塩類が、 グリチルリチン酸塩、 3—サクシニルォ キングリチルレチン酸ジナトリウム （カルべニキソロン） よりなる群から選ばれ る 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 3項に記載の柽拈膜投与製剤。
7 . 0—ァシルー L一カルニチン塩類が、 ァシル基の炭素数 8〜 1 8の 0 ーァシルー L一力ルニチン塩類である特許請求の範囲第 3項に記載の経拈膜投与 製剤。
8 . 0—ァシル 一カルニチン塩類が、 0—才クタノィルー L一カルニ チン塩酸塩、 0—ラウロイルー L一カルニチン塩酸塩、 0—パルミ トイルー L一 カルニチン塩酸塩よりなる群から選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の 範囲第 3項に記載の経粘膜投与製剤。
9 . リ ン脂質が、 フォスファチジルコリ ン （レシチン） 、 リゾフォスファ チジルコリン （リゾレシチン） 、 リゾフォスファチジルグリセロールよりなる群 から選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 3項に記載の経拈膜投 与製剤。
1 0 . 非イオン性界面活性剤が、 ポリオキシアルキレン高級アルコールエー テル類、 ポリオキシアルキレンアルキルフエノール類、 ショ糖脂肪酸エステル類 よりなる群から選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 3項に記載 の経粘膜投与製剤。
1 1 . 非イオン性界面活性剤が、 ポリオキシエチレン （ 9 ) ラウリルエーテ ル、 ポリオキシエチレン （2 4 ) コレステリルエーテルよりなる群から選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 3項に記載の経粘膜投与製剤。
1 2 . シクロデキストリン類が、 ひーシクロデキストリン、 /S—シクロデキ ストリン、 アーシクロデキストリン、 ジメチルー 5—シクロデキストリンよりな る群から選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 3項に記載の経粘 膜投与製剤。
1 3 . 高級脂防酸が、 炭素数 1 6〜 2 0の高級脂肪酸である特許請求の範囲 第 3項に記載の経粘膜投与製剤。
1 4 . 炭素数 1 6〜2 0の高級脂肪酸が、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノ レ ン酸よりなる群から選ばれる炭素数 1 8の高級不飽和脂肪酸の 1種または 2種以 上である特許請求の範囲第 1 3項に記載の経粘膜投与製剤。
1 5 . 1一アルキル一 2—ピロリ ドン誘導体が、 炭素数 4〜 1 2のアルキル 基よりなる群から選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 3項に記 載の経粘膜投与製剤。
1 6 . アルキル基が、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォ クチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基およびドデシル基よりなる群から 選ばれる 1種または 2種以上である特許請求の範囲第 1 5項に記載の柽钻膜投与 製剤。
1 7 . —般式 〔1〕 で表されるァザシクロアルカン誘導体が、 Rが炭素数 1 0のアルキル基、 mが 3、 nが 2で表される 1一 〔2— （デシルチオ） ェチル〕 ァザシクロペンタン一 2—才ンである特許請求の範囲第 3項に記載の経拈膜投与 製剤。
1 8 . 吸収促進剤が、 経拈膜投与製剤中 0 . 0 1〜5重量％の配合量である 特許請求の範囲第 1項に記載の経粘膜投与製剤。
1 9 . 血管拡張作用を持つ化合物が、 分子量 2 0 0〜7 0 0のカルシウムチ ャネル阻害剤、 プロスタグランジン E 1、 硝酸イソソルビドおよびニトログリセ リンよりなる群から選ばれる 1種または 2種以上" t'ある特許請求の範囲第 1項に 記載の経粘膜投与製剤。
2 0 . カルシウムチャネル阻害剤が、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸べラバミル、 塩酸べプリジル、 塩酸二フヱジピン、 塩酸二カルジピンまたは塩酸ファスジルで ある特許請求の範囲第 1. 9項に記載の経拈膜投与製剤。
2 1 . 血管拡張作用を持つ化合物が、 経粘膜投与製剤中当該化合物の薬効成 分としての最低常用量の 1 / 2以下の配合量である特許請求の範囲第 1項に記載 の経拈膜投与製剤。
2 2 . 生理活性ペプチドの分子量が、 3 0 0〜1 0 0 0 0である特許請求の 範囲第 1項に記載の経粘膜投与製剤。
2 3 . 生理活性べプチドが、 インシュリン、 カルシトニン、 ヒト P T H ( 1 — 3 4 ) 、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド （C G R P：) 、 了ンギオテンシン I I 、 バゾプレシン、 酢酸デスモプレシン、 酢酸ブセレリン、 酢酸ゴセレリン、 酢酸 ナファレリン、 酢酸リュープロレリン、 ソマトス夕チン、 グルカゴン、 ォキント シン、 セクレチン、 黄体形成ホルモン放出ホルモン （LH— RH) 、 副腎皮質刺 激ホルモン （ACTH) 、 甲状腺ホルモン放出ホルモン （TRH) 、 甲状腺刺激 ホルモン （TSH) 、 心房ナトリウム利尿ペプチド （ANP) およびこれらの合 成品および半合成品を含む誘導体よりなる群から選択されたべプチドである特許 請求の範囲第 1項に記載の経粘膜投与製剤。
24. カルシトニンが、 ゥナギカルシトニン、 サケカルシトニン、 ブ夕カル シトニン、 ヒトカルシトニン、 およぴニヮトリカルシトニンよりなる群から選ば れる特許請求の範囲第 23項に記載の経粘膜投与製剤。
25. ゥナギカルシトニンが、 ASU1-7 ゥナギカルシトニン （エルカトニン ) である特許請求の範囲第 24項に記載の経粘膜投与製剤。
26. インシュリンが、 ヒトインシュリン、 ブタインシュリン、 ゥシインシ ユリンよりなる群から選ばれる特許請求の範囲第 23項に記載の拈膜投与製剤。
27. 経粘膜投与製剤が、 鼻粘膜、 口腔拈膜、 肺粘膜、 直腸粘膜、 膣粘膜、 眼拈膜投与製剤などのうちの少なくとも 1種である特許請求の範囲第 1項に記載 の経粘膜投与製剤。
PCT/JP1996/002277 1995-08-15 1996-08-12 Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique WO1997006813A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50914097A JP3824023B2 (ja) 1996-08-12 1996-08-12 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
EP96926626A EP0845265A4 (en) 1995-08-15 1996-08-12 PREPARATION FOR MUCUSA BASED ON PEPTIDES WITH PHYSIOLOGICAL ACTIVITY

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7208010A JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1995-08-15 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
JP7/208010 1995-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997006813A1 true WO1997006813A1 (fr) 1997-02-27

Family

ID=16549182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/002277 WO1997006813A1 (fr) 1995-08-15 1996-08-12 Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0845265A4 (ja)
JP (1) JPH11292787A (ja)
KR (1) KR100256934B1 (ja)
TW (1) TW438595B (ja)
WO (1) WO1997006813A1 (ja)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998001159A3 (en) * 1996-07-06 1998-03-26 Danbiosyst Uk Composition for enhanced uptake of polar drugs from mucosal surfaces
EP0845269A3 (en) * 1996-11-29 1999-04-07 Weihan Wo Liposomal human calcitonin gene-related peptide composition and preparation of the same
WO1999043299A3 (en) * 1998-02-26 1999-11-04 Abbott Lab Oral formulation for hydrophilic drugs
JP2002539240A (ja) * 1999-03-19 2002-11-19 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤
JP2005532365A (ja) * 2002-06-18 2005-10-27 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 改善された安定性を有する酸性インスリン調製物
JP2007518722A (ja) * 2003-12-26 2007-07-12 ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク． グルコース調節ペプチドの鼻腔内投与
JP2007535545A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 プロキャリア・インコーポレーテッド 難吸収性薬剤の経口投与のための製剤
JP2008500387A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 メディプレックス コーポレーション 治療剤の粘膜吸収を増強するための伝達剤
JP2009517410A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経口吸収される医薬製剤および投与方法
US7666446B2 (en) 2004-04-28 2010-02-23 Procarrier, Inc. Oral formulation for delivery of poorly absorbed drugs
US7709529B2 (en) 2002-08-01 2010-05-04 Eisai Inc. Treatment of cancer with glutamine
US7745499B2 (en) 2003-07-17 2010-06-29 Asahi Kasei Medical Co., Ltd Metal colloid solution
US9545487B2 (en) 2012-04-13 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispenser with encoding means
US9682202B2 (en) 2009-05-18 2017-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and atomizer
US9724482B2 (en) 2009-11-25 2017-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9744313B2 (en) 2013-08-09 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9757750B2 (en) 2011-04-01 2017-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicinal device with container
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9943654B2 (en) 2010-06-24 2018-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10004857B2 (en) 2013-08-09 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10099022B2 (en) 2014-05-07 2018-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10124125B2 (en) 2009-11-25 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10124129B2 (en) 2008-01-02 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
US10195374B2 (en) 2014-05-07 2019-02-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Container, nebulizer and use
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
US20210169988A1 (en) * 2015-08-27 2021-06-10 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions
CN115624543A (zh) * 2022-11-18 2023-01-20 北京中医药大学 治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途
US12370241B2 (en) 2015-02-17 2025-07-29 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5438075A (en) 1993-03-30 1995-08-01 Skubitz; Keith M. Oral glutamine to reduce stomatitis
US5891465A (en) * 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
NZ330596A (en) 1998-06-05 2001-02-23 Dec Res Intravaginal devices allowing for increased uptake of active ingredients
IT1302289B1 (it) 1998-09-30 2000-09-05 Univ Catania Composizioni farmaceutiche ad attivita' antineoplastica
EP0998940A1 (en) * 1998-09-30 2000-05-10 Laboratoire Theramex Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues
JP4698843B2 (ja) 1999-05-17 2011-06-08 エーザイ インコーポレイテッド 生体活性剤の改良された細胞取り込み
WO2001032201A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Eli Lilly And Company A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability
HUP0002628A2 (en) * 2000-07-14 2002-06-29 Keri Pharma Kft Pharmaceutical combinations for treating diabetes
CA2446705C (en) * 2001-05-03 2012-03-06 David F. Woodward Compositions of quinoxaline-based therapeutic agents and fatty acids having enhanced pharmacokinetic characteristics
JP5084089B2 (ja) * 2001-06-14 2012-11-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
WO2003024457A1 (fr) * 2001-09-11 2003-03-27 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Composition medicinale pour la prevention ou le traitement des troubles vasculaires cerebraux et de la cardiopathie
WO2003026699A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Medicinal compositions promoting drug absorption
EP1726306B1 (en) * 2004-03-16 2013-10-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil-containing preparation and method of improving stability thereof
TWI299993B (en) * 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
AU2009203809B2 (en) 2008-01-09 2013-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
MX2010009961A (es) * 2008-03-14 2010-09-30 Cephalon Inc Composicion transmucosica mejorada y forma de dosificacion.
CN105396126A (zh) 2008-10-17 2016-03-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 胰岛素和glp-1激动剂的组合
KR101337322B1 (ko) 2009-11-13 2013-12-06 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
JP5832439B2 (ja) 2009-11-13 2015-12-16 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｌｐ−１アゴニスト、インスリン及びメチオニンを含む薬学的組成物
RS55378B1 (sr) 2010-08-30 2017-03-31 Sanofi Aventis Deutschland Upotreba ave0010 za proizvodnju leka za tretman diabetes mellitus tipa 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2018-04-16 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
HRP20230470T1 (hr) 2014-12-12 2023-07-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US20200289621A1 (en) * 2017-09-22 2020-09-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent stability

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189118A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経鼻投与製剤
JPS59130820A (ja) * 1982-12-29 1984-07-27 ア−マ−・フア−マシユ−テイカル・カンパニ− 表面活性剤含有組成物による鼻内部へのカルシトニン吸収の促進
JPH01501550A (ja) * 1986-12-16 1989-06-01 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 鼻腔内投与用調製剤およびその製法
JPH03505462A (ja) * 1989-04-10 1991-11-28 セルテック　リミテッド 治療用化合物、組成物およびその使用
JPH04230223A (ja) * 1990-06-15 1992-08-19 Sandoz Ag ソマトスタチン吸収改善医薬組成物、その製法および用途
EP0566135A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5970611A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US5126348A (en) * 1989-09-26 1992-06-30 The University Of Colorado Foundation, Inc. Bioavailability enhancers
DE4213419A1 (de) * 1992-04-23 1993-10-28 G Prof Dr Dannhardt Topisches pharmazeutisches Mittel
IL109037A (en) * 1993-03-19 1999-01-26 Cellegy Pharma Inc Preparations for causing phase separation of lipid layers and preparation of the above preparations
JPH09501414A (ja) * 1993-06-23 1997-02-10 ジョン ジェイ． マシズ 分子経皮搬送方式

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189118A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経鼻投与製剤
JPS59130820A (ja) * 1982-12-29 1984-07-27 ア−マ−・フア−マシユ−テイカル・カンパニ− 表面活性剤含有組成物による鼻内部へのカルシトニン吸収の促進
JPH01501550A (ja) * 1986-12-16 1989-06-01 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 鼻腔内投与用調製剤およびその製法
JPH03505462A (ja) * 1989-04-10 1991-11-28 セルテック　リミテッド 治療用化合物、組成物およびその使用
JPH04230223A (ja) * 1990-06-15 1992-08-19 Sandoz Ag ソマトスタチン吸収改善医薬組成物、その製法および用途
EP0566135A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0845265A4 *

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2330533A (en) * 1996-07-06 1999-04-28 Danbiosyst Uk Composition for enhanced uptake of polar drugs from mucosal surfaces
GB2330533B (en) * 1996-07-06 2000-10-25 Danbiosyst Uk Composition for enhanced uptake of polar drugs from mucosal surfaces
WO1998001159A3 (en) * 1996-07-06 1998-03-26 Danbiosyst Uk Composition for enhanced uptake of polar drugs from mucosal surfaces
EP0845269A3 (en) * 1996-11-29 1999-04-07 Weihan Wo Liposomal human calcitonin gene-related peptide composition and preparation of the same
WO1999043299A3 (en) * 1998-02-26 1999-11-04 Abbott Lab Oral formulation for hydrophilic drugs
JP2002539240A (ja) * 1999-03-19 2002-11-19 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤
JP4721520B2 (ja) * 1999-03-19 2011-07-13 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤
JP2011006492A (ja) * 2002-06-18 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 改善された安定性を有する酸性インスリン調製物
JP2005532365A (ja) * 2002-06-18 2005-10-27 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 改善された安定性を有する酸性インスリン調製物
US7709529B2 (en) 2002-08-01 2010-05-04 Eisai Inc. Treatment of cancer with glutamine
US7745499B2 (en) 2003-07-17 2010-06-29 Asahi Kasei Medical Co., Ltd Metal colloid solution
JP2007518722A (ja) * 2003-12-26 2007-07-12 ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク． グルコース調節ペプチドの鼻腔内投与
US7666446B2 (en) 2004-04-28 2010-02-23 Procarrier, Inc. Oral formulation for delivery of poorly absorbed drugs
JP2007535545A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 プロキャリア・インコーポレーテッド 難吸収性薬剤の経口投与のための製剤
JP2008500387A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 メディプレックス コーポレーション 治療剤の粘膜吸収を増強するための伝達剤
JP2009517410A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経口吸収される医薬製剤および投与方法
US10124129B2 (en) 2008-01-02 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
US9682202B2 (en) 2009-05-18 2017-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and atomizer
US9724482B2 (en) 2009-11-25 2017-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10124125B2 (en) 2009-11-25 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9943654B2 (en) 2010-06-24 2018-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9757750B2 (en) 2011-04-01 2017-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicinal device with container
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10220163B2 (en) 2012-04-13 2019-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebuliser with coding means
US9545487B2 (en) 2012-04-13 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispenser with encoding means
US9744313B2 (en) 2013-08-09 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10004857B2 (en) 2013-08-09 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10894134B2 (en) 2013-08-09 2021-01-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US11642476B2 (en) 2013-08-09 2023-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10716905B2 (en) 2014-02-23 2020-07-21 Boehringer Lngelheim International Gmbh Container, nebulizer and use
US10099022B2 (en) 2014-05-07 2018-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10195374B2 (en) 2014-05-07 2019-02-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Container, nebulizer and use
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
US12370241B2 (en) 2015-02-17 2025-07-29 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia
US20210169988A1 (en) * 2015-08-27 2021-06-10 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions
CN115624543A (zh) * 2022-11-18 2023-01-20 北京中医药大学 治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP0845265A1 (en) 1998-06-03
KR100256934B1 (ko) 2000-05-15
TW438595B (en) 2001-06-07
EP0845265A4 (en) 2000-03-01
KR19980703290A (ko) 1998-10-15
JPH11292787A (ja) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1997006813A1 (fr) Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique
US5725852A (en) Transmucosal therapeutic composition
US5693608A (en) Method of administering a biologically active substance
US5397771A (en) Pharmaceutical preparation
US4548922A (en) Drug administration
US5112804A (en) Pharmaceutical composition and method of intranasal administration
US20100166811A1 (en) Gras composition for intranasal delivery of parathyroid hormone
JPH0768149B2 (ja) 鼻腔内投与用調製剤およびその製法
WO1995011042A1 (fr) Composition administree par voie nasale et preparation contenant celle-ci
Nagai et al. Bioadhesive dosage forms for nasal administration
KR0129865B1 (ko) 파라티로이드 호르몬류 함유 경비 투여용 유제
KR950000770B1 (ko) 경비(輕鼻) 투여용 칼시토닌 함유유제
WO1990005535A1 (en) Interferon preparation for nasal administration
JPH0228121A (ja) 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤
JPH04149126A (ja) 経粘膜投与用医薬組成物
JPH1095738A (ja) 経粘膜吸収製剤用組成物
JP3047948B2 (ja) ペプチド類経鼻投与用組成物
JP2951681B2 (ja) 経粘膜投与用薬剤組成物
WO2021225973A1 (en) Naloxone pharmaceutical formulations for intranasal (in) delivery
Chang et al. Nasal drug delivery
JP3824023B2 (ja) 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
JP3597233B2 (ja) 経鼻組成物及びそれを含有する経鼻製剤
IL127423A (en) A medicinal preparation for giving and penetrating mucous membranes in the nose, mouth and throat
JPH05194260A (ja) ペプチド組成物
JPH05170664A (ja) 安定なペプチド医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96192821.2

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996926626

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970706694

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 913056

Country of ref document: US

Date of ref document: 19971022

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996926626

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970706694

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970706694

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996926626

Country of ref document: EP